DE1959405A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und OxepinderivatenInfo
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Description
Case 4-2939*
derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiepin- und Oxepin-derivate, Verfahren■2u ihrer Herstellung, Arzneimittel,
welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Verwendung.
Thiepin- und Oxepin-derivate der allgemeinen Formel I,
(D
in welcher
X Sauerstoff oder Schwefel,
Y Wasserstoff, Chlor, die Methyl-, die Methoxy- oder Methylthiogruppe und
R " Wasserstoff, eine niedere unverzweigte Alkylgruppe mit
1-6 Kohlenstoffatomen, die Isopropyl- und die Allylgruppe
bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit anor-
009824/2019
BAD ORIGINAL
ganischen oder organischen Säuren sind bis jetzt nicht bekannt
geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen, insbesondere
Verbindungen, deren Rest R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie die Additionssalze solcher Verbindungen, interessante
pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen
Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung
zentralrlanpfend, z.B. vermindern sie die Kotilität,
potenzieren die Wirkung von Analgetica "und "arcotica, antagonisieren
die Wirkung von Acphetamin, wirken beim "test de la traction",
wirken antier.eti3ch, scrotoninantagor.istisch und senken die Körpertemperatur.
Ferner weisen sie Antihistanin-V/irkur.g auf. Diese
Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Doraenjoz und V. Theobald, Arch.Int.Pharsacoiyn. 120,
450 (1959), G. Raynaud, Produits Pharra. 16, 99 (1961) und
W. Theobald und R. Donenjoz, Arzneimittelforschung 8, 13 (195S)]
erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur
Behandlung von Spannungs- und Erregungszustanden.
Zur erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen
Formel II,
(II)
QQ|8
824/2019
in welcher X und Y die unter Fornel I angegebene Bedeutung haben,
«it einem Amin der allgemeinen Formel III,
H H (III)
in welcher R die unter Fora el I angegebene Eedeutung hat, unrund
führt gegebenenfalls das erhaltene P.eaktionsprodukt nit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssals über.
Die Bis-Bromncthyl-verbindungen der allgemeinen Fornel II
werden alt den freien Basen der allgemeinen Fornel III in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel Bind
solch et, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, "beispielsweise Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, Kalogenkohlen-'
wasserstoff wit Chlorofonu, niedere Alkenole, wie !!ethanol oder
Aethanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Aether oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, KethylMthylketon oder Di ti thy 1-keton.
Bei der erflndungsgemäosen Umsetzung von einem Moläquivalent Bis-brommethyl-verbindungen mit einen MolBquivalent freien
Basen werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten. Der Bromwasserstoff wird an Überschüssige Base der allgemeinen
Yomel III gebunden. '
Der Ausgangsstoff, 2-Methoxy-10,ll-bis-brosiffiethyldibenro[b,fJthiepin, welcher unter die allgemeine Formel II
fällt, kanrt z.B. nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
« 3 009824/2019
BAD ORtQINAL
Kan geht von 8-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on (vgl,
S'pofa, französische Patentschrift No. 1.484.332) . aus ,' welches
eit Kethyljodid in Gegenv.rart von liatriurjaaid das 8-Methoxyll-nethyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on
liefert. Dieses Zwischenprodukt wird nach Grignard aiit Xethyljodid in Gegenwart von
Magnesium zma e-Hethoxy-lO.ll-diraethyl-lO^l-dihydro-dibenzo
[b,f]thiepin-10-ol umgesetzt, welches nach Kochen Eit verdünnter
Salzsäure und anschliesoend .Tit Kaliua-.hydroxid unter Abspaltung
von Vaaeer in das 2-Kethoxy-10,ll-dimethyl-dibenzo[b,fjthiepin
übergeht. Die erhaltene Diinethylverbindung wird schliesslich
Bit K-Broin-ßUccinimid in Gegenwart von Dibenzoylperoxid brosiert.
Veitere Thiepin- oder Oxepin-derivate der allgemeinen Forael II
kb'nnen analog hergestellt werden, beispielsweise das 10»ll-Bisbrommethyl~diben2o[h,fjthiepin
durch Bromieren von 10,ll-Dimethyldibenzo[b,f
jthiepin [vgl.' H.M. ürberg und E.T. Kaiser, J.AiE.Chea.
Soc. 82, 5g31 (1967)3. ferner das 2-Chlor-lO,11-bis-broramethyldibenzo[b,fJthiepin
ausgehend von 8~Chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on
(vgl. Geigy, deutsche Auslegeschrift No. 1.228.27?.)
über die Zwischenprodukte S-Chlor-lO.ll-dijnethyl-lOill-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-ol
und 2-Chlor-10,ll-diaethyl-diberizo[b,f]
thiepin sowie das 10,ll-Bi3-bro.T.2iethyl-dibe.nz[b,f Joxepin ausgehend von Dibenz[b,f]oxepin-10(llH)-on [vgl. R.H.P. Manske und
A.E. Ledihchaa, J.Aa.Chem.Soc. 72, 4797 (195O)] über die Zwischenprodukte ll-Methyl-dibenzib,f]oxcpin-10(llH)-on, 10,11-Dinethyl-10,ll-dihydro-dibcnz[b,f]oxepin-10-ol
und lO.ll-Dimethyl-dibcnz
[b,f ]oxc'pin.
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BAD
Nach einem zweiten Verfahren erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R Wasserstoff bedeutet, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
(IV)
in welcher
X und Y die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und
Ac der Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert
und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen
oder organischen Säure Überführt.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV ist Ac insbesondere
der Acylrest der Cyansäure, der ChIorameisensäure, eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halbesters, einer niederen
Alkancarbonsäure oder einer Arencarbonsäure. Als Beispiel für Acylreste
Ac seien die Cyano-, Chlorcarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl-,
Tert.butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-Methoxythiocarbonyl-,
Methylthio- thiocarbonyl- , Acetyl- und Benzo}?!-
gruppe genannt.
Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen solcher Verbindungen
in einer alkanolischen oder wässrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösung,
z.B. durch Kochen in einem Gemisch von Kalium- oder Natriumhydroxid mit Aethanol oder Methanol und wenig Wasser. Anstelle
von niederen Aikanolen kann man auch andere, hydroxylgruppenhaltige
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BAD ORIGiNAL
Lösungsmittel, wie Aethylenglykol und dessen niedere Monoalkyläther,
verwenden. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel IV in denen Ac durch CN, den Acylrest der Cyans.iure,
verkörpert ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wässrigem
oder wässrigem Medium, z.B. durch mehrstündiges
Kochen in einem Gemisch von 85%-iger Phosphorsäure und Ameisensäure,
oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48/0-iger Bromwasserstoff säure
auf ca. 6O-7OCC hydrolysieren.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV werden ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel V,
(V)
in welcher
X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, und R„ eine niedere Alkylgruppe, die Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet,
hergestellt, indem man auf die genannten Verbindungen ein organisches Acylhalogenid, beispielsweise eine Halogencyan, insbesondere
.Bromcyan, weiter Phosgen, einen Chlorameisensäurealkylester,
den Chlorameisensäure-phenylester oder -benzyles-er, das Chlorid
oder Bromid einer niederen Alkansäure oder der Benzoesäure, insbe-
sondere Acetylchlorid, Acetylbromid oder Behzoylchlorid, bei Raumtemperatur
oder erhöhter Temperatur einwirken lässt, wobei gemäss
der von Braun-Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung
des der Gruppe R2 entsprechenden Alkyl-·, Allyl- bzw. Benzyl-halogenide
eintritt. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungs-
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BADORfGINAL
mittel, wie z.B. Chlorform oder Benzol, oder gegebenenfalls auch in einem Ueberschuss an einem als Reaktionsmedium geeigneten Acylhalogenid
durchgeführt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V werden wiederum analog dem ersten Verfahren hergestellt, ind°m man eine Verbindung der
allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel VI,
NX (VI)
in welcher
R„ eine niedere Alkyl-, die Allyl- und die Benzylgruppe bedeutet,
umsetzt. ,
Die Herstellung der verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen
Formel II ist im Anschluss des ersten Verfahrens ausführlich unter Literaturangaben beschrieben worden.
Die nach, den erfir.dungsgerräösen Verfahren erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel I vsrden anschließend gewUnschtenfalls
in üblicher Weise in ihre Additionssalze"sit anorganischen
und organischen Säuren übergeführt. Beispielrveise
versetzt scan eine Lesung einer Verbindung der allgemeiner. Formel I
in einen organischen Lösungsmittel sit der als Salzko.r.ponente
gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise
vählt man für die Umsetzung organische-Lösungsmittel, in denen
das entstehende Salz schwer löslich ist, damit eo durch Filtration
abgetrennt venlen kann. Solche Lösungsmittel sind z.3. Methanol, Aceton, Kethyläthylketon, Acetor.-Aethanol, Mcthar.ol-Aether
oder Aethanol-Aether.
* 19J59405
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier
Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditioncsalze eingesetzt
werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in
Präge könnenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von
Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur
Salzbildung rait Verbindungen der allgemeinen Formel I können
z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Kethansulfonsäure, Aethansulfonsäure,
ß-Hydroxyäthanaulfonnäure, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure,
Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandölsäure
und ErnbonsUure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt,
peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von de.-a
individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen, der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen
sich zv.-ischen 0,1 cg/kg und 10 rcg/kg für Warmblüter. Geeignete
Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder
Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-200 mg eines erfindungsgeinässen
.Wirkstoffes· oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes
desselben.
Doseneinheitsformen für die pcrorale Anwendung enthalten
als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-9OyO einer Verbindung der
allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung-kombiniert man den Wirkstoff
z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose,
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BAD ^4 0mo c
3 1959A05
Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke
oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpen»
pulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder
Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kernen überzieht man beispielsweise mit konzentrierten
Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder
Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen
organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen
gelöst lot. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden,
z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Boseneinheitsforaen eignen sich Steckkapseln
aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln
enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.E. in Mischung
■mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk
oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie
NatriiLTirnetabisulfit (Ka2SpO,-) oder Ascorbinsäure. In weichen
Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert,
wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsform für die rektale Anwendung ko
z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination
eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Fettgrundlage bestehen. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln,
welche eine Kombination den Wirkstoffes oder eines
geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykol enthalten.
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BAD ORIGINAL
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären
Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz
eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise O,5-5i»t
' gegebenenfalls zusammen nit geeigneten Stabilisierungs.-nitteln
und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Di· folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von
Tabletten, Dragdeo, Kapseln, Suppoaitoricn und Ampullen näher
erläutern:
a) "250 g 2-Kethyl-2t3-dihydro-lH-dibenso[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol-methansul£onat.werden
mit 175,60 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen
Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt can 160 g Kartoffelstärke,
200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales
Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10Ό00 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die
gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der
Dosierung versehen sein können.
b) Aus 250 g 2-Aethyl-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]
thiepino[4, 5-c Jpyrrol-Tn^thansulfonat ,175,90 g Lactose und der alkoholischen
Lösung von io g Stearinsäure stellt man ein Granulat
her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid,'^
g T3Ik, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesium- -i
stearat mischt und zu 101OOO Dragee-Kernen presst. Diese werden
anschliesser.d mit einem konzentrierten Sirup aus 502,23 g krist.
Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Färb- .
stoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die er-
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BAD ORIGfNAt
haltenen Drawees wiegen je 1?O ag und enthalten je 25 ng Wirkstoff.
c) Ux 1000 Kapseln ait je 25 ng WirketoffGehalt herzustellen,'
iniDcht man 25 β 2-i-'ethyl-5-nethoxy-2,3-dihydro-lH-dibenzoCa.Jte.Tlthiepinol^.S-clpyrrol-tnethansulfDnat
mit 248 g Lactose( befeuchtet die Mischung gleichniissif* ait einer wässrigen
Lösung von 2 g Celatine und granuliert eic durch ein geeignetes Sieb (2.B. Sieb III nach Ph.Helv. V). Das Granulat mischt can
mit 10 g getrockneter Maisstärke und 15 β Talk und füllt es
gleichn:a"3Sig in 1000 liartgelatineknpseln der Grosse 1.
d) Kaη bereitet eine SuppositoriengrundiTiasse aus 2,5 g
2-Aethyl-5-aethoxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,5:6,7] thiepino[4,5-c]
pyrrol-methansulibnat und 167t5 g Adeps solidua und.giesst darait
100 Suppositorien nit je 25 raß V/irkstoffgehalt.
e) Eine Lösung von 25 G 2-Aethyl-2,'3-dihydro-lH-di'ber.:to
[2,3:6,7]thiepinol4,5-clpyrrol-methansul&nat in einem Liter Wasser
wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2,5^-igc Lösung von 25 ng Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen d-er allgemeinen'Formel I .und von bisher
nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, solion jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen
Bind in Cclsisusgraden angegeben.
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BAD ORIGINAL ^
a) 25,0 g 10,ll-2i5-bro=e'thyl-dibenzoLb,f]thie?in werden
in 150 al abs. Err.sol gelöst. Diese Lösung wird innerhalb einer
Stunde bei 40° zu einer Lösung von 75,0 g Kethylasin in 425 r..l
!•!ethanol getropft. I!an rührt das Reaktior.sgenisch noch zwei Stunden
bei 50 und destilliert das Lösungsmittel und das überschüssige
Kcthylaniri anschließend ab. Den Rückstand versetzt ran mit 100 ώΙ
Wasser. I'.an erha'lt eine Suspension, welche-nit Aether extrahiert
wird. Die ätherische Lösung wird ..«sit'Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der aus Aethanol-uakristallisiert-wird, liefert das 2-Kethyl-2f3-dihydrolH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol
von Sap. 109-110°;
12,5 β der erhaltenen Base werden in 25 al abe, Aceton
gelöst und versichtig 4,5 g Mcthansuifosäurc zugefUgt, worauf
das Kethar.sulfonat-auskristallisiert, welches nach den Umkristallisieren
aus abc. Aethanol bei 233-243 schmilzt.
Der Ausgangnstoff, das 10,ll-Bi3-bronaethyl-dibenzo[b,f ]
thienin, wird wie folgt hergestellt;
b) 33,5 g 10,ll-DLT.ethyl-dibcnzo[b,f]thiepin [vgl.
K.K. Urbere und 2.T. Kaiser, J.An.Ohcr.Soc. §2, 5931 (1967)]
werden in 395 ^l Tetrachlorkohlenntoff gelö«?t. Diese Lösung vernetzt
nan nit 5B,0g l'rEron-succininid und 1,1 g Dibcnzoylncroxid.
Unter Rühren ur.1 Brlichten nit zwei 200-Watt-Iianoen oder einer
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BAD ORIGINAL
UV-Lampc virt das Geraioch sun Siedien eraUrrot. Man hält solang*»
ia Sieden, bis sich alles X-3rom-c\iccinir.iä, welches auf dem
Grund des Oefäsnes ließt, in Sucoininid, das auf der Lösung
Bchvinat, ungevrandelt hat. Hierauf kühlt jsan das Reaktionrgeaisch
»uf 20° ab und trennt von Succiniraid durch Piltratior.. Das Filtrat
wird cit Was8er Gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und ia
Rotationsverdampfer vollotändig eingedampft. Der Rückstand, der
aus Benzol irakristallisiert vird, liefert dae 10,11-Bis-brorrjethyldibenzo[b,fJthiepin
voa Snp. 150-151°;
- 13 -
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BAD ORIGINAL
Beispiel 2 . ■ ■
/ff
Analog Beispiel 1 a) stellt man folgende Endprodukte her:
a) aus 20,0 g 10,ll-Bis-broramethyl-dibenzo(b,f]thiepin und 17,5 g
Aethylamin in 100 ml Methanol das 2-Aethyl-2,3-dihydro-IH-
dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol, Smp. 83-85°C(aus
Petroläther; Methansulfonat Smp. 220-2230C (aus abs. Aethanol), und
b) aus 20,0 g 10,ll-Bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin und 33,0 g
Butylamin in 150 ml Methanol das 2-Butyl-2,3-dihydro-IH-dibenzo
[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol, Smp. 69-7O°C (aus Petroläther; Die freie Base wird mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid
vom Smp. 220-2240C (aus abs. Aethanol-abs. Aether) Übergeführt,
c) aus 13,2 g lO,ll-Bis-brommethyl-dibenzo[b,f] thiepin und 30,3 g
Hexylamin in 100 ml Methanol das 2-Hexyl-2,3-dihydro-IH-dibenzo
[2,3:6,7] thiepino[4,5-c]pyrrol, Rohprodukt; Methansulfonat Smp.
158-1870C (aus Aceton);
d) aus 13,2 g 10,11-Bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin und 19,7 g
Isopropylamin in 100 ml Methanol das 2-Isopropyl-2,3-dihydro-IH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol,
Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 282-284°C (aus abs. Aethanol);
e) aus 20 g 10,ll-Bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin und 28,5 g
Allylamin in 100ml Methanol das 2-Allyl-2,3-dihydro-dibenzo[2,3:
6,7] thiepino[4, 5-c!pyrrol, Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 255-25S0C
■ '. . ■ ■ ■ '
(aus abs. A^thanol);
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00 9824/S244,
Bejpnlel 3
a) 21,5 g S-ahlor-lO.n-bis-brorjr.ethyl-dibenzoCb.f]thiepin
werden in 100 nl abs. Brnzol gelöst und innerhalb einer Stunde bei 40° au einer Lösung von 35,0 g nethylasin in 200 nl Methanol
getropft. Kan rührt das Reaktiongeniech noch zwei Stunden bei
50 und destilliert das Lösungsmittel und das überschüssige Methylamin anschliessend ab. Den Rückstand versetzt man mit
100 ml Wasser und extrahiert die erhaltene Suspension mit Aether. Die ätherische LHsurtg vird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der aus Aethanol
uakristallisiert wird, liefert das 2-1-^5^1-5-^10^2,3-31:1701*0-*
lH-dibenza[2,3:6,7]thie?ino[4,5-c]oyrrol vor. Smo. 123-124°;
Hit MrthannulfoFöure wird die erhaltene Base in das
Methaneulfonat Übergeführt, S.-nrj. 251-25^° (aus abs. Aethanol).
Der Ausgangsstoff, das 2-Chlor-10,ll-bis-bromnethyldibenzo[b,f]thiepin,
wird vie folgt hergestellt:
b) Zu einer Orignardlösung, die aus 6,6 g T.agneaiun,
38,5 g Kethyljodid und 70 ml Aether bereitet wird, lfisst man
Innerhalb einer-Stunde unter gutern Rühren eine Lisung von 37,0 g
e-Chlor-ll-nethyl-dibcnzoCb.fhhiepin-lOillH)-on von» S=?'. 113°
(vgl. Oeigy, deutsche Auslegeschrift 1.228.272) in 80 nl Benzol
eintropfen, wobei man eine Rcaktionstcraoeratur von -5 bio O
einhSlt. Annchliessend erwärmt man das Rfaktionngersisch auf 45
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- 15 -
- 15 -
BAD ORIGINAL
und rührt während 15 Stunden bei dieser Temperatur veiter.
Hierauf kühlt aan auf O0 ab und rührt da« Gemisch In eine LSntfn/j
von 35tO β A-x-noniunchlorid in 250 nl Eisvasser. Die organische
Phase wird abgetrennt und die vüssrige Eiese ait Denzol extrahiert.
Die vereinigten organischen Lösungen wäscht raen r.it Wasser, trocknet aie über Natriumsulfat und danpft eie i~ Vakuurs ein.
Als Rückstand bleibt das S-Chlor-lO.ll-dir-ethyl-lO.ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-ol
(Rohprodukt) als gelb-braunes OeI zurück.
. c) Man kocht unter Rühren 39,0 £ der nach b) erhaltenen
Hydroxyverbindung in 200 ml 4-n. Salzsäure 10 Stunden unter Rückfluss.
Dann wird das Gfmisch auf 20° abgekühlt, nit Aether
extrahiert, die organische Phase ait Waeeer gevasehen, über
Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst
man in 200 nl abs. A ethanol, gibt zu dieser lösung 40,0 g Kai luv.-hydroxid
und kocht anechliessend da3 Oeaisch 5 Stunden unter
Rückfluss. Hierauf v?ird das Reaktionsgesisch auf Vascer gegossen
und nit Aether extrahiert. Die organische Phase vgscht nan nit
Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und 'Jaapft sie ein.
Der Rückstand, das 2-Chlor-10,ll-diniethyl-dibenzo[b,f jthicpin
echiiiilzt nach den Umkristallisieren aus Aethcr-Petroläther boi
99-102°; ·.,■■■
d) 26,0 g des nach c) erhaltenen Thi.epin3 werden in
260 nl Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit 34,5 g
M-Brors-cucciniraid und 0,6 g Dibcnzoylpc-roxid versetzt. Unter
Rühren und Belichten cit zwei 200-Vatt-Lacpcn oder einer UV-
- 16 -
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BAD ORlGfNAt-
LaT.pe wird das Gemisch zur. Sieden emrat.Kan hält solange
in Sieden, bis sich alles N-Bros-succininid, welches auf dea
Gruivi des -Gefässes liegt, in Succiniaid, dB3 auf der Losung
schwingt, angewandelt hat. Hierauf kühlt nan das Reaktionsgenisch
auf 20° ab und trennt von Succinisid durch Filtration.
Das Piltrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Rotationsverdampfer vollständig eingedampft.
Der Rückstand, der aus Benzol unkristallisiert wird, liefert das' 2-Chlor-10^U-bis-broin3ethyl-diben2p[b0f ]thiepin von
Sisp. 131-133°;
- 17 -
0Q982W2Q19
PAD
a) Analog Beispiel 5 a) stellt γαπ aus 14,0 g 2-Ohlor-10pi-'bi'3-bro.T.rrIet:'jyl-diber-ao[b,f]thiopin
und 23,Og Aethylamin in 140 nl Methanol das 2-Aethyl-5-chlor-2,3-dihydro-lH-ditenzo
[2,3:6,7]thiepir.oL^,5-c]pyrrol her, S.^p. 71-74° (aus Petro 1-äther);
Methansulfonat Smp. 261-264° (aus abs. Aethanol)
b) aus 20 g 2-Chlor-10,ll-bis-brolπmethyl-dibenzolb,f]
thtepin und 26 g Allylamin in 90 ml Methanol das 2-Ally1-5-chlor-2,3-dihydro-IH-dibenzo[2,3:6,7]thiepinoI4,5-c]pyrrol,
Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 235-237° (asu abs. Aethanol);
* 18 w
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BAD
a) 21,3 β 2-;:ethoxy-10fH-bis-brc.-rr.ethyl-'iibcr.co['c,f]
thiepin werden in 2CO nl abs. Benzol celcnt und innerhalb einer
Stunde bei 40° zu einer Lösung von 3510 g Kethylarr.in in 200 «1
Methanol Getropft', .''an rührt das Rc-aktior.sge.-r.isch noch z-.-:ei
Stunden bei 50° und destilliert das Lösungsmittel und das überechUssiße
Kethylasin Rnschliesser.d ab. Den Rückstand versetzt
man rait 100 nl Wasser und extrahiert die erhaltene Suspension
nit Aether. Die ätherische Lösung wird Eit Wasser c^aschen,
Über Kaliumcarbonat cctrocknct und eingedampft. Der Rückstand,
der aus Benzin ur.kristallisiert wird, liefert das 2-I'ethyl-5-mcthoxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7
jthicpino[4 ,3-c ]pyrrol
von Sa?. 127-129°*,
I'ethannulfocäure vird die erhaltene Base in das
Mcthansulfonat überßeführt, S.-np. 223-226? (aus abs. A^thanol).
Der AuKcancsstoST, das 2-Methoxy-10,al-bis-bror.Tiethyldibcnzo[b,f]thiepin,
wird vie folgt hercenteilt:
b) Kan trooft zu einer Lösung von 30,0 £ 2-iVethoxydibenzoib.f]t^ie?in-10(llH)-on
vom Snp. 97-93° (vcl. Spofa, französische Patentschrift Ko. 1.4*34.332) in 600 nl abr.. Benzol
Innerhalb 30 Minuten eine'Suspension von 13,5 G l'atriunpjnid in
35 ml abs. Toluol bei 50-60° und kocht anschliesnend dan Gc.T.icch
zwei Stunden unter Rückfluss. Hierauf kühlt ran die erhaltene Sunpcnsien auf 45 ab und tropft innerhalb einer 3tur.de 54,5 q
- 19 009824/2019
Methyljodid zu, wobei die Temperatur zwischen 40° und 45° gehalten
wird. Das F.paktioriscenisch vird 14 Stunden bei dieser Temperatur
gerührt und nochmals ait'20,0 g I'ethyl iodid versetzt. Das Gemisch
24 Stunden bei 55-60° weiter gerührt unl anschliessend 24 Stunden
ea Rückfluss 'Gekocht. Hierauf kühlt nan die Suspension auf 10
ftb und tropft 150 ml V/asser zu. Die organische Phase wird abgetrennt,
mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und
in Rotationsverdampfer vollständig eingedanpft. Der Rückstand, der au3 Benzin u/aicristallisiert viird, liefert das 8-i'ethoxy-llnethyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on
.von Sap: 105-107°;
c) Das nach b) erhaltene "eton wird ancchliessend
analog Beispiel 3 b - d) in die folgenden Zwischenprodukte übergeführt:
c das 0-l'ethoxy-10,ll-dittethyl-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f jthicpin-10-ol
vorn Snip. 143-146 (aus Essigsäureäthylester);
c das 8-i:ethoxy-10,ll-dimethl-dibenzoLbtfJthiepin (Rohprodukt);
c dao S-l'ethoxy-lO.H-biE-bror-mcthyl-dibcnzoLb.f]thiepin voa
Sap. 1Γ3-12Ο0 (aus Benzin);
- 20 -
0 9824/2 019
BAD ORlGfNMl'
195 9 A 05
*) Analog Beispiel 5 a) stellt r=an aus 11,0 g 2-!!ethoxy-
10,IL-fcis-brorj3ethyl-diberiZo[b,f ]thiepin folgendes Endprodukt
her:
mit 22,0 G Aethylanin in 130 ml Methanol das 2-Aethyl-5-nethoxy-2,5-dihydro-lK-dibenzo[2,3:6,7]thie?ino[4,5-c]pyrrol
(Rohprodukt); Kethannulfonat Snp. 209-213° (aus Isopropyläthanol);
b) Aus 21 g 2-Methoxy-10,ll-bis-brommethyl-dibenzo[b,fl
thiepin und 28,5 g Allylamin in 100 ml Methanol das 2-AlIy1-5-methoxy-2,3-dihydro-dibenzo[2,3:6,7]thiepinol4,5-c]pyrrol,
Rohprodukt;
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- 21 -
- 21 -
BAD
Beispiel 7. 27 1O9 59 A 05
a) 15 g 2-Methyl-10,11-bis-bromine thy 1- dibenzo [b,f] thiepin werden
in 50 ml abs. Benzol gelöst und innerhalb einer Stunde bei 40° zu einer Lösung von 22 g Methylamin in 130 ml Methanol getropft. Man
rührt das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden bei 50° und destilliert
dann das Lösungsmittel und das überschüssige Methylamin ab. Den
Rückstand versetzt man mit 70 ml Wasser und extrahiert die erhaltene
Suspension mit Aether. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand,
das 2,5-Dimethyl-2,3-dihydro-IH- dibenzo[2, 3:6,7Ithiepino
[4,5-c]pyrrol ist ein viskoses OeI; 9 g der erhaltenen rohen Base
werden in 40 ml abs. Aceton gelöst und zu dieser Lösung vorsichtig
3,1 g Methansulfonsäure zugefügt, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus Isorpopanol
bei 240-242° schmilzt.
Der Ausgangsstoff, das 2-Methyl-lO, 11-bis-brommethyI-dibenzo— λ
[b,fjthiepin, wird wie folgt hergestellt: V
b) Man tropft zu einer Lösung von 180 g 8-Methyl-dibenzo(b,f)thiepin-10(HH)-on
vom Smp. 68-69°*)in 1750 ml abs. Benzol innerhalb
30 Minuten eine Suspension von 33,5 g Natriumamid in 91 ml abs.
Toluol bei 50-60° und erhitzt anschliessend das Gemisch zwei
Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Hierauf kühlt man die erhaltene
Suspension auf 45° ab und tropft innerhalb einer Stunde 169 g Methyljodid
zu, wobei die Temperatur auf zwischen 40 und 45° gehalten , wird. Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden bei dieser Temperatur
gerührt, dann nochmals mit 60 g Methyljodid versetzt, anschliessend
24 Stunden bei 55-60° und hierauf 24 Stunden unter Rückfluss weiter gerührt. Dann kühlt man die Suspension auf 10° ab und tropft
400 ml Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser
■ ■ ' - 22 - ν
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- ■ :
19 59^0 5
gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer
vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert
wird, liefert das 8,11-Dimethyl-dibenzo [b,f]thiepin-10(HH)-on
vom Smp. 80-82°;
c) Das nach b) erhaltene Keton wird anschliessend analog Beispiel 3b) - d) in die folgenden Zwischenprodukte übergeführt:
c das 8,10, H-Trimethyl-10,11- dihydro- dibenzo [b, f.] thiepin-10-öl;
Rohprodukt; ·
c2 das 2,10,ll-Trimethyl-dibenzc[b,fJthiepin vom Smp. 87-88°
(aus Methanol);
c das 2-Methyl-10,11-bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin vom
Smp. 122-124° (aus Cyclohexan);
*) Spofa, französische Patentschrift No. 1.484.332
- 23 -
009824/20 1 9
Analog Beispiel 7 a) stellt man her:
a) Aus 15 g 2-Methyl-10,11- bis- brommethyl- dibenzo [b, f] thiepin
und 33 g Aethylamin in 145 ml Methanol das 2-Aethyl-5-methyl-2,3-dihydro-IH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol,
Rohprodukt;
Methansulfonat Sinp. 218-221° (aus Isorpopanol).
b) Aus 20,5 g 2-Methyl-lO,ll-bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin
und 28,5 g Allylamin in 100 ml Methanol das 2-Allyl-5-methyl-2,3-dihydro-lH-dibenzo[
2, 3:6,7] thiepine [4, 5-c] pyrrol, Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 223-225° (aus abs. Aethanol).
a) 3.95 g 2-Methylthio-10,ll-bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin
werden in 20 ml abs. Benzol gelöst und innerhalb einer halben Stunde bei 40° zu einer Lösung von 10 g Aethylamin in 65 ml Methanol
getropft. Man rührt das Reaktionsgemiseh noch 2 Stunden bei 50°
und destilliert anschliessend das Lösungsmittel und das Überschüssige
Aethylamin ab. Den Rückstand versetzt man mit Wasser und extrahiert
die erhaltene Suspension mit Aether. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und auf ein
kleines Volumen eingeengt, worauf das 2-Aethyl-5-methylthio-2,3-dihydro-IH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol
auskristallisiert, Smp. 111-113°, nach dem Umkristallisieren aus Benzin; 1,9 g der
erhaltenen Base werden in 10 ml abs. Aceton gelöst und 0,56 g Methansulfonsäure zugefügt, worauf das Methansulfonat auskristallisiert,
welches nach dem Umkristallisieren aus abs. Aethanol bei 215-218° schmilzt.
0 0 9 82Iw 2 0 1 9
b) Der Ausgangsstoff, das 2-Methylthio»10, 11-bis-bromine thy 1-dibenzo[b,f
] thiepi.n wird aus 36 g 8-Methylthio- dibenzo [b,f] thiepin-
10(HH)-on* ) vom Smp. 88-90° analog den Beispielen 5b) und
3b- d) Über folgende Zwischenprodukte hergestellt:
b1 das 8-Methylthio-ll-methyl-dibenzo[b,fIthipien-10(llH)-on,
Smp. 111-113° (aus Essigester);
b das 8-Methylthio-10-11-dimethyl-10,11-dihydro-dibenzo
[b,fjthiepin-10-öl, Smp. 115-117° (aus Aethanol);
b das 2-Methylthio-10,11-dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin,
Kp. 150° 0,02 Torr;
b das 2-Methylthio-10,11-bis-brommethyl-dibenzo[b,fIthiepin, Smp. 126-130°, Rohprodukt;
b das 2-Methylthio-10,11-bis-brommethyl-dibenzo[b,fIthiepin, Smp. 126-130°, Rohprodukt;
a) 15 g 10,ll-Bis-brommethyl-dibenz[b,f]oxepin werden in 100 ml
abs. Benzol gelöst und innerhalb einer Stunde bei 40° zu einer Lösung aus 35,5 g Aethylamin in 150 ml Methanol getropft. Man rührt
das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 50° und destilliert anschliessend das Lösungsmittel und das liberschlissige Aethylamin ab.
Den Rückstand versetzt man mit Wasser und extrahiert die erhaltene
Suspension mit Aether. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, Über Kaliumcarbonat getrocknet und vollständig eingedampft.
Der Rückstand wird in Petroläther gelöst und auf 0° abgekühlt, wobei das 2-Aethyl-2, 3-dihydro-lH-dibenz[2, 3: 6, 7]oxepino
[4,5-c]pyrrol vom Smp. 51-52° auskristallisiert. 6,5 g der erhaltenen
Base werden in 25 ml abs. Aceton gelöst und 2,38 g Methansulfonsäure zugefügt, worauf das Methansulfonat auskristallisiert,
welches nach dem Umkristallisieren aus abs. Aethanol bei
*) Spofa, französische JPatexitschrJ-ft ^o. 1484.332
- 25 -
181-184° schmilzt. %#
b) Der Ausgangsstoff, das 10,11-Bis-brommethyl-dibenz[b,fjoxepin
wird aus Dibenz[b, f joxepin-10(HH)-on *) vom Smp. 51-52° analog
den Beispielen 5b) und 3b - d) Über folgende Zwischenprodukte
hergestellt: :
b1 das ll-Methyl-dibenz[b,f]oxepin-10(HH)-on, Kp. 156°
0,01 Torr;
2
b das 10,11-Dimethyl-10,11-dihydro-dibenz[b,f]oxepin-lO-ol,
b das 10,11-Dimethyl-10,11-dihydro-dibenz[b,f]oxepin-lO-ol,
Smp.96-98° (aus Pentan);
b das 10,11-Dimethyl-dibenz[b,f]oxepin, Smp. 59-60° (aus
b das 10,11-Dimethyl-dibenz[b,f]oxepin, Smp. 59-60° (aus
Pentan); und
b das 10,11-Bis-brommethyl-dibenz[b,f]oxepin, Smp. 110°-112° (aus Diäthyläther);
b das 10,11-Bis-brommethyl-dibenz[b,f]oxepin, Smp. 110°-112° (aus Diäthyläther);
*) R.H.F. Manske und A.E. Ledingham, J.Am.Soc. _72» 4797 )195O)
Analog Beispiel 10 a) stellt man her:
a) Aus 23,5 g 10,11-Bis-brommethyl-dibenz[b,f]oxepin und 38,5 g
Methylamin in 230 ml Methanol das 2-Methyl-2,3-dihydro-IH-dibenz
[2,3:6,7]oxepin[4,5-c]pyrrol, Smp. 110-111° (aus Petroläther);
Methansulfonat,Smp. 190-193° (aus abs. Aethanol).
Analog Beispiel 10 a) stellt man her:
a) Aus 20,7 g 2-Chlor-lO,11-bis-brommethy1-dibenz[b,floxepin
und 31 g Methylamin in 186 ml Methanol das 2-Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-IH-dibenz[2,3:6,7loxepin[4,5-c3pyrrol,
Smp. 104-106° (aus Aceton); Methansulfonat, Smp. 179-182° (aus abs. Aethanol).
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BAD *
b) Der Ausgangsstoff, das 2-Chlor-lO,ll-bis-brommethyi-dibenz.
[b,floxepin wird aus 8-Chlor-dibenz[b,f loxepin-10 (HH)-on *)
vom Smp. 84° analog den Beispielen 5b) und 3b - d) Über folgende Zwischenprodukte hergestellt:
b das 8-Chlor-ll-methyl-dibenz[b,floxepin-10(11H)-on,
Smp. 55-58c (aus Methanol);
b2 das e-Chlor-lO.ll-dimethyl-lO.ll-dihydro-dibenzlb.f]
b2 das e-Chlor-lO.ll-dimethyl-lO.ll-dihydro-dibenzlb.f]
oxepin-10-ol, Rohprodukt;
b das 2-Chlor-10,11-dirnethyl-dibenz[b,f loxepin, Smp. 106-
b das 2-Chlor-10,11-dirnethyl-dibenz[b,f loxepin, Smp. 106-
108° (aus Methanol); und
b das 2-Chlor-10,11-bis-brommethyl-dibenzfb,floxepin, Smp. 118-120° (aus Cyclohexan;)
b das 2-Chlor-10,11-bis-brommethyl-dibenzfb,floxepin, Smp. 118-120° (aus Cyclohexan;)
*) Rhone-Poulenc, S.A. NE. 68.06854
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Beispiel 13 $%
Analog Beispiel 12 a.) stellt man her:
a) Aus 20,7 g 2-Chlor-10,11-bis-brommethyl-dibenz[b,fJoxepin und
45 g Aethylamin in 200ml Methanol das 2-Aethyl-5-chlor-2,3-dihydro-lH-dibenz[2,3:6Joxepino[4,5-cJpyrrol,
Smp. 94-97° (aus Aceton) Methansulfonat,Smp. 189-192° (aus abs. Aethanol).
Analog Beispiel 10 a) stell man her:
a) Aus 26 g 2-Methoxy-10,ll-bis-bronmiethyl-dibenz[b,fJoxepin und
57 g Aethylamin in 250 ml Methanol das 2-Aethyl-5-methoxy-2,3-dihydro
-IH-dibenz[2,3:6,7 Joxepino[4,5-c Jpyrrol, Rohprodukt; Ausbeute
14 g, Methansulfonat,Smp. 195-198° (aus abs. Aethanol).
b) Der Ausgangsstoff, das 2-Methoxy-10,11-bis-brommethyl-dibenz[b,fJ
oxepin wird aus 2-Methoxy-ll-methyl-dibenzJb,fJoxepin-10(11H)-on
vom Kp. 163-165° /0,015 Torr 3b - d) über folgende Zwischenprodukte
hergestellt:
b das 2-Methoxy-10,ll-dimethyl-lO,ll-dihydro-dibenz[b,fJ
oxepin-10-ol, Rohprodukt;
b2 das 2-Methoxy-10,ll-dimethyl-dibenz[b,fJ-oxepin, Kp. 123-126'
/0,06 Torr. ; und
3
b das 2-Methoxy-lOill-bis-brommethyl-dibenz[b,fJoxepin
b das 2-Methoxy-lOill-bis-brommethyl-dibenz[b,fJoxepin
(Rohprodukt).
a) 72 g 2-Ally-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:-6,7Jthiepino[4,5-cJ
pyrrol werden in 525 ml abs. Benzol gelöst und unter Rühren zum Sieden erwärmt. Innerhalb einer Stunde wird eine Lösung von 31 g
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Chlorameisensäureäthylester in 525 ml abs. Benzol zugetropft und
gleichzeitig das gebildete Allylchlorid abdestilliert. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch eine Stunde am Rückfluss zum Sieden
erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Benzollösung wird mit 2-n Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum auf ein kleines VoLumen eingeengt, worauf
das 2-Carbäthoxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7Jthiepino[4,5-c]
pyrrol vom Smp. 121-123° auskristallisiert;
b) 60 g 2-Carbäthoxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-cJ
pyrrol werden mit einer Lösung von 60 g Kaliumhydroxyd in 600 ml
abs. Aethanol 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Hierauf wird im Rotationsverdampfer das Aethanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert.
Den Rückstand versetzt man mit 600 ml Wasser und extrahiert die erhaltene Suspension mit Aether. Die ätherische Lösung
wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand bleibt das 2,3-Dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]
thiepino[4,5-cJpyrrol als Rohprodukt zurück; 35 g der erhaltenen
Base werden in 100 ml abs. Aceton gelöst und vorsichtig 10,4 g Methansulfonsäure zugefügt, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus abs. Aethanol bei
220-223° schmilzt.
Beispiel 16 "
Analog Beispiel 15 a und b) stellt man folgendes Zwischenprodukt
bez. Endprodukt her: aus 13 g 2 -Allyl ~;ί »chlor -2,3 -dihydro lH-dibenzo[2,3:6,7Jthiepino[4,5-cJpyrrol
und 4,5 g Chlorameisensäureäthylester das Zwischenprodukt 2-Carbäthoxy-5-chlor-2,3-dihydrolH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-cjpyrrol,
Smp. 161-164° (aus
- 29 -009824/2019
Aethanol); und durch nachfolgende Verseifung das Endprodukt 5-Chlor-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7Jthiepino[4,5-cJpyrrol.
Das daraus hergestellte Menhansulfonat schmilzt bei 252-255° (aus Methanol).
Analog Beispiel 15 a und b) stellt man folgendes Zwischenproduku
bez. Endprodukt her: aus 13 g 2-Allyl-5-methyl-2,3-dihydro-lH-di·· benzo [2,3:6,7 ]thiepino[4,5-c!pyrrol und 4,8 g Chlorameisensäureäthylester
das Zwischenprodukt 2-Carbäthoxy-5-methyl-2,3-dihydrolH-dibenzo[2,3:6,7Jthiepino[4,5-cIpyrrol,
Smp. 124-126° (aus Aethanol); und durch nachfolgende Verseifung das Endprodukt 5-Methyl-2,3-dihydro-dibenzo[2,3:6,7Jthiepino[4,5-cJpyrrol,
Smp. 84-86° (aus Essigsäureäthylester); Methansulfonat Smp. 212-215° (aus abs. Aethanol)
Analog Beispiel 15 a und b) stellt man folgendes Zwischenprodukt bez. Endprodukt her: aus 15 g 2-Allyl-5-methoxy-2,3-dihydrolH-dibenzo
[2.,3:6,7 Jthiepino [4,5-c Jpyrrol und 5 g Chlorameisensäureäthylester
das Zwischenprodukt 2-Carbäthoxy-5-methoxy-2,3-dihydro-
lH-dibenzo [2,3:6,7Jthiepino[4,5-cJpyrrol, Smp. 119-120° (aus
Methanol); und durch nachfolgende Verseifung das Endprodukt 5-Methoxy-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7
Jthiepino[4,5-c Jpyrrol; Hydrochlorid,
Smp. 271-274° (aus Aethanol).
- 30 009824/20 19
Claims (4)
- Patentansprüche(^y. Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepin-derivaten der allgemeinen Formel I,-Y (I)in welcherX Sauerstoff oder Schwefel, . ■Y Wasserstoff, Chlor, die Methyl-, die Methoxy- oder Methylthiogruppe undR Wasserstoff, eine nieder unverzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, die Isopropyl- und die Allylgruppe bedeuten, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,(H)- 31 00982A/2019in welcher X und Y die unter ?orael I angegebene Bedeutung haben* Mit einem Acin der allgemeinen Forael III, 'Κ—Η (III)in welcher R die unter Porsiel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt sit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssali überführt.
- 2. Abhänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,Ac(IV)KJin welcher X und Y die Unter Formel I angegebene Bedeutung haben und ,Ac den AcyIrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure Überfuhrt.009824/2019- 32 -BAD ORUSINA^
- 3. Verbindungen der allgemeinen Formel I,H9C CH0• I 2 ■ (DC_ ρ Υin welcherX Sauerstoff oder Schwefel,Y Wasserstoff, Chlor, die Methyl-, die Methoxy- oder die IMethylthiogruppe und
R Wasserstoff, eine niedere unverzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, die Isopropyl-oder die Allylgruppe bedeutet, sowie ihrer Addtionssalzesowie ihrer Addtionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. - 4. Verwendung therapeutischer Präparate zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher X, Y und R die dort angegebene Bedeutung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung, in Kombination mit einem inerten / Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.HFO/wm/gr/17.10.1969- 33 -00982^/2019 t
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|---|---|---|---|---|
| EP0007450A1 (de) * | 1978-07-07 | 1980-02-06 | Ciba-Geigy Ag | Azatetracyclische Carbonitrile, ihre Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten und deren Verwendung |
Families Citing this family (11)
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0007450A1 (de) * | 1978-07-07 | 1980-02-06 | Ciba-Geigy Ag | Azatetracyclische Carbonitrile, ihre Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten und deren Verwendung |
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