SU587864A3 - Способ получени пиридобензодиазипимонов или их солей - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  пиридобензодиазепинонов, которые по своим фармакологическим свойствам превосход т известные аналоги ij, Основанный на известной реакции декарбоксипировани , предлагаемый способ получени  пиридобензодиазепинонов общей формулы О СНз II I . ос:х1 ( CHaln-l где RI -водород, неразветвленный или разв вленный алкил С 1-3 атомами углерода или бензил; RJ - неразветвлент 1й или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода, причек R, и RJ вместе с расположе1шым между ними атомом азота могут также образовывать пирролвдино-, пиперидино- или гексаме тйленимкногруппу; h - 2 или 3; А - азот, если В - группа -CU-, или В - азот, если А - группа -СН-, или их солей с неорганическими или органическими кислотами заключаетс  в термитэ1;ком декарбоксилировании пиридобензодиазепинона обшей формулы О СНт и I О-к. ос:х5 -к-- в- . (iH2) в которой А, В, R , R и tl имеют вышеуказанные значени , проводимом при 220 С, предпочтительно в среде инертног о растворител , такого, как диэгиленгликольц сульфолан, о-дихлорбензол или диметиловыв эфир тетраэтиленгликоп . Дл  получени  солей целевые соединени  обрабатывают неорганическими или органическими кислотами, такими, как сол на , бромистоводородна , серна , фосфорна , ма пэинова , фумарова , лимонна , винна  и абпочна . «Исходные соединени  нопучают путем фоо генированив пиридобеазодиазепннбна обшей формулы О СНч II I ОС в которбй А и в как указано выше, в толуопе или диэтипкетоне при 5О-110 С с последуюшей . обработкой полученного хлорангидрида аминоспиртом общей формулы HO-№2ln JfC 2 где RJ I R, и п имеют указанные выше зна чени , в инертном органическом растворителе при 1ОО-150 С. и выделением целевого вещества известными приемами. Пример. 11-(3-Диэтиламинопропил )-6,11-дигидрр-6-метил-5Н-пиридо- 2, ,3- bj - 1,5 -бензодиазепин-5-ои. 2О,О г 6,ИтДИГидро-6-метип-5Н-пиридо- 2 ,3-Ь - 1,5}-бензодиазепи -5-она раствор ют в 170 мл диэтипкетона и 11 мп пиридина при 4О-45 С, в течение 15 мин вкапывают 10О мл 20%-ного раствора фостопуопе и нагревают.2 час при 60гена в 65°С,2 час при 8О-85 С и 1 час при 11О 115 С. После охлаждени  до комнатной тем пературы добавл ют 20О мл воды, отдел ют органическую фазу, фильтруют, сушат над сульфатом н три , отгон ют растворитель пр мерно до 5О мл, охлаждают, отсасывают ос док, промываю.т его холодным диэтилкетоном и получают 15,5 г 11-хлорформил-6,11-дигидро-6-метил-5Н-пйридо- 2 ,3-bJ - l,5j-бензодиазепин-5-она , т. пл. 184-186 С. 8,8 г полученного соединни  и 12 г З-диэтиламинопропанола-1 в 88 мл хлорбен зола кип т т 4 час, охлаждают, промывают водным раствором бикарбоната и экстрагиру ют разбавленной сол ной кислотой. Подщелачившот кислый экстракт бикарбонатом , экстрагируют основание хлороформом обрабать ва1от экстракт активированным углем и сульфатом натри , выпаривак5Т в вакууме , перекристаплизовывают остаток из смеси этилнцетат-циклогексан (1:10 в част х) и получают 8,2 г З-диэтипаминопропиловогЬ 9ф|фа 6,11-цигидро-6-метил-5Н-пиридо- 2, ,;$- ь - 1;кТ1 -Ое 1зодназепи -он-11-карбоноьой кислоты, т. пл. 92-93 С. Лн логичш-.1М образом получают остальН1 1в нсхоаные соеаииени . П р и м е р 2. Гидрохпорид 11(3-диэтипаминопропил )-6,11-дигкдро-6-метил-5Н-пиридо- 2 ,3 Ь - (,1,5 -бензодиазепи1н -5-она. 3,0 г эфира, полученного в примере 1, агревают 1 чж; на масл ной бане (21О 22О°С ). Начинающеес  при 175-18О°С образование углекислого газа заканчиваетс  через 1 час. После охлаждени  до 95 100 С добавл ют 32 мп диоксана и затем 0,66 мл 36%-ной сол ной кислоты, выдерживают 16 час и выдел ют целевой продукт с выходом 82%. После перекристаллизации из изопропанола т. пл. 2О5-208°С. Аналогичные результаты получают при проведении декарСэксилировани  в диэтиленгликоле , сульфолане, о-дихлорбензоле или диметиаовом эфире тетраэтипенгликол . Вычислено,%:С 64,O7jH 7,26; Н 14,95} СЕ 9,45. нее (374,93). Найдено, %: С 64,20; Н 7,34;г н 14.85Ct 9.52.. ИК-спектр (KBj ), см : 2850-2930 (алифатический СН,), 21ОО-255О (NH): 1630 (), 1490-1580 ароматический 00(0- N) . ЯМР-спектр (дейтерохпороформ), 8,4 (1 tsL-пиридил-Н), 8,08 (1 у -пиридил-Н), 7.05(1 -пиридил-Н), 7,1-7,3 (4 ароматический Н), 3.6(1 лактам-N-CH,), 2,2 (1 CHJ, 3,5 (1 СН), 3,1 (1 CHg), 1,3 (триплет) и 3,1 квартет , N (CjHj) . Пример 3. 11-(2-Диметиламиноэтил )-5,11-дигидро-5-метил-6Н-пиридо- 2, 3-1 1,бензодйазепин-6-он. 2,7 г 2-диметиламиноэтипового эфира 5,11-дигидро-5-метил-6 Н-пиридо- 2,3- Ь |,1,4|-бензодиазепин-6-он-11-карбонЬвой кислоты , т. пл. 65-7О С, декарбоксилируют при 175-18О С аналогично примеру 2 и получают целевой продукт, т. пл. 1О8,5 111 С, с выходом 58%. Вычислено,%:С 68,9О;Н 6,8О; N 18,9О. (296,4), Найдено, %: С 69,2О; Н 6,79; N 18,75. ИК-спектр (метиленхпорид), см : 286О294О (алифатический СН-); 277О-2820 (диэтиламиногруппа), 164О (пактам ), 149О, 1575, 1580, 1605 ароматический (), УФ-спектр (этаноп, 4-2 мм, концентраци  5О мг/л), им: ЗОО (интенсивность О,18), 245 (интенсивность О,SL. Пример 4. 1 .-( 3-Диметипаминопропил )-5,11-аигидро- 5-метип-6 Н-пири ,3-Ь 1,4 -бензоциазеттин-б-он. 3,2 г З- иметипаминопропилопого эфира 5,11-дигидро-5-метил-6Н-пиридо- 2,3- Ь ,4 -бензодиазепин-6-он-11-карбоновой кис лоты, т. пл. 92-94 С, декарбоксилируют при 2ОО-220°С подобно примеру 2 и получают целевое вещество, т. пл. 84-86 С, с выходом 54%. Вычислено,%: С 69,65; Н 7,14; N 18,О5 ()Найдено , %: С 69,65; Н 7,12; N 18,22 ИК-спектр (метиленхлорид), см : 2850 2930 (алифатический С Н,), 2760-281О (диэтиламиногруппа), 163О (лактам ), 1490-1670-1680, 1690 ароматический ( )J. ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), ррщ: 3,15 (1 ( -пиридип-Н), 7,8 (1 -пиридил-Н ), 6,9-7,5 (5 другие ароматические Н), 3,5 (1 лактам -1 -СНз), 2Д i;N (CH3)s . 1,6-2,5 (3 СНа-группы). Аналогично примерам 2-4 получаю.т: 11-( 3-Диэтиламинопропип)6,11-дигидро -6-ме ти л- 5 Н-пири до- |Г2,3- Ь | 1, 5j -бензодиазепин-5-он , т. пл. ,гидрохпорида 2О6 208°С , выход 63% 6,11-Дигидро-11-( 2-диметиламиноэтил)-6-метил-5Н-пиридо- 2 ,3- Ь 1,5 -бензоди азепин-5-он, т. кип. 163-1в4°С/О,О1 мм, выход 72% 6,11-Дигидро-11-( 3-диметиламинопропил )-6-метил-5Н-пиридо- 2,3-|Ь 1,5}-бен зодиазепин-5-он, т. кип. 18О-183 С/0,05 м выход 51% 6,И-Дигйиро-6-метип-11-( 3- метиламинопропйп )-5Н-пиридо- 2,3-1 1,5|-бензс диаавпин-5-он , т. кип. 182°С/О,О5 мм, выход 67% 11-( 3-Этиламинопропил)-6,11-дигидро-6-метйп- 5Н-пиридо- 2,3- Ь 1,5 -бензодиазепии-5-он , т. кип. 193-195°С/О,12 мм, выход 59% 6,11-Дигидро-11- (3-изопропиламинопропил )-6-метил-5Н-пиридо- 2,3- Ь 11 5|-бенэодиазепин-5-он , т. кип. 183-185°С/0,О5м выход 64% 11-( 2-Диэтиламинрэтил)-6,11-дигидро-6-метид-5Н-пиридо- ,3-1 , 53-бензодиазепин-5-он , т. кип. 183-185°С/р,О6 мм выход 85% 6,11-Дигидро-11-{ З-ди-н-пропиламинопропип )-6-метип-5Н-пиридо-(2,3 -t 11.5j-бензодиазепин-5-он , т. кип. 192-195°С/ /О,О4 мм, выход 55% 6,И-Дигидро-11-( 2-диизот1ропиламиноэтил )-6-метил-5Н-пиридо- 2,3-.(1 ,5}-бензодиазепин 5-он , т. кип. t88-19l C/ /О,О7 мм, выход 689о 6, 1 3 -ДИГИДРО- 1 1-{ 3-nHH3OnponHfl«N t IKnifK)пил )-6-метил-5Н-пирипо- 2,.,- Ь 1,.5 -бензопиазепип-5-он , т. кип. 2ОО - 203 С/ /0,08 мм, выход 80% И- 3-{Я-Этил11зопропиламино)-пропип -6 ,11-дигиаро-6-метил-5Н-пирипо- 2,3- Ь ,5 -бензодиазепин-5-он, i, кип. 185 187 С/0,05 мм, выход 58% 6,11-Дигидро-6-метил-11-( 3-пирролидинопропип )-5Н-пиридо- 2,3-Ь ls 5J-6eHзодиазепи -5-он , т. кип. 2ОЗ-206°С/ОД5 мм, выход 76% 6,11-Дигидро-6-метил-11-(.3-пипериаинопропип )-5Н-П1фидо- 2,3-Ь бензодиазепин-5-он , т. кип. 20О-202 С/0,О9 мм, выход 81% 6,11-Дигидро-11-( 3-гeкcaмeтилeниминoпpoпип )-6-мeтил-5H-пиpидo- 2,3-ЦJ ij -бензоаиазепин-5-он, т. кип. 238-242°С/ /0,05 мм, выход 72% 6,11-Дигидро-6-метнл-11-( 2-пирролидиноэти .т)-5Н-пиридо- 2,3-Ь -бензодиазепин-5-он , т. кип. 183-185°С/О,О6 мм, выход 60% 11-(2-Диэтиламиноэти л)-5,1 А-дигидро-5-метил-6 Н-пири до- 2,3-1 1,41-бензодиазепин-6-он , т. кип. С/О.О7 мм, выход 66% 5,11-Дигидро-11-{ 2-диизопропиламиноэтил )-5-метил-6Н-пиридо- 2,3-1,11,4Ьбензодиазепин-6-он , т.кип. 196-199 С/О,О7 мм, выход 64% 5,11-Дигидро-11-( 3-диметиламинопропил)5-метил-6Н-пиридо- 2 ,3-Ъ} Г1,43-бензодиазепи№-6-он , т. кип. 2О2-2О5 С/2,5 мм, выход 78%. , 5,11-Дигидра-11-( 3-циэтиламинопропил)-5-метил-бН-пкридо- 2,3 -I, 1,4 -бензодиазепи1: 6-он , т. кип.212-214С/О,2 мм, выход 54% 5,11-Дигидро-11-(З-диизопропиламано , пр6пип)-5-метил-6Н-1тйридо- 2,3 - t3Jl,4 -бензодиазепин-6-он , т. кип. 217-220 С/ 5,1 мм, выход 7О% 5,11-Д1тгидро-5-метй л-11- ( З-пирролндинси пропил)-6 Н-пиридо- 2,3-Ь 1,43;-бензодйазепин-6-он , т, пл. 119-121®С, выход 57% 5,11-Дигидро-5--метил-11-(З-пииеридинапропил )-6Н-пиридо- 2,3-Ь 1,4-бензодиазепин-6-он , т. кип. 198-2ОО°С/ /0,06 мм, выход 69% 5,11-Дигидро-11-( 3-гексаметиленимннопропил )-5-метил-6 H-пиpидv - 2,3--Ь 1,4J ензодиазепин-б-он , т. кип, 195-198 С/ О,О6 мм, выход 83% 1 ормулч изобретени  J. Способ попучег   пиридобензодиаэепи ж)нов обшей формулы О СНт и I ) в. (ЗН2)п-К в которой - водород, неразветвпенный лв разветвленный алкил с 1-3 атомами уг лерода или бензил; RJ, - неразветБленный или разветвленге алкип с 1-3 атомами углерода, причем K   вместе с расположенным между ними атомом азота мопТ также означать пирролипино- , пиперадино- или т ксаметиленимнногруппу; Л - 2 или 3; А - азот, если В - грзпппа -СП-, или В - азот, если А - группа -СН-, или их солей, о и ч а К) |ц и и с   тем, что пщшпобензопиа епинон оби1ей формулы О (JH, Ml . С-. СС.Х 0(J-0-(CH2)n-T гце А,В, R,,RjHn имеют вышеуказа1шые значени , дека{ боксилнруют путем нагревани  при 175-22ОС с последующим выделением целевого продукта в свободном випе или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что реакцию провод т в среде инертного растворител . Истх)чники информации, прин тые во вшманне при экспертизе: 1. Патент США NO 3281419, кл. 26О247 .2. 19.66.