Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pirydobenzodwuazepinonów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla lub rodnik benzylowy, R2 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, przy czym Rx i R2 razem z laczacym je atomem azotu moga oznaczac tez grupe pirolidynowa,piperydynowa lub szesciometyle- noiminowa, n oznacza liczbe 2 lub 3, A oznacza atom wzotu, jezeli B oznacza grupe =CH—, albo B oznacza atom azotu, jezeli A oznacza grupe =CH—, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.Pirydobenzodwuazepinony o ogólnym wzorze 1 oraz ich sole wykazuja cenne wlasciwosci farmakologicz¬ ne, stanowia one wartosciowe terapeutyki w leczeniu Asthma bronchiale. Wlasciwosci te sa zupelnie nieoczeki¬ wane, gdyz wszystkie zwiazki wyjsciowe, stosowane w sposobie wytwarzania zwiazków o wzorze 1 nie wykazuja zupelnie zadnego dzialania przeciw astmie. 1 tak np. ester 2-dwumetyloaminoetylowy kwasu 5,ll-dwuhydro-5- -metylo-6H-pirydo [2,3-b][l,4]- benzodwuazepin-6-ono-ll-karboksylowego w badaniach prowadzonych na swin¬ kach morskich metoda Konzetfa i Róssler'a nie wykazuje zadnego widocznego oslabienia skurczu pecherzyków oskrzelowych przy dawce do 3007/kg podawanej dozylnie.Zwiazki 6,ll-dwuhydro-6-metylo-5H-pirydo [2,3-b][l,5] benzodwuazepinon-6- i ester 3-dwuetyloamino- propylowy kwasu 6,ll-dwuhydro-6-metylo-5H-pirydo[2,3-b][l,5] benzodwuazepin-6-ono-ll-karboksylowego wogóle nie wykazuja zadnego dzialania przeciwastmatycznego nawet przy szczególnie wysokich dawkach (np. 1 mg/kg/, w badaniach prowadzonych standardowymi metodami.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie na drodze termicznej dekarboksylacji pirydobenzodwuazepinonu o ogólnym wzorze 2, w którym A, B, Rj, R3 i n maja wyzej podane znaczenie. Dekarboksylacje prowadzi sie w temperaturze 150—250°C, ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak glikol dwuetylenowy, sulfolan, o-dwuchloro- benzen lub dwumetylowy eter glikolu czteroetylenowego.2 100 079 Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna ewentualnie przeprowadzac w ich farmakologicznie dopuszczalne sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Do takich kwasów zalicza sie np. kwas solny, kwas bromówodoro- wy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas cytrynowy, kwas winowy lub kwas jablkowy.Jako siibstraty stosowane pirydobenzodwuazepiny o ogólnym wzorze 2, w którym A oznacza grupe =CH-, B oznacza atom azotu, otrzymuje sie na drodze reakcji 2-chlorowco-3-aminopirydyny o ogólnym wzorze 3, w którym Hal oznacza atom chlorowca, z halogenkiem kwasowym kwasu o-nitrobenzoesowego o wzorze 4, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak benzen lub toluen, w obecnosci srodka wiazacego kwas chlorowcowodorowy, takiego jak weglan metalu alkalicznego, trójalkiloamina lub pirydyna, w temperaturze nie przekraczajacej temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Tworzy sie najpierw amid o ogólnym wzorze 5, który redukuje sie katalitycznie zaktywowanym wodorem o temperaturze 20—100°C za pomoca metalu lub chlorku cyny w obecnosci kwasu nieorganicznego, przy czym tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 6 cyklizuje sie nastepnie na drodze ogrzewania w temperaturze 200°C i wyzszej.Redukcje zwiazku o ogólnym wzorze 5 prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, dioksan korzystnie za pomoca wodoru w obecnosci niklu Raney*a w temperaturze 50°C pod cisnieniem.Cyklizacje zwiazku o ogólnym wzorze 6 do 5,ll-dwuwodoro-6H-pirydo[2,3-b][l,4] benzodwuazepinonu-6 o wzorze 7 prowadzi sie ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika o wysokiej temperaturze wrzenia, takiego jak olej parafinowy lub dekalina, i ewentualnie w obecnosci zasadowego katalizatora, takiego jak weglan potasowy, lub w obecnosci sproszkowanej miedzi.Zwiazek o wzorze 7 przeprowadza sie w odpowiedni substrat o wzorze 8, na drodze dzialania jodkiem metylu w goracym metanolu w obecnosci lugu sodowego (opisy patentowe RFN nr 1179943 i nr 1204680.Jako substraty stosowane pirydobenzodwuazepinony o ogólnym wzorze 2, w którym A oznacza atom azotu, B oznacza grupe =CH—, mozna otrzymac na drodze reakcji kwasu 2-chlorowconikotynowego, o ogólnym wzorze 9, w którym Hal oznacza atom chlorowca, z o-fenylenodwuamina o wzorze 10 w temperaturze powyzej 150°C, ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika o wysokiej temperaturze wrzenia, takiego jak czterowodoronaftalen, dwuchlorobenzen, trójchlorobenzen lub glikol, i w obecnosci obojetnego gazu, przy czym najpierw tworzy sie 6,ll-dwuwodoro-5H-pirydo[2,3-b][l,5]benzodwuazepinon-5 o wzorze 11, który nastepnie poddaje sie reakcji z jodkiem metylu w etanolu w obecnosci lugu sodowego wciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, otrzymujac odpowiedni pirydobenzodiazepinon o wzorze 12 (opisy patentowe RFN nr 1238479 i nr 1251767).W rezultacie zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 otrzymuje sie z pirydobenzodwuazepinonu o wzorze 8 i 12, które to wzory objete sa wzorem ogólnym 13, w którym A i B maja wyzej podane znaczenie, przez reakcje zfosgenem w toluenie lub dwumetyloketonie w temperaturze 50—110°C. Powstaly chlorek kwasu karboksylo- wego wprowadza sie nastepnie w reakcje z aminoalkoholem o wzorze ogólnym 14, w którym Rx, R2 i maja wyzej podane znaczenie w obojetnym organicznym rozpuszczalniku w temperaturze 100-150°C.Pirydobenzodwuazepinony ogólnym wzorze 1 maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, stanowia one nowy typ srodków terapeutycznych przeciwko Asthma bronchiale i wykazuja bezsporne zalety w porównaniu z dotad stosowanymi srodkami j3-mimetycznymi, gdyz nie wywieraja one wlasciwego srodkom /3-mimetycznym ubocznego dzialania podwyzszajacego czestosc skurczów serca. W przypadku srodków 0-mimetycznych to dzialanie uboczne juz przy przepisanym podawaniu prowadzi do nieprzyjemnych subiektywnych dolegliwosci.W przypadku przedawkowania moze ono byc przyczyna powazniejszych komplikacji (np. martwicy miesnia sercowego). Nadto w przeciwienstwie do srodków 0-mimetycznych niektóre nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa w przypadku astmatyków odpowiednio- nie tylko dla zapewnienia zwiotczenia spastycznie reagujacego umiesnie¬ nia oskrzeli, lecz poza tym dla spowodowania przeksztalcenia w ciecz ciagliwego sluzu,stanowiacego dodatkowe obciazenie dla drógoddechowych. " ¦» ¦ Badaniom na broncholityczne dzialanie poddano nastepujace substancje: A = chlorowodorek ll-(3-dwuetyloaminopropylo)-6,ll-dwuwodoro -6-metylo- 5H-pirydo[2,3-b](l,5]ben zodwuazepinonu-5 B = chlorowodorek 6,11 -dwuwodoro-11 -(2-dwumetyloaminoetylo)-6-metylo- 5H-r3irydo[2,3-b][l ,5] benzo- dwuazepinonu C = chlorowodorek 6,11-dwuwodoro-1 l-(3-dwumetyloaminopropylo)-6-metylo- 5H-pirydo[2,3-b][l,5] benzodwuazepinonu-5 D = chlorowodorek 6,ll-dwuwodoro-6-metylo-ll-(3-metyloamino-propylo) -5H-pirydo[2,3-b][l,5] benzo¬ dwuazepinonu-5 E = chlorowodorek ll-(3-etyloaminopropylo)-6,ll-dwuwodoro-6-metylo- 5H-pirydo[2,3-b][l,5] benzo¬ dwuazepinonu-5100079 3 F = chlorowodorek 6,U-dwuwodoro-ll-(3-izopropyloaminopropylo)-6-metylo- 5H-pirydo[2,3-b][l,5]ben- zodwuazepinonu-5 G = chlorowodorek ll-(2-dwuetyloaminoetylo)-6,ll-dwuwodoro-6-metylo- 5H-pirydo[2,3-b][l,5] benzo- dwuazepinonu-5 H = chlorowodorek 6,ll-dwuwodoro-ll-(3-dwu-n-propyloaminopropylo)-6-metylo- 5H-pirydo[2,3-b][l,5] benzodwuazepinonu-5 I = chlorowodorek 6,11-dwuwodoro-l l-(2-dwuizopropyloaminoetylo)-6-metylo- 5H-pirydo[2,3-b][l ,5] benzodwuazepinonu-5 J = chlorowodorek 6,11-dwuwodoro-l l-(3-dwuizopropyloaminopropylo)-6-metylo- 5H-pirydo[2,3-b][l,5] benzodwuazepinonu-5 K = chlorowodorek 11-(3-(N-etylo-N-izopropyloamino)-propylo]-6,l 1 -dwuwodoro-6-metylo- 5H-pirydo[2,3-b] [1,5]benzodwuazepinonu-5 L = chlorowodorek 6,ll-dwuwodoro-6-metylo-ll(3-pirolidynopropylo)- 5H-pirydo[2,3-b][l,5] benzodwu¬ azepinonu-5 M = chlorowodorek 6,ll-dwuwodoro-6-metylo-ll-(3-piperydynopropylo)- 5H-pirydo[2,3-b][l,5] benzo¬ dwuazepinonu-5 , N = chlorowodorek 6,ll-dwuwodoro-ll-(3-szesciometylenoiminopropylo)-6-metylo- 5H-pirydo[2,3-b] i [1,5] benzodwuazepinonu-5 O = chlorowodorek 6,ll-dwuwodoro-6-metylo-ll-(2-pirolidynoetylo)- 5H-pirydo[2,3-b][l,5] benzodwu¬ azepinonu-5 P = chlorowodorek ll-(2-dwuetyloaminoetylo)-5,ll-dwuwodoro-5-metylo-6-H pirydo[2,3-b)[l,4] benzo- dwuazepinonu-6 Q = chlorowodorek 5,11-dwuwodorol 1 -(2-dwuizopropyloaminoetylo)-5-metylo- 6H-pirydo[2,3-b][1,4] benzodwuazepinonu-6 R = 5,11-dwuwodoro-l l-(3-dwumetyloaminopropylo)-5-metylo-6H-pirydo[2,3-b][l,4]benzodwuazepinon- 6 S = chlorowodorek 5,11-dwuwodoro-l l-(3-dwuetyloaminopropylo)-5-metylo- 6H-pirydo[2,3-b][l,4] ben¬ zodwuazepinonu-6 T = chlorowodorek 5,11-dwuwodoro-ll-(3-dwuizopropyloaminopropylo)-5-metylo- 6H-pirydo[2,3«b][l,4 ] ¦ benzodwuazepinonu-6 U = chlorowodorek 5,11 -dwuwodoro-5-metylo-l 1 -(3-pirolidynopropylo)- 6H-pirydo[2,3-b][ 1,4] benzo¬ dwuazepinonu-6 V = chlorowodorek 5,ll-dwuwodoro-5-metylo-l 1-(3-piperydynopropylo)- 6H-pirydo[2,3-b][l,4] benzo¬ dwuazepinonu-6 W = chlorowodorek 5,11-dwuwodoro-l l-(3-szesciometylenoiminopropylo)5-metylo-6H-pirydo[2,3-b][l,4] benzodwuazepinon-6.Badanie na broncholityczne dzialanie prowadzone na uspionych swinkach morskich, przy czym na ostra toksycznosc po dozylnym podaniu na myszach; a na czestosc skurczów serca na uspionych kotach. Niektóre z tych zwiazków zbadano pod wzgledem ich dzialania sekretolitycznego i odpowiednio porównywano ze znanym srodkiem broncholitycznym o nazwie Meta-proterenol wzglednie o nazwie Orciprenalin, stanowiacym siarczan alkoholu 3,5-dwuhydroksy-a-izopropyloaminometylobenzylowego.Wspomniane badania przeprowadzono nizej omówionymi sposobami.Dzialanie przeciwasmatyczne badano po dozylnym podaniu jako czynnosc antagonistyczna, wobec skurczu oskrzelowego, wywolanego z uspionych swinek morskich dozylna dawka 20 g/kg acetylocholiny, w ukladzie doswiadczalnym wedlug Konzett'a i Róssier'a. Z wyprodukowanego, wyrazonego w procentach najwyzszego oslabienia skurczu oskrzelowego, osiagnietego za pomoca róznych dawek, okreslono na drodze graficznej ekstrapolacji wartosc ED50.Badania ostrej toksycznosci prowadzono na myszach NMRI obojga plci o ciezarze 20 g kazda po podaniu dozylnym. Jako nosnik stosowano 0,1 ml 0,9% roztworu NaCl na 10 g wagi zwierzecia. Z procentowego udzialu zwierzat, padlych wciagu 14 dni po róznych dawkach, obliczono wedlug Litchfield'a i Wilcoxon'a wartosc LD50.Badanie wplywu na czestosc skurczów serca prowadzono na kalach obojga plci ó ciezarze 2,3-3,5 kg kazdy, uspionych za pomoca ukladu Chloralose/Urethan. Czestosc skurczów serca zapisanego na biezacao w poligrafie Grass'a za pomoca tachografu Grass'a typ 7P4, sterowanego R-zalomkiem EKG. Substancje badane wstrzykiwano poprzez cewnik ulozony w V. femoralis.Próby dzialania wykrztusnego przeprowadzono wedlug metody W. Peny'ego i E.M. Boyd'a: J.Pharmacol. exp. Therap. 73, 65 (1941), zmodyfikowanej przez R. Engelhorn'a i S. Puschmann'a: Arzneim. Forsch. 21,10454 100 079 (1971), na meskich osobnikach swinki morskiej o ciezarze 450-550 g kazdy, uspionych po dootrzewnowym podaniu 25% roztworu srodka o nazwie Urethan w dawce 1,0 g/kg. Substancje wprowadzano w cytowanych nizej '". dawkach, za kazdym razem w 2 ml destylowanej wody doustnie za pomoca zglebnika przelykowego, w pieciu próbach dla kazdej dawki. Obliczenie wzrostu wydzielania dokonywano z ilosci wydzielonej w ciagu 2 godzinne¬ go okresu po podaniu substanqi w porównaniu z iloscia w slepej próbie 2 godzinnej.Wyniki prób otrzymane w omówionych badaniach zebrano w podanych nizej tablicach 1-3. Tablica 1 zawiera wartosci dzialania przeciw astmie acetylocholinowej swinek morskich i wartosci ostrej toksycznosci na myszach po podaniu dozylnym, tablica 2 zawiera wartosci oddzialywania na czestosc skurczów serca po podaniu dozylnym u uspionych kotów, a tablica 3 zawiera zalezne od dawki, procentowe zmiany ilosci wydzieliny u swinek morskich.Jak wynika z tablicy 1, zwiazki o ogólnym wzorze 1 wzgledem eksperymentalnie wywolanego u swinek morskich napadu astmatycznego wykazuja zaleznie od dawki dzialanie broncholityczne, które rzedem wielkosci odpowiada dzialaniu srodka o nazwie Orciprenalin a nawet je przewyzsza. Czas trwania dzialania jednostkowych dawek nowego zwiazku wyraznie przewyzsza znana Orciprenalin'e.Z przedluzonego okresu dzialania wynika w porównaniu z Orciprenalin'a nieco podwyzszona ostra tok¬ sycznosc, która wobec absolutnego zakresu terapeutycznego jest bez znaczenia. Od Orciprenalin*y róznia sie nowe zwiazki istotnie pod wzgledem ubocznych dzialan na serce.Podczas, gdy jak wynika z tablicy 2, Orciprenalin juz przy bardzo niskim dawkowaniu jako typowy srodek /3-mimetyczny wywiera dodatnie dzialanie chronotropowe na czestosc skurczów serca, to zwiazki o ogólnym wzorze 1 w odpowiednim zakresie dawkowania pozostaja calkowicie wolne od wywierania na sercu tego rodzaju skutków. Dopiero w wysokich dawkach wywoluja one lagodny rzadkoskurcz sercowy, to jest dzialanie Orciprenalin'y. Ponadto niektóre zwiazki o ogólnym wzorze 1 nieoczekiwanie obok swego dzialania broncholi- tycznego wykazuja juz przy niskim dawkowaniu znakomite wlasciwosci sekretolityczne, których zapalnie brakuje Orciprenalin'ie.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna w celu zastosowania farmaceutycznego przetwarzac do znanych postaci preparatów farmaceutycznych, takich jak tabletki, drazetki, kapsulki zelatynowe, soki lub preparaty aerozolowe, pojedynczo lub razem z innymi zwiazkami o ogólnym wzorze 1. Dawki jednostkowe dla doroslych wynosza 5 - 5000 y, korzystnie 50-500 7, a dawki dzienne wynosza 0,015-15 mg, korzystnie 0,150-1,5 mg.Przyklad I. ll-(3-dwuetyloaminopropylo)-6,ll-dwuwodoro-6-metylo-5H-pirydo[2,3-b] [l,5]benzo- dwuazepinon-5 a) 20fi g 6,1 l-dwuwodoro-6-metyló-5H-pirydo [2,3-b][l ,5]benzodwuazepinonu rozpuszcza sie w 170 ml dwuetyloketonu i 11 ml pirydyny w temperaturze 40°C. W ciagu 15 minut wkrapla sie 100 ml 20% roztworu fosgenu w toluenie i ogrzewa wciagu 2 godzin w temperaturze 60°C, wciagu 2 godzin w temperaturze 80°C i wciagu 1 godziny w temperaturze 110°C. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej dodaje sie 200 ml wody.Warstwe organiczna saczy sie, suszy nad siarczanem sodowym a rozpuszczalnik oddestylowuje sie do objetosci okolo 50 ml roztworu. Po ochlodzeniu osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa chlodnym dwuetyloketonem. Otrzymuje sie 15,5 g 1 l-chloroformylo-6,1 l-dwuwodoro-6-metylo- 5H-pirydo[2,3-b][l,5]ben- zodwuazepinonu-5 o temperaturze topnienia 184-186°C. b) 8,8 g tego zwiazku chloroformylowego ogrzewa sie w ciagu 4 godzin z 12 g 3-dwuetyloaminopropano- lu-1 w 88 ml chlorobenzenu w temperaturze wrzenia. Ochlodzony roztwór przemywa sie wodnym roztworem wodoroweglanu a nastepnie ekstrahuje rozcienczonym wodnym roztworem kwasu solnego. Roztwór w kwasie solnym alkalizuje sie wodoroweglanem a zasade ekstrahuje sie chloroformem. Roztwór chloroformowy, traktowany uprzednio weglem aktywnym i siarczanem sodowym, odparowuje sie pod próznia. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny jednej czesci octanu etylowego i 10 czesci cykloheksanu. Otrzymuje sie 8,2 g 6,1 l-dwuwodoro-6-metylo- 5H*pirydo[2,3-b][l,5] benzodwuazepinono-5-karboksylanu-l 1 3-dwuetyloamino- propylowego o temperaturze topnienia 92—93°C. / c) 3,0 g tego zasadowego estru ogrzewa sie w ciagu 1 godziny na lazni olejowej w temperaturze 220°C.Wywiazywanie C02, rozpoczynajace sie w temperaturze okolo 180°C, ustaje po uplywie okolo 1 godziny. Po ochlodzeniu do temperatury okolo 100°C dodaje sie 32 ml dioksanu a roztwór zadaje sie 0,66 ml stezonego wodnego kwasu solnego. Po kilkugodzinnym pozostawieniu z tego roztworu wykrystalizowuje chlorowodorek 11 -(3-dwuetyloaminopropylo)-6,ll-dwuwodoro-6-metylo - 5H-pirydo[2,3-b][l,5]benzodwuazepinonu-5 z wydaj¬ noscia równa 82% wydajnosci teoretycznej. Produkt ten po przekrstalizowaniu z izopropanolu wykazuje temperature topnienia 205—208°C. Identyczny zwiazek mozna otrzymac z prawie identyczna wydajnoscia, przeprowadzajac dekarboksylacje w srodowisku glikolu dwuetylenowego, sulfolanu, o-dwuchlorobenzenu lub dwumetylowego eteru glikolu czteroetylenowego.Przyklad II. ll<2-dwumetyloaminoetylo)-5,l-dwuwodoro-5-metylo- 6H-pirydo[ 2,3-bJ[ l,4]benzo- dwuazepinon-6100 079 5 2,7 g 5,ll-dwuwodoro-5-mety1o-6H- pirydo[2,3-b][l,4]bcnzodwuazepinono-6- karboksylanu-11 2-dwume- tyloaminoetylowego o temperaturze topnienia 65-70°C (otrzymanego na drodze estryfikacji ll-chloroformylo- ,ll-dwuwodoro-5-metylo- 6Hpirydo[2,3-b][l,4] benzodwuazepinonu-6 o temperaturze topnienia 166—168°C z 2-dwumetyloaminoetanolem, analogicznie jak w przykladzie Ib dekarboksyluje sie analogicznie jak w przykla¬ dzie Ic. Otrzymuje sie z wydajnoscia równa 58% wydajnosci teoretycznej substancje o temperaturze topnienia 108,5-1H°C.Przyklad III. 1 l<3-dwumetyloaminopropylo)-5,l l-dwuwodoro-5-metylo-6H- pirydo[2,3-b][l ,4]ben- zodwuazepinon-6 3,2g 5,11-dwuwodoro-5-metylo-6H- pirydo[2,3-b][l,4]benzodwuazepinono-6 karboksylanu-11 3-dwume- tyloaminopropylowego o temperaturze topnienia 92-94°C dekarboksyluje sie analogicznie jak w przykladzie Ic.Z wydajnoscia równa 54% wydajnosci teoretycznej otrzymuje sie substancje o temperaturze topnienia 84-86°C. 2 H00C—,^-j, o2N~^J Wzór 4 H O I II N C sN"^Hal 02N Wzór 5 H O I II »N C- Wzór 3 CC £n Wzór 6 H O I II -N—(\ OZX) ex I H Wzór 7 ChU O I J II N C X Wzór 8 -COOH ^~ Hal Wzór 9100 079 H2N H2N Wzór 10 O H I! I -C — N Wzór 11 O CHi :N X —N i « Wzór 12 O CH, Wzór 13 HO-(CH2)n-N; R1 Wzór K PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL