Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiepiny i oksepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tiepiny i oksepiny. Nowe zwiazki sa substancjami biologicznie czynnymi.Pochodne tiepiny i oksepiny o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom wodoru lub chloru albo grupe mety¬ lowa, metoksylowa lub metylotio, a R oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa o prostym lancuchu zawierajaca 1—6 atomów wegla albo gru¬ pe izopropylowa lub allilowa, oraz ich sole addy¬ cyjne z kwasami nieorganicznymi albo organicz¬ nymi nie byly dotychczas opisane w literaturze.Stwierdzono, ze nowe zwiazki o wzorze 1, a zwlaszcza te, w których R oznacza nizsza grupe alkilowa, a takze ich sole addycyjne z kwasami wykazuja korzystne wlasnosci farmakologiczne i wysoki wskaznik leczniczy. Nowe zwiazki poda¬ wane doustnie, doodbytniczo i pozajelitowo dziala¬ ja hamujaco na centralny uklad nerwowy, na przyklad zmniejszaja ruchliwosc poteguja dziala¬ nie srodków przeciwbólowych i narkotycznych, przeciwdzialaja dzialaniu amfetaminy, wykazuja aktywnosc przy tescie na rozciaganie, dzialaja przeciwwymiotnie i, antagonistycznie w stosunku do serotoniny oraz obnizaja temperature ciala. Wy¬ kazuja one równiez dzialanie antyhistaminowe.Dzieki wymienionym korzystnym wlasnosciom, któ¬ re moga byc oznaczone przy pomocy wybranych testów standardowych (porównaj R. Domenjoz i W. Theobald, Arch. Int. Pfarmacodyn. 120, 450 20 30 (1959), G. Ra^maud, Produits Pharm. 16, 99 (1961) i W. Theobald, R. Domenjoz, Arzneiimittelforschung, 8, 18 (1958), nowe zwiaziki szczególnie nadaja sie do leczenia stanów napiecia i podniecenia.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, otrzymuje sie.przez dzialanie zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym X i Y maja takie same zna¬ czenie, jak we wzorze ogólnym 1 na amine o wzorze ogólnym 3, w którym R ma takie same znaczenie, jak we wzorze ogólnym 1 i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza sie w jego sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicz¬ nym.Zwiazki dwu-bromometylowe o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z wolna amina o wzorze ogól¬ nym 3 w obecnosci rozpuszczalnika. Jako rozpusz¬ czalniki nadaja sie do tego celu te, które sa obo¬ jetne w warunkach reakcji na przyklad weglowo¬ dory takie, jak benzen albo toluen, chlorowcowe- glowodory takie jak chloroform, nizsze alkanole takie, jak metanol albo etanol, typu eterów, takie jak eter etylowy albo dioksan oraz nizsze alkano- ny takie jak aceton, keton metylowoetylowy albo keton etylowy.Podczas reakcji wedlug wynalazku równowazni¬ ka molowego zwiazku dwubromometylowego z rów¬ nowaznikiem molowym wolnej aminy odszczepiaja sie dwa równowazniki molowe bromowodoru.Tworzacy sie bromowodór wiaze sie z nadmiarem aminy o wzorze ogólnym 3. 80395 \80395 Substancje wyjsciowa 2-metoksy-10,ll-dwubro- mometylodwubenzo[b,f]tiepine, której wzór odpo¬ wiada wzorowi ogólnemu 2, mozna otrzymac na przyklad w nastepujacy sposób: Na 8-metoksydwu- benzo[b,f]tiepin-10, (11 H)-on (porównaj Spofa, pa- 5 tent francuski nr 1484332) dziala sie jodkiem me¬ tylu w obecnosci amidku sodowego. Otrzymany pólprodukt, 8-metoksy-ll-metylodwubenzo[b,f]tie- pin-10 (11 H)-on przeprowadza sie w reakcji Grig- narda, za pomoca jodku metylu w obecnosci mag- io nezu w 8-metoksy-10,ll-dwumetylo-10,ll-dwuwo- dorodwubenzo[b,f]tiepin-10-ol, który utrzymywany w stanie wrzenia w rozcienczonym kwasie solnym, a nastepnie potraktowany wodorotlenkiem potaso¬ wym odszczepia wode i przechodzi w 2-metoksy- 15 -10,H-dwumetylodwubenzo[b,f]tiepine. Otrzymany zwiazek dwumetylowy bromuje sie za pomoca imi- du kwasu N-bromobursztynowego w obecnosci nad¬ tlenku dwubenzoilu.Inne pochodne tiepiny albo oksepiny o wzorze 20 ogólnym 2 mozna otrzymac w analogiczny sposób na przyklad 10,ll-dwubromometylodwubenzo[b,f] tiepine otrzymuje sie przez bromowanie 10,11-dwu- metylodwubenzo[b,f]tiepiny [(porównaj M. M. Ur- berg, E. T. Kaiser, J. Am. Chem. Soc. 89, 5931 25 (1967)]; 2-chloro-10,ll-dwubromometylodwubenzo- 'fb,f]tiepine otrzymuje sie wychodzac z 8-chloro- dwubenzoi[b,f]tiepin-10 (11 H)-onu (porównaj Geigy, patent wylozeniowy RFN Nr 1228272) poprzez pól¬ produkty 8-chloro-10,ll-dwumetylo-10,ll-dwuwodo- 30 rodwubenzo[b,f]tiepin-10-ol i 2-chloro-10,ll-dwu- metylodwubenzo[b,f]tiepine oraz 10,11-dwubromo- metylodwubenzo[b,f]oksepine wychodzac z dwuben- zo[b,f]oksepin-10 (11 H)-onu [(porównaj R. H. F.Manske, A. E. Ledingham, J. Am. Chem. Soc. 72, 35 4797 (1950)] poprzez pólprodukty 11-metylodwuben- zo,[b,f]oksepin-10 (11 H)-on, 10,ll-dwumetylo-10,ll- -dwuwodorodwubenzo[b,f]oksepin-10-ol i 10,11- -dwumetylodwubenzo[b,f]oksepine.Inny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 40 ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, a X i Y maja wyzej podane znaczenie, polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym X i Y maja takie same znaczenie, jak we wzorze ogólnym 1, a Ac oznacza rodnik kwasu organicz- 45 nego, poddaje sie hydrolizie, a otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w jego sól addycyj¬ na z kwasem nieorganicznym lub organicznym.W substancjach wyjsciowych o wzorze ogólnym 4 Ac oznacza szczególnie rodnik kwasu cyjanowego, 50 chloromrówkowego, kwasnych estrów kwasu we-, glowego i tioweglowego, nizszego kwasu alkano- lub arylokarboksylowego. Ac moze przykladowo oznaczac grupe cyjanowa, chlorokarbonylowa, me- toksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, III-rz.bu- 55 toksykarbonylowa, fenoksykarbonylowa, benzylo- ksykarbonylowa, metoksytiokarbonylowa, metylo- tiotiokarbonylowa, acetylowa albo benzoilowa.Hydrolize zwiazku o wzorze ogólnym 4 przepro¬ wadza sie przykladowo przez kilkugodzinne jego 6o ogrzewanie w roztworze alkanolowym lub wodno- -alkanolowym wodorotlenku metalu alkalicznego na przyklad przez utrzymywanie w stanie wrzenia w roztworze wodorotlenku potasowego lub sodo¬ wego w etanolu albo metanolu rozcienczonego ma- 65 la iloscia wody. Zamiast nizszych alkanoli mozna stosowac takze inne rozpuszczalniki, których cza¬ steczki zawieraja grupy wodorotlenowe, takie jak , glikol etylenowy i jego nizsze pochodne jednoalki- loeterowe. Zwiazki o wzorze ogólnym 4, szczegól¬ nie te, w których Ac oznacza grupe cyjanowa ule¬ gaja hydrolizie ogrzewane z kwasem mineralnym w srodowisku organiczno-wodnym albo wodnym, na przyklad przez kilkugodzinne utrzymywanie w stanie wrzenia w mieszanienie 85% kwasu fosfo¬ rowego i kwasu mrówkowego albo przez kilkugo¬ dzinne ogrzewanie w 48% kwasie bromowodoro- wym w temperaturze 60—70°C.Wyjsciowy zwiazek o wzorze ogólnym 4 otrzy¬ muje sie z kolei na przyklad ze zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 5, w którym-X i Y maja takie same znaczenie jak we wzorze ogólnym 1, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe allilowa albo benzy¬ lowa, przez poddanie go reakcji z chlorowcowa pochodna acylowa, na przyklad chlorowcocyjanem, szczególnie bromocyjanem, dalej fosgenem, estrem alkilowym kwasu chloromrówkowego, estrem fe- nylowym lub benzylowym kwasu chloromrówkowe¬ go, chlorkiem albo bromkiem nizszego kwasu alka- nowego albo benzoesowego, szczególnie chlorkiem acetylu, bromkiem acetylu albo chlorkiem benzo¬ ilu, w temperaturze 'Otoczenia albo w temperaturze podwyzszonej, przy czym zgodnie z reakcja Brau¬ na nastepuje pozadane acylowanie równoczesnie z odszczepieniem odpowiadajacej grupie R2 pochod¬ nej chlorowcowej alkilowej, allilowej lub benzy¬ lowej. Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym takim, jak na przyklad chlo¬ roform lub benzen, ewentualnie w nadmiarze sto¬ sowanej jako srodowisko reakcji chlorowcopochod¬ nej acylowej.Substancje wyjsciowa o wzorze ogólnym 5 otrzy¬ muje sie analogicznie jak w pierwszym sposobie wedlug wynalazku przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2 z amina o wzorze ogólnym 6, w któ¬ rym R2. oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe alli¬ lowa lub benzylowa.Otrzymywanie stosowanego jako substancja wyj¬ sciowa zwiazku o wzorze ogólnym 2 opisano wy¬ zej z podaniem odnosników literaturowych.Zwiazek ó wzorze Ogólnym 1, otrzymany sposo¬ bem wedlug wynalazku, ewentualnie przeprowadza sie w znany sposób w jego sól addycyjna z kwa¬ sem nieorganicznym lub organicznym. Na przyklad do roztworu zwiazku o wzorze ogólnym 1 w roz¬ puszczalniku organicznym wprowadza sie odpo¬ wiedni kwas lub jego roztwór. Do reakcji tej ko¬ rzystnie dobiera sie taki rozpuszczalnik organicz¬ ny, w którym powstajaca sól jest trudnorozpusz- czalna, dzieki czemu moze byc latwo wydzielona przez filtracje. Takimi rozpuszczalnikami sa na przyklad metanol, aceton, keton metylowoetylowy, mieszanina acetonu i etanolu, metanolu i eteru albo etanolu i eteru. Zamiast wolnych zasad moga byc stosowane jako srodki lecznicze ich farmakologicz¬ ne dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, to zna¬ czy sole takich kwasów, których aniony nie sa toksyczne w stosowanych dawkach. Jest rzecza ko¬ rzystna, aby sole stosowane jako srodki lecznicze dobrze krystalizowaly i nie byly higroskopijne,5 80395 6 ewentualnie tylko w malym stopniu. Sole addycyj¬ ne zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna wytwo¬ rzyc z takimi kwasami jak na przyklad kwas chlo¬ rowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, /?-hydroksyeta- nosulfonowy, octowy, jablkowy, winowy, cytryno¬ wy, mlekowy, szczawiowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, benzoesowy, salicylowy, fenylooctowy, migdalowy. . * Nowe substancje biologicznie czynne moga byc podawane doustnie, doodbytniczo albo pozajelito- wo. Wielkosc dawki zalezy od sposobu podania, plci, wieku i od ogólnego stanu danego pacjenta.Dzienna dawka wolnej zasady albo jej farmakolo¬ gicznie dopuszczalnej soli dla organizmu stalocie¬ plnego wynosi od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg. Posta¬ cie dawek jednostkowych takie jak drazetki, tab¬ letki, czopki albo ampulki zawieraja korzystnie od 5 do 200 mg nowej substancji biologicznie czynnej •albo jej farmakologicznie dopuszczalnej soli.Leki podawane doustnie zawieraja korzystnie ja¬ ko substancje biologicznie czynna od 1 do 90% zwiazku o wzorze ogólnym 1 lub jego farmakolo¬ gicznie dopuszczalnej soli..Przytoczone nizej przyklady ilustruja blizej spo¬ sób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1, nie ograniczajac jednak zakresu' stosowania wynalazku. Temperature w przykladach podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a) 25,0 g 10,11-dwubromometylo- dwubenzo[b,f]tiepiny rozpuszcza sie w 150 ml bez¬ wodnego benzenu, po czym roztwór benzenowy wkrapla sie do roztworu 75,0 g metyloaminy w 425 ml metanolu, w temperaturze 40°, w ciagu 1 godziny. Po dwugodzinnym mieszaniu mieszani¬ ny reakcyjnej w temperaturze 50° oddestylowuje sie rozpuszczalnik i nadmiar metyloaminy, a do pozostalosci dodaje sie 100 ml wody. Otrzymana zawiesine ekstrahuje sie eterem, roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad weglanem potaso¬ wym i odparowuje. Po przekrystalizowaniu pozo¬ stalosci, "po odparowaniu etanolu otrzymuje sie 2- -metylo-2,3-dwuwodoro-lH-dwubenzo[2,3 : 6,7]tie- pino[4,5-c]pirol o temperaturze topnienia 109—110°.Do roztworu 12,5 g otrzymanej zasady w 25 ml bezwodnego acetonu dodaje sie ostroznie 4,5 g kwasu met,anosulfonowego, przy czym wykrystali- zowuje metanosulfonian, który po przekrystalizo¬ waniu z bezwodnego etanolu topi sie w tempera¬ turze 238—243°.Substancje wyjsciowa 10,11-dwubromometylo- dwubenzo[b,f]tiepine otrzymuje sie w nastepujacy sposób, b) 38,5 g 10,ll-dwumetylodwubenzo[b,f]tiepiny (porównaj M. "M. Urberg, E. T. Kaiser, J. Am.Chem. Soc. 89, 5931 (1967)) rozpuszcza sie w 385 ml czterochlorku wegla. Do otrzymanego roztworu do¬ daje sie 58,0 g imidu kwasu N-bromobursztynowe- go i 1,1 g nadtlenlu dwubenzoilu, po czym miesza sie go i naswietla za pomoca dwóch lamp 200 wa¬ towych albo jednej lampy o promieniowaniu nad¬ fioletowym, ogrzewajac go przy tym do stanu wrzenia. Stan wrzenia mieszaniny reakcyjnej utrzy¬ muje sie dotad, dopóki imid kwasu N-bromobursz- tynowego, który lezy na dnie naczynia, nie przej¬ dzie calkowicie w imid kwasu bursztynowego, któ¬ ry plywa na powierzchni roztworu. Wówczas ochla¬ dza sie mieszanine reakcyjna do temperatury 20° i odsacza sie imid kwasu bursztynowego. Przesacz przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i calkowicie odparowuje sie w wyparce ob¬ rotowej. Po przekrystalizowaniu pozostalosci po od¬ parowaniu benzenu otrzymuje sie 10,11-dwubromo- metylodwubenzo,[b,f]tiepine o temperaturze topnie¬ nia 150—151°.Przyklad II. W sposób opisany w przykla¬ dzie la otrzymuje sie nastepujace produkty konco¬ we. a) z 20,0 g 10,ll-idwubromiOimetylodwubenzo[b,f] tiepiny i 17,5 g etyloaminy w 100 ml metanolu otrzymuje sie 2-etylo-2,3-dwuwodoro-lH-dwubenzo [2,3 : 6,7]tiepino[4,5-c]pirol, który po przekrystali¬ zowaniu1 z eteru naftowego topi sie w temperatu¬ rze 83—85°. Jego metanosulfonian, po przekrystali¬ zowaniu z bezwodnego etanolu, topi sie w tempe¬ raturze 220—223°. b) z 20,0 g 10,ll-dwubromometylodwubenzo[b,f] tiepiny i 33,0 g butyloaminy w 150 ml metanolu otrzymuje sie 2-butylo2,3-dwuwodoro-lHldwubenzo [2,3 : 6,7]tiepino[4,5-c]pirol, który po przekrystali¬ zowaniu z eteru naftowego topi sie w temperatu¬ rze 69—70°. Wolna zasade przeprowadza sie za po¬ moca etanolowego roztworu chlorowodoru w chlo¬ rowodorek, który po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny ' bezwodnego etanolu i bezwodnego eteru topi sie w temperaturze 220—224°, c) z 13,2 g 10,ll-dwubromometylodwubenzo[b,f] tiepiny i 30,3 g heksyloaminy w 100 ml metanolu otrzymuje sie surowy 2-heksylo-2,3-dwuwodoro- -lH-dwubenza[2,3 ; 6,7]tiepino[4,5-c]pirol. Jego me¬ tanosulfonian przekrystalizowany z acetonu topnie¬ je w temperaturze 158—187°. d) z 13,2 g 10,ll-dwubromometylodwubenzo[b,f] tiepiny i 19,7 g izopropyloaminyv w 100 ml meta¬ nolu otrzymuje sie surowy 2-izopropylo-2,3-dwu- wodoro-lH-dwubenzo[2,3 : 6,7]tiepino[4,5-c]pirol. Je¬ go metanosulfonian przekrystalizowany z bezwod¬ nego etanolu topi sie w temperaturze 282—-284°. e) z 20 g 10,ll-dwubromometylodwubenzo[b,f]tie- piny i 28,5 g alliloaminy w 100 ml metanolu otrzy¬ muje sie surowy 2-allilo-2,3-dwuwodorodwubenzo [233 : 6,7]tiepino[4,5-c]pirol. Jego metanosulfonian przekrystalizowany z bezwodnego etanolu topi sie w temperaturze 255—258°.Przyklad III. a) Roztwór 21,5 g 2-chloro-10, ll-dwubromometylodwubenzo[b,f]tiepiny w 100 ml bezwodnego benzenu wkrapla sie do roztworu 35,0 g metyloaminy w 200 ml metanolu w tempe¬ raturze 40° w ciagu godziny, po czym calosc mie¬ sza sie w temperaturze 50° w ciagu dwóch godzin.Nastepnie z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje sie rozpuszczalnik i nadmiar metyloaminy. Do po¬ zostalosci podestylacyjnej dodaje sie 100 ml wody i ekstrahuje sie utworzona zawiesine eterem. Roz¬ twór eterowy przemywa sie woda, suszy nad we¬ glanem potasowym i odparowuje. Po przekrystali¬ zowaniu pozostalosci po odparowaniu etanolu otrzymuje sie 2-metylo-5-chloro-2,3-dwuwodoro- -lH-dwubenzo[2,3 : 6,7]tiepino[4,5-c]pirol o tempe¬ raturze topnienia 123—124°. Jego metanosulfonian 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6080395 8 przekrystalizowany z bezwodnego etanolu topi sie w temperaturze 251—254°. ^ Substancje wyjsciowa 2-chloro-10,ll-dwubromo- metylodwubenzo[b,f]tiepine otrzymuje sie w naste¬ pujacy sposób. b) Do roztworu Grignarda, przygotowanego z 6,6 g magnezu, 38,5 g jodku metylu i 70 ml eteru, wkrapla sie, przy dobrym mieszaniu, roztwór 37,0 g 8-chloro-ll-metylodwubenzo[b,f]tiepiny-10(llH)-onu o temperaturze topnienia 113° (porównaj Geigy, pa¬ tent RFN Nr 1228272) w 80 ml benzenu, w ciagu godziny. Temperature mieszaniny reakcyjnej pod¬ czas wkraplania utrzymuje sie w granicach od —5° do 0°. Nastepnie ogrzewa sie ja do temperatury 45° i miesza sie w tej temperaturze w ciagu 15 go¬ dzin, po czym oziebia sie ja do temperatury 0° i wlewa do roztworu 85,0 g chlorku amonowego w 250 ml wody z lodem. Warstwe organiczna od¬ dziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje sie benze¬ nem.Polaczone roztwory organiczne przemywa sie wo¬ da, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostaje surowy 8- -chloro-10,ll-dwumetylo-10,ll - dwuwodorodwuben- zo[b,f]tiepin-10-ol w postaci zólto-brazowego oleju. c) Otrzymany wedlug punktu b) produkt w ilo¬ sci 39,0 g w 200 ml 4 n kwasu solnego utrzymuje sie, przy mieszaniu, w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna, w ciagu 10 godzin. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna ochladza sie do temperatury 20°, ekstrahuje sie ja eterem, przemywa warstwe or¬ ganiczna woda, suszy sie nad weglanem potaso¬ wym i odparowuje. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 200 ml bezwodnego etanolu, do¬ daje do otrzymanego roztworu 40,0 g wodorotlen¬ ku potasowego i utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Nastep¬ nie wlewa sie mieszanine reakcyjna do wody i ekstrahuje sie eterem. Warstwe organiczna prze¬ mywa sie woda, suszy nad weglanem potasowym i odparowuje. Otrzymana jako pozostalosc po od¬ parowaniu 2-chloro-10,l l-dwumetylodwubenzo[b,f ] tiepina po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru i eteru naftowego topi sie w temperaturze 99—102°. d) D^o roztworu. 26,0 g otrzymanej wedlug punktu c) tiepiny w 260 ml czterochlorku wegla dodaje sie roztwór 34,5 g imidu kwasu N-bromobursztynowe- go i 0,6 g nadtlenku dwubenzoilu. Mieszanine reak¬ cyjna, przy mieszaniu i naswietlaniu dwoma lam¬ pami 200 watowymi lub jedna lampa o promienio¬ waniu nadfioletowym, ogrzewa sie do stanu wrze¬ nia. Stan wrzenia utrzymuje sie dotad, dopóki imid kwasu N-bromobursztynowego lezacy na dnie naczynia nie przeksztalci sie calkowicie w imid kwasu bursztynowego, który plywa na powierzch¬ ni roztworu. Wówczas ochladza sie mieszanine reakcyjna do temperatury 20° i odsacza sie imid kwasu bursztynowego. Przesacz przemywa sie wo¬ da, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje calkowicie w wyparce rotacyjnej. Po przekrystali¬ zowaniu pozostalosci po odparowaniu benzenu otrzymuje sie 2-chloro-10,ll-dwubromometylodwu- benzo[b,f]tiepine o temperaturze topnienia 131— 133°.Przyklad IV. a) W sposób opisany w przy¬ kladzie Ilia z 14,0 g 2-chloro-10,ll-dwubromome- tylodwubenzo[b,f]tiepiny i 23,0 g etyloaminy w 140 ml metanolu otrzymuje sie 2-etylo-5-chloro- 5 -2,3Hdwuwodoro-lH- pirol, który po przekrystalizowaniu z eteru nafto¬ wego topnieje w temperaturze 71—74°. Jego meta¬ nosulfonian przekrystalizowany z bezwodnego eta- liolu topi sie w temperaturze 261—264°. io b) z 20 g 2-chloro-10,ll-dwubromometylodwuben- zo [b,f]tiepiny i 26 g alliloamiiny w 90 ml metanolu otrzymuje sie surowy 2-allilo-5-chloro2,3-dwuwo- doro-lH-dwubenzo[2,3 : 6,7]tiepino[4,5-c]pirol. Jego metanosulfonian przekrystalizowany z bezwodnego 15 etanolu topi sie w temperaturze 235—237°.Przyklad V. a) Roztwór 21,3 g 2-metoksy-10, ll-dwubromometylodwubenzo[b,f]tiepiny w 200 ml bezwodnego benzenu wkrapla sie do roztworu 35,0 g metyloaminy w 200 ml metanolu, w tempe- 20 raturze 40°, w ciagu godziny. Nastepnie calosc mie¬ sza sie w temperaturze 50° w ciagu dwóch godzin, po czym oddestylowuje sie z mieszaniny reakcyj¬ nej rozpuszczalnik i nadmiar metyloaminy. Do pozostalosci podestylacyjnej dodaje sie 100 ml wo- 25 dy i ekstrahuje sie otrzymana zawiesine eterem.Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad weglanem potasowym i odparowuje. Po przekrysta¬ lizowaniu pozostalosci po odparowaniu benzyny otrzymuje sie 2-metylo-5-metoksy-2,3-dwuwodoro- 30 -lH-dwubenzo[2,3 : 6,7]tiepino[4,5-c]pirol o tempe¬ raturze topnienia 127—129°. Jego metanosulfonian przekrystalizowany z bezwodnego etanolu topi sie w temperaturze 223—226°.Substancje wyjsciowa 2-metoksy-10,ll-dwubro- 35 mometylodwubenzo[b,fltiepine otrzymuje sie w na¬ stepujacy sposób: b) Do roztworu 80,0 g 8-metoksydwubenzo[b,f] tiepin-10(HH)onu o temperaturze topnienia 97—98° (porównaj Spofa, patent francuski Nr 1484332) w 40 800 ml bezwodnego benzenu wkrapla sie zawiesine 13,5 g amidku sodowego w 35 ml bezwodnego to¬ luenu, w temperaturze 50—60°, w ciagu godziny.Nastepnie calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu dwóch godzin, po 45 czym ochladza sie otrzymana zawiesine do tempe¬ ratury 45° i wkrapla sie do niej 54,5 g jodku me¬ tylu w ciagu godziny.Temperature mieszaniny reakcyjnej utrzymuje sie podczas wkraplania w granicach od 40 do 45°. 50 Po wkropleniu jodku metylu calosc miesza sie w tej temperaturze w ciagu 14 godziny, po czym dodaje sie do niej jeszcze 20,0 g jodku metylu.Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w tem¬ peraturze 55—60° w ciagu 24 godzin i utrzymuje 55 sie ja w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu kolejnych 24 godzin, po czym oziebia sie ja do temperatury 10° i wkrapla sie do niej 150 ml wody. Oddzielona warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparo- 60 wuje calkowicie w wyparce obrotowej. Po prze¬ krystalizowaniu pozostalosci po odparowaniu ben¬ zyny otrzymuje sie 8-metoksy-ll-metylodwubenzo [b,f]tiepin-10-(HH)-on o temperaturze topnienia 105—107°. 65 c) Keton otrzymany wedlug punktu b) prze-80395 10 ksztalca sie wedlug przykladu III b-d w nastepu¬ jace pólprodukty; cx) 8-rnetoksy-10,ll-dwumetylo - 10,11 - dwuwodoro- dwubenzo[b,f]tiepin-10-ol o temperaturze top¬ nienia 143—146° (po przekrystalizowaniu z oc¬ tanu etylu); c2) Surowa 8-metoksy-10,ll-dwumetylodwubenzo Ib,f]tiepine; c3) 8-metoksy-10,ll - dwubromometylodwubenzo[b,f] tiepine o temperaturze topnienia 118—120° (po przekrystalizowaniu z benzyny).Przyklad VI. a) W sposób opisany w przy¬ kladzie Va wytwarza sie z 11,0 g 2-metoksy-10,ll- -dwubromometylodwubenzo[b,f]tiepiny nastepujace produkty koncowe: z 22,0 g etyloaminy w 130 ml metanolu otrzymuje sie surowy 2-etylo-5-metoksy-2,3-dwuwodoro-lH- -dwubenzo,[2,3 : 6,7]tiepino[4,5-c]pirol. Jego metano- sulfonian przekrystalizowany z izopropyloetanolu topi sie w temperaturze 209—213°. b) Z 21 g 2-metoksy-10,ll-dwubromometylodwu- benzo[b,f]tiepiny i 28,5 g alliloaminy w 100 ml me¬ tanolu otrzymuje sie surowy 2-allilo-5-metoksy-2,3- -dwuwodorodwubenzo[2,3 : 6,7]tiepino[4,5-c]pirol.Przyklad VII. a) Roztwór 15 g 2-metylo-10, ll-dwubromometylodwubenzoj;b,f]tiepiny w 50 ml bezwodnego benzenu wkrapla sie do roztworu 22 g metyloaminy w 130 ml metanolu w temperaturze 40° w ciagu godziny. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w temperaturze 50° w ciagu dwóch godzin, po czym oddestylowuje sie z niej rozpuszczalnik i nadmiar metyloaminy. Do pozo¬ stalosci podestylacyjnej dodaje sie 70 ml wody i ekstrahuje sie otrzymana zawiesine eterem. Roz¬ twór eterowy przemywa sie woda, suszy nad we¬ glanem potasowym i odparowuje. Pozostaje 2,5- -dwumetylo-2,3-dwuwodoro-lH-dwubenzo[2,3 : 6,7] tiepino[4,5-c]pirol w postaci oleju. 9 g otrzymanej surowej zasady rozpuszcza sie w 40 ml bezwodnego acetonu i ostroznie dodaje sie do roztworu aceto¬ nowego 3,1 g kwasu metanosulfonowego. Z roztwo¬ ru wypadaja krysztaly metanosulfonianu, który po przekrystalizowaniu z izopropanolu topi sie w tem¬ peraturze 240—242°.Substancje wyjsciowa, 2-metylo-10,ll-dwubromo- metylodwubenzo[b,f]tiepine, otrzymuje sie w naste¬ pujacy sposób. b) Do roztworu 180 g 8-metylodwubenzo[b,f]tie- pin-10-(HH)-onu o temperaturze topnienia 68—69° (porównaj Spofa, patent francuski Nr 1484332) w 1750 ml bezwodnego benzenu wkrapla sie zawie¬ sine 33,5 g amidku sodowego w 91 ml bezwodnego toluenu w temperaturze 50—60° w ciagu 30 mi¬ nut, po czym utrzymuje sie mieszanine reakcyjna w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu kolejnych dwóch godzin. Nastepnie ochladza sie otrzymana zawiesine do temperatury 45° i wkrapla sie do niej 169 g jodku metylu w ciagu godziny utrzymujac przy tym temperature mieszaniny reak¬ cyjnej w granicach 40—45°.Po wkropleniu jodku metylu mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w temperaturze 40—45° w ciagu kolejnych 14 godzin, po czym wkrapla sie do niej jeszcze 60 g jodku metylu i dalej miesza sie ja 15 24 godziny w temperaturze 55—60° i 24 godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oziebia sie do temperatury 10° i wkrapla sie do niej 400 ml wo¬ dy. Oddzielona warstwe organiczna przemywa sie 5 woda, suszy nad siarczanem sodowym i calkowicie odparowuje w wyparce obrotowej.Pozostaje 8,ll-dwumetylodwubenzo[b,f]tiepin-10 (HH)-on, który po przekrystalizowaniu z metano¬ lu, topi sie w temperaturze 80—82°. c) Keton otrzymany wedlug punktu b) przepro¬ wadza sie w sposób opisany* w przykladzie Illb) w nastepujace pólprodukty: ex) surowy 8,10,ll-trójmetylo-10,ll-dwuwodorodwu- benzo[b,ff]tiepiin-10-ol; c2) 2,10,1l-trójmetylobenzo[b,f]iepine, która po przekrystalizowaniu z metanolu topi sie w tem¬ peraturze 87—88°; c3) 2-metylo - 10,11 - dwubromometylodwubenzo{b,f] tiepine, która po przekrystalizowaniu z cyklo- 20 heksanu topi sie w temperaturze 122—124°.Przyklad VIII. W sposób opisany w przy¬ kladzie VIIa: a) z 15 g 2-metylo-10,ll-dwubromometylodwu- 25 benzo[b,f]tiepiny i 33 g etyloaminy w 145 ml meta¬ nolu wytwarza sie surowy 2-etylo-5-metylo^2,3- -dwuwodoro-lH-dwubenzo[2,3 : 6,7]tiepino[4,5-c]pi- rol. Jego metanosulfonian po przekrystalizowaniu z izopropanolu, topi sie w temperaturze 218—221°. b) z 20,5 g 2-metylo-10,ll-dwubromometylodwu- benzo[b,f]tiepiny i 28,5 g alliloaminy w 100 ml metanolu wytwarza sie surowy 2-allilo-5-metylo- -2,3-dwuwodoro-lH-dwubenzo[2,3 : 6,7]tiepina[4,5-c] pirol. Jego metanosulfonian po przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu topi sie w temperaturze 223—225°.Przyklad IX. a) Roztwór 3,95 g 2-metylotio- -10,ll-dwubromometylodwubenzo[b,f]tiepiny w 20 ml bezwodnego benzenu wkrapla sie do roztworu 40 10 g etyloaminy w 65 ml metanolu w temperatu¬ rze 40°, w ciagu 30 minut. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 50° w ciagu dwóch godzin, po czym oddestylowuje sie z niej rozpusz¬ czalnik i nadmiar etyloaminy. Do pozostalosci po- 45 destylacyjnej dodaje sie wody i ekstrahuje sie otrzymana zawiesine eterem. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad weglanem potaso¬ wym i zateza do malej objetosci, przy czym wy¬ padaja krysztaly 2-etylo-5-metylotio-2,3-dwuwodo- 50 ro-lH-dwubenzo[2,3 : 6,7]tiepino[4,5-c]pirolu.Otrzymany produkt po przekrystalizowaniu z benzyny topi sie w temperaturze 111—113°, 1,9 g otrzymanej zasady rozpuszcza sie w 10 ml bezwod¬ nego acetonu i dodaje sie do roztworu acetonowe- 55 go 0,56 g kwasu metanosulfonowego. Z roztworu wypadaja krysztaly metanosulfonianu, który po przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu topi sie w temperaturze 215—218°. b) Substancje wyjsciowa, 2-metylotio-10,ll-dwu- 60 bromometylodwubenzo[b,f]tiepine wytwarza sie z 36 g 8-:metylotiodwu'benzo[b,f]tiepm-10 temperaturze topnienia 88—90° (porównaj Spofa, patent francuski Nr 1484332) w sposób opisany w przykladach Vb) i Illb-d poprzez nastepujace pól- 65 produkty:11 80395 12 : ti) 8-metylotio-ll-metylodwubenzo[b,f]tiepin-10 - (HH)-on, który po przekrystalizowaniu z octa¬ nu etylu topi sie w temperaturze 111—113°; b2) 8-metylotio-10,ll-dwumetylo-10,ll-dwuwodoro- dwubenzo[b,f]tiepin-10-ol, który po przekrysta¬ lizowaniu z etanolu topi sie w temperaturze 115—117°; b3) 2-metylotio-10,ll-dwumetylodwubenzo[b,f]tiepi- ne o temperaturze wrzenia 150° pod cisnieniem 0,02 tora; b4) Surowa 2-metylotio-10,ll-dwubromom'etylo- dwubenzo[b,f]tiepine o temperaturze topnienia 126—130°.Przyklad X. a) Roztwór 15 g 10,11-dwubro- mometylodwubenz.o[b,fJoksepiny w 100 ml bezwod¬ nego benzenu wkrapla sie do roztworu 35,5 g ety- loaminy w 150 ml metanolu, w temperaturze 40°, w ciagu godziny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 50° w ciagu godziny, po czym od- destylowuje sie z niej rozpuszczalnik i nadmiar etyloaminy. Do pozostalosci podestylacyjnej dodaje sie wody i ekstrahuje sie otrzymana zawiesine ete¬ rem. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad weglanem potasowym i calkowicie odparowu¬ je. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w eterze naftowym i oziebia sie do temperatury 0°.Z roztworu wykrystalizowuje 2-etylo-2,3-dwuwo- doro-lH-dwubenzo[2,3 : 6,7]oksepino[4,5-c]pirol o temperaturze topnienia 51—52°. 6,5 g otrzymanej zasady rozpuszcza sie w 25 ml bezwodnego aceto¬ nu i dodaje sie do tego roztworu 2,38 g kwasu metanosulfonowego. Z roztworu wykrystalizowuje metanosulfonian," który po przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu topi sie w temperaturze 181— 184°. b) Substancje wyjsciowa 10,11-dwubromometylo- dwubenzo[b,f]oksepine, otrzymuje sie z dwuben- zo[b,f]oksepin-10(HH)-onu o temperaturze topnie¬ nia 51—52° (porównaj R. H. F. Manske, A. E. Le- dingham, J. Am. Soc. 72, 4797 (1950) w sposób opi¬ sany w przykladach Vb i III b—d poprzez naste¬ pujace pólprodukty: bi) ll-metylodwubenzo[b,f]oksepin-10(HH)-on, o temperaturze wrzenia 156° pod cisnieniem 0,01 tora, b2) 10,ll-dwumetylo-10,ll-dwuwodorodwubenzo[b, f]oksepin-10-ol, który po przekrystalizowaniu z pentanu topi sie w temperaturze 96—98° b3) 10,ll-dwumetylodwubenzo[b,f]oksepine, która po przekrystalizowaniu z pentanu topi sie w tem¬ peraturze 59—60° K b^ 10,ll-dwubromometylodwubenzo[b,f]oksepine, która pó przekrystalizowaniu z eteru etylowego topi sie w temperaturze 11-0—112°.Przyklad XI. W sposób opisany w przykla¬ dzie Xa wytwarza sie z 23,5 g 10,11-dwubromome- tylodwubenzo[b,fjoksepiny i 38,5 g metyloaminy w 230 ml metanolu, 2-metylo-2,3-dwuwodoro-lH- -dwubenzo[2,3 :6,7]oksepino[4,5-c]pirol, który po przekrystalizowaniu z eteru naftowego topi sie w temperaturze 110—111°. Jego metanosulfonian przekrystalizowany z bezwodnego etanolu topi sie w temperaturze 190—193°.Przyklad XII. W sposób opisany w przykla¬ dzie Xa) wytwarza sie z 20,7 g 2-chloro-10,ll-dwu- bromometylodwubenzo[b,f]oksepiny i 31 g metylo¬ aminy w 186 ml metanolu, 2-metylo-5-chloro-2,3- -dwuwodoro-lH-dwubenzo[2,3 : 6,7]oksepino[4,5-c]pi- rol, który po przekrystalizowaniu z acetonu topi sie 5 w temperaturze 104—106°. Jego metanosulfonian przekrystalizowany z bezwodnego etanolu topi sie w temperaturze 197—182°. b) Substancje wyjsciowa, 2-chloro-10,ll-dwubro- mometylodwubenzo[b,fjoksepine otrzymuje sie z 8- io -chlorodwubenzo[b,f]oksepin-10(llH)-onu o tempe- * raturze topnienia 84° (Rhone-Poulenc, S.A.N.E. 68.06854) w sposób opisany w przykladach Vb i III b-d poprzez nastepujace pólprodukty: b:) 8-chloro-ll-metylodwubenzo[b,f]oksepin-10(llH)- 15 -on, który po przekrystalizowaniu z metanolu topi sie w temperaturze 55—58°, b2) Surowy 8-chloro-10,ll-dwumetylo-10,ll-dwuwo- dorodwubenzo[f,b]oksepin-10-ol, b3) 2-chloro-10,ll-dwumetylodwubenzo[b,f]oksepine, 20 która po przekrystalizowaniu z metanolu topi sie w temperaturze 106—108°, b4) 2 - chloro - 10,11 - dwubromometyladwubenzo[b,f] oksepine, która po przekrystalizowaniu z cy¬ kloheksanu topi sie w temperaturze 118—120°. 25 Przyklad XIII. W analogiczny sposób do opi¬ sanego w przykladzie XIIa otrzymuje sie z 20,7 g , 2-chloro-10,ll-dwubromometylodwubenzo[b,f]oksepi- ny i 45 g etyloaminy w 200 ml metanolu, 2-etylo- -5-chloro-2,3-dwuwodoro-lH-dwubenzo[2,3 ; 6,7]okse- 30 pino[4,5-c]pirol, który po przekrystalizowaniu z ace¬ tonu topi sie w temperaturze 94—97°. Jego meta¬ nosulfonian po przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu, topi sie w temperaturze 189—192°.Przyklad XIV. a) W sposób opisany w przy - 35 kladzie Xa otrzymuje sie z 26 g 2-metoksy-10,ll- -dwubromometylodwubenzo[b,f]oksepiny i 57 g ety¬ loaminy w 250 ml metanolu, surowy 2-etylo-5-me- toksy-2,3-dwuwodoro-lH-dwubenzeno[2,3 : 6,7]okse- pino[4,5-c]pirol w ilosci 14 g. Jego metanosulfo- 40 nian, po przekrystalizowaniu z bezwodnego etano¬ lu topi sie w temperaturze 195—198°. b) Substancje wyjsciowa 2-metoksy-10,ll-dwu- bromometylodwubenzo[b,f]oksepine otrzymuje sie z 2-metoksy-ll-metylodwubenzo[b,f]oksepin-10(llH)- 45 -onu o temperaturze wrzenia 163—165° pod cisnie¬ niem 0,015 tora w sposób opisany w przykladzie III b-d poprzez nastepujace pólprodukty: bi) Surowy 2-metoksy-10,ll-dwumetylo-10,ll-dwu- wodorodwubenzo[b,f]oksepin-10-ol, 50 b2) 2-metoksy-10,ll-dwumetylodwubenzo[b,f]oksepi- ne o temperaturze wrzenia 123—126° pod cisnie¬ niem 0,06 tora, b3) Surowa 2-metoksy-10,ll-dwubromometylodwu- benzo[b,f]oksepine. 55 Przyklad XV. a) 72 g 2-allilo-2,3-dwuwodo- ro-lH-dwubenzo[2,3 : 6,7]tiepino[4,5-c]pirol rozpusz¬ cza sie w 525 ml bezwodnego benzenu i ogrzewa sie otrzymany roztwór przy mieszaniu do wrzenia.Nastepnie wkrapla sie do niego roztwór 31 g estru 60 etylowego kwasu chloromrówkowego w 525 ml bezwodnego benzenu z równoczesnym oddestylo¬ waniem tworzacego *sie chlorku allilu.Po wkropleniu roztworu kwasu mieszanine re¬ akcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod- 65 nica zwrotna w ciagu kolejnej godziny, po czym80395 13 ochladza sie ja do temperatury otoczenia. Roz¬ twór benzenowy przemywa sie 2n kwasem solnym potem woda, suszy nad siarczanem sodowym i za- teza do malej objetosci pod obnizonym cisnieniem.Z zatezonego roztworu wykrystalizowuje 2-karbo- etoksy-2,3-dwuwodoro-lH-dwubenzo[2,3 ; 6,7]tiepino [4,5-c]pirol o temperaturze topnienia 121—123°.' b) 60 g 2-karboetoksy-2,3-dwuwodoro-lH-dwu- benzo[2,3 : 6,7]tiepino[4,5-c]pirolu w roztworze 60 g ^wodorotlenku potasowego w 600 ml bezwodnego . etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 6 godzin. Nastepnie z mie¬ szaniny reakcyjnej oddestylowuje sie etanol w wy¬ parce obrotowej, a do pozostalosci podestylacyjnej dodaje sie wody i ekstrahuje sie otrzymana zawie¬ sine eterem. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad weglanem potasowym i odparowuje.Otrzymuje sie surowy 2,3-dwuwodoro-lH-dwuben- zo[2,3 : 6,7]tlepino[4,5-c]pirol jako pozostalosc po odparowaniu. 35 g otrzymanej zasady rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego acetonu i ostroznie od¬ daje sie do tego roztworu 10,4 g kwasu metano- sulfonowego. Z roztworu wytracaja sie krysztaly metanosulfonianu, który po przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu topi sie w temperaturze 220—223°.Przyklad XVI. W sposób opisany w przy¬ kladzie XVa) i b) z 13 g 2-allilo-5-chloro-2,3-dwu- wodoro - 1H - dwubenzo[2,3 : 6,7]tiepino[4,5 - c]pirolu i 4,5 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego otrzymuje sie pólprodukt 2-karboetoksy-5-chloro- 2,3-dwuwodoro-lH-dwubenzo[2,3] : 6,7]tiepino[4,5-c] pirol, który po przekrystalizowaniu z etanolu topi sie w temperaturze 161—164°, a przez jego zmydle- nie powstaje produkt koncowy 5-chloro-2,3-dwu- wodoro-lH-dwubenzo[2,3 : 6,7]tiepino[4,5-c]pirol. Je¬ go metanosulfonian po przekrystalizowaniu z meta¬ nolu topi sie w temperaturze 252—255°.Przyklad XVII. W sposób opisany w przy¬ kladzie XVa i b) otrzymuje sie z 13 g 2-allilo-5- -metylo-2,3-dwuwodoro-lH-dwubenzo[2,3 : 6,7]tiepi- no[4,5-c]pirolu i 4,8 g estru etylowego kwasu chlo¬ romrówkowego, pólprodukt 2-karboetoksy-5-mety- lo-2,3-dwuwodoro-lH-dwubenzo[2,3 : 6,7]tiepino[4,5- -c]pirol o temperaturze topnienia 124—126° (po przekrystalizowaniu z etanolu), a przez jego zmy- dlenie produkt koncowy 5-metylo-2,3-dwuwodoro- dwubenzo[2,3 ; 6,7]tiepino[4,5-c]pirol, który po prze- 14 krystalizowaniu z octanu etylu topi sie w tempe¬ raturze 84—86°. Jego metanosulfonian, po przekry¬ stalizowaniu z bezwodnego etanolu topi sie w tem¬ peraturze 212—215°. 5 Przyklad XVIII. W sposób opisany w przy¬ kladzie XV a) i b) otrzymuje sie z 15 g 2-allilo-5- -metoksy-2,3-dwuwodoro-lH-dwubenzo[2,3 : 6,7]tie- pino[4,5-c]pirolu i 5 g estru etylowego kwasu chlo¬ romrówkowego, pólprodukt 2-karboetoksy-5-meto- i° ksy - 2,3 - dwuwodoro-lH-dwubenzo[2,3 : 6,7]tiepino [4,5-c]pirol o temperaturze topnienia 119—120° (po przekrystalizownaiu z metanolu), a po jego zmydle- niu produkt koncowy 5-metoksy-2,3-dwuwodoro- -lH-dwubenzo[2,3 : 6,71tiepino[4,5-c]pirol. Jego chlo- 15 rowodorek po przekryistalizowainiu z etanolu topi sie w temperaturze 271—274°. 20 PL PL