DE2702359A1 - 1,3-dihydro-1'-dimethylphosphinalkyl-3-phenylspiro eckige klammer auf isobenzofuran eckige klammer zu e - Google Patents

1,3-dihydro-1'-dimethylphosphinalkyl-3-phenylspiro eckige klammer auf isobenzofuran eckige klammer zu e

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DE2702359A1 DE19772702359 DE2702359A DE2702359A1 DE 2702359 A1 DE2702359 A1 DE 2702359A1 DE 19772702359 DE19772702359 DE 19772702359 DE 2702359 A DE2702359 A DE 2702359A DE 2702359 A1 DE2702359 A1 DE 2702359A1
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Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Aktenzeichen: ■ HOE 76/F 042
Datum: 19.1.1977 Dr. HA
1,3-Dihydro-1'-dimethylphosphinalkyl-S-phenylspiro^isobenzofuran/e
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,3-Dihydro-1'-dimethylphosphinalkyl-3-phenylspiro-isobenzofurane und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, die als Antidepressionsmittel geeignet sind. Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung diener Verbindungen,ein Verfahren, Depressionen mit pharmazeutisch wirksamen Mengen dieser Verbindungen zu behandeln, und pharmazeutische Zubereitungen, die solche Verbindungen als wesentlichen aktiven Wirkstoff enthalten.
Nach meinem Wissen sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bisher noch nicht beschrieben oder vorgeschlagen worden, Zwar wurden Spiro^phthalan-piperdin/e von W.J.Houlihan et al. in US Patent 3,686,186 und 1,3-Dihydrospiro/isobenzofuran7e von Bauer and Kosley in US Patent-Anmeldung Serial No. 424.080, registriert am 12. Dezember 1973, substituierte 1,3-Dihydro/isobenzofuran7e von Bauer and Kosley in US Patent Anmeldung Serial No. 502.650, registriert am 3. Sept. 1974, und 1,3-Dihydro-3-phenyl-1'-(2-propinyl)spiro/isobenzofuran7e von Duffy in US Patent Anmeldung Serial Nq. 596.163, registriert am 15. Juli 1975, geschrieben, liegen aber außerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung.
Das gleiche gilt für das Naturprodukt mit der Formel
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/2
N-CH3
das von Y.Inushubi et al. ^Chem. and Pharm.Bull. (Japan) , Λ2, (1964^7 beschrieben wurde.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die sich erheblich von den Verbindungen nach dem bisherigen Stand der Technik unterscheiden, besitzen unerwartete antidepressive Wirkung.
Es ist weithin anerkannt, daß sehr spezifische chemische Strukturen erforderlich sind, damit eine Substanz die noch unerforschte Blutliquorschranke überschreitet, um in das zentrale Nervensystem zu gelangen. Beispielsweise sind viele der zur Zeit gebräuchlichen Antidepressionsmittel von stark lipophiler Natur, und es wird allgemein davon ausgegangen, daß diese Eigenschaft ein grundlegendes strukturelles oder physikalisches Erfordernis darstellt, damit die Verbindungen in das Gehirn eindringen. Es überrascht deshalb festzustellen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem hochpolaren Phosphinyl-Rest die Blutliquorschranke ohne Schwierigkeit überschreiten und eine antidepressive Wirkung hervorbringen. Es ist ferner überraschend, daß die Anwesenheit einer hochpolaren Gruppe am basischen Stickstoff die antidepressive Aktivität nicht beeinträchtigt. Die gute Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ein Novum insofern, als allgemein erkannt wird, daß ein basischer Stickstoff, der mit kleinen lipophilen Substituenten substituiert ist, beispielsweise mit einer Methylgfruppe, für eine gute antidepressive Wirksamkeit unerläßlich ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,3-Dihydro-1'-dimethylphosphinylalkyl-3-phenylspiro/Isobenzofuran/e mit der Formel I
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ητ-
worin R und R^ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Hydroxy sind, worin m und m1 die Zahlen 1 oder sind, worin η und n1 eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind, wobei die Summe von η und n" 3,4 oder 5 ist, und worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Die Begriffe "niederes Alkyl" und "niederes Alkoxy" sollen sich auf Alkyle und Alkoxyle mit 1 bis 6 C-Atomen erstrecken.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind solche, in denen die Summe von η und n1 gleich 4, ρ gleich 1 und R und R = Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3
C-Atomen, Halogen oder Hydroxy ist.
R = Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1-4
Für die Herstellung von pharmazeutisch verträglichen erfindungsgemäßen Säureadditionssalzen geeignete Säuren umfassen anorganische Säuren wie z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor- und Perchlorsäure, sowie organische Säuren wie z.B. Wein-, Zitronen-, Essig-, Bernstein-, Malein-, Fumar- und Oxalsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt durch Reaktion eines halogenierten Alkyl-dimethyl-phosphin-Oxyds der Formel Q
X-(CH2)pP(CH3J2,
worin X Halogen ist und P der vorgenannten. Definition entspricht, mit einem 1,S-Dihydro-S-phenylspiro^isobenzofuran-cycloazalkar^ der Formel II
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gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und/oder eines Säurebinders, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Die Ausgangsmaterialien für die 1,3-Dihydro-3-phenylspiro-/isobenzofuran/e sind beschrieben in US Patent-Anmeldung Serial No. 502.650. Eine bevorzugte Methode verwendet Dimethylformamid als Lösungsmittel und Kaliumcarbonat als Säurebinder bei einer Temperatur von 1100C. Verbindungen, worin Rund R1 Hydroxy sind, werden durch Dealkylierung der entsprechenden erfindungsgemäßen Alkoxy-Verbindungen mit bekannten Methoden hergestellt. Eine bevorzugte Methode ist die Behandlung solcher Alkoxy-Verbindungen mit einer Säure wie z.B. Bromwasserstoff oder Aluminium-Tribromid, unter den normalen ÄtherSpaltungsbedingungen .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Depressionen bei Säugetieren wie durch ihre Fähigkeit bewiesen wird, durch Tetrabenazin in Mäusen verursachte Depressionen zu bekämpfen ^International Journal of Neuropharmacology, J3, 73 (1969].7, ein Standadtest auf brauchbare antidepressive Eigenschaften. So bewirkt z.B. eine intraperitonale Dosis von 4,05 mg per kg Körpergewicht von 1,3-Dihydro-1'-dimethylphosphinylmethyl-3-phenylspiro/isobenzofuran-i,4'-piperidin? Halbhydrat einen 50 %igen Rückgang der durch Tetrabenazin hervorgerufenen Ptose. Dieses Ergebnis zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Depressionen bei Säugetieren geeignet sind, wenn die verabreichten Tages-Dosen zwischen 0,1 und ca 50 mgAg Körpergewicht liegen.
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Es folgen Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen:
1,3-Dihydro-1'-dimethylphosphinylmethyl-6-fluor-3-phenylspiro-/isobenzofuran-1,4'-piperidin7/
1,3-Dihydro-1'-/2-(dimethylphosphinyl)äthyl7-3-(4-fluorphenyl) spiro-/ isobenzof uran-1 , 4 ' -piperidin// 1, 3-Dihydro-3- (3 , 4 -dimethoxy phenyl) -1 '- (dime thy lphosphiiiylmethyl) -spiro/ isobenzof uran-1 , 4 ' -piperidin/^
1, 3-Dihydro-1 ' -/"(3-dimethylphosphinyl) propyl7-3-phenylspi.ro/isobenzofuran-1 , 4 ' -piperidin/^
1,2',3,31,41,5",61,7'-0ctahydro-1'Tdimethylphosphinylmethyl-3-phenylspiro/isobenzofuran-1,4'azepin/, 1,3-Dihydro-1'-dimethylphosphinylmethyl-S-phenyl-S-propoxyspiro/isobenzofuran-1,4'-piperidin_/,
1,3-Dihydro-1'-/2-(dimethylphosphinyl)äthyl7-3--(4-äthylphenyl) spiro-/ isobenzofuran-1 ,4 '-piperid.in_7 und 1,3-Dihydro-1'-/74-dimethylphosphinyl)butyl7-6-isopropyl-3-phenyl-spiro/isobenxofuran-1 ,4 '-piperidin^'/.
Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten nach verschiedenen Methoden verabreicht werden, zum Beispiel oral in Kapsel- oder Tablettenform, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, und in einigen Fällen intravenös als sterile Lösungen. Obwohl die in Form von freien Basen erhaltenen Endprodukte selbst wirksam sind, können sie formuliert und verabreicht werden in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze, um beispielsweise Stabilität, leichtere Kristallisation oder erhöhte Löslichkeit zu erreichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z.B. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder eßbaren Träger in Gelatin-Kapseln oder zu Tabletten verpreßt oral verabreicht werden. Oder sie können in Träger oder Bindemittel eingearbeitet und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Syrups, Oblaten, Kaugummis u.a. angewendet werden.
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Der Gehalt dieser Präparate sollte mindestens 0,5 % an aktiver Verbindung sein, kann aber je nach der speziellen Anwendungsform variiert werden und zwischen 4 und 70 Gew.-% der Dosis liegen. Der Anteil an aktiver Verbindung in solchen Zubereitungen ist so bemessen, daß man geeignete Dosierung erhält. Erfindungsgemäß bevorzugte Zubereitungen und erfindungsgemäße Präparate werden so hergestellt, daß eine orale Dosierungseinheit zwischen 1 und 300 mg an aktiver Verbindung enthält.
Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen u.a. können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein Bindemittel wie z.B. mikrokristalline Cellulose, Tragant-Gummi oder Gelatine, einen Träger bzw. ein Bindemittel wie Stärke oder Laktose, ein Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke u.a., ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex, ein Gleitmittel wie kolloidales Kieselsäureanhydrid. Ferner kann man hinzufügen: einen Süßstoff wie Sucrose oder Saccharin, eine Geschmacksstoff wie Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangearoma. Wenn die Dosierungseinheit die Form einer Kapsel hat, kann diese zusätzlich zu den obengenannten Stoffen einen flüssigen Träger wie z.B. ein fettes öl enthalten. Andere Formen von Dosierungseinheiten können verschiedene andere Stoffe enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, z.B. überzüge. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Bcnellack oder anderen enterischen überzugsmittel umhüllt sein. Ein Syrup kann zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Sucrose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsmittel, Färb- und Färbemittel sowie Geschmacksstoffe enthalten. Stoffe, die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen eingesetzt werden, sollten pharmazeutisch rein und in den angewendeten Mengen umgiftig sein.
Für die parenterale therapeutische Verabreichung können die effindungsgemäßen aktiven Verbindungen in Lösungen oder Suspensionen eingearbeitet sein. Diese Präparate sollten mindestens
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0,1 % an aktiver Verbindung enthalten, dieser Wert kann jedoch auf bis zu 30 Gew.% abgewandelt werden. Der Anteil an aktiver Verbindung in solchen Zubereitungen ist so, daß eine wirksame Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zubereitungen und Präparate der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß partmterale Dosierungseinheiten zwischen 0,5 und 100 mg an aktiver Verbindung enthalten.
Die Lösungen und Suspensionen können auch die folgenden Komponenten enthalten: sterile Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Salzlösungen, fixierte öle, Polyäthylenglykole, Glyzerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterille Zusätze wie Benzylalkohol oder Methylparahydroxybenzoat; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Notriumbisulfit; Chelierungsmittel wie Äthylendiamintetraessigsäure; Puffer v?ie Acetate, Citrate oder Phosphate und Hilfsmittel zur Einstellung des Tonus wie z.B. Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteralen Präparate können in Form von Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosen-Ampullen aus Glas oder Plastik enthalten sein.
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Beispiele ΛΛ
3,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,39 g Chlormethyldimethyl-phosphin-Oxyd werden zu einer Lösung von 2,65 g 1,3-Dihydro-3-phenylspiro/isobenzofuran-1,4'-piperidin/ in 40 ml Dimethylformamid gegeben. Die sich ergebende Suspension wird unter Stickstoff bei 1000C 20 Stunden erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung abkühlen, verdünnt sie mit 40 ml Benzol und wäscht dann mit Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft; es bleibt ein orangefarbenes öl. Das öl wird mit.einem Äther-Petroläther (4:1)-Gemisch angerieben und gekühlt. Es entstehen schwach gelbe Kristalle, die aus einem Benzol-Hexan-Gemisch umkristallisiert werden, um einen nahezu farblosen kristallinen Feststoff von 1,3-Dihydro-1'-dimethylphosphinylmethyl-S-phenylspiro/isobenzofuran-1,4'-piperidin?, Halbhydrat mit einem Schmelzpunkt von 96-99°C zu bilden.
Analyse: .
Berechnet für C21H26NO2P. 1/2H20:69,21 % C; 7,47% H; 3,48 % N.
Gefunden: 69,14 % C; 7,05 % H; 3,87 % N.
In analoger Weise werden
1,3-Dihydro-3-phenylspiro/isobenzofuran-1,3'-pyrrolidin?, 1,3-Dihydro-3-phenylspiro/isobenzofuran-1,3'-piperidin/, 1,3-Dihydro-6-methoxy-3-phenylspiro/isobenzofuran-1,4'-piperidin?/ 1,3-Dihydro-5-methoxy-3-phenylspiro/isobenzofuran-1,4'-piperidin?, 1,3-Dihydro-3-(4-tolyl)spiro/isobenzofuran-1,4'-piperidin/, 1,3-Dihydro-3-(4-methoxyphenyl)spiro/isobenzofuran-1,4·-piperidin?
1,3-Dihydro-3-(4-flurophenyl)spiro/isobenzofuran-1,4'-piperidin/
1,3-Dihydro-1'-dimethylphosphinylmethyl-S-phenylspiro-Zisobenzofuran-1,3'-pyrrolidin?,
1,3-Dihydro-1'-dimethylphosphinymethyl-S-phenylspiro/Isobenzo-
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furan-1,3'-piperidin?,
1,3-Dihydro-1'-dimethy1-phosphinylmethyl-6-methoxy-3-phenylspiro^isobenzofuran-1,4'-piperidin//
1,3-Dihydro-1'-dimethylphosphinylmethyl-S-raethoxy-S-phenylspiro ^Isobenzofuran-1,4'-piperidin?, 1,S-Dihydro-T'-dimethylphosphinylinethyl-S-(4-tolyl) -spiro/isobenzofuran-1 ,4'-piperidin/, 1,3-Dihydro-1'-dimethylphosphinylmethyl-3-(4-methoxyphenyl)spiro ^isobenzofuran-1,4'-piperidin? bzw.
1,3-Dihydro-1'-dimethylphosphinylmethyl-S-(4-fluorphenyl(spiro l_ isobenzofuran-1,4 '-piperidin umgesetzt.
Ähnlich ergibt die Behandlung von
1,3-Dihydro-3-phenylspiro^isobenzofuran-1,4'-piperidin/ mit 2-Chloräthyldiniethylphosphine-Oxid und 3-Chlorpropyldimethylphosphin-Oxid
1,3-Dihydro-1'/2-dimethylphosphinyl)äthyl?-3-phenylspiro^isobenzofuran-1,4'-piperidine bzw.
1,3-Dihydro-1'-^3-(dimethylphosphinyl)propyl/-3-phenylspiro(isobenzofuran-1 ,4'-piperidin).
Eine Lösung von 1,3-Dihydro-1'-dimethylphosphinylmethyl-6-methoxy-3-phenylspiro^isobenzofuran-1,4'-Piperidin? in 48 %-igem wässrigem Bromwasserstoff wird zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Lösung wird getrocknet und das Chloroform abgedampft, woraus 1,3-Dihydro-1 '-diinethylphosphinylmethyl-ö-hydroxy-S-phenylspiro^isobenzofuran-i,4'-piperidin? erhalten wird. In ananloger Weise werden 1,3-Dihydro-1'-dimethylphosphinylmethyl-S-methoxy-S-phenylspiro ^isobenzofuran-1,4'-piperidin? und
1,3-Dihydro-1'-dimethylphosphinylmethyl-3-(4-methoxyphenyl)spiro^isobenzofuran-1,4'-piperidin? behandelt und 1,3-Dihydro-1'-dimethyl-phosphinylmethyl-S-hydroxy-S-phenylspiro/isobenzofuran,4'-piperidin bzw.
1,S-Dimethylphosphinylmethyl-S-(4-hydroxyphenyl)spiro^isbenzofuran-1,4'-piperidin? erhalten.
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Claims (5)

  1. Patentansprüche
    worin R und R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, halogen oder Hydroxy, m und m1 die Zahl 1 oder 2, η und n1 eine ganze Zahl von 1 bis 3 und die Summe von η und n1 3, 4 oder 5 und ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 sind und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Hydrate.
  2. 2. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbinduna der Formel I
    (CHA (CU,),,.
    (I)
    worin R und R Wasserstoff^niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Hydroxy sind, worin m und m1 die Zahlen 1 oder 2 sind, worin η und n1 die ganzen Zahlen von 1 b4s 3 sind und worin die Summe von η und n* 3, 4 oder 5 ist, und worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein 1,S-Dihydro-phenylspiro^Isobenzofuran-cycloalkan? der Formel II
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    ORIGINAL INSPECTED
    -W-
    HOE Το/Γ 0ί»2
    mit einem halogenierten Alkyldimethylphosphin-Oxyd der Formel O
    X-(CH2)pP(CH3)2,
    worin X Halogen ist und worin ρ der obengenannten Definition entspricht, umgesetzt wird und gegebenenfalls eine oder
    mehrere Alkoxygruppen auf bekannte Weise in Hydroxygruppen
    umgewandelt werden.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen nach Anspruch 1 gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Darreichungsform bringt.
  4. 4. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder bestehend aus einer solchen Verbindung .
    -e-bindungen- -1 genannten -For-*- c -Afgfte-iHKtrtrbel·- oein Arzneie
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    Patentanspruch
    J ·
  5. 5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Depressionen.
    0 9; ■ b /06?'/
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