DE1934130A1

DE1934130A1 - Acylphenylalkylamine und ihre Herstellung

Info

Publication number: DE1934130A1
Application number: DE19691934130
Authority: DE
Inventors: Engelhardt Dr Albrecht; Mentrup Dr Anton; Zeile Dr Karl
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1968-07-26
Filing date: 1969-07-04
Publication date: 1970-01-29
Also published as: NL6911446A; BE736621A; IL32705A0; FR2013814A1

Description

Dr. R. Koenigsberger - Dipl. Phys. Γ;. . , ι w sr

Dr. F. Zumstein jun. - _ .

P ο t β η t α η w α I t e 8 München 2, Bräuhausstraße 4/III

Case 1/331
Dr. Ho/sk

CH. BOEHRINGER SOHN, INGELHEIM AM RHEIN · Acylphenylalkylamine und ihre Herstellung

Die Erfindung betrifft Acylphenylalkyl-amine der Formel ·

in Form der Racemate, der reinen Stereoisomeren und gegebenenfalls der diastereomeren Antipodenpaare, sowie der jeweiligen Säureadditionssalze.

In der Formel I und im folgenden bedeutet , .

885/1781

R-, und Rp ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, Rv einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

R^ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der durch eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom substituiert ist, den Theophylline7)äthylrest, eine Carboalkoxy- oder Carbobenzoxygruppe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind appetitzügelnd wirkende Stoffe* die zum Unterschied von bekannten Appetitzüglern nur eine geringfügige motorische Erregung verursachen. Die -Hemmung der Futteraufnahme (EDp-Q in mg/kg) wurde nach subkutaner Applikation der jeweiligen Wirkstoffe in verschiedenen Dosierungen an Ratten ermittelt. Zur Feststellung der motorischen Erregung wurde die EDkqqq (iⁿ mg/kg) nach subkutaner Applikation ebenfalls an Ratten im Zitterkäfig bestimmt« Dabei zeigte es sich, daß das Verhältnis zwischen ED^qqq und ED₅Q bei den erfindungsgemäßen Verbindungen,z.B. beim l-(Acetylphenyl)-2-aminopropan, etwa 21 : 1,

bei der bekannten appetitzügelnden Verbindung 1-Phenyl-loxo-2-diäthylaminopropan jedoch weniger als 1 : 1 beträgt. Dabei ist die unerwünschte Nebenwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich geringer als bei der Vergleichsverbindung, während die EDkq der neuen Verbindungen etwa gleich groß oder - beispielsweise beim l-(4-Acetylphenyl)-2-aminopropan - erheblich größer ist als die EDkq der erwähnten bekannten Verbindung.

S885/17Ö1

Für die Anwendung beim Menschen beträft die Einzeldosis etwa 2 bis 100 mg, vorzugsxVeise 5 bis 50 mg. Die erfindungsgemäßen Y/irkstoffe werden für die therapeutische Verwendung in üblicher Weise zu den in der galenischen Pharmazie üblichen Zubereitungen verarbeitet, z.B. zu Tabletten, Dragees, Kapseln. Solche Zubereitungen können beispielsweise wie folgt zusammengesetzt sein:

Tabletten:

Zusammensetzung einer Tabletteι

l-(4-Acetylphenyl)-2-aminopropanhydrochlorid

Milchzucker
Polyvinylpyrrolidon Maisstärke ' ' ■ ■ ■ Kolloidale Kieselsäure Magnesiumstearat

oder

Zusammensetzung einer Tablettes

1_ (4-Ace tylphenyl) -2-theophyllin( 7) äthylaminopropan-

hydrochlorid 50,0 mg

Milchzucker . 217,0 mg

Polyvinylpyrrolidon , 3,0 mg

Maisstärke 27,0 mg

Kolloidale Kieselsäure ■ 2,0 ing

Magnesiumstearat 9 0 9 8 8 b/ 178 1 : _r Γ r.-■

5,0	mg
262,0	mg
3,0	mg
27,0	mg
2,0	mg
1.0	JSiL.
300,0	mg

Dragees;

Zusammensetzung eines Dragees: Kern;

1-(4-Acetylphenyl)-2-methyl-2-aminopropan-hydrochlorid

Milchzucker Polyyinylpyrrolidon Maisstärke Kolloidale Kieselsäure

Magnesiumstearat ■

25,0	mg
242,0	mg
3,0	mg
27,0	mg
2,0	mg
1,0	mg
300,0	mg

Hülle.; Polyvinylpyrrolidon Talkum Titandioxyd arabisches Gummi Zucker 2,0 mg

50,0 mg

3,0 mg

4.,0 m
71.0

insgesamt 430,0 mg

oder:

90988 5/17

- "5 - ■■■'.■■

Zusammensetzung eines Dragees:

Kern:

Wirkstoff gemäß der Erfindung Milchzucker

Polyvinylpyrrolidon Maisstärke

Kolloidale Kieselsäure Magnesiumstearat

Hülle:

50,0	mg
217,0	mg
3,0	mg
27,0	mg.
2,0	mg
- 1,0	mpc
300,O	mg

Polyvinylpyrrolidon ·.	•	- - *jt	2,0 mg
Talkum			50,0 mg
Titandioxyd			3,0 mg
arabisches Gummi	insgesamt	4,0 mg
Zucker	71.0 ms
430,0mg

90 980 5/1181

. ...'■. - 6 - ■.■■■; - :■;■■ . .^:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach üblichen Methoden hergestellt, insbesondere nach den folgenden:

1. Man setzt eine Verbindung der Formel

Vy_-CHR₁-CR₂R₃-NHR₄ (Π)

mit einer Verbindung der Formel

CH₃CO-X (III)

in der X für ein Chlor- oder Bromatom oder den Rest CH₃CO₂- steht, unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion um. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Katalysatoren wie Aluminiumchlorid in geeigneten Lösungsmitteln wie z.B. Äthylenchlorid oder Nitrobenzo,l-Die Amine werden in Form ihrer Salze als Hydrochloride eingesetzt.

2. Zur'Hersteilung solcher Verbindungen der Formel I, in denen R^ ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest, der durch eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom substituiert ist

oder den Theophylline7)äthylrest bedeutet, kann man aus Verbindungen der Formel

CH₃CO —<^ ^>—CHR₁-CR₂R₃-NR₅-R₆ (IV)

in der Rc für ein Wasser stoff atom, einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, der durch eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom substituiert ist» ,

—-:. --^- 909885/1781

oder den Theophylline7)äthylrest steht und Rg eine hydrolytisch,gegebenenfalls über eine Zwischenverbindung, ■ oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe darstellt, die Schutzgruppen, abspalten. Solche Schutzgruppen sind z.B. Acylgruppen und Carboalkoxygruppen, die hydrolytisch abgespalten werden,öC-halogensubstituierte Acylreste, vorzugsweise der Chloracetylrest, die durch Umsetzung der geschützten Verbindungen mit Thioharnstoff und nachfolgende Hydrolyse eliminiert werde} und Benzylgruppen, die durch katalytische Hydrierung entfernt werden.

3. Zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, in denen R^ für einen Alkylrest, der durch eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom substituiert ist, -ißlir einen Theophylline 7") äthylrV.· st, eine Carboalkoxy- oder Carbobenzoxygruppe steht, kann man eine Verbindung der Formel '

CH₅CO -.Ζ/ ^V-CHR₁-CR₂R₃-NH₂ (V)

mit einer zur Einführung des Restes VLj geeigneten Verbindung der Formel

R₇Y (VI)

umsetzen, in der R~ einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der durch eine

909685/1781 BADORlQfNAL

Hydroxygruppe oder ein Chloratom substituiert ist , einen Theophylline7)äthylrest, eine Carboalkoxy- oder Carbobenzoxygruppe und Y einen mit einem Wasserstoffatom der Aminogruppe als Verbindung HY abspalte baren Rest darstellt, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Sulfonsäure- oder Schwefelsäurerest. So dienen zur Einführung von Alkylresten die üblichen Alkylierungsmittel; zur Herstellung der Carboalkoxy- und der Carbobenzoxyderivate verwendet man insbesondere | Carboalkoxy- und Carbobenzoxychloride.

4. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R^ eine chlorsubstituierte Alkylgruppe bedeutet, kann man in einer Verbindung der Formel -

CH₃CO _'// ■ X-CHR₁-CR₂R₃-NH-A-OH (VII),

in der A eine unverzweigte oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, die Hydroxygruppe durch Chlor ersetzen.

Dazu verwendet man die üblichen Mittel, z.B. Thionylchlorid und Phosphorpentachlorid.

- . 909885/178 1

Soweit nach den Verfahren -1 .) bis. 4.) Racemate erhalten weroen, können diese nach üblichen Methoden, z.B. mit Weinsäure oder Dibenzoy!weinsäure, in die Stereoisomeren aufgetrennt werden.. Die optisch aktiven Verbindungen kann man auch aus optisch aktiven Ausgangsstoffen gewinnen. Aus gegebenenfalls vorliegenden Diastereomerengemischen können durch .fraktionierte Kristallisation oder durch Verwendung entsprechenden Ausgangsmaterials die diastereomeren Vntipodenpaare erhalten werden.

Die bei den oben beschriebenen Umsetzungen zunächst anfallenden Basen werden gewünschtenfalls in üblicher -Weise in Säureädditionssalze, zunächst anfallende Salze gewünschtenfalls in freie Basen oder in die Salze anderer Säuren übergeführt.

Die Ausgangsstoffe für die erfindungsgemäßen Verfahren werden nach üblichen Methoden hergestellt.

Die folgenden Beispiele sollen die erfindungsgemäßen Verfahren näher erläutern.

98 85/178 1 ^ BAD OR[QlNAL

193ü130 - ίο -

Beispiel 1: .

1~ (4-Acetylphenyl )-2-methyl-2-aminopropan

13f9 g l-Phenyl^-methyl-^-aminopropan-hydrochlorid werden in einer Suspension von 25 g AlCl* in 70 ml Äthylenchlorid gelöst und mit 5,9 g Acetylchlorid. versetzt. Die Mischung wird 1/2 Stunde unter Rückfluß gekocht und nach dem Erkalten auf Eis gegossen. Nach Zugabe von überschüssiger Natronlauge wird unter Verwendung von Äther als Lösungsmittel die, Base isoliert. Das gebildete

l-(4-Acetylphenyl)-2-methyIpffiinopropan (Kp₁, 165-167 C) wird in einer Ausbeute von 60 % erhalten. Zur überprüfung in das Salz wird die BaF * in Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das Hydrochlorid zeigt einen Schmelzpunkt von 214-217⁰C (aus Acetonitril).

Beispiel 2;

1- (4-Ace tylphenyl )-2-me thyl«-2-aminopropan

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von Nitrobenzol als Lösungsmittel durch Erwärmen auf 55-60⁰C.

Analog den Beispielen 1 und 2 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:

909885/1581

to CD UD UO ι OD' ' cn'

OO

	a)	l-Phenyl-2-amino- propan	Acetyl- chlorid	Hergestellte Verbindung	Siedepunkt der Base °C/Torr	__ 1₇
	b)	(+)-l-Phenyl-2- aminopropan	Acetyl- chlorl''	1-(4-Acetylphenyl)-2- aminopropan	106-108/_0>0;i	Schae 1 zpunkt des Hydro chloride in ^b C
	c)	l-Phenyl-l-methyl^2- methyl-2-aminopropan	Acetyl- chlorid	(+)-1-(4-Acetylphenyl)- 2-aminopropan	106-108/_0>o;i	159-160
Reaktionskomponenten	d)	1-Pheny1-2-aminotutan	Acetyl- chlorid	1-(4-Acetylphehyl>-l- me"thyl-2-methyl*2t4 . aminopropan	.178-183/₁₃	163-164
e)	fL-Phenyl-2- £ -chloro- propylaminopropan	Acetyl- chlorid	1-(4-Acetylphenyl)-2- aminobutan	123-126/ 0,01	191/ i 203-204 ·
	l-(4-Acetylphenyl)-2- ^-chlorpropylaminopropan	¹	167-168
	122-128

CD

Bemerkungen:

Die Umsetzungen erfolgen in Äthylenchlorid bei Rückflußtemperatur; Reaktionszeit etwa 1/2 Stunde. Als Reaktionsmedium ist aber zum Beispiel auch Nitrobenzol geeignet.

Die optisch aktive Verbindung gemäß b) ist durch [oC]-^= + 22° (in Wasser; Hydrochlorid) charakterisiert.

Das Hydrochlorid gemäß e) enthält etwa 15 % l-(2-Acetylphenyl)-2-/'-chlorpropylaminopropanhydrochlorid.

17 β ι

Beispiel '3:

l-(4-Acetylphenyl-2-N-carbäthoxyaininopropan 16,7 g l-(4-Acetylphenyl)-2-aminopropan, 'in 120 ml Acetonitril gelöst, werden mit 5,8 g Chlorameisensäüreäthylester umgesetzt. Nach 30 Minuten wird das ausgefallene Salz abgesaugt und aus der Mutterlauge 9,5 g l-(4.-Acetylphenyl)-2-N-carbäthoxyaminopropan isoliert. Die Substanz hat einen Siedepunkt von 162-167°C/q Q₁ φ_0ΓΓ

Beispiel 4

1- (4-Ace ty !phenyl) -2~N~carbobimzo3gyaminopropan Die Umsetzung erfolgt mit l-(4-Acetylphenyl)-2-aminqpropan und Carbobenzoxychlorid in Äther. Das gebildete l-(4-Acetylphenyl)-2-N-carbobenzoxyaminopropan hat einen Siedepunkt von 2O6-2O9°C/q Q_{1 Torr} und schmilzt als Rohprodukt bei 56-58⁰C.

Beispiel 5 ν

1-(4-Acety!phenyl)-2-aminopropan

5,3 g l-(4-Acetylphenyl)-2-acetaminopropan (F. 103 C) werden in 60 ml 25 9oiger Salzsäure 8 Stunden gekocht. Mit überschüssiger Natronlauge wird die Base freigesetzt und mit Äther isoliert. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids ist 159-160⁰C.

Beispiel 6 ' .

1-(4-Acety!phenyl)-2-theophyllin(7)äthylaminopropan

4,8 g l-(4-Acetylphenyl)-2-aminopropan werden in 30 ml Dimethylformamid mit 6,1 g 7-Chloräthyltheophyllin in Gegenwart von 2,7 g Soda umgesetzt. Das l-(4-Acetylphenyl)-2-theQphyllin(7)äthylaminopropan bildet sich in guter Ausbeute, wenn man 2 Stunden auf 70⁰C und weitere 2 Stunden auf 120⁰C erwärmt.
Analyse:

gef.:	C	62,	81 %	H	6,	58 %	N:	18,	18
ber.:	C	62,	70 %	H	6,	52 %	N:	18,	25

900685/178 1

Beispiel 7

1-(4-Acety!phenyl) -2- γ -hydroxypropylaminopropan

9,55 g l-(4-Acetylphenyl)-2-aminopropan werden in 60 ml Dimethylformamid mit 4,7 g 3-Chlorpropanoliin Gegenwart von 5,3 g Soda je 1 Stunde auf 60 , 100° und 120⁰C erwärmt

und die isolierten Base fraktioniert destilliert. Das

gebildete l-(4-Acetylphenyl)-2-i"-hydroxypropylaminopropan

wird in dem Siedebereich Kp_{0 Q1} 157-172⁰C isoliert.

Beispiel 8

1- (4-Acetylphenyl) -2- T-Cl. lorpropylaminopropan 3,8 g l-(4-Acetylphenyl)-2- ^-hydroxypropylaminopropan

werden in 15 ml Acetonitril mit 3,5 ml 16 %iger ätherischer Salzsäure und dann mit 2 3g Thionylchlorid versetzt und

die Mischung 1/2 Stunde aaf dem Wasserbad erwärmt.

Beispiel 9

1-(4-Acety!phenyl)-2-aminopropan

21.1 g N-Chloracetylbenzedrin (F 72⁰C) werden zu

33.2 g Aluminiumchlorid in 100 ml Äthylenchlorid gegeben. Die Lösung wird gekühlt und dann werden 7,85 g Acetylchlorid zugetropft. Die Lösung kocht man 20 Minuten unter Rückfluß, gießt sie auf Eis und isoliert nach dem Ausschütteln mit Chloroform das l-(4-Acetylphenyl)-2-N-chloracetaminopropan; F. 89⁰C (aus Toluol).

51 g dieser Substanz erwärmt man 1 Stunde bei 65°C mit 15 g Thioharnstoff in 600 ml Alkohol, destilliert den Alkohol ab und kocht den Rückstand 90 Minuten mit einer Mischung aus 5 ml konzentrierter Salzsäure und 280 ml Wasser. Das entstandene l-(4-Acetylphenyl)-2-aminopropan isoliert man über die Base und stellt mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid her. Es zeigt den Schmelzpunkt 159-l60°C.

909885/1781 BAD OR^NAt

Claims

Patentansprüche
l\ Verbindungen der allgemeinen Formel

in Form der Racemate, der reinen Stereoisomeren und gegebenenfalls der diastereomeren Antipodenpaare, sowie der jeweiligen Säureadditionssalze, wobei

R^ und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ,

R, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

R₄ ein Wasserstoffatom, einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der durch eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom substituiert ist, den Theophyllin(7)-äthylrest, eine Carboalkoxy- oder Carbobenzoxygruppe bedeuten.
2. l-(4-Acetylphenyl)-2-aminopropan, in Form des Racemats und der reinen Stereoisomeren, sowie der jeweiligen Säureadditionssalze.

909885/178 1
3. l-(4-Acetylphenyl)-2-methyl-2-aminopropan und seine Säureadditionssalze.
4. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen⁴ Formel

CH3CO _^/ \\~ CHR₁ -CR₂R₃-NHR₄

in der

R₁ und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und in der R, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

R₄ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlen- · stoffatomen, der durch eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom substituiert ist, den Theophylline7)äthylrest, eine
Carboalkoxy- oder Carbobenzoxygruppe bedeutet.
5. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 2.sowie üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
6. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 3 sowie üblichen Träger- und Kilfsstoffen.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäij Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel

CHR₁-CR₂R₃-NHR

90 9885/178 1

- 17 mit einer Verbindung der Formel

CH₃CO-X (III)

in der X für ein Chlor- oder Bromatom oder den Rest CH^COp- steht, unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion umsetzt oder daß man

b) zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, in denen R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der durch eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom substituiert ist, oder den Theophyllin(7)-äthylrest bedeutet, eine Verbindung der Formel

CH^CO r \^_ CHR₁-CR₂R₃-NR₅R₆ (IV)

in der R,- für ein Wasserstoffatom, einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der durch eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom substituiert ist, oder den Theophyllin(7)äthylrest steht und R^ eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe darstellt, die Schutzgruppe abspaltet oder daß man

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

9098 85/1781

in denen R- für einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der durch eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom substituiert ist, für einen
Theophyllin(-7)sLthylrest, eine Carboalkoxy- oder Carbobenzoxygruppe steht, eine Verbindung der Formel

CH₃CO-—(S ^\— CHR₁-CR₂R₃-NH₂ (.V)

mit einer zur Einführung des Restes Ry geeigneten Verbindung der Formel

R₇Y (VI),

umsetzt, in der Y einen mit einem Wasserstoffatom der Aminogruppe als Verbindung HY abspaltbaren Rest darstellt, oder
daß man

* d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen

R^ eine chlorsubstituierte Alkylgruppe bedeutet, in einer
Verbindung der Formel

CHR₁-CR₂R₃-NH-A-OH (VII)

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in der A eine unverzweigte oder verzweigte Alkylenkette mit \-

zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, die Hydroxygruppe durch Chlor ersetzt,

und daß man die ggf. vorliegenden Racemate nach üblichen Methoden in die reinen Stereoisomeren aufspaltet, ggf. vorliegende Diastereomerengemische in die diastereomeren Antipodenpaare auftrennt und aus den zunächst erhaltenen Basen Säureadditionssalze, aus zunächst erhaltenen Säureadditionssalzen die freien Basen oder Salze anderer Säuren herstellt,

Verfahren zur Appetitzügelung, gekennzeichnet durch die Verabreichung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 4 bis 6.

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