PT86394B - Processo para a preparacao de novas diazepinonas condensadas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novas diazepinonas condensadas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Wolfhard Engel
Wolfgang Eberlein
Gunter Trummlitz
Gerhard Mihm
Adriaan De Jonge
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Thomae Gmbh Dr K
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Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT BESCHRÃNKTER HAFTUNG, alemã, industrial e comercial, com sede em D-7950 Biberach an der Riss, República Federal Alemã (inventores:. Dr. Wolfhard Engel, Dr. Wolfgang Eberlein, Dr. Gerhard Mihm, Dr. Gúnter Trummlitz, Dr. Norbert Mayer e Dr. Adriaan de Jonge, residentes na Alemanha Ocidental), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS DIAZEPINONAS CONDENSADAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM.
Memória Descritiva
A presente invenção refere-se a novas di-azepinonas condensadas, aos processos para a sua preparação a composições farmacêuticas contendo estes compostos.
Das especificações EP-A-0 039 519 e
057 428, bem como da Patente Americana 3 660380; 3 691 159;
213 984; 4 213 985; 4 210 648; 4 410 527; 4 424 225;
424 222 e 4 424 226 já são conhecidas diazepinonas conden sadas com propriedades de inibição de úlceras e de inibição da secreção do suco gástrico.
R.
Na especificação EP-A-0 156 191 descreve-se como por introdução de radicais aminoacilo de tipo novo, relativamente aos compostos das publicações acima descritas, podem ser induzidas propriedades farmacológicas importan tes de natureza completamente diferente. Relativamente a es estes compostos as diazepinonas condensadas de acordo com a invenção, com uma selectividade e resorção após administração oral comparável ou melhorada, distinguem-se por uma acção essencialmente reforçada e por uma pronunciada estabilidade à hidrólise.
As novas diazepinonas condensadas possuem a fórmula geral I em que
(I)
P5
R° (S)
D representa um dos radicais bivalentes
e D representa os grupos
12 1 - 10 12
Χχ, X, A1, A4, R, Rx ate R , Rx e Z possuem os seguintes significados:
2
X e X representam um grupo =CH ou, se ] B tiver o significado dos radicais bivalentes S, U ou W acima referidos, podem ambos ou apenas X^ ou apenas X representar também um atomo de azo to;
A·*· representa um radical alquileno saturado de cadeia linear ou ramificada com 2 a 7 átomos de carbono;
A representa um radical alquileno saturado, de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono, ou se se encontrar na posição 3 relativamente ao átomo de azoto do anel heterocíclico saturado, representa também uma ligação silmples,
Z representa uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo metileno ou 1,2-etileno;
R representa um átomo de hidrogénio ou o grupo metilo;
R representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono;
R^ representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 7 átomos de carbono que pode eventualmente estar ainda substituído nos seus segundo a sétimo átomos de carbono por um
grupo hidroxi, representa um radical cicloalquilo ou um radical cicloalquilmetilo com 3 a 7 átomos de carbono no anel, podendo ainda o anel cicloalquilo estar eventualmente substituído por um grupo hidroxi;
p/ e R podem no entanto formar também, conjuntamente com o átomo de azoto intermédio, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, saturado, monocíclico, o qual pode estar eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio ou por grupos N-CH3;
R representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, 1 átomo de cloro ou um átomo de hidrogénio;
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;
R3 e R° representam cada um um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, cloro ou bromo, ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
R? representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo;
O
R representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
R representa um atomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
R^O representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e
R representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono.
No caso de ] (5) representar o radical bivalente T e R? representar um átomo de hidrogénio, R3 não pode representar um átomo de cloro e Z nao pode representar um átomo de enxofre.
-4I anterior
X1
X2 sao
A1
A2
R
R1
R2
Os compostos preferidos da fórmula geral aqueles em que representa um grupo =CH, ou representa um átomo de azoto e ] (ΊΓ) representa o radical bivalente S, com a condição de R , R4 e R3 representarem átomos de hidrogénio e R representar um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro ou de bromo, ou um grupo metilo ou etilo na posição 8 ou 9 do cio, heterociQij tiver
U, em que representa um átomo de hidrogénio e R^ reou representa um grupo =CH se ] o significado do radical bivalente R8 presenta um grupo metilo;
representa representa ar com 1 a representa representa um grupo um grupo átomos um grupo um átomo
1,2-etileno;
alquileno de cadeia linede carbono;
metileno;
de hidrogénio e
representam grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou, conjuntamente com o átomo de azoto intermédio, representam o radical piperji dinilo.
Os compostos de fórmula geral I, depois da reacção com ácidos orgânicos ou inorgânicos, podem também apresentar-se na forma dos seus sais fisiológicamente aceitáveis. Como ácidos revelaram-se apropriados neste caso, por exemplo, os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfurico, metilsulfúrico, fosfórico, tartárico, fumárico cítrico, maleico, succínico, glucónico, málico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, amidosulfónico ou ciclohexanosulfamínico.
Para elucidação do objectivo da invenção citam-se como exemplos os seguintes compostos:
5.11- Dihidro-ll-[ [ [2- [2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil] etil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona
5.11- Dihidro-ll-[[[2-[2-[[bis-(metiletil)amino]-1-piperidinil] etil ] amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodia- zepin- 6-ona
5.11- Dihidro-ll-[[[2-[2-[[bis-(2-metilpropil)amino]metil]-
-1-piperidinil]etil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
5.11- Dihidro-ll-[[[2-[2-[(l-piperidinil)metil]-1-piperidinil] etil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona cloridrato
5.11- Dihidro-ll-[[[2-[2-[(l-pirrolidinil)metil]-1-piperidinil ] etil] amino] carbonil ]-6H-pirido[ 2, 3-b] [1,4] benzodiazepino- 6-ona
5.11- Dihidro-ll-[[[2-[2-[(hexahidro-lH-l-azepinil)metil]-1-piperidinil]etil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino- 6-ona
5.11- Dihidro-ll-[[[2-[2-[(4-morfolinil)metil]-1-piperidinil] etil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
5.11- Dihidro-ll-[[[2-[2-[(tetrahidro-4H-l,4-tiazino-4-il)-metil]-1-piperidinil]etil]amino]carbonil]-6H-pirido-[2,3-b] [1,4]-benzodiazepino-6-ona
5.11- Dihidro-ll-[[[2-[2-[(dietilamino)metil]-1-piperidinil]-1,1-dimetiletil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b]-[1,4]-benzodiazepino- 6-ona
5.11- Dihidro-ll-[[[2-[2-[(dietimamino)metil]-1-piperidinil]-2,2-dimetiletil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino- 6-ona
5.11- Dihidro-ll-[[[3-[2-[(dietilamino)metil]-1-piperidinil] propil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
5.11- Dihidro-ll-[[[2-[2-[(dimetilamino)metil]-1-piperidinil] etil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
5.11- Dihidro-ll-[[[3-[2-[(dimetilamino)metil]-1-piperidinil] propillamino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
11-[[[2-[2-[2-(Dietilamino)etil]-1-piperidinil]etil]amino] carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona ll-[[[2-[2-[3-(Dietilamino)propil]-1-piperidinil]etil]-amino] carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
5.11- Dihidro-ll-[[[2-[2-[3-(dimetilamino)propil]-1-piperidinil ]etil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona (R,S)-11-[[[2-[2-[(Dietilamino)metil]-1-pirrolidinil]-etil] amino]carbonil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona (R,S)-5,11-Dihidro-ll-[[[2-[2-[(dipropilamino)metil]-1-pirrolidinil ]etil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
D,L-11-[[[4-[2-[(Dietilamino)metil]-l-piperidinil]butil]ãmino]carbonil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
D,L-5,11-Dihidro-ll-[[[2-[2-[2-(dimetilamino)etil]-1-piperidinil ]etil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
D,L-11-[[[2-[2-[(Dietilamino)metil]-1-piperidinil]etil]metilamino]carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
D,L-5,11-Dihidro-ll-[[[2-[2-[(dimentilamino)metil]-1-piperidinil ]etil]metilamino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodia zepino-6-ona
(R, S)-11-[[[6-[2-[(Dietilamino)metil]-l-piperidinil]hexil]amino]carbonil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona trans-5,11-Dihidro-ll-[[[2-[2-[[(4-hidroxiciclohexil)metil-amino]metil]-1-piperidinil]etil]metilamino]carbonil]-6H-pirido[2,3—b][1,4]benzodiazepino-6-ona
5.11- Dihidro-ll-[[[2-[3-[3-(l-piperidinil)propil]-1-piperidinil]etil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1.4]benzodiazepino-6-ona (R,S)-11- [ [ [2-[2~p.(Dietilamino)etil]-1-pirrolidinil]-etil] amino]carbonil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
D,L-11-[[[2-[2-[2-(Dietilamino)etil]-1-piperidinil]etil]-metilamino]carbonil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
D,L-5,11-Dihidro-ll-[[[4-[2-[(dimetilamino)metil]-1-piperidinil ]but il]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona trans-D,L-5,11-Dihidro-ll-[[[2-[2-[[(4-hidroxiciclohexil)metilamono]metil]-1-piperidinil]etil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
9-Gloro-ll-[[[2-[2-[(dietilamino)metil]-1-piperidinil]-etil] amino]carbonil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
5.11- Dihidro-ll-[[[2-[2-[2-(dimetilamino)etil]-1-piperidinil] etil]metilamino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
11-[[[2-[2-[(Dietilamino)metil]-1-piperidinil]etil]amino]carbonil]-5,11-dihidro-8-metil-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
D,L-5,11-Dihidro-ll-[[[4-[2-[(dimetilamino)metil]-1-piperidinil ]butil ]metilamino] carbonil ] -6H-pirido [2, 3-b] [1,4]-benzodia zepino-6-ona
-R-
5.11- Dihidro-ll-[[[2-[3-[(l-piperidinil]metil]-1-piperidinil] etil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona dicloridrato
11-[[[2-[3-[(Dietilamino)metil]-4-morfolinil]etil]amino]carbonil ]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
5.11- Dihidro-ll-[[[2-[3-[(l-piperidinil)metil]-4-morfolinil] etil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
11-[[[4-[2-[(Dietilamino)metil]-l-piperidinil]butil]metilamino]carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino- 6-ona
5.11- Dihidro-ll-[[[2-[2-[(dipropilamino)metil]-1-piperidinil] etil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
8-Cloro-ll-[[[2-[2-[(dietilamino)metil]-1-piperidinil]etil] amino]carbonil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
11-[[[2-[2-[(Dietilamino)metil]-l-piperidinil]etil]amino]carbonil]-8-etil-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
8-Bromo-ll-[[[2-[2-[(dietilamino)metil]-1-piperidinil]-etil] amino]carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
11-[[[2-[2-[(Dietilamino)metil]-1-piperidinil]etil]-amino] carbonil]-5,11-dihidro-7-fluor-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino- 6-ona
11-[[[2-[2-[(Dietilamino)metil]-1-piperidinil]etil]-amino] carbonil]-5,ll-dihidro-8-fluor-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
11-[[[2-[2-[(Dietilamino)metil]-1-piperidinil]etil]-amino] carbonil]-5,11-dihidro-9-fluor-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino- 6-ona
11- [ [ [2- [2- [ (Dietilamino)metil] -1-piperidinil] etil] -amino] carbonil]-5,ll-dihidro-10-fluor-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino- 6-ona
11-[[[2-[2-[(Dietilamino)metil]-l-piperidinil]etil]-amino] carbonil]-5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzódia zepino-6-ona
11-[[[2-[2-[4-(Dietilamino)butil]-1-piperidinil]etil]amino] carbonil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
6.11- Dihidro-ll-[[[2-[2-[(dipropilamino)metil]-1-piperidinil] etil]amino]carbonil]-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiazepino-5-ona
11-[[[2-[2-[(Dietilamino)metil]-l-piperidinil]etil]amino]carbonil]-6,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiazepino-5-ona
5.11- Dihidro-ll-[[[2-[2-[4-(1-piperidinil)butil]-1-piperidinil] etil] amino] carbonil] -6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
2-Cloro-ll-[[[2-[2-[(dietilamino)metil]-1-piperidinil]etil] amino]carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
11-[[[2-[2-[(dietilamino)metil]-l-piperidinil]etil]amino]carbonil]-5,11-dihidro-2-metil-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
11-[[[2-[2-[(Dietilamino)metil]-1-piperidinil]etil]amino]carbonil] -5,11-dihidro-2,4,8-trimetil-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino- 6- ona
5-[[[2-[2-[(dietilamino)metil]-l-piperidinil]etil]amino]carbonil]-5,ll-dihidro-10H-pirido[3,2-b][1,4]benzodiazepino-10-ona
5.11- Dihidro-5-[[[2-[2-[(dipropilamino)metil]-1-piperidinil] etil]amino]carbonil]-ΙΟΗ-pirido[3,2-b][1,4]benzodiazepino-10-ona
4-[[[2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]etil]amino]-carbonil] -1-metil-l, 4, 9,10-tetrahidropirazolo[4,3-e]pirido[3,2-b] [1,4]diazepino-10-ona
4-[[[2-[2-[(dietilamino)metil]-l-piperidinil]etil]amino]carbonil] -1, 3-dimetil-l, 4,9,10-tetrahidropirazolo[4,3-e]-pirido[3,2-b][1,4]diazepino-10-ona
4-[[[2-[2-[(dipropilamino)metil]-l-piperidinil]etil]-amino] carbonil]-1-metil-l,4,9,10-tetrahidropirazolo[4,3-e]-pirido[3,2-b][l,4]diazepino-10-ona
4-[[[2-[2-[(dietilamino)metil]-l-piperidinil]etil]amino]-carbonil] -1, 3-dimetil-l, 4, 9,10-tetrahidropirazolo[4,3-b]-[l,5] benzodiazepino-10-ona
4-1[[2-[2-[(dietilamino)metil]-l-piperidinil]etil]amino]-carbonil]-1-metil-l,4,9,10-tetrahidropirazolo[4,3-b][1,5]-benzodiazepino-10-ona
11-[[[2-[2-[[(ciclopentil)metilamino]metil]-l-piperidinil]etil]amino]carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzoadiazepino-6-ona
11-[[[2-[3-(Dietilamino)hexahidro-lH-l-azepinil]etil]amino] carbonil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
11-[[[2-[3-[(dietilamino)metil]-l-piperidinil]etil]amino]carbonil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
5.11- Dihidro-ll-[[[2-[3-[(dipropilamino)metil]-l-piperidinil] etil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
5.11- dihidro-ll-[[[2-[3-[(hexahidro-lH-l-azepinil)metil]-1-piperidinil]etil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
9-Cloro-ll-[[[2-[3-[(dietilamino)metil]-l-piperidinil]-etil] amino]carbonil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
11-[[[2-[4-[(dietilamino)metil]-l-piperidinil]etil]amino]carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4)-benzodiazepino-6-ona
5.11- Dihidro-ll-[[[2-[4-[2-(1-piperidinil)etil]-l-piperidinil]etil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona-cloridrato
11-[[[2-[4-[2-(dietilamino)etil]-1-piperidinil]etil]amino] carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ina
11-[[[2-[4-[3-(dietilamino)propil]-1-piperidinil]etil]amino] carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
5.11- dihidro-ll-[[[2-[2-[(dipropilamino)metil]-4-morfolinil] etil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
5-[[[2-[2-[(dietilamino)metil]-1-piperidinil]etil]amino] carbonil] -5 , 10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepino-ll-ona
5.10- dihidro-5-[[[3-[2-[(dimetilamino)metil]-1-piperidinil] propil]amino]carbonil]-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepino-ll-ona
5-[[[3-[2-[(dietilamino)metil]-l-piperidinil]propil]amino] carbonil]-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepino-ll-ona
5.10- dihidro-5-[[[2-[2-[(dimetilamino)metil]-1-piperidinil] etil]amino]carbonil]-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepino-ll-ona (+) -5-[[[2-[2-[(dietilamino)metil]-1-pirrolidinil]etil]amino] carbonil] -5 , 10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepino-ll-ona
4-[[[2-[2-[(dietilamino)metil]-l-piperidinil]etil]amino]carbonil]-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepino-10-ona
4,9-dihidro-4-[[[2-[2-[(1-pirrolidinil)netil]-1-piperidinil] etil]amino]carbonil]-3-metil-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona
3-Cloro-4-[[[2-[2-[(dietilamino)metil]-1-piperidinil]etil] amino]carbonil]-4,9-dihidro-10H-tieno [3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona
1,3-dimetil-4-[[[2-[2-[(dietilamino)metil]-1-piperidinil]etil] amino]carbonil]-4,9-dihidrο-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiaze-12-
pino-10-ona
1.3- dimetil-4-[[[2-[2-[(dimetilamino)metil]-1-piperidinil] etil] amino] carbon.il] -4,9-dihidro-10H-tieno [3,4-b] - [1,5]benzodiazepino-10-ona (+)-5,11-dihidro-ll-[[[2-[2-[(dietilamino)metil]-1-piperidinil ]etil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona (-)-5,11-dihidro-ll-[[[2-[2-[(dietilamino)metil]-1-piperidinil]etil]amino]carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona (+)-4-[[[2-[2- [(dietilamino)metil]-1-piperidinil]etil]amino] carbonil]-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona (-)-4-[[[2-[2-[(dietilamino)metil]-l-piperidinil]etil]amino] carbonil]-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepino-10-ona (+)-9-Cloro-ll-[[[2-[2-[(dietilamino)metil]-1-piperidiinil] etil]aminoIcarbonil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona (-)-9-Cloro-ll-[[[2-[2-[(dietilamino)metil]-1-piperidinil] etil]amino]carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
1.3- dimetil-4-[[[2-[2-[(dipropilamino)metil]-1-piperidinil], etil]amino]carbonil]-1,4,9,10-tetrahidropirrolo-[3,2-b][1,5] benzodiazepino-10-ona
1.3- dimetil-4- [ [ [2- [2- [ (hexahidro-lH-l-azepinil)metil] -1-piperidinil]etil]amino]carbonil]-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b][1,5]benzodiazepino-10-ona
5-Cloro-4-[[[2-[2-[(dietilamino)metil]-1-piperidinil]etil]ami no]carbonil]-1,3-dimetil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b] [1,5]benzodiazepino-10-ona
3-Cloro-l-metil-4-[[[2-[2-[(dipropilamino)metil]-l-piperidinil]etil]amino]carbonil]-1,4,9,10-tetrahidropirrolo-[3,2-b] [1,5]benzodiazepino-10-ona
l-Metil-4-[[[2-[2-[(dipropilamino)metil]-1-piperidinil]-etil] amino]carbonil]-1,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][1,5]-benzodiazepino-10-ona
4-[[[2-[2-[(dibutilamino)metil]-1-piperidinil]etil]amino]carbonil]-1-metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepino-10-ona
6-Cloro-5-[[[2-[2-[(dietilamino)metil]-1-piperidinil]-etil] amino]carbonil]-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepino-11-ona
De acordo com a invenção obtêm-se as novas diazepinonas condensadas substituídas basicamente, de fórmula geral I, de acordo com os seguintes processos
a) as diazepinonas condensadas de fórmula geral Ia
D em que (Ia)
R, R3, R4, X1, X2, A1 e D indicados acima e ] (bJ) dicais bivalentes S,U,VjW ?»3
têm os significados representa um dos raou Τ' (Τ’) em que '
R representa um átomo de cloro ou um grupo me-14tilo, são obtidas por reacção de
ácido carbónico de fórmula geral II
(II) em que r\ R4, ] Bjj ,Χ1, são definidos como anteriormente e
Y representa um átomo de halogénio, de preferência um átomo de bromo ou de cloro, ou o radical OR^^, em que R^ representa um radical alquilo eventualmente substituído por halogénio e com 1 a 5 átomos de carbono, um radical fenilo eventualmente substituído por átomos de halogénio ou grupos nitro, ou um radical aralquilo com 7 a 15 átomos de carbono, com compos tos de fórmula geral III \Z
N (III) em que
R, A1 e D sao definidos como anteriormente.
A reacção é realizada sem dissolventes mas preferivelmente na presença destes, tais como por exemplo água, tolueno ou álcoois, como por exem pio metanol, etanol ou isopropanol, e mais
preferivelmente ainda na presença de dissolventes polares apróticos, como por exemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, triamida do ácido hexametilfosfórico, ou de misturas dos mesmos e a temperaturas compreendidas entre -102 C e a temperatura de ebulição da mistura reactiva, preferivelmente entre 40 e 1002C. Revelou-se conveniente a utilização de bases orgânicas ou inorgânicas adicionais, como por exemplo hidróxidos alcalinos ou alcalino-terrosos, bem como dos respectivos alcoolatos ou carbonatos, entre outros de hidróxido de sódio, metanolato de sódio, t-butanolato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio; de aminas terciárias como por exemplo de trietilamina, etildiisopropilamina, N,N-dimetilanilina, piridina ou de 4-(dimetilamino)-piridina; bem como a reacção na presença de um excesso de um composto de fórmula geral III.
A reacção pode contudo ser realizada também com um composto metálico de fórmula geral Illa
A1 (Illa)
I
D em que
M representa um átomo de um metal alcalino ou um equivalente de um átomo de metal alcalinoterroso. Neste caso preparam-se facilmente in situ os compostos metálicos de fórmula geral. Illa a partir dos compostos III por reacção com metais alcalinos ou alcalinosterrosos, nomeadamente com sódio, potássio ou bário, ou com hidretos
de metais alcalinos ou alcalinosterroso, nomeadamente com os hidretos de sódio, potássio ou cálcio, ou por reacção com compostos organo-metálicos de metais alcalinos ou alcalinosterrosos, como por exemplo com n-butillítio ou fenillítio.
b)
As diazepinonas condensadas substituídas basicamente, de fórmula geral Ia, são obtidas também por reacção de triciclos de fórmula geral
IV h
H (IV) na qual
Os radicais R^, r\ x\ X^ e ] (Bj) são definidos como anteriormente, ácido clorocarbónico de com um derivado de um fórmula geral V
(V) ou desde que nos compostos de fórmula geral Ia R tenha que representar um átomo de hidrogénio - também com um isocianato de fórmula geral Va = C = N - A1 - D (Va)
na qual os radicais RjA^ e D possuem os significados mencionados acima.
A reacção é realizada de preferência em dissolventes orgânicos inertes, como por exemplo em hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno, xileno, em éteres como éter diisopropílico, tetrahidrofurano ou dioxano, em cetonas como 3-pentanona, em hidrocarbonetos alifáticos clorados, como 1,2-dicloroetano ou em outros dissolventes como acetonitrilo ou dimetil. formamida, ou em misturas dos mesmos, eventualmente na presença de bases orgânicas terciárias tais como piridina, e a temperaturas até ao pon to de ebulição da mistura reactiva, de preferência a temperaturas compreendidas entre +30 e +100QC.
c)
As novas diazepinonas condensadas com um anel pirrolo, que se enquadram na fórmula geral I, de fórmula geral Ib
3' R &
(Ib) em que
R4, X1, X , A1 e D possuem os significados men3' cionados anteriormente, R representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou 1 átomo de hidrogénio e
R? representa um átomo de hidrogénio e o grupo
Z tem os significados indicados anteriormente
- 12 excepto o de 1 atomo de enxofre, sendo R ,R e A definidos como acima, podem também ser pre paradas por hidrogenolise dos compostos de fór
7 mula geral Ib, nos quais R° e Rz representam um átomo de cloro.
A hidrogenolise é realizada na presença de catalizadores de metais do grupo secundário VIII do sistema periódico dos elementos, por exemplo de paládio sobre carvão activado, paládio sobre sulfato de bário, Raney-niquel ou Raney-cobalto, e a pressões de hidrogénio de 1 a 300 bar e a temperaturas de 02C até 1302C, na presença de dissolventes como por exemplo álcoois, como metanol ou etanol; éteres como dióxano, tetrahidrofurano, ácidos carboxílicos como por exemplo ácido acético, ou aminas terciárias como por exemplo trietilamina. Se se trabalhar na ausência de aceitantes adicionais de ácido clorídrico, por exemplo de carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, trietilamina ou acetato de sódio, forma-se então directamente o cloridrato dos compostos pretendidos, que podem ser isolados, depois da eliminação do catalizador, por evaporação da solução reactiva. Se na reacção de hidrogenolise anterior se substituir o hidrogénio por ácido fórmico, consegue-se então realizar a reacção em princípio trabalhando já à pressão normal. Nesta variante revelou-se conveniente, em particu-19-
lar, a reacção com ácido fórmico na presença de dimetilformamida como dissolvente e de paládio sobre carvão como catalisador, a temperaturas compreendidas entre 70 e 1102C, assim como a redução com formiato de trietilamónio na presen ça de um excesso de trietilamina e de paládio sobre carvão activado, ou de acetato de paládio triarilfosfinas, tais como trifenilfosfina,tris -(o-tolil)-fosfina, tris-(2,5-diisopropilfenil)· -fosfina, a temperaturas compreendidas entre 40 e 1102C.
d)
As diazepinonas condensadas substituídas basica mente, de fórmula geral Ia
R,R3, R^,X^,X2,A^ e riormente indicados radicais bivalentes (Ia)
D têm os significados ante-
representa um dos
S,U,V,W ou Τ'
(Τ’)
7' em que R representa um atomo de cloro ou um grupo metilo, são obtidas por reacção de diazepinonas condensadas de fórmula geral VIII
(VIII)
X na qual
R,R3, R4, x\x2 e tgm os significados anteriormente indicados e ] (Bj) é definido como anteriormente e X representa um grupo nucleófugo, por exemplo um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, um grupo alcanosulfoniloxi, - arenosulfoniloxi, o grupo trifluormetanosulfoniloxi ou também o grupo hidroxi, com diaminas de fórmula geral IIIc
H-D (IIIc) na qual D tem o significado acima indicado.
A reacção de aminação realiza-se num dissolvente inerte a temperaturas compreendidas entre -102C e a temperatura de ebulição do dissolvente, de preferência ou com pelo menos 2 moles da amina secundária de fórmula geral IIIc, ou com 1 a 2 moles de uma amina secundária de fórmula geral IIIc e uma base auxiliar. Como dissolventes podem empregar-se por exemplo hidrocarbonetos clorados, como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloretano; éteres de cadeia aberta ou cíclicos, como éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano; hidrocarbonetos aromáticos como benzeno; tolueno, rileno, cloi robenzeno ou piridina, álcoois como etanol ou isopropanoljcetonas como acetona; acetonitrilo, dimetilformaida, ou 1,3-dimetil-2-imidazolidinona.
Como bases auxiliares mencionam-se por exemplo bases orgânicas terciárias como trietilamina, N-metil-piperidina, dietilanilina, piridina e 4-(dimetilamino)-piridina, ou bases inorgânicas como por exemplo carbonatos ou hidrogeuocarbonatos, hidróxidos ou óxidos, quer de metais alcalinos quer de metais alcalinoterrosos. A reacção pode ser eventualmente acelerada por adição de iodetos de metais alcalinos. Os tempos de reacção, consoante a quantidade e a natureza da amina de fórmula geral IIIc empregue, situam-se entre 15 min. e 80 h. Se se utilizar nesta reacção apenas 1 mole da amina secundária de fórmula geral IIIc para um mole de um com posto de fórmula geral VIII, obtém-se então directamente o monocloridrato, monobromidrato, monoiodidrato, tosilato ou me silato do composto pretendido de fórmula geral Ia, se X na fórmula geral VIII representar por exemplo um átomo de cloro, de bromo, de iodo, o grupo p-toluenosulfoniloxi ou o grupo metanosulfoniloxi.
Se na fórmula geral VIII X representar o grupo hidroxi, trabalha-se então convenientemente na presen ça de catalizadores do grupo secundário VIII do sistema peri£ dico dos elementos, por exemplo na presença de negro de paladio ou Raney-níquel e com utilização de dissolventes inertes apróticos, por exemplo de éteres de cadeia linear ou cíclica, como éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno, xileno ou piridina, de acetonitrilo, dimetilformamida ou 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, ou com a utilização de um excesso da amina secundária de fórmula geral IIIc, como dissolvente. As reacções na presença de Raney-níquel podem também ser realizadas vantajosamente utilizando-se butóxido de alumínio, como cocatalizador. Nos compostos de fórmula geral VIII nos quais X representa o grupo hidroxi, esta função pode ser também activada de forma conhecida por si por transformação em sais de alcóxifosfónio apropriados, por exemplo, por reacção com tetraclorometano e triamida do ácido hexametilfosfórico, que depois de um subse quente tratamento com perclorato de amónio conduz ao correspondente perclorato de alcoxifosfónio, isolãvel, de fórmula
(+) () (X = OP[N(CH3)213 C104 );
A posterior reacção com aminas secundárias de fórmula geral IIIc produz as diazepinonas substituídas basicamente pretendidas, de fórmula geral Ia. Uma variante particularmente vantajosa da activação do hidroxilo alcoólico nos compostos de fórmula geral VIII em que X represen ta o grupo hidroxi consiste na sequência de reacções com hidreto de sódio em benzeno ou dimetilformamida, depois com iodeto de (N-metil-N-fenilamino)-trifenilfosfónio e uma amina secundária de fórmula geral IIIc; com este procedimento omite-se o isolamento do sal de fosfónio que se forma como composto intermediário, e a utilização de percloratos.
As bases de fórmula geral I assim obtidas podem em seguida ser transformadas nos seus sais de adição de ácido, ou os sais de adição assim obtidos podem ser transformados nas bases livres ou em outros sais de adição de ácido farmacológicamente aceitáveis.
As diazepinonas condensadas aminoaciladas de acordo com a invenção, de fórmula geral I, contêm em regra um átomo de carbono assimétrico na cadeia lateral. Estes compostos podem por conseguinte ocorrer em cada caso como enantiómeros nas formas (+) e (-). A invenção abrange os isómeros individuais, bem como os seus racematos.
A dissociação de eventuais racematos dos compostos de fórmulá geral I pode ser realizada por processos conhecidos, por exemplo com utilização de um ácido opticamente activo, como os ácidos (+)-tartárico ou (-)-tartárico, ou de um derivado dos mesmos como (+) ou (-)-tartarato de diacetilo, (+) ou (-)tartarato de monometilo ou o ácido (+) -canforosulfónico.
De acordo com um processo corrente para separação de!isómeros faz-se reagir o racemato de um composto de fórmula geral I com um dos ácidos opticamente activos indicados anteriormente em quantidades equimoleculare^ num dis-23-
solvente, e os sais diasterioméricos cristalinos assim obtidos sao separados com recurso às suas diferentes solubilidades. Esta reacção pode ser realizada em qualquer tipo de dissolvente, desde que este possua uma diferença de solubilidade dos sais suficiente. Utilizam-se preferivelmente metanol, etanol ou as suas misturas, por exemplo numa proporção volumétrica de 50:50 . Seguidamente cada um dos sais diasterioméricos é dissolvido em agua, é neutralizado com uma base como por exemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, e obtém-se deste modo o correspondente composto livre na forma (+) ou (-) .
Ê também obtido apenas um dos enantiomeros se se realizar a síntese acima descrita apenas com um enantiómero de fórmula geral Illa, V ou IIIc.
Os derivados de ácido carbónico de fórmula geral II necessários como produtos intermediários são obtidos por analogia com processos descritos nas especificações DE-A 3 204 169, DE-A-3 204 158 e DE-A-3 204 401, por reacção de triciclos de fórmula geral IV com um derivado de um ácido halogenocarbónico de fórmula geral VI
Hal - C - Y (VI)
Π na qual
Hal representa um átomo de cloro ou de bromo, preferivelmente o átomo de cloro, e Y tem o significado indicado acima.
A reacção ê realizada num dissolvente orgânico inerte, por exemplo hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, clorobenzeno ou xileno; éteres de cadeia aberta ou cíclicos, como éter diisopropílico, tetrahidrofurano ou dioxano, cetonas alifáticas de cadeia aberta ou cíclica, como por exemplo 3-pentanona; hidrocarbonetos alifáticos clorados como 1,2-dicloroetano ou outros dissolventes, tais como acetonitrilo ou dimetilformamida, ou em misturas dos mesmos, e
preferivelmente na presença de bases orgânicas terciárias, de preferência de piridina, e a temperaturas até, no máximo, à temperatura de ebulição do dissolvente utilizado ou da respectiva mistura de dissolventes, de preferência entre +30 e +80QC.
Os compostos de partida de fórmula geral III que sejam novos podem ser preparados por vários processos, entre os quais são preferidos os seguintes:
a) Redução de amidas de ácidos carboxílicos de fórmula geral Illb
R H
N
C = O (Illb)
A 11
I
D na qual
R e D têm os significados indicados acima e A^ representa um radical alquileno saturado de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, que se distingue do correspondente radical A^ pela falta de um grupo metileno.
Como redutores são preferidos os hidretos metálicos assim como hidretos complexos, devido ao bom poder redutor relativamente às aminas de ácidos carboxílicos alifáticas primárias e secundárias, como se sabe da literatura. Os redutores apropriados sao por exemplo: hidreto de alumínio e lítio em solução em éteres, como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano ou éter dietilenoglicoldimetilico (ver por exemplo N.G. Gaylord, Reduction with Complex Metal Hydrides, Interscience Publichers Inc., Nova Iorque, N.Y.
1956; W.G. Brown, Org. Reactions 6^, 469 (1951) ; R.F.Nystrom e W.G. Brown, J. Am. Chem. Soc. 69, 2548 (1947)); hidreto de alumínio em tetrahidrofurano (por analogia com H.C. Brown e N.M. Yoon, J. Am. Chem. Soc. 88, 1464 (1966); hidreto de sódio-bis-(2-metoxietoxi)-alumínio (RED-AL) em benzeno, tolueno ou xileno, (por analogia com: V. Bazant et al, Tetrahedron Letters 1968, 3303-3306; M.Cerny et al, Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 34, 1033 (1969)); hidreto de lítio-trimetoxi alumínio em tetrahidrofurano (por analogia com H. C. Brown e P.M. Weissman, J.Am. Chem. Soc. 87^, 5614 (1965)); borohidreto de sódio em sulfóxido de dimetilo e na presença de ácido metanosulfónico ou ácido sulfúrico (por analogia com: St. R. Wann, P.T. Thorsen e M.M. Kreevoy, J. Org. Chem.46, 2579 (1981); borohidreto de sódio em tetrahidrofurano e na presença de etanoditiol ou tiofenol (por analogia com: Y.Mabi et al, Chem. Ind. 1976,332); borohidreto de tetra-n-butilamónio em diclorometano fervente (por analogia com T.Wakamatsu et al, Heterocycles, 14, 1437 (1980)); aciloxiborohidretos de sódio, por exemplo acetoxi-borohidreto de sódio ou trifluoracetoxi-borohidreto de sódio em dioxano fervente, tetrahidrofurano ou eter dietilenoglicoldimetilico (por analogia com: N. Umino et al, Tetrahedron, Letters,1976, 763): diborano ou complexo borano-tetrahidrofurano, de preferência em tetrahidrofurano como dissolvente (analogamente a : H.C.
Brown e P.Heim, J.Am.Chem. Soc. 86, 3566 (1964); H. C. Brown e P.Heim, J. Org. Chem. 38,912 (1973); Z.B. Papanastassiou e R. J. Bruni, J. Org. Chem. 29, 2870 (1964)); complexo borano-sulfureto de dimetilo em tetrahidrofurano (por analogia com H.C. Brown, S. Narasimhan e Y. M. Loi, Synthesis 1981, 441, ibid, 1981,996).
As necessárias carboxilamidas de fórmula geral Illb são obtidas de forma convencional a partir de diaminas de fórmula geral IIIc
H - D (IIIc) e de -halogenoalcanoamidas de fórmula geral VII
-2611
Hal - A11 - C - NHR (VII) em que
R, A e D tem os significados mencionados acima e Hal representa um átomo de cloro, bromo, ou iodo, por exemplo mediante a utilização de aceitan tes de hidrácidos de halogénio, como por exemplo hidrogenocarbonato de sódio ou de potássio, carbo natos de sódio, potássio ou bário, diisopropilamina ou trietilamina, e mediante a utilização de dissolventes polares próticos ou apróticos, como metanol, etanol, acetona, acetonitrilo ou dimetilformamida. A preparação dos compostos intermediários de fórmula geral IIIc está descrita minuciosamente na especificação DE-A- 3 626 095. Os compostos de fórmula geral VII são conhecidos da literatura ou podem ser sintetizados facilmente a partir de produtos de partida comuns, por processos conhecidos dos especialistas.
b) Redução de nitrilos de fórmula geral Illd
N = C - A11 - D (Illd) em que os radicais A^^ e D têm os significados indicados anteriormente; nesta variante do processo formam-se compostos intermediários de fórmula geral II em que R tem o significado de um átomo de hidrogénio. Para a redução dos nitrilos de fórmula geral Illd são preferidas duas variantes de processo.
-2712.)
22.)
A hidrogenação catalítica na presença de metais do grupo secundário VIII do Sistema Periódico dos Elementos ou dos seus óxidos, por exemplo de Raney-níquel, Raney-cobalto, paládio sobre carvão activado, paládio sobre sulfato de bário, paladio sobre carbonato de cálcio, óxido de platina-(IV), ródio sobre óxido de alumínio ou ródio na presença de hidróxido de lítio. A hidrogenação pode ser realizada ã pressão normal ou a uma pressão de hidrogénio elevada, até 1000 bar, e a temperaturas compreendidas entre -102C e +2020, dependendo a escolha da temperatura conveniente da hidrogenação da natureza do catalizador. Para se impedir a formação de aminas secundárias recomenda-se realizar a hidrogenação na presença de amoníaco anidro. Como dissolventes são preferidos álcoois como por exemplo metanol, etanol, bem como éteres tais como dioxano e tetrahidrofurano. No caso da hidrogenação de -aminonitrilos, e portanto de compostos de fórmula geral Illd em que A^ representa um grupo metileno eventualmente metilado ou dimetilado, revelou-se apropriada a utilização como catalizador de Raney-níquel e o trabalho sem dissolventes ou com dissolventes não polares, como por exemplo hexano e ciclohexano, a temperaturas compreendidas entre +502C e 1002C, e a pressões de hidrogénio entre 50 e 200 bar.
A reacção com hidretos metálicos e hidretos complexos . Os redutores apropriados são por exemplo: hidreto de alumínio e lítio em éteres anidros, como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano ou éter dietilenoglicoldimetílico, ou também em piridina e N-metilmorfolina (ver por exemplo: N.G.Gaylord,Reduction With Complex Metal Hydrides , Insterscience Publishers, Inc., Nova York, N.Y., 1956, W.G.Brown, Org, Reactions 6, 469 (1951)); hidreto de alumínio e lítio que tenha sido modificado por adição de cloreto de alumínio (por analogia com R.F. Nystrom, J.
_9ft_
Amer. Chem. Soc. 77, 2544 (1955) em éteres como o éter dietílico ou tetrahidrofurano; hidreto de trimetoxialumínio é lítio em tetrahidrofurano (por analogia com H.C. Brown e P. M. Weissman, J. Am. Chem. Soc. 87, 5614 (1965)); hidreto de alumínio em tetrahidrofurano (analogamente a H. C. Brown e N. M. Yoon, J. Am. Chem. Soc. 88, 1464 (1966)); borohidreto de tetra-n-butilamónio em diclorometano ou tetrahidrofurano ferventes (ver também T. Wakamatsu et al, Heterocycles 14, 1437 (1980)); borohidreto de sódio em combinação com cloreto de alumínio e mediante a utilização de éteres, por exemplo de éter dietilenoglicoldimetílico como dissolvente (analogamente a: H.C.Brown e B. C . Subba Raq,J.Chem.Soc, 78, 2582 (1956)); borohidreto de sódio, combinado com sais de metais de transição, por exemplo com cloreto de cobalto (II) hexahidratado, cloreto de níquel (II) hexahidratado cloreto de níquel (II), benzoato de cobalto (II) tetrahidratado, cloreto de ósmio (IV), cloreto de irídio (III), cloreto de platina (II) em dissolventes hidroxilados ou não hidroxilados, por exemplo em metanol ou tolueno (por analogia com C. Satoh et al, Tetrahedron Letters 1969, 4555); trifluoracetoxiboro hidreto de sódio em dioxano, tetrahidrofurano ou éter dietilenoglicoldimetilico (por analogia com N. Umino et al, Tetrahedron Letters 1976, 2875) borohidreto de sódio em metanol aquoso e na presença de Raney-níquel (por analogia com R. A. Egli, Helv.Chim. Acta 53., 47 (1970)) diborano ou complexo boranotetrahidrofurano, de preferência em tetrahidrofurano ou em éter dietilenoglicoldimetilico como dissolvente (por analogia com H. C. Brown e B.C. Subba Rao, J. Am. Chem. Soc. 82, 681 (1960) H.C.Brown, P. Heim e N. M. Yoon, J. Am. Chem. Soc. 92.» 1637 (1970)).
Os nitrilos de fórmula geral Illd podem ser obtidos por analogia com o processo descrito acima para as carboxilamidas de fórmula geral Illb a partir de diaminas de fórmula geral IIIc e de -halogenoalcanonitrilos de
fórmula geral Vila
Hal - A11 - C = N (Vila) na qual
Hal e A tem os significados acima indicados.
Os nitrilos de fórmula geral Vila ou podem ser obtidos comercialmente, ou são conhecidos da literatura, ou então podem ser obtidos por analogia com os pro cessos conhecidos da literatura . Para a síntese destes amin£ „ 11 nitrilos de formula geral Illd em que A representa um grupo metileno eventualmente alquilado ou dialquilado, prestam-se também as diversas variantes da síntese de x-aminonitrilos segundo Strecxer, por exemplo pode fazer-se reagir diaminas de fórmula geral IIIc com aldeidos, nomeadamente com uma solução aquosa de formaldeído, e com cianeto de sódio na presença de hidrogenosulfito de sódio, ou fazer reagir com cianidrinas os correspondentes aldeidos ou cetonas na presença de agentes de arrastamento, como entre outros benzeno, tolueno ou xileno.
Os triciclos de fórmula geral IV são conhecidos da literatura de patentes ou podem ser sintetisados em estreita dependência com os processos publicados, a partir de produtos de partida correntes.
Os derivados de ácidos clorocarbónico de fórmula geral V e os isocianatos de fórmula geral Va podem ser obtidos por analogia com processos conhecidos da literatura (ver por exemplo: W. Sifken, Liebigs. Ann. Chem. 562, 75 (1949); Houben-Weyl 8, 117, 119; Ullmann V, 72 (1954); H.H. Saunders e R.J. Slocombe, Chem. Rev. 43, 203 (1948); R.J. Slocombe, E.E. Hardy, J.H. Saunders e R.L. Jenkins, J. Am. Chem. Soc. 72, 1888 (1950); H. Habad e A.G. Zeiler, Chem.Rev. 73, 75 (1973); H.J. Tritchett, Chem. Soc. Rev. 3, 209 (1979) R. Appel, K. Warning, K.-D. Ziehn e A. Gilak, Chem. Ber. 107, 2671-4 (1974)).
’ Os derivados de ácidos halogenocarbónicos de fórmula geral VI são conhecidos.
Os compostos de partida de fórmula geral VIII na qual X representa um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, ou o grupo hidroxi, são obtidos por aminolise de derivados de ácidos carbónicos de fórmula geral II.
(II) na qual
R , R4, ] (Bj) , X1, Xz têm os significados indicados anteriormente e
Y representa um átomo de halogénio, de preferência um átomo de bromo ou de cloro, ou o radical OR^^ em que R^·^ representa um radical alquilo eventualmente substituído por halogénio, com 1 a 5 átomos de carbono, um radical fenilo eventualmente substituído por átomos de halogénio ou por grupos nitro, ou um radical aralquilo com 7 a 15 átomos de carbono, com compostos de fórmula geral IX
(IX) em que
3
R e A sao definidos como anteriormente e X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo ou o grupo hidroxi.
A reacção é realizada na ausência mas
mas preferivelmente na presença de dissolventes, como por exemplo de água, tolueno ou de alcoóis, como por exemplo metanol, etanol ou isopropanol e mais preferivelmente ainda na presença de dissolventes polares apróticos, como por exemplo de tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, triamida do ácido hexametilfosfórico, ou de misturas dos mesmos, e a temperaturas compreendidas entre -102C e o ponto de ebulição da mistura reactiva, de preferência entre 40 e 1002C. Revelou-se conveniente a utilização de bases adicionais orgânicas ou inorgâni cas, como por exemplo de hidróxidos alcalinos ou alcalinoterrosos, bem como dos correspondentes alcoolatos ou carbonatos entre outros hidróxido de sódio, metanolato de sódio, t-butanolato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio hidrogenocarbonato de sódio; de aminas terciárias, como por exemplo de trietilamina, de etildiisopropilamina, N,N-dimetilanilina, piridina ou de 4-(dimetilamino)-piridina.
Os compostos de fórmula geral VIII nos quais X tem o significado acima indicado com excepção de um grupo hidroxi são obtidos em ligação com processos conhecidos da literatura a partir de compostos de fórmula geral VIII nos quais X representa o grupo hidroxi. Por exemplo, os compostos de fórmula geral VIII nos quais X representa o grupo hiI droxi podem ser obtidos por reacção com trierilfosfinas ou trialquilfosfinas e tetraclorometano, sendo facilmente transformados nos compostos de fórmula geral VIII nos quais X representa o átomo de cloro. A partir destes obtêm-se de novo, de forma convencional, por reacção com brometo de sódio ou iodeto de sódio em dissolventes apropriados, os compostos de fórmula geral VIII em que X representa um átomo de bro mo ou de iodo.
Finalmente, os compostos de fórmula geral IX existem no comércio ou podem ser preparados facilmente por métodos conhecidos da literatura a partir de produtos também existentes comercialmente.
Um outro objectivo da invenção são as * composições farmacêuticas que contêm uma ou mais das azepino- • nas substituídas básicamente, de fórmula geral I, ou os seus
sais fisiológicamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula geral I são para este efeito transformados, de forma convencional, em com posições farmacêutica^ correntes, por exemplo em soluções, supositórios, comprimidos, drageias, cápsulas ou preparados de infusão. A dose diária situa-se em geral entre 0,01 e 5mg/ /kg, de preferência de 0,02 a 2,5 mg/kg, especialmente entre 0,05 e 1,0 mg/kg do peso corporal, que podem eventualmente ser administrados na forma de várias doses diárias, preferivelmente 1 a 3 administrações individuais para produção dos resultados pretendidos.
As diazepinonas condensadas substituídas basicamente de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido possuem importantes propriedades; em particular possuem efeitos favoráveis sobre a frequência cardíaca e, devido ã ausência de efeitos inibidores da secreção de suco gástrico, de inibição da salivação e de influência midriática, são apropriados como precursores genéricos para o tratamento de bradicardias e de bradiarritmias em medicina humana e também em medicina veterinária; uma parte dos compostos manifesta também propriedades espasmolíticas sobre órgãos periféricos, especialmente o colo e a bexiga.
Estes compostos de fórmula geral I que, devido a uma fraca lipofilia, são dificilmente ressorvidos, prestam-se para aplicação por inalação contra broncoespasmos, por exemplo em doenças asmáticas; relativamente aos sais de amónio quaternário, por exemplo o brometo de ipratrópio, até agora utilizados para esta indicação, estes compostos de fórmula geral I possuem a vantagem de uma maior selectividade, em particular são praticamente isentos de uma inibição das glândulas exócrinas.
Uma relação favorável entre acções taqui cárdicas por um lado e por outro lado as acções indesejáveis sobre a dilatação da pupila e a secreção das glândulas lacrimais, salivares e gástrica, que surgem em substâncias terapêu ticas com uma a componente de acção anticolinérgica, é de par ticular importância para a utilização terapêutica das substân cias. Os ensaios seguintes mostram que os compostos de acordo
com a invenção, no que se refere aos efeitos citados, apresen tam relações surpreendentemente favoráveis.
A. Ensaio sobre a selectividade funcional da acção antimuscarínica
As substâncias com propriedades antimuscarínicas inibem a acção de agonistas introduzidos por via exógena, ou de acetilcolina que é libertada de extremidades nervosas colinérgicas. Apresenta-se a seguir uma descrição de métodos que são apropriados para a avaliação de antimuscarínicos cardioselectivos.
Preparações de órgãos in vitro
As constantes de dissociação (valores
Κθ) foram determinadas in vitro” no íleo e na aurícula batendo expontaneamente de cobaias. 0 íleo foi retirado e incubado num banho de órgãos em solução de Krebs-Hense]. eit. Provocaram-se contracções por aumento de concentrações de metacolina (M) de modo que pudessem obter-se curvas completas de concentração-acção. Em seguida a metacolina foi removida por lavagem, introduziu-se a substância a ensaiar e deixou-se em contacto durante 30 minutos, e traçou-se novamente uma curva de concentração-acção com metacolina.
A partir das proporções de dose (DR), que é a medida do desvio das curvas de concentração-acção, calculou-se a constante de dissociação de acordo com Arunlakshana e Schild (Brit. J. Pharmacol. 14, 48, 1959).
Na aurícula direita isolada batendo espontaneamente, a metacolina reduziu a frequência cardíaca em função da concentração. Por adição de um anti-muscarínico este efeito foi novamente aumentado. As constantes de dissociação dos receptores muscarínicos da aurícula foram obtidos da mesma forma descrita acima. A comparação das constantes de dissociação obtidas em ambos os casos permitiu a identificação das substâncias cardiosselectivas. Os resultados figuram no quadro IV.
Métodos in vivo”
Os métodos empregues tinham como objectivo estabelecer a selectividade da acção antimuscarínica. Cada substância que tinha sido escolhida com base nos ensaios in vitro, foi ensaiada quanto â sua
12. - acção da taquicardica no cão desperto,
22. - selectividade M^/M2 no rato e
32. - acção de inibição da secreção salivar no rato.
12. - Acção de elevação da frequência cardíaca no cão desperto
As substâncias foram ou injectadas por via intra-venosa ou administradas oralmente, e mediu-se a frequência cardíaca com auxílio de um taquígrafo. Depois de um período de controle foram aplicadas doses crescentes do composto para aumentar a frequência cardíaca. Foi então aplicada em cada caso a dose seguinte se o efeito das anteriores já não fosse visível. A dose de uma substância que causa um aumento de 50 batimentos / minuto (ED^q) foi determinada graficamente. Cada substância foi investigada em 3 a 5 caês. Os resultados são apresentados no quadro II.
22. - Selectividade M^/Mq no rato método utilizado foi descrito por Hammer e Giachetti (life Sciences 31, 2991-2998 (1982)). Passados 5 minutos depois da injecção intra-venosa de doses crescentes da substância ou se estimulou electricamente o vago direito (frequência :25 Hz; amplitude do pulso : 2 ms; duração da subida : 30 s; número de volts : supra máximo) ou se injectou por via intra-venosa 0,3 mg/kg de McN-A-343 em ratos THOM macho. Determinaram-se as bradicardias causadas pela estimulação do vago e o aumento da pressão cardíaca causada pelo
McN-A-343. A dose das substâncias que reduziu em 507 ou as bradicardias do vago (M^) ou o aumento da pressão sanguínea (M^) foram deter minadas graficamente. Os resultados figuram no quadro III.
32.- Acção de inibição da secreção salivar no rato De acordo com o método de Lavy e Mulder (Arch. int. Pharmacodyn. 178, 437-445 (1969) ratos THOM macho narcotisados com 1,2 g/kg de uretano, receberam doses crescentes da substância i.v. A secreção salivar foi desencadea da por administração s.c. de 2 mg/kg de pilocarpina. A saliva foi enxugada com papel absorvente a partir do qual se determinaram, por meio de um planímetro, de 5 em 5 minutos, as superfícies humedecidas. A dose de substân cia que reduz de 507 o volume de saliva foi determinada graficamente. Os resultados figuram no quadro III.
B. Estudos de ligação em receptores muscarínicos.
12. - Determinação in vitro do valor IC^q
Como dadores de órgãos serviram ratos macho Sprague-Dawley com 180-220 g de peso corporal. Depois de se retirar o coração e as glândulas sub-mandibulares todos os restantes passos foram executados em tampão Hepes-HCl arrefecido por gelo (pH 7,4 ; NaCl 100 m molar, MgC^ 10 m molar). 0 coração foi fragmentado com uma tesoura. Todos os órgãos foram em seguida homogeneizados num almofariz.
Para o teste de ligação os homogeneizados de órgãos foram diluídos do seguinte modo:
coração ..............................1:400 glândula sub-mandibular ..............1:400.
A incubação do homogeneizado dos órgãos foi realiza da com uma determinada concentração do radioligante
22.
>
e uma gama de concentrações das substâncias ensaiadas não radioactivas em tubos de centrífuga Eppendorf a 302C. A duração da incubação foi de 45 minu 3 tos. Utilizou-se como radioligante H-N-metilesco3 polamina ( H-NMS) 0,3 n molar. A incubaçao foi ter minada por adição do tampão arrefecido por gelo de pois de realizada uma filtração em vácuo. Os filtros foram lavados com tampão frio e determinou-se a sua radioactividade. Esta representa a soma da ligaçao específica e não específica de H-NMS. A fracção da ligação não específica foi definida como a radioactividade que foi ligada na presença de benzilato de quinuclidinilo 1 μ molar. Realizaram-se sempre determinações em quadruplicado. Os valores das substâncias ensaiadas não marcadas foi determinado graficamente. Este valor representa a concentração da substância ensaiada ã qual a liga ção específica de JH-NMS nos receptores muscarínicos em diversos órgãos foi inibida de 50Z. Os resul^ tados são apresentados no quadro 1.
Determinação in vivo do valor ΙΡ^θ
Para esta experiência foram utilizados ratos fêmea com um peso corporal de cerca de 200 g. Antes do começo do ensaio os animais foram narcotizados com uma dose de 1,25 g/kg de uretano. Os animais receberam cada um a dose prevista da substância ensaiada por injecção i.v. Depois de decorridos 15 minutos administraram-se pela mesma via 113 ng/kg de 3 3
H-N-metilescopolamina ( H-NMS). Passados mais 15 minutos os animais foram mortos, foram-lhes retirados o coração, os brônquios e as glândulas lacrimais. Estes órgãos foram dissolvidos em Soluene R e determinou-se a radioactividade.
Estes valores medidos foram tomados como ligação total. A fracção da ligação não específica foi defi nida como a radioactividade não removível pela adição de 2 mg/kg de atropina. Por meio deste ensaio
determinaram-se, para os órgãos individuais, os valores ID5Q· Os valores ΙΏ^θ são doses da substância de ensaio que inibem 50Z da ligação específica de O
H-NMS nos receptores muscarínicos de cada um dos órgãos. Os resultados estão indicados no quadro V. De acordo com as indicações anteriores foram ensaia dos por exemplo os seguintes compostos:
A = 5,11-dihidro-ll-[ [ [2-[2-[ (dipropilamino)-metil]- -1-piperidinil]-etilj-amino]-carbonil]-6H-pirii do[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona.
B = 4-[[[2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona
C = 9-cloro-ll-[[[2-[2-[(dietilamino)-metil]-l-pipe· ridinil]-etil]-amino]-carbonil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona.
e como substâncias de comparação
X = 11-[[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-ace til]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodia zepino-6-ona ( ver Patente Americana n°.4550107)
Y = 5,11-dihidro-ll-[(4-metil-l-piperazinil)-ace ) til]-6H-pirido-[2,3-b][1,4}benzodiazepino-6-ona (pirenzepina, ver Patente Americana n°. 3 660 380) e
Z = atropina.
Os quadros seguintes contêm os resultados determinados nos ensaios:
QUADRO I :
Ensaios receptor-ligação; in vitro:
'Subst. 1 Teste re TC50[: Coração ceptor-ligação ίΜΓ1] Submandibular Factor de selectividade relação IC^q submandibular para ΙΟ^θ de coração
A 20 200 10
B 3 15 5
C 30 150 5
X 150 5 000 33
Y 1 500 200 0,13
Z 4 4 1
-39QUADRO II:
Acção de aumento da frequência cardíaca no cão desperto:
Subst. Taquicardias ED50[pg/kg] (cão) Relação ED50 p.o./ ED50 i.v.
intravenoso oral
A 42 300 7
X 120 1 750 15
-40QUADRO III:
Selectividade ΜΊ/M9 e acção de inibição de secreção salivar no rato:
QUADRO IV:
Constantes de dissociação (valores Kg) no íleo e na aurícula batendo espontaneamente de cobaias:
Substância Kg [m< Coração 31/1] íleo
A 2,45 x IO9 2,57 x 108
B 2,40 x 1010 3,63 x 10“9
C 4,90 x 109 8,32 x 10“8
X 1,05 x IO7 6,17 x IO7
Y 2,4 x IO7 1,55 x IO7
Z 1,41 x IO9 8,13 x 10“10
42>
ο PÍ ι
ΟΙ
Relação dos valores Ιϋ^θ das gl.lacrimais para IDçjq de aurículo > 50 1 o <r 50 > 30 <N ir> rd
gl.lacrimais o *s o r—1 A o r—1 A. 10,0 > 30,0 10,0 0,2
ω 0 •rd cr β <o PQ bO Ai bO 0,7 m 1—1 o 3,0 15,0 10,0 0,1
ID50[i içao Ventrículo ι—1 * o 0,006 0,09 0,6 o Λ r—1 0,03
Cora Aurículo 0,2 0,025 i 1 0,20 O i—1 5,0 00 o o
4-1 ω ω <1 PQ o >4 tS3
Os dados constantes do quadro I anterior provam que os novos compostos de fórmula geral I distinguem entre receptores muscarínicos de diversos tecidos. Isto é consequência dos correspondentes valores Ιΰ^θ baixos em ensaios com preparados do coração, relativamente aos da glân dula sub-mandibular.
A partir dos dados farmacológicos do quadro III anterior deduz-se - em plena concordância com os estudos receptor-ligação - que a frequência cardíaca ê aumen tada pelos compostos mencionados mesmo para doses às quais não se observam ainda quaisquer limitações da secreção salivar. A proporção de Εϋ^θ da inibição da secreção salivar para ED^q da actividade M2 mostra uma margem de segurança su ficiente relativamente à acção colateral de secura da boca para os compostos A até X. Deste modo verifica-se que as subjs tâncias A até C para um aumento de eficácia (ver quadro V) manifestam uma selectividade suficiente, de valor terapêutico, que é comparável à da substância X.
Além disso os dados farmacológicos do quadro IV anterior mostram um poder de diferenciação surpreendentemente grande entre o coração e a musculatura chata. A, B e C são nitidamente mais eficazes do que X e Y, sendo visivel uma nítida selectividade favorável ao coração e possuindo os compostos A, B e C nítidas vantagens em eficácia relativamente a X e Y. A atropina (=Z) é um antimuscarínico não selectivo conhecido e manifesta nestas condições do modelo uma proporção de selectividade irreversível. Os compostos mencionados são consideravelmente ressorvidos visto que possuem uma reduzida proporção de dose p.o. para i.v. . Quanto menor for a proporção ED^q p.o. para ED^q i.v. tanto melhor é a capacidade de ressorção da substância activa.
quadro V mostra a ligação preferível a receptores do coração (aurícula/ventrículo). As substâncias A, B e C manifestam uma nítida melhoria da potência de acção relativamente às substâncias X e Y sobre o coração. Isto é uma importante vantagem terapêutica para a produção de um precursor do vago. Este aumento de eficácia é conseguido com a manutenção da diferença útil de selectividade para os efei_
tos sobre as glândulas exócrinas, como se deduz também da proporção dos valores Ιϋ^θ das glândulas lacrimais para os valores Ιϋ^θ da aurícula. A atropina (=Z) pelo contrário não é selectiva.
Além disso os compostos preparados de acordo com a invenção são inócuos e por conseguinte mesmo para as doses mais altas aplicadas nos ensaios farmacológicos não foi possível observar quaisquer acçoes colaterais tóxicas.
Todas as substâncias de fórmula geral I se distinguem por uma excelente estabilidade à hidrólise. Deste modo é possível preparar soluções muito estáveis ã armazenagem para a aplicação parentérica.
Os exemplos que se seguem servem para elucidação com mais pormenor da presente invenção:
”pf. significa ponto de fusão, dec. significa com decomposição.
Para todos os compostos existem suficientes valores de análise elementar, dos espectros IR, UV, ^H-RMN, e frequentemente também dos espectros de massa.
PREPARAÇÃO DOS PRODUTOS DE PARTIDA
Exemplo A
5,ll-dihidro-8-etil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepino-6-ona
A uma solução de 155,7 g (1,21 moles) de 2-cloro-3-piridinoamina em 417 ml de sulfóxido de dimetilo anidro adicionaram-se 150,0 g (1,34 moles) de t-butanolato de potássio e agitou-se 15 minutos a uma temperatura de reacção de 40QC. Ã solução escura resultante adicionaram-se, no decurso de 10 minutos, gota a gota, uma solução de 218,0 g (1,22 moles) de 2-amino-5-etilbenzoato de metilo em 50 ml de sulfóxido de dimetilo, e aqueceu-se a mistura em seguida por mais 40 minutos a 502C. Deixou-se arrefecer, verteu-se mediante agitação
em 1 litro de água gelada e ajustou-se o pH ao valor 6 por adição de ácido clorídrico aquoso a 207. A massa cristalina resultante foi isolada por filtração, em seguida foi posta em suspensão em 1 litro de amónia aquosa a 17 e decantou-se no vamente. Depois da secagem numa estufa de secagem por circulação de ar foram obtidos cristais incolores com o ponto de fusão 145-1472C que foram submetidos ã reacção seguinte sem qualquer outra
- (R) purificação, Rf 0,9 (Macherey-Nagel, Polygram 7 SIL G/UV254, folhas plásticas pré-revestidas para TLC, eluente: diclorometano /acetato de etilo/metanol/ciclohexano/amónia aquosa 59/25/7,5/7,5/1 v/v). Rendimento : 270,5 g (817 do rendimento teórico) .
160,0 g (0,58 moles) da 2-amino-5-etil-N-(2-cloro-3-piridinil)-benzamida obtida foram dissolvidos em 256 ml de sulfolano e aquecidos a 1702C durante 20 minutos sob agitação. Deixou-se arrefecer, agitou-se com 1 litro de acetonitrilo, decantou-se para separação da massa cristalina foamada e lavou-se esta sucessivamente com 50 ml de acetonitrilo e 100 ml de amónia concentrada. Recristalizou-se com ácido acético a 707 fervente e depois da secagem numa estufa de circulação a de ar obtiveram-se 114,0 g (487 do rendimento teórico) de cristais amarelados com o ponto de fusão 232-2342C, R^ 0,78 (Macherey-Nagel, Polygram SIL G/UV25^, folhas plásticas pré-revestidas para TLC, eluente : diclorometano /acetato de etilo 1/1 v/v.
Exemplo B
8-bromo-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepino-6-ona
A mistura de 8,2 g (0,0251 moles) de 2-amino-5-bromo-2-(2-cloro-3-piridinil)-benzamida (pf.187-46-
-1882C depois da recristalização em acetonitrilo; preparada analogamente ao exemplo A a partir de
2-cloro-3-piridinoamina e de 2-amino-5-bromobenzoa to de metilo com um rendimento de 837 do valor teórico) 16 ml de sulfolano e 0,3 g de ácido sulfú rico concentrado foi aquecida durante 3 horas, mediante a passagem de uma corrente de azoto gasoso e agitação, a uma temperatura de reacção de 1402C. Depois do arrefecimento a mistura foi vertida em 150 ml de água gelada, o produto da reacção precipitado foi removido depois por filtração e eliminaram-se os produtos secundários por cromatografia em sílica gel (35-70 mesh) mediante a utilização como eluente de diclorometano/ciclohexano/acetato de etilo 17/66/17 (v/v). Depois da recristalização em dimetilacetamida e acetonitrilo foram obtidos 4,4 g (607 do rendimento teórico) de cristais levemente amarelados de ponto de fusão 338-3402C.
5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido [2,3-b][l,4]benzodiazepino-6-ona
127,0 g (0,485 moles) de 2-amino-N-(2-cloro-3-piridinil)-4-metilbenzamida (pf. 150-1522C) prepara da analogamente ao exemplo A a partir de 2-cloro-3-piridino-amina e de 2-amino-4-metilbenzoato de metilo (ver: F. Mayer e R. Schulze, Ber. dtsch. chem. Ges. 58 , 1465 [1925]) foram postos em suspensão em 500 ml de sulfolano e depois da adição de 1,4 ml de ácido sulfurico concentrado aqueceu-se durante 3 horas a 1302C sob agitação. Deixou-se arrefecer até 8020, misturou-se com 500 ml de tolueno e deixou-se arrefecer a mistura durante uma noite ã temperatura ambiente. Os cristais formados foram separados por decantação, postos em suspensão em 0,75 litros de diclorometano, foram novamente decantados e lavados abundantemente com diclorometano. Depois da secagem numa estufa de
de secagem com circulação de ar obtiveram-se 70,2 g (64% do rendimento teórico) de cristais amarelo pálidos de ponto de fusão 286-2882C que foram submetidos sem qualquer outra purificação ãs reacções subsequentes.
Exemplo D
4-(clorocarbonil)-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno [3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona
8,2 g (0,036 Moles) de 4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno [3,4-b][1,5]-benzodiazepino-10-ona foram postos em suspensão em 365 ml de diclorometano e depois da adição de 40 ml (0,08 moles) de uma solução a 20% de fosgeno em tolueno agitou-se 7 dias ã temperatura ambiente.
A solução resultante foi lavada 3 vezes com água utilizando-se 80 ml de cada vez, secou-se com sul. fato de sódio e eliminou-se o dissolvente em vácuo. O composto pretendido foi purificado por cromatografia de coluna em silica-gel MN 60 (70:230 mesh ASTM) com utilização da mistura eluente diclo rometano/acetato de etilo/éter de petróleo/ 5/5/ /4 (v/v) para eliminação de impurezas. Obtiveram-se 6,1 g (58% do rendimento teórico) de cristais incolores com o pf.238-2392C, 0,77 (Macherey-Nagel, Polygran/R) SIL G/UV^, folhas plásticas pré-revestidas para TLC, eluente : diclorometano/ /acetato de etilo/éter de petróleo 5/5/4 v/v).
Foram obtidos de forma idêntica:
4-(clorocarbonil)-4,9-dihidro-10H-tieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepino-10-ona de ponto de fusão 244-2452C (decomposição) (acetonitrilo);
4-(clorocarbonil)-4,9-dihidro-l-metil-10H-tieno [3,4-b][1,5] benzoadiazepino-10-ona de pf. 235-2362C (em clorofórmio);
4-(clorocarbonil)-4,9-dihidro-l,3-dimetil-10H-tieno[3,4-b][1,5] benzodiazepino-10-ona na forma de
um produto amorfo em espuma que foi submetido à reacção seguinte sem outra purificação;
3-cloro-4-(clorocarbonil)-4,9-dihidro-10H-tieno [3,4-b] [1,5]benzodiazepino--10-ona de pf.238-240°C (etanol);
a partir de 4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepino-10-ona e do clorocarbonato de metilo, a 4,9-dihidro-4-(metoxicarbonil)-3-metil-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona;
al partir de 4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepino-10-ona e do clorocarbonato de benzilo, a 4-(benziloxicarbonil)-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona.
11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-óH-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona
à suspensão de 158,3 g (0,75 moles) de 5,11-dihidro-6H-pirido-[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona em 3 litros de dioxano adicionou-se gota a gota durante 45 minutos 730 ml (1,46 moles) de uma solução a 207 de fosgeno em tolueno e agitou-se em se| guida ainda durante duas horas à temperatura ambiente. Misturou-se com 1,5 litros de água, agitou -se novamente 2 horas à temperatura ambiente e separou-se por decantação o sedimento formado. Lavou -se o produto abundantemente com água e secou-se o mesmo numa estufa de circulação a de ar. Cristais incolores com o ponto de fusão 239-240QC. Rendimento: 178,8 g (877 do rendimento teórico).
Exemplo F
9-cloro-ll-(clorocarbonil)-5,ll-dibidro-óH-pirido [2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
11,6g (0,0472 moles) de 9-cloro-5,ll-dihidro-6H- * -pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona, postos • em suspensão numa mistura de 450 ml de dioxano
anidro e 6,4 ml (0,08 moles) de piridina, foram misturados a 45QC durante 20 minutos com 47,1 ml de (0,094 moles) de uma solução a 20% de fosgeno em tolueno. Agitou-se a mistura reactiva durante 2 horas a 45QC e em seguida 4 horas a 60QC. A mistu ra foi depois filtrada a quente, o filtrado foi evaporado em vácuo, o resíduo cristalino obtido foi novamente posto em suspensão em 100 ml de dio xano, ferveu-se ao refluxo durante 2 horas, evaporou-se novamente, triturou-se com bastante água e filtrou-se. Depois da secagem em estufa com cir culação de ar o produto apresentava o ponto de fusão 265-267QC, R^ 0,70 (Macherey-Nagel, Polygrai^ SIL G/UV254, folhas plásticas prê-revestidas para TLC, eluente: diclorometano/acetato de etilo 1/1 v/v).
Rendimento: 12,0 g (83% do valor teórico).
De modo análogo preparam-se:
11-(clorocarbonil)-7-fluor-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona;
11-(clorocarbonil)-8-fluor-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona;
11-(clorocarbonil)-9-fluor-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona;
11-(clorocarbonil)-8-metil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona; com um rendimento de 92% do valor teórico; pf.209-2102C (com ** (R) decomposição); R^ 0,70 (Macherey-Nagel,Polygranr 1 SIL G/UV254, folhas plásticas pré-revestidas para TLC, eluente: diclorometano/acetato de etilo 1/1 v/v);
8-cloro-ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona com um rendimento de 72% do valor teórico; pf. 216-2202C; Rf0,78 (Macherey-Nagel, Polygram^^ SIL G/UV254, folhas plásticas para TLC pré-revestidas, eluente:
diclorometano/acetato de etilo 1/1 v/v);
11-(clorocarbonil)-8-etil-5,11-dihidro-6H-pirido [2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona com um rendimento de 807 do valor teórico; pf.206-208QC; R^O,69 (Macherey-Nagel, Polygram^SIL G/UV254, folhas plásticas pré-revestidas para TLC, eluente:diclorometano/acetato de etilo/metanol/ciclohexano/amó nia concentrada 54,5/37/4/4/0,5 v/v);
11-(clorocarbonil)-9-metil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona com 0,70 (Macherey-Nagel, Polygran/R)SIL G/UV2^, folhas plásticas pré-revestidas para TLC, eluente: diclorometano/acetato de etilo 1/1 v/v);
8-bromo-9-(clorocarbonil)-5,11-dihidro-6H-pirido [2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona com Rf 0,75 (Macherey-Nagel, Polygran/R) SIL G/TT^c^ folhas plásticas pré-revestidas para TLC, eluente: diclorometano/acetato de etilo 1/1 v/v); ou 0,80 (eluente: diclorometano/acetato de etilo/metanol/ciclohexano/amónia concentrada 59/25/7,5/7,5/1 v/v);
4- (clorocarbonil)-1,3-dimetil-l,4,9,10-tetrahidropirazolo [4,3-e]-pirido[3,2—b][1,4]diazepino-10-ona de ponto de fusão 208-2122C (acetonitrilo) com um rendimento de 707 do valor teórico;
11-(clorocarbonil)-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b] [1,5]benzodiazepino-5-ona de ponto de fusão 246-2472C com um rendimento de 857 do valor teórico;
5- (clorocarbonil-5,11-dihidro-10H-pirido[3,2-b] [1,4]benzodiazepino-10-ona,
4-(clorocarbonil)-1,3-dimetil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b][1,5]-benzodiazepino-10-ona;
3- cloro-4-(clorocarbonil)-1-metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b][1,5]benzodiazepino-10-ona;
4- (clorocarbonil)-1-metil-l,4,9,10-tetrahidropirazolo [ 4 , 3-e]pirido[3,2-b][1,4]diazepino-10-ona;
4- (clorocarbon.il)-1,3-dimetil-l, 4,9,10-tetrahidropirazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepino-10-ona;
6-cloro-5-(clorocarbonil)-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepino-ll-ona.
Exemplo G
2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-acetonitrilo
A mistura de 236,5 ml (cerca de 1,1 moles) de uma solução aquosa a 37% de hidrogenossulfito de sódio e 110 ml (cerca de 1,1 moles) de uma solução a 40% de formalina foi aquecida a 602C durante 30 minutos. Deixou-se arrefecer até 302C, adicionou-se gota a gota a solução de 170,3g (1,0 moles) de 2-[(dietilamino)-metil]-piperidina em 70 ml de água, aquecendo a mistura espontaneamente a 40QC, e agitou-se por mais duas horas sem auxílio de aquecimento exterior. Seguidamente adicionou-se uma solução de 53,9 g (1,Imoles) de cianeto de sódio em 172 ml de água e agitou-se novamente 2 horas à temperatura ambiente. A fase orgânica superior foi tomada em 500 ml de ciclohexano, e a fase aquosa foi extraída 4 vezes utilizando-se de cada vez 125 ml de ciclohexano. Os extractos reu nidos foram secos com sulfato de sódio, evaporados à secura e destilados em vácuo. Obteve-se o compos_ to pretendido 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil] -acetoni trilo na forma de um óleo incolor com o ponto de ebulição·^ Í55-156QC com um rendimento de 172,0 g (82% do valor teórico).
De modo análogo foram obtidos:
2-[2-[3-(dimetilamino)-1-propil]-1-piperidinil]-acetonitrilo, Rr (0,75 (Macherey-Nagel, Polyf -p \ granr 'SIL G/UV254, folhas plásticas pré-revestidas para TLC, eluente: diclorometano/metanol/ciclohexano/amónia concentrada 68/15/15/2 v/v) com
um rendimento de 99% do valor teórico;
2-[2-[2-(dimetilamino)-etil]-1-piperidinil]-acetonitrilo com pe.^ ......Hg 1^0-14220 com um rendimento de 61% do valor teorico;
2-[3-[(dimetilaminoHnetil]-4-morfolinil]-acetonitrilo, Rf 0,80 (Macherey-Nagel, Polygram^SIL G/ /UV254, folhas plásticas pré-revestidas para TLC eluente: diclorometano/acetato de etilo/ciclohexa no/metanol/amónia concentrada 58/25/8/8/1 v/v) com um rendimento de 88% do valor teórico;
2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-acetonitrilo com pCqg htlltHg 162-1702C, Rf0,95 (Macherey-Nagel, Polygram (R) SIL G/UV254 folhas plãstji cas pré-revestidas para TLC, eluente: diclorometano/metanol/ciclohexano/amónia concentrada 68/15/ /15/2 v/v) com um rendimento de 55% do valor teórico ;
2-[2-[4-(dietilamino)-butil]-1-piperidinil]-aceto nitrilo com ρεθ-^ ^^103-113^^ com um rendimento de 71% do valor teórico;
2-[2-[(1-piperidinil)-metil]-1-piperidinil]-aceto nitrilo com Ρθθ2 110-1132C com um rendimento de 66% do valor teórico;
2-[3-(dietilamino)-hexahidro-lH-azepino-l-il]-ace tonitrilo de ρθ20 164-1702C com um rendimento de 83% do valor teórico;
2-[2-[(4-morfolinil)-metil]-1-piperidinil]-aceto nitrilo depe.o 4 ^134-13920 de 84% do valor teórico;
com um rendimento
2-[2-[(1-pirrolidinil)-metil]-1-piperidinil]-aceto nitrilo de Ρθ*20 mmHg com um rendimento de 67% do valor teórico;
2-[2-[[bis-(metiletil)-amino]-metil]-1-piperidinil]
-acetonitrilo;
2-[2-[(butiletilamino)-metil]-1-piperidinil]-acetonitrilo com um rendimento de 83% do valor teóri. co; óleo incolor de pe. 15 wflg168-171^
2- [2- [ (hexahidro-lH-azepino-l-il) -metil] -1-piperi, dinil]-acetonitrilo com um rendimento de 74% do valor teórico; óleo incolor de ρε.θ g mmHg^O-
-1242C;
(+)-2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-acetonitrilo de pe.^g 155-1572C com um rendimento de 79% do valor teórico;
(-)-2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-acetonitrilo de pe.-^ç 154-156QC com um rendimento de 84% do valor teórico;
(+)-2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-acetonitrilo de pe.^g ||[|[|TT 163-1682C com um rendimento de 58% do valor teórico;
(-)-2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-acetonitrilo de pe.^g ^^^.161-16920 com um rendi. mento de 53% do valor teórico;
2-[3-[(dietilamino)-metil]-1-pirrolidinil]-acetonitrilo ;
2-[3-[(dipropilamino)-metil]-1-pirrolidinil]-acetonitrilo ;
2-[3-[(1-piperidinil)-metil]-1-pirrolidinil]-acetonitrilo ;
2-[3-[[(ciclohexil)-metilamino]-metil]-1-pirrolidinil] -acetonitrilo, que foi reutilizado na forma bruta, com um rendimento de 91% do valor teórico ;
2-[2-[[(ciclopentil)-metilamino]-metil]-1-piperidinil] -acetonitrilo com um rendimento de 95% do
valor teórico; óleo fluido incolor de 0,95 (Macherey-Nagel, Polygram^^SIL G/UV254, folhas plásticas pré-revestidas para TLC; eluente: dicl£ metano/acetato de etilo/metanol/ciclohexano/amónia concentrada 59/25/7,5/7,5/1 v/v/v/v/v);
2-[3-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-acetonitrilo com um rendimento de 90% do valor teórico; Rf 0,51 (Macherey-Nagel, Polygram^^ SIL G/lR^ç^, folhas plásticas pré-revestidas para TLC, eluente: diclorometano/acetato de etilo/ciclohexano/metanol/ amónia concentrada 58/25/8/8/1 v/v);
2-[3-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-aceto nitrilo com um rendimento de 76% do valor teórico; RfO,545(Macherey-Nagel, Polygram^^ SIL G/UV^ folhas plásticas pré-revestidas para TLC, eluente: diclorometano/metanol/amónia concentrada 89/10/1 v/v);
2-[3-[(hexahidro-lH-azepino-l-il)-metil]-1-piperidinil ] -acetonitrilo com um rendimento de 34% do valor teórico ; Rr 0,515 (Macherey-Nagel, Polygram (R) r ' ’SIL G/UV254, folhas plasticas pre-revestidas para TLC, eluente: diclorometano/acetato de etilo/ /ciclohexano/metanol/amónia concentrada 58/15/8/8/ /1 v/v);
2-[3-[3-(1-piperidinil)-propil]-1-piperidinil]-ace tonitrilo com um rendimento de 62% do valor teórico;
2-[3-[(1-piperidinil)-metil]-1-piperidinil]-acetonitrilo com um rendimento de 94% do valor teórico ;
2-[3-[2-(1-piperidinil)-etil]-1-piperidinil]-acetonitrilo com um rendimento de 72% do valor teórico ; Rf 0,49 (Marck placas para cromatografia pré-revestidas com silica-gel 60 ^254’ eluente» diclorometano/metanol/amónia concentrada 90/LO/lv/v/v);
2-[3-[4-(dimetilamino)-butil]-1-piperidinil]-acetonitrilo com um rendimento de 967 do valor teórico: Rf 0,39 (ensaio de cromatografia de camada delgada como o anterior);
2-[3-[4-(1-pirrolidinil)-butil]-1-piperidinil]-acetonitrilo com um rendimento de 907 do valor teórico, óleo incolor com 0,29 (ensaio de cromatografia de camada delgada como anteriormente);
2-[3-[4-(dietilamino)-butil]-1-piperidinil]-acetonitrilo com um rendimento de 947 do valor teórico; óleo incolor fluído de R.^0,60 (ensaio de cromatografia de camada delgada como anteriormente);
2-[2-[4-(1-piperidinil)-butil]-1-piperidinil]-ace tonitrilo com um rendimento de 837 do valor teórico
2-[2-[[bis-(metiletil)-amino]-metil]-1-piperidi nil] -acetonitrilo com um rendimento de 677 do valor teórico; óleo incolor com pe.
mmHg163-16520·
2-[2-[(etilpropilamino)-metil]-1-piperidinil]-acetonitrilo com um rendimento de 617 do valor teórico; óleo incolor com pe.‘ mmHg
150-1522C
3-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-propanonitrilo
Num balão de 3 tubuladuras de 500 ml munido de agitador, funil de carga, refrigerante de refluxo e termómetro interno, dissolveram-se 42,5 g (0,25 moles) de 2-[(dietilamino)-metil]-piperidina em 250 ml de etanol. A esta solução adicionou-se gota a gota,mediante agitação, 17,8 ml (0,267 moles) de acrilonitrilo de modo que a temperatura interna se mantivesse inferior a 302C. Depois da adição de 6 gotas de uma solução metanólica de tritão-B agitou-se ainda durante 24 horas à temperatura ambiente. 0 dissolvente foi eliminado
por destilação a pressão reduzida, o resíduo foi destilado em vácuo, õleo incolor de pe '0,3 mmHg
110-1132C.
Rendimento : 40,3 g (72% do valor teórico).
De forma idêntica foi obtido:
3-[2-[(dimetilamino)-metil]-1-piperidinil]propa nonitrilo, pe.Qj3 90-922C, to de 78% do valor teórico.
Exemplo I com um rendimen2[2-[3-(dimetilamino)-propil]-1-piperidinil]-ace tonitrilo
A mistura formada por 17,0 g (0,1 moles) de 2-[3-(dimetilamino)-propil]-piperidina, 15,2 ml (0,11 moles) de trietilamina, 100 ml de tetrahidrofurano anidro e 6,9 ml ( 0,11 moles) de cloroacetonitrilo foi fervida ao refluxo durante 8 horas. A mistura depois de arrefecida foi filtrada, o filtrado foi evaporado em vácuo. Obtiveram-se 3,2 g (15% do rendimento teórico) do composto de título com Rf0,75 (Macherey-Nagel, Polygranr 1 SIL G/UV254, folhas plásticas pré-revestidas para TLC, eluente: diclorometano/metanol/ciclohexano/ /amónia concentrada 68/15/15/2.
De forma idêntica obtiveram-se também:
(+)-2-[2-[2-(dietilamino)-etil]-1-pirrolidinil]-acetonitrilo com um rendimento de 88% do valor teórico;
(+)-2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-pirrolidinil]-acetonitrilo de
Pe’12 mmHg
122-1252C com um rendi mento de 73% do valor teórico.
Exemplo K
4-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-butanonitrilo
A mistura formada por 17,0 g (0,1 moles) de 2-57-
-[(dietilamino)-metil]-piperidina, 16,3 g (0,11 moles) de 4-bromobutanonitrilo, 12,7 g (0,12 moles) de carbonato de sódio e 100 ml de tetrahidro furano foi fervida ao refluxo durante 6 horas, mantendo-se sob agitação. Depois do arrefecimento as impurezas insolúveis foram eliminadas por filtração, o dissolvente foi eliminado e o resíduo foi purificado cromatograficamente através de silica-gel (35-70 mesh ASTM) mediante a utilização da mistura eluente diclormetano/acetato de etilo/ ciclohexano/metanol/amónia concentrada 3,5/1,5/ /0,46/0,46/0,06. Foram obtidos 20,9 g (88% do ren dimento teórico) de um óleo incolor com R^ 0,5 (Macherey-Nagel Polygram^^ SIL 6/^254, folhas plásticas prê-revestidas para TLC, eluente: como acima).
De forma idêntica foram ainda obtidos:
a partir de 2-[(dietilamino)-metil]-piperidina e de 6-bromohexanonitrilo com um rendimento de 84% do valor teórico, o 6-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-hexanonitrilo de ρε.θ 2 ^^135-136QC;
a partir de 2-[(dimetilamino)-metil]-piperidina e de 4-bromobutanonitrilo com um rendimento de 47% do valor teórico o 4-[2-[(dimetilamino)-metil] -1-piperidinil]-butanonitrilo de 0,45 (ensaio de cromatografia de camada delgada como anteriormente) que cristalizou após repouso prolongado. Pf. 137-1392C;
a partir de 2-[(dipropilamino)-metil]-piperidina e de 2-bromoacetonitrilo o (+)-2-[2-[(dipropilamino )-metil]-1-piperidinil]-acetonitrilo, R^ 0,9 (Macherey-Nagel, Polygram^ SIL G/UV254, folhas plásticas pré-revestidas para TLC, eluente: diclorometano/acetato de etilo 50:50 v/v).
Exemplo L
2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-acetamida
28,0 g (0,197 moles) de 2-[(dietilamino)-metil]-piperidina foram dissolvidos em 200 ml de etanol e depois da adição de 22,4 g (0,4 moles) de cloroacetamida e 20,1 g (0,24 moles) de hidrogenocar bonato de sódio, ferveu-se ao refluxo durante horas. A mistura depois de arrefecida foi filtrada, o filtrado foi evaporado em vácuo. Obtiveram-se 22,0 g (567 do rendimento teórico) de um óleo amarelo claro de R^OjóO (Macherey-Nagel, PoÍR) lygranr ' SIL G/UV234 folhas plásticas pre-revestidas para TLC, eluente: diclorometano /metanol/ /ciclohexano/amónia concentrada 68/15/15/2 v/v) que foi utilizado subsequentemente sem qualquer outra purificação.
Análogamente foram obtidos:
a partir de 2-[2-(dietilamino)-etil]-piperidina e de cloroacetamida, com um rendimento de 797 do valor teórico, a 2-[2-[2-(dietilamino)-etil]-1-piperidinil]-acetamida, R^0,50 (ensaio por cromatografia de camada delgada como anteriormente) ;
a partir de 2-[3-(dietilamino)-propil]-piperidina e de cloroacetamida com um rendimento de 657 do valor teórico, a 2-[2-[3-(dietilamino)-propil]-1-piperidinil]-acetamida, R^0,50 (ensaio por cromatografia de camada delgada como anteriormen te);
a partir de 2-[(dietilamino)-metil]-piperidina e de N-metil-cloroacetamida com um rendimento de 817 do valor teórico, a 2-[2-[(dietilamino)-me til]-1-piperidinil]-N-metil-acetamida, R^O,85 (ensaio por cromatografia de camada delgada como anteriormente);
-59a partir de 2-[(dimetilamino)-metil]-piperidina e de N-metil-cloroacetamida com um rendimento de 70% do valor teórico, a 2-[2-[(dimetilamino)-metil] -1-piperidinil] -N-metil-acetamida, RfO,80 (ensaio por cromatografia de camada delgada como anteriormente);
a partir de trans-2-[[(4-hidroxiciclohexil)-metilamino]-metil]-piperidina e de N-metil-cloroacetamida com um rendimento de 48% do valor teórico, a trans-2-[2-[[(4-hidroxiciclohexil)-metilamino]-metil]-1-piperidinil]-N-metil-acetamida de pf. 104-105QC;
a partir de 2-[2-(dietilamino)-etil]-piperidina e de N-metil-cloroacetamida com um rendimento de 94% do valor teórico, a 2-[2-[2-(dietilamino)-etil]-1-piperidinil]-N-metil-acetamida, R^O,80 (ensaio por cromatografia de camada delgada como anteriormente);
a partir de 4-[2-(dietilamino)-etil]-piperidina e de iodoacetamida com um rendimento de 95% do valor teórico, a 2-[4-[2-(dietilamino)-etil]-1-piperidinil]-acetamida;
a partir de 4-[(dietilamino)-metil]-piperidina e de iodeacetamida com um rendimento de 92% do valor teórico a 2-[4-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-acetamida;
a partir de 4-[2-(1-piperidinil)-etil]-piperidina e de iodoacetamida com um rendimento de 89% do valor teórico a 2-[4-[2-(1-piperidinil] ^-etil] -1-piperidinil]-acetamida;
a partir de 4-[4-(1-piperidinil)-butil]-piperidina e de iodoacetamida com um rendimento de 60% do valor teórico, a 2-[4-[4-(1-piperidinil)-butil] -1-piperidinil] -acetamida de pf.112-1162G, a partir de Ν,Ν-bis-(metiletil)-hexahidro-4-piridinopropanamida e iodoacetamida a 2-[4-[3-[bis-60-
-(metiletil)-amino]-3-oxo-propil]-1-piperidinil]-acetamida que é submetida ãs reacçoes seguintes na forma bruta, com um rendimento de 307 do valor teórico;
a partir de 4-[3-(dipropilamino)-propil]-piperidina e de iodoacetamida a 2-[4-[3-(dipropilamino) -propil]-1-piperidinil]-acetamida que foi submetida â reacção seguinte sem purificação, com um rendimento de 437, R^0,50 (ensaio por cromatogra fia de camada delgada como anteriormente);
a partir de N,N-dietil-hexahidro-4-piridinopropanamida e de iodoacetamida o composto cristalino
2-[4-[3-(dietilamino)-3-oxopropil]-1-piperidinil] -acetamida que foi submetida à reacçao subsequen te na forma bruta, com um rendimento de 817 do valor teórico;
a partir de 4-[3-(1-piperidinil)-propil]-piperidi na e de iodoacetamida com um rendimento de 967 do valor teórico, a 2-[4-[3-(1-piperidinil)-propil] -1-piperidinil] -acetamida de pf. 94-972C.
Exemplo M [2-[2-[2-(dimetilamino)-etil]-1-piperidinil]-etil]-carboxilato de O-etilo
A uma mistura de 14,9 g (0,075 moles) de 2-[2[2-(dimetilamino)-etil]-1-piperidinil]-etilamina, 12,7 ml (0,091 moles) de trietilamina e 150 ml de etanol anidro adicionaram-se gota a gota 8,6 ml(0,09 moles) de clorocarboxilato de etilo e agitou-se a mistura em seguida por mais 2 horas à temperatura ambiente. Os constituintes voláteis foram eliminados por destilação em vácuo de trompa de água, o resíduo foi tomado em 30 ml de água; a solução obtida foi saturada com carbonato de potássio e foi extraída cuidadosamente com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram
secos com sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se novamente. 0 resíduo obtido depois de destilação em alto vácuo (ρβ.θ % ^Hg deu origem a um óleo incolor com um rendimento de 14,0 g (697 do valor teórico). Análogamente foram obtidos: [4-[2-[(dimetilamino)-metil]-1-piperidinil]-butil]-carbaminato de 0-etilo, Rf0,3 (Macherey-Nagel, Polygram^ SIL ^/^254 f°í^as plásticas pré-revestidas para TLC, eluente: diclorometano/ /acetato de etilo/ciclohexano/metanol/amónia concentrada 58/25/8/8/1) com um rendimento de 837 do valor teórico; [4-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-butil] -carbaminato de 0-metilo, óleo incolor, com um rendimento de 937 do valor teórico.
Exemplo N 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina Num balão de 3 tubuladuras de 500 ml de capacidade munido de agitador, um acessório de duas tubuladuras, um funil de carga e um refrigerante de refluxo com um tubo de cloreto de cálcio, adicionaram-se 200 ml de éter anidro e 10,7g (0,282 moles) de hidreto de alumínio-lítio, adicionou-se depois gota a gota, mediante agitação contínua, uma solução de 43,0 g (0,189 moles) de 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-acetamida em 60 ml de éter absoluto de modo que o éter fervesse francamente. Depois do termo da adição gota a gota agitou-se durante 6 horas, mantendo-se simultaneamente o aquecimento ao refluxo, decompôs-se o excesso do hidreto de alumínio e lítio em seguida por adição sucessiva gota a gota de 11 ml de água, 11 ml de soda cáustica aquosa a 157 e 33 ml de água, e -62-
filtrou-se para separar a alumina hidratada precipitada. 0 filtrado foi seco com sulfato de sódio, eliminou-se o dissolvente e destilou-se em alto vácuo. Obtiveram-se assim 12,7 g (31% do rendimento teórico) de um óleo de ebulição 0j2mmHg 80-829C,
SIL G/ UV254, incolor de ponto
Rf0,5 (Macherey-Nagel,poiygram(R) SIL G/ UV254, folhas plásticas pré-revestidas para TLC, eluente : diclorome tano/metanol/ciclohexano/amónia concentrada 68/ /15/15/2).
Análogamente foram também obtidos:
A partir de 3-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-propanonitrilo com um rendimento de 72% do valor teórico a 3-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-propanoamina de pe.
-93QC;
0,2 mmHg
92a partir de 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-acetonitrilo com um rendimento de 87% do valor teórico a 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina de pe.p^ mmHg 135-1382C;
a partir de 2-[2-[(dimetilamino)-metil]-1-piperidinil]-acetamida com um rendimento de 42% do valor teórico a 2-[2-[(dimetilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina de ponto de ebulição mm Hg 62-652C.;
0,15 a partir de 3-[2-[ (dimetilamino) -metil]-1-piperiL dinil]-propanonitrilo com um rendimento de 53% do valor teórico a 3-[2-[(dimetilamino)-metil]-1-piperidinil]-propanoamina de pe -82QC.;
’0,3 mmHgSO a partir de 2-[2-[2-(dietilamino)-etil]-l-piperi. dinil]-acetamida com um rendimento de 47% do valor teórico a 2-[2-[2-(dietilamino)-etil]-1-piperidinil]-etanoamina de pe ’15 mmHg
155-1612C.,
Rf0,3 (ensaio por cromatografia de camada delgada como anteriormente);
a partir de 2-[2-[3-(dimetilamino)-propil]-1-piperidinil]-acetonitrilo com um rendimento de 757 do valor teórico a 2-[2-[3-(dimetilamino)-propil]
-1-piperidinil]-etanoamina de pe.
C.;
mmHg
153-1542 a partir de 2-[2-[3-(dietilamino)-propil]-1-piperidinil] -acetamida com um rendimento de 387 do valor teórico a 2-[2-[3-(dietilamino)-propil]-1-piperidinil]-etanoamina de pe.·^^ mmHg 169-1732C; a partir de 4-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil] -butanonitrilo com um rendimento de 367 do valor teórico a 4-[2-[(dietilamino)-metil]-1-pipe ridinil]-butanoamina de R^0,2 (condições da cromatografia de camada delgada como anteriormente, mas usou-se como eluente: diclormetano/ciclohexano/metanol/amónia concentrada 4,08/0,92/0,92/ /0,12);
a partir de 2-[2-[2-(dimetilamino)-etil]-1-piperidinil]-acetonitrilo com um rendimento de 677 do valor teórico a 2-[2-[2-(dimetilamino)-etil]-1
-piperidinil]-etanoamina de pe.^g |Η|||μ^.131-13420. ;
a partir de 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil] -N-metil-acetamida com um rendimento de 337 do valor teórico, a 2-[2-[(dietilamino)-metil]
-1-piperidinil]-N-metil-etanoamina 148-1522C.;
de pe.^s mmHg a partir de 6-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidi nil]-hexanonitrilo com um rendimento de 447 do valor teórico, a 6-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-hexanoamina de ρθ·θ £ ^^149-15120.;
a partir de 2-[2-[(dimetilamino)-metil]-1-piperidinil]-N-metilacetamida com um rendimento de 397 do valor teórico a 2-[2-[(dimetilamino)-metil]-1-piperidinil]-N-metil-etanoamina de pe.^g 127-1322C.;
a partir de 2-[2-[[(4-hidroxiciclohexil)-metilamino]-metil]-l-piperidinil]-N-metil-acetamida com um rendimento de 90% do valor teórico a trans
-2-[2-[[(4-hidroxiciclohexil)-metilamino]-metil] -l-piperidinil]-N-metil-etanoamina, R^0,l (condi^ ções da cromatografia de camada delgada como anteriormente) que começa a cristalizar depois de um grande período de repouso;
a partir de 2-[2-[2-(dietilamino)-etil]-l-piperidinil]-N-metil-acetamida com um rendimento de 31% do valor teórico a 2-[2-[2-dietilamino)-etil]-l-piperidinil]-N-metil-etanoamina de pe.
155-1592C.;
mmHg a partir de 4-[2-[(dimetilamino)-metil]-l-piperidinil] -butanonitrilo com um rendimento de 86% do valor teórico a 4-[2-[(dimetilamino)-metil]-1-piperidinil]-butanoamina, R^. 0,15 (ensaio de cromatografia de camada delgada como anteriormente);
a partir de trans-2-[2-[[(4-hidroxiciclohexil)-metilamino]-metil]-l-piperidinil]-acetamida com um rendimento de 57% do valor teórico, a trans-2-[2-[[(4-hidroxiciclohexil)-metilamino] -metil] -1-piperidinil]-etanoamina, R^ 0,15 (ensaio por cromatografia de camada delgada como anteriormente) ;
a partir de 2-[4-[2-(l-piperidinil)-2-oxoetil]-1-piperidinil]-acetamida com um rendimento de 83% do valor teórico a a-[4-[2-(l-piperidinil)-etil]-l-piperidinil]-etanoamina que foi utilizada sem qualquer outra purificação;
a partir de [2-[2-[2-(dimetilamino)-etil]-l-piperidinil]-etil]-carbaminato de 0-etilo com um ren dimento de 67% do rendimento teórico, a 2-[2-[2-(dimetilamino)-etil]-l-piperidinil]-N-metil-etanoamina de
Pe,20 mmHg
148-1512C.;
a partir de [4-[2-[(dimetilamino)-metil]-l-piperidinil]-butil]-carbaminato de O-etilo com um rendimento de 84% do valor teórico a 4-[2-[(dimetilamino ) -metil] -1-piperidinil] -N-metilbutanoamina, Fr0,l (ensaio por cromatografia de camada delgada como anteriormente);
a partir de [4-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperi dinil]-butil]-catbaminato de O-etilo com um rendimento de 84% do valor teórico a 4-[2-[(dietila mino) -metil]-1-piperidinil]-N-metil-butanoamina, de pe-0,l nmHg103-11020’ a partir de 2-[2-[2-(dietilamino)-etil]-1-pirrolidinil] -acetonitrilo com um rendimento de 56% do valor teórico a 2-[2-[2-(dietilamino)-etil]
-1-pirrolidinil]-etanoamina de pe.
-130ÇC;
mmHg
125a partir de 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-pirrolidinil] -acetonitrilo com um rendimento de 58% do valor teórico a 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-pirrolidinil] -etanoamina de pe.
mmHg
114-117QC;
a partir de 2-[4-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil] -acetamida com um rendimento de 32% do valor teórico a 2-[4-[(dietilamino)-metil]-1-pipe ridinil] -etanoamina de pe.
mmHg
132-138QC;
a partir de 2-[4-[3-(dietilamino)-3-oxopropil]-1-piperidinil]-acetamida com um rendimento de 74% do valor teórico, a 2-[4-[3-(dietilamino)-propil]
-1-piperidinil]-etanoamina que foi utilizada sem outra purificação;
Rf0,2 (Macherey-Nagel, Polygram^^ SIL G/UV254, folhas plásticas pré-revestidas para TLC, eluente: diclorometano/ciclohexano/metanol/amónia concentrada 68/15/15/2 v/v/v/v);
a partir de 2-[4-[3-(dimetilamino)-propil]-1-piperidinil]-acetamida a 2-[4-[3-(dimetilamino)-pro
pil]-1-piperidinil]-etanoamina;
a partir de 2-[3-[2-(l-piperidinil)-etil]-l-piperidinil]-acetonitrilo com um rendimento de 90% do valor teórico a 2-[3-[2-(1-piperidinil)-etil]-1-piperidinil]-etanoamina;
a partir de 2-[3-[4-(dimetilamino)-butil]-1-piperidinil]-acetonitrilo com um rendimento de 94% do valor teórico a 2-[3-[4-(dimetilamino)-butil]-1-piperidinil]-etanoamina;
a partir de 2-[3-[4-(1-pirrolidinil)-butil]-1-piperidinil]-acetonitrilo com um rendimento de 96% do valor teórico a 2-[3-[4-(1-pirrolidinil)-butil] -1-piperidinil] -etanoamina;
a partir de 2-[3-[4-dietilamino)-butil]-1-piperi. dinil]-acetonitrilo com um rendimento de 86% do valor teórico a 2-[3-[4-(dietilamino)-butil]-1-piperidinil]-etanoamina;
a partir de 2-[4-[4-(dietilamino)-butil]-1-piperidinil] -acetamida a 2-[4-[4-(dietilamino)-butil] -1-piperidinil] -etanoamina;
a partir de 2-[4-[2-(dietilamino)-etil]-1-piperidinil] -acetamida com um rendimento de 94% do va lor teórico a 2-[4-[2-(dietilamino)-etil]-1-piperidinil]-etanoamina;
a partir de 2-[3-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil] -acetonitrilo com um rendimento de 98% a 2-[3-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina de pe.g ,035 wmHg95'972^ a partir de 2-[3-[(hexahidro-lH-azepino-l-il]-metil] -1-piperidinil] -acetonitrilo com um rendimento de 93% do valor teórico a 2-[3-[(hexahidro-lH-azepino-l-il)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina de pe.0>(|3 „Hg 109-110SC>
a partir de 2-[3-[3-(1-piperidinil)-propil]-1-piperidinil]-acetonitrilo com um rendimento de 98% do valor teórico a 2-[3-[3-(l-piperidinil)-propil]-1-piperidinil]-etanoamina;
a partir de 2-[3-[(1-piperidinil)-metil]-1-piperidinil] -acetonitrilo com um rendimento de 72% do valor teórico a 2-[3-[(l-piperidinil)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina;
a partir de 2-[3-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil] -acetonitrilo com um rendimento de 95% do valor teórico a 2-[3-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina de pe.
a partir de 2-[3-[(1-piperidinil)-metil]-1-pirrolidinil]-acetonitrilo com um rendimento de 66% do valor teórico a 2-[3-[(1-piperidinil)-metil]-1-pirrolidinil]-etanoamina de pe.
mmHg
135-137QC a partir de 2-[3-[(dipropilamino)-metil]-1-pirrolidinil]-acetonitrilo com um rendimento de 61% do valor teórico a 2-[3-[(dipropilamino)-metil]-1
-pirrolidinil]-etanoamina de pe * 12 mmHg
133-1362C a partir de 2-[3-[[(ciclohexil)-metilamino]-me til] -1-pirrolidinil] -acetonitrilo com um rendimen to de 54% do valor teórico a 2-[3-[[(ciclohexil) metilamino]-metil]-1-pirrolidinil]-etanoamina de
Pe-5 mmHg160-16520 ’ a partir de 2-[4-[4-(1-piperidinil)-butil]-l-piperidinil]-acetamida a 2-[4-[4-(1-piperidinil) -butil]-1-piperidinil]-etanoamina que foi submetida à reacção subsequente sem qualquer outra purificação ;
Rf0,3 (Macherey-Nagel, Polygram^^ SIL G/UV254 folhas plásticas pré-revestidas para TLC;
eluente: diclorometano/ciclohexano/metanol/amónia concentrada 68/15/15/2 v/v/v/v);
a partir de 2-[4-[4-(dipropilamino)-butil]-l-piperidinil]-acetamida a 2-[4-[4-(dipropilamino)-butil]-1-piperidinil]-etanoamina;
a partir de 2-[4-[3-[bis-(metiletil)-amino]-propil] -1-piperidinil] -acetamida a 2-[4-[3-[bis-(metiletil) -amino] -propil] -1-piperidinil] -etanoamina;
a partir de 2-[4-[3-(1-piperidinil)-propil]-1-piperidinil]-acetamida a 2-[4-[3-(1-piperidinil)-propil]-1-piperidinil]-etanoamina a partir de 2-[4-[3-(dipropilamino)-propil]-1-piperidinil]-acetamida a 2-[4-[3-(dipropilamino)-propil]-1-piperidinil]-etanoamina.
Exemplo 0
2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-pi
-etanoamina
172g (0,822 moles) de 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-acetonitrilo foram dissolvidos em 1300 ml de n-hexano e depois da adição de 57,Og de Raney-níquel e 300 ml de amónia líquida foram hidrogenados cataliticamente a uma pressão de hidrogénio de 70 bar e 902C. numa autoclave com agitação até ao termo da absorção de hidrogénio (cerca de 12 horas). Depois do arrefecimento e de se retirar pressão à autoclave, o catalizador foi recuperado por filtração e o dissolvente foi evaporado. 0 resíduo obtido foi purificado por destjL lação em vácuo. Foram obtidos 152,0 g (87% do valor teórico)
-138QC.
de um óleo incolor de
Pe*15 mmHg^S
De forma correspondente foram ainda obtidos:
a partir de 2-[2-[(4-morfolinil)-metil]-l-piperi‘dinil]-acetoni trilo com um rendimento de 55% do valor teórico a 2-[2-[(4-morfolinil)-metil]-1-piperidinil] -etanoamina, pe ’0,4mmHg
123-124QC.
peridinil]-acetonitrilo com um rendimento de 427 do valor teórico a 2-[2-[4-(1-piperidinil)-butil]
-1-piperidinil]-etanoamina, pe,0,l mmHg130 133QC; a partir de 2-[2-[[(ciclopentil)-metilamino]-metil] -1-piperidinil] -acetonitrilo com um rendimento de 767 do valor teórico a 2-[2-[[(ciclopentil) -metilamino]-metil]-1-piperidinil]-etanoamina, pe0,7 mmHg136 1402C; a partir de 2-[2-[[bis-(metiletil)-amino]-metil] -1-piperidinil]-acetonitrilo com um rendimento de 437 do valor teórico a 2-[2-[[bis-(metiletil)
-amino]-metil]-1-piperidinil]-etanoamina, pe.
wmHg 158-159SC, a partir de 2-[2-[(butiletilamino)-metil]-1-piperidinil] -acetonitrilo com um rendimento de 617 do valor teórico a 2-[2-[(butiletilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina, pe.^ mTT,Hg 158-160QC; a partir de 2-[2-[(hexahidro-lH-azepino-l-il)metil]-1-piperidinil]-acetonitrilo com um rendimento de 547 do valor teórico a 2-[2-[(hexahidro-lH-azepino-l-il)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina, pe’0,3 mmHg 105-107°c·>
a partir de 2-[2-[(etilpropilamino)-metil]-1-piperidinil]-acetonitrilo com um rendimento de 577 do valor teórico a 2-[2-[(etilpropilamino)-metil] -1-piperidinil]-etanoamina, pe.-^Q liimfíg. 144-1472C; a partir de 2-[3-[(dietilamino)-metil]-4-morfolinil]-acetonitrilo com um rendimento de 787 do valor teórico a 2-[3-[(dietilamino-metil]-4-morfo linil]-etanoamina, R^0,2 ( Macherey-Nagel, PolygramK } SIL G/UVr,^, folhas plasticas pre-revestidas para TLC, eluente: diclorometano/ciclohexaho/metanol/amónia concentrada/acetato de etilo 63/11,5/11,5/1,5/12,5 v/v;
a partir de 4-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-butanonitrilo com um rendimento de 99% do valor teórico a 4-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-butanoamina, R^0,19 (Macherey -Nagel, Polygran/R) SIL G/UV254 folhas plásticas pré-revestidas para TLC eluente: diclorometano/ /ciclohexano/metanol/amónia concentrada 102/23/ /23/3);
a partir de 2-[2-[4-(dietilamino)-butil]-1-piperidinil] -acetonitrilo com um rendimento de 54% do valor teórico a 2-[2-[4-(dietilamino)-butil]-1-piperidinil]-etanoamina de pe
Ό,2 mmHg
97-992C a partir de 2-[2-[(1-piperidinil)-metil]-1-piperidinil] -acetonitrilo com um rendimento de 38% do valor teórico a 2-[2-[(1-piperidinil)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina de pe.
a partir de 2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil] -acetonitrilo com um rendimento de 40% do valor teórico a 2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina de pe.
™iHg154-156SC a partir de (-)-2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-pipe ridinil]-acetonitrilo com um rendimento de 51% do valor teórico a (-)-2-[2-[(dietilamino)-metil]
-1-piperidinil]-etanoamina de pe. [ o<]20= -80,62 (etanol) ;
D mmHg143-1452G a partir de (+)-2-[2-[ (dietilamino)-metil]-1-pipe^ ridinil]-acetonitrilo com um rendimento de 63% do valor teórico a(+)-2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina de pe.
C; [ ¢/] =+80,562 (etanol);
D mmHg
142-1442 a partir de 2-[3-(dietilamino)-hexahidro-lH-azepino-l-il]-acetonitrilo com um rendimento de 61% do valor teórico a 2-[3-(dietilamino)-hexahidro-lH-azepino-l-il]-etilamina de C;
pe17 irnnHg143 147-71-
a partir de 2-[(dietilamino)-metil]-1-(2-metil-2-nitropropil)-piperdina (preparada por, analogia com H. G. Johnson, J.Am, Chem. Soc.68, 12 [1946] e G.H. Butler e F.N. McMillan, ibid.72, 2978 [1950]) com um rendimento de 227 do valor teórico a 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidi nil]-1,1-dimetiletanoamina,
a partir de 2-[2-[(1-pirrolidinil)-metil]-1-piperidinil] -acetoni trilo com um rendimento de 647 do valor teórico a 2-[2-[(1-pirrolidinil)-metil]
-1-piperidinil]-etanoamina de pe. C;
mmHg
156-1582
Exemplo P
11-[[[2-bromoetil]-amino]-carbonil]-5,11-dihidro-6H-pirido-[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
A uma mistura de 5,0 g (0,0183 moles) de ll-(cl£ rocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepino-6-ona, 50 ml de tetrahidrofurano, 4,08 g ( 0,02 moles) de brometo de 2-bromoetilamónio e 7,0 g (0,051 moles) de carbonato de potássio anidro adicionaram-se 10 ml de água, tendo a mistura aquecido espontaneamente a 30 até 352C e agitou-se em seguida durante mais 30 minutos sem aquecimento exterior.
Enquanto que inicialmente praticamente todos os sólidos passaram à solução, próximo do fim da reacção formou-se um sedimento incolor. Agitou-se a mistura em 400 ml de água, agitou-se por várias vezes durante 30 minutos ã temperatura ambiente e decantou-se o produto formado. Lavou-se aquele abundantemente com água e secou-se durante uma noite numa estufa de secagem por circulação de ar a 402C. Rendimento 6,15 g (937 do valor teórico) de cristais incolores com o ponto de fusão 217-2202C (decomposição).
De forma correspondente foram ainda obtidos:
11-[[[2-bromoetil]-amino]-carbonil]-9-cloro-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona com um rendimento de 677 do valor teórico;
o produto foi submetido à reacção seguinte sem purificação adicional; R^0,72 (Macherey-Nagel, Polygranr 'SIL G/UV254, folhas plasticas pre-revestidas para TLC, eluente: diclorometano/ciclohexano/metanol/amónia concentrada 68/15/15/2 v/ v/v/v);
11-[[[3-bromopropil]-amino]-carbonil]-5,11-dihidro-6H-pirido-[2,3-b][1,4]benzodiazepino com um rendimento de 967 do valor teórico: cristais incolores de ponto de fusão 139-140ÇC; R^0,8 (Macherey-Nagel, Polygran/^SIL G/UV254, folhas plásticas para TLC pré-revestidas, eluente: diclorometano/ciclohexano/metanol/amónia concentrada 68/15/15/2 v/v/v/v);
4-[[[2-bromoetil]-amino]-carbonil]-4,9-dihidro-3-metil-I0H-tieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona com um rendimento de 547 do valor teórico; cristais incolores de pf.2182C; R^0,70 (Macherey-Nagel, Polygram^ SIL G/UV254, folhas plásticas pré-revestidas para TLC, eluente: aceta to de etilo/ciclohexano/metanol/amónia concentrada 80/10/10/1 v/v/v/v).
PREPARAÇÃO DOS PRODUTOS FINAIS
Exemplo 1
Cloridrato de 11-[[[2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil] -etil]-amino]-carbonil]-5,ll-díhidro-óH-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
Uma mistura de 33,4 g(0,122 moles) de
11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodia zepino-6-ona, 28,0 g (0,131 moles) de 2-[2-[(dietilamino)-73-
-metil]-1-piperidinilJ-etanoamina e 730 ml de acetonitrilo anidro foi agitada 3 horas a uma temperatura de reacção de 452C. Depois de repouso durante 1 hora num banho de gelo o sedimento formado foi removido por filtração e foi lavado com acetonitrilo arrefecido por gelo. Dissolveu-se em 400 ml de etanol fervente, adicionou-se 4,6g de carvão activado,fil. trou-se novamente a quente e concentrou-se o filtrado em vácuo. 0 resíduo obtido foi dissolvido em 150 ml de 2-propanol fervente e depois de uma adição cuidadosa de 800 ml de acetato de etilo agitou-se durante 2 horas a uma temperatura de 752G. Deixou-se depois repousar por 2 horas num banho ã temperatura de gelo, filtrou-se e os cristais obtidos foram lavados 3 vezes abundantemente com acetato de etilo, utilizan do de cada vez 20 ml. Foram assim obtidos 37,0 g (627 do ren dimento teórico) de cristais incolores com o pf. 200-2022C.
Exemplo 2
11-[[[2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
3,2 g (0,0117 moles) de 11-(clorocarbc? nil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona e 1,27 g (0,012 moles) de carbonato de sódio anidro foram aquecidos a 602C durante 4 horas sob agitação em 100 ml de acetonitrilo anidro conjuntamente com 3,0 g (0,014 moles) de 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina. Filtrou-se a quente, o filtrado foi arrefecido e a substância que cristalizou foi isolada por filtração. Foram assim obtidos 2,7 g (517 do valor teórico) de cristais incolores com o pf.175-1762C.
Exemplo 3
11-[[[3-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-propil]-amino ]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 3-[2-[(dietilamino)-metil]-1-74-
-piperidinil]-propanoamina com um rendimento de 47% do valor teórico. Cristais incolores de pf.l60-1612C (acetonitrilo).
Exemplo 4
5,11-dihidro-ll-[[[2-[2[(dimetilamino)-metil]-l-piperidinil]-etil-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1.4] benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[(dimetilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 53% do valor teórico. Cristais incolores de pf.189-190 (acetonitrilo).
Exemplo 5
5.10- dihidro-5-[[[3-[2-[(dimetilamino)-metil]-1-piperídinil]-propil]-amino]-carbonil]-HH-dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepino-11-
-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 5-(clorocarbonil)-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e] [1.4] diazepino-ll-ona e de 3-[2-[(dimetilamino)-metil]-1-pipe ridinil]-propanoamina com um rendimento de 80% do valor teórico . Cristais incolores com o pf,131-1332C (éter diisopropílico).
Exemplo 6
5.11- dihidro-ll-[[[3-[2-[(dimetilamino)-metil]-1-piperidinil] -propil]-amino]-carbonil-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-clorocarbonil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1.4] benzodiazepino-6-ona e de 3-[2-[(dimetilamino)-metil]-1-piperidinil]-propanoamina com um rendimento de 54% do valor teórico. Cristais incolores de pf.l60-1622C (acetonitrilo).
Exemplo 7
5-[[[2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-5, 10-dihidro-llH-dibenzo[b,e] [1,4]diazepino-11-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a
partir de 5-(clorocarbonil)-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e] [1,4]diazepino-ll-ona e de 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 747 do valor teórico. Cristais incolores de pf.123-1252C. (éter diisopropílico).
Exemplo 8
5-[[[3-[2- [(dietilamino)-metil]-l-piperidinil]-propil]-amino] -carbonil]-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepino-ll-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 5-clorocarbonil-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e] [1,4] diazepino-ll-ona e de 3-[2-[(dietilamino)-metil]-l-piperidinil] -propanoaminacom um rendimento de 547 do valor teórico. Pf.148,0-149,52 G (éter diisopropílico). Solúvel em agua.
Exemplo 9
5,lO-dihidro-5-[[[2-[2-[(dimetilamino)-metil]-l-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepino-ll-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 5-(clorocarbonil)-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e] [1.4] diazepino-ll-ona e de 2-[2-[(dimetilamino)-metil]-l-piperidinil] -etanoamina com um rendimento de 737 do valor teórico. Cristais incolores de pf.l52-1542C (éter diisopropílico) .
Exemplo 10
11-[[[2-[2-[2-(dietilamino)-etil]-l-piperidinil]-etil]-amino] -carbonil]-5,ll-dihidro-óH-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1.4] benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[2-(dietilamino)-etil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 657 do valor teórico. Cristais incolores de pf.161-1622C. (acetonitrilo).
Exemplo 11
11-[[[2-[2-[3-(dietilamino)-propil]-l-piperidinil]-etil]-amino] -carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepi-76-
no-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[3-(dietilamino)-propil]-1-piperidinil]-etanoamina còm um rendimento de 58% do valor teórico. Cristais incolores de pf.l57-158QC (acetonitrilo).
Exemplo 12
5,11-dihidro-ll-[[[2-[2-[3-(dimetilamino)-propil]-1-piperinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[3-(dimetilamino)-propil] -1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 61% do valor teórico. Cristais incolores de pf. 154-1552C (acetonitrilo).
Exemplo 13
D,L-11- [ [ [4- [2- [ (dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-butil]-amino]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 4-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-butanoamina com um rendimento de 90% do valor teórico. Cristais incolores de pf.136-137QC. (acetonitrilo).
Exemplo 14
D,L-5,11-dihidro-ll-[ [ [2-[2-[2-(dimetilamino)-etil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[2-(dimetilamino)-etil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 48% do valor teórico. Cristais incolores de pf.l58-1592C (acetonitrilo).
Exemplo 15
D,L-ll·-[[[2-[2-[(dietilamino)-etil]-1-piperidínil]-etil]-me-77-
tilamino]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-N-metil-etanoamina com um rendimento de 547 do valor teórico. Cristais incolores de pf.68-702C (éter de petróleo).
Exemplo 16
D,L-5,11-dihidro-ll-[[[2-[2-[(dimetilamino)-metil]-l-piperidinil]-etil]-metilamino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[(dimetilamino)-metil]1-piperidinil]-N-metil-etanoamina com um rendimento de 197 do valor teórico. Cristais incolores de pf.64-67QC (éter de petróleo).
Exemplo 17 (R,S)-11-[[[6-[2-[(dietilamino)-metil]-l-piperidinil]-hexil]-amino]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona.
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 6-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-hexanoamina com um rendimento de 567 do valor teórico. Cristais incolores de pf.lll-112°C (acetonitrilo).
Exemplo 18 trans-5,ll-dihidro-ll-[[[2-[2-[[(4-hidroxiciclohexil)-metilamino] -metil]-1-piperidinil]-etil]-metilamino]-carbonil]-6H-pirido-[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de trans-2-[2-[[(4-hidroxiciclohexil) -metilamino] -metil] -1-piperidinil] -N-metil-etanoamina
com um rendimento de 24% do valor teórico.
Substância sólida incolor predominantemente amorfa com o ponto de fusão não nítido de 105-1202C. Pf. do cloridrato 210-2032C (com decomposição) (acetona / isopropanol).
Exemplo 19
D,L-11-[[[2-[2-[2-(dietilamino)-etilj-l-piperidinilj-etil]-metilamino]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona de 2-[2-[2-(dietilamino)-etil]-1-piperidinil]-N-metil-etanoamina com um rendimento de 37% do valor teórico. Cristais incolores de pf.lll-1132C (depois da recristalização em éter diisopropílico/acetonitrilo 1/1 v/v assim como em acetonitrilo).
Exemplo 20
D,L-5,11-dihidro-ll·-[[[4-[2-[(dimetilamino)-metil]-1-piperidinil] -butil] -amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 4-[2-[(dimetilamino)-metil] -1-piperidinil]-butanoamina com um rendimento de 14% do valor teórico. Cristais incolores de pf.l26-1282C (acetato de etilo /éter diisopropílico 1/1 v/v).
Solúvel em agua.
Exemplo 21
D,L-trans-5,11-dihidro-ll-[[[2-[2-[[4-hidroxiciclohexil)-metilamino]-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido-[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao eXemplo 2 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona e de trans-2-[2-[[(4-hidroxiciclohexil) -metilamino]-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 75% do valor teórico. Cristais incolores
de pf.l30-133QC (acetonitrilo/acetato de etilo 1/1 v/v).
Exemplo 22
4- [ [ [2- [2- [ (dietilamino^metill-l-piperidini^-etill-amino]-carbonil]-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 4-(clorocarbonil)-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno [3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona-e de 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 39% do valor teórico. Cristais incolores de pf.l38-140QC (acetonitrilo).
Exemplo 23
9-cloro-ll-[[[2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidínil]-etil] -amino]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 9-cloro-ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b][1,4] benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 60% do valor teórico. Cristais incolores de pf.l71-173QC (acetonitrilo).
Exemplo 24
5,11-dihidro-ll-[[[2-[2-[2-(dimetilamino)-etil]-1-piperidinil] -etil] -metilamino] -carbonil ]-6H-pirido[ 2, 3-b] [1,4] benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[2-(dimetilamino)-etil]-1-piperidinil]-N-metil-etanoamina com um rendimento de 52% do valor teórico. Cristais incolores de pf,114-116QC (depois da recristalização em éter diisopropílico e acetonitrilo e fervura com água).
Exemplo 25
11-[[[2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-80-
diaz ep ino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-8-metil-6H-pirido [2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 55% do valor teórico. Cristais incolores de pf,148-1502C (acetonitrilo.
Exemplo 26
D,L-5,11-dihidro-ll- [ [ [4- [2- [ (dimetilamino)-metil]-1-piperidinil]-butil]-metilamino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]ben· zodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 4-[2-[(dimetilamino)-metil]-1-piperidinil]-N-metil-butanoamina com um rendimento de 73% do valor teórico. Substância incolor amorfa: R^0,25 (Mache- (R) - f rey-Nagel, Polygranr 'SIL ^°^as plásticas pre-reves_ tidas para TLC, eluente: diclorometano/acetato de etilo/ciclohexano/metanol/amónia concentrada 58/25/8/8/1 v/v).
C26H36N6°2 (464 ,61)
Calculado : C 67,21 H 7,81 N 18,09
Obtido : 67,35 7,85 17,70
IR (CH2C12) N-H 3370, C=0 1665 cm1
UV (Etanol) 282, pico max ’ r largo a 224 nm
^-NMR-ÍCDClg/CDgOD); 400 MHz): j 8,25 (ΙΗ-dd, J=5,2 e
2Hz, -Piridil-H) ;
8,15 (IH-dd, J=7,6 e 1 Hz, ar. H na posição 7),
7,79 (IH-dd, J=7,6 e 2 Hz, Y-Piridil-H);
7,61-7,53 (2H-m, ar. H);
7,38-7,31 (IH-m, ar. H);
7.26 (IH-dd, J=7,6 e 5,2 Hz, β -Piridil-H);
4.27 (ΙΗ-s, largo,permutável com H);
3,23-3,13 (2H-m,alif. Η);
2,91-2,82 (lH-m,alif. Η);
2,83-2,74 (lH-m,alif.H);
Ο
II
2,59 (3H-s, -C-N-CH3);
2,55-2,15 (5H-m,alif.Η);
2,23 (6H-s; -N(CH3)2)j
1,90-1,25 (ΙΟΗ-m, alif,H).
Exemplo 27
11-[[[2-[3-[(dietilamino)-metil]-4-morfolinil]-etil]-amino]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino
-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[3-[(dietilamino)-metil]-4-morfolinil]-etanoamina com um rendimento de 677 do valor teórico. Cristais incolores de pf,150-151°C (acetonitrilo).
Exemplo 28
11-[[[4-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-butil]-metilamino]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 4-[2-[(dietilamino)-metil]-l-piperidinil]-N-metil-butanoamina com um rendimento de 447 do valor teórico. Substância amorfa incolor.
C28H40N6°2 (492’66)
Calculado : C 68,26 H 8,18
N 17,06
Obtido
68,20 8,20
16,87
IR (CH2C12): N-H 3375, C=0 1670 cni
UV (Etanol): max283, pico largo a 230 nm o n
1R-NMR (400 MHz, CDC13/CD3OD): J 8,25 (ΙΗ-dd, J=5,2 e 2 Hz,d-Piridil-H);
8,16 (ΙΗ-dd, J=7,6 e 1 Hz, ar H na posição 7),
7,79 (ΙΗ-dd, J=7,6 e 2 Hz, j-Piridil-H);
7,61- 7,53 (2H-m, ar. H);
7,37- 7,31 (ΙΗ-m, ar. H) ;
7,25 (ΙΗ-dd, J=7,6 e 5,2 Hz, β -Piridil-H);
4,15 (ΙΗ-s, largo, permutável com H);
3,25- 3,11 (2H-m, alif.H);
2.95- 2,85 (ΙΗ-m, alif.H);
2,83- 2,71 (ΙΗ-m, alif.H);
2,58 (3H-s, -C-N-CH3);
1.95- 1,82 (lH-m,alif. H);
1,75- 1,23 (ΙΟΗ-m,alif.H);
1,02 (6H-t, J=3,4 Hz; N-C-CH3).
Exemplo 29
5.11- dihidro-ll-[[[2-[2-[(dipropilamino)-metil]-l-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 887 do valor teórico. Cristais incolores de pf. 1652C (acetonitrilo).
Exemplo 30
5.11- dihidro-ll-[[[2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona metanossulfonato
à suspensão de 56,2 g (0,1174 moles) de 5,11-dihidro-ll-[[[2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil] -etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona numa mistura de 100 ml de acetonitrilo e 100 ml
de acetato de etilo adicionou-se gota a gota, mediante arrefecimento por gelo e agitação, uma solução de 11,3 g (0,1176 moles) de ácido metanossulfónico em 74 ml de acetonitrilo.
Depois de se remover o banho de gelo aqueceu-se a 702C, adicionou-se ã solução que entretanto se tornou límpida, 574 ml de ácido acético, semeou-se a mistura com um cristal do sal pretendido, deixou-se arrefecer a 402C e agitou-se 2 horas a esta temperatura, aqueceu-se depois novamente até 502C, adicionou-se gota a gota novamente 280 ml de acetato de etilo lentamente e agitou-se, depois de eliminação do aquecimento durante 2 horas ã temperatura ambiente, deixou-se assentar durante 14 horas e filtrou-se finalmente para separação do produto cristalino. Depois da lavagem com acetato de etilo e secagem numa estufa de circulação de ar foram obtidos 64,0 g (95% do valor teórico) de cristais incolores de ponto de fusão 165-1672C.
C27H38N6°2- CH3S03H (574,74)
Calculado: C 58,52 H 7,37 N 14,62 S 5,58
Obtido : 58,62 6,95 14,60 5,73
Obtido : 58,53 7,41 14,68 5,69
Exemplo 31
Cloridrato de 5,11-dihidro-ll·-[[[2-[2-[(dipropilamino)-metil] -1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 87% do valor teórico. Cristais incolores de ponto de fusão 197-1992C, dificilmente solúveis em água.
Exemplo 32
8-cloro-ll-[[[2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil] -amino]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
A mistura de 3,1 g (0,01 moles) de 8-
-cloro-11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepino-6-ona, 2,6 g (0,0122 moles) de 2-[2-[(dietilamino) -metil] -1-piperidinil] -etanoamina e 310 ml de l,2-dicl£ rometano foi agitada â temperatura ambiente durante 2,5 horas seguidamente foi extraída completamente com ácido clorídrico diluído. Os extractos aquosos reunidos foram alcalinizados com solução aquosa saturada de carbonato de potássio e extraí dos completamente com diclorometano. A fase em diclorometano foi reunida, foi seca com sulfato de sódio mediante a adição de 1 g de carvão activado e evaporada em vácuo. 0 resíduo oleoso depois de trituração com éter diisopropílico cristali. zou e foi recristalizado com acetonitrilo. Foram obtidos 2,9 g (607 do rendimento teórico) de cristais incolores com o ponto de fusão 138-1402C.
Exemplo 33
11-[[[2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etilamino]-carbonil]-5,ll-dihidro-8-etil-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-8-etil-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 707 do valor teórico. Cristais incolores com o pf. 124-126QC (éter diisopropílico).
Exemplo 34
8-bromo-ll-[[[2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil] -amino]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 8-bromo-ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[(dietilamino)-metil] -1-piperidinil] -etanoamina com um rendimento de 257 do valor teórico. Cristais incolores com o pf. 117-1192C, R^0,3 (R) -* Γ ·* (Macherey-Nagel, Polygranr } SIL G/UV^^ folhas plasticas pre -revestidas para TLC, eluente: diclorometano/acetato de etilo/ciclohexano/metanol/amónia concentrada 58/25/8/8/1 v/v).
Exemplo 35
11-[[[2-[2- [(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodia zepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 40% do valor teórico. Cristais incolores de pf. 183-185QC (acetonitrilo).
Exemplo 36
11-[[[2-[2-[4-(dietilamino)-butil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1.4] -benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[4-(dietilamino)-butil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 55% do valor teórico. Cristais incolores de ponto de fusão 155-1572C (ac£ tonitrilo). R^0,57 (Macherey-Nagel, Polygram^^ SIL G/UV^^, folhas plásticas pré-revestidas para TLC, eluente: diclormetano/ciclohexano/metanol/amónia concentrada 102/23/23/3 v/v).
Exemplo 37
6,11-dihidro-ll-[[[2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiazepino-5-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b] [1.5] benzodiazepino-5-ona e de 2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 66% do valor teórico. Cristais incolores de ponto de fusão 149-151QC (acetonitrilo).
Exemplo 38
11-[[[2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-
-carbonil]-6,ll-diliidro-óH-pirido[2,3-b][1,5]benzodiazepino-5-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b] [1,5]benzodiazepino-5-ona e de 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 52% do valor teórico. Cristais incolores de ponto de fusão 146-147,5QC (acetonitrilo).
Exemplo 39
Cloridrato de 5,11-dihidro-ll-[[[2-[2-[(1-piperidinil)-metil] -1-piperidinil]-etil-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[(1-piperidinil]-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 51% do valor teórico. Cristais incolores de pf.214-216QC (acetonitrilo), solúvel em agua.
Exemplo 40
11-[[[2-[3-(dietilamino)-hexahidro-lH-azepino-l-il]-etil]-amino]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepíno-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] benzodiazepino-6-ona e de 2-[3-(dietilamino)-hexahidro-lH-azepino-l-il]-etanoamina com um rendimento de 38% do valor teórico. Cristais incolores de pf.l64QC (acetonitrilo).
Exemplo 41
4-[[[2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidiníl]-etil]-amino]-carbonil]-1,3-dimetil-l,4,9,10-tetrahidropirazolo[4,3-e] pirido[2,3-b]-[1,4]diazepino-10-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 4-(clorocarbonil)-l,3-dimetil-l,4,9,10-tetrahidropirazolo[4,3-e]-pirido[2,3-b][1,4]diazepino-10-ll e de 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um ren-87-
dimento de 17% do valor teórico. Cristais incolores de pf. 38-139QC (acetonitrilo).
Exemplo 42
11-[[[2-[4-[(dietilamino)-metil]-l-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodíazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[4-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 78% do valor teórico. Cristais incolores de pf.l71QC (acetonitrilo).
Exemplo 43
Cloridrato de 5,ll-dihidro-ll-[[[2-[4-[2-(l-piperidinil·)-etil]-l-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b] [1.4] benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1.4] -benzodiazepino-6-ona e de 2-[4-[2-(l-piperidinil)-etil] -l-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 50% de valor teórico. Cristais incolores de pf.223QC (decomposição) (acetonitrilo) .
Exemplo 44
11-[[[2-[4-[2-(dietilamino)-etil]-l-piperidinil]-etil]-amino] -carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1.4] benzodiazepino-6-ona e de 2-[4-[2-(dietilamino)-etil]-l-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 10% do valor teórico. Cristais incolores de pf. 170-172QC (acetato de etilo).
Exemplo 45
11-[[[2-[4-[3-(dietilamino)-propil]-l-piperidinil]-etil]-amino] -carbonil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[4-[3-(dietilamino)-propil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 92% do valor teórico. Cristais incolores de pf.l65-166QC (acetato de etilo) .
Exemplo 46
11-[[[2-[2-[2-(dietilamino)-etil]-1-pirrolidinil]-etil]-amino] -carbonil] -5, ll-dihidro-6H-pirido[2, 3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona
A uma solução de 1,4 g (0,0051 moles) de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepino-6-ona e de 0,6g (0,0059 moles) de trietilamina em 20 ml de dimetilformamida anidra adicionaram-se gota a gota 1,06 g (0,005 moles) de 2-[2-[2-(dietilamino)-etil]-1-pirrolidinil]-etanoamina e agitou-se a mistura seguidamente por mais 1 hora à temperatura ambiente. A dimetilformamida foi eliminada por destilação em vácuo, o resíduo foi alcalinisado com soda cáustica e foi extraído com diclorometano. Os extractos de diclorometano depois de reunidos foram secos, evaporados e seguidamente purificados por cromatografia através de silica-gel (70-230 mesh) com utilização da mistura eluente diclorometano/metanol/amónia concentrada 70/29/1 v/v). 0 eluído apropriado foi libertado do dissolvente, o resíduo foi triturado com éter diisopropílico, os cristais obti^ dos foram seguidamente recristalizados em acetato de etilo utilizando carvão activado. Foram obtidos 0,6 g (27% do rendimento teórico) de cristais incolores com o pf. 127-1282C.
Exemplo 47
D,L-11- [ [ [2- [2- [ (dietilamino)-metil]-1-pirrolidinil]-etil]-amíno]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 46 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-pirrolidinil]-etanoamina com um rendimento de 47% do valor teórico. Cristais incolores de pf.lóOQC (acetato de etilo/
/eter diisopropilico 1:1 v/v) . 0 cloridrato fundia a 163-1652C.
Exemplo 48
D,L-5-[[[2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-pirrolidinil]-etil]-amino]-carbonil]-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepino-ll-ona
Preparado analogamente ao exemplo 46 a partir de 5-(clorocarbonil)-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e] [1.4] diazepino-ll-ona e de 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-pirrolidinil]-etanoamina com um rendimento de 237 do valor teórico. Cristais incolores de pf. 112-1152C (acetato de etilo).
De modo idêntico foram obtidos também:
D,L-11-[[[2-[3-[[(ciclohexil)-metilamino]-metil]-1-pirrolidinil] -etil] -amino] -carbonil] -5 ,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1.4] benzodiazepino-6-ona;
9-Cloro-ll-[[[2-[3-[(dietilamino)-metil]-1-pirrolidinil]-etil]-amino]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepino-6-ona;
4-[[[2-[3-[(dietilamino)-metil]-1-pirrolidinil]-etil]-amino]-carbonil]-4,9-dihidro-l,3-dimetil-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona.
Exemplo 49
4-[[[2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino] -carbonil]-1,3-dimetil-l,4,9,10-tetrahídropirrolo[3,2-b] [1.5] benzodiazepino-10-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 4-(clorocarbonil)-l,3-dimetil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepino-10-ona e de 2-[2-[(dietilamino) -metil] -1-piperidinil] -etanoamina com um rendimento de 727 do valor teórico.
Exemplo 50
3-Cloro-4-[[[2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-1-metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b][l,5]-benzodiazepino-10-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 3-cloro-4-(clorocarbonil)-1-metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo- [3 , 2-b] [1,5]benzodiazepino-10-ona e de 2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 57% do valor teórico.
Exemplo 51
4-[[[2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino] -carbonil]-1-metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][1,5] benzodiazepino-10-ona
4,2 g (8,15 mmoles) de 3-cloro-4-[[[2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil] -1-metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b][l,5]benzodiazepino-10-ona foram dissolvidos em 350 ml de etanol fervente e depois da adição de 3g de paládio sobre carvão animal (20%) hidrogenou-se durante 20 horas a uma pressão de hidrogénio de 50 bar e a uma temperatura de 402C. Filtrou-se para recuperação do catalizador, concentrou-se o filtrado em vácuo, tomou-se o resíduo em 20 ml de água, alcalinisou-se a solução obtida com soda cáustica e extraiu-se completamente com diclorometano. Os extractos reunidos foram secos com sul fato de sódio e evaporados, e o resíduo obtido foi recristalizado uma vez em acetato de etilo e novamente em acetonitri lo. Foram obtidos 2,lg (54% do valor teórico) de cristais in colores com o pf. 153-1552C.
Exemplo 52
4-[[[2-[3-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino] -carbonil]-1-metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b][1,5] benzodiazepino-10-ona
5,02g (9,7 mmoles) de 3-cloro-4-[[[2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil ]-1-metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][1,5]benzodia zepino-10-ona foram dissolvidos numa mistura de 5 ml de ácido fórmico a 85% e 25 ml de dimetilformamida e, após a adição de 0,5 g de paládio/carvão activado a 10%, ferveu-se sob refluxo durante 3 horas. Adicionaram-se 7,0 ml de ácido fórmico, ferveu-se durante mais 6 horas sob refluxo e aqueceu-se,ainη π
da sob refluxo, durante mais 8 horas após mistura com mais· 4,0 ml de ácido fórmico e 0,8 g de paládio/carvão activado a 107. A mistura foi filtrada a quente, o filtrado foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; diclorometano/acetato de etilo/ /metanol/amónia concentrada 3,5/1,5/0,46/0,06 v/v). Foram obtidos l,4g (397 do rendimento teórico) de cristais incolores de ponto de fusão 1532C-1552C (acetonitrilo) que de acordo com um cromatograma de camada delgada e espectros IR, UV e ^H-RMN era idêntico a um composto obtido de acordo com o exemplo 51.
Exemplo 53
4-[[[2-[2-[(dipropilamino)-amino]-1-piperidinil]-etil]-amino] -carbonil]-1-metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepino- 10-ona.
Uma mistura de 5,15 g (0,01 moles) de 3-cloro-4-[[[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-1-metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b] [1,5]benzodiazepino-10-ona, 83,3 mg (0,001 moles) de catalisador tris-(o-tolil)-fosfina:acetato de paládio 2:1 , 2,025 g (0,044 moles) de ácido fórmico e 5,77 g (0,057 moles) de trietilamina em 200 ml de tetrahidrofurano foi aquecida a 1102C sob atmosfera de azoto, em auto-clave, durante 40 horas. A mistura foi filtrada e evaporada em vácuo, o resíduo foi alcalinizado com soda cáustica e foi extraído completamente com diclorometano. A fase orgânica depois de seca e evaporada foi purificada cromatograficamente através de uma coluna como descrito no exemplo 52. Foram assim obtidos 1,75 g (367 do valor teórico) de cristais incolores de ponto de fusão 154-1552C (acetonitrilo) que de acordo com o cromatograma de camada delgada e o espectro IR era idêntico a uma amostra obtida de acordo com o exemplo 51.
Exemplo 54
11-[[[2-[2-[(dietil·amino)-metil]-l·-piperidinil·]-etil]-metílamino]- carbonil]- 5,ll-ditiidro-óH-pirido [2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona
Numa mistura constituída por 22,5 ml de uma solução a 20% de fosgeno em tolueno, 100 ml de dioxano e 4,75 g (0,045 moles) de carbonato de sódio anidro adicionou-se gota a gota com auxílio de arrefecimento exterior com gelo 9,66 g (0,0425 moles) de 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-N-metil-etanoamina.
Agitou-se durante 60 minutos ã temperatura ambiente, incorporaram-se depois 9,0 g (0,0428 moles) de 5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona na mistura reactiva e ferveu-se depois durante 4 horas sob refluxo. Filtrou-se, evaporou-se o filtrado em vácuo e purificou-se o produto obtido por cromatografia de coluna através de 500 g de silica-gel e com utilização de acetato de etilo/metanol (proporção volumétrica 10:2) para eluição. Depois da recristalização em ciclohexano os cristais incolores fundiam a 269-2702C e quanto ao pf. misto, cromatograma de camada delgada e espectro IR eram idênticos a um preparado obtido de acordo com o exemplo 15.
Rendimento : 6,0 g (30% do valor teórico) .
De forma correspondente, obtiveram-se também:
5.11- dihidro-ll-[[[2-[2-[(dimetilamino)-metil]-1-piperidinil] -etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona, cristais incolores de pf. 64-672C (éter de petróleo);
Trans-5,11-dihidro-ll-[[[2-[2-[[(4-hidroxiciclohexil)-metilamino] -metil] -1-piperidinil] -etil] -metilamino] -carbonil] -6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona que depois da sua transformação no cloridrato fundiu a 211-2132C (com decomposição) (em acetona/isopropanol 1/1 v/v);
11-[[[2-[2-[2-(dietilamino)-etil]-1-piperidinil]-etil]-metilamino] -carbonil] -5 , ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona, cristais incolores de pf.lll-1132C (acetonitrilo);
5.11- dihidro-ll-[[[2-[2-(dimetilamino)-etil]-1-piperidinil]-etil]-metilamino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiaze-93-
pino-6-ona, cristais incolores de pf. 114-1162C (éter diisopropílico);
5.11- dihidro-ll-[[[4-[2-[(dimetilamino)-metil]-1-piperidinil] -butil]-metilamino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodia- zepino-6-ona, e de acordo com DC, IR e H-RMN era idêntico a um composto preparado segundo o exemplo 26.
Exemplo 55
5.11- dihidro-ll-[[[2-[3-[(1-piperidinil)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 46 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[3-[(1-piperidinil)-metil] -1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 387 do valor teórico. Substância amorfa incolor, R.c0,16 (Macherey-Nagel, Polygramv 1 SIL G/UV254 folhas plásticas pre-revestidas para TLC, eluente: diclorometano/metanol/amónia concentrada 90/10/1 v/v).
C26H34N6°2 ’ 2 HC1 <535’54>
Calculado : C 58,31 H 6,78 Cl 13,24 N 15,69
Obtido : 58,14 6,98 13,10 15,51
IR (KBr): N-H 3420 cm-1 (largo), C=0 1680 cm1
UV (Etanol):2 max 278, pico largo a 230 nm 1H-NMR-(400 MHz; DMSO-d6/CD3OD):ά8,42-8,35 (lH-m;
CX-Piridil-H) ;
7,99-7,78 (2H-m; ar. H);
7,71-7,63 (lH-m; ar. H) ;
7,62-7,43 (3H-m, ar. H) ;
4,60-4,30 (2H, largo, permutável com H);
4,03-3,90 (lH-m; alif. H);
3,65-3,35 (6H-m; alif. H);
3,30-3,12 (lH-m, alif. H);
3,09-2,70 (6H-m, alif. H);
-94k.
2,65-2,42 (ΙΗ-m, alif.H);
2,02-1,65 (8H-m; alif.H);
1,50-1,20 (2H-m; alif.H);
Exemplo 56
5,ll-dihidro-ll-[[[2-[3-[3-(l-piperidinil)-propil]-l-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirído[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 46 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[3-[3-(1-piperidinil)-propil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 14% do valor teórico. Substância amorfa incolor, R^0,13 (Macherey- (R)
-Nagel, Polygranr ’ SIL G/UV254, folhas plasticas pre-revestidas para TLC, eluente:diclorometano/metanol/amónia concentrada 90:10:1 v/v).
C26H38N6°2 (490,66)
Calculado: C 68,54 H 7,81 N 17,13
Obtido : 68,30 7,96 17,05
IR (KBr): N -H 3400 cm1 (largo), C=0 1675 cm'
UV (Etanol) :À 282, max ’ pico longo a 230 nm
1H-NMR-(CDC13/CD3OD; 400 MHz) ; J 8,32 (ΙΗ-dd, J=4,4 Hz e
Hz, & -Piridil-H);
7,91 (ΙΗ-dd, J=8,0 Hz e 1,6 Hz; ar. H na posição 7);
7,67-7,59 (2H-m; ar. H);
7,52 (ΙΗ-dd, J=9 e 1Hz; ar. H) 5
7,48-7,41 (lH-m; ar. H);
7,37-7,32 (ΙΗ-dd, J=8,0 Hz e 4,4 Hz, f ,5 -Piridil-H) ;
4,25 (2H-s, permutável com H);
2,83-2,68 (ΙΗ-m, alif. H);
2,55-2,35 (5H-m, alif. H);
2,35-2,24 (3H-m, alif. H);
1,98-1,87 (ΙΗ-m; alif. H);
1,87-1,22 (16H-m; alif.H);
1,22-1,05 (2Η-Μ; alif. Η);
0,93-0,77 (ΙΗ-m; alif. H).
Exemplo 57
11-[[[2-[3-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 46 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[3-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 34% do valor teórico.Cristais incolores de ponto de fusão 139-141QC (acetonitrilo), R^0,ll (Macherey-Nagel, Polygran/3^ SIL G/UV254, folhas plásticas pré-revestidas para TLC, eluente: dicloro/etano/acetato de etilo/ciclohexano/metanol/amónia concentrada 58/25/8/8/1, v/v).
Analogamente foram também obtidos: a partir de 4-(clorocarbonil)-1,3-dimetil-l,4,9,10-tetrahidropirazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepino-10-ona e de 2-[2-[(dÍ£ tilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina a 4-[[[2-[2-[(die tilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-1,3-dimetil-1,4,9,10-tetrahidropirazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepino-10-ona;
a partir de 4-(clorocarbonil)-1-metil-l,4,9,10-tetrahidropirazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepino-10-ona e de 2-[2-[(dietila mino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina a 4-[[[2-[2-[(dietilamino) -metil] -1-piperidinil] -etil] -amino] -carbonil] -1-metil-1,4,9,10-tetrahidropirazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepino-10-ona;
Exemplo 58
5,11-dihidro-ll-[[[2-[3-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 46 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[3-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 48% do valor
teórico. Cristais incolores de ponto de fusão 153-155QC (acetonitrilo).
Exemplo 59
5.11- dihidro-ll-[[[2-[3-[(hexahidro-lH-azepino-l-il)-metil] -1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 46 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[3-[(hexahidro-lH-azepino-1-il)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 69% do valor teórico. Cristais incolores de ponto de fusão 135-1372C (acetonitrilo).
Exemplo 60
9-cloro-ll-[[[2-[3-[(dietilamino)-metil]-1-piperídinil]-etil] -amino]-carbonil]-5,ll-dihidro-óH-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 46 a partir de 9-cloro-ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido-[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[3-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 73% do valor teórico. Cristais incolores de ponto de fusão 125QC (decomposição) (acetonitrilo).
Exemplo 61
11-[[[2-[3-[(dietilamino)-metil]-l-pirrolidinil]-etil]-amino] -carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pírido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[3-[(dietilamino)-metil]-1-pirrolidinil]-etanoamina com um rendimento de 32% do valor teórico. Cristais incolores de ponto de fusão 184-1852C (acetonitrilo).
Exemplo 62
5.11- dihidro-ll·-[[[2-[3-[(1-piperidinil) -metil]-1-pirrolidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2>3-b][1,4]benzodiaze-97-
pino-6-ona.
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[3-[(l-piperidinil)-metil]-1-pirrolidinil]-etanoamina com um rendimento de 397 do valor teórico. Cristais incolores de ponto de fusão 168-1692 G (acetonitrilo).
Exemplo 63
5,11-dihidro-ll-[[[2-[3-[(dipropilamino)-metil]-1-pirrolidinil] -etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepi no-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[3-[(dipropilamino)-metil]-1-pirrolidinil]-etanoamina com um rendimento de 227 do valor teórico. Cristais incolores com o ponto de fusão 134-1382C (acetonitrilo).
Exemplo 64
9-cloro-ll-[[[2-[3-[(dietilamino)-propil]-l-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 9-cloro-ll-(clorocarbonil)-5,11-dihidro-6H-pirido [2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[4-[3-(dietilamino)-propil]-l-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 417 do valor teórico. Cristais incolores com o ponto de fusão 168-1702C (acetato de etilo).
Exemplo 65 (+)-9-cloro-ll-[[[2-[2-[(dietilamino)-metil]-l-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 9-cloro-ll-(clorocarbonil)-5,11-dihidro-6H-pirido [2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona e de (+)-2-[2-[(dietilamino) -metil]-l-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 507
do valor teórico. Cristais incolores com o ponto de fusão 169-1702C (em acetonitrilo, com utilização de carvão activado);[/ ]2θ= + 11,882 (ácido clorídrico diluído).
D
Exemplo 66 (-)-9-cloro-ll-[[[2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 9-cloro-ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona e de (-)2-[2-[(dietilamino)metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 33% do valor teórico.Cristais incolores de ponto de fusão 169-1702C 20 (acertoni trilo); [ % ] =-11,922 (ácido cloridrico diluído).
D
Exemplo 67
5,11-dihidro-ll-[ [ [2- [2-[ (1-pirrolidínil)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[(1-pirrolidinil)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 44% do valor teórico. Cristais incolores de ponto de fusão 1982C (em acetonitrilo com utilização de argila branqueadora).
Exemplo 68
11-[[[2-[4-[3-(dietilamino)-propil]-1-piperidinil]-etil]-amino] -carbonil] -5 ,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido-[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[4-[3-(dietilamino)-propil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 39% do valor teórico. Cristais incolores de ponto de fusão 172-1732C (acetonitrilo).
Exemplo 69
11- [ [ [2- [3- [ [ (ciclohexil)-metilamino]-metil]-1-pirrolidinil] -etil]-amino]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4] -benzodiazepíno-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[3-[[(ciclohexil)-metilamino] -metil] -1-pirrolidinil] -etanoamina com um rendimento de 197 do valor teórico.
Cristais incolores de ponto de fusão 166-1672C (acetato de etilo/metanol 1/1 v/v).
Exemplo 70
9-cloro-ll-[[[2-[4-[3-(dietilamino)-propil]-1-piperidinil]etil]-amino]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 46 a partir de 9-cloro-ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[4-[3-(dietilamino)-propil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 417 do valor teórico. Cristais incolores de ponto de fusão 168-1702C.
Exemplo 71
Dicloridrato de 5,ll-dihidro-ll-[[[2-[4-[4-(l-piperidinil)-butil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 46 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[4-[4-(1-piperidinil)-butil] -1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 407 do valor teórico. 0 dicloridrato incolor fundiu a 231-2332C.
Exemplo 72
Tricloridrato dihidratado de 5,11-dihidro-ll-[[[2-[4-[3-(dipropilamino)-propil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-9-metil-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
-100-
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido [2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[4-[3-(dipropilamino) -propil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 63% do valor teórico. Cristais incolores de pf.l95QC (com decomposição) Rf=0,l (Macherey-Nagel, Polygram^R^ SIL G/UV254, fo lhas plásticas pré-revestidas para TLC, eluente: diclorometano/ciclohexano/metanol/amónia concentrada 68/15/15/2 v/v/v/ v).
Exemplo 73
11-[[[2-[4-[3-[bis-(metiletil)-amino]-propil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-5,11-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido [2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[4-[3-[bis-(metiletil) -amino] -propil] -1-piperidinil] -etanoamina com um rendimento de 46% do valor teórico. Cristais incolores de pf.160-162QC (acetato de etilo).
Exemplo 74
5, ll-ditiidro-ll·- [ [ [2- [4- [3- (1-píperidinil) -propil] -1-piperidinil] -etil]-amino] -carbonil] -6H-pir ido [2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[4-[3-(1-piperidinil)-propil] -1-piperidinil] -etanoamina com um rendimento de 16% do valor teórico. Cristais incolores de pf.l92-1932C (acetonitrilo).
Exemplo 75
5,ll-dihidro-9-metil-ll-[[[2-[4-[3-(1-ρϊρ6Γ1ό1ηί1)-ρΓορϋ]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido
-101-
[2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona e de 2-[4-[3-(1-piperidinil)-propil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 20% do valor teórico.
Cristais incolores de ponto de fusão 174-1752C (acetonitrilo)
Exemplo 76
5,11-dihidro-ll-[[[2-[4-[3-(dipropilamino)-propil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[4-[3-(dipropilamino)-propil] -1-piperidinil] -etanoamina com um rendimento de 43% do valor teórico. Cristais incolores de ponto de fusão 169-1702 C(acetato de etilo).
Exemplo 77
11-[[[2-[4-[3-[bis-(metiletil)-amino]-propil]-1-piperidinil] -etil]-amino]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4] -benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[4-[3-[bis(metiletil)-amino] -propil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 28% do valor teórico. Cristais incolores de ponto de fusão 1842C (acetato de etilo).
Exemplo 78
9-cloro-5,11-dihidro-ll-[[[2-]4-[3-(dipropilamino)-propil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4] -benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 9-cloro-ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[4-[3-(dipropilamino) -propil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 22% do valor teórico. Cristais incolores de ponto de fusão 174-1752C (acetonitrilo).
Exemplo 79
-102-
9-cloro-5,11-dihidro-ll- [ [ [2- [4- [3- (1-piperídíníl)-propil]-1-piperidinil·]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 9-cloro-ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[4-[3-(1-piperidinil) -propil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 107 do valor teórico. Cristais incolores de pf.l76-1772C (acetonitrilo) .
Exemplo 80
11-[[[2-[4-[3-[bis-(metiletil)-amino]-propil]-l-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-9-cloro-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 9-cloro-ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona e de 2-[4-[3-[bis-(metiletil) -amino] -propil] -1-piperidinil] -etanoamina com um rendimento de 447 do valor teórico. Cristais incolores de pf. 175-1762C. (acetonitrilo).
Exemplo 81
Cloridrato de 9-ο1θΓθ-5,11-άί1ιίάΓθ-11-[[[2-[4-[(4-(1-ρίρ6Γίdinil)-butil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 46 a partir de 9-cloro-ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b][1,4]-benzodiazepino-6-ona e de 2-[4-[4-(1-piperidinil) -butil] -1-piperidinil] -etanoamina com um rendimento de 687 do valor teórico.
Cristais incolores de pf. 173-1752C (acetato de etilo).
Exemplo 82
4-[[[2-[4-[3-(dipropilamino)-propil]-l-piperidinil]-etil-amino] - carbonil] -4,9-άίΗ1άΓθ-3-πΐ6ίί1-10Η-ίίθηο[3,4-b] [1,5]benzodiazepino-10-ona
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 4-(clorocarbonil)-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno
-103-
[3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona e de 2-[4-[3-(dipropilamino) -propil] -1-piperidinil] -etanoamina com um rendimento de 42% do valor teórico. Cristais incolores de pf.114-1152C. (eter diisopropílico).
Exemplo 83
4-[[[2-[4-[3-(dietilamino)-propil]-1-piperidinil]-etil]-amino] -carbonil] -4, 9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3, 4-b] [1,5]benzodiazepino-10-ona
Preparado analogamente, ao exemplo 1 a partir de 4-(clorocarbonil)-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno [3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona e de 2-[4-[(3-(dietilamino) -propil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 52% do valor teórico. Cristais incolores de pf.131-133QC(acetonitrilo) .
Exemplo 84
4.9- dihidro-3-metil-4-[[[2-[4-[3-(l-piperidinil)-propil]-l-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-lOH-tieno[3,4-b][1,5] benzodiazepino-10-ona
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 4-(clorocarbonil)-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno [3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona e de 2-[4-[3-(1-piperidinil)-propil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 9% do valor teórico. Cristais incolores de pf.170-1712C.
Exemplo 85
4.9- dihidro-4-[[[2-[4-[3-(dimetilamino)-propil]-1-piperidinil] -etil]-amino]-carbonil]-3-metil-lOH-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 4-(clorocarbonil)-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno [3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona e de 2-[4-[3-(dimetilamino) -propil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 17% do valor teórico. Cristais incolores com o pf.3002C (eter t-butilmetílico).
-104-
Exemplo 86
4,9-dihidro-3-metil-4-[[[2-[4-[4-(1-piperidinil)-butil]-l-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepino-10-ona
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 4-(clorocarbonil)-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno [3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona e de 2-[4-[4-(1-piperidinil) -butil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 20% do valor teórico.
Cristais incolores de pf.l86-187°C (acetonitrilo)
Exemplo 87
Dicloridrato de 5,ll-dihidro-ll-[[[2-[3-[2-(l-piperidinil)-etil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3b] [1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 46 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[3-[2-(1-piperidinil)-etil] -1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 43% do valor teórico. 0 dicloridrato funde a 204-208QC.
Exemplo 88
5,11-dihidro-ll-[[[2-[3-[4-(dimetilamino)-butil]-1-piperidinil] -etil] -amino] -carbonil] -6H-pir ido [2, 3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 46 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,4-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[3-[4-(dimetilamino)-butil] -1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 53% do valor teórico. Cristais incolores d epf.119-120QC.
Exemplo 89
Dicloridrato de 5,11-dihidro-ll-[[[2-[3-[4-(1-pirrolidinil)-butil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b]]1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 46 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[3-[4-(1-pirrolidinil)-105-
-butil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 35% do valor teórico. 0 dicloridrato incolor fundia a 170-172QC; Rf0,69 (placas prontas de silica-gel para HPTLC 60 ^254Para a nano-DC, firma Merck; eluente: diclorometano/etanol/amónia concentrada 60/30/5 v/v/v).
Exemplo 90
Dicloridrato de 11-[[[2-[3-[4-(dietilamino)-butil]-1-piperidinil] -etil] -amino ] -carbonil] -5, 11-dihidro- 6H-pir ido [2, 3-b] [1.4] -benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 46 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1.4] benzodiazepino-6-ona e de 2-[3-[4-(dietilamino)-butil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 41% do valor teórico.
dicloridrato, que só pode ser obtido na forma de uma espuma parcialmente cristalina, fundiu a cerca de 1302C; Rf0,18.
(placas de silica-gel 60 S254Prontas para DC MERCK; eluente: diclorometano/metanol/amónia concentrada 90/10/1 v/v/v/).
IR (ΰΗ2ΰ12) : C=o 1670 cm-1
UV (Etanol) :Àmax280, pico largo a 240 mm ^H-NMR (200MHz, CDC13/CD3OD);
cí 8,39 ( ΙΗ-m, íX-Piridil-H) ; 7,40-6,93 (6H-m, ar.H);
4,30 ( 4H-s, permutável com H); 3,75-3,55 (4H-m; alif.H); 3,35-2,95 (8H-m; alif.H); 2,95-2,40 (2H-m;alif.H);
2,15-1,65 (7H-m; alif.H); 1,60-1,25 (ΙΟΗ-m; alif.H).
Exemplo 91
Dicloridrato hidratado de 5,11-dihidro-ll-[[[2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
0,479 g (0,001 moles) de 5,11-dihidro-11-[[[2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino] -carbonil] -6H-pirido [2, 3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona foram dissolvidos em 10 ml de etanol anidro e misturados com
-106-
uma solução de 0,002 moles de cloreto de hidrogénio em isopropanol(0,43 ml de uma solução contendo 0,17g de HCl/ml de isopropanol).Destilou-se, para eliminar o dissolvente, em vácuo e triturou-se o resíduo com acetonitrilo anidro. O sedimento cristalino assim obtido foi isolado por filtração, lavado perfeitamente 2 vezes com acetonitrilo utilizando de cada vez 5 ml e foi seco em vácuo. Pf.205-2072C.
C27H38N6°2·2 hc1-H2° (569,57)
Calculado : C 56,94 H 7,43 Cl 12,45 N 14,75
Obtido : 56,35 7,29 12,67 14,91
Exemplo 92
Bromidrato de 5,11-dihidro-ll-[[[2-[2-[(dipropilamino)-metil] -1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepino-6-ona
A solução de 957 g (0,002 moles) de
5,11-dihidro-ll-[[[2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil] -et ilj- amino] -carbonil] -6H-pir ido [2, 3 -b] [1,4]benzodiazepino-6-ona em 20 ml de etanol foi misturada com 0,135 ml de uma solução aquosa de ácido bromídrico a 457 (0,002 moles). A partir desta mistura cristalizou lentamente o sal incolor acima , que depois de 3 horas de repouso foi removido por filtração, bem lavado 3 vezes com etanol anidro utilizando-se 3 ml de cada vez e finalmente foi seco numa estufa' de secagem por circulação de ar a 502C.
C27H38N6°2,HBR (559>55)
Calculado : C 57,96 H -7,02 Br 14,29 N 15,02 Obtido : 57,91 7,06 14,27 15,08
Exemplo 93
Sesquimaleato de 5,11-dihidro-ll-[[[2-[2-[(dipropilamino)metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona sal obtido a partir de quantidades apropriadas de 5,11-dihidro-ll-[[[2-[2-[(dipropilamino)-me-107-
til]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de ácido maleico em etanol anidro, fundiu a 134-137QC.
C27H38N6°2·1,5 C4H4°4
Calculado : C 60,72
Obtido : 60,07 (652,75)
H 6,79 N 12,87
6,88 12,68
Exemplo 94
Sulfato de 5,11-dihidro-ll-[[[2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidiil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepino-6-ona
Preparado de forma correspondente ao exemplo 91 mas com utilização de uma solução etanólica de ácido sulfurico em vez da solução isopropanólica de ácido clorídrico.
Cristais incolores com o pf.165-1672 C (em 2-propanol/acetato de etilo).
C27H38N6°2,H2SO4 (576,71)
Calculado: C 56,23 H 6,99 N 14,57 S 5,56 Obtido : 56,30 7,17 14,52 5,55
Exemplo 95
11-[[[2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil·]-etil]-amino] -carbonil]-5,ll-dihidro-8-etil-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 11-clorocarbonil)-5,ll-dihidro-8-etil-6H-pirido [2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[(dietilamino)-metil] -1-piperidinil] -etanoamina com um rendimento de 70% do valor teórico. Cristais incolores de pf. 124-1262C (éter diisopropílico).
Exemplo 96
5,11-dihidro-ll-[[[2-[2-[(4-morfolinil)-metil]-1-piperidinil] -etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-108-
-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[(4-morfolinil)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 307 do valor teórico. Cristais incolores de pf.167 (acetonitrilo com utilização de argila branqueadora}.
Exemplo 97
5,11-dihidro-ll-[[[2-[2-[4-(l-piperidinil)-butil]-l-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepi no-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[4-(1-piperidinil-butil] -1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 367 do valor teórico. Cristais incolores de ponto de fusão L54-155°C (acetonitrilo) .
Exemplo 98
11-[[[2-[2- [(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-1,1-dimetiletil]-amino]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-1,1-dimetiletanoamina com um rendimento de 627 do valor teórico. Cristais incolores de ponto de fusão 160-162QC (acetonitrilo e acetato de etilo).
Exemplo 99
11- [ [ [2- [2- [ ((ciclopentil)-metilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[(ciclopentil)-metilami- • no)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 637 - do valor teórico.
-109-
Cristais incolores com o ponto de fusão 157-1582C (acetonitrilo com utilização de carvão activado).
Exemplo 100 (-)-4-[[[2-[2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil] -4, 9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3, 4-b] [1,5]benzodiaz ep ino-10-ona
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 4-(clorocarbonil)-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno [3,4-b][l,5]benzodiazepino-10-ona e de (-)-2-[2-[(dietilamino) -metil] -1-piperidinil] -etanoamina com um rendimento de 537 do valor teórico. Cristais incolores com o ponto de fu9Π sao 132-1332C (acetonitrilo); [2<] = -14,002 (acido clorídrico aquoso diluído).
Exemplo 101 (+)-4-[[[2- [2- [(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino] -carbonil]-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepino-10-ona
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 4-(clorocarbonil)-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno [3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona e de (+)-2-[2-[(dietilamino) -metil] -1-piperidinil] -etanoamina com um rendimento de 557 do valor teórico. Cristais incolores com o pf.l31-1322C (acetonitrilo); [pC] = + 13,662 (ácido clorídrico aquoso diluido).
Exemplo 102
11-[[[2-[2-[[bis-(metiletil)-amino]-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-5,ll-dibidro-óH-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[[bis-(metiletil)-amino]-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 347 do valor teórico. Cristais incolores de pf.l81-1822C (acetonitrilo com utilização de carvão activado).
-110-
Exemplo 103
11-[ [[2-[2- [(butiletílamino)-metil]-l-piperidinil]-etil]-amino] -carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[(butiletilamino)-metil]-l-piperidinil]-etanoamina cõm um rendimento de 16% do valor teórico. Cristais incolores de pf.156-1572C. (acetonitrilo).
Exemplo 104
5,11-dihidro-ll-[[[2-[2- [(hexabidro-lH-azepino-l-il)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[(hexahidro-lH-azepino-1-il)-metil]-l-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 39% do valor teórico. Cristais incolores d epf.156-1582C (acetonitrilo).
Exemplo 105
6-cloro-5,10-dihidro-5-[[[2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-HH-dibenzo[b,e][1,4]diazepino-ll-ona
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 6-cloro-5-(clorocarbonil)-5,10-dihidro-llH-dibenzo [b,e][1,4]diazepino-ll-ona e de 2-[2-[(dipropilamino)-metil]-l-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 2,6% do valor teórico. Cristais incolores de pf.71-78QC, provavelmente mistura de 2 diasteriómeros. C2gH38ClN5O2 (512,09)
Calculado : C 65,67 H 7,48 N 13,66
Obtido 65,69 7,74 13,60
Exemplo 106
5, ll-dibidro-ll- [ [ [2- [2- [ (etUpropilamino) -metil] -l-piperidinil] -etil] -amino] -carbonil] -6H-pir ido [2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona
-111-
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de 2-[2-[(etilpropilamino)-metil] -1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 757 do valor teórico. Cristais incolores de pf. 160-1622C. (acetonitrilo).
Exemplo 107 (-)-5,11-dihidro-ll-[[[2-[2- [(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil] -etil] -amino] -carbonil] -6H-pir ido [2, 3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de (-)-2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 907 do valor teórico. Cristais incolores d pf.l64-165°C (acetonitrilo); [^] = - 7,62° (ácido clorídrico aquoso diluído)
D
Exemplo 108 (+)-5,11-dihidro-ll-[[[2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil ]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiaze pino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 2 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona e de (+)-2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etanoamina com um rendimento de 607 do valor teórico. Cristais incolores de pf.164-165° C (acetonitrilo); ] = + 7,24° (ácido clorídrico aquoso diluído).
D
Exemplo 109
5,11-dihidro-ll-[[[2-[2-[(dipropilamino)-metil]-l-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Uma mistura, protegida da luz, constituída por 1,806 g (0,005 moles) de 11-[[[2-bromoetil]-amino] -carbonil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona, 0,992 g (0,005 moles) de 2-[(dipropilamino)-metil]-piperidina, 20 ml de acetonitrilo anidro e 0,75 g (0,005 moles) de iodeto de sódio foi fervida ao refluxo mediante
-112-
agitação e sob atmosfera de azoto, durante 4 h.
Deixou-se arrefecer, misturou-se com 50 ml de solução aquosa a 107 de carbonato de potássio e separou-se a fase orgânica. A fase aquosa foi extraída num total de 5 vezes, utilizando-se de cada vez 10 ml de diclorometano. Os extractos orgânicos depois de reunidos foram secos com sulfato de sódio mediante adição de carvão activado, e foram evaporados em vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia através de uma coluna de silica-gel (30-60 nju) mediante a utilização de diclorometano/ciclohexano/metanol/amónia concentrada 68/15/ 15/1 (v/v/v/v/) para eluição, Os eluídos correspondentes foram concentrados, o resíduo foi recristalizado uma vez em acetonitrilo e foi seco numa estufa de secagem por vácuo a 502C até peso constante. Foram obtidos 0,7 g (297 do rendimento teórico) de cristais incolores d epf. 163-1642C que de acordo com o pf. misto, um cromatograma de camada delgada e o espectro IR eram idênticos a um preparado obtido segundo o exemplo 29.
Exemplo 110
4-[[[2-[2-[4-(dietilamino)-butil]-1-piperídínil]-etil]-amino] -carbonil]-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona
Preparado analogamente ao exemplo 109 a partir de 4-[[[2-[bromoetil]-amino]-carbonil]-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona de 4-[4-(dietilamino)-butil]-piperidina com um rendimento de 517 do valor teórico. Cristais incolores de pf. 130-1312C.
Exemplo 111
4,9-dihidro-4-[[[2-[4-[4-(1-piperidinil)-butil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-3-metil-10H-tieno]3,4-b][1,5] benzodiazepino-10-ona
Preparado analogamente ao exemplo 109 a partir de 4-[[[2-bromoetil]-amino]-carbonil]-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona e de 4-[4-(1-piperidinil)-butil]-piperidina com um rendimento de 257 do valor teórico. Cristais incolores de pf. 186-187QC.
-113-
Exemplo 112
11-[[[2-[4-[4-(dietilamino)-butil]-l-piperidinil]-etil]-amino ]-carbonil] -5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 109 a partir de 11-[[[2-bromoetil]-amino]-carbonil]-5,11-dihidro-6H-pirido [2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona e de 4-[4-(dieti lamino)-butil]-piperidina mas com utilização de dimetilformamida em vez de acetonitrilo, com um rendimento de 607 do valor teórico. Cristais incolores de pf.l672C. (acetato de etilo).
Exemplo 113
9-cloro-ll-[[[2-[4-[4-(dietilamino)-butil]-l-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepino-6-ona
Preparado analogamente ao exemplo 109 a partir de ll-[[[2-bromoetil]-amino]-carbonil]-9-cloro-5,ll-dihidro-6H-pirido-[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona e de 4-[4-(dietilamino)-butil]-piperidina, mas utilizando-se dimetilformamida em vez de acetonitrilo, com um rendimento de 197 do valor teórico. Cristais incolores de pf. 1572C.
Exemplo 114
4,9-dihidro-4-[[[2-[4-[3-(hexahidro-lH-azepino-l-il]-propil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-3-metil-10H-tieno [3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona
Preparado analogamente ao exemplo 109 a partir de 4-[[[2-bromoetil]-amino]-carbonil]-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona e de 4-[3-(hexahidro-lH-azepino-l-il]-propil]-piperidina com um rendimento de 297 do valor teórico. Cristais incolores de pf. 144-145QC. Rf0,5 (Macherey-Nagel, Polygram^R^SIL G/UV254, fo lhas plásticas pré-revestidas para TLC; eluente: diclorometano/ciclohexano/metanol/amónia concentrada 68/15/15/2 v/v/v/ /v).
Exemplo 115
-114-
4,9-dihidro-3-metil-4- [ [ [2- [4-[3-(1-Ώβϋ1-2-ρΐΓΓθϋάίηί1)-propil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-ΙΟΗ-tieno [3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona
Preparado analogamente ao exemplo 109 a partir de 4-[[[2-bromoetil]-amino]-carbonil]-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepino-10-ona e de 4-[3-(l-metil-2-pirrolidinil)-propil]-piperidina com um rendi mento de 18% do valor teórico. Cristais incolores de pf. 145-1462C. (em acetato de etilo/etanol). R^0,5 (ensaio de cromatografia de camada delgada como no exemplo 114).
A seguir descreve-se a preparação de composições farmacêuticas, com base em alguns exemplos :
Exemplo 1
Comprimidos com 5 mg de metanossulfonato de 5, ll-ditiidro-ll·-[[[2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Composição:
um comprimido contém:
substância activa..................5,0mg lactose..........................148,0mg fécula de batata................. 65,0’mg estearato de magnésio............ 2,0mg
220,0 mg
Processo de preparação:
A partir da fécula de batata prepara-se por aquecimento uma pasta a 10%. A substância activa, a lactose e o resto da fécula de batata são misturados e granulados com a pasta anterior por meio de um crivo de abertura de malha 1,5 mm. 0 granulado é seco a 452C, é novamente passado pelo mesmo crivo anterior, é misturado com estearato de magnésio e moldado por compressão em comprimidos.
Peso de um comprimido: 220 mg curvatura : 9 mm.
-115Exemplo II
Drageias com 5 mg de metanossulfonato de 5,ll-dihidro-ll-[[ [2-[2-[(dipropilamino)-metil]-l-piperidínil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepino-6-ona
Os comprimidos obtidos de acordo com o exemplo I são dotados de uma capa de revestimento por proce£ sos convencionais, a qual é essencialmente constituída por açúcar e talco. As drageias prontas são polidas com auxílio de cera de abelhas.
Peso de uma drageia: 300 mg.
Exemplo III
Ampolas com 10 mg de metanossulfonato de 5,11-dihidro-ll-[[[2-[2- [(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil·]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Composição:
Uma ampola contém:
Substância activa...................10,0 mg
Cloreto de sódio.................... 8,0 mg água destilada até............... 1 ml.
Processo de preparação:
A substância activa e o cloreto de sódio são dissolvidos em água destilada e seguidamente completa-se ao volume indicado. A solução é filtrada em condiçoes estéreis e é embalada em ampolas de 1 ml.
Esterilização: 20 minutos a 120QC.
Exemplo IV
Supositórios com 20 mg de metanossulfonato de 5,ll-dihidro-ll -[[[2-[2-[(dipropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Composição:
Um supositório contém:
Substância activa...................20,0 mg
Massa de supositórios............1 680,0 mg (p.ex.Witepsol W 45^) 1 700,0 mg
-116-
Processo de preparaçao:
A substância activa finamente moída é posta em suspensão na massa de supositório fundida e é arrefecida a 402G. Verte-se a massa a 37QC em formas de supositório previamente levemente arrefecidas.
Peso de um supositório.......................l,7g.
Exemplo V
Gotas com metanossulfonato de 5,ll-díhidro-ll-[[[2-[2-[(dípropilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]-amino]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona
Composição:
100 ml da solução de gotas contêm:
p-hidroxibenzoato de metilo........0,035 g p-hidroxibenzoato de propilo.......0,015 g anisol.............................0,05 g mentol.............................0,06 g etanol puro.......................10,0 g substância activa................. 0,5 g cilamato de sódio................. 1,0 g glicerina.........................15,0 g agua destilada até............100,0 ml
Processo de preparaçao:
A substância activa e o ciclamato de sódio são dissolvidos em cerca de 70 ml de água e adiciona-se-lhes a glicerina. Dissolvem-se os p-hidroxibenzoatos, o anisol bem como o mentol em etanol e adiciona-se esta solução, mediante agitação ã solução aquosa.
Seguidamente completa-se com água até 100 ml e fil tra-se para eliminação das partículas em suspensão.

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lê Processo para a preparação zepinonas condensadas com a fórmula de novas diaR e
    Mw\12
    H
    1212 1-1012
    X1, X, Ax, A., R, R ate R , R e Z possuem os seguin-118- tes significados:
    12 . .
    X e X representam um grupo =CH ou, se B tiver o significado dos radicais bivalentes S, U ou W acima cita 1 2 dos, podem ambos ou apenas X ou apenas X represen tar também um átomo de azoto;
    representa um radical alquileno saturado de cadeia linear ou ramificado com 2 a 7 átomos de carbono;
    ?
    A representa um radical alquileno saturado de cadeia linear ou ramificado com 1 a 5 átomos de carbono, ou, se se encontrar na posição 3 relativamente ao átomo de azoto do anel heterocíclico saturado, representa também uma ligação simples,
    Z representa uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo metileno ou 1,2-etileno;
    R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; r! representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada entre 1 a 4 átomos de carbono;
    R representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 7 átomos de carbono que pode eventualmente estar ainda substituído nos seus 22 a 72 átomos de carbono por um grupo hidroxi, represen ta um radical cicloalquilo ou um radical cicloalquijl metilo com 3 a 7 átomos de carbono no anel, podendo ainda o anel cicloalquilo estar eventualmente substi tuido por um grupo hidroxi;
    R e R podem no entanto formar também, conjuntamente com o átomo de azoto intermédio, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, saturado, monocíclico, o qual pode estar eventualmente interrompido por um átomo de oxj. génio ou por grupos N-CH^;
    RJ representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbo no, um átomo de cloro ou um átomo de hidrogénio;
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; RJ e R° representa cada um um átomo de hidrogénio, um á-119- tomo de flúor, cloroou bromo, ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
    R? representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo;
    O
    R° representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
    Q
    R representa um atomo de hidrogénio ou de halogeneo ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
    rIO representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo
    R representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, em que no caso de] representar o radical bivalente um átomo
    T e R^representar
    R3 não pode de hidrogénio, representar um átomo de cloro representar um átomo de não pode diastereómeros ou enanteómeros e logicamente aceitáveis com ácidos orgânicos ou inorgânicos, caracterizado pelo facto de a preparação de diazepinonas condensadas de fór geral Ia enxofre, e dos seus dos seus sais fisio
    a)
    X para mula
    R3
    X acima
    4>X2 (Ia) e D têm os algarismos indicados
    -120- representa um dos radicais bivalentes S, U, V, W ou m I (Τ’) em que r7 representa um átomo de cloro ou um grupo metilo, se fazer reagir um derivado de ácido carbónico de fórmula geral II em que η / ι n
    RJ, J (Bj) , X1, Xz são definidos como anteriormente e
    Y representa um átomo de halogéneo ou o radical em que rH representa um radical alquilo eventualmente substituido por halogéneo e com 1 a 5 átomos de carbono, 1 radical fenilo eventualmente substituído por átomos
    de halogéneo ou grupos nitro, ou um radical aralqui- lo com 7 a 15 átomos de carbono, fórmula geral III ou Illa com um composto de R H - R M \n/ 1 , \/ A1 (III) N (Illa) 1 D Á1 I D
    -121-
    R, A^, e D são definidos como anteriormente e
    M representa um átomo de metal alcalino ou um equivalente de metal alcalinoterroso, eventualmente na presença de um dissolvente, a temperaturas compreen didas entre -102C e o ponto de ebulição da mistura reactiva, ou
    b) para a preparação das mesmas diazepinonas condensadas de fórmula geral Ia com os significados anterior mente, indicados para (Bj) e os substituintes
    R, R , R4, X , X , A1 e D, se fazer reagir um composto tricíclico de fórmula geral IV
    H na qual os radicais r\ R4, X1, X^ e são definidos como acima, com um derivado de ácido clorocarbónico de fórmula geral V (V) ou - desde que nos compostos de fórmula geral Ia R tenha de representar um átomo de hidrogénio - também com um isocianato de fórmula geral Va
    0=C=N-A1-D (Va)
    -122- na qual os radicais
    R, A^e D têm os significados mencionados anteriormente, de preferência em dissolventes, a temperaturas até ao ponto de ebulição da mistura reactiva, ou
    c) para a preparação de diazepinonas condensadas com pirrolo, abrangidas pela fórmula geral I, de fórmula geral Ib
    R , X< X , A te indicados, (Ib) possuem os significados anteriormen3'
    RJ representa carbono ou um um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de átomo de hidrogénio,
    R7 representa um ãtomo de hidrogénio ou o grupo
    R1 A - N
    D =-N Z \___/
    R2
    Z tem os significados anteriormente mencionados com excepção de um átomo de enxofre, sendo
    12 2
    R , R e A definidos como acima, se submeter um composto de fórmula geral Ib em que
    R? representa um átomo de cloro, a uma hidrogenólise ou com hidrogénio na presença de catalisadores de
    -123- metais do grupo secundário VIII do sistema periódico dos elementos, a uma pressão de hidrogénio de 1 até 300 bar, ou com ácido fórmico ou com formiato de trialquilamónio na presença de paládio sobre carvão ou acetato de paládio e triarilfosfinas, a temperaturas compreendidas entre 0 e 1302C e na presença de um dissolvente,
    d) para a preparação das diazepinonas condensadas de fórmula geral Ia descrita em a) com os significados anteriormente indicados para Ί (B*) e para os substi tuintes R, R , R4, X1, X , Ax e D, de fazerem reagir diazepinonas condensadas de fórmula geral VIII (VIII) em que
    Q / Ί Ο Ί
    R, R , R4, X1, Xz e A1 têm os significados indicados acima e
  2. 2) (Bj) é definido como anteriormente e
    X representa um grupo nucleófugo ou um grupo dissociável, com diaminas de fórmula geral IIIc (IIIc) em que
    D tem o significado anteriormente indicado, num dissol. vente inerte a temperaturas compreendidas entre -102C e o ponto de ebulição da mistura reactiva, eventualmente, na presença de uma base auxiliar, e no
    -124- e no caso de X no composto de fórmula geral VIII re presentar o grupo hidroxi, na presença de catalisadores do grupo secundário VIII do sistema periódico, de preferência na presença de dissolventes inertes apróticos, e se desejado, se separarem os compostos assim obtidos de fórmula geral I nos seus enantiómeros, e, eventualmente se transformarem os compostos obtidos de fórmula geral I, no caso de estarem presentes na forma de sal, nas suas bases livres, ou no caso de estarem presentes como bases livres nos seus sais fisiológicamente aceitáveis como ácidos orgânicos ou inorgânicos.
    - 2ê Processo de acordo com a reivindicação Ia caracterizado pelo facto de a reacção ser realizada na presença de dissolventes polares apróticos e na presença de dissolventes adicionais ou bases orgânicas ou na presença de um excesso de um composto de fórmula geral III, e no caso de se utilizar um composto metálico de fórmula geral Illa este ser produzido in situ a partir de um composto da fórmula geral III.
    - 3â Processo de acordo com a reivindicação lb caracterizado pelo facto de a reacção ser realizada num dissolL vente orgânico inerte na presença de bases orgânicas terciárias e a temperaturas compreendidas entre 30 e 1002C.
    4 — “
    Processo de acordo com a reivindicação lc caracterizado pelo facto de a hidrogenólise ser realizada sem pressão com ácido fórmico na presença de dimetilformamida e paládio sobre carvão, a 70 até 1102C, com formiato de trimetil amónio na presença de um excesso, de trietilamina e de paládio sobre carvão, ou com acetato de paládio e triarilfosfinas a temperaturas compreendidas entre 40 e 1102C.
    -125-
    - 5ê Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem diazepinonas condensadas de fórmula geral I em que χΐ representa um grupo =CH,
    X^ ou representa um átomo de azoto desde que 3 ® represente o radical bivalente S, com a condição de que
    R , R4 e R° representem átomos de hidrogénio e r6 represente um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro ou de bromo, ou um grupo metilo ou etilo na posi. ção 8 ou 9 do heterociclo ou representa um grupo =CH se 3 tiver o signjí ficado do radical bivalente U, em que
    R representa um átomo de hidrogénio e o
    R representa um grupo metilo;
    A^ representa um grupo 1,2-etileno;
    A representa um grupo alquileno de cadeia linear com
    1 a 5 átomos de carbono;
    Z representa um grupo metileno;
    R representa um átomo de hidrogénio e
    R e R representam grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono cu conjuntamente com o átomo de azoto intermé dio, representam o radical piperidinilo, os seus diastereómeros e enanteómeros e os seus sais fisiológicamente aceitáveis com ácidos orgânicos ou inorgânicos.
    - 6a Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem novas diaze pinonas condensadas de fórmula geral I
    -126- em que
    X1 representa o grupo =CH-,
    X representa um atomo de azoto ou o grupo =CH-, ^1 ζβ) representa o radical bivalente S ou U,
    A1 representa o grupo etileno,
    A representa os grupos metileno ou 1,3-propileno,
    Z representa o grupo metileno,
    R representa um átomo de hidrogénio ou o grupo metilo,
    1 2
    R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam um radical alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,
    RJ e Rq, que podem ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio ou o grupo metilo,
    R^ e r6, representam átomos de hidrogénio,
    8 9
    R e R , representam átomos de hidrogénio ou um destes radicais representa um grupo metilo, os seus diastereómeros e enanteómeros e os seus sais fisiológicamente aceitáveis com ácidos orgânicos e inorgânicos.
    - 7a Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem nomeadamente os seguintes novos compostos de fórmula geral I
    5,11- dihidr o -11 - [ [[ -2- [ 2- [ (dipropi.1 amino.) -metil ]-l-piperidinil] -etil] -amino] -carbonil] -6H-pirido[2,:3'-b] [l,4]benzodise pino-6-ona,
    4-[ [ [ 2-[ 2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil]-etil]amino]-carbonil]-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][1,5] benzodiazepino-10-ona,
    9-cloro-ll-[ [ [ 2-[ 2-[(dietilamino)-metil]-1-piperidinil] -etil] -amino] -carbonil] -5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona.
    -127os seus diastereómeros e enantiómeros e os seus sais fisiológicamente aceitáveis com ácidos orgânicos e inorgânicos.
    -8a Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula geral I, quando preparado por um processo de acordo com qualquer das reivindica ções anteriores, em combinação com 1 ou mais substâncias de su porte e/ou substâncias auxiliares inertes.
    A requerente declara que o primeiro pe dido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 20 de Dezembro de 1986, sob o n° P 36 43 666.6.
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