AT350586B - Verfahren zur herstellung von neuen phos- phonigen saeuren ihren salzen mit saeuren oder basen und von optischen isomeren davon - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   a-Amino-phosphonigen   Säuren der allgemeinen Formel 
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Arylrestmit Ammoniumphosphit umsetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise In einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. in einem Toluol oder Xylol. Die erhaltenen Verbindungen können in freier Form oder in der Form ihrer Salze erhalten werden. Die erhaltenen Verbindungen können in freier Form erhalten werden, indem man die bei   denAminosäuren   üblichen Methoden, wie z. B. die Methode unter Verwendung von Ionenaustauschern oder von Propylenoxyd verwendet. 

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   Wie bereits erwähnt, erhält man die Verbindungen der Formel   (J)   in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze mit Säuren oder Basen. Sie können beispielsweise als basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch als Hemi-, Mono-, Sesqui oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannterWeise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. 



  Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt :

   Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäuren,   aliphatische, alicyclisehe, aromatische   oder herterocyclische   Carbon-oder Sulfonsäuren,   wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-,   Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure ;   Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Em- 
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 luolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder   Sulfanilsäure ;   Methionin, Trypthophan, Lysin oder Arginin. Beson- ders gebräuchliche, optisch aktive Salze sind die D- und L-Formen der Weinsäure,   Di-o-Toluyl-Weinsäure,   Äpfelsäure,   Mandelsäure   oder Campher-10-sulfonsäure. 



   Die erhaltenen freien Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können auch mit Basen, wie z. B. mit
Alkali-, beispielsweise Lithium-,   Natrium-oderKaliumhydroxyden,-carbonatenoderHydrogencarbonaten   oder Erdalkali-, beispielsweise Calcium-,   Magnesiumhydroxyden,-carbonaten   oder Hydrogencarbonaten oder mit den gegebenenfalls entsprechend   substituiertenAmmonium-oder heterocyclischenBasen, Salzebil-   den. Besonders gebräuchliche optisch aktive Basen sind beispielsweise die D- und L-Formen des   a-Methyl-   benzylamins, Brucins, Ephedrins und Cinchonins. 



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze   überführt,   diese abtrennt und aus den
Salzen wieder die Base freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier
Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. Je nach Arbeitsweise können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen. 



   Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in be- kannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktio- nierte Kristallisation. 



   ReineRacemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durchUmkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen
Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind   z. B. die D-und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure,   Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man die wirksameren der beiden Antipoden. 



   Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt. 



   Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze können enteral, wie oral oder rektal, sowie parenteral appliziert werden. 



   Mit Hilfe der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen erhält man auch eine therapeutische Stoffzusammenstellung, die aus einem antimikrobiell wirksamen Anteil der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder einem   Säureadditionssalz   und einem pharmakologisch annehmbaren festen Trägerstoff   oder flüs-   sigen Verdünnungsmittel besteht. 



   Diese   pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen   enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel   (1)   (siehe oben) als Wirkstoff zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff. Die Art der Trägerstoffe richtet sich weitgehend nach demAnwendungsgebiet. Zur äusserlichen Anwendung, z. B. zur Desinfektion der gesunden Haut wie auch zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Dermatosen und Schleimhautaffektionen, die durch Bakterien verursacht sind, kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen in Betracht. Grundlagen für Salben können   wasserfrei sein, z. B.   aus Mischungen von Wollfett und Vaselin bestehen, oder es kann sich auch um wässerige Emulsionen handeln, in denen der Wirkstoff suspendiert ist. Als Trägerstoffe für Puder eignen sich z. B.

   Stärken, wie Reisstärke, die gewünschtenfalls   z. B.   durch Zusatz   von hochdisperser Kieselsäure   spezifisch leichter oder durch Zusatz von Talk schwerer gemacht werden können. Tinkturen enthalten mindestens einen Wirkstoff in wässerigem, insbesondere 45 bis   7 5%igemÄthanol,   dem gewünschtenfalls 10 bis 20% Glycerin beigefügt sind. Insbesondere 

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 zur Desinfektion der gesunden Haut kommen Lösungen in Frage, die mit Hilfe von Polyäthylenglykol und andern üblichen Lösungsvermittlern sowie gegebenenfalls von Emulgatoren bereitet werden. Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen zur äusserlichen Anwendung liegt vorzugsweise zwischen 0,   land 5%.   



   Zur Mund- und Rachendesinfektion eignen sich einerseits Gurgelwasser bzw. Konzentrate zu deren Bereitung, insbesondere alkoholische Lösungen mit 1 bis 5% Wirkstoffgehalt, denen Glycerin und/oder Aromastoffe beigefügt sein können, und anderseits Lutschtabletten, d. h. feste Doseneinheitsformen, vorzugsweise mit einem relativ hohen Gehalt an Zucker oder ähnlichen Stoffen und einem relativ niedrigen Wirkstoffgehalt von z. B. 0,2 bis 20 Gew.-% sowie den üblichen Zusätzen, wie Bindemitteln und Aromastoffen. 



   Zur   Darmdesinfektion   und zur oralen Behandlung von Infektionen des Harntraktes kommen insbesondere feste Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragées und Kapseln, in Frage, die vorzugsweise zwischen 10 und 90% eines Wirkstoffes der allgemeinen Formel (I) (siehe oben) enthalten, um die Verarbeitung von täglichen Dosen zwischen 0, 1 und 2,5 g an erwachsenen Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kindern zu ermöglichen. Zur Herstellung von Tabletten und Dragée-Kernen kombiniert man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, vorzugsweise unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht.

   Dragée-Kerne überzieht man anschliessend beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, 
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 nen Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Weiche Gelatinekapseln und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und können z. B. Mischungen einer Verbindung der Formel (I) mit Polyäthylenglykol enthalten. Steckkapseln enthalten z. B. Granulate eines Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivate und Gelatine sowie Magnesiumstearat oder Stearinsäure. 



   In allen Anwendungsformen können Verbindungen der allgemeinen Formel   (1)   (siehe oben) als alleinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit andern bekannten pharmakologisch wirksamen, insbesondere antibakteriellen und/oder antimykotischen oder andern antimikrobiellen Wirkstoffen kombiniert sein, beispielsweise zur Verbreitung des Anwendungsbereiches. Sie können z.

   B.   mit 5, 7-Dichlor-2-methyl-8-chinolinol   oder andern Derivaten von 8-Chinolinol, mit   4-Amino-N- (4-methyl-2-pyrimidyl)-benzolsulfonamid   oder 
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 (3, 4-dimethyl-5-isoxazolyl)-benzolsulfonamidoder andernDerivatenvonSulfanilamid,niertenSalicylaniliden,   mithalogeniertenCarbaniliden,   mit halogeniertenBenzoxazolen oder Benzoxazolonen, mit Polychlorhydroxydiphenylmethanen, mit Halogendihydroxy-diphenyl-sulfiden, mit   4,     4'-Dichlor-2-hy-   droxy-diphenyl-äther oder   2', 4, 4' -Trichlor-2-hydroxydiphenyläther   oder andern Polyhalogenhydroxydiphenyläthern oder mit   bakteriziden Quaternärverbindungen   oder mit   gewissenDithiocarbaminsäurederivaten,     wieTetramethyl-thiuramdisulfid,

     verbunden werden. Es können auch Trägerstoffe, die selbst günstige pharmakologische Eigenschaften besitzen, z. B. Schwefel als Pulverbasis oder Zinkstearat als eine Komponente der Salbenbasen, verwendet werden. 



   Mit Hilfe der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen kann man auch Schutz von organischen, dem Befall durch Bakterien oder andern Mikroben ausgesetzten Stoffen erzielen. Der organische Stoff kann beispielsweise ein natürliches oder synthetisches polymeres Material, eine proteinhaltige oder kohlenhydrathaltige Substanz oder ein aus diesen Substanzen hergestelltes natürliches oder synthetisches Faser- oder Textilmaterial. 



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



    Beispiel 1 : Ein Gemisch aus 13, 6 g Anis aldehyd und 8, 3 g Ammoniumhypophosphitin 100 g Xylol wer-    den unter Wasserabscheiden   zum Rückfluss   erhitzt. Das Xylol wird abgekühlt, dekantiert und der Rest mit Äthanol zum Sieden erhitzt, wobei man einen festen weissen Rückstand erhält. Nach dem Abfiltrieren erhält man als Rückstand die D,   L-1-Amino-p-methoxyphenylmethanphosphonige   Säure, Fp. 239 bis 2410 (unter Zersetzung). 



   Beispiel 2 : In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man : a) unter Verwendung   von Benzaldehyd   als Ausgangsmaterial die D, L-1-Amino-phenylmethanphospho- nige Säure, Fp. 239 bis 2400 (unter Zersetzung) ; b) unter Verwendungvonp-Chlorbenzaldehyd als Ausgangsmaterial die D, L-1-Amino-p-chlorbenzyl- phosphonige Säure, Fp. 228 bis   2300 ;   c) unter Verwendung von 2,   4-Dichlorbenzaldehyd   als Ausgangsmaterial die D,   L-1- Amino-1- (2,   4-di- chlorphenyl)-methanphosphonige Säure, Fp. 2440 ; 

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 d) unter Verwendung   von 2- Naphthaldehyd als Ausgangsmaterial die D, L-1- Amino (2-naphthyl) -methan-   phosphonige Säure, Fp. 237 bis 2390 ;

   e) unter Verwendung von Piperonal (3,4-Methylendioxybenzaldehyd) als Ausgangsmaterial die D, L-   -1-Amino-1- (3, 4-methylendioxyphenyl)-methanphosphonige   Säure, Fp. 235 bis 2360 ; unter Verwendung von   4-Dimethylaminobenzaldehyd   als Ausgangsmaterial die D,   L-l-Amino-1-     - (4-dimethylaminophenyl)-methanphosphonige   Säure, Fp. 223 bis 2240 ; g) unter Verwendung von 2, 4-Dihydroxybenzaldehyd als Ausgangsmaterial die D,   L-1- Amino-1- (2, 4-di-   hydroxyphenyl)-methanphosphonige Säure, Fp. 2600 (unter Zersetzung) ; h) unter Verwendungvonp-Acetamidobenzaldehyd als Ausgangsmaterial die D,   L-1-Amino-1- (4-acet-   amidophenyl)-methanphosphonige Säure. 



   Anwendung 1 : 250,0 g Wirkstoff werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,   Og Kartoffelstärke,   60, 0 g Talk, 10,   0 g Magnesiumstearat und 20, 0 gkolloidales   Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 125 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. 



   Anwendung 2 : Aus 100,0 g Wirkstoff, 379,0 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 40,0 g Talk, 60,0   g Kartoffelstärke   und 5,0   gMagnesiumstearat   mischt und zu 10000 Dragée-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g kristalliner Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250,0 g Talk, 20,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd und 1, 5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragées wiegen je 150 mg und enthalten je 10 mg Wirkstoff. 



   Anwendung 3 : 25,0 g Wirkstoff und 1975 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z. B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2,0 g gegossen. Sie enthalten je 25 mg Wirkstoff. 



   Anwendung 4 : Zur Bereitung eines Sirups mit 0, 25% Wirkstoffgehalt löst man in 3   l   destilliertem Wasser 
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 Reimer, Holzminden, Deutschland, zu, filtriert die erhaltene Lösung und ergänzt das Filtrat mit destilliertem Wasser auf 10 l. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen a-Amino-phosphonigen Säuren der allgemeinen Formel EMI4.2 in der R1 einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, ihren Salzen mit Säuren oder Basen und optischen Isomeren davon, dadurch gekennzeichnet, dass man einen aromatischen Aldehydder For- EMI4.3 EMI4.4 in der R, die obige Bedeutung hat, mitAmmoniumphosphit umsetzt, und gewünschtenfalls erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate, und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt, und/ oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder andere Salze oder erhaltene freie Verbindungen in Ihre Salze umwandelt. <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 tischen Aldehyd der Formel (II) Anisaldehyd einsetzt.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als aromatischen Aldehyd der Formel (II) p-Chlorbenzaldehyd einsetzt.

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als aromatischen Aldeyhd der Formel (II) 2, 4-Dichlorbenzaldehyd einsetzt.

   7. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 3, dadurch gekennzeichnet, dassman als aromatischen Aldehyd der Formel (II) 3, 4-Methylendioxybenzaldehyd einsetzt.

   8. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als aromatischen Aldehyd der Formel (II) 4-Dimethylaminobenzaldehyd einsetzt.

   9. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 3, dadurch gekennzichnet, dass man als aromatischen Aldehyd der Formel (II) 2, 4-Dihydroxybenzaldehyd einsetzt.