DE2718669A1

DE2718669A1 - 1,2-dihydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2718669A1
Application number: DE19772718669
Authority: DE
Inventors: Minoru Hirata; Katsumi Itoh; Akio Miyake; Yoshikazu Oka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1976-04-29
Filing date: 1977-04-27
Publication date: 1977-11-10
Also published as: US4148897A; JPS52133993A; CH630912A5; DE2718669C2; BE854047A; NL7704566A; FR2349579B1; JPS6131104B2; FR2349579A1; GB1583352A

Description

FUES VONKREISLER KELLER ^SELT'2?18669 PATENTANWÄLTE

Dr.-Ing. von Kreisler -f- 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln

Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln

Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden

Dr. J. F. Fuos, Köln

Dipl.-Chem. Ali.'k von Kreisler, Köln

Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln

Dipl.-Ing. G. Selling, Köln

5 KÖLN 1

DEICHMANNHAUS AM HAUP1DAHNHOF

25. April 1977 AvK/Ax

Takeda Chemical Industries, Ltd.

27,Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka, Japan

1,2-Dihydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

709845/1004

Tclelon: (07 21I 23 45 41-4 T»l>-x: 838 2307 dopa d T-l-^romm· Dompol'.Tit Köln

S 2718663

1,2-Dihydronaphthalinderivate, die in 3-Stellung mit cyclischen Aminomethylresten substituiert sind, sind mit Ausnahme von 3-Piperidinmethyl-l,2-dihydronaphthalin, das in "Archiv der Pharmazie" 275 (1937) 54 ff. beschrieben wird, unbekannt. In der Literatur wird jedoch keine pharmakologische Wirkung dieser Verbindung angegeben.

Gegenstand der Erfindung sind neue 1,2-Dihydronaphthalinderivate der Formel

R²

(D

1 2
in der R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Nitrogruppen, Aminogruppen, Halogenatome oder Hydroxylgruppen, die geschützt sein können, sind und R eine Piperazinyl- oder Morpholingruppe ist, die mit niederen Alkylresten, Aralkylresten, von Carbonsäuren abgeleiteten Acylresten, Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl oder Cycloaminocarbonyl-niederalkyl substituiert sein kann, und Salze dieser Verbindungen. Weitere Untersuchungen an diesen Verbindungen haben überraschenderweise ergeben, daß sie ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen, z.B. eine gefäßerweiternde Wirkung und eine die Durchblutung des Gehirns steigernde Wirkung, aufweisen und beispielsweise als Medikamente zur Behandlung von mangelhafter Gehirndurchblutung und als periphere Vasodila—

25 tatoren wertvoll sind.

Gegenstand der Erfindung sind demgemäß die neuen 1,2-Dihydronaphthalinderivate (I) und ihre physitlogisch unbedenklichen Salze, die ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen aufweisen, und pharmazeutische Zuberei-

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tungen, die eine oder mehrere dieser Verbindungen enthalten. Die Erfindung umfaßt ferner ein großtechnisch durchführbares Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen .

In der Formel (I) stehen R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, Nitrogruppen, Aminogruppen, Halogenatome oder Hydroxylgruppen, die geschützt sein können. Wenn die Hydroxylgruppe geschützt ist, kann sie beispielsweise einen niederen Alkoxyrest oder Aralkyloxyrest als Schutzgruppe enthalten. Ferner können R

2
und R gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden. Die niederen Alkoxyreste können geradkettig oder verzweigt sein. Als Alkoxyreste kommen beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Isopropoxy und Amyloxy infrage, wobei Alkoxyreste mit bis zu 5 C-Atomen besonders vorteilhaft sind. Als Aralkyloxyreste kommen Reste infrage, deren Alkylkomponenten geradkettig oder verzweigt sind. Geeignet sind beispielsweise Benzyloxy, Phenäthyloxy, cx-Methylphenäthyloxy und Naphthylmethyloxy, wobei Aralkyloxyreste mit insgesamt 7 bis 12 C-Atomen besonders vorteilhaft sind. Als niedere Alkylendioxyreste kommen beispielsweise Methylendioxy, Äthylendioxy und Trimethylendioxy infrage, wobei Alkylendioxyreste mit bis zu 3 C-Atomen bevorzugt werden. Das Halogenatom R kann ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Jodatom sein.

1 2
Die Reste R und R können beliebig in 5-, 6-, 7- und 8-Stellung am 1,2-Dihydronaphthalinring stehen.

In der Formel (I) ist R eine Piperazinyl- oder Morpholingruppe, die mit niederen Alkylresten, Aralkylresten, von Carbonsäuren abgeleiteten Acylresten, niederem Alkoxycarbonyl-niederalkyl oder Cycloaminocarbonylniederalkyl substituiert sein kann. Die niederen Alkylreste können geradkettig oder verzweigt und beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl oder Amyl sein.

Besonders bevorzugt werden niedere Alkylreste mit bis

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zu 5 C-Atomen. Die Aralkylreste können aus geradekttigen oder verzweigten niederen Alkylresten bestehen, die mit einem oder zwei Arylreste, substituiert sind, z.B. Benzyl, alpha-Methylbenzyl, Benzhydryl, Phenäthyl, alpha-Methylphenäthyl und Naphthylmethyl, wobei geradkettige niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen, die in ω-Stellung mit einem oder zwei Phenylresten substituiert sind, besonders vorteilhaft sind. Die von Carbonsäuren abgeleiteten Acylreste können von beliebigen aliphatisehen, aromatischen und heterocyclischen Carbonsäuren stammen. Infrage kommen beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Eenzoyl, Toluoyl, Phenylacetyl, Furoyl, Nicotinoyl und 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, um nur einige wenige zu nennen, wobei Acylreste mit insgesamt bis zu 10 C-Atomen besonders vorteilhaft sind. Als Beispiele von niederen Alkoxycarbonyl-niederalkylresten sind Äthoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Butyloxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl, ß-Methoxycarbonyläthyl und γ-Methoxycarbonylpropyl zu nennen, wobei niederes Alkoxycarbonyl-niederalkyl mit insgesamt bis zu 6 C-Atomen besonders zweckmäßig ist. Die Cycloaminokomponente im Cycloaminocarbonyl-niederalkyl ist vorzugsweise eine Pyrrolidinylgruppe, wobei die niedere Alkylkomponente vorzugsweise etwa 1 bis 3 C-Atome enthält. Wenn R eine Piperazinylgruppe ist,

4 steht dieser Substituent vorteilhaft in der N -Stellung.

Wenn R eine Morpholingruppe ist, werden als Substituenten niedere Alkylreste in der 2- und/oder 3-Stellung bevorzugt. Als Beispiele bevorzugter substituierter Piperazinyl- und Morpholingruppen seien genannt: 4-Methyl-l-piperazinyl, 4-Benzhydryl-l-piperazinyl, 4-Acetyl-l-piperazinyl, 4-Butyryl-l-piperazinyl, 4-Nicotinoyl-l-piperazinyl, 4-Äthoxycarbonylmethyl-lpiperazinyl, 4-Pyrrolidinylcarbonylmethyl-l-piperazinyl, 2-Methylmorpholin und 2,3-Dimethylmorpholin. Besonders vorteilhaft hiervon ist die Piperazinylgruppe, die in

4
N -Stellung mit einem Aralkylrest oder einem von_einer

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^V 1

Carbonsäure abgeleiteten Acylrest, insbesondere mit einem in ω-Stellung mit einem oder zwei Phenylresten substituierten geradkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atoi en substituiert ist.

Die 1,2-Dihydronaphthalinderivate der Formel (I) können in guter Ausbeute hergestellt werden, indem beispielsweise Verbindungen der Formel

(II)

2 ^X T R OH

in der R , R und R die oben genannten Bedeutungen haben, der Dehydratisierungsreaktion unterworfen werden. Diese Dehydratisierungsreaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem die Verbindungen (II) dehydratisierenden Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel ausgesetzt werden. Die Dehydratisierungsbedingungen können vom Fachmann in der organischen Chemie nach an sich bekannten Methoden eingestellt werden, jedoch werden die folgenden Methoden bevorzugt: Beispielsweise kann die Reaktion in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, einer Lewis-Säure, z.B. Aluminiumchlorid, Zinkchlorid und Bortrifluorid, einer Phosphorsäureverbindung, z.B. Phosphorsäure und Polyphosphorsäure, einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure, oder eines sauren Salzes, z.B. Natriumhydrogensulfat und Kaliumhydrogensulfat, durchgeführt werden. Nach einem anderen Verfahren wird die Ausgangsverbindung mit einem Dehydratisierungsmittel, z.B. einem Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid oder Phosphorsäureanhydrid oder mit einem Säurehalogenid, z.B. Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, umgesetzt. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise

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Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Methyläthylketon, Äthylacetat, Chloroform, Diäthylather, Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Pyridin und Triethylamin sowie Gemische dieser Lösungsmittel. In Abhängigkeit von der Art des Dehydratisierungsmittels, des Lösungsmittels und der verwendeten Verbindung (II) kann die Reaktion normalerweise erfolgreich bei Temperaturen im Bereich von etwa 0° bis etwa 200°C durchgeführt werden. Bei der Durchführung der Dehydratisierungsreaktion kann die Ausganqsverbindung (II) in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz ähnlich dem, das nachstehend im Zusammenhang mit den Verbindungen (I) genannt wird, verwendet werden.

Die in der beschriebenen Weise hergestellten 1,2-Dihydronaphthalinderivate (I) können in Form der freien Base oder als Salz nach üblichen Trenn- und Reinigungsverfahren, z.B. Extraktion, Konzentrieren, Neutralisation, Filtration, Umkristallisation, Destillation und Säulenchromatographie, isoliert werden. Die freie Base kann nach an sich bekannten Verfahren in physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze, z.B. in Salze mit anorganischen Säuren (z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Nitrate) oder mit organischen Säuren (z.B.

in Maleate, Fumarate, Malate , Tartrate, Toluolsulfonate, Naphthalinsulfonate und Methansulfonate) umgewandelt werden.

Die erfindungsgemäßen neuen 1,2-Dihydronaphthalinderivate der Formel (I) und ihre Salze haben ausgezeichnete vasodilatatorische und die Durchblutung des Gehirns steigernde Wirkungen sowie andere erwünschte pharmakologische Wirkungen, z.B. Antihistaminwirkung. Auf Grund dieser Eigenschaften zusammen mit ihrer geringen Toxizität sind diese Verbindungen wertvoll als Heilmittel beispielsweise für die Behandlung von Kreislauf-

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erkrankungen, mangelnder Durchblutung des Gehirns und als periphere Vasodilatatoren für Warmblüter (Menschen, Haustiere wie Hunde und Katzen und Laboratoriumstiere wie Ratten und Mäuse). Bei Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung für diese Zwecke können sie oral oder parenteral als solche oder als Formulierung mit geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln in verschiedenen Arzneiformen wie Pulver, Granulat, Tabletten, Kapseln und Injektionslösungen verabreicht werden. Die Dosis wird in Abhängigkeit von der zu behandelnden Krankheit und der Darreichungsart gewählt. Wenn beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen Erwachsenen als Mittel zur Behandlung von Störungen der Durchblutung des Gehirns, z.B. zur Behandlung von zerebraler Apoplexie (zerebrale Hämorrhagie, zerebrale Thrombose und zerebrale Embolie), zerebraler Arteriosklerose, hypertensiver zerebraler Kreislaufinsuffizienz, Folgeerscheinungen von Kopfverletzungen usw. verabreicht werden, sind Dosen von etwa 10 bis 500 mg, insbesondere etwa 20 bis 200 mg täglich bei oraler Verabreichung oder etwa 1 bis 50 mg, insbesondere etwa 2 bis 20 mg täglich bei intravenöser Verabreichung vorteilhaft.

Die Ausgangsverbindungen (II) für die Verbindungen gemäß der Erfindung lassen sich leicht beispielsweise nach dem in "Archiv der Pharmazie" 275 (1937) 54 ff. beschriebenen Verfahren oder einem analogen Verfahren durch die nachstehend in Formeln dargestellte Synthese herstellen:

+ CH₂O +

(II)

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12 3 In diesen Formeln haben R , R und R die oben genannten

Bedeutungen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Versuche weiter erläutert.

5 Beispiel 1

In 50 ml Äthanol wird ein Gemisch von 3,5 g 5,6-Dimethoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon, 7 g 1-Benzhydrylpiperazinhydrochlorid und 3,5 g 37%igem wäßrigem Formalin gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen qelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml Wasser versetzt und mit 100 ml Diäthäther ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird durch Zugabe von Methanol kristallisiert. Hierbei werden 3,5 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-K2H)-naphthalinon in Form vom farblosen Kristallen

20 vom Schmelzpunkt 134°-136°C erhalten.

Elementaranalyse für G-,,,H-,,,0-,N_n ¹ JO ^4 J, 2

Berechnet: C 76.fG; H 7.28; N 5.95 Gefunden: C 76.8^; H 7.07; N 5.80

In einem Gemisch von 20 ml Chloroform und 100 ml Methanol werden 3,5 g 2-(4-Benzhydry1-1-piperazinylmethyl)-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon gelöst. Nach Zugabe von 2,5 g Natriumborhydrid wird die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösunqsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an

7 0 9 8 4 5/1 004

Kieselgel gereinigt (Aceton-Benzol = 1:9). Dem hierbei gebildeten Öl wird eine Lösung von Fumarsäure in Methanol und anschließend Diäthyläther zugesetzt. Hierbei werden 1,4 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-5,6-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalinol- hydrogenf umarat in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 195°-200°C (Zers.) erhalten.

Elementaranalyse für C' qH-^CUN- 'C^H^O^ Berechnet G 69.37; H 6.85; N 4.76 Gefunden: C 69.49; H 6.86; N 4.82

In einem Gemisch von 10 ml äthanolischer Salzsäure und 50 ml Methanol werden 0,8 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-5,6-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-lnaphthalinonhydrogenfumarat gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten auf 80°-90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Zum Rückstand wird Äthanol gegeben, worauf gekühlt wird. Hierbei werden 0,65 g 3-(4-Benzhydry1-1-piperazinylmethyl)-7,8-dimethoxy-l,2-dihydronaphthalinhydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 225°-24O°C (Zers.) erhalten.

Elementaranalyse für Berechnet: Gefunden:

C 68.	50;	H	6	.88;	N	5	.31
C 68.	16;	H	6	.94;	N	5	.35
Beispiel	2

In 100 ml Äthanol wird ein Gemisch von 1 g 6-Methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon und 3 g Morpholinhydrochlorid gelöst. Die Lösung wird 10 Stunden bei 80°C der Reaktion überlassen. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und nach Zugabe von 500 ml Wasser mit 100 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem

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Druck destilliert. Hierbei wird 6-Methoxy-2-morpholinmethyl-5-nitro-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon als öliges Produkt erhalten. Dieses Produkt wird in 50 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 1 g Natriumborhydrid wird die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diesem Reaktionsgemisch werden 500 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Hierbei wird e-Methoxy^-morpholinmethyl-S-nitro-l^, 3,4-tetrahydro-1-naphthalinol in Form eines Öls erhalten. Dieses Produkt wird in 20 ml äthanolischer Salzsäure gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Nach Zugabe von 50 ml Äthylacetat wird die Lösung gekühlt, wobei 0,35 g T-Methoxy-S-morpholinmethyl-e-nitro-l^-dihydronaphthalinhydrochlorid in Form von blaßgelben Prismen vom Schmelzpunkt 2OO°-27O°C (allmähliche Zersetzung) erhalten werden.

Elementaranalyse für C_1c-H_or.ü,,N_o HC/«l/2H_o0 ' Ιο du Q d d.

20 Berechnet: Gefunden:

C 54.	93;	H	6.	34;	N	8	.ül
C, 55.	16;	H	6.	31;	N	7	.89
Beispiel	3

In 100 ml Äthanol wird ein Gemisch von 5 g 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon, 8 g 1-Benzhydrylpiperazinhydrochlorid und 10 g 37%igem wäßrigem Formalin gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann 7 Stunden bei 80⁰C gehalten. Dem Reaktionsgemisch werden 500 ml Wasser zugesetzt. Nach Ausschütteln mit 100 ml Diäthyläther wird die wäßrige Schicht mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Dem öligen Rückstand wird Methanol zugesetzt, wobei 5 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon in Form von farblosen

709845/10(H

Kristallen vom Schmelzpunkt 142°-144°C erhalten werden. Elemtaranalyse für 0,.-.H-,,.0,N₀

—————*— JU j¹+ τ d

Berechnet: C 76.56; H 7.28; N 5.95 Gefunden: C 76.62; H 7.41; N 6.11

In einem Gemisch von 50 ml Chloroform und 50 ml Methanol werden 5 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinlylmethyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon gelöst. Zur Lösung werden 5 g Natriumborhydrid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Aceton-Benzol = 1:9) gereinigt, worauf eine äthanolische Fumarsäurelösung und Diethylether zugesetzt werden. Hierbei werden 2,5 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethy1)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalinolhydrogenfumarat in Form von farblosen Kristallen vom !

Schmelzpunkt 164°-167°C erhalten.

Elementaranalyse für Berechnet: Gefunden:

In 50 ml äthanolischer Salzsäure werden 1,3 g 2-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethy1)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinolhydrogenfumarat gelöst. Die j Lösung wird 2 Stunden bei 80°C gehalten. Das Reaktions-j gemisch wird dann auf die Hälfte seines ursprünglichen j Volumens eingeengt und gekühlt. Hierbei werden 1,1g J

ι 3_(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethy1)-6,7-dimethoxyl^-dihydronaphthalinhydrochlorid in Form von farblosen! Prismen vom Schmelzpunkt 23O°-243°C (Zers.) erhalten.

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^C3O^H36°3	N - P	6	.85;	N	M	.76
C 69.37	; η	6	.93;	N	5	.01
ΰ 69.67	; H.

E lernen tar analyse für C, QH₇^OpNp

Berechnet: _C 68.30; H 6.88; N 5.31 Gefunden: c 68.15; H 6.85; N 5.10

Beispiel 4

In 100 ml Äthanol wird ein Gemisch von 10 g 3,4-Dihydro-K2H)-naphthalinon, 22 g 1-Benzhydrylpiperazinhydrochlorid und 10 g 37%igem wäßrigem Formalin gelöst. Die Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann weitere 3 Stunden auf 80⁰C erhitzt. Diesem Reaktionsgemisch werden 500 ml Wasser zugesetzt. Nach Ausschütteln mit 100 ml Diäthyläther wird die wäßrige Schicht mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert.

Hierbei wird 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-3,4-

als Ol
dihydro-l(2H)-naphthalinon/erhalten. Dieses Produkt wird in einem Gemisch von 50 ml Chloroform und 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 5 g Natriumborhydrid wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt (Aceton-Benzol = 1:9).

Hierbei werden 4,3 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalinol in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 179°-181°C erhalten.

Elementaranalyse für CpoH^pONp

Berechnet: C. 81.51; H 7.82; N 6.79 Gefunden: C 81.70; H 7.79; N 6.63

Zu 2,3 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinol werden 70 ml äthanolische

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Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 8O⁰C gehalten und dann eingeengt und gekühlt. Hierbei werden 1,7 g 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-l,2-dihydronaphthalinhydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 225°-23O°C (Zers.) erhalten.

Elementaranalyse für C₂₈H N₂-2HCi Berechnet: C 71.94; H, 6.90; N 5.99 ! Gefunden: G 72.03; H, 6.56; N 5.95

Beispiele 5 bis 29

Die in der folgenden Tabelle 1 genannten 1,2-Dihydronaphthalinderivate werden hergestellt, indem die entsprechenden Tetralolverbindungen der Dehydratisierungsreaktion auf die in den Beispielen 1 bis 4 beschriebene Weise unterworfen werden.

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analyse (%)

Schmelz
punkt, ⁰C
(Zers.)

CO CM
VD KN
O-' CN
et LA
OJ CJn
VD LfN
O- O-

7.81
7.90

CJn OJ
rH OJ
O- O

7.05
7.08

7.15
7.20

7.84
7.62

ro. la

OO et
KN LA
vD vD

7.41
7.39

Salz

OJ
"(XJ O
O OJ
KN
O

O oj
CJN Ο
ΙΑ Lf
vD vD

8~.8O
8 50

71.05
70.90

KN KN
Kn K
vD vD

52.55
52.77

69.58
69.35

60.00
60.17

LA LA
LA LA

CD

112-114

t
is
CM **
O O
KNtU
CM
tr!
Ο-
υ

61.68
61.74

OJ "V
O O
LAtU
OJ
OJ
OJ
O

"cm «*
O O
LA
rH
O

O
CV
CVItU
O O
OJ +3
VD^
H O
o tu
ΓΝΙ

CM
CMo
o tu
OCM
KN
KN
ü

υ
O C
rH
tu
LA
rH
O

CVJO
KN tr)
Ο.. ·
CNJ O
CVJ
O

%,

I

215-220

OJ **
O Ü
OJ CV
KN
O
CM
ü

211-218

211-214

170-175

O
KN
CVJ
I
LA
CVl
CVJ

192-197

O

q₉
A

ο

222

O

O
•tu
OJ

O
tu
CNJ

OJ

trT
8

I

O
CM

C]

C)
V

I

99
tu
Φ

φ

IA
OJ
O
O
O
O
OJ
O
A
I

cö
Pi

T

-f

KN
O
ΚΛ
OJ
O
O

tu

T

Bei
spiel
Nr.

tr!

?

tu

-OCH,

KN
W
O
O
I

tu

9
OJ
tu
8

-OH

O
O

8

O

8

rH

tr)

-OCH,

tu

OJ

ϊΐΓ
O
O
I

I

W

LA
iH

tu

rH

CO
rH

(H

O
CM

rH
CM

CXJ
OJ

νθ
rH

709845/1004

Tabelle 1 (Forts.)

Bei
spiel
Nr.

O

R^a

R^b

-OC₄H₉

R^c

R^d

E^e

Salz

—
Schmelz
punkt, ⁰C
(Zers.) -

¹
Brutto
formel

Elementar
analyse (%)*

H

N

23

5 25
—Λ

-0-CH₂-O-

-H

HC Z

257

C₁₆H₁₉O^N.
HC^

C

6.5I
6.56

4.52
4.41

O
ο 26

-OC₄H₉

-OCH,
0

-H

\ /

HC^

196-201

C₂^H₃₅O_xN-
HC^

62.05
61.95

8.85
8.91

3.42
5.53

27

-H

-JTjI-CO(CH₂) 2^H,

HCI

198-208

C₁₉H₂₆ON₂-
HC-*

67.58
67.55

8.15
8.14

8.37
8.44

28

-H

-N^-Ii-CH₀CONn

2HC^

210-220

C₂₂H₃₁O₂N₃-
2HC^

68.14
67.99

7.52
7.54

9.50
9.55

29

-H

'—^ /TN
-j^_ji-^c°-O

2HC^

219-221

C₂₁H₂₃ON^ -
2HC*-¹/2H₂0

59.72
59.45

6.31
6.18

10.12
10.22

-H

2EC £

238-258

C₁₅H₂₀N₂-
2HC^-H₂O

60.72
61.12

7.58
7.53

8.77
8.95

-H

OCH₃
-XNJ-CO-Q-OCH₃
OCH₃

HC^

215-225

C₂₅H₃₀O₄N₂-

56.42
56.17

6.81
6.83

6.10
5.89

65.42
65.17

• Berechnete Werte in den oberen Reihen, gefundene Werte in den unteren Reihen.

Beispiel 30

In 30 ml Äthanol wird ein Gemisch von 2 g 6-Methoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon, 4 g 1-Benzhydrylpiperazinhydrochlorid und 4 g 37%igem wäßrigem Formalin gelöst. Die Lösung wird 7 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Diäthyläther ausgeschüttelt und die wäßrige Schicht mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird durch Zugabe von Methanol kristallisiert. Hierbei werden 3,5 g 2-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1(2H) naphthalinon in Form von farblosen Kristallen vom

15 Schmelzpunkt 158°-16O°C erhalten. Elementaranalyse für CpqH^pOpN-

C— S \/ C- C- Cl

Berechnet: C 79.06; H 7.52; N 6.36 Gefunden: Z 78.71; H 7.51; N 6.21

In einem Gemisch von 50 ml Chloroform und 100 ml Methanol werden 3,5 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyD-6-methoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon gelöst. Nach Zugabe von 3 g Natriumborhydrid wird die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert, wobei 3 g 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinol als öliger Rückstand erhalten werden. Dieser Rückstand wird in einem Gemisch von

2o%lger

20 ml äthanolischer Salzsäure und 30 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten auf 8O°-9O°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, wobei 2,7 g 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-7-methoxy-l,2-dihydronaphthalinhydrochlorid in Form von farblosen Nadeln

709845/1004

vom Schmelzpunkt 22O°-235°C (allmähliche Zersetzung) erhalten werden.

Elementaranalyse für C_0nH-^₀ON₀-2HC*

———————— ci^) Jd d

Berechnet: C 70.01; H 6.89; N 5.63 Gefunden: C 69.99; H 6.92; N 5.63

In 50 ml Methanol wird 1 g 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-7-methoxy-l,2-dihydronaphthalinhydrochlorid unter leichtem Erhitzen gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung unter Rühren neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird in

10 ml Äthanol gelöst. Der erhaltenen Lösung wird !

tropfenweise eine Lösung von 0,4 g konzentrierter Schwefelsäure in 20 ml Äthanol zugesetzt, worauf allmählich 400 ml Diäthyläther zugesetzt werden. Hierbei wird ι 1 g 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-7-methoxy-l,2- \ dihydronaphthalindihydrogensulfat in Form eines färb- 1

losen kristallinen Pulvers vom Schmelzpunkt 15O°-165°C ' erhalten (c.llmähliche Zersetzung) ;

Elementaranalyse für C₂₀H₅₂ON₂.2H₀SO^'H₀O

Berechnet: C 55.10; H 6.4-1; N 4.15 Gefunden: C 55.17; H 6.44; N 3.98

25 Beispiele 31 bis 39

Die nachstehend in Tabelle 2 genannten 1,2-Dihydronaphthalinderivate werden hergestellt, indem die ent- j sprechenden Tetralolverbindungen der Dehydratisierungs— i reaktion in ähnlicher Weise, wie in den vorstehenden , Beispielen beschrieben, unterworfen werden.

709845/1004

aa

Dehydratisierung

OH

/ \ CH_p-N N-R

² v__y

CH₀-N N-R^f 2 \ /

7098A5/100A

Tabelle 2

Beispiel Nr.

36

-H

-OCH

₄H₉

-0-CH₂-O-

-H

-CH-

-H

-O-CH.-O-

-OCH,

-CH

-CH:

-CH

Schmelz- j ipunkt, ⁰Oi Brutto^balz j (Zers.) -j formel

Elementar analyse (%) ·

Maleat

2HCiL

198-205

117-118

197-199

203-208

235-245

234-245

236-240

₃
C₄H₄O₄

2HC £

2HC/

^;24^H30°2^N2'
2HC £

71.23 7.4715.19 70.75!7.40 4.97

82.36
82.27

74.19
74.08

8.21:6.00 8.21 5.96

73.29
73.29

68.09
68.04

66.91
67.00

63.85
63.85

7.27 7.34

4.81 5.09 I

IM

6.68 4.88 6.64 i4.84

6.31 6.17

6.39 6.12

7.15 7.19

5.48 5.37

5.38

5.36

6.21 6.17

Tabelle 2 (Forts.)

-α ο co

*^ CJl

Bei- . spiel Nr.	R^a	R^b	R^c	R^f	Salz	Schmelz punkt, ⁰C (Zers.)	Brutto formel	Elementar analyse (%) ·	H	N
58	-OCH₅	-OCH,	-H	-CH₂COOC₂H₅	2HCÜ	200-210	C₂₁H₅₀O₂N₂ * 2HC*	C	7.21 7.29	6.26 6.51
59	-OCH,	-OCH,	-H	-CH₂-CON]]	2HC&	230-235	C₂₃H₃₃O₅N₃. *2HC'H₃O**	56.57 55.90	7.60 7.59	8.57 8.61
56.52 56.55

Beispiel 40

Bei Verwendung der Verbindungen (I) gemäß der Erfindung als Mittel zur Behandlung mangelhafter Durchblutung des Gehirns können sie beispielsweise zu Arzneimitteln der folgenden Zusammensetzung formuliert werden:

1. Tabletten

(1) 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyD- '

7,8-dimethoxy-l,2-dihydronaphthalinhydrochlorid

10 (2) Lactose

(3) Stärke

(4) Magnesiumstearat

pro Tablette 130 mg

Die Bestandteile (1) und (2) werden mit 17 mg Stärke gemischt. Das Gemisch wird mit einer aus 7 mg Stärke hergestellten Paste granuliert. Zum Granulat werden 5 mg Stärke gegeben, und das Gemisch wird zu Tabletten von 7 mm Durchmesser gepreßt.

2. Kapseln

(1) 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyD-

7,8-dimethoxy-l,2-dihydronaphthalin-

10	mg
90	mg
29	mg
1	mq

	hydrochlorid	pro Kapsel	10	mg
(2)	Lactose	135	mg
(3)	Cellulosepulver	70	mg
(4)	Magnesiumstearat	5	mq
		200	mg

Alle Bestandteile werden gemischt und in Gelatinekapseln Nr. 3 (The Pharmacopoeia of Japan, 8.Aufl.) gefüllt.

30 3. In jektionslösungen

(1) 7,e-Dimethoxy-S-morpholinmethyl-l^-
dihydronaphthalinhydrochlorid 1 mg

(2) Natriumchlorid 9 mg

(3) Chlorbutanol 5 mg (4) Natriumhydrogencarbonat 1 mg

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- 2g -

2b

2718663

Alle Bestandteile werden in 1 ml destilliertem Wasser gelöst und in braune Ampullen gefüllt, worauf mit Stickstoffgas gespült wird. Sämtliche Maßnahmen werden unter sterilen Bedingungen durchgeführt.

Versuch

Die den Blutdurchfluß durch die Arteria vertebralis steigernde Wirkung von repräsentativen Verbindungen (I) wurde wie folgt ermittelt:

Hunde mit einem Gewicht von 5,5 bis 12 kg wurden mit Natriumpentobarbital anästhesiert (30 mg/kg, intravenöse Injektion). Die Steigerung des Blutdurchflusses durch die Arteria vertebralis nach Verabreichung der Testverbindungen (1,0 mg/kg, intravenöse Injektion) j wurde mit einem elektromagnetischen Instrument gemes- i sen, das um die rechte Arteria vertebralis gelegt war. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 3 genannt.

Tabelle 3 1

Testverbindung	Zahl der Versuche	Steigerung des Blutdurch flusses durch die Arteria vertebralis (%)·	5 Min. \|lO Min. -abreichung der	38 (±28)	20 Min. Verbin-
3-(4-Benzhydryl-l- piperazinylmethyl)- 7,8-dimethoxy-l,2- dihydronaphthalii*- hydrochlorid	5	1 Min. nach Vei dung		4 (±2)	31 ί (±24)
7,8-Dimethoxy-3- morpholinomethyl- 1,2-dihydro- naphthalinr- hydrochlorid	5	56 (±12)	14 (±6)	—
71 (±28)

709845/J004

Blutdurchfluß Blutdurchfluß nach - vor

• Anstieg in % = _{χ 1(χ)}

Blutdurchfluß vor Verabreichung

Die Werte in Klammern stellen den Standardfehler dar.

709845/1004

Claims

Patentansprüche

1 2

in der R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine Nitrogruppe, Aminogruppe, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, die geschützt sein kann, stehen und R eine Piperazinyl- oder Morpholingruppe ist, die mit einem niederen Alkylrest, Aralkylrest, einem von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest, mit Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl oder Cycloaminocarbony1-niederalkylsubstituiert sein kann, und ihre Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze Säureadditionssalze sind.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxylgruppe geschützt ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die geschützte Hydroxylgruppe eine niedere Alkoxygruppe ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, laß die geschützte Hydroxylgruppe eine Aralkyloxygruppe ist.
6. Vorbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Piperazinylgruppe ist, die in

4
N -Stellung mit einem niederen Alkylrest, Aralkylrest, einem von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest, Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl oder Cycloaminocarbonyl-niederalkyl substituiert ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekenn-

4 zeichnet, daß die Piperazinylgruppe in N -Stellung

709845/100Λ ORIGINAL INSPECTED

mit einem Aralkylrest oder einem von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest substituiert ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Aralkylrest ein in to-Stellung mit einem oder zwei Phenylresten substituierter geradkettiger niederer Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Aralkylrest ein Benzhydrylrest ist.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Morpholingruppe ist, die mit einem niederen Alkylrest substituiert sein kann.
11. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekenn-

1 2
zeichnet, daß R und R beide niedere Alkoxyreste

3 4

sind und R eine in N -Stellung mit einem Aralkylrest

substituierte Piperazinylgruppe ist.
12. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekenn-

1 2

zeichnet, daß R ein niederer Alkoxyrest, R ein Wasserstoffatom und R eine in N -Stellung mit einem Aralkylrest substituierte Piperazinylgruppe ist.
13. 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-7,8-dimethoxy-1,2-dihydronaphthalin.
14. 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-l,2-dihydronaphthalin.
15. 3-(4-Benzhydry1-1-piperazinylmethyl)-6,7-dimethoxy-1,2-dihydronaphthalin.
16. 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-7-methoxy-l,2-dihydronaphthalin.
17. 3-(4-Benzhydryl-l-piperazinylmethyl)-7-n-butyloxy-1,2-dihydronaphthalin.
18. 3-(4-Benzhydry1-1-piperazinylmethyl)-6,7-methylendioxy-I,2-dihydronaphthalin.
19. 7,8-Dimethoxy-3-morpholinmethyl-l,2-dihydronaphthalin.

7Ü9845/1004
20. 5,e-Dimethoxy-S-morpholinmethyl-l,2-dihydronaphthalin,
21. 7,8-Methylendioxy-3-morpholinmethyl-1,2-dihydronaphthalin .
22. 3-(4-Benzyl-l-piperazinylmethyl)-6,7-dimethoxy-l,2-dihydronaphthalin.
23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

1 2

in der R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, Nitrogruppen, Aminogruppen, Halogenatome oder Hydroxylgruppen, die geschützt sein können, stehen und R eine Piperazinyl- oder Morpholingruppe ist, die mit niederen Alkylresten, Aralkylresten, von Carbonsäuren abgeleiteten Acylresten, mit Niederalkoxycarbonyl-niederalky1 oder Cycloaminocarbonylniederalkyl substituiert sein kann, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

12 3
in der R , R und R die oben genannten Bedeutungen haben, der Dehydratisierungsreaktion unterwirft.
24. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 22 oder ihr physiologisch unbedenkliches Salz und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, Hilfsstoff oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel.

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