CH469736A - Verfahren zur Herstellung von neuen Heterospiroalkanen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Heterospiroalkanen

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CH469736A
CH469736A CH935766A CH935766A CH469736A CH 469736 A CH469736 A CH 469736A CH 935766 A CH935766 A CH 935766A CH 935766 A CH935766 A CH 935766A CH 469736 A CH469736 A CH 469736A
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azaspiro
dioxa
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Rolf Dr Denss
Hugo Dr Ryf
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Geigy Ag J R
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Heterospiroalkanen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Heterospiroalkanen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, diese   Verbindung    gen als neue Stoffe sowie neue   pharmazeutische    Präparate und deren Anwendung.



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die neuen Heterospiroalkane der allgemeinen Formel I,
EMI1.1     
 in welcher
X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel,
R1 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2-11 Kohlenstoffatomen, der X und Y über 2-4 Kohlenstoffatome verbindet   und    an den beiden endständigen Kohlenstoffatomen keine ungesättigten Bindungen trägt,
R2 Wasserstoff oder den Methylrest,
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere   Alkyl- oder    Alkoxyreste oder Chloratome, und R3 und R4 zusammen, neben Wasserstoff als   Rauch    den   3,4-Methylendioxyrest    bedeuten, und
A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylidenoder Alkylenrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere zentraldepressive, blutdrucksenkende, appetithemmende und analgetische Wirksamkeit besitzen und sich auf Grund dieser Eigenschaften und des günstigen   therapeutischen    Index z. B. zur Behandlung von Erregungszuständen sowie zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese eignen.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist der zweiwertige Kohlenwasserstoffrest R1 bei  spieisweise    der  Äthylen-, Propylen-, 1,2-Dimethyl-äthylen-,
Trimethylen-,   l-Methyl-trimethylen-,   
2-Methyl-trimethylen-, 1,3   -Dimethyl-trimethyien-,      
2, 2-Dimethyl-trimethylen-, 2,2-Diäthyl-trimethylen-,       Tetramethylen-,    1   4-Dimethyl-tetramethylen-,   
2-Butenylen-, 2,2-Äthylen-trimethylen-,
2, 2-Pentamethylen-trimethylen-,
2-Phenyl-trimethylen-,
2-Methyl-2-phenyl-trimethylen-,
2-Äthyl-2-phenyl-trimethylen-,    cis-1 , 2-Cyclohexylen- oder o-Xylylenrest.   



     Rl,    R4 und R5 sind als niedere   Alkyl- oder    Alkoxyreste beispielsweise Methyl-,   Methoxy- oder    Äthoxyreste, jedoch kann insbesondere Rs zusammen mit Wasserstoff, der   Methyl- oder    Methoxygruppe als R4 und Wasserstoff als R5 beispielsweise auch ein   2ithyl-,    n-Propyl-,   Isopro-    pyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Propoxy-, Isopropoxyoder n-Butoxyrest sein. Der zweiwertige Rest A ist beispielsweise ein Methylen-, Äthyliden-, Äthylen-, Propylen-,   1,1 Dimethyl-äthylen-,    Trimethylen-,   l-Methyl-    trimethylen-, 2-Methyl-trimethylen-, 2,2-Dimethyl-trimethylen-,   Tetramethylen- oder    Pentamethylenrest.



   Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2     
 in welcher X, Y, R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III, 
EMI2.1     
 in weicher Rs, R4,   Rs    und A die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und vorzugsweise in einem Lösungsmittel um.



   Einzelne Ausgangsstoffe der   allgemeinen    Formel II, wie das 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan und das 1,5 Dioxa-azaspiro[5,5]undecan, sind bekannt   und    weitere analog zu den bekannten Verbindungen sowie zum dritten   Herstellungsverfahren    für die Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellbar.

   Als   Beispiele    von weiteren Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II seien
2-Methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan,    2,3-Dimethyl-1 4-dioxa-8-azaspiro [4, 5] ^decan,   
2-Methyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5,5]undecan,
3,3-Diäthyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5,5]undecan,
3-Phenyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5,5]undecan,    3-Methyi-3 -phenyl-1 , 5ioxa-9 -azaspiro-     [5,5]undecan,
7,12-Dioxa-3-azaspiro[5,6]dodecan,
8,11-Dimethyl-7,12-dioxa-3-azaspiro[5,6]dodecan,
7,12-Dioxa-3-azaspiro[5,6]dodec-9-en,    7,    1   6-Dioxa-3-azadispfro[5,2,5,2]hexadecan,   
Hexahydro-spiro[1,2-benzodioxol-2,4'-piperidin],
1,5-Dihydro-spiro[2,4-benzodioxepin   3,4'-piperidin],   
1-Oxa-4-thia-8-azaspiro[4,5]decan,
1,4-Dithia-8-azaspiro[4,5]decan,
2-Methyl-1,4-dithia-8-azaspiro[4,5]decan und
1,

  5-Dithia-9-azaspiro[5,5]undecan genannt.



   Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III kommen insbesondere Halogenwasserstoffsäureester, wie Chloride und Bromide, weiter z. B.   Arylsulfonsäure- und    Alkansulfonsäureester, wie p Toluolsulfonsäureester und Methansulfonsäureester, in Betracht.

   Beispielsweise eignen sich
Benzylchlorid   und -bromid,    p-Chlor-,   2,4-Dichlor-,       3, 4-DichIor-,    2,4, 5-Trichlor-,   p-Methyl-,       3-Chlor-4-methyl-,      4-Chior-3-methyl-,    p-Isopropyl-, p-Methoxy-,   p-Athoxy-,    p-Isopropoxy-,   
3 ,4-Dimelhoxy-, 3 -Methoxy-4-äthoxy-,
3 ,Methylendioxy- und   
3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid,
Phenätylchlorid, p-Methxyphenäthylchlorid,
3-Phenyl-propylchlorid,
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propylchlorid,
3-(3,4-methylendioxyphenyl)-propylchlorid,
1-Methyl-3-phenyl-propylchlorid,
2-Methyl-3-phenyl-propylchlorid,
2,2-Dimethyl-3-phenyl-propylchlorid und    4-Phenyl butylbromid.   



  An Stelle der vorgenannten Halogenverbindungen können z. B. auch entsprechende Verbindungen verwendet werden, die statt des aliphatisch gebundenen Chloroder Bromatoms den p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxyrest tragen.



   Als säurebindende Mittel eignen sich insbesondere Alkalicarbonate, ferner auch tertiäre   organische    Basen, wie Triäthylamin oder Pyridin. Geeignete   Lösungsmittel    sind insbesondere organische Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid,   Äthyiacetat,    Ketone wie Aceton, Me  thyl-äthylketon    oder Diäthylketon, oder   K4hlenwasser-    stoffe, wie Benzol oder Toluol. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur bis mässig hohen Temperaturen, z. B. der Sied'etemperatur der vorgenannten Lösungsmittel, durchgeführt und gewünschtenfalls durch   Zusatz gerin-    ger Mengen eines   Alkalijodids    gefördert.



   Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen   Verbindungen    der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lö  Sung    einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem   organischen      Lösungsmittel,    wie Methanol,   Ätha-    nol oder   Diäthyläther,    mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das   unmittelbar    oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallen Salz ab.



   Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare   Säureadditionssalze    eingesetzt werden, das heisst Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder   erwünschte    eigene pharmakologische Wirkung zeigen.



  Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisirebar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I kann z. B.



   Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Methanolsulfonsäure,  Äthanolsulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure,
Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure,
Milchsäure,   Bernsteinsäure,    Fumarsäure,
Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder
1,5   -Naphthalindisulfons änre      verwendet    werden.



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral   verabreicht.    Die täglichen Dosen von freien Basen oder nichttoxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 1 und 100 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben.



   Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 und   90      0    einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen.



  Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen   Trägerstoffen,    wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citraspulpenpulver;   Ceiiulosederivaten    oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium oder Calciumstearat oder Poly äthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierter   Zuckeriösung,    welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit   einem    in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder   Lösungsmit-    telgemischen gelösten Lack.

   Diesen   Überzügen    können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Dosen  einheitsformen    eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln wie Talk oder Magnesiumstearat und gegebenenfalls Stabilisatoren wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten wie flüssigen Polyäthylenglykolen gelöst oder suspendiert, wobei   ebenfalls    Stabilisatoren zugefügt sein können.



   Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes derselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombinations des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.



   Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramus-   klärens    ferner auch intravenösen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten   Stahilisierungsmitteln    und Puffersubstanzen, in   wässriger    Lösung.



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von   Tabletten    und Dragees näher   erläutern:    a) 10,0 g Wirkstoff, z. B.   8-(3-Phenylpropyl)-1,4-    dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-hydrochlorid, 30,0 g Lactose und 5,0 g'hochdisperse Kieselsäure werden gemischt, die Mischung mit einer Lösung von 5,0 g Gelatine und 7,5 g Glycerin in destilliertem Wasser befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt und sorgfältig mit 3,5 g Kartoffelstärke, 3,5 g Talk und 0,5 g Magnesiumstearat vermischt.

   Die Mischung wird zu 1000 Tabletten von je 65 mg Gewicht und 10 mg Wirkstoffgehalt gepresst. b) 5,0 g Wirkstoff, 15,0 g Lactose und 20,0 g Stärke werden gemischt, die Mischung mit   einer    Lösung von 5,0 g Gelatine und 7,5 g Glycerin in   destilliertem    Wasser befeuchtet und   durch    ein Sieb granuliert. Das Gra  nulat    wird getrocknet, gesiebt   und    sorgfältig mit 3,5 g Talk und 0,5 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 26,660 g krist. Saccharose, 17,500 g Talk,   1, 000. gSchel-    lack, 3,750 g arab. Gummi, 1,000 hochdisperser Kieselsäure und 0,090 g Färbstoff überzogen und getrocknet.



  Die erhaltenen Dragees wiegen je 110 mg und   enthalten    je 5 mg Wirkstoff.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung   der    neuen Verbindungen der allgemeinen   Formel 1,    sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Zu einer Lösung von 5 g (35 mMol)   1,4-Dioxa-8-    azaspiro[4,5]decan in 100 ml Aceton werden 5 g (40 mMol) Benzylchlorid, 10 g Kalumcarbonat und 100 mg Kaliumjodid gegebene. Das Gemisch wird 14 stunden unter Rückfluss gekocht, dann filtriert und das Filtergut mit weiteren 100   ml    Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wird unter Vakuum   eingedampft    und das erhaltene   Öl    in 200 ml Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird durch Filtration von in kleinen Mengen auftretenden unlöslichen Nebenprodukten befreit und mit ätherischer Salzsäure neutral gewaschen. Dabei fällt das Hydrochlorid des Produktes aus.

   Der Äther wird unter Vakuum abgedampft, der weisse, kristalline Rückstand mit 50   mi    Benzol versetzt und wieder unter Vakuum zur Trockene gebracht. Letzteres wird noch zweimal wiederholt, um eventuell vorhandenen überschüssigen Chlorwasserstoff zu vertreiben. Das erhaltene Produkt wird aus Methanol-Äther umkristallisiert. Das erhaltene    8-Benzyl-1 4-dioxa-8-azaspiro [4, 5] decan- hydrochiorid    schmilzt unter Zersetzung bei 2500.



   In analoger Weise werden z. B. hergestellt: a) 8-(p-Methoxybenzyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro  [4,5]decan-hydrochlorid, Smp. 194-195 ; b) 8-(p-Chlorbenzyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro  [4,5]decan-hydrochlorid, Smp. 222-224 ; c) 8-Phenäthyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan    hydrochiorid,    Smp. 209-210; d) 8-(p-Methylphenäthyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro  [4,5]decan-hydrochlorid, Smp. 192 ; e)   8-(3-Phenylpropyl)- 1    ,4-dioxa-8-azaspiro  [4,5]decan-hydrochlorid, Smp. 132-133 ; f) 8-(4-Phenylbutyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan hydrochlorid, Smp. 138-141 ; g)   8-(3,4-Dimethoxy-α-methyl-phenäthyl)-1,4-dioxa-   
8-azaspiro[4,5]decan-hydrochlorid, Smp. 218 ; h)   6-Methyl-8-benzyi-1      ,4-dioxa-8-azaspiro-     [4,5]decan-hydrochlorid, Smp. 173-175 ;

   i) 6-Methyl-8-(3-phenyl-propyl)-1,4-dioxa-8-aza spiro[4,5]decan-hydrochlorid, Smp. 156-160 ; j) 9-Phenäthyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5,5]undecan hydrochlorid, Smp. 197-199 ; k) 2-Methyl-9-benzyl-1,5-dioxa-9-azaspiro  [5,5]undecan-hydrochlorid, Smp. 243 ; l) 2-Metnyl-9-(p-methoxybenzyl)-1,5-dioxa
9-azaspiro[5,5]undecan-hydrochlorid,
Smp. 222-225 ; m) 2-Methyl-9-phenäthyl-1,5-dioxa-9-azasprio  [5,5]undecan-hydrochlorid, Smp. 253-255 ; n) 2-Methyl-9-(3-phenylpropyl)-1,5-dioxa-9-aza spiro[5,5]undecan-hydrochlorid, Smp. 213-215 ; o) 3-Phenyl-9-benzyl-1,5-dioxa-9-azaspiro  [5,5]undecan-hydrochlorid, p) 3-Phenyl-9-phenäthyl-1,5-dioxa-9-azaspiro  [5,5]undecan-hydrochlorid, Smp. 233-236 ;   q) 3-Phenyl-9-(3 -phenylpropyl)-1,5 5-dioxa-9-azaspiro-     [5,5]undecan-hydrochlorid, Smp. 207-210 ;

   r) 3-Methyl-3-phenyl-9-benzyl-1,5-dioxa-9-azaspiro  [5,5]undecan-hydrochlorid, Smp. 213-215 ; s) 3-Methyl-3-phenyl-9-phenäthyl)-1,5-dioxa
9-azaspiro[5,5]undecan-hydrochlorid,
Smp. 215-217 ; t) 3-Methyl-3-phenyl-9-(3-phenylpropyl)-1,5-dioxa
9-azaspiro[5,5]undecan-hydrochlorid,
Smp. 200-202 ; u) 3-Benzyl-7,12-dioxa-3-azaspiro[5,6]dodecan    hydrochlorid,    Smp. 2250; v)   3-(pMethoxybenzyl)-7,      1 2ioxa-3-azaspiro     [5,6]dodecan-hydrochlorid, Smp. 203-205 ; w) 3-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-7,12-dioxa-3-azaspiro  [5,6]dodecan-hydrochlorid, Smp. 200-201 ; x) 3-Phenäthyl-7, 1 2-dioxa-3-azaspiro[5,6]dodecan- hydrochlorid, Smp. 233-235 ; y)   3-(3-Phenyipropyl)-7,    1 2-dioxa-3-azaspiro  [5,6]dodecan-hydrochlorid, Smp. 209-210 ;

   z) 3-(4-Phenylbutyl)-7,   1 2-dioxa-3-azaspiro-     [5,6]dodecan-hydrochlorid, Smp. 195 ; aa) 3-(3,4-Methylendioxybenzyl)-7,12-dioxa
3-azaspiro[5,6]dodecan-hydrochlorid, Smp. 228 C; bb) 3-(3-Phenylpropyl)-7,12-dioxa-3-azaspiro  [5,6]dodec-9-en-hydrochlorid; cc)   Phenäthyl-5,      1 2-dioxa-9-azadispiro[2,    2,5,2] tridecan-hydrochlorid, Smp. 2450; dd) 9-(3-Phenylpropyl)-5,12-dioxa-9-azadispiro    [2,2,5,2]tridecan-hydrochiorid,    Smp. 1920; ce) 9-(3-Phenylpropyl)-7,16-dioxa-9-azadispiro   [5,2,5, 2]hexadecan-hydrocMorid;    ff) 1'-(3-Phenylpropyl)-cis-hexahydro-spiro  [1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-hydrochlorid; gg) 1'-Phenäthyl-1,5-dihydro-spiro[2,4-benzodioxepin
3,4'-piperidin]-hydrochlorid,
Smp. 280-290  (Zers.).



   Das als Ausgangsstoff für die Verbindungen k, 1, m und n benötigte 2-Methyl-1 ,5-dioxa-9-azaspiro[5,5]- undecan kann wie folgt hergestellt werden:
30 g (0,2 Mol) 4,4-Dihydroxy-piperidin-hydrochlo- rid, 20 g (0,22 Mol) 1,3-Butandiol und 1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 500 ml Benzol unter starkem Rühren am Wasserabscheider gekocht. Wenn kein Wasser mehr übergeht, wird das Benzol abdekantiert und zum Rückstand 100 ml 50% ige Kaliumcarbonatlösung und 200 ml Chloroform unter Rühren gegeben. Nach Abtrennen der Chloroformschicht wird die wässrige Phase noch dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat   getrocknet    und eingedampft. Das zurückbleibende 2-Methyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5,5]undecan wird unter Vakuum destilliert, Kp. 1070/10 Torr.



   In analoger Weise können erhalten werden:
5-Methyl-1,4-dioxa-azaspiro[4,5]decan, Kp. 96 bis 1020/10 Torr, (Ausgangsstoff zu Verbindung h und i);
3-Phenyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5,5]undecan, Kp. 1370/0,01 Torr (zu o, p und q);
3-Methyl-3-phenyl-1,5-dioxa-9-azaspiro  [5,5]undecan, Kp. 145-150 /0,001 Torr (zu r, s und t);
7,12-Dioxa-3-azaspiro[5,6]dodecan, Kp. 113-115 / 11 Torr (zu u, v, w, x, y, z und aa);    7,12 - Dioxa -3 -    azaspiro[5,6]dodec-9-en, Kp. 1280/ 12 Torr (zu bb);

      5,12-Dioxa- 9 -    azadispiro[2,2,5,2]tridecan, Kp. 131 bis 1330/11 Torr (zu   oc    und   dd);   
7,1 6-Dioxa-3-azadispiro[5,2,5,2]hexadecan, Kp. 100 bis   1100/0,001    Torr (zu   ee);    cis-Hexahydro-spiro[1,3-benzodioxol-2,4' piperidin], Kp. 128-1300/10 Torr (hergestellt unter Verwendung von   cis-1,2-Cyclohexandiol,    ist Ausgangsstoff zu ff);
1,5-Dihydro-spiro[2,4-benzodioxepin   3,4'-piperidin],    Smp. 120-121  (hergestellt unter Verwendung von o  Xylol-a,a'dioi,    ist Ausgangsstoff zu gg).



   Beispiel 2
Zu einer   Lösung    von 4 g (25 mMol) 1-Oxa-4-thia-   8-azaspiro[4,5]decan    in 50 ml   Aceton    wenden   4,6    g (25 mMol) Phenäthylbromid und 10 g Kaliumcarbonat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden unter RückfLuss gekocht, dann filtriert und das   Filtergut    mit weiteren 100 ml Aceton nachgewaschen. Das. Filtrat wird unter Vakuum eingedampft und zum erhaltenen Öl 200   mi      Äther    und so viel Methanol gegeben, bis eine   klare    Lösung entsteht. Diese Lösung wird mit ätherischer Salzsäure neutral gestellt, wobei das Produkt als Hydrochlo- rid ausfällt. Das Salz wird abfiltriert, mit Äther nachgewaschen und aus Methanol-Äther umkristallisiert.

   Das erhaltene 8 - Phenäthyl-1-oxa-4-thia-8-azaspiro[4,5]decanhydrochlorid schmilzt bei 256-259 .



   In analoger Weise erhält man: a) 8-(3-Phenylpropyl)-1-oxa-4-thia-8-azaspiro  [4,5]decan-hydrochlorid, Smp. 175-177 ; b) 8-Phenäthyl-1,4-dithia-8-azaspiro[4,5]decan hydrochlorid, Smp. 290-295  (Zers.); c) 8-(3-Phenylpropyl)-1,4-dithia-8-azaspiro  [4,5]decan-hydrochlorid, Smp. 219-220 ; d) 2-Methyl-8-(3-phenylpropyl)-1,4-dithia-8-azaspiro  [4,5]decan-hydrochlorid; e) 9-Phenäthyl-1,5-dithia-9-azaspiro[5,5]undecan hydrochlorid.



   Die als Ausgangsstoffe   benötigten      Spiroverbindun-    gen werden z. B. wie folgt   hergestellt:   
51 g (0,33 Mol) 4,4-Dihydroxy-piperidin-hydrochlo- rid, 26 g (0,33 Mol) 2-Mercapto-äthanol und 0,5 g p Toluolsulfonsäure werden in 500 ml Benzol unter starkem Rühren am   Wasserabscheider      gekocht    Wenn kein Wasser mehr übergeht, wird das Benzol abdekantiert und zum Rückstand 100 ml 50 %-ige Kaliumcarbonatlösung und 200 ml Chloroform   unter    Rühren gegeben.



  Nach Abtrennen der Chloroformschicht wird die wässrige Phase noch dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten   Chloroform'phasen    werden   mir    wenig Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das   zurückbleibende    1-Oxa-4-thia-8-azaspiro- [4,5]decan wird unter Wasserstrahlvakuum destilliert, Kp. 117-120 /10 Torr.



   In analoger Weise kann durch Umsetzung von 4,4 Dihydroxy-piperidin mit 1,2-Äthandithiol das 1,4-Dithia8-azaspiro[4,5]decan, Smp. des Hydrochlorids 285  (unter Zersetzung) hergestellt werden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Heterospiroalkanen der allgemeinen Formel I, EMI4.1 in welcher X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel, R1 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2-11 Kohlenstoffatomen, der X und Y über 24 Koh lenstoffatome verbindet und an den beiden endständigen Kohlenstoff atomen keine ungesättigten Bindungen trägt, R2 Wasserstoff oder den Methylrest und R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder Chlor atome bedeuten, und Ra und R4 zusammen, neben Wasserstoff als R5, auch den 3,
    4-Methylendioxyrest bedeuten können, und A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylidenoder Alkylenrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI5.1 in welcher X, Y, R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III, EMI5.2 in welcher R3, R4, R5 und A die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
    in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
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