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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1, 3-Dihydrospiro [ isobenzofuran- 1, 4'-piperidine], die als Analgetika verwendet werden können. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch als krampflösende und antidepressive Mittel wirksam.
Die Herstellung von Spiro [ phthalan-piperidinen] der Formel
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in welcher Ri Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, R : Masser- stoff oder Benzyl und Z =-CHz-oder-00-darstellen, liegt nicht im Bereich der Erfindung. Das gleiche gilt für das Naturprodukt der Formel
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den ist.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen unterscheiden sich wesentlich von den Verbindungen des Standes der Technik und weisen eine unvorhergesehene pharmakologische Wirksamkeit sowie niedrige Toxizitätswerte auf. Diese neuen Verbindungen sind 1, 3-Dihydrospiro [ iso- benzofuran-l, 41-piperidinyl der allgemeinen Formel
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worin X eine Hydroxy- oder Benzoyloxygruppe, R, Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Trifluormethylgruppe und R2 Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Brom, Fluor oder Chlor darstellen, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze. Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, in denen X eine Hydroxygruppe darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man ein Piperidin der allgemeinen Formel
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in welcher R, und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Benzoylperoxyd reagieren lässt, und gewünschtenfalls die erhaltene N-Benzoyloxyverbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R ; und Rdie oben angegebene Bedeutung haben, durch Abspalten der Benzoyloxygruppe in die entsprechende N-Hydroxy-Verbindung umwandelt, und erforderlichenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihr Säureadditionssalz umwandelt.
Die Umsetzung mit Benzoylperoxyd kann man gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Benzol, vornehmen. Die bevorzugte Ausführungsform der Abspaltung der Benzoyloxygruppe ist eine Behandlung mit wässerigem Kaliumhydroxyd im Äthanol.
Die zur Herstellung der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze geeigneten Säuren sind anorganische Säuren wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure. Phosphorsäure und Perchlorsäure, sowie organische Säuren wie z. B. Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzten Piperidine können beispielsweise nach der Verfahrensweise erhalten werden, die in der DE-OS 2458177 beschrieben ist. Während einige der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen pharmakologisch aktiver sind als andere, so können die weniger aktiven Verbindungen jedoch als Zwischenprodukte zur Herstellung der aktiveren Verbindungen eingesetzt werden.
Es ist dem Fachmann klar, dass Zeit und Temperatur, die notwendig sind, um die Reaktionen durchzuführen, voneinander und von der Struktur und Zusammensetzung der Reaktionskomponenten und gegebenenfalls des Lösungsmittels abhängen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Analgetika, krampflösende Mittel und Antidepressiva ; die tägliche Dosierungseinheit beträgt 0, 1 bis 50 mg/kg.
Einige der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sollen beispielsweise erwähnt werden :
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können einem Kranken in wirksamen Mengen nach einem der verschiedenen bekannten Verfahren verabreicht werden. z. B. oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen. und in einigen Fällen sogar intravenös, in Form von sterilen Lösungen. Die Endprodukte können, obwohl sie selbst wirksam sind. der besseren Stabilität, der höheren Kristallisationsneigung, der erhöhten Löslichkeit oder ähnlichen wegen in der Form ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze zubereitet und zugeführt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe können oral verabreicht werden, z. B. zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem essbaren Trägerstoff ; man kann sie auch in Gelatinekapseln einschliessen oder sie zu Tabletten verpressen. Für Zwecke der oralen therapeutischen Verabreichung können die Wirksubstanzen mit den in der Pharmazie üblichen Hilfsstoffen gemischt und dann in der Form von Tabletten. Pastillen. Kapseln. Elixieren. Suspensionen. Sirups, Waffeln, Kaugummi und ähnlichen Stoffen angewandt werden. Diese Präparate sollten zumindest 0. 5% Wirksubstanz enthalten. wobei jedoch diese Menge von der jeweiligen besonderen Form abhängen und gegebenenfalls 4% bis zu 70% des Gewichts der Dosiereinheit betragen kann. Die Menge Wirksubstanz in solchen Präparaten sollte so gross sein, dass eine geeignete Dosierung erreicht wird.
Die bevorzugten Präparate sind so beschaffen, dass eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1, 0 bis 300 mg Wirksubstanz enthält.
Die Tabletten, Pillen. Kapseln, Pastillen usw. können auch noch folgende Hilfsstoffe enthalten : Bindemittel. wie z. B. mikrokristalline Zellulose. Tragantgummi oder Gelatine, ein galenisches Hilfsmittel wie z. B. Stärke oder Lactose. ein Zerfallsmittel wie z. B. Alginsäure. Primogel. Maisstärke usw.. ein Schmiermittel wie z. B. Magnesiumstearat oder Sterotex. ein Gleitmittel wie z. B. kolloides Siliciamdioxyd, ein Süssmittel wie z. B. Sucrose oder Saccharin oder ein Geschmacksmittel wie Pfefferminz. Methylsalizylat. oder Apfelsinenaroma. Wenn die Dosierungseinheit die Form einer Kapsel aufweist. so kann diese. zusätzlich zu den Stoffen der oben beschriebenen Art. eine flüssige Trägersubstanz, wie z.
B. ein Fettöl. enthalten. Andere Arten von Dosierungseinheiten können auch mit verschiedenen andern Materialien versehen sein. die die physikalische Form der Dosierungseinheit ändern. z. B. Überzugsstoffe. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker. Schellack oder andern darmlöslichen Überzugsstoffen versehen sein. Ein Sirup wieder kann. zusätzlich zu den Wirkstoffen.
Rohrzucker als Süssstoff und gewisse Konservierungsmittel. Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Präparate verwendeten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den angewandten Mengen ungiftig sein.
Für Zwecke der parenteralen therapeutischen Verabreichung werden die Wirksubstanzen in Lösungen oder Suspensionen eingearbeitet. Diese Präparate sollten zumindest 0. 1% Wirksubstanz enthalten ; diese Menge kann jedoch auch zwischen 0. 5 und ungefähr 30% ihres Gewichts liegen.
Die Menge Wirksubstanz in solchen Präparaten soll so hoch sein, dass eine wirksame Dosierung erreicht wird. Die Kompositionen und Präparate sind so beschaffen, dass die parenteralen Dosierungseinheiten zwischen 0, 5 bis 100 mg Wirksubstanz enthalten.
Die Lösungen oder Suspensionen können ebenfalls die folgenden Komponenten enthalten : sterile Verdünnungsmittel wie Wasser geeignet für Injektionen. Salzlösungen. gesättigte Öle. Polyäthylenglykole. Glyzerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel, antibakterielle Mittel wie z. B. Benzylalkohol oder Methylparabens, antioxydierende Mittel wie z. B. Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit. chelatbildende Mittel wie Äthylendiamintetraessigsäure. Puffersubstanzen wie z. B.
Acetat, Zitrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung des osmotischen Drucks wie z. B. Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteral zu verabreichenden Präparate können in Ampullen, Einwegspritzen oder Flaschen für Mehrfachdosen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 : Man versetzt eine eisgekühlte Lösung von 2, 4 g Benzoylperoxyd in 75 ml Benzol portionsweise mit 5, 3 g 1, 3-Dihydro-3-phenylspiro [isobenzofuran-1, 4 1-piperidin]. Man lässt das Gemisch 2 h lang bei 60 C unter einer Stickstoffatmosphäre reagieren, dann wird das Lösungsmit-
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tel abgetrennt, wobei ein halbkristalliner Rückstand zurückbleibt, der aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält fast farblose Nadeln, Schmelzpunkt 161 bis 164OC, die l'-Benzoyloxy-1, 3-dihydro- 3-phenylspiro [isobenzofuran-1, 4'-piperidin] darstellen.
Analyse :
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C25H23NO3: <SEP> 77,90% <SEP> C; <SEP> 6,01% <SEP> H; <SEP> 3,63% <SEP> N
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 94% <SEP> C <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 08% <SEP> H <SEP> ; <SEP> 3, <SEP> 64% <SEP> N.
<tb>
Beispiele 2 bis 4 : Wenn man gemäss der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift 1, 3-Dihydro-
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(4-methoxyphenyl) spiro [ isobenzofuran-l, 4'-piperidin ].
1, 3-Dihydro-6-methoxy-3-phenylspiro [ iso-verbindungen.
Tabelle
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Empirische <SEP> Schmelz- <SEP> Analyse
<tb> Formel <SEP> punkt <SEP> C <SEP> berechnet <SEP> gefunden
<tb> % <SEP> C <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> N <SEP> % <SEP> F <SEP> % <SEP> C <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> N <SEP> % <SEP> F <SEP>
<tb> 2 <SEP> C26H25 <SEP> NO4 <SEP> 164-166 <SEP> 75,16 <SEP> 6,06 <SEP> 3,37 <SEP> - <SEP> 75,14 <SEP> 6,22 <SEP> 3,34
<tb> 3 <SEP> C <SEP> :. <SEP> H"NO, <SEP> 163-167 <SEP> 75, <SEP> 16 <SEP> 6, <SEP> 06 <SEP> 3, <SEP> 37-75, <SEP> 11 <SEP> 6, <SEP> 17 <SEP> 3, <SEP> 36- <SEP>
<tb> 4 <SEP> C <SEP> :
., <SEP> H <SEP> NO, <SEP> F <SEP> 163-166 <SEP> 74. <SEP> 42 <SEP> 5, <SEP> 50 <SEP> 3, <SEP> 47 <SEP> 4, <SEP> 71 <SEP> 74. <SEP> 58 <SEP> 5, <SEP> 65 <SEP> 3, <SEP> 51 <SEP> 4, <SEP> 85 <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C19H19 <SEP> NO2: <SEP> 76,84% <SEP> C; <SEP> 6,81% <SEP> H: <SEP> 4,98% <SEP> N
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 63% <SEP> C <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 85% <SEP> H <SEP> ; <SEP> 4. <SEP> 80% <SEP> N.
<tb>
Beispiel 6 : Eine Mischung aus 1, 99 g 1'-Benzoyloxy-1,3-dihydro-3-(4-methoxyphenyl)spiro[iso- benzofuran-l, 4'-piperidin], Beispiel 2,24 ml Äthanol und 16 ml einer 10%igen wässerigen Natronlauge werden 25 min lang zum Rückfluss unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Der grösste Teil des Äthanols wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird mit 40 ml Wasser verdünnt und der PH-Wert durch Zugabe von 2 N Salzsäure auf 9 eingestellt. Die wässerige Lösung wird mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet und das Chloroform wird abgedampft, wobei ein blassbeiger Feststoff zurückbleibt, der nach Anreiben mit einem Gemisch aus Äther/Petroleum-Äther einen fast farblosen Kristallinfeststoff ergibt.
Der Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt dann feine weisse Kristalle, Schmelzpunkt 183 bis 185QC, die l'-Hydroxy-1, 3-dihydro-3-(4-methoxyphenyl)spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] darstellen.
Analyse :
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C19H21NO3: <SEP> 73,29% <SEP> C; <SEP> 6,80% <SEP> H; <SEP> 4,50% <SEP> N
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 73, <SEP> 18% <SEP> C <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 82% <SEP> H <SEP> ; <SEP> 4, <SEP> 48% <SEP> N.
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<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C19H22NO3: <SEP> 73,29% <SEP> C; <SEP> 6,80% <SEP> H; <SEP> 4,50% <SEP> N
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 73. <SEP> 41% <SEP> C <SEP> ; <SEP> 6. <SEP> 84% <SEP> H <SEP> ; <SEP> 4. <SEP> 46% <SEP> N.
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Beispiel 8 : Wenn man gemäss der in Beispiel 7 beschriebenen Vorschrift arbeitet, so ergibt die Behandlung eines Gemisches aus 1, 5 g l'-Benzoyloxy-1. 3-dihydro-3- (4-fluorophenyl) spiro [iso- benzofuran-l, 4'-piperidin], Beispiel 4,18 ml absolutem Äthanol und 12 ml einer 10%igen wässeri-
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S-dihydro-Analyse :
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<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C18H18NO2F: <SEP> 72,22% <SEP> C; <SEP> 6,06% <SEP> H; <SEP> 4,68% <SEP> N; <SEP> 6,35% <SEP> F
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 20% <SEP> C <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 09% <SEP> H <SEP> ; <SEP> 4, <SEP> 72% <SEP> N <SEP> ; <SEP> 6. <SEP> 15% <SEP> F.
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