DE2336746A1 - 2-hydroxyphenyl-1-oxa-4-azaspiro-alkanderivate - Google Patents
2-hydroxyphenyl-1-oxa-4-azaspiro-alkanderivateInfo
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- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
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Description
2 0 4
Gödecke AG 1 Berlin 10 Salzufer 16
2-Hydroxyphenyl--l--oxa-4--azaspiroalkan-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Hydroxyphenyl-l-oxa-4-azaspiro-alkan-Derivate,
Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, welche diese Derivate enthalten.
In Chem. Pharm. Bull. 1969, 17 (11), 2353 - 7 ist bereits eine
Verbindung der obengenannten Vei'bindungsklasse, nämlich
2-(3'-Hydroxyphenyl)-l-oxa-4-aaaspiro £^4,5} decan beschrieben,
Jedoch ist über deren Verwendung nichts ausgesagt. Ee wurde
nun gefunden, daß bestimmte 2~Hydroxyphenyl-l-oaca-4-azaspiroalkan-Derivate
sowie deren Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren unerwartet wertvolle therapeutische Eigenschaften
besitzen, die sie zur Behandlung cardiovasculärer KreislaufInsuffizienzen und hypotoner Zustände hervorragend
gee'ignet machen.
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ORIGINAL INSPECTED
Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind mit Ausnahme des 2-(3' -Hydroxyphenyl) -l-oxa-4-azaspiro 1*4, δ] -decans
bisher nicht bekannt. Es sind bisher auch noch keine Verbindungen mit l-Oxa-4-azaspiro-alkan-Struktur beschrieben
worden, deren antihypotensive Wirkungsrichtung bekannt gewesen wäre. Es ist daher das Verdienst der vorliegenden Erfindung,
Mittel zur Behandlung cardiovasculärer Kreislaufinsuffizienzen
und hypotoner Zustände mit einer neuen chemischen Struktur und einer gegenüber anderen Sympathicomimetica,
insbesondere gegenüber Norfenefrin, erheblich verbesserten
oralen Wirksamkeit zur Verfügung zu stellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine oder mehrere
Verbindungen der allgemeinen Formel I
In welcher A einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Hydroxylgruppen substituierten
carbocyclischen Ring mit 5-8 Kohlenstoffatomen darstellt, der verbrückt sein kann, und gegebenenfalls eine .oder zwei
Doppelb indungen en thait;
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oder deren Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren,
enthalten.
Der Ring A kann, ohne entscheidenden Einfluß auf die Wirksamkeit der Verbindungen I,in weiten Grenzen variiert werden,
d.h. es eignen sich erfindungsgemäß nicht nur monocyclische,
sondern auch bicyclische oder polycyclisch verbrückte Kohlenwasserstoffe, die gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen
enthalten können. Als carbocyclische Ringe A kommen beispielsweise
folgende in Frage:
Cyclopentan, Methylcyclopentan, Pentyl-cyclopentan, Äthylcyclopentan,
Cyclohexan, Isopropyl-cyclohexan, Dimethyl— cyclohexan, Cyclohexadien (1,3), Cycloheptan, Cycloheptadien
(1,4), Dimethylcyclolieptadien (1,4), Cyclooctan, Bicyclo-J_2,2,l|
heptan, Bicyclo [3,2,ΐ1 octan, Bicyclo J4,2,Oj octan,
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen A einen carbocyclischen Ring der allgemeinen Formel II
darstellt
(II),
(CH2>n
worin JL·, R„, R„ und R,- ein Wasserstoff atom
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oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R4 Wasserstoff,
eine Methyl- oder eine Hydroxylgruppe oder zusammen mit R5 eine geradkettige oder verzweigte
Alkylenbrücke mit 1-3 Kohlenstoffatomen und η die Zahlen 1, 2 und 3 bedeuten, wobei
die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine Doppelbindung darstellt.
In einer weiteren bevorzugten Gruppe gemäß Formel II bedeuten R1, Rp und R„ Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R4 Wasserstoff,
eine Methyl- oder eine Hydroxylgruppe, R- Wasserstoff
oder zusammen mit R4 eine Isopropylidenbrucke, und η die Zahlen
1 und 2, wobei die gestrichelte Linie für den Fall, daß R4
eine Hydroxylgruppe bedeutet, eine Doppelbindung darstellen kann.
Besonders bevorzugt ist das 2-(3'-Hydroxyphenyl)-1-oxa-4-azaspiro
(.4,6J undecan als freie Base oder in Form seiner
Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, vorzugsweise
in Form seines Hydrochlorides.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt indem man 1-(3'-Hydroxyphenyl)-2-amino-äthanol mit einem
Keton der allgemeinen Formel III
- 5 509807/1162
(III),
in welcher A die. oben genannte Bedeutung hat
in einem polaren Lösungsmittel bzw. in einem Gemisch polarer
Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und140 C
umsetzt und die erhaltenen Verbindungen I anschließend gewünschtenfalls
in pharniakologisch unbedenkliche Salze überführt*
Als polare Lösungsmittel kommen die üblichen unter den Reaktionsbedingungen
inerten Solventieh wie z.B. Methanol, Äthanol,
Isopropanol, Dimethylformamid, Dioxan oder Acetonitril in Frage.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-(3'-Hydroxyphenyl)-2-amino-äthanol
ist eine unter der Bezeichnung Norfenefrin bekannte Substanz . Die Ketone der allgemeinen Formel III sind
entweder in der Literatur beschrieben oder nach allgemein bekannten
Verfahren herstellbar.
Bei der Durchführung dieser an sich bekannten Reaktion stellte
sich heraus, daß man besonders hohe Ausbeuten erhält, wenn man das l-(3'-Hydroxyphenyl)-2-amino-äthanol als Salz, vorzugsweise als Hydrochlorid einsetzt und als polares Lösungsmittel
einen Überschuß des Ketons III verwendet. Hierbei kann man das
gebildete Reaktionswasser vorteilhaft mittels eines Schleppers (z.B. Benzol oder Toluol) bei höherer Temperatur (80 - 140 C)
azeotrop entfernen. Unabhängig von der zuletzt genannten
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Maßnahme wird durch den Einsatz des Amins in seiner Salzform nicht nur die Ausbeute erhöht, sondern unerwarteterweise
auch die Reaktionsgeschwindigkeit erheblich gesteigert.
Darüber hinaus lassen sich durch das erfindungsgemäße Verfahren
erstmals auch Verbindungen I herstellen, in welchen A einen hochsubstituierten und/oder komplexen carbocyclischen
Ring darstellt. Die entsprechenden Ketone III sind nämlich aus Gründen der sterischen Hinderung so wenig reaktiv, daß sie sich
unter üblichen Verfahrensbedingungen bisher nicht umsetzen ließen. Hinzu kommt, daß sowohl das freie Aminoäthanol als auch
manche Ketone III so empfindlich sind, daß besonders unter drastischeren Reaktionsbedingungen in erheblichem Umfang Nebenreaktionen
wie Autoxidation und Autokondensation auftreten. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden diese Nachteile
weitgehend vermieden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man l-(3'-Hydroxyphenyl)-2-amino-äthanol
als Salz mit einem Überschuß des Ketons der allgemeinen Formel III
(III),
in welcher A die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen I gewünschtenfalls
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anschließend in an sich bekannter Weise in deren Salze überführt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie
von deren Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln, zur Behandlung cardiovasculärer KreislaufInsuffizienzen und hypotoner
Zustände.
Die pharmakologisch verträglichen Salze der Verbindungen I erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Neutralisation der
freien Base I mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure,
Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen I und deren
Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral
appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen
üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B.
Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie
Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze) ,
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hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B.
Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie
Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat,
tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole); für orale
Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen
richtet sich nach Art und Schwere der Kreislauferkrankung.
Bei Hypotonien dürfte die orale Einzeldosis 3-15 mg, und die intravenös bzw. subcutan applizierte Einzeldosis 0,1 2
mg betragen.
Die folgenden Vergleichsversuche demonstrieren die Überlegenheit der Verbindungen der allgemeinen Formel I gegenüber
Norfenefrin und Etilefrin, die den nächstliegenden Stand der Technik repräsentieren.
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I. Die Toxizität wurde in üblicher Weise an Mäusen ermittelt
Die Test- und Vergleichssubstanzen wurden hierbei in wässriger Lösung per Magensonde appliziert.
II. Die sympathicomimetische Wirkung wurde durch Messung des
arteriellen und venösen Blutdrucks mittels Statham-Transducern
ermittelt. Die Meßwerte wurden hierbei mit .Direktschreiber
aufgezeichnet.
Als Versuchstiere dienten erwachsene Hunde beider Geschlechter,
die mit Pentobarbital narkotisiert wurden. Die Tiere wurden während des ganzen Experiments mit reaktalgesteuerten
Infrarotlichtern auf ihrer spezifischen
Körpertemperatur gehalten.
Die Verbindungen wurden in Form einer isotonischen Lösung in einen Seitenast der Vena femoralis injiziert (i.v.)
Bei intraduodenaler (i.d) Applikation wurden die Tiere laparotomiert. Eine Kanüle wurde in den Dünndarm eingebunden,
so daß die Substanz als wässrige Lösung direkt in den Darm eingebracht werden konnte. Der Pylorus wurde
dabei abgebunden um ein Zurücklaufen der Substanz in den Magen zu verhindern.
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Bei intragastraler (i.g) Applikation wurde die Substanz per Magensonde ebenfalls in Form einer wässrigen
Lösung verabreicht.
Die Messungen am wachen Hund wurden wie folgt durchgeführt
:
Ruhige verträgliche Hunde wurden trainiert, ohne Narkose einige Stunden auf einem OP-Brett zu liegen. In Lokalanästhesie
wurde unter aseptischen Bedingungen ein Katheter durch einen Seitenast in die Arteria femoralis
vorgeschoben. Über Katheter und Statham-Transducer erfolgte
sodann die Messung des arteriellen Blutdrucks.
- 11 -
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TOXI Z IT ÄT
| Größte Dosis i.V. bei der alle Tiere überleben mg/kg |
LD 50 i.g. mg/kg |
|
| A | 3,3 | > 400 |
| B | 3,3 | ^ 400 |
| C | 20,7 | ~1200 |
| D | 3,3 | nicht bestimmbar"* |
| E | 7,25 | nicht bestimmbar 5^ |
A = 2-(3' -Hydroxyphenyl)-l-oxa-4-azaspiro J4,5] decan
B = 2-(3 '-Hydroxyphenyl)-l-oxa-4-azaspiro {4, GJ\ undecan
C= 7,9,9 Trimethyl-2-(3'-hydroxyphenyl)-l-oxa-4-azaspiro
[4,5] decen-(6)
D= 2-(3'-Hydroxyphenyl)-2-amino-äthanol (Norfenefrin)
E = 2-(3'-Hydroxyphenyl)-2-äthylamino-äthanol (Etilefrin)
Wegen der unzureichenden Resorption ergibt sich kein dosisabhängiges
Absterben der Tiere.Damit sind die Ergebnisse statistisch nicht auswertbar.
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- 12-
SYMPATHI COM IMETISCHE WIRKUNG
| Anstieg des mittleren Blutdrucks um 25 % über den AusgangsAvert (narkotisierter Hund) |
Anstieg des mittleren Blutdrucks in % vom Ausgangswert (wacher Hund) |
|
| A | i.d. 2.0 mg/kg >50' |
i.v. 0.05 mg/kg/50-80 % i.g. 4 mg/kg 40 % >6Of |
| B | i.g. 2.0 mg/kg >60' |
i.v. 0.05 mg/kg/40-70 % i.g. 2 mg/kg/35 % 70« |
| C | i.g. 4.0 - 16.0 mg/kg 60' |
i.v. 1 mg/kg/3O-6O % i.g. 16 mg/kg/50 % 34' |
| D | i.d.> 20 mg/kg | i.V. 0.05 mg/kg/50-70 % i.g. bis 20 mg/kg ohne Effekt |
| E | i.d.>20 mg/kg | i.v. 0.05 mg/kg/25 % i.g. bis 20 mg/kg ohne Effekt |
A = 2-(3'-Hydroxyphenyl)-l-oxa-4-azaspiro[4,5]decan
B = 2-(3f-Hydroxyphenyl)-l-oxa-4-azaspiro J4, 6jundecan
C= 7,9.9 Trimethyl-2-(3'-hydroxyphenyl)-l-oxa-4-azaspiro
{4,5j decen-(6)
D = 2-(3'-Hydroxyphenyl)-2-amino-äthanol (Norfenefrin)
E = 2-(3'-Hydroxyphenyl)-2-äthylamino-äthanol (Etilefrin)
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Aus den ermittelten Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen
Substanzen gegenüber den'Vergleichssubstanzen eine überraschend hohe orale Wirksamkeit besitzen.
Damit ist erstmals eine sichere und effektive Kontrolle der Hypotonie auf oralem Wege durchführbar. Diese ist besonders
wertvoll, da die orale Wirksamkeit der bisher bekannten
Sympathicomimetica bisher als nicht genügend und unsicher galt.
Die folgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung
erläutern:
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Beispiel 1
2-(3'-Hydroxyphenyl)-l-oxa-4-azaspiroJ4,5] decan —
Hydrochlorid
Eine Suspension von 20 g 1-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanolhydrochlorid
in lOO ml Cyclohexanon wird im Dreihalskolben mit Tropftrichter, Wasserabscheider und Thermometer unter
kräftigem Rühren erwärmt. Ab 80°C tropft man bis zu etwa 100 ml Benzol derart zu, daß das gebildete Reaktionswasser
zusammen mit dem Benzol azeotrop abdestilliert wird. Die Temperatur des Kolbeninhaltes beträgt zum Schluß etwa 130 C.
Das kristalline Reaktionsprodukt wird nach dem Abkühlen abgetrennt, mit Benzol digeriert und auf der Fritte gesammelt.
Man erhält 20,3 g 2-(3'-Hydroxyphenyl)-!-oxa-4-azaspiro f\, 5j
decan - hydrochlorid (71,5 % d. Theorie). Nach dem Umkristallisieren
aus Isopropanol/Äthylacetat erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 138-9°C.
- 15 -
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- 15 Beispiel 2
2-(3'-Hydroxyphenyl)-l-oxa-4-azaspiro [V, 6Jundecan
-
hydrochlorid
Variante A:
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben setzt man eine Suspension von 20 gl-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol ·
hydrochlorid in 100 ml Cycloheptanon um. Die Reaktion ist bei einer Innentemperatur von 120°C abgelaufen. Nach dem Abkühlen
wird das Reaktionsprodukt abgetrennt, mit Benzol digeriert und auf der Nutsche mit Benzol nachgewaschen. Es werden 26,4 g
(88,3 % d. Theorie) 2-(3'-Hydroxyphenyl)-l-oxa-4-azaspiro{4,6J
undecan — hydx'ochlorid erhalten. Das Produkt kann aus Isopropanol
umkristallisiert werden. Fp. 162 - 164 C.
Das nicht umgesetzte, überschüssige Cycloheptanon kann ohne weitere Reinigung wieder eingesetzt werden.
Variante B: (Herstellung der freien Base)
Aus 10 g l-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol· hydrochlorid wird mittels Natriumäthylat in wasserfreiem Äthanol (1,2 g Na, gelöst
in 115 ml absolutem Äthanol) eine Lösung der freien Base hergestellt. Nach Filtration wird diese Lösung schonend i.
Vakuum eingeengt und der Rückstand in 50 ml Acetonitril/Äthanol (3 : 1) in der Wärme aufgenommen Gegebenenfalls wird filtriert.
Nach Zugabe von 6,0 g Cycloheptanon wird 3,5 Stunden auf 70°C erhitzt. Das abgeschiedene Produkt wix-d abgetrennt und aus
200-ml Isopropanol umkx'istallisiert. Man erhält 5,4 g (44 % d.
Theorie) 2-(3 ' -Hydx'oxyphenyl-l-oxa-4-azaspiro [4, β] undecan
(Fp. 175 - 176°C)·
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7,9,9-Trimethyl-2-(3 '-hydroxyphenyl)-l-oxa-4-jazaspiro [4, 5J
decen-(6)
Variante A:
10 g l-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-hydrochlorid werden
mit 75 ml 1,5,5-Trimethyl-cyclohexen-l-on(3) unter Rühren 2
Stunden auf 100 - 11O°C erhitzt. Durch langsames Zutropfen von
etwa 30 ml Benzol wird das Reaktionswasser entfernt. Die Temperatur
kann dabei bis maximal 140°C steigen. Der abgekühlte Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt. Die wäßrige Phase
stellt man mit Ammoniak auf pH 9 und fügt etwas Äther hinzu. Dabei kristallisiert das abgeschiedene Produkt. Man erhält
10,6 g (74 % d. Theorie) 7,9,9-Trimethyl-2-(3'-hydroxyphenyl)-l-oxa-4-azaspiro[4,5]
decen-(6) vom Schmp. 171 - 172 °C (Isopropanol).
Variante B:
Aus 21,5 g 1-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-hydrochlorid wird
mittels Natriumäthylat in wasserfreiem Äthanol eine Lösung von 17,5 g l-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol hergestellt. Nach
Filtration wird diese Lösung schonend im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Acetonitril/Äthanol (3:1) aufgenommen. Es
wird filtriert und das Filtrat mit 16,8 ml (15,5 g) 1,5,5-Trimethylcyclohexen-l-on(3)
(Isophoron) versetzt. Man erhitzt 5 Stunden auf 75°C. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt
und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Dabei
scheidet sich das Reaktionsprodukt aus der ätherischen Phase ab. Es wird isoliert und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute
10,8 g 7,9,9-Trimethyl-2-(3'-hydroxyphenyl)-l-oxa-4-azaspiro-
(4,5] decen-(6) (35 % d. Theorie) vom Schmp 172 - 173°C.
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6-Methyl-(6,9-endo -dimethylmethylen)-2-(3'-hydroxyphenyl)-
l-oxa-4-azaspiro ]4,
5\
decan
In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wird aus 50 g
l-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-hydrochlorid eine Lösung
von ca. 41 g der freien Base in 250 ml Acetonitril/Äthanol
(3:1) hergestellt. Die Lösung wird mit 38 g Campher, gelöst in 50 ml Acetonitril versetzt und 5 Tage unter Rückfluß
erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren erhält
man 12,2 g 6-Methyl-(6,9-endo-dimethylmethylen)-2-(3'-hydroxy=
phenyl)-l-oxa-4-azaspiro [4,SJdecan. Fp 185-7 G. (Isopropanol)
- 18 509807/1 162
9,, 9-Dimethyl-7-hydroxy-2-(3 ' -hydroxyphenyl) -l-oxa-4-azaspiro [4 , §] decen-(6)
In analoger Weise wie in. Beispiel 3 beschrieben, wird aus
21,5 g l-(3f-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-hydrochlorid eine
Lösung von 17,5 g der Base in 100 ml Acetonitril/Äthanol (3:1) hergestellt. Die Lösung wird mit 14 g 5,5-Dimethyl=
cyclohexan-dion-(l,3) (Dimedon) versetzt. Das Dimedon reagiert
in dieser Umsetzung als ein Cyclohexen-2-ol-3-on-(l). Nach 20stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird der gebildete Niederschlag
isoliert und aus Äthanol/Acetonitril (6:1) umkristallisiert. Man erhält 12,1 g 9,9-Dimethyl-7-hydroxy-2-(3'-hydroxyphenyl)-l-oxa-4-azaspiro
J4, öl decen-(6) als farblose Kristalle von Schmp. 217°C (44 %).
- 19 -
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Beispiel 6
5 kg 2-(3'-Hydroxyphenyl)-l-oxa-4-azaspiro[4,β! undecan-hydrochlorid
werden mit einer Mischung von
5 kg Polyvinylpyrrolidon 1 Liter Äthanol
20 kg Lactose
20 kg Lactose
3 kg Stearinsäure
4 kg Talkum
12 kg Maisstärke
bis zur völligen Homogenität vermischt, granuliert und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg verpreßt.
- 20 -
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5 kg 2-(3'-Hydroxyphenyl)-l-oxa-4-azaspiro[4,β\ undecan-hydro=
Chlorid werden mit 30 kg Lactose homogen vermischt und in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Der Wirkstoffgehalt beträgt
5 rag / Kapsel.
- 21 -
Claims (9)
1. Arzneimittel zur Behandlung cardiovasculärer Kreislaufinsuffizienzen
und hypotoner Zustände, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen
der allgemeinen Formel I
(D,
in welcher A einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Hydroxylgruppen substituierten
carbocyclischen Ring mit 5-8 Kohlenstoffatomen darstellt, der verbrückt sein kann, und gegebenenfalls eine oder zwei
Doppelbindungen enthält.
oder deren Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren enthält.
2. Arzneimittel gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß A einen carbocyclischen Ring der allgemeinen
Formel II darstellt
(II),
- 22 -
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worin R1, R2, R3 und R5 ein Wasserstoffatom
oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R.
Wasserstoff, eine Methyl- oder eine Hydroxylgruppe oder zusammen mit R5 eine geradkettige
oder verzweigte Alkylenbrücke mit 1-3 Kohlenstoffatomen und η die Zahlen 1, 2 und 3 bedeuten, wobei die gestrichelte
Linie gegebenenfalls eine Doppelbindung darstellt.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
(D,
in welcher A einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Hydroxylgruppen substituierten
carbocyclischen Ring mit 5-8 Kohlenstoffatomen darstellt, der verbrückt sein kann, und. gegebenenfalls eine oder zwei
Doppelbindungen enthält
bzw. von deren Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(3'-Hydroxyphenyl)
2-amino-äthanol als Salz in einem Überschuß eines Ketons *
der Formel III
O^ /\ J (III),
in welcher A die oben genannte Bedeutung hat
umsetzt und die erhaltenen Verbindungen I gewünschtenfalls anschließend in an sich bekannter Weise in deren Salze
überführt. - 23 -
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4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
als Salz das Hydrochlorid eingesetzt wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 20 und 140 G durchgeführt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
das gebildete Reaktionswasser mittels eines Schleppers
bei höherer Temperatur azeotrop entfernt wird.
bei höherer Temperatur azeotrop entfernt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionswasser mittels Benzol oder Toluol bei einer
Temperatur von etwa 80 - 140°C entfernt wird.
. .2-(3 ' -HydiOxyphenyl) -l-oxa-4-azaspiro [4,6] undecan sowie
dessen Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
9. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
(D,
in welcher A einen gegebenenfalls durch
niedere Alkyl- oder Hydroxylgruppen substituierten carbocyclischen Ring mit 5-8
Kohlenstoffatomen darstellt, der verbrückt
sein kann, und gegebenenfalls eine oder zwei
niedere Alkyl- oder Hydroxylgruppen substituierten carbocyclischen Ring mit 5-8
Kohlenstoffatomen darstellt, der verbrückt
sein kann, und gegebenenfalls eine oder zwei
Doppelbindungen enthält
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sowie von deren Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, zur Herstellung von Arzneimitteln mit kreislaufanregender
und antihypotoner Wirkung.
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Priority Applications (15)
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| GB3184074A GB1422896A (en) | 1973-07-19 | 1974-07-18 | 2-hydrxyphenyl-1-oxa-4-azaspiroalkane derivatives |
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| AT601674A AT337698B (de) | 1973-07-19 | 1974-07-19 | Verfahren zur herstellung von neuen 2-hydroxyphenyl -1-oxa-4- azaspiro-alkan- derivaten |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN113169691A (zh) * | 2018-12-12 | 2021-07-23 | 标立电机有限公司 | 具有单相绕组的电动马达的保护电路、具有这种保护电路的电离心泵和电油雾分离器 |
-
1973
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|---|---|---|---|---|
| CN113169691A (zh) * | 2018-12-12 | 2021-07-23 | 标立电机有限公司 | 具有单相绕组的电动马达的保护电路、具有这种保护电路的电离心泵和电油雾分离器 |
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