DE2822751A1 - Cyclopentanderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Cyclopentanderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number
DE2822751A1
DE2822751A1 DE19782822751 DE2822751A DE2822751A1 DE 2822751 A1 DE2822751 A1 DE 2822751A1 DE 19782822751 DE19782822751 DE 19782822751 DE 2822751 A DE2822751 A DE 2822751A DE 2822751 A1 DE2822751 A1 DE 2822751A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
carbon atoms
compounds
group
gastric
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19782822751
Other languages
English (en)
Other versions
DE2822751C2 (de
Inventor
Michael Peter Lear Caton
Edward Charles John Coffee
Essex Grossbritannie Upminster
Gordon Leonard Watkins
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
May and Baker Ltd
Original Assignee
May and Baker Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by May and Baker Ltd filed Critical May and Baker Ltd
Publication of DE2822751A1 publication Critical patent/DE2822751A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2822751C2 publication Critical patent/DE2822751C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Case 853
12/10/nc
MAY & BAKER LIMITED3 Dagenham, Essex, England
Cyclopentanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Cyclopentanderivate mit pharmakologischen Eigenschaften, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
In der Britischen Patentschrift Nr4 1 468 830 sowie in den entsprechenden Anmeldungen in anderen Ländern, beispielsweise der Niederländischen Patentanmeldung Nr. 75,00868 und der US-PS Nr. 4 088 695 wurden neue Cyclopentanderivate der allgemeinen Formel
beschrieben, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carbonsäuregruppe darstellt und entweder
2
(i) R eine Gruppe der allgemeinen Formel
-CR3R4R5 II
809849/0831
-/- 28227S1
3 4
darstellt (worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxigruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, eine Adamantylgruppe bedeutet, oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxigruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, durch eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen oder durch eine Adamanty!gruppe bedeutet, oder die Gruppe
3 4 5
-CR R R zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, oder eine Adamantylgruppe bildet), X eine trans-Vinylen- oder eine Äthylengruppe darstellt und Y eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
7 in
or/
bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt
und R ein Wasserstoffatom oder eine carboxylische Acylgruppe darstellt, oder
2
(ii) R eine Gruppe der allgemeinen Formel
-A-Z-R8 IV
bedeutet,
[worin A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen darstellt, Z eine direkte Bindung oder ein
Sauerstoff-oder Schwefelatom bedeutet und R eine Aryl- oder Heterocyclylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert ist, beispielsweise durch ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl- und Alkoxigruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, und Trihalogenmethyl-, z. B. Trifluormethylgruppen], X in der Formel I eine Äthylen-
809849/0831
oder trans-Vinylengruppe bedeutet und Y in der Formel I eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel III darstellt (worin
6 7
R und R wie vorstehend definiert sind), oder auch
p g
(lii) R eine Gruppe R wie vorstehend definiert bedeutet und X und Υ in der Formel I gleichzeitig Äthylen bzw. Carbonyl, trans-
7 Vinylen bzw. Carbonyl, oder Äthylen- bzw. -CH (OR )-Gruppen (worin
R wie vorstehend definiert ist) bedeuten.
In den vorstehenden Patentschriften bzw. -Veröffentlichungen wird ausgeführt, daßdie in der allgemeinen Formel I dargestellte Struktur mindestens 2 Chiralitätszentren aufweist, wobei sich diese beiden Chiralitätszentren an den Ring-Kohlenstoffatomen be-
1 2
finden, an die die Seitenketten-(CHp)?0R und -X-Y-R gebunden sind. Zusätzlich zu diesen beiden Chiralitätszentren tritt ein weiters Chiralitätszentrum auf, wenn Y eine Gruppe der Formel III darstellt, und es können noch weitere Chiralitätszentren in den
1 2
Gruppen R und R vorliegen. Die Anwesenheit von Chiralitätszentren führt bekanntlich zum Auftreten von Isomer je. Jedoch wird in den vorstehenden Patentveröfflichungen ausgeführt, daß die Verbindungen der Formel I alle eine derartige Konfiguration aufweisen,
1 2
daß diese Seitenketten -(CHp)7OR und -X-Y-R ,die an die genannten Ring-Kohlenstoffatome gebunden sind, sich in bezug aufeinander in trans—Stellung befinden und daß alle Isomeren der allgemeinen Formel I und die Gemische davon, die die genannten Seitenketten-
1 2
)?0R und -X-Y-R an die Ring-Kohlenstoffatome in der trans
Konfiguration gebunden haben, in den Bereich der in diesen Patentveröffentlichungen beschriebenen Erfindung fallen.
In den vorstehend genannten Patentveröffentlichungen wird ausgeführt, daß die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, beispielsweise Eigenschaften, die typisch sind für die verwandten Reihen von Naturprodukten, die bekannt sind als Prostaglandine,- einschließlich beispielsweise der Inhibierung der Magensauresekretion, der Erzeugung von Unterdruck, Bronchodilatation, der Stimulierung der Uterus-Kontraktion, der Erzeugung von Hypocholesterämie und Hypolipidämie und der Stimulierung der Luteolyse.
809849/0831
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I, worin
1 2
R ein Wasserstoffatom bedeutet, R eine Gruppe der Formel IV darstellt [worin A eine Methylengruppe (d. h. eine Alkylenkette mit nur einem Kohlenstoffatom) darstellt, Z ein Sauerstoffatom
bedeutet und R eine Phenylgruppe darstellt], X eine Athylengruppe bedeutet und Y eine Carbony!gruppe darstellt, eine überragende Verwendbarkeit, insbesondere bei der Behandlung oder Vorbeugung von Magengeschwüren und Magenübersäuerung mit einer ungewöhnlich geringen Wirksamkeit bezüglich unerwünschter Nebenwirkungen, beispielsweise Diarrhöe aufweisen.
Durch die Erfindung werden so Verbindungen der folgenden Formel
bereitgestellt, worin die beiden Seitenketten an die Cyclopentanringkohlenstoffatome in der trans-Konfiguration gebunden sind, d. h. 2-Hydroximethyl-16- phenoxi-i5-Oxo-13,14,dihydro-2-decarboxill,15-dideoxi-17,18,19,20-tetranorprostaglandin E1 und sein Enantiomeres und Gemische davon.
Ein besonders wichtiges Gemisch derVerbindungen der Formel V ist das Gemisch, in dem die beiden enantiorr.erenFormen in gleichen Anteilen vorliegen, d. h. (i)-2-Hydroximethyl-16-phenoxi-15-oxo-13, ^-dihydro^-decarboxi-ll, 15-dideoxi-17,18,19,20-te tranor pr os taglandin E^.
Zwar fallen die Verbindungen der Formel V und deren Gemische in den Rahmen der allgemeinen Formel I, jedoch wurden sie bisher weder speziell beschrieben, noch charakterisiert.
Bei Laboratoriumsuntersuchungen wurden die Aktivitäten von (i)-2-Hydroximethyl-16-phenoxi-15-oxo-13,14-dihydro-2-decarboxi-ll,15-
809849/0831
dideoxi-17,18,19,20-tetranorprostaglandin E1 untersucht bei der: (i) Verringerung der Magensäuresekretion von Ratten;
(ii) der Antagonisierung von Magengeschwüren, die bei Ratten durch Behandlung mit Indomethacin induziert wurden und
(iii) der Behandlung der Verstopfung, die bei Ratten durch Behandlung mit Morphin hervorgerufen wurde (eine Anzeige für das Potential der Verbindung, den unerwünschten Diarrhoe-Nebeneffekt zu ergeben).
Die EDc-n~Werte sind nachstehend angegeben und sind als berechnete mittlere orale Dosierungen definiert, die erforderlich sind, die Magensäuresekretion zu verringern, die gastrische Ulcusbildung zu antagonisieren bzw. die Verstopfung zu bekämpfen in einem Maße von 50 % der Kontrollwerte.
Es wurden folgende ED5 -Ergebnisse erhalten:
(i) 0,010 - 0,015 mg/kg Körpergewicht des Tieres; (ii) ,0,02 mg/kg Körpergewicht des Tieres; und (iii) 3,5 mg/kg Körpergewicht des Tieres.
Die Ergebnisse zeigen, daß die zur Verringerung der Magensäuresekretion und der Bekämpfung der gastrischen Ulcusbildung erforderliche Dosis wesentlich geringer ist, als die zur Behandlung der Verstopfung erforderliche Dosis. Daher kann die Verbindung an Patienten in einer Dosierung verabreicht werden,die die Magengeschwürbildung und Magenübersäuerung lindert, wobei nur eine geringe oder keine begleitende Diarrhöe auftritt, insbesondere bei Verabreichung auf oralem Wege.
Vergleicht man die Verbindungen der Formel V mit den verwandten Verbindungen, die in den vorstehenden Patentveröffentlichungen beschrieben wurden, so stellt man fest, daß die Verbindungen der Formel V bedeutende und unterwartete Vorteile im Hinblick auf die bekannten Verbindungen bei der Behandlung der gastrischen Ulcusbildung und gastrischen Hyperacidität bei geringer oder keiner begleitenden Diarrhöe und ohne unerwünschte Kontraktion des
809849/0831
Uterus aufweisen.
Bei Laboratoriumstests, ähnlich den vorstehenden, haben sich diese Vorteile im Hinblick auf die folgenden 4 Vergleichsverbindungen ergeben, die in den vorstehenden Patentveröffentlichungen beschrieben wurden:
T. 7-[2-(3-Hydroxi-4-phenoxibut-trans-l-enyl)-5-oxocyclopentyl]-heptanol;
U. 7-[2-(4-Methyl-3-oxooct-trans-l-enyl)-5-oxocyclopentyl]-heptanol;
V· V-CS-O-Oxo-S-phenylpent-trans-l-enyD^-oxocyclopentyl]-heptanol; und
W. 7-[5-(3-0xo-4-phenylbut-trans-l-enyl)-2-oxocyclopentyl]-heptanol.
Die Bezugsbuchstaben T, U, V und W wurden aus Zweckmäßigkeitsgründen zugeordnet. In gleicher Weise wurde das (-)-Gemisch der Enantiomeren der Formel V mit dem Bezugsbuchstaben A versehen.
Bei den Laboratoriumsuntersuchen erqab sich:■
1. Die Verbindunq U ergab eine geringe Verringerung der Magensäuresekretion bei der Ratte bei Verabreichung in einer oralen Dosis, die 20mal größer als die wirksame Dosis der Verbindung A war.
2. Die Verbindungen V und W konnten das Auftreten von durch Indomethacin—induzierten Maqenqeschwüren der Ratte bei Verabreichunq in oralen Dosierungen nicht verhindern, die 50mal qrößer waren als die wirksame Dosis, der Verbindunq A.
3- Obwohl die Verbindung T ähnliche Ergebnisse der oralen Aktivität wie die der Verbindung A bei der Verringerung der Magen— säuresekretion der Ratten und bei der Ant'aqonisierung von durch indomethacin-induzierten Maqenqeschwüren von Ratten erqab. war die Verbindunq T lOmal aktiver als die Verbindunq A bei der Stimulierunq der Uterus-Kontraktion. Es Versteht sich, daß
809849/0831
eine Stimulierunq der Uterus-Kontraktion von Patienten, die auf Maqenubersauerunq und geqen Magengeschwüre behandelt wer- ■ den sollen, auf ieden Fall unerwünscht ist.
Die Verbindungen der Formel V und Gemische davon können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung der in den vorstehenden Patentveröffentlichungen für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I beschriebenen Methoden.
So können die Verbindungen der allgemeinen Formel V hergestellt werden durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung in den entsprechenden Verbindungen der Formel
VI
unter Bedingungen, die die Carbonylqruppe nicht nennenswert beeinflussen, beispielsweise durch Hydrieren in Anwesenheit eines Katalysators, beispielsweise von Rhodium auf Kohle bzw. Aktivkohle oder Palladium auf Kohle bzw. Aktivkohle, in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols mit 1-3 Kohlenstoffatomen, z. B. von Äthanol. Die Hydrierung kann zweckmäßig bei Raumtemperatur und bei einem erhöhten Druck durchgeführt werden, z. B. bei einem Wasserstoffdruck von etwa 0.49 bis etwa 9.81 bar (0,5 bis 10 kg/cm2).
Die Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel
VII
809849/0831
Die Hydrolyse führt man gewöhnlich unter sauren Bedingungen durch, beispielsweise durch Reaktion mit einer verdünnten anorganischen Säure, ζ. Β. mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, vorzugsweise über Raumtemperatur« z. B. bei 50 - 70 C oder mittels einer organischen Säure in Anwesenheit von Wasser, beispielsv/eise wässriger Essigsäure, z.B. 40 - 80% (Vol/Vol) wässriger Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Aceton, enthaltend eine geringe Wassermenge« vorzugsweise bei Temperaturen von 5 - 100 C, insbesondere von 15 - 30°C. Alternativ können die Verbindunqen der Formel VII umgewandelt werden in die Verbindungen der Formel VI durch Chromatographie, vorzugsweise unter Anwendung eines Eluiermittels, das eine organische Säure enthält, beispielsweise Eisessig oder Ameisensäure. Hierdurch wird gleichzeitiq mit der Hydrolyse eine Reiniqunq bewirkt.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel VII wird genauer in den vorstehenden Patentbeschreibungen beschrieben.
Für den Fachmann ist ersichtlich, daß die enantiomeren Formen der erfindunqsqemäßen Verbindungen, die durch die vorstehend erwähnten Chiralitätszentren auftreten, qetrennt werden können durch Anwendunq oder Anpassunq bekannter Methoden.
Der hier verwendete Ausdruck "bekannte Methoden" bezeichnet bisher verwendete oder in der Literatur beschriebene bzw. übliche Methoden.
Die folqenden Beispielen dienen zur Erläuterung der Erfindunq.
Beispiel 1
(i) (-)-2-Hydroximethyl-lö-phenoxi-lS-oxo-lS,14-dihydro-2-decarboxi-11,15-dideoxi-17,18.19,20-tetranorprostaglandin E1
Eine Lösung von 350 mg (-)-2-Hydroximethyl-16-phenoxi-15-oxo-2-decarboxi-ll,15-dideoxi-17,18.19,20-tetranorprostaqlandin E1 in
809849/0831
25 ml Äthanol wurde in Anwesenheit eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators (5% Gew/Gew) bei Raumtemperatur und dem Wasserstoffdruck 4.8 bar (4.9 kq/cm ) hydriert, Das Gemisch wurde anschliessend durch Diatomeenerde filtriert, und das FiItrat wurde im Vakuum verdampft. Der resultierende Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an einem Siliciumdioxidadsorbens qereiniqt, wobei man als Eluiermittel ein Gemisch von Äthylacetat, Cyclohexan und 90 % Gew/Gew wässriqer Ameisensäure (40 : 40 : 1 bezogen auf das Volumen) verwendete und 85 mg (-)-2-Hydroximethyl-16-phenoxi-15-oxo-13.14-dihydro-2-decarboxi-ll,15-dideoxi-17,18, 19,20-tetranorprostaglandin E^ erhielt.
Analyse: CppHopO.
ber.: C, 73,3; H, 8,9 %
qef.: C, 72.8; H, 9,0 %
IR-Spektrum
^ 3450, 1740, 750, 590 cm"1
NMR-Spektrum (Deuterochloroform) Multiplett bei 1,1 - 2.9 cf
Triplett bei 3,6<f
Sinqulett bei 4,6<f
Multiplett bei 6,8 - 7,5if
Zur Herstellung des vorstehend unter (i) verwendeten Ausgangsmaterials wird auf nachfolgend (ii) und (iii) Bezuq genommen.
(ii) (-) -2-Hydroxime thy l-lG-phenoxi-lS-oxo^-decarboxi-ll, 15-dideoxi-17,18,19,20-tetranorprostaglandin E1
Ein Gemisch von 400 mq 6-(7-Hydroxiheptyl)-7-(3-oxo-4-phenoxibuttrans-1-envl)-l,4-dioxaspiro[4,4]nonan, 20 ml wässriqer Essigsäure (50 % Vol/Vol) und 10 ml Tetrahydrofuran wurde 4 Stunden bei 400C •qerührt. Die Lösungsmittel wurden anschließend im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde durch präp. Dünnschichtchromatographie an
809849/0831
47,
einem Siliciumdioxidadsorbens gereinigt, unter Anwendung eines Gemischs von Äthylacetat, Cyclohexan und 90 % Gew/Gew wässriger Ameisensäure (40 : 40 : 1, bezogen auf das Volumen) als Eluiermittel, unter Bildung von 67 mg (-)-2-Hvdroximethyl-16-phenoxi-15-oxo-2-decarboxi-ll.15-dideoxi-17,18,19,20-tetranorprostaalandin E„
Analyse c 22H3o°4
her.: C, 73,7; H, 8,4 %
qef.: C, 73,7: H, 8.8 %
IR-Spektrum
>} 3450, 1740. 1690, 750, 690 cm"1
(iii) 6-(7-Hydroxiheptyl)-7-(3-oxo-4-phenoxibut-trans-l-envl)-l,4-dioxäspirof4.41nonan
Eine Lösung von 43 q Dimethyl —2—oxo—3—phenoxipropvl—phosphonat in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 3,6 α NatriumhvHrid in 200 ml Tetrahydrofuran (qerocknet über Natrium) unter Stickstoff bei Raumtemperatur qefüat. Die Temperatur stieq auf 45 C an, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, und anschließend wurde eine Lösung von 18,9 g 7—Formyl—6-(7—hydroxiheptyl)—1,4—dioxaspiro[4,4]nonan (hergestellt wie in der US-PS 3 880 883 beschrieben) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran langsam zu der Mischung bei 43 C gefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 43 - 47 C gerührt und anschließend gekühlt, filtriert und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Diäthyläther gelöst, und die ätherische Lösung wurde mit 3 χ 100 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die.ätherische Lösung verdampft unter Bildung von 24,28 g eines braunen Öls, das durch.Chromatographie an einer Säule mit 250 g Kieselsäure (Merck Kieselgel 60) gereinigt wurde, unter Eluieren mit Diäthyläther, unter Bildung von 7,88 g 6-(7-Hydroxiheptyl)-7-(3-oxo-4-phenoxibut-trans-l-enyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]-nonan.
809849/0831
Analyse C?4H34O5 ber.: C, 71,6; H, 8,5 % gef.: C, 71,8; H, 8,7 %
IR-Spektrum
S3450, 1690, 950, 750, 690 cm"1
NMR-Spektrum (Deuterochloroform) 0,8 - 2,7/ (Muliplett) 3,5 - 3,8S (Triplett) 3,95 <Γ , 4, 75 «Γ (Singulett) 6,3 - 7,5ίΓ (Multiplett).
Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel V zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise oral, rektal, vaginal oder parenteral verabreicht.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen gepresste Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch brauchbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Syrups und Elixiere.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten.
Feste Zusammensetzungen zur vaginalen Verabreichung umfassen Pessare.
Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung umfassen Suppositorien.
809849/0831
Erfindungsgemäße Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wässrige oder nicht wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alternativ oral nach jeder an sich bekannten Methode zur Verabreichung durch Inhalation von Arzneimitteln, die selbst unter normalen Verabreichungsbedingungen nicht gasförmig sind, verabreicht werden. So kann der aktive Bestandteil in einem geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, nebulisiert werden durch einen mechanischen Nebulisator, beispielsweise einen Wright Nebulisator, unter Bildung eines Aerosols aus feinverteilten flüssigen Teilchen, die zur Inhalation geeignet sind. Die aktiven Bestandteile können auch oral durch Inhalation in Form von Aerosolen verabreicht werden, die aus selbsttreibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen erhalten wurden.
Präsentationsmethoden für pharmazeutisch aktive Verbindungen sind dem Fachmann bekannt, und ein geeignetes Vehikel kann durch den Arzt, den Pharmazeuten oder Tiermediziner bestimmt werden, in Abhängigkeit von Faktoren, wie der gewünschten Wirkung, der Größe, dem Alter, dem Geschlecht und dem Zustand des Patienten und für tiermedizinische Zwecke der Art des zu behandelnden Tieres und je nach den physikalischen Eigenschaften der aktiven Verbindung. Die Zusammensetzungen können auch wie auf diesem Gebiete üblich Materialien enthalten, wie feste oder flüssige Verdünnungsmittel, Benetzungsmittel, Konserviermittel, geschmacksgebende Mittel, Färbemittel und dgl.
Der Prozentsatz an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, wobei es notwendig ist, daß er einen derartigen Anteil darstellt, daß eine geeignete Dosierung für den gewünschten therapeutischen Effekt erhalten werden kann. Selbstverständlich können mehrere Dosis-Einheitsformen etwa gleichzeitig verabreicht werden.
Im allgemeinen sollten die Zusammensetzungen normalerweise mindestens 0,025 Gew.-% der aktiven Substanz enthalten, wenn sie für
809849/0831
die Verabreichung durch Injektion bestimmt sind. Zur oralen Verabreichung enthalten diePräparate normalerweise mindestens 0,1 Gew.-% der wirksamen Substanz. Die verwendete Dosis hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer ab. Beim Erwachsenen lieqt die Dosierung im allg. z.B. bei 0,02 - 2,0 mg durch Aerosol-Verabreichung, bei 0,0002 - 2,0 mg/kg Körpergewicht, bei intravenöser Verabreichung und bei 0,001 - 1,0 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichunq. Gegebenenfalls können diese Dosierungen je nach Erfordernis wiederholt werden.
Wie vorstehend erwähnt, sind die Verbindungen der Formel V von besonderer Nützlichkeit bei der Behandlung von Patienten mit Magengeschwüren und Patienten mit Magenübersäuerung, insbesondere bei Verabreichung auf oralem Wege.
Die Verbindungen verringern das Ausmaß der Magenqeschwurbxldung oder verhindern die Zunahme der Magengeschwüre. Darüber hinaus verringern sie das Ausmaß der Magensäuresekretion, insbesondere der überschüssigen Magensäuresekretion, die durch Nahrungsmittel oder Streßsituationen stimuliert wird, und sie verringern so die Verschlechterung der Ulcus-Symtome, die durch die Magensäure hervorgerufen werden.
Bei oralen Dosierungen von über 1.0 mg können die Verbindungen der Formel V ein Erbrechen oder eine Diarrhöe bewirken, jedoch liegt für diese Verbindungen eine derartige Dosis über der Dosis, die gewöhnlich zur Behandlung von gastrischem Ulcus oder gastrischer Hyp^racidität erforderlich ist. Dementsprechend kann das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen durch Auswahl geeigneter Dosierunqsmenqen vermieden werden.
Beispielsweise können die Verbindungen der Formel V oral in Dosierungen von 0,01 mq/kq Körpergewicht in flüssigen Zusammensetzungen oder in Dosierungen von 0,02 mg/kg Körpergewicht in Kapseln verabreicht werden, ohne daß ein Erbrechen und Diarrhöe und unerwünschte Uterus-Kontraktionen auftreten.
809849/0831
So sind im allqemeinen zur Behandlung erwachsener Patienten mit gastrischer Ulcusbildunq und von erwachsenen Patienten mit gastrischer Hyperacidität orale Dosierungen von 0,001 - 0,05 mg einer Verbindung der Formel V pro kg Körpergewicht im allgemeinen geeigmet, insbesondere orale Dosen von 0,001 - 0,01 mg einer Verbindung der Formel V pro kg Körpergewicht in der Form einer flüssigen Zusammensetzung oder von 0,001 - 0,02 mg einer Verbindung der Formel V pro kg Körpergewicht in der Form von Kapseln, bei 2τ?,3- oder 4mal täglicher Verabreichung.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen.
Beispiel 2
Gelatinekapsein (Gr. Nr. 2) wurden in üblicher Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
(-)-2-Hydroximethyl-16-phenoxi-15-oxo-13,14-dihydro-2-decarboxi-ll,15-dideoxi-17,18,19,20-tetranorprostaglandin E^ 0.3 mg
Lactose 175 mg
Stärke 25 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Aerosil (fein verteiltes Siliciumdioxid) 2 mg
809849/0831
Beispiel 3
Gelatinekapseln (Gr. Nr. 2) wurden hergestellt in üblicher Weise unter Verwendung folgender Bestandteile:
(i)-2-Hydroximethyl-16-phenoxi-15-oxo-13,14-dihydro-2-decarboxi-ll,15-dideoxi-l7,18,19,20-tetranorprostaglandin E. 0.3 mg
Propylenglykol 0.2 ml
8098A9/0831

Claims (7)

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Asi».viani< - Di1. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dip«.-!ng. ·=. Klingseisen - Dr. F. Zumstei PATENTANWÄLTE 2 0 L 8000 München 2 - BräuhausstraQe 4 ■ Telefon Sammel-Nr. 225341 ■ Telegramme Zumpat ■ Telex 529979 Case 853 12/10/nc Patentansprüche
1. yerbindunqen der Formel
/
worin die beiden Seitenketten an die Kohlenstoff atome des Fünfringes in der trans-Konfiguration gebunden sind.
2- (£)-2-Hydroximethyl-16-phen<->xi-l5-oxo-13; 14-dihydro-2-decarboxi-11,15-dideoxi-17,18,19,20-tetranor-prostaglandin E^.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch dadurch gekennzeichnet; daß man die olefinische Doppelbindung der Verbindung der Formel.
809849/0831
worin die beiden Seitenketten an die Kohlenstoff atome des Fünfringes in trans—Konfiguration gebunden sind.durch Hydrieren in Anwesenheit eines Katalysators und in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels reduziert.
4. Verfahren nach Anspruch 3. dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrierungskatalysator Rhodium auf Kohle oder Palladium auf Kohle verwendet.
5- Verfahren nach Ansoruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel ein Alkanol mit 1—3 Kohlenstoffatomen einsetzt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3. 4 und 5, dadurch gekennzeichnet; daß man die Hydrierung bei Raumtemperatür und unter einem Wasserstoffdruck van etwa 0,49 bis etwa 9,81 bar (0,5
ο
bis 10 kg/cm durchführt-
7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder einer pharmazeutischen Umhüllung.
809849/0831
DE19782822751 1977-05-26 1978-05-24 Cyclopentanderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Granted DE2822751A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB22319/77A GB1581886A (en) 1977-05-26 1977-05-26 Prostanol derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2822751A1 true DE2822751A1 (de) 1978-12-07
DE2822751C2 DE2822751C2 (de) 1988-01-28

Family

ID=10177472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19782822751 Granted DE2822751A1 (de) 1977-05-26 1978-05-24 Cyclopentanderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4158062A (de)
JP (1) JPS53147045A (de)
DE (1) DE2822751A1 (de)
FR (1) FR2392005A1 (de)
GB (1) GB1581886A (de)
HK (1) HK28784A (de)
IT (1) IT1094851B (de)
MY (1) MY8400370A (de)
SG (1) SG59183G (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0202112A1 (de) * 1985-05-15 1986-11-20 May & Baker Limited Pharmazeutische Zusammensetzungen

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH085794B2 (ja) * 1989-07-27 1996-01-24 株式会社上野製薬応用研究所 高脂質血症処置・血中脂質成分低下剤
JPH0769897A (ja) * 1993-09-01 1995-03-14 Green Cross Corp:The 血中トリグリセリド低下作用剤
TWI302100B (en) * 2001-05-02 2008-10-21 Sucampo Ag Composition for treating drug-induced constipation
TWI331920B (en) 2001-11-14 2010-10-21 Sucampo Ag Unit dosage form for relieving or treating constipation in human patients
BRPI0317740B8 (pt) * 2002-12-27 2021-05-25 Sucampo Ag uso do composto 13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúorprostaglandina e1
US20060281818A1 (en) * 2005-03-21 2006-12-14 Sucampo Ag, North Carolina State University Method for treating mucosal disorders
US20090030072A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-29 Sucampo Ag Pharmaceutical combination of opioid and prostaglandin compound

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1468830A (en) * 1974-01-26 1977-03-30 May & Baker Ltd Cyclopentane derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1468830A (en) * 1974-01-26 1977-03-30 May & Baker Ltd Cyclopentane derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.MARCH:Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, McGRAW-HILL, Kogakusha, Ltd., 1968, S.890 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0202112A1 (de) * 1985-05-15 1986-11-20 May & Baker Limited Pharmazeutische Zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
DE2822751C2 (de) 1988-01-28
GB1581886A (en) 1980-12-31
IT1094851B (it) 1985-08-10
MY8400370A (en) 1984-12-31
JPS53147045A (en) 1978-12-21
FR2392005B1 (de) 1980-04-04
HK28784A (en) 1984-04-06
IT7823915A0 (it) 1978-05-26
SG59183G (en) 1984-07-27
JPS6151584B2 (de) 1986-11-10
FR2392005A1 (fr) 1978-12-22
US4158062A (en) 1979-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2411382B2 (de) 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung
DE2305092C2 (de)
DE2822751C2 (de)
DE2650845A1 (de) Neue spiro-(1,3-dioxolan-4,3&#39;)- quinuclidine
DE2636735A1 (de) 3-phenylspiro eckige klammer auf isobenzofuran-1,4&#39;-piperidin eckige klammer zu sulfenamide und deren derivate
AT391320B (de) Piperazincarbonsaeure, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2724478C2 (de) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1470074C3 (de) 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-l lbH-benzo eckige Klammer auf a eckige Klammer zu chinolizine sowie deren Acetate und/oder phsiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2632118A1 (de) Apovincaminolester und verfahren zu deren herstellung
DE2502919C2 (de) Cyclopentan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2530515C2 (de) 4- bzw. 7-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-c] bzw.[2,3-c] pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen
DE1934392C3 (de) Neue 2-Pyridylthioamide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3121175A1 (de) Erythro-1,2,3-triphenyl-1-pentanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE69124025T2 (de) Organosilan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0001062B1 (de) Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Anwendung bei therapeutischen Behandlungen
EP0014996B1 (de) Heterocyclische spiroverknüpfte Amidine, ihre Stereoisomeren und optischen Isomeren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
AT357555B (de) Verfahren zum herstellen von neuen spiro-(1,3- dioxolan-4,3&#39;)chinuclidinen, ihren salzen und isomeren
DE3237429A1 (de) Neue, gegebenenfalls an dem ring e substituierte derivate des 20,21-dinor-eburnamenins, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen
AT237603B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen o-Toluididen
AT214455B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen phosphorhaltigen Indolderivaten
DE2003353B2 (de) Phenylisopropylaminoäthanol-Derivate, deren Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis
DE2935684A1 (de) 2-bromergosinin und seine saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
DE1468681C3 (de) 17beta-Tetrahydropyranyloxy verbindungen der Androstanreihe sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und Heilmittel
DE2421999C3 (de) Vincaminsäurederivate
DE4216942A1 (de) Tetrahydro- und Perhydroisochinolin-Derivate und diese enthaltende therapeutische Mittel

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8380 Miscellaneous part iii

Free format text: SPALTE 1, ZEILE 4 "...13, 14-DIHYDRO-2-DES CARBOXY-..." AENDERN IN "...13, 14-DIHYDRO-2-DECARBOXY...."

8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee