PL70352B2 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych azepiny - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 19.12.1968 Szwajcaria Zgloszenie ogloszono: 31.03.1973 Opis patentowy opublikowano 28.04.1975 70352 Opis patentowy przedrukowano ze wzgledu na zauwazone bledy KI. 12p,5 MKP- C07d 41/08 CZYTELNIA Urzedu Patentowego Polskiej IzeLZpGjiohiti LihiWj Uprawniony z patentu tymczasowego: Ciba-Geigy AG Bazylea, Szwajcaria Sposób wytwarzania nowych pochodnych azepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych azepiny o wzorze ogólnymi, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa lub propylowa albo rodnik, który moze byc zastapiony przez wodór ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub or¬ ganicznymi.Zwiazki te sa nowymi pólproduktami stosowanymi jako zwiazki wyjsciowe przy wytwarzaniu nowych zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa lub propylowa, a R3 oznacza atom wodoru, nizsza nierozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe izopropylowa lub grupeallilowa. ^ Stwierdzono, ze zwiazki te o wzorze 2, a zwlaszcza zwiazki, w których rodnik R2 oznacza nizsza grupe alkilowa oraz sole addycyjne tych zwiazków posiadaja interesujace wlasciwosci farmakologiczne i wysoki wskaznik terapeutyczny. Zwiazki te stosowane doustnie, doodbytniczo i pozajelitowo dzialaja przytlumiajaco na uklad centralny, np. zmniejszaja ruchliwosc, poteguja dzialanie narkotyków, przeciwdzialaja amfetaminie, dzialaja przy tescie na rozciaganie („test de traction"), zapobiegaja wymiotom, przeciwdzialaja serotoninie na lapach szczurów, znieczulajaco dzialaja w testach na rozciaganie i obnizaja temperature ciala. Ponadto zwiazki te wykazuja dzialanie przeciw-histaminowe. Terodzaje dzialania potwierdzone odpowiednimi badaniami standarto¬ wymi [R. Domenjoz i W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120 450 (1959), W. Theobald i inni. Arznei- mittelforsch. 17 561 (1967) i W. Theobald i R. Domenjoz, Arzneimittelforsch. 8, 18 (1958)] predystynuja te zwiazki jako odpowiednie do stosowania w stanach napiecia i podniecenia.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym Ri, ma znaczenie takie, jak Ri z wyjatkiem wodoru lub oznacza rodnik, który moze byc zastapiony przez atom wodoru, ze srodkiem dzialajacym bromujaco. Takim srodkiem sa N-bromoimidy, jak N-bromoimid kwasu bursztynowego, N-bromoimid kwasu maleinowego lub N-bromoimid kwasu ftalowego. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, jak chlorek metylenu, chloroform lub czterochlorek wegla, przy czym w celu przyspieszenia reakcji mieszanine reakcyjna poddaje sie odpowiednio silnemu naswietlaniu, stosujac zwykle 200 watowe lampy lub tez lepiej lampe do naswietlania promieniami nadfioletowymi.2 70352 Rodnikami Ri, które przez hydrolize przeprowadza sie w atomy wodoru sa na przyklad reszty acylowe, jak grupa acetylowa, benzoilowa, metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa lub fenoksykarbonylowa. Hydrolize prowadzi sie korzystnie w srodowisku kwasnym np. za pomoca bromowodoru w wodzie lub bromowodoru w lodowatym kwasie octowym. Itak np. 5-acetylo-10,ll-bis-bromometylo-5H-dwubenzo[b,f]azepine otrzymuje sie przez acctylowanie chlorkiem acetylu 10,ll-dwumetylo-5H-dwubenzo[b,f|azepiny (patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3130 191), po czym otrzymany produkt reakcji- 5-acetylo-10,ll-dwume- tylo-5H-dwubenzo[b,f]azepine bromuje sie N-bromoimidem kwasu bursztynowego. Przytoczone przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. a) Do roztworu 98 g 10,1 l-dwumetylo-5H-dwubenzo[b,f]azepiny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3130 191) o temperaturze topnienia 131-132°C w 295 ml toluenu wkrapla sie 39,5 g chlorku acetylu w ciagu 30 minut, podczas mieszania. Mieszanine reakcyjna nastepnie ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym odparowuje pod zmniejszcnym cisnieniem i rozpuszcza pozostalosc weterza. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc po przekrystalizowaniu z eteru naftowego daje 5-acetylo-10,ll-dwumetylo-5H-dwu- benzo[b,f]azepine o temperaturze topnienia 109—111°C. b) 101 g 5-acetylo-10,ll-dwumetylo-5H-dwubenzo[b,f]azepiny rozpuszcza sie w 1 litrze czterochlorku wegla i zadaje 138 g N-bromoimidu kwasu bursztynowego. Podczas mieszania i naswietlania dwoma 200 watowymi lampami lub lampa o promieniowaniu nadfioletowym ogrzewa sie mieszanine do wrzenia, utrzy¬ mujac ja wstanie wrzenia az do przereagowania calej ilosci N-bromoimidu kwasu brusztynowego. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie do temparatury 0°C i dodaje 200 ml wody. Wytracona krystaliczna 5-acety- lo-10,ll-bis-bromometylo-5H-dwubenzo[b,f]azepine o temperaturze topnienia 175—176°C odsacza sie pod próznia.Przyklad II. a) Do roztworu 223 g 5-metylo-5,l l-dwuwodoro-10H-dwubenzo[b,f]azepinonu-10 w 1,5 1 absolutnego benzenu' wkrapla sie wciagu 1 godziny podczas energicznego mieszania zawiesine 43 g amidku sodowego w 120 ml toluenu w temperaturze'65-75°C, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 2godzin. Nastepnie oziebia sie zawiesine do temperatury 45—50°C i w tej temperaturze wkrapla wciagu 2godzin 221 g jodku metylu, po czym miesza dalej wciagu 16 godzin w temperaturze 45-50°C. Nastepnie ochladza sie do temperatury 5—10°C i ostroznie dodaje 250 ml wody.Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza do objetosci okolo 400 ml. Do tego stezonego roztworu dodaje sie 200 ml eteru naftowego, przy czym wykrystalizowuje 5,11-dwu- metylo-5,11-dwuwodoro-l 0H-dwubenzo[b,f]-azepinon-10 o temperaturze topnienia 128-130°C. b) Do roztworu Grignarda sporzadzonego z 47 g magnezu, 273 g jodku metylu i 540 ml absolutnego eteru, wkrapla sie wciagu 1,5 godziny podczas starannego mieszania roztwór 228 g 5,1 I-dwumetylo-5,11-dwuwodo¬ ro-l0H-dwubenzo[b,fjazcpinonu-10 w 950 ml absolutnego benzenu, przy czym utrzymuje sie temperature reakcji-w granicach —5 do 0°eC. Nastepnie ogrzewa sie zawiesine do temperatury 50°C i miesza ja w tej tempe¬ raturze w ciagu 20 godzin. Potem ochladza sie mieszanine reakcyjna do temperatury 0°C i wlewa ja do mieszaniny 1 litra 2 n kwasu solnego i500g lodu. Organiczna faze oddziela sie, a faze wodna jeszcze raz ekstrahuje sie benzenem. Polaczone roztwory organiczne przemywa sie woda, suszy je nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po przekrystalizowaniu z benzyny stanowi 5,10,11-trójmetylo-10,1 l-dwuwodoro-5H-dwubenzo[b,f]azepinol-10 o temperaturze topnienia 102-104°C. c) Mieszanine 89 g 5,10,1 l-trójmetylo-10,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo[b,f]azepinolu-10 i890g kwasu poliforforowego miesza sie starannie w temperaturze 95°-100°C wciagu 1 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury 60-70°C i powoli wlewa ja do 3 litrów wody o temperaturze 40°C, tak, aby temperatura reakcji nie przekroczyla 60—70°C. Wytracony produkt odsacza sie pod próznia w temperaturze 20 C, zadaje 1 litrem 2 n roztworu amoniaku i uwolniona zasade ekstrahuje benzenem. Roztwór benzenowy przemywa sie woda, suszy nad weglanem potasowym i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje z benzyny otrzymujac 5,10,1 l-trójmetylo-5H-dwubenzo[b,f]azepine o temperaturze topnienia 109-111°C. d) 23,5 g 5,10,1 l-trójmetylo-5H-dwubenzo[b,f]azepiny rozpuszcza sie w 300 ml czterochlorku wegla i zadaje 36 g N-bromoimidu kwasu bursztynowego. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia podczas mieszania i naswietlania dwoma 200 watowymi lampami lub jedna lampa o promieniowaniu nadfioletowym, utrzymujac ja we wrzeniu az do przereagowania calej ilosci N-bromoimidu kwasu bursztynowego. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury 20°C i zadaje 50 ml wody. Organiczna warstwe oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C.Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml eteru, roztwór ochladza sie do temperatury 0°C, przy czym wykrstalizowuje 5-metylo-10,l l-bis-bromometylo-5H-dwubenzo[b,f]azepina o temperaturze topnienia 127-130°C.3 70352 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych azepiny o wzorze ogólnymi, w którym R| oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa lub propylowa albo rodnik, który moze byc zastapiony przez wodór ewentual¬ nie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze bromuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R\ ma znaczenie takie, jak Ri z wyjatkiem wodom, lub oznacza rodnik, który przez hydrolize moze byc zastapiony wodorem.KI. 12p,5 70352 MKP C07d 41/08 NiórZ Prac. Poligraf UP PRL. zam. 332/74 naklad 120+18 Cena 10 zl PL