DE2558502A1 - Verfahren zur herstellung von 1-r-3- pyrrolidinyl-alpha-phenyl-alpha-(2-pyridyl)-acetamiden, -acetonitrilen und -methanen und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1-r-3- pyrrolidinyl-alpha-phenyl-alpha-(2-pyridyl)-acetamiden, -acetonitrilen und -methanen und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen

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DE2558502A1 DE19752558502 DE2558502A DE2558502A1 DE 2558502 A1 DE2558502 A1 DE 2558502A1 DE 19752558502 DE19752558502 DE 19752558502 DE 2558502 A DE2558502 A DE 2558502A DE 2558502 A1 DE2558502 A1 DE 2558502A1
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Description

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Dr. Berg Pipf.-Ing Sup!" und P:irincr. X München Sb. P.O. Box S(>
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Anwaltsakte-Nr.: 26 662
A. H. ROBINS COMPANY3 INCORPORATED Richmond, Virginia 23220 / USA
"Verfahren zur Herstellung von l-R-3-Pyrrolidinyl-a-phenyla-(2-pyridyl)-acetamidens -acetonitrilen und -methanen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen"
Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit gewissen heterocyclischen organischen Verbindungen, die als α,α,α-trisubstituierte Acetamide, Acetonitrile und Methane bezeichnet werden können, und insbesondere mit l-R-3-Pyrrolidinyl-aphenyl-a-(2-pyridyl)-acetamiden, -acetonitrilen und -methanen, Zubereitungen, welche diese Verbindungen als aktiven Bestand-
X/R
609828/0980
ORIGINAL INSf3ECTED
2 5 5 ί·Γ Π 2
teil enthalten und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Gewisse Verbindungen, mit denen sich die vorliegende Anmeldung befaßt, insbesondere die l-R-3-Pyrrolidinyl-ot-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetamide (und -acetonitrile) sind in den US-Patentschriften 3 192 206, 3 192 210, 3 192 221 und 3 192 als Zwischenprodukte beschrieben worden.
Die vorlieg2nde Erfindung befaßt sich insbesondere mit heterocyclischen organischen Verbindungen, pharmazeutischen Zubereitungen,welche diese Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten und Verfahren zu ihrer Herstellung, wobei diese Verbindungen die nachfolgende allgemeine Formel I
besitzen, worin der Rest R niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl oder Phenyl-niederes-alkyl, der Rest Y Carbamoyl, Cyano oder Wasserstoff bedeutet, und mit den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I weisen
6 ο I j " : : / 0 9 8 0
- 3 - 2 S '" r ~ η 9
zumindest zwei asymmetrische Zentren auf. Daher existiert von jeder Verbindung zumindest ein Paar diastereoisomerer Verbindungen. Die Verwendung der Diastereoisomeren oder deren optisch aktive Formen werden von der vorliegenden Erfindung mitumfaßt. Die optisch aktiven Formen der Diastereoisomeren können erhalten werden, wenn man die basische Racematform mit einer optisch aktiven organischen Säure kombiniert und die d- und 1-Formen durch fraktionierte Kristallisation trennt. Die oben angegebene allgemeine Formel I soll daher alle Isomeren, die aufgetrennten d- und 1-Isomeren, als auch alle Mischungen dieser Isomeren mitumfassen.
Die nachfolgend beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben sich bei ihrer Prüfung durch anerkannte pharmakologische Verfahren als brauchbare, physiologisch aktive Mittel, und insbesondere als wirksame antiarrhythmische Mittel erwiesen, die für die Behandlung von Herzarrhythmien verwendbar sind.
Die Wirkung gewisser, in der vorliegenden Erfindung offenbarter Verbindungen bei der Bekämpfung von Herzarrhythmie wird durch das nachfolgende Verfahren bewiesen. Das Verfahren wird mit erwachsenen Bastardhunden beiderlei Geschlechts im Gewicht von 8 bis 14 kg unter Barbiturat-Anästhesie durchgeführt. Zum Aufzeichnen des Blutdrucks (Statham P23AC-Meßwert-
-H-602828/0980
wandler) und des Elektrokardiogramms (Grass 7P*J-Vorverstärker) wurde ein Vielfachschreiber vom Typ Grass Model 7 verwendet. Ouabain wurde intravenös in einer Anfangsdosis von 1JO γ/kg, in einer zweiten, 30 Minuten nach der ersten Dosis gegebenen Dosis von 20 γ/kg und in nachfolgenden Dosen von 10 γ/kg, die in Intervallen von 15 Minuten wiederholt wurden, verabreicht, wie dies zur Erzeugung von Herzarrhythmien, die für zumindest 15 Minuten andauerten, erforderlich war. Wenn die Arrhythmien ausgebildet waren, wurden die zu untersuchenden Verbindungen durch Infusion (als Infusionspumpe wurde ein Harvard Model 9^2 verwendet) in die Oberschenkelvene mit einer Geschwindigkeit von 1 mg/kg/Minute verabreicht. Die Konzentrationen der Verbindungen wurden gemäß dem Gewicht des Hundes eingestellt, um eine Volumen-Infusion von 1 ml/Minute zu ermöglichen. Die Verbindungen, die als aktive antiarrhythmische Mittel angesehen werden, bewirken eine Rückkehr zum Sinusrhythmus, der für zumindest 60 Minuten aufrechterhalten wird. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I summarisch angegeben.
- 5 6üyo28/Q98Ö
5 5 °'" Π 2
Tabelle I
Antiarrhythmische Aktivität: Beendigung von Ouabain-induzierter Arrhythmie in anästhetisierten Hunden
Verbindung Zahl der Versuche
mit Aktivität/An
zahl der Versuche		 Effektive (mittlere)
Dosis
(mg/kg)
Beispiel 2 1/2 O*
O
Beispiel 3 2/2 1,8
Beispiel 4 2/2 8,0
Beispiel 6 2/2 3,0
Beispiel 8 5/5 1,9
Beispiel 9 1/2 1,5*
Beispiel IO 2/2 3,8
Beispiel 15 2/3 8,5
* Ergebnis eines einzelnen Versuchs, in welchem die Verbindung aktiv war.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen mit einem hohen Grad antiarrhythmischer Aktivität zu schaffen. Eine zusätzliche Aufgabe besteht darin, Verbindungen mit antiarrhythmischer Aktivität zu schaffen, die nur sehr geringe Nebenwirkungen zeigen. Eine weitere Aufgabe
6 0 ΐ ö ^ ' 0 9 8 D
"β" 25 5°"02
besteht darin, pharmazeutische Zubereitungen zu schaffen, die antiarrhythmisch wirksame Mengen der Verbindungen als aktive Bestandteile enthalten. Zusätzliche Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann aus der nachfolgenden Beschreibung.
Die Erfindung schließt ferner noch pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der vorstehend erläuterten Basen und der optischen Isomeren derselben ein, die mit nichttoxischen organischen und anorganischen Säuren gebildet werden. Derartige Salze werden üblicherweise nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt. Die Base wird entweder mit der berechneten Menge einer organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol oder Isopropanol, umgesetzt und das Salz durch Einengen und Abkühlen isoliert, oder man erhält das Salz mit einem Überschuß der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthyläther oder Isopropyläther, wobei man das gewünschte Salz direkt abtrennt. Beispiele derartiger organischer Salze sind solche mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, Apfelsäure und Citronensäure, und dergleichen. Beispiele derartiger anorganischer Salze sind solche mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
— 9T —
6 ü G Zl C / 09 8 0
2 5f;!": ς Q 2
In den Definitionen der Symbole der vorstehenden allgemeinen Formel I5 und auch sonst innerhalb der Beschreibung, haben die entsprechenden Ausdrücke die folgende Bedeutung.
Der Ausdruck "niederes Alkyl", wie er hier verwendet wird, schließt geradkettige und verzweigtkettige Reste mit von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich ein. Beispiele derartiger Reste sind Methyl, Äthyl, Propyl, η-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Isooctyl, und dergleichen.
Der Ausdruck "niederes Cycloalkyl", wie er hier verwendet wird, schließt hauptsächlich cyclische Reste mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschließlich ein und umfaßt solche Gruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Propylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Der Ausdruck "Phenyl-niederes-alkyl", wie er hier verwendet wird, umfaßt durch niederes Alkyl substituierte Phenylgruppen, wie beispielsweise Benzyl, Phenäthyl, Methylbenzyl, Phenpropyl, und dergleichen.
Das Ausgangsmaterial für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist ein a-Phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril II. Die Verbindungen werden dementsprechend durch Umsetzen von a-Phe-
6 ü I;:·- /0980
255F
o c η ο
nyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril mit einem ausgewählten I-R-3-Halogenpyrrolidin III oder einem l-R-3-Pyrrolidinyltosylat III zu einem l-R-3-Pyrrolidinyl-a-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril hergestellt. Die auf diese V/eise hergestellten Acetonitrile liegen innerhalb des Umfangs der allgemeinen Formel I und dienen auch als Zwischenprodukte für die Herstellung der 1-R-3-Pyrrolidinyl-a-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetamide und der 1-R-3-Pyrrolidinyl-a-phenyl-a-(2-pyridyl)-methane der allgemeinen Formel I. Die vorstehenden Reaktionen stehen im Einklang mit der nachstehend angegebenen Reaktionsfolge
C-CN +
III
NaNH;
C CN
H2SO,
CONH.
worin der Rest R die oben angegebene Bedeutung besitzt, der Rest Y der allgemeinen Formel I als -CN3-CONH2 und -H angegeben ist und der Rest X Halogen, vorzugsweise Chlor, oder
60 9 828/0980
eine Tosylatgruppe ist.
Die 1-R-3-Pyrrolidinyl-a-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitrile werden gewöhnlich durch Alkylieren des Alkalimetall-, z.B. des Natriumsalzes eines a-Phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitrils mit dem geeigneten l-R-3-Halogen-(z.B. -Chlor)-pyrrolidins oder des geeigneten l-R-3-Pyrrolidinyltosylats in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. in trockenem Toluol, hergestellt. Das Natriumsalz von a-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril wird durch Umsetzen des Nitrils mit einem Alkalimetallamid, z.B. mit Natriumamid, in einem trockenen Lösungsmittel, z.B. in Toluol, gebildet. Die Kondensation mit dem 3-Chlorpyrrolidin oder dem 3-Pyrrolidinyltosylat wird gewöhnlich unter Einwirkung von Wärme, z.B. in Benzol, Toluol oder in ähnlichen Lösungsmitteln unter Rückfluß während eines längeren Zeitraums, z.B. während annähernd 3 Stunden, durchgeführt. Das Lösungsmittel, z.B. die Toluollösung, wird dann mit Wasser gewaschen und das Produkt mit ln-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der saure Extrakt kann dann mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht, mit einem wasserunlöslichen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther oder Chloroform extrahiert, die Lösung gewaschen und getrocknet, beispielsweise über Natriumsulfat, eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert werden.
Die l-R-3-Pyrrolidinyl-a-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitrile werden in konzentrierter Schwefelsäure während eines Zeitraums
- 10 6Q9828/098Ö
ORlGfNAL INSPECTED
— 1 Π —
ιυ 2 R 1^ ° ^- π
von etwa 15 Stunden bis etwa 30 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50° C bis etwa 80 C, vorzugsweise bei 60° C bis 70° C, erhitzt. Die saure Mischung wird abgekühlt und bei einer Temperatur von unterhalb etwa 50° C gehalten, während die Lösung unter Verwendung einer stark basischen Lösung, wie beispielsweise von 50 tigern Natriumhydroxid, alkalisch gemacht wird. Die Acetamid-Produkte werden mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform oder Äthylacetat, extrahiert, der Extrakt eingeengt und zur Abscheidung der Produkte aus den eingeengten Lösungen stehengelassen.
Die l-R-3-Pyrrolidinyl-ot-phenyl-a-(2-pyridyl)-methane der allgemeinen Formel I werden durch Erhitzen einer Mischung der Vorstufen-Acetonitrile und von Natriumamid in einem trockenen, aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in Toluol, während eines Zeitraums von etwa 20 Stunden bis etwa 30 Stunden am Rückfluß hergestellt. Die abgekühlten Mischungen werden mit Wasser verdünnt, die organischen Schichten abgetrennt, über einem geeigneten Trocknungsmittel, wie beispielsweise Natriumsulfat, getrocknet, die getrockneten Lösungen filtriert und eingeengt und die zurückbleibenden Produkte mittels eines geeigneten Verfahrens, wie beispielsweise Vakuumdestillation oder Umwandlung in ein Säureadditionssalz, das durch Kristallisation weiter gereinigt wird, abgetrennt.
- 11 -
60 9828/0980
ORIGINAL INSPECTED
Zusammenfassend befaßt sich die vorliegende Erfindung mit l-R-3-Pyrrolidinyl-a-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetamiden5 -acetonitrilen und -methanen der allgemeinen Formel I
(I)
c — ν
I Η is R
worin der Rest R ein niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl, oder Phenyl-niederes-alkyl und der Rest Y Carbamoyl, Cyano oder Wasserstoff bedeutet, die antiarrhythmische Aktivität besitzen. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze werden von der Verbindung ebenfalls umfaßt.
Herstellung von a-Phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril
46,8 g Phenylacetonitril (0,40 Mol) wurden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 31,2 g (0,80 Mol) gepulvertem Natriumamid in 200 ml trockenem Toluol in einem im Heizschrank getrockneten, Dreihals-Rundkolben mit 2 Liter Passungsvermögen zugetropft, der mit einem Tropftrichter, einem Thermometer, einem Rührer und einem mit Natriumhydroxid geschützten Kühler versehen war. Während der Zugabe wurde die Temperatur durch Kühlung mit einem Eisbad auf 30° C bis 35° C
- 12 60üb/8/0980
ORIGINAL INSPECTED
~12~ 2 5 5 ^ ^ n 2
gehalten. Anschließend wurde die Mischung langsam auf Rückflußtemperatur gebracht und 4 1/2 Stunden unter kontinuierlichem Rühren auf Rückfluß gehalten. Dann wurden 6336 g (O340 Mol) 2-Brompyridin in 100 ml Toluol tropfenweise mit einer solchen Tropfgeschwindigkeit zugegeben, daß die Lösung auf Rückflußtemperatur gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Rühren und Erhitzen unter Rückfluß 3 Stunden lang fortgesetzt. Die Mischung wurde dann auf 25 C abgekühlt und ca. 300 ml Wasser zunächst sehr vorsichtig und dann etwas schneller zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die Toluolschicht mit ca. 150 ml Wasser und anschließend mit mehreren Portionen kalter 6n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte wurden mit 50 tigern Natriumhydroxid unter Kühlen alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und der Rückstand destilliert. Die Ausbeute betrug 41,7 g (51J %); Siedepunkt: 134° C bis 136° C/0,07 mm. Das Destillat kristallisierte und hatte nach Umkristallisation aus Isopropyläther einen Schmelzpunkt von 87° C bis 88,5° C.
Analyse für c-i3H-ioN2:
Berechnet: C 80,39 %, H 5,19 %, N 14,42 %; Gefunden : C 80,42 f., H 5,35 %, N l4,l4 %.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
- 13 -
6 ta ■::-■:■'/ ü 9 8 α
ORIGINAL INSPECTED
Beispiel 1 1-n-Buty 1- 3~P.V rrolidiny l-a-phenyl-a-(2-pyr idyl) -acetonitril
Eine Lösung von 58,5 g (O330 Mol) ot-Phenyl-a- (2-pyridyl)-acetonitril in 200 ml trockenem Toluol wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 12,8 g (0,33 Mol) Natriumamid in 300 ml trockenem Toluol in einem Dreihals-Rundkolben von
2 Liter Passungsvermögen, versehen mit Tropftrichter, mechanischem Rührer, Thermometer und Natriumhydroxid-geschütztem
Kühler, zugegeben. Während der Zugabe wurde die Mischung auf einer Temperatur von unterhalb 35° C durch Kühlen mit einem
Eisbad gehalten. Sie wurde dann auf Rückflußtemperatur gebracht und unter fortgesetztem Rühren k 1/2 Stunden unter
Rückfluß gehalten, worauf 48,5 g (0,30 Mol) l-n-Butyl-3-chlorpyrrolidin tropfenweise unter Rückfluß zugegeben wurden. Man hielt noch weitere 3 Stunden unter Rückfluß, kühlte dann die Mischung auf eine Temperatur von 25° C ab unu fügte 200 ml
Wasser, zuerst vorsichtig und dann im Strahl, zu. Die Phasen wurden abgetrennt und die Toluolschicht mit etwa 200 ml Wasser und dann mit mehreren Portionen 6n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte wurden mit 50 tigern Natriumhydroxid unter Kühlen alkalisch gemacht und mit mehreren Portionen Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der
Rückstand destilliert. Die Ausbeute betrug 56,6 g (59 %)',
- IH - 6 G c ■■-■:■ / ü 9 8 0
ORIGINAL INSPECTED
Siedepunkt: 170° C bis 175° C/O,O8 ram. Analyse für c 2iH25K3:
Berechnet: C 78,96 Ä, H 7,89 %;
Gefunden : C 78,87 %, H 8,06 %.
Beispiel i
l-Methyl-3-pyrrolidinyl-a-phenyl-g-(2-pyridyl)-acetonitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden 58,5 g (0,30 Mol) ct-Phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril in 100 ml trockenem Toluol unter Verwendung von 35,8 g (0,30 Mol) l-Methyl-3-chlorpyrrolidin und 12,8 g (0,33 Mol) Natriumaraid alkyliert. Es wurden 19,5 g (23 %) der Titelverbindung erhalten, die bei 148° C bis 151° C/0,07 mm gesammelt wurde. Analyse für C XqL:
Berechnet: C 77,94 %, H 6,91 %\
Gefunden : C 78,21 %, H 7,05 %.
Beispiel 3
l-Isopropyl-3-pyrrolidinyl-a-phenyl--a-(2-pyridyl) -acetonitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden 58,5 g (0,30 Mol) a-Phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril in 100 ml trockenem Toluol unter Verwendung von 40,0 g (0,30 Mol) l-Isopropyl-3-chlorpyrrolidin und 12,8 g (0, 33 Mol) Natrium-
- 15
6 G w..:: / ο 9 8 α
- 15 - ο c; q c r: n
amid alkyliert. Die Reaktionsmischung wurde aufgearbeitet und man erhielt 39 g (43 %) eines Produktes, das bei 154° C bis 156 C/0,03 mm destilliert wurde. Das destillierte Öl wurde aus Isopropylather umkristallisiert. Das kristalline Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 107° C bis IO90 C. Analyse für C2oH2"5NV Berechnet: C 78,65 %, H 7,59 %; Gefunden : C 78,88 %, H 7,81 %.
Beispiel
l-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl-a-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden aus 58,5 g (0,30 Mol) a-Phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril, 56,3 g (0,30 Mol) l-Cyclohexyl-S-chlorpyrrolidin und 12,8 g (0,33 Mol) Natriumamid 53,9 g (52 %) der Titelverbindung bei 200° C bis 208° C/0,05 mm erhalten. Analyse für C2-ZHp7N.,: Berechnet: C 79,96 %, H 7,88 %; Gefunden : C 80,15 %, H 8,06 %.
Beispiel l-Isobutyl-3~pyrrOlidinyl-q-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden durch
- 16 -
0: ■ /ö3 8 0
0: .. ■ /ö3 8 0
2558*η2
Umsetzen von 58,5 g (0,30 Mol) a-Phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril, 48,5 g (0,30 Mol) l-Isobutyl-3-chlorpyrrolidin und 12,8 g (0,33 Mol) Natriumamid in trockenem Toluol 58,7 g (61 %) der Titelverbindung erhalten, die bei 154° C bis 157° C/0,09 mm destillierte.
Analyse für c 2iH20N3:
Berechnet: C 78,96 ^, H 7,89 %;
Gefunden : C 79,28 %, H 8,14 %.
Beispiel 6
l-Benzyl-3-pyrrolidinyl-a-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden 58,5 g (0,30 Mol) a-Phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril in trockenem Toluol unter Verwendung von 58,5 g (0,30 Mol) l-Benzyl-3" chlorpyrrolidin und 12,8 g (0,33 Mol) Natriumamid alkyliert.
Es wurden 52,0 g (49 %) Produkt bei 200° C bis 210° C/0,08 mm erhalten.
Analyse für C24H23N3:
Berechnet: C 81,55 %, H 6,56 %;
Gefunden: C 81,69 %, N 6,77 %■
Beispiel 7 l-Äthyl-3~pyrrOlidinyl-ot-phenyl-a- (2-pyridyl) acetamid
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2 5 5 ° c- O 2
l-Äthyl-5-pyrrolidinyl-a-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril (10,0 g; 0,029 Mol) und 40 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden 24 Stunden lang bei 60° C bis 70° C gerührt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde unter Verwendung von 50 %igem Natriumhydroxid alkalisch gemacht, wobei die Temperatur auf einen Wert von unterhalb 50° C gehalten wurde. Die alkalische Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte filtriert, auf ein kleines Volumen eingeengt und zum Abkühlen beiseite gestellt. Das weiße kristalline Produkt, das sich aus der gekühlten Lösung abschied, wurde durch Filtration gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen. Das Rohprodukt, das einen Schmelzpunkt von 151° C bis 156° C aufwies, wurde dreimal aus fithylacetat umkristallisiert und man erhielt ein Material mit einem Schmelzpunkt von l6l C bis 162° C.
Analyse für C19H23N3 :
Berechnet: C 73,75 %, H 7,49 %, N 13,58 55; Gefunden : C 73,78 %s H 7,58 %a N 13,69'?.
Beispiel 8 l-Methyl-3"Pyrrolidinyl-q-phenyl-a-(2-pyridiyl)-acetamid
62,6 g (0,244 Mol) l-Methyl-3-pyrrolidinyl-a-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril und 240 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden bei 70° C 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmi-
-It-6G- _ -. / J S 8 0
ORIGINAL INSPECTED
JL ο —
schung wurde auf Eis gegossen, die kalte Lösung mit 50 %igem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und die unlösliche, ölige Base mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wurde getrocknet, filtriert und auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Peststoffj der sich aus der kalten konzentrierten Lösung abschied, hätte ein Gewicht von 42 g und einen Schmelzpunkt von 148° C bis 150° C. Das Material wurde aus Äthylacetat und Äthanol mehrere Male bis zu einem konstanten Schmelzpunkt von 150° C bis 153° C umkristallisiert. Analyse für C18H21N, :
Berechnet: C 73,19 %, H, 7,17 %, N 14,23 %i Gefunden :" C 73,40 %t H 7,23 %, N 14,28 %.
Beispiel 9 l-Isopropyl-3-pyrrolidinyl-q-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetamid
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 8 wurden 36,47 g (0,12 Mol) l-Isopropyl-3-pyrrolidinyl-a-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril und l60 ml konzentrierte Schwefelsäure gemischt, auf 70° C erhitzt und aufgearbeitet. Man erhielt 25 g eines weißen kristallinen Produktes, das einen Schmelzpunkt von 130° C bis 134° C hatte. Das Material wurde aus Äthylacetat bis zum konstanten Schmelzpunkt von 127,5° C bis 133 C umkristallisiert .
Analyse für c 2qH25N3 :
- 19 / \j :d b b
2 5 S ° Γ> Π 2
Berechnet: C 73,8l %, H 7,47 Z, N 12,91 Z; Gefunden : C 73,95 %, H 7,65 Z, N 12,67 Z.
Beispiel 10 l-n-Butyl-3-pyrrolidinyl-a-phenyl-g-(2-pyridyl)-acetamid
Die Titelverbindung wurde durch saure Hydrolyse von 1-n-Butyl-3-pyrrolidinyl-a-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril unter Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure nach dem Verfahren von Beispiel 7 hergestellt. Das Produkt wurde wiederholt aus Äthylacetat bis zum konstanten Schmelzpunkt von 108° C bis 111° C umkristallisiert.
Analyse für C21H37N, :
Berechnet: C 74,74 %, H 8,07 Z9 N 12,45 Z; Gefunden : C 74,97 Z, H 8,21 Z, N 12,46 %.
Beispiel 11 l-n-Butyl-5-pyrrolidinyl-a-phenyl-q-(2-pyridyl)-methan
Eine Lösung von 63,8 g (0,20 Mol) 1-n-Butyl-3-pyrrolidinyl-aphenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril in annähernd 200 ml trockenem Toluol wurde rasch zu einer Suspension von 19,5 g (0,5 Mol) Natriumamid in 300 ml trockenem Toluol, die sich in einem Dreihals-Rundkolben, versehen mit Tropftrichter, mechanischem Rührer und mit Natriumhydroxid-Trockenrohr versehenem Kühler
- 20 -
60ϋύ 73/0980
befanden, zugetropft. Die Mischung wurde am Rückfluß erhitzt und annähernd 25 Stunden gerührt, auf 20° C abgekühlt und 150 ml Wasser zugegeben, und zwar zunächst vorsichtig und dann etwas schneller. Die Mischung wurde dann in einen Scheidetrichter mit 2 Liter Fassungsvermögen überführt, die wässerige Schicht abgetrennt und verworfen. Der organische Teil wurde noch einmal mit annähernd 150 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert. Die Ausbeute betrug 24,9 g (42 %); Siedepunkt 175° C bis 183° C/0,04 mm.
Analyse für C20H2gN2:
Berechnet: C 81,58 %, H 8,90 %, N 9,52 %; Gefunden : C 81,40 %, H 8,99 %, N 9,37 %.
Beispiel 12 l-Isobutyl-3~pyrrolidinyl-q-phenyl-a-(2"pyridyl)-methan
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 11 wurden 63,8 g (0,20 Mol) i-Isobutyl-3-pyrrolidinyl-a-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril in die Titelverbindung überführt. Das Produkt wurde isoliert und bei l42° C bis 144° C/0,006 mm destilliert. Man erhielt 23 g Produkt.
Analyse für C20H26N2:
Berechnet: C 81,58 %, H 8,90 %, N 9,52 %; Gefunden : C 81,48 %, H 9,18 ί, Ν 9,50 Jg.
- 21 -
Beispiel 13 l-Benzyl-3~pyrrolidinyl-a-phenyl-g-(2-pyridyl)-methan
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 11 wurde 1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-a-phenyl-ot-(2-pyridyl)-acetonitril in die Titelverbindung überführt. Das Material wurde bei 18O° C bis 190 C/0,04 mm gesammelt und man erhielt 46 % Ausbeute an Produkt.
Analyse für C 23H24N2:
Berechnet: C 84,10 %, H 7,37 %, N 8,53 % Gefunden : C 84,38 %s H 7a58 %, N 8,79 %.
Beispiel 14 l-Isopropyl-3-pyrrolidinyl-oi-phenyl-cx-(2-pyridyl)-methanmaleat
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 11 wurden 61,2 g (0,20 Mol) l-Isopropyl-3-pyrrolidinyl-ot-pheryl-a-(2-pyridyl)-acetonitril in l-Isopropyl-3~pyrrolidinyl-a-phenyl-a-(2-pyridyl)-methan überführt. Das Maleatsalz wurde durch Auflösen von 39j2 g der freien Base in 125 ml Äthylacetat, Zugabe von l6,15 g Maleinsäure zu der Mischung und Erhitzen der Mischung zwecks Auflösung hergestellt. Man ließ die Lösung sich abkühlen und erhielt das Maleatsalz mit einem Schmelzpunkt von 108° C bis 110,5° C.
Analyse für C^HggNgO^:
- 22 -
ORIGINAL INSPECTED
2 5 ^ p ^ π 2
Berechnet: C '69,67 $, H 7,12 %, N 7,07 ί; Gefunden : C 69,42 %s H 7,33 %, N 6,87 %.
Die Erfindung schafft ferner pharmazeutische Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil zumindest eine der vorstehend beschriebenen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Corrigens enthalten. Die Verbindungen können in einer Form dargeboten werden, die für orale, parenterale oder intracardiale Verabreichung oder für die Inhalation geeignet ist. Demzufolge sind beispielsweise Zubereitungen für die orale Verabreichung fest oder flüssig und können die Form von Kapseln, Tabletten, überzogenen Tabletten, Suspensionen, etc. aufweisen, wobei solche Träger oder Corrigentia verwendet werden, wie sie der Fachmann üblicherweise einsetzt. Geeignete Corrigentia für Tabletten umfassen Lactose, Kartoffel- und Maisstärken, Talkum, Gelatine und Stearin- und Orthokieselsäuren, Magnesiumstearat und Polyvinylpyrrolidon.
Für parenterale Verabreichung kann der Träger oder das Corrigens eine sterile, parenteral verträgliche Flüssigkeit, z.B. Wasser, oder ein parenteral verträgliches öl, z.B. Arachisöl sein, wobei man die Zubereitung in Ampullen aufbewahrt.
Vorteilhafterweise werden die Zubereitungen als Einheitsdo-·
- 23'-
609u28/098Q
sen formuliert, wobei jede Einheit so eingestellt ist, daß sie eine festgelegte antiarrhythmisch wirksame Dosis des aktiven Bestandteils liefert. Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln und Ampullen sind Beispiele von bevorzugten Einheitsdosis-Formen gemäß Erfindung. Jede für die orale Verabreichung angepaßte Einheitsdosis kann geeigneterweise 5 bis 100 mg, und bevorzugt 25 bis 75 mg an aktivem Bestandteil enthalten; jede für intracardiale, intravenöse, oder für die Verabreichung auf dem Inhalationswege angepaßte Einheitsdosis kann geeigneterweise 1 bis 20 mg, und vorzugsweise 5 bis 10 mg an aktivem Bestandteil enthalten; wohingegen jede Einheitsdosis, die für intramuskuläre Verabreichung angepaßt ist, geeigneterweise 10 bis 100 mg und bevorzugt 20 bis 80 mg an aktivem Bestandteil enthalten kann.
Beispiele der Zubereitungen innerhalb der angegebenen bevorzugten Bereiche sind folgende:
Kapseln Bestandteile: mg pro Kapsel
1. Aktiver Bestandteil 5»0
2. Lactose 140,0
3. Magnesiumstearat 4,0
- 2k -6ü9b2U/ü980
24- ? 5 -f:; ^ O
Verfahren:
(1) Man mischt 1, 2 und 3.
(2) Man vermahlt diese Mischung und mischt erneut.
(3) Diese gemahlene Mischung wird dann in Hartgelatinekapseln Nr. 1 eingefüllt.
Tabletten Bestandteile: mg pro Tablette
1. Aktiver Bestandteil 5,0
2. Maisstärke 20,0
3. Kelacid 2O3O
4. Keltose 20,0
5. Magnesiumstearat 1,5
Verfahren:
(1) Man mischt 1, 2, 3 und 4.
(2) Man gibt portionsweise eine ausreichende Menge V/asser zu der Mischung aus Stufe Nr. 1 hinzu, wobei nach jeder Zugabe sorgfältig gerührt wird. Diese Zusätze von Wasser und das Rühren wird fortgesetzt, bis die Masse eine Pionsistenz erreicht, die ihre Umwandlung in feuchtes Granulat erlaubt.
(3) Die feuchte Masse wird in Granulat umgexvandelt, indem man sie durch einen oszillierenden Granulator unter Verwendung eines 8-mesh (2,38 mm) Siebs hindurchführt.
(4) Das feuchte Granulat wird dann in einem Ofen bei
- 25 6 U L , - . U 9 8 0
ORIGINAL INSPECTED
F (60° C) getrocknet.
(5) Das getrocknete Granulat wird dann durch einen oszillierenden Granulator unter Verwendung eine.; lG-mesh (I5Co hü) Siebs hindurchgeführt.
(6) Das trockene Granulat wird mit Q,i> ',' -;ägnesiur;.3tearat geschmiert.
(7) Das geschmierte Granulat wird in --Iner geeigneten Tablettenpresse komprimiert.
Intravenöse LiJektion bestandteile:
1. Aktiver Bestandteil 5 30 .ng
2. Pufferlösung vom ρ.,-V.'ert ^,O ad 1,0 nil
Xi
Verfahren:
(1) Man löst den aktiven bestandteil ±?.i aer Pufferlösung.
(2) Die Lösung aus Stufe 'Ar. 1 wird aseptisch filtriert.
(3) Die sterile Lösung wird nun aseptisch in sterile Ampullen eingefüllt.
(4) Die Ampullen werden unter aseptischen Bedingungen verschlossen.
Intramuskuläre Injektion uestandteile:
1. Aktiver Bestandteil 5,0 mg
- 26 -
6 ο J 'J lJ
ORIGINAL INSPECTED
2 5 5 Π Π O 2
2. Isotoniüche Pufferlösung mit einem
ρ ,,-Wert von 4,0 ad 2,0 ml
Verfahren:
(1) Man löst den aktiven Bestandteil in der Pufferlösung,
(2) Man filtriert die Lösung aus Stufe Mr. 1 aseptisch.
(3) Die sterile Lösung wird nun aseptisch in sterile Ampullen eingefüllt.
(*O Die Ampullen werden unter aseptischen Bedingungen verschlossen.
Inhalation Bestandteile:
1. Aktiver Bestandteil 100 mg
2. Alkohol, 95 56ig ad. 1,0 ml
Verfahren:
(1) Man löst Nr. 1 und Nr. 2.
(2) Diese Lösung wird in geeigneter Weise in einem Aerosol-Verteiler, der ein Dosierventil und ein geeignetes Treibmittel enthält, verpackt.
- 27 -
- / Ü98D

Claims (14)

  1. 255^02
    Patentansprüche
    " Verfahren zur Herstellung von l-R-3-Pyrrolidinyl-aphenyl-a-(2-pyridyl)-acetamiden, -acetonitrilen und -methanen der allgemeinen Formel I
    (I)
    in welcher der Rest R niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl oder Phenyl-niederes-alkyl und der Rest Y Carbamoyl, Cyano oder Wasserstoff bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet , daß man ein a-Phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril mit einem l-R-3-substituierten Pyrrolidin der allgemeinen Formel III
    R (HI)
    - 28 -
    ;:./ 0 9 8 0
    " 28 " 255R502
    in welcher der Rest R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und der Rest X ein Halogen oder ein Tosylatrest ist, in einem trockenen organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalimetallamids zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I
    (I)
    umsetzt, in welcher der Rest R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und der Rest Y eine Cyanogruppe ist, die so erhaltene Verbindung mit konzentrierter Schwefelsäure oder mit Natriumamid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I
    C Y
    - 29 -
    6CUv. ; / U 9 8 0
    - 29 - 25 5* sn7
    umsetzt, in welcher der Rest R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und der Rest Y Carbamoyl oder Wasserstoff ist, und man, falls gewünscht, die erhaltenen Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren in ihre Salze überführt.
  2. 2. Zubereitung mit minimalen Nebenwirkungen zur Bekämpfung von Herzarrhythmien enthaltend eine antiarrhythmisch wirksame Menge von zwischen etwa 1 und 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I
    (D
    in welcher der Rest R niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl oder Phenyl-niederes-alkyl und der Rest Y Carbamoyl, Cyano oder Wasserstoff bedeutet, oder ein pharmakologisch verträgliches Salz derselben, und einen üblichen pharmazeutischen Träger.
  3. 3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß der Rest R niederes Alkyl ist.
  4. 4. Zubereitung nach Anspruch 33 dadurch g e -
    - 30 -609828/0980
    - 30 - 255*502
    kennzeichnet , daß die Verbindung der Formel I l-Isopropyl-3-pyrrolidinyl-a-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril ist.
  5. 5. Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung der Formel I l-Methyl-3-pyrrolidinyl-a-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetamid ist.
  6. 6. Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet j daß die Verbindung der Formel I l-Isopropyl-3-pyrrolidinyl-a-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetamid ist,
  7. 7. Zubereitung nach Anspruch J>3 dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung der Formel I l-n-Butyl-3-pyrrolidinyl-a-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetamid ist.
  8. δ. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung der Formel I l-Benzyl-3-pyrrolidinyl-a-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril ist.
  9. 9. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I
    - 31 60üo?8/0980
    2 5 5 'η S η 2
    (D
    in welcher der Rest R niederes Alkyl,, niederes Cycloalkyl oder Phenyl-niederes-alkyl und der Rest Y Carbamoyl, Cyano oder Wasserstoff bedeutet, oder einem pharmakologisch verträglichen Salz derselben und gegebenenfalls pharmakologisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
  10. 10. Arzneimittel, bestehend aus l-Isopropyl-3-pyrrolidinyla-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril oder einem pharmakologisch verträglichen Salz desselben und gegebenenfalls pharmakologisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
  11. 11. Arzneimittel, bestehend aus l-Methyl-3-pyrrolidinyl- <x-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetamid oder einem pharmakologisch verträglichen Salz desselben und gegebenenfalls pharmakologisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
  12. 12. Arzneimittel, bestehend aus l-Isopropyl-3-pyrrolidinyl-
    - 32 609828/0980
    a-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetamid oder einem pharmakologisch verträglichen Salz desselben und gegebenenfalls pharmakologisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
  13. 13· Arzneimittel, bestehend aus 1-n-Butyl-3-pyrrolidinyla-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetamid oder einem pharmakologisch verträglichen Salz desselben und gegebenenfalls pharmakologisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
  14. 14. Arzneimittel, bestehend aus l-Benzyl-3-pyrrolidinyla-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetonitril oder einem pharmakologisch verträglichen Salz desselben und gegebenenfalls pharmakologisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
    609828/0980
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