DE2718669A1 - 1,2-dihydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
1,2-dihydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
- Publication number
- DE2718669A1 DE2718669A1 DE19772718669 DE2718669A DE2718669A1 DE 2718669 A1 DE2718669 A1 DE 2718669A1 DE 19772718669 DE19772718669 DE 19772718669 DE 2718669 A DE2718669 A DE 2718669A DE 2718669 A1 DE2718669 A1 DE 2718669A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dihydronaphthalene
- lower alkyl
- radical
- group
- compounds according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Dr.-Ing. von Kreisler -f- 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln
Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln
Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden
Dr. J. F. Fuos, Köln
Dipl.-Chem. Ali.'k von Kreisler, Köln
Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln
Dipl.-Ing. G. Selling, Köln
5 KÖLN 1
25. April 1977 AvK/Ax
Takeda Chemical Industries, Ltd.
27,Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka, Japan
1,2-Dihydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer
Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
709845/1004
Tclelon: (07 21I 23 45 41-4 T»l>-x: 838 2307 dopa d T-l-^romm· Dompol'.Tit Köln
S 2718663
1,2-Dihydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer
Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
1,2-Dihydronaphthalinderivate, die in 3-Stellung mit
cyclischen Aminomethylresten substituiert sind, sind mit Ausnahme von 3-Piperidinmethyl-l,2-dihydronaphthalin,
das in "Archiv der Pharmazie" 275 (1937) 54 ff. beschrieben wird, unbekannt. In der Literatur wird
jedoch keine pharmakologische Wirkung dieser Verbindung angegeben.
Gegenstand der Erfindung sind neue 1,2-Dihydronaphthalinderivate
der Formel
R2
(D
1 2
in der R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Nitrogruppen, Aminogruppen, Halogenatome oder Hydroxylgruppen, die geschützt sein können, sind und R eine Piperazinyl- oder Morpholingruppe ist, die mit niederen Alkylresten, Aralkylresten, von Carbonsäuren abgeleiteten Acylresten, Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl oder Cycloaminocarbonyl-niederalkyl substituiert sein kann, und Salze dieser Verbindungen. Weitere Untersuchungen an diesen Verbindungen haben überraschenderweise ergeben, daß sie ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen, z.B. eine gefäßerweiternde Wirkung und eine die Durchblutung des Gehirns steigernde Wirkung, aufweisen und beispielsweise als Medikamente zur Behandlung von mangelhafter Gehirndurchblutung und als periphere Vasodila—
in der R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Nitrogruppen, Aminogruppen, Halogenatome oder Hydroxylgruppen, die geschützt sein können, sind und R eine Piperazinyl- oder Morpholingruppe ist, die mit niederen Alkylresten, Aralkylresten, von Carbonsäuren abgeleiteten Acylresten, Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl oder Cycloaminocarbonyl-niederalkyl substituiert sein kann, und Salze dieser Verbindungen. Weitere Untersuchungen an diesen Verbindungen haben überraschenderweise ergeben, daß sie ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen, z.B. eine gefäßerweiternde Wirkung und eine die Durchblutung des Gehirns steigernde Wirkung, aufweisen und beispielsweise als Medikamente zur Behandlung von mangelhafter Gehirndurchblutung und als periphere Vasodila—
25 tatoren wertvoll sind.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß die neuen 1,2-Dihydronaphthalinderivate (I) und ihre physitlogisch
unbedenklichen Salze, die ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen aufweisen, und pharmazeutische Zuberei-
709845/1004
tungen, die eine oder mehrere dieser Verbindungen enthalten. Die Erfindung umfaßt ferner ein großtechnisch
durchführbares Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
.
In der Formel (I) stehen R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, Nitrogruppen, Aminogruppen,
Halogenatome oder Hydroxylgruppen, die geschützt sein können. Wenn die Hydroxylgruppe geschützt ist, kann sie
beispielsweise einen niederen Alkoxyrest oder Aralkyloxyrest als Schutzgruppe enthalten. Ferner können R
2
und R gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden. Die niederen Alkoxyreste können geradkettig oder verzweigt sein. Als Alkoxyreste kommen beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Isopropoxy und Amyloxy infrage, wobei Alkoxyreste mit bis zu 5 C-Atomen besonders vorteilhaft sind. Als Aralkyloxyreste kommen Reste infrage, deren Alkylkomponenten geradkettig oder verzweigt sind. Geeignet sind beispielsweise Benzyloxy, Phenäthyloxy, cx-Methylphenäthyloxy und Naphthylmethyloxy, wobei Aralkyloxyreste mit insgesamt 7 bis 12 C-Atomen besonders vorteilhaft sind. Als niedere Alkylendioxyreste kommen beispielsweise Methylendioxy, Äthylendioxy und Trimethylendioxy infrage, wobei Alkylendioxyreste mit bis zu 3 C-Atomen bevorzugt werden. Das Halogenatom R kann ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Jodatom sein.
und R gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden. Die niederen Alkoxyreste können geradkettig oder verzweigt sein. Als Alkoxyreste kommen beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Isopropoxy und Amyloxy infrage, wobei Alkoxyreste mit bis zu 5 C-Atomen besonders vorteilhaft sind. Als Aralkyloxyreste kommen Reste infrage, deren Alkylkomponenten geradkettig oder verzweigt sind. Geeignet sind beispielsweise Benzyloxy, Phenäthyloxy, cx-Methylphenäthyloxy und Naphthylmethyloxy, wobei Aralkyloxyreste mit insgesamt 7 bis 12 C-Atomen besonders vorteilhaft sind. Als niedere Alkylendioxyreste kommen beispielsweise Methylendioxy, Äthylendioxy und Trimethylendioxy infrage, wobei Alkylendioxyreste mit bis zu 3 C-Atomen bevorzugt werden. Das Halogenatom R kann ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Jodatom sein.
1 2
Die Reste R und R können beliebig in 5-, 6-, 7- und 8-Stellung am 1,2-Dihydronaphthalinring stehen.
Die Reste R und R können beliebig in 5-, 6-, 7- und 8-Stellung am 1,2-Dihydronaphthalinring stehen.
In der Formel (I) ist R eine Piperazinyl- oder Morpholingruppe,
die mit niederen Alkylresten, Aralkylresten, von Carbonsäuren abgeleiteten Acylresten, niederem
Alkoxycarbonyl-niederalkyl oder Cycloaminocarbonylniederalkyl substituiert sein kann. Die niederen Alkylreste
können geradkettig oder verzweigt und beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl oder Amyl sein.
Besonders bevorzugt werden niedere Alkylreste mit bis
709845/1004
*" 2718663
zu 5 C-Atomen. Die Aralkylreste können aus geradekttigen
oder verzweigten niederen Alkylresten bestehen, die mit einem oder zwei Arylreste, substituiert sind, z.B. Benzyl,
alpha-Methylbenzyl, Benzhydryl, Phenäthyl, alpha-Methylphenäthyl
und Naphthylmethyl, wobei geradkettige niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen, die in
ω-Stellung mit einem oder zwei Phenylresten substituiert sind, besonders vorteilhaft sind. Die von Carbonsäuren
abgeleiteten Acylreste können von beliebigen aliphatisehen, aromatischen und heterocyclischen Carbonsäuren
stammen. Infrage kommen beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Eenzoyl, Toluoyl, Phenylacetyl,
Furoyl, Nicotinoyl und 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, um nur
einige wenige zu nennen, wobei Acylreste mit insgesamt bis zu 10 C-Atomen besonders vorteilhaft sind. Als
Beispiele von niederen Alkoxycarbonyl-niederalkylresten sind Äthoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl,
Butyloxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl, ß-Methoxycarbonyläthyl und γ-Methoxycarbonylpropyl zu
nennen, wobei niederes Alkoxycarbonyl-niederalkyl mit insgesamt bis zu 6 C-Atomen besonders zweckmäßig ist.
Die Cycloaminokomponente im Cycloaminocarbonyl-niederalkyl
ist vorzugsweise eine Pyrrolidinylgruppe, wobei die niedere Alkylkomponente vorzugsweise etwa 1 bis
3 C-Atome enthält. Wenn R eine Piperazinylgruppe ist,
4 steht dieser Substituent vorteilhaft in der N -Stellung.
Wenn R eine Morpholingruppe ist, werden als Substituenten
niedere Alkylreste in der 2- und/oder 3-Stellung bevorzugt. Als Beispiele bevorzugter substituierter
Piperazinyl- und Morpholingruppen seien genannt: 4-Methyl-l-piperazinyl, 4-Benzhydryl-l-piperazinyl,
4-Acetyl-l-piperazinyl, 4-Butyryl-l-piperazinyl,
4-Nicotinoyl-l-piperazinyl, 4-Äthoxycarbonylmethyl-lpiperazinyl,
4-Pyrrolidinylcarbonylmethyl-l-piperazinyl,
2-Methylmorpholin und 2,3-Dimethylmorpholin. Besonders
vorteilhaft hiervon ist die Piperazinylgruppe, die in
4
N -Stellung mit einem Aralkylrest oder einem von_einer
N -Stellung mit einem Aralkylrest oder einem von_einer
709845/1004
^V 1
Carbonsäure abgeleiteten Acylrest, insbesondere mit einem in ω-Stellung mit einem oder zwei Phenylresten
substituierten geradkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atoi en substituiert ist.
Die 1,2-Dihydronaphthalinderivate der Formel (I) können
in guter Ausbeute hergestellt werden, indem beispielsweise Verbindungen der Formel
(II)
2 X T R OH
in der R , R und R die oben genannten Bedeutungen haben, der Dehydratisierungsreaktion unterworfen werden.
Diese Dehydratisierungsreaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem die Verbindungen (II) dehydratisierenden
Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel ausgesetzt werden. Die Dehydratisierungsbedingungen
können vom Fachmann in der organischen Chemie nach an sich bekannten Methoden eingestellt werden, jedoch
werden die folgenden Methoden bevorzugt: Beispielsweise kann die Reaktion in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B.
Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, einer Lewis-Säure, z.B. Aluminiumchlorid, Zinkchlorid und
Bortrifluorid, einer Phosphorsäureverbindung, z.B.
Phosphorsäure und Polyphosphorsäure, einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure, oder eines
sauren Salzes, z.B. Natriumhydrogensulfat und Kaliumhydrogensulfat,
durchgeführt werden. Nach einem anderen Verfahren wird die Ausgangsverbindung mit einem Dehydratisierungsmittel,
z.B. einem Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid
oder Phosphorsäureanhydrid oder mit einem Säurehalogenid, z.B. Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, umgesetzt.
Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise
709845/1004
" *718669
Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Methyläthylketon,
Äthylacetat, Chloroform, Diäthylather,
Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd,
Dimethylformamid, Pyridin und Triethylamin sowie Gemische dieser Lösungsmittel. In Abhängigkeit von der
Art des Dehydratisierungsmittels, des Lösungsmittels und der verwendeten Verbindung (II) kann die Reaktion
normalerweise erfolgreich bei Temperaturen im Bereich von etwa 0° bis etwa 200°C durchgeführt werden. Bei der
Durchführung der Dehydratisierungsreaktion kann die Ausganqsverbindung (II) in Form der freien Base oder
als Säureadditionssalz ähnlich dem, das nachstehend
im Zusammenhang mit den Verbindungen (I) genannt wird, verwendet werden.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten 1,2-Dihydronaphthalinderivate
(I) können in Form der freien Base oder als Salz nach üblichen Trenn- und Reinigungsverfahren,
z.B. Extraktion, Konzentrieren, Neutralisation, Filtration, Umkristallisation, Destillation und
Säulenchromatographie, isoliert werden. Die freie Base kann nach an sich bekannten Verfahren in physiologisch
unbedenkliche Säureadditionssalze, z.B. in Salze mit anorganischen Säuren (z.B. Hydrochloride, Hydrobromide,
Sulfate und Nitrate) oder mit organischen Säuren (z.B.
in Maleate, Fumarate, Malate , Tartrate, Toluolsulfonate,
Naphthalinsulfonate und Methansulfonate) umgewandelt
werden.
Die erfindungsgemäßen neuen 1,2-Dihydronaphthalinderivate
der Formel (I) und ihre Salze haben ausgezeichnete vasodilatatorische und die Durchblutung des Gehirns
steigernde Wirkungen sowie andere erwünschte pharmakologische Wirkungen, z.B. Antihistaminwirkung. Auf
Grund dieser Eigenschaften zusammen mit ihrer geringen
Toxizität sind diese Verbindungen wertvoll als Heilmittel beispielsweise für die Behandlung von Kreislauf-
709845/1004
erkrankungen, mangelnder Durchblutung des Gehirns und als periphere Vasodilatatoren für Warmblüter (Menschen,
Haustiere wie Hunde und Katzen und Laboratoriumstiere wie Ratten und Mäuse). Bei Verwendung der Verbindungen
gemäß der Erfindung für diese Zwecke können sie oral oder parenteral als solche oder als Formulierung mit
geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln in verschiedenen
Arzneiformen wie Pulver, Granulat, Tabletten, Kapseln und Injektionslösungen verabreicht werden. Die Dosis
wird in Abhängigkeit von der zu behandelnden Krankheit und der Darreichungsart gewählt. Wenn beispielsweise
die erfindungsgemäßen Verbindungen Erwachsenen als Mittel zur Behandlung von Störungen der Durchblutung
des Gehirns, z.B. zur Behandlung von zerebraler Apoplexie (zerebrale Hämorrhagie, zerebrale Thrombose und
zerebrale Embolie), zerebraler Arteriosklerose, hypertensiver zerebraler Kreislaufinsuffizienz, Folgeerscheinungen
von Kopfverletzungen usw. verabreicht werden, sind Dosen von etwa 10 bis 500 mg, insbesondere
etwa 20 bis 200 mg täglich bei oraler Verabreichung oder etwa 1 bis 50 mg, insbesondere etwa 2 bis 20 mg
täglich bei intravenöser Verabreichung vorteilhaft.
Die Ausgangsverbindungen (II) für die Verbindungen gemäß der Erfindung lassen sich leicht beispielsweise nach
dem in "Archiv der Pharmazie" 275 (1937) 54 ff. beschriebenen Verfahren oder einem analogen Verfahren
durch die nachstehend in Formeln dargestellte Synthese herstellen:
+ CH2O +
(II)
709845/1004
12 3 In diesen Formeln haben R , R und R die oben genannten
Bedeutungen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Versuche weiter erläutert.
5 Beispiel 1
In 50 ml Äthanol wird ein Gemisch von 3,5 g 5,6-Dimethoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon,
7 g 1-Benzhydrylpiperazinhydrochlorid und 3,5 g 37%igem wäßrigem Formalin
gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen qelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml
Wasser versetzt und mit 100 ml Diäthäther ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat
neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt
wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck
destilliert. Der Rückstand wird durch Zugabe von Methanol kristallisiert. Hierbei werden 3,5 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-K2H)-naphthalinon
in Form vom farblosen Kristallen
20 vom Schmelzpunkt 134°-136°C erhalten.
Elementaranalyse für G-,,,H-,,,0-,Nn
1 JO ^4 J, 2
Berechnet: C 76.fG; H 7.28; N 5.95
Gefunden: C 76.8^; H 7.07; N 5.80
In einem Gemisch von 20 ml Chloroform und 100 ml Methanol
werden 3,5 g 2-(4-Benzhydry1-1-piperazinylmethyl)-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon
gelöst. Nach Zugabe von 2,5 g Natriumborhydrid wird die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit
Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des
Lösunqsmittels unter vermindertem Druck destilliert.
Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an
7 0 9 8 4 5/1 004
Kieselgel gereinigt (Aceton-Benzol = 1:9). Dem hierbei
gebildeten Öl wird eine Lösung von Fumarsäure in Methanol und anschließend Diäthyläther zugesetzt.
Hierbei werden 1,4 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-5,6-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalinol-
hydrogenf umarat in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 195°-200°C (Zers.) erhalten.
Elementaranalyse für C' qH-^CUN- 'C^H^O^
Berechnet G 69.37; H 6.85; N 4.76 Gefunden: C 69.49; H 6.86; N 4.82
In einem Gemisch von 10 ml äthanolischer Salzsäure und 50 ml Methanol werden 0,8 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-5,6-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-lnaphthalinonhydrogenfumarat
gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten auf 80°-90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Zum Rückstand wird Äthanol gegeben,
worauf gekühlt wird. Hierbei werden 0,65 g 3-(4-Benzhydry1-1-piperazinylmethyl)-7,8-dimethoxy-l,2-dihydronaphthalinhydrochlorid
in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 225°-24O°C (Zers.) erhalten.
Elementaranalyse für Berechnet: Gefunden:
C 68. | 50; | H | 6 | .88; | N | 5 | .31 |
C 68. | 16; | H | 6 | .94; | N | 5 | .35 |
Beispiel | 2 |
In 100 ml Äthanol wird ein Gemisch von 1 g 6-Methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon
und 3 g Morpholinhydrochlorid gelöst. Die Lösung wird 10 Stunden bei 80°C der Reaktion überlassen. Das Reaktionsgemisch wird
gekühlt und nach Zugabe von 500 ml Wasser mit 100 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht wird
mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und
zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem
709845/1004
Druck destilliert. Hierbei wird 6-Methoxy-2-morpholinmethyl-5-nitro-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon
als öliges Produkt erhalten. Dieses Produkt wird in 50 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 1 g Natriumborhydrid wird die
Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diesem Reaktionsgemisch werden 500 ml Wasser zugesetzt. Das
Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck destilliert. Hierbei wird e-Methoxy^-morpholinmethyl-S-nitro-l^, 3,4-tetrahydro-1-naphthalinol
in Form eines Öls erhalten. Dieses Produkt wird in 20 ml äthanolischer Salzsäure gelöst.
Die Lösung wird 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Nach Zugabe von 50 ml Äthylacetat wird die Lösung gekühlt, wobei
0,35 g T-Methoxy-S-morpholinmethyl-e-nitro-l^-dihydronaphthalinhydrochlorid
in Form von blaßgelben Prismen vom Schmelzpunkt 2OO°-27O°C (allmähliche Zersetzung)
erhalten werden.
Elementaranalyse für C1c-Hor.ü,,No HC/«l/2Ho0
' Ιο du Q d d.
20 Berechnet: Gefunden:
C 54. | 93; | H | 6. | 34; | N | 8 | .ül |
C, 55. | 16; | H | 6. | 31; | N | 7 | .89 |
Beispiel | 3 |
In 100 ml Äthanol wird ein Gemisch von 5 g 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon,
8 g 1-Benzhydrylpiperazinhydrochlorid und 10 g 37%igem wäßrigem Formalin
gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann 7 Stunden bei 800C gehalten.
Dem Reaktionsgemisch werden 500 ml Wasser zugesetzt. Nach Ausschütteln mit 100 ml Diäthyläther wird die
wäßrige Schicht mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird
getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Dem öligen Rückstand wird Methanol zugesetzt, wobei
5 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon
in Form von farblosen
709845/10(H
Kristallen vom Schmelzpunkt 142°-144°C erhalten werden. Elemtaranalyse für 0,.-.H-,,.0,N0
—————*— JU j1+ τ d
Berechnet: C 76.56; H 7.28; N 5.95
Gefunden: C 76.62; H 7.41; N 6.11
In einem Gemisch von 50 ml Chloroform und 50 ml Methanol
werden 5 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinlylmethyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon
gelöst. Zur Lösung werden 5 g Natriumborhydrid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe
von 500 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der ölige Rückstand
wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Aceton-Benzol = 1:9) gereinigt, worauf eine äthanolische
Fumarsäurelösung und Diethylether zugesetzt werden. Hierbei werden 2,5 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethy1)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalinolhydrogenfumarat
in Form von farblosen Kristallen vom !
Schmelzpunkt 164°-167°C erhalten.
Elementaranalyse für
Berechnet: Gefunden:
In 50 ml äthanolischer Salzsäure werden 1,3 g 2-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethy1)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinolhydrogenfumarat
gelöst. Die j Lösung wird 2 Stunden bei 80°C gehalten. Das Reaktions-j
gemisch wird dann auf die Hälfte seines ursprünglichen j Volumens eingeengt und gekühlt. Hierbei werden 1,1g J
ι 3_(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethy1)-6,7-dimethoxyl^-dihydronaphthalinhydrochlorid
in Form von farblosen! Prismen vom Schmelzpunkt 23O°-243°C (Zers.) erhalten.
709845/1004
C3OH36°3 | N - P | 6 | .85; | N | M | .76 |
C 69.37 | ; η | 6 | .93; | N | 5 | .01 |
ΰ 69.67 | ; H. | |||||
E lernen tar analyse für C, QH7^OpNp
Berechnet: C 68.30; H 6.88; N 5.31
Gefunden: c 68.15; H 6.85; N 5.10
In 100 ml Äthanol wird ein Gemisch von 10 g 3,4-Dihydro-K2H)-naphthalinon,
22 g 1-Benzhydrylpiperazinhydrochlorid und 10 g 37%igem wäßrigem Formalin gelöst. Die
Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann weitere 3 Stunden auf 800C erhitzt. Diesem Reaktionsgemisch
werden 500 ml Wasser zugesetzt. Nach Ausschütteln mit 100 ml Diäthyläther wird die wäßrige
Schicht mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert.
Hierbei wird 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-3,4-
als Ol
dihydro-l(2H)-naphthalinon/erhalten. Dieses Produkt wird in einem Gemisch von 50 ml Chloroform und 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 5 g Natriumborhydrid wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt (Aceton-Benzol = 1:9).
dihydro-l(2H)-naphthalinon/erhalten. Dieses Produkt wird in einem Gemisch von 50 ml Chloroform und 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 5 g Natriumborhydrid wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt (Aceton-Benzol = 1:9).
Hierbei werden 4,3 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalinol
in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 179°-181°C erhalten.
Elementaranalyse für CpoH^pONp
Berechnet: C. 81.51; H 7.82; N 6.79 Gefunden: C 81.70; H 7.79; N 6.63
Zu 2,3 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinol
werden 70 ml äthanolische
709845/1004
Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 8O0C
gehalten und dann eingeengt und gekühlt. Hierbei werden 1,7 g 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-l,2-dihydronaphthalinhydrochlorid
in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 225°-23O°C (Zers.) erhalten.
Elementaranalyse für C28H N2-2HCi
Berechnet: C 71.94; H, 6.90; N 5.99 !
Gefunden: G 72.03; H, 6.56; N 5.95
Die in der folgenden Tabelle 1 genannten 1,2-Dihydronaphthalinderivate
werden hergestellt, indem die entsprechenden Tetralolverbindungen der Dehydratisierungsreaktion
auf die in den Beispielen 1 bis 4 beschriebene Weise unterworfen werden.
Ea
At. Υ Tf I Dehydratisierung
At. Υ Tf I Dehydratisierung
AJl A
A >
OH CH2"Re
709845/100A
Xi
ns H
ns H
-P O)
<u cö .η α
W cö
4-1 (U
4J ε
3 U
u ο
Cu
υ ι ο ■
f-i -V) CU -P Li
E^D SZ C N
tn α
CÖ
<u
I 4) · •Η Ή U
(U
CQ 10
CQ 10
O- | (JN | νΟ | ι— | ο- | CM | ro | CT | ο | KN | CM | CVJ | Η | LA CM | O | KN | co | W | OJ | Kn | O | Kn | νθ | W | |
OJ | Ct | rH | ο- | Ct | C) | -OCI | 00 | O | et | LA | O- GO | KN | O | CM | CM | KN | O | O | ||||||
LA | IA | CN | CVJ | O | W | et | Ct | et | Ο- | Ο- | O- Ο- | et | et | 00 | LN | Ct | et | |||||||
(JN | ω | ,_! | CM | LTv | CM | ι | ΙΓν | CM | OJ | CM | O | KN Kn | CM | CM | rH | CM | KN | |||||||
W | LA | LA | CM | O- | (N | LA | et | et | IA | VO | γΗ r-i | Ct | Kn | CM | OJ | et | Kn | |||||||
O- | O- | O- | CM | νβ | νθ | LN | O- | Ο- | O- | Ο- | CN | VD VD | Ο- | (N | vD | vD | IN | Ο | ||||||
00 | CTN | γ-Η | VD | O | O | νΟ | OO | O | O O | νΟ | VO | ω | νθ | ΙΑ | ||||||||||
ο | LA | LfN |
Ο-
νΟ |
S | τ-Λ | CO | VD | ο- | VD | KN | CM r-H | VO | LA | KN | O | VO | O- | |||||||
ίο | O- U) |
O-
VD |
. | CM | S | OJ νθ |
OJ
νθ |
Ο
ΙΑ |
(N LA |
S S |
CM
VD |
CM |
VD
LA |
VD
LA |
CM
VO |
I2. | ||||||||
<ν | CM | • | CM | KN | • | CM | . | |||||||||||||||||
►2; | CM | C) | I | OJ | KN1V | et | ||||||||||||||||||
O | ^; | CJN | O | O O | O | |||||||||||||||||||
Ο~Ν | O | νΟ | CVl | γΗ | O | KnO | VD | C) | rHW | KnO | O | C) | KnO | |||||||||||
I 1 | \} { | (M | CM | OJW | OJ | KnCM | CM | CM | ||||||||||||||||
W | W | W | CM | W | W | |||||||||||||||||||
LA | (VJ Γ\Ι |
O- | 00 | O- | vD | LN | ||||||||||||||||||
O | O | W | O | O | O | O | O | O | ||||||||||||||||
OJ | νΟ | LA | VD | LA | νθ | O | LA | |||||||||||||||||
Ct | OJ | LA | et | CM | et | rH | N | |||||||||||||||||
CM | 0 | OJ | CM | CVJ | CM | CVJ | CM | |||||||||||||||||
I | I | I | I | I | I | I | I | |||||||||||||||||
O | O | W | O | 00 | ο | LA | O | LA | ||||||||||||||||
ι | OJ | KN | OJ | KN | O | |||||||||||||||||||
CM | CM | CVJ | CM | CM | CM | OJ | OVJ | |||||||||||||||||
W | ||||||||||||||||||||||||
O | I | *ν | O | ϋ | *ν | |||||||||||||||||||
O
W |
CM |
\
J |
O | 8 | m | W | W | |||||||||||||||||
O. | \ | |||||||||||||||||||||||
O | ι | ο | ||||||||||||||||||||||
O | 0 | 0 | ό | W | C) | |||||||||||||||||||
ι | 1 | I | I | ι | ι | ι | I | |||||||||||||||||
W | W | W | W | W | W | HM | ||||||||||||||||||
I | I | ι | I | I | I | O | ||||||||||||||||||
ο | ||||||||||||||||||||||||
W | W | W | W | W | W^ | CM | W | |||||||||||||||||
ι | I | ι | I | ι | C) | C) | ι | |||||||||||||||||
O I |
||||||||||||||||||||||||
KN | KN |
KN
HH |
||||||||||||||||||||||
ι | I | -OCI | -OCI | -OCI | -OCI | -OCI | I | |||||||||||||||||
W | W | W^ | Ph | CM | W | W | οΓ | |||||||||||||||||
I | I | C) | O | O | C) | |||||||||||||||||||
O | O | 525 | O | |||||||||||||||||||||
LA | νθ | 00 | O | CM | Kn | |||||||||||||||||||
r-\ | rH | rH | ||||||||||||||||||||||
709845/1004
U O Cl.
Λ (O H
O | Brutto formel |
KN vD CT- CO LA LA |
OJ c * |
- V -4S | 3.77 3 68 |
I | O- K (JN CJN et' et |
6.81' 6.88 |
2718669 | 4.92 4.82 |
O- CVJ vD vD et et |
KN LA ctt KN VD VD |
|
Elementar-* analyse (%) |
Schmelz punkt, 0C (Zers.) |
CO CM VD KN O-' CN et LA OJ CJn VD LfN O- O- |
7.81 7.90 |
CJn OJ rH OJ O- O |
7.05 7.08 |
7.15 7.20 |
7.84 7.62 |
ro. la | OO et KN LA vD vD |
7.41 7.39 |
|||
Salz | OJ "(XJ O O OJ KN O |
O oj CJN Ο ΙΑ Lf vD vD |
8~.8O 8 50 |
71.05 70.90 |
KN KN Kn K vD vD |
52.55 52.77 |
69.58 69.35 |
60.00 60.17 |
LA LA LA LA |
||||
CD | 112-114 | t is CM ** O O KNtU CM tr! Ο- υ |
61.68 61.74 |
OJ "V O O LAtU OJ OJ OJ O |
"cm «* O O LA rH O |
O CV CVItU O O OJ +3 VD^ H O o tu ΓΝΙ |
CM CMo o tu OCM KN KN ü |
υ O C rH tu LA rH O |
CVJO KN tr) Ο.. · CNJ O CVJ O |
||||
%, | I | 215-220 | OJ ** O Ü OJ CV KN O CM ü |
211-218 | 211-214 | 170-175 | O KN CVJ I LA CVl CVJ |
192-197 | |||||
O |
q9
A |
ο | 222 | O | O •tu OJ |
O tu CNJ |
OJ | ||||||
trT 8 |
I | O CM |
C] |
C)
V |
I |
99
tu Φ |
φ | IA OJ O O O O OJ O A I |
|||||
cö
Pi |
T | -f | KN O ΚΛ OJ O O |
tu | tu | tu | tu | tu | T | ||||
Bei spiel Nr. |
tr! | tr! | ? | tu | tu | tu | tu | tu | |||||
-OCH, | KN W O O I |
tu | 9 OJ tu 8 |
-OH | O O |
8 | O | 8 | |||||
rH | tr) | -OCH, | tu | tu | OJ | ϊΐΓ O O I |
I | W | |||||
LA iH |
tu | rH | CO rH |
(H | O CM |
rH CM |
CXJ OJ |
||||||
νθ
rH |
709845/1004
Tabelle 1 (Forts.)
Bei spiel Nr. |
O | Ra | Rb | -OC4H9 | Rc | Rd | Ee | Salz | — Schmelz punkt, 0C (Zers.) - |
1 Brutto formel |
Elementar analyse (%)* |
H | N |
23 | 5 25 —Λ |
-0-CH2-O- | -H | -H | -H | HC Z | 257 | C16H19O^N. HC^ |
C | 6.5I 6.56 |
4.52 4.41 |
||
O ο 26 |
-OC4H9 | -OCH, 0 |
-H | -H | \ / | HC^ | 196-201 | C2^H35OxN- HC^ |
62.05 61.95 |
8.85 8.91 |
3.42 5.53 |
||
27 | -H | -H | -H | -H | -JTjI-CO(CH2) 2^H, | HCI | 198-208 | C19H26ON2- HC-* |
67.58 67.55 |
8.15 8.14 |
8.37 8.44 |
||
28 | -H | -H | -H | -H | -N-Ii-CH0CONn | 2HC^ | 210-220 | C22H31O2N3- 2HC^ |
68.14 67.99 |
7.52 7.54 |
9.50 9.55 |
||
29 | -H | -H | -H | -H | '—^ /TN -j^_ji-c°-O |
2HC^ | 219-221 | C21H23ON^ - 2HC*-1/2H20 |
59.72 59.45 |
6.31 6.18 |
10.12 10.22 |
||
-H | -H | -H | 2EC £ | 238-258 | C15H20N2- 2HC^-H2O |
60.72 61.12 |
7.58 7.53 |
8.77 8.95 |
|||||
-H | -H | -H | OCH3 -XNJ-CO-Q-OCH3 OCH3 |
HC^ | 215-225 | C25H30O4N2- | 56.42 56.17 |
6.81 6.83 |
6.10 5.89 |
||||
65.42 65.17 |
• Berechnete Werte in den oberen Reihen, gefundene Werte in den unteren Reihen.
In 30 ml Äthanol wird ein Gemisch von 2 g 6-Methoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon,
4 g 1-Benzhydrylpiperazinhydrochlorid und 4 g 37%igem wäßrigem Formalin
gelöst. Die Lösung wird 7 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird das
Reaktionsgemisch mit 100 ml Diäthyläther ausgeschüttelt und die wäßrige Schicht mit Natriumhydrogencarbonat
neutralisiert und mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird durch Zugabe von
Methanol kristallisiert. Hierbei werden 3,5 g 2-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1(2H)
naphthalinon in Form von farblosen Kristallen vom
15 Schmelzpunkt 158°-16O°C erhalten. Elementaranalyse für CpqH^pOpN-
C— S \/ C- C- Cl
Berechnet: C 79.06; H 7.52; N 6.36 Gefunden: Z 78.71; H 7.51; N 6.21
In einem Gemisch von 50 ml Chloroform und 100 ml Methanol
werden 3,5 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyD-6-methoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon
gelöst. Nach Zugabe von 3 g Natriumborhydrid wird die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natrium
sulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert, wobei 3 g
2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinol
als öliger Rückstand erhalten werden. Dieser Rückstand wird in einem Gemisch von
2o%lger
20 ml äthanolischer Salzsäure und 30 ml Äthanol gelöst.
Die Lösung wird 30 Minuten auf 8O°-9O°C erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird gekühlt, wobei 2,7 g 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-7-methoxy-l,2-dihydronaphthalinhydrochlorid
in Form von farblosen Nadeln
709845/1004
vom Schmelzpunkt 22O°-235°C (allmähliche Zersetzung)
erhalten werden.
Elementaranalyse für C0nH-^0ON0-2HC*
————————
ci^) Jd d
Berechnet: C 70.01; H 6.89; N 5.63 Gefunden: C 69.99; H 6.92; N 5.63
In 50 ml Methanol wird 1 g 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-7-methoxy-l,2-dihydronaphthalinhydrochlorid
unter leichtem Erhitzen gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
unter Rühren neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird in
10 ml Äthanol gelöst. Der erhaltenen Lösung wird !
tropfenweise eine Lösung von 0,4 g konzentrierter Schwefelsäure in 20 ml Äthanol zugesetzt, worauf allmählich
400 ml Diäthyläther zugesetzt werden. Hierbei wird ι 1 g 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-7-methoxy-l,2- \
dihydronaphthalindihydrogensulfat in Form eines färb- 1
losen kristallinen Pulvers vom Schmelzpunkt 15O°-165°C '
erhalten (c.llmähliche Zersetzung) ;
Elementaranalyse für C20H52ON2.2H0SO^'H0O
Berechnet: C 55.10; H 6.4-1; N 4.15
Gefunden: C 55.17; H 6.44; N 3.98
25 Beispiele 31 bis 39
Die nachstehend in Tabelle 2 genannten 1,2-Dihydronaphthalinderivate
werden hergestellt, indem die ent- j sprechenden Tetralolverbindungen der Dehydratisierungs— i
reaktion in ähnlicher Weise, wie in den vorstehenden , Beispielen beschrieben, unterworfen werden.
709845/1004
aa
Dehydratisierung
OH
/ \ CHp-N N-R
2 v__y
CH0-N N-Rf 2 \ /
7098A5/100A
Tabelle 2
Beispiel Nr.
36
-H
-H
-H
-H
-OCH
4H9
-0-CH2-O-
-H
-H
-H
-CH-
-H
-H
-H
-H
-O-CH.-O-
-OCH,
-OCH,
-CH
-CH:
-CH
Schmelz- j
ipunkt, 0Oi Bruttobalz j (Zers.) -j formel
Elementar analyse (%) ·
Maleat
2HCiL
198-205
117-118
197-199
203-208
235-245
234-245
236-240
3
C4H4O4
C4H4O4
2HC £
2HC/
;24H30°2N2'
2HC £
2HC £
71.23 7.4715.19 70.75!7.40 4.97
82.36
82.27
82.27
74.19
74.08
74.08
8.21:6.00 8.21 5.96
73.29
73.29
73.29
68.09
68.04
68.04
66.91
67.00
67.00
63.85
63.85
63.85
7.27 7.34
4.81 5.09 I
IM
6.68 4.88 6.64 i4.84
6.31 6.17
6.39 6.12
7.15 7.19
5.48 5.37
5.38
5.36
6.21 6.17
Tabelle 2 (Forts.)
-α ο co
*^ CJl
Bei- .
spiel Nr. |
Ra | Rb | Rc | Rf | Salz | Schmelz punkt, 0C (Zers.) |
Brutto
formel |
Elementar analyse (%) · |
H | N |
58 | -OCH5 | -OCH, | -H | -CH2COOC2H5 | 2HCÜ | 200-210 |
C21H50O2N2 *
2HC* |
C | 7.21 7.29 |
6.26 6.51 |
59 | -OCH, | -OCH, | -H | -CH2-CON]] | 2HC& | 230-235 |
C23H33O5N3.
2HC*'H3O |
56.57 55.90 |
7.60 7.59 |
8.57 8.61 |
56.52 56.55 |
• Berechnete Werte in den oberen Reihen, gefundene Werte in den unteren Reihen.
Beispiel 40
Bei Verwendung der Verbindungen (I) gemäß der Erfindung als Mittel zur Behandlung mangelhafter Durchblutung
des Gehirns können sie beispielsweise zu Arzneimitteln der folgenden Zusammensetzung formuliert werden:
1. Tabletten
(1) 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyD- '
7,8-dimethoxy-l,2-dihydronaphthalinhydrochlorid
10 (2) Lactose
(3) Stärke
(4) Magnesiumstearat
pro Tablette 130 mg
Die Bestandteile (1) und (2) werden mit 17 mg Stärke gemischt. Das Gemisch wird mit einer aus 7 mg Stärke
hergestellten Paste granuliert. Zum Granulat werden 5 mg Stärke gegeben, und das Gemisch wird zu Tabletten
von 7 mm Durchmesser gepreßt.
2. Kapseln
(1) 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyD-
7,8-dimethoxy-l,2-dihydronaphthalin-
10 | mg |
90 | mg |
29 | mg |
1 | mq |
hydrochlorid | pro Kapsel | 10 | mg | |
(2) | Lactose | 135 | mg | |
(3) | Cellulosepulver | 70 | mg | |
(4) | Magnesiumstearat | 5 | mq | |
200 | mg | |||
Alle Bestandteile werden gemischt und in Gelatinekapseln Nr. 3 (The Pharmacopoeia of Japan, 8.Aufl.)
gefüllt.
30 3. In jektionslösungen
(1) 7,e-Dimethoxy-S-morpholinmethyl-l^-
dihydronaphthalinhydrochlorid 1 mg
dihydronaphthalinhydrochlorid 1 mg
(2) Natriumchlorid 9 mg
(3) Chlorbutanol 5 mg (4) Natriumhydrogencarbonat 1 mg
709845/1004
- 2g -
2b
2718663
Alle Bestandteile werden in 1 ml destilliertem Wasser gelöst und in braune Ampullen gefüllt, worauf mit
Stickstoffgas gespült wird. Sämtliche Maßnahmen werden unter sterilen Bedingungen durchgeführt.
Versuch
Die den Blutdurchfluß durch die Arteria vertebralis
steigernde Wirkung von repräsentativen Verbindungen (I) wurde wie folgt ermittelt:
Hunde mit einem Gewicht von 5,5 bis 12 kg wurden mit Natriumpentobarbital anästhesiert (30 mg/kg, intravenöse
Injektion). Die Steigerung des Blutdurchflusses durch die Arteria vertebralis nach Verabreichung der
Testverbindungen (1,0 mg/kg, intravenöse Injektion) j wurde mit einem elektromagnetischen Instrument gemes- i
sen, das um die rechte Arteria vertebralis gelegt war. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 3 genannt.
Testverbindung | Zahl der Versuche |
Steigerung des Blutdurch flusses durch die Arteria vertebralis (%)· |
5 Min. |lO Min. -abreichung der |
38 (±28) |
20 Min. Verbin- |
3-(4-Benzhydryl-l- piperazinylmethyl)- 7,8-dimethoxy-l,2- dihydronaphthalii*- hydrochlorid |
5 | 1 Min. nach Vei dung |
4 (±2) |
31 ί
(±24) |
|
7,8-Dimethoxy-3- morpholinomethyl- 1,2-dihydro- naphthalinr- hydrochlorid |
5 | 56 (±12) |
14 (±6) |
— | |
71 (±28) |
709845/J004
Blutdurchfluß Blutdurchfluß nach - vor
• Anstieg in % = χ 1(χ)
Blutdurchfluß vor Verabreichung
Die Werte in Klammern stellen den Standardfehler dar.
709845/1004
Claims (24)
- Patentansprüche1 2in der R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine Nitrogruppe, Aminogruppe, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, die geschützt sein kann, stehen und R eine Piperazinyl- oder Morpholingruppe ist, die mit einem niederen Alkylrest, Aralkylrest, einem von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest, mit Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl oder Cycloaminocarbony1-niederalkylsubstituiert sein kann, und ihre Salze.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze Säureadditionssalze sind.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxylgruppe geschützt ist.
- 4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die geschützte Hydroxylgruppe eine niedere Alkoxygruppe ist.
- 5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, laß die geschützte Hydroxylgruppe eine Aralkyloxygruppe ist.
- 6. Vorbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Piperazinylgruppe ist, die in4
N -Stellung mit einem niederen Alkylrest, Aralkylrest, einem von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest, Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl oder Cycloaminocarbonyl-niederalkyl substituiert ist. - 7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekenn-4 zeichnet, daß die Piperazinylgruppe in N -Stellung709845/100Λ ORIGINAL INSPECTEDmit einem Aralkylrest oder einem von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest substituiert ist.
- 8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Aralkylrest ein in to-Stellung mit einem oder zwei Phenylresten substituierter geradkettiger niederer Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen ist.
- 9. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Aralkylrest ein Benzhydrylrest ist.
- 10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Morpholingruppe ist, die mit einem niederen Alkylrest substituiert sein kann.
- 11. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekenn-1 2
zeichnet, daß R und R beide niedere Alkoxyreste3 4sind und R eine in N -Stellung mit einem Aralkylrestsubstituierte Piperazinylgruppe ist. - 12. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekenn-1 2zeichnet, daß R ein niederer Alkoxyrest, R ein Wasserstoffatom und R eine in N -Stellung mit einem Aralkylrest substituierte Piperazinylgruppe ist.
- 13. 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-7,8-dimethoxy-1,2-dihydronaphthalin.
- 14. 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-l,2-dihydronaphthalin.
- 15. 3-(4-Benzhydry1-1-piperazinylmethyl)-6,7-dimethoxy-1,2-dihydronaphthalin.
- 16. 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-7-methoxy-l,2-dihydronaphthalin.
- 17. 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-7-n-butyloxy-1,2-dihydronaphthalin.
- 18. 3-(4-Benzhydry1-1-piperazinylmethyl)-6,7-methylendioxy-I,2-dihydronaphthalin.
- 19. 7,8-Dimethoxy-3-morpholinmethyl-l,2-dihydronaphthalin.7Ü9845/1004
- 20. 5,e-Dimethoxy-S-morpholinmethyl-l,2-dihydronaphthalin,
- 21. 7,8-Methylendioxy-3-morpholinmethyl-1,2-dihydronaphthalin .
- 22. 3-(4-Benzyl-l-piperazinylmethyl)-6,7-dimethoxy-l,2-dihydronaphthalin.
- 23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel1 2in der R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, Nitrogruppen, Aminogruppen, Halogenatome oder Hydroxylgruppen, die geschützt sein können, stehen und R eine Piperazinyl- oder Morpholingruppe ist, die mit niederen Alkylresten, Aralkylresten, von Carbonsäuren abgeleiteten Acylresten, mit Niederalkoxycarbonyl-niederalky1 oder Cycloaminocarbonylniederalkyl substituiert sein kann, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel12 3
in der R , R und R die oben genannten Bedeutungen haben, der Dehydratisierungsreaktion unterwirft. - 24. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 22 oder ihr physiologisch unbedenkliches Salz und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, Hilfsstoff oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel.709845/1004
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4890576A JPS52133993A (en) | 1976-04-29 | 1976-04-29 | 1.2-dihydronaphthalene derivatives and method of preparing the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2718669A1 true DE2718669A1 (de) | 1977-11-10 |
DE2718669C2 DE2718669C2 (de) | 1987-06-11 |
Family
ID=12816271
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19772718669 Granted DE2718669A1 (de) | 1976-04-29 | 1977-04-27 | 1,2-dihydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4148897A (de) |
JP (1) | JPS52133993A (de) |
BE (1) | BE854047A (de) |
CH (1) | CH630912A5 (de) |
DE (1) | DE2718669A1 (de) |
FR (1) | FR2349579A1 (de) |
GB (1) | GB1583352A (de) |
NL (1) | NL7704566A (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0000758A1 (de) * | 1977-08-02 | 1979-02-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Dihydronaphtalenderivate, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen |
EP0041293A1 (de) * | 1980-05-30 | 1981-12-09 | Akzo N.V. | Biologisch aktive trizyklische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4590274A (en) * | 1985-01-03 | 1986-05-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antihypertensive 1-[bis-(substituted phenyl)methyl]-4[2-(1,2,3,4-tetrahydro-substituted naphthalen-1-ylidene)ethyl]piperazines |
JP2573195B2 (ja) * | 1986-09-30 | 1997-01-22 | エーザイ株式会社 | 環状アミン誘導体 |
IL85700A0 (en) * | 1987-03-24 | 1988-08-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use |
US4925831A (en) * | 1987-06-11 | 1990-05-15 | Merck & Co., Inc. | Aminoalkyl naphthalenediols as host resistance enhancers against viral infection |
US4937246A (en) * | 1987-11-25 | 1990-06-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | PAF antagonist, 1,4-disubstituted piperazine compounds and production thereof |
JPH02124003U (de) * | 1989-03-24 | 1990-10-12 | ||
JP2501005Y2 (ja) * | 1990-10-31 | 1996-06-12 | 矢崎総業株式会社 | コネクタ |
JPH07120541B2 (ja) * | 1990-11-30 | 1995-12-20 | 矢崎総業株式会社 | 嵌合操作用カム部材付きコネクタ |
JP2907235B2 (ja) * | 1990-12-15 | 1999-06-21 | 矢崎総業株式会社 | レバー付コネクタ |
US5230635A (en) * | 1991-06-25 | 1993-07-27 | Yazaki Corporation | Connector with lever |
JP2598200B2 (ja) * | 1992-03-02 | 1997-04-09 | 矢崎総業株式会社 | コネクタの結合装置 |
JP2598412Y2 (ja) * | 1992-04-03 | 1999-08-09 | 矢崎総業株式会社 | 低挿抜力コネクタ |
US5551885A (en) * | 1992-05-01 | 1996-09-03 | Yazaki Corporation | Connector system requiring small force by use of operation lever |
US5474462A (en) * | 1992-05-01 | 1995-12-12 | Yazaki Corporation | Connector system with a lever requiring small force |
JP2613998B2 (ja) * | 1992-07-10 | 1997-05-28 | 矢崎総業株式会社 | 低挿入力コネクタの嵌合構造 |
JP3027487B2 (ja) * | 1992-08-19 | 2000-04-04 | 矢崎総業株式会社 | 低挿抜力コネクタのロック機構 |
JP2739627B2 (ja) * | 1993-12-20 | 1998-04-15 | 矢崎総業株式会社 | コネクタハウジング結合機構 |
US5985186A (en) * | 1998-02-19 | 1999-11-16 | Gas Research Institute | Method of preparing tubular ceramic articles |
EP1760071A4 (de) * | 2004-06-23 | 2008-03-05 | Ono Pharmaceutical Co | Verbindung mit s1p-rezeptorbindungsfähigkeit und verwendung dafür |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2511022A1 (de) * | 1974-03-12 | 1975-09-18 | Tokyo Tanabe Co | N'-aralkylsubstituierte n-(3,3- diphenylpropyl)piperazine |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3845058A (en) * | 1970-07-20 | 1974-10-29 | R Viterbo | N-(3,4-dihydro naphthyl)-n'phenyl piperazines |
BE786748A (fr) * | 1971-07-26 | 1973-01-26 | Basf Ag | 1-aminomethyl-indanes-n-substitues |
US3919230A (en) * | 1974-02-07 | 1975-11-11 | Smithkline Corp | {62 -Naphthylmethyl piperazinyl derivatives |
FR2285884A1 (fr) * | 1974-09-30 | 1976-04-23 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouveaux composes chimiques utilisables comme bronchospasmolytiques et procede pour leur obtention |
US4022791A (en) * | 1975-06-03 | 1977-05-10 | Pfizer Inc. | 2-Aminomethyl-3,4-dihydronaphthalenes |
-
1976
- 1976-04-29 JP JP4890576A patent/JPS52133993A/ja active Granted
-
1977
- 1977-04-20 US US05/789,278 patent/US4148897A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-04-26 CH CH516577A patent/CH630912A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-26 NL NL7704566A patent/NL7704566A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-04-27 DE DE19772718669 patent/DE2718669A1/de active Granted
- 1977-04-27 FR FR7712858A patent/FR2349579A1/fr active Granted
- 1977-04-28 GB GB17773/77A patent/GB1583352A/en not_active Expired
- 1977-04-28 BE BE177084A patent/BE854047A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2511022A1 (de) * | 1974-03-12 | 1975-09-18 | Tokyo Tanabe Co | N'-aralkylsubstituierte n-(3,3- diphenylpropyl)piperazine |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0000758A1 (de) * | 1977-08-02 | 1979-02-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Dihydronaphtalenderivate, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen |
EP0041293A1 (de) * | 1980-05-30 | 1981-12-09 | Akzo N.V. | Biologisch aktive trizyklische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
WO1981003490A1 (en) * | 1980-05-30 | 1981-12-10 | Akzo Nv | Biologically-active tricyclic amines,methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing same |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4148897A (en) | 1979-04-10 |
JPS52133993A (en) | 1977-11-09 |
CH630912A5 (de) | 1982-07-15 |
DE2718669C2 (de) | 1987-06-11 |
BE854047A (fr) | 1977-10-28 |
NL7704566A (nl) | 1977-11-01 |
FR2349579B1 (de) | 1980-04-04 |
JPS6131104B2 (de) | 1986-07-17 |
FR2349579A1 (fr) | 1977-11-25 |
GB1583352A (en) | 1981-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2718669A1 (de) | 1,2-dihydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE3875809T2 (de) | Benzthiazol-derivate, ihre anwendung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. | |
DE3132613A1 (de) | Imidazolderivate | |
DE2062001A1 (de) | Isochinolin Derivate | |
DE2802493A1 (de) | Neue imidazochinoline und deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
EP0105210B1 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung | |
DE2617673A1 (de) | 3,4-dihydrospiro-2h-1,3-benzoxazine | |
DE2416491A1 (de) | Heterocyclische ester von alkylphenylbenzopyranen | |
EP0144594B1 (de) | 5H-[1]Benzopyrano[2,3-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel zur Bekämpfung von gastralen und duodenalen Schleimhautläsionen | |
DE2117358B2 (de) | 4'-Aminomethyl-spiro eckige Klammer auf dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadi-(oder tri-) en-5,2*-(r,3'-dioxolan) eckige Klammer zu -Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltene Arzneimittel | |
DE2233682A1 (de) | 2- eckige klammer auf 3-(subst. aminomethyl)-4-h-1,2,4-triazol-4-yl eckige klammer zu -benzophenone, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
DE2821584C2 (de) | ||
DE2513930A1 (de) | 1-oxo-1h-6-hydroxypyrimido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu chinolin-2-carbonsaeuren und deren derivate | |
EP0075165B1 (de) | 9,10-Substituierte 2-Mesitylimino-3-alkyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE3220831A1 (de) | N-(2-methoxyethyl)-noroxymorphon, dessen saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung | |
DE2829619A1 (de) | Arzneimittel, enthaltend benzyliden- 2-benzofurane | |
DE2748794C2 (de) | Malonylharnstoffkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE1595870C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-(o-Methoxyphenoxy)-1,2-propandiolnicotinaten und deren Säureadditionssalzen | |
DE2814168A1 (de) | Neue 1- eckige klammer auf 3-(3,4,5- trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl eckige klammer zu -4-aryl-piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2513803A1 (de) | Bicyclische kohlenwasserstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
CH469736A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Heterospiroalkanen | |
DE3431195A1 (de) | Neue benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung | |
EP0086981A1 (de) | Substituierte Thienobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2634910A1 (de) | Quartaere kondensierte heterocyclische salze sowie antidiabetika | |
DE69132165T2 (de) | Aconitinverbindung und analgetisches/entzündungshemmendes mittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |