Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiepiny i oksepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tiepiny i oksepiny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, a Y oznacza atom wodoru lub chloru, grupe metylowa, metoksylowa albo metylotio oraz ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.Zwiazki te dotychczas nie byly znane i sa one nowymi pólproduktami stosowanymi jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru albo nizsza nierózgaleziona grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla lub grupe izopropylowa albo allilowa.Stwierdzono, ze zwiazki te o wzorze 2, a zwla¬ szcza te, w których R oznacza nizsza grupe alki¬ lowa, a takze sole addycyjne tych zwiazków po¬ siadaja interesujace wlasciwosci farmakologiczne i wysoki wskaznik terapeutyczny. Zwiazki te stoso¬ wane doustnie, doodbytniczo i pozajelitowo dzia¬ laja przytlumiajaco na uklad centralny, na przyklad zmniejszaja ruchliwosc, poteguja dzialanie srodków przeciwbólowych i narkotycznych, przeciwdzialaja dzialaniu amfetaminy, wykazuja aktywnosc przy tescie na rozciaganie, dzialaja przeciwwymiotnie i antagonistycznie w stosunku do serotoniny oraz obnizaja temperature ciala. Wykazuja one równiez dzialanie antyhistaminowe. Te rodzaje dzialania potwierdzone odpowiednimi badaniami standarto¬ wymi (porównaj R. Domenjoz i W. Theobald, 10 15 20 25 80 Arch.InLPharmacodyn. 120, 450 (1959), G. Raynaud, Produits Pharm.16, 99 (1961) i W. Theobald i R.Domenjoz, Arzneimittelforschung 8, 18 (1958)) pre¬ destynuja te zwiazki jako odpowiednie do leczenia stanów napiecia i podniecenia.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogól¬ nym 3, w którym Xi Y maja znaczenie podane przy wzorze 1, ze srodkiem dzialajacym bromuja¬ ce Takim srodkiem sa N-bromoimidy, jak N-bro- moimid kwasu bursztynowego, N-bromoimid kwasu maleinowego i N-bromoimid kwasu ftalowego. Rea¬ kcje prowadzi sie przewaznie w obojetnym rozpu¬ szczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform lub czterochlorek wegla, przy czym korzystnym moze byc dodatek nadtlenku tworzacego rodnik, jak nadtlenek dwubenzoilu. W celu przyspieszenia reakcji, mieszanine reakcyjna poddaje sie odpo¬ wiednio silnemu naswietlaniu stosujac zwykle 200 watowe lampy lub tez lepiej jedna lampe do nas¬ wietlania promieniami nadfioletowymi.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja szczególo¬ wo nastepujace dane: Wychodzi sie z 8-mezoksydwubenzo(b,f]tiepinonu- -10(11H) (porównaj Spofa, francuski opis patento¬ wy nr 1484332), który z jodkiem metylu w obecno¬ sci amidku sodowego daje 8-metoksy-ll-metylo- dwubenzo[b,f|tiepinon-10(llH). Ten produkt posred¬ ni przeprowadza sie w reakcji Grignarda za pomo¬ ca jodku metylu w obecnosci magnezu w 8-meto- 80 74280 742 3 ksy-10,1 I-dwumetylo-10,ll-dwuwodorodwubenzo [b,f]tiepinol-10, który utrzymywany w stanie wrze¬ nia w rozcienczonym kwasie solnym, a nastepnie potraktowany wodorotlenkiem potasowym- odszcze- pia wode i przechodzi w 2-metoksy-10,ll-dwume- tylodwubenzo[b,f]tiepine. Otrzymany- zwiazek dwu- metylowy bromuje sie nastepnie za pomoca N-bro- moimidu kwasu bursztynowego w obecnosci nad¬ tlenku dwubenzoilu.Inne pochodne tiepiny lub oksepiny o wzorze ogólnym 1 mozna otrzymac analogicznie, na przy¬ klad 10,1 I-dwubromometylodwubenzo[b,f]tiepine otrzymuje sie przez bromowanie 10,11-dwumetylo- dwubenzo[b,f]tierjiny (porównaj M.M. Urberg i E.T.Kaiser, J.Am.Chem.Soc.: 89, 5931 71967/), dalej 2- -chloro-10,ll-dwubromornetylodwubenzo[b,f]tiepine otrzymuje sie z 8-chlorodwubenzo[b,f]tiepinonu-10 (UH) (porównaj Geigy, patent wylozeniowy nr 1228272) poprzez zwiazki posrednie 8-chlord-10,ll- -dwumetylo-10,11-dwuwodórodwubenzofb,f]tiepinol- -10 i 2-chloro-10,ll-dwumetylodwubenzo[b,f|tiepine oraz 10,ll-dwubromometylodwubenzo(b,f]oksepine otrzymuje sie wychodzac z dwubenzo[b,f]oksepino- nu-lO(HH) (porównaj R.H;F. Manske i A.E. Ledin- gham, J.Am.Chem.Soc. 72, 4797 /1950/) poprzez zwiazki posrednie ll-metylodwubenzo[b,f]oksepi- non-lO(llH), 10,ll-dwumetylo-10,ll-dwuwodorodwu~ benzo[b,f]oksepinol-10 i 10,11-dwumetylodwubenzo- [b,f]oksepine.Przytoczone przyklady wyjasniaja blizej sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 i dotychczas nie opisanych produktów posred¬ nich, nie ograniczajac jednak zakresu wynalazku.Temperatury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 38,5 g 10,11-dwumetylodwubenzo [b, f] tiepiny (porównaj M.M; Urberg i E.T. Kaiser, J.Am.Chem.Soc. 89, 5931 /1967/) rozpuszcza sie w 385 ml czterochlorku wegla. Do roztworu tego do¬ daje sie 58,0 g N-bromoimidu kwasu bursztyno¬ wego i 1,1 g nadtlenku dwubenzoilu, po czym mie¬ szanine mieszajac i naswietlajac za pomoca dwóch lamp 200 watowych lub jednej lampy o promienio¬ waniu nadfioletowym, ogrzewa sie do wrzenia, utrzymujac ja w stanie wrzenia az do czasu, gdy caly N-bromoimid kwasu bursztynowego, znajdu¬ jacy sie na dnie naczynia nie przejdzie w imid kwasu bursztynowego, który plywa po powierzchni roztworu. Wówczas ochladza sie mieszanine reak¬ cyjna do temperatury 20° i oddziela imid kwasu bursztynowego przez odsaczenie. Przesacz przemy¬ wa sie woda, suszy siarczanem sodowym i calko¬ wicie odparowuje w wyparce obrotowej. Po prze- krystalizowaniu pozostalosci z benzenu otrzymuje sie 10,ll-dwubromometylodwubenzo[b,f]tiepine o o temperaturze topnienia 150—151°.Przyklad II. a) Do roztworu Grignarda przy¬ gotowanego z 6,6 g magnezu, 38,5 g jodku metylu i 70 ml eteru dodaje sie po kropli przy dobrym mieszaniu w ciagu 1 godziny, roztwór 37,0 g 8- chloro-11-metylodwubenzo[b,f]tiepinonu-l 0 (UH) o temperaturze topnienia 113° (porównaj Geigy, patent wylozeniowy NRF nr 1228272) w 80 ml ben¬ zenu, utrzymujac temperature mieszaniny reak¬ cyjnej w granicach od —5° do 0°. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie do .temperatury 45° i miesza ja w tej temperaturze w ciagu 15 godzin.Potem ochladza sie ja do temperatury Ó° i wlewa ja do roztworu 85,0 g chlorku amonowego w 250 ml wody z lodem. Warstwe organiczna oddziela 5 sie, a warstwe wodna ekstrahuje benzenem. Pola¬ czone organiczne (roztwory przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzy¬ muje sie 8-chloro-10,11-dwumetylo-10,11-dwuwodo- io rodwubenzo[b,f]tiepinol-l€ (surowy produkt) w postaci zólto-brazowego oleju. b) 39,0 g zwiazku otrzymanego wedlug punktu a) w 200 ml 4 n kwasu; solnego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 15 godzin mieszajac. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury 20°, ekstrahuje ja eterem, przemywa warstwe organiczna woda, su¬ szy ja nad weglanem potasowym t i odparowuje.Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml bezwodnego 20 etanolu, do otrzymanego 'roztworu dodaje sie 40,0 g wodorotlenku potasowego, po czym calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Nastepnie wlewa sie mieszanine reakcyjna do wody i ekstrahuje ete- 25 rem. Warstwe organiczna przemywa sie woda, su¬ szy nad weglanem potasowym i odparowuje. Po¬ zostalosc stanowiaca 2^chlor benzo[b,f]tiepine, po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny eteru i eteru naftowego topi sie w tem- 30 peraturze 99—102°. c) 26,0 g tiepiny otrzymanej wedlug punktu b) rozpuszcza sie w 260 ml czterochlorku wegla, i do otrzymanego roztworu dodaje 34,5 g N-bromoimidu kwasu bursztynowego i 0,6 g nadtlenku dwuben- 35 zoilu. Mieszanine reakcyjna, przy mieszaniu i na¬ swietlaniu dwoma lampami 200 watowymi lub jedna lampa o promieniowaniu nadfioletowym, ogrzewa sie do wrzenia, utrzymujac ja w tym sta¬ nie, az caly N-bromoimid kwasu bursztynowego 40 znajdujacy sie na dnie naczynia przeprowadzony zostanie w imid kwasu bursztynowego, plywajacy na powierzchni roztworu. Wówczas mieszanine re¬ akcyjna ochladza sie do temperatury 20° i oddzie¬ la imid kwasu bursztynowego przez odsaczenie. 45 Przesacz przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i calkowicie odparowuje w wyparce ro¬ tacyjnej. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z ben¬ zenu otrzymujac 2-chloro-10,1I-dwubromometylo- dwubenzo[b,f]tiepine ó temperaturze topnienia 50 131—133°.Przyklad III. a) Do roztworu 80,0 g 8-meto- ksydwubenzo[b,f]tiepirionu-10 (UH) o tempera¬ turze topnienia 97—98° (porównaj Spofa, francuski opis patentowy nr 1484332) w 800 ml bezwodnego 55 benzenu dodaje sie po kropli w ciagu 30 minut za¬ wiesine 13,5 g amidku sodowego w 35 ml bezwod¬ nego toluenu, w temperaturze 50—60°, po czym utrzymuje sie calosc w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie otrzy- 60 mana zawiesine ochladza sie do temperatury 45° i dodaje po kropli w ciagu 1 godziny 54,5 g jodku metylu utrzymujac temperature w granicach 40— 45°. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tej tempe¬ raturze przez nastepne 14 godzin i dodaje jeszcze 65 20,0 g jodku metylu. Nastepnie miesza sie miesza-8074* nine reakcyjna w ciagu 24 godzin w temperaturze 55-HW°* po czym utrzymuje ja w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Z kolei ochladza sie zawiesine do temperatury 10° i doda¬ je po kropli 150 ml wody. Warstwe organiczna « oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i calkowicie odparowuje w wypar¬ ce obrotowej. Pozostalosc po przekrystalizowaniu z benzyny stanowi 8-metoksy-U-metylodwubenzo [b,f]tiepinon-10 (UH), o temperaturze topnienia io 105—107°. b) Keton otrzymany wedlug punktu a) prze¬ prowadza sie nastepnie analogicznie jak w przy¬ kladzie II a—c) poprzez nastepujace zwiazki po¬ srednie w produkt koncowy odpowiadajacy b*): w b1) 8-metoksy-10, ll-dwumetylo-10, 11-dwuwódo- rodwubenzo[b,f]tiepinol-10 o temperaturze top¬ nienia 143-146° (po przekrystalizowaniu z octanu etylu); b*) 8-metoksy-10,ll-dwumetylodwubenzo(b,f] 20 tiepine, surowy produkt; b») 8-metoksy-10,ll-dwubromometylodwubenzo [bfltiepine o temperaturze topnienia 118—120° (po przekrystalizowaniu z benzyny).Przyklad IV. a) Do roztworu 180 g 8-mety- M Iodwubenzo(b,f)tiepinonu-10(11H) o temperatu¬ rze topnienia 68—69° (Spofa, francuski opis paten¬ towy nr 1484 332) w 1750 ml absolutnego benzenu dodaje sie po kropli w ciagu 30 minut zawiesine 33,5 g amidku sodowego w 91 ml bezwodnego to- 30 luenu w temperaturze 50—60°, po czym mieszani¬ ne reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie ochladza sie otrzymana zawiesine do temperatury 45° i do¬ daje po kropli w ciagu 1 godziny 169 g jodku me- 35 tylu, utrzymujac temperature w zakresie 40—45°.Mieszanine reakcyjna miesza sie w tej temperatu¬ rze przez nastepne 14 godzin, po czym dodaje jeszcze 60 g jodku metylu. Nastepnie miesza sie ja w ciagu 24 godzin w temperaturze 55—60° i przez ** nastepne 24 godziny pod chlodnica zwrotna. Z ko¬ lei ochladza sie zawiesine do temperatury 10° i wkrapla do niej 400 ml wody. Warstwe organicz¬ na oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i calkowicie odparowuje w wy- ** parce obrotowej. Pozostalosc po przekrystalizowa¬ niu z metanolu stanowi 8,11-dwumetylodwubenzo [b,f]tiepinon-10 (UH) o temperaturze topnienia 80—82°. b) Keton otrzymany wedlug punktu a) przepro- w wadza sie nastepnie analogicznie jak w przykla¬ dzie III a)—c) poprzez nastepujace zwiazki po-: - srednie w produkt koncowy odpowiadajacy b*): b1) 8,10,ll-trójmetylo-10,ll-dwuwodorodwubenzo [b,f]tiepinol-10, surowy produkt; 55 b1) 2,10,ll-trójmetylodwubenzo(b,f]tiepine o tem¬ peraturze topnienia 87—88° (po przekrystalizo¬ waniu z metanolu); b*) 2-metylo-10, 11-dwubromometylodwubenzo [b,f]tiepine o temperaturze topnienia 122—124° «o (po przekrystalizowaniu z cykloheksanu).Przyklad V. a) 2-metylotio-10, 11-dwubro- mometyiodwubenzo[b,f|tiepine otrzymuje sie z 36 g 8-metylotiodwubenzo[b,f]tiepinonu-10 (UH) o temperaturze topnienia 88—90° (porównaj «5 Spofa; francuski opis patentowy nr 1484 332) ana¬ logicznie jak w przykladach III a) i II a—c) po¬ przez nastepujace zwiazki posrednie: a1) 8-metylotio-ll-metylodwubenzo (b, f] tiepi- non-10 (UH) o temperaturze topnienia 111—113° (po przekrystalizowaniu z octanu etylu); a*) 8-metylotio-10, ll-dwumetylo-10, 11-dwuwo- dorodwubenzo [bfltiepinol-10, o temperaturze top¬ nienia 115—117° (po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu); a*) 2-metylotio-10, ll-dwumetylodwubenzo[b,f] tiepine o temperaturze wrzenia 150° pod cisnie¬ niem 0,02 tora; a4) 2-metylotio-10, 11-dwubromometylobenzo [b,f]tiepine o temperaturze topnienia 126—130°, surowy produkt.Przyklad VI. a) 10, 11-dwubromometylodwu- benzo[b,f]oksepine wytwarza sie z dwubenzo [b,f]oksepinonu-10 (UH) o temperaturze topnie¬ nia 51—52° (porównaj R.H.F. Manske i A.E. Le- dingham, J*AmJSoc. 72, 4797 (1950) analogicznie jak w przykladach III a) i II a—c) poprzez nastepu¬ jace zwiazki posrednie: a1) ll-metylodwubenzc{b,f]oksepinoa-10 (UH), o temperaturze wrzenia 156° pod cisnieniem 0,01 tora; a1) 10, ll-dwumetylo-10, 11-dwuwodorodwuben- zo [b,f]oksepinol-10 o temperaturze topnienia 96—98° (po przekrystalizowaniu z pentanu); a*) 10, U-dwumetylodwubenzo [b, f] oksepine o temperaturze topnienia 59—60° (po przekrystalizo¬ waniu z pentanu); a4) 10, U-dwubromometylodwubenzo [b, t] ok¬ sepine, o temperaturze topnienia 110—112° (po przekrystalizowaniu z eteru etylowego).Przyklad VII. a) 2-^chloro-lO, 11-dwubro- mometylodwubenzo {b, f] oksepine wytwarza sie z 8-chlorodwubenzo [b, f] oksepinonu-10 (UH), o temperaturze topnienia 84° (Rhdne-Poulenc, S.A.NE 6 8.06 854) analogicznie jak w przykladach Ul a) i II a—c) poprzez nastepujace zwiazki posred¬ nie: a1) 8-chloro-U-metylodwubenzo [b, f] oksepinon- -10 (UH), o temperaturze topnienia 55—58° (po przekrystalizowaniu z metanolu); al) 8-chloro-lO, U-dwumetylo-10, 11-dwuwodo- rodwubenzo [b, f] oksepinol-10, surowy produkt; a*) 2-chlbro-10, U-dwumetylodwubenzo [b, f] oksepine o temperaturze topnienia 106—108° (po przekrystalizowaniu z metanolu); - a4) 2-chloro-10, U- dwubromometylodwubenzo- [b, f]oksepine o temperaturze topnienia 118—120° (po przekrystalizowaniu z cykloheksanu).Przyklad VHI. a) 2-metoksy-10, U-dwubro¬ mometylodwubenzo [b, f] oksepine otrzymuje sie z 2-metoksy-U-metylodwubenzo [b, f] oksepinonu- -10 (UH), o temperaturze wrzenia 163—165°/0,015 tora wedlug przykladu II a—c) poprzez nastepujace zwiazki posrednie: a1) 2-metoksy-10, ll-dwumetylo-10, 11-dwuwo- dorodwubenzo [b, f] oksepinol-10, surowy produkt; a2) 2-metoksy-10, U-dwumetylodwubenzo [b, f] oksepine o temperaturze wrzenia 123—126°/0,06 tara;80 742 as) 2-metoksy-10, 11-dwubromometylodwubenzo [b, f] oksepine, surowy produkt. PL PL