CH617698A5

CH617698A5 -

Info

Publication number: CH617698A5
Application number: CH377979A
Authority: CH
Inventors: Guenther Dr Schmidt; Guenther Dr Engelhardt; Sigfrid Dr Pueschmann
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1974-05-22
Filing date: 1979-04-20
Publication date: 1980-06-13
Also published as: GB1456627A; DK139724B; SU578878A3; PL98614B1; DK223175A; RO71575A; LU72560A1; NL7506008A; YU130775A; FR2271831A1; IE41244L; FI57259C; ZA753272B; RO66914A; DE2424811A1; BE829327A; SU567407A3; ES437423A1; NO751801L; US4021557A

Description

617698

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyrido-benzodiazepi-none der Formel I

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren gemäss Patentanspruch 1.

Die neuen Pyrido-benzodiazepinone der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und stellen wertvolle Therapeutika zur Behandlung des Asthma bronchiale dar.

Als indifferente Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Aceton.

Zur Überführung der Verfahrensprodukte in ihre physiologisch verträglichen Salze eignen sich besonders Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure.

Die den als Ausgangsmaterialien dienenden Verbindungen der Formel II zugrundeliegenden Pyrido-benzodiazepinone der Formel IX

(CK2)n worin

Ri ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkyl-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe; R2 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei Ri und R2 zusammen mit dem 25 dazwischenliegenden Stickstoffatom auch die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe darstellen können;

n die Zahl 2 oder 3; und

A ein Stickstoffatom, sofern B die Gruppe =CH— bedeutet; 30 oder

B ein Stickstoffatom, sofern A die Gruppe =CH— bedeutet, darstellen, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrido-benzodiazepinon der Formel II 3s

(IX),

worin A die Gruppe = CH— und B ein Stickstoffatom bedeuten, kann man durch Umsetzung eines 2-Halogen-3-aminopy-ridins der Formel IV

(IV)

Hai

40

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Säurehaloge-nid der o-Nitrobenzoesäure der Formel V

45

HOOC

(II)

(CVn-Y

(V)

worin Y ein Halogenatom oder die Tosylgruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel III

H-N

(III)

in einem indifferenten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -20 bis + 20°C umsetzt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als indifferentes organisches Lösungsmittel Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid oder Aceton verwendet.

erhalten. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, in Gegenwart eines halogenwasserstoffsäurebindenden Mittels, beispielsweise ss eines Alkalicarbonats, Trialkylamins oder Pyridins, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Dabei entsteht zunächst ein Amid der Formel VI

(VI),

•Hai 0oN

3

617 698

welches mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C mit einem Metall oder mit Zinnchlorid in Gegenwart einer anorganischen Säure reduziert werden kann. Die so erhaltene Verbindung der Formel VIT

(VII)

"Hai

K„N

kann dann durch Erhitzen auf eine Temperatur von 200°C oder darüber cyclisiert werden.

Die Reduktion der Verbindung der Formel VI erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol oder Dioxan, vorzugsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel bei einer Temperatur von 50°C und unter Anwendung von Druck.

Der Ringschluss der Verbindung der Formel VII zu dem 5,ll-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on der Formel VIII

(VIII)

erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, wie Paraffinöl oder Dekalin, und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Kalium-carbonat, oder in Gegenwart von Kupferpulver.

Die so hergestellte Verbindung der Formel VIII kann dann durch Behandeln mit Methyljodid in heissem Äthanol in Gegenwart von Natronlauge in die entsprechende Verbindung der Formel IX übergeführt werden (vgl. DE-PSen 1 179 943 und 1 204 680).

Verbindungen der Formel IX, worin A ein Stickstoffatom und B die Gruppe =CH— bedeuten, lassen sich durch Umsetzung einer 2-Halogen-nicotinsäure der Formel X

N-

-C00H

"Hai

(X),

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit dem o-Phenylendia-min der Formel XI

(XI)

H2N

bei Temperaturen oberhalb von 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten, hochsiedenden Lösungsmittels, wie Tetrahydronaphthalin, Dichlor- oder Trichlorbenzol, oder Glykol und eines inerten Gases erhalten, wobei zunächst das 6,ll-Dihydro-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on der Formel XII

0

it

1«

20

entsteht, welches anschliessend mittels Methyljodid in Äthanol in Gegenwart von Natronlauge durch 4-stündiges Erhitzen bis 25 zum Rückfluss zu dem entsprechenden Pyrido-benzodiazepi-non der Formel IX umgesetzt werden kann (vgl. DE-PSen 1 238 479 und 1 251 767).

Die Verbindungen der Formel IX können in die Verbindungen der Formel II übergeführt werden, indem man sie in Form 30 ihrer Alkalisalze, die beispielsweise in Gegenwart von Natriumhydrid oder Natriumhydroxyd in situ entstehen, mit einem Dihalogenalkan, z.B. mit l-Brom-3-chlorpropan, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, bei Raumtemperatur umsetzt.

35 Die Pyrido-benzodiazepinone der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie stellen einen neuen Typ von Therapeutika gegen das Asthma bronchiale dar und besitzen entscheidende Vorteile gegenüber den in dieser Indikation üblicherweise eingesetzten ß-Mimetica, indem ihnen die 40 die Herzfrequenz steigernden Nebenwirkungen der ß-Mimetica fehlen. Bei den ß-Mimetica führen diese Nebenwirkungen bereits bei bestimmungsgemässem Gebrauch zu unangenehmen subjektiven Beschwerden. Im Falle einer Überdosierung können sie Anlass einer ernsten Komplikation (z.B. Herzmus-45 kelnekrosen) sein.

Im Gegensatz zu den ß-Mimetika sind einige der neuen Verbindungen der Formel I darüber hinaus geeignet, beim Asthmapatienten nicht nur für die Erschlaffung der spastisch reagierenden Bronchialmuskulatur zu sorgen, sondern ausser-50 dem eine Verflüssigung des ein zusätzliches Atemwegshindernis darstellenden zähen Schleims zu bewirken.

Es wurden zum Beispiel die Substanzen

60

A = ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-

pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid B = 6,ll-Dihydro-ll-(2-dimethylaminoäthyl)-6-methyl-5H-

pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid C = 6,ll-Dihydro-ll-(3-dimethylaminopropyl)-6-methyl-

5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid D = 6,ll-Dihydro-6-methyl-ll-(3-methylaminopropyl)-5H-

pyrido[2,3-b] [1,5] [benzodiazepin-5-on-hydrochlorid E = ll-(3-Äthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid 65 F = 6,ll-Dihydro-ll-(3-isopropylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid G = ll-(2-Diäthylaminoäthyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid

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4

H = 6,ll-Dihydro-ll-(3-di-n-propylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid I = 6,11-Dihydro-l l-(2-diisopropylaminoäthyl)-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid J = 6,ll-Dihydro-ll-(3-diisopropylaminopropyl)-6-methyl- s

5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid K = ll-[3-(N-Âthyl-N-isopropylamino)-propyl]-6,ll-di-hydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5 -on-hy drochlorid L = 6,ll-Dihydro-6-methyl-ll-(3-pyrrolidinopropyl)-5H- 10

pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid M = 6,ll-Dihydro-6-methyl-ll-(3-piperidinopropyl)-5H-

pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid N = 6,11-Dihydro-l l-(3-hexamethyIeniminopropyl)-6-

methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydro-15 chlorid

O - 6,ll-Dihydro-6-methyl-ll-(2-pyrrolidinoäthyl)-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochIorid P = ll-(2-Diäthylaminoäthyl)-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-

pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid 20 Q = 5,ll-Dihydro-ll-(2-diisopropylaminoäthyl)-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid R = 5,11-Dihydro-l l-(3-dimethylaminopropyl)-5-methyl-

6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on S = 5,11-Dihydro-l l-(3-diäthylaminopropyl)-5-methyl-6H- 25

pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid T = 5,ll-Dihydro-ll-(3-diisopropylaminopropyl)-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid U = 5,ll-Dihydro-5-methyl-ll-(3-pyrrolidinopropyl)-6H-

pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid 30 V = 5,ll-Dihydro-5-methyl-ll-(3-piperidinopropyl)-6H-

pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid W = 5,11-Dihydro-l l-(3-hexamethyleniminopropyl)-5-

methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydro-chlorid 3S

auf ihre broncholytische Wirkung am narkotisierten Meerschweinchen, ihre intravenöse akute Toxizität an der Maus und ihre Wirkung auf die Herzfrequenz der narkotisierten Katze, einige dieser Verbindungen auch auf ihre sekretolytische Wir- 40 kung untersucht und in dieser Hinsicht mit dem bekannten Broncholyticum Meta-proterenol bzw. Orciprenalin = 3,5-Dihydroxy-a-isopropylamino-methyl-benzylalkohol (Sulfat) verglichen.

45

Methodik:

Die antiasthmatische Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber dem durch die i.v.-Gabe von 20 y/kg Acetylcholin ausgelösten Bronchospasmus des narkotisierten Meerschweinchens in der Versuchsanordnung nach KONZETT u. ROESS- 50 LER nach i.v.-Applikation geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten maximalen prozentualen Abschwächung des Bronchospasmus wurde durch graphische Extrapolation eine EDso bestimmt.

Die Prüfung der akuten Toxizität erfolgte an 20 g schweren 55 NMRI-Mäusen beiderlei Geschlechtes nach i.v.-Applikation. A!s Vehikel dienten 0,1 ml einer 0,9%igen Kochsalz-Lösung/ 10 g Tier. Aus dem Prozentsatz der innerhalb von 14 Tagen nach den verschiedenen Dosen verstorbenen Tiere wurde die LDso nach LITCHFIELD u. WILCOXON berechnet. «0

Die Prüfung des Einflusses auf die Herzfrequenz erfolgte an mit Chloralose/Urethan narkotisierten Katzen beiderlei Geschlechtes in einem Gewicht zwischen 2,3 und 3,5 kg. Die Herzfrequenz wurde mit Hilfe eines Grass-Tachographen 7P4, der durch die R-Zacke des EKG gesteuert wurde, fortlaufend 65 auf einem Grass-Polygraphen ausgeschrieben. Die Prüfsubstanzen wurden über einen in der V. femoralis liegenden Katheter injiziert.

Die Untersuchungen auf die expektorierende Wirkung wurden nach der Methode von PERRY, W. and BOYD, E. M.: J. Pharmacol. exp. Therap. 73 (1941) 65, modifiziert von ENGELHORN, R. und PUESCHMANN, S.: Arzneim. Forsch. 21 (1971) 1045, an männlichen Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 450 bis 550 g durchgeführt, die durch i.p.-Applikation einer 25%igen Urethan-Lösung (1,0 g/ kg) narkotisiert waren. Die Substanzen wurden in den angegebenen Dosierungen, jeweils in 2 ml Aqua dest. p.o. mit der Schlundsonde verabfolgt. 5 Versuche pro Dosis. Die Berechnung der Sekretionssteigerang erfolgte aus der abgeschiedenen Menge einer 2-Stunden-Periode nach Substanzgabe gegenüber einem 2-Stunden-Leerwert.

Die dabei gefundenen Versuchsergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen 1 bis 3 enthalten. Die Tabelle 1 enthält die Werte für die Wirkung gegen das Acetylcholinasthma des Meerschweinchens und der akuten Toxizität an der Maus nach intravenöser Applikation, die Tabelle 2 für die Wirkung auf die Herzfrequenz der narkotisierten Katze nach intravenöser Applikation, die Tabelle 3 die der dosisabhängigen prozentualen Veränderung der Sekretmenge beim Meerschweinchen.

Tabelle 1

Wirkung gegen das Acetylcholinasthma des Meerschweinchens und akute Toxizität an der Maus nach i.v.-Applikation.

Substanz

ED5o gegenüber gemittelte Wir ld50

an der Maus nach

dem Acetylcholin kungsdauer im i.v.-Applikation

bronchospasmus y/kg i.v.

Bereich der EDäoinmin mg/kg

Vertrauensgrenzen bei 95 % Wahrscheinlichkeit

A

31

>130

62,3

58,1-66,8

B

148

>110

25,8

22,1-30,2

c

81

> 60

30,7

28,2-33,5

D

155

45

43,2

38,6-48,4

E

68

> 90

56,1

53,5-58,9

F

172

>110

43,5

38,5-49,2

G

44

50

27,1

25,1-29,3

H

95

> 70

21,7

20,3-23,2

I

18

40

30,3

28,6-32,1

J

16,5

50

22,6

20,8-24,6

K

20

> 80

30,0

27,3-33,0

L

43

120

22,7

21,6-23,9

M

63

> 60

10,6

9,9-11,3

N

64

> 50

12,7

11,4-14,1

O

97

> 30

11,4

9,9-13,1

P

210

110

Q

53

> 50

27,0

24,1-30,3

R

190

> 50

S

123

>110

T

16,5

50

22,2

21,0-23,4

U

105

> 50

22,9

21,4-24,5

V

180

>110

13,4

12,2-14,7

w

215

> 40

13,4

12,2-14,7

Orci

prenalin

76

22

111,0 103,6-118,9

Tabelle 2

Wirkung auf die Herzfrequenz der narkotisierten Katze nach i.v.-Applikation

Substanz geprüfter Dosen- Typ der «ED10»++ «ED2S»++

bereichy/kgi.v. Reaktion+ y/kg y/kg

A 12,5 -16 000 - 2100 >16 000

C 250 - 4 000 - >4000

E 250 - 4 000 - 1050 > 4 000

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Substanz geprüfter Dosen- Typ der «EDI0»++ «ED25»*+

bereich y/kg i.v. Reaktion^ y/kg y/kg

I

250 -

4 000 -

1300

>

4 000

J

250 -

4 000 -

1950

>

4 000

K

250 -

4 000 -

1350

>

4 000

L

250 -

4 000 -

1900

3 950

M

250 -

4 000 -

1400

>

4 000

O

250 -

4 000 -

>4000

T

250 -

4 000 -

1400

3 600

U

250 -

4 000 -

2300

>

4 000

V

250 -

4 000 -

1100

>

4 000

W

125 -

4 000 -

1200

>

4000

Orci

prenalin

0,45-

8 +

0,7

2,2

+) — = Senkung der Herzfrequenz + = Steigerung der Herzfrequenz ++) durch graphische Extrapolation ermittelte Dosis, die zu einer 10- bzw. 25 %igen Änderung der Herzfrequenz führte.

Tabelle 3

Substanz

Dosis

0 prozentuale Veränderung

y/kg der Sekretmenge

A

5

+ 114

0,5

+ 80

K

0,5

+ 113

J

0,5

+ 108

Wie aus der Tabelle 1 ersichtlich, besitzen die Verbindungen der Formel I gegenüber dem experimentell ausgelösten Asthmaanfall des Meerschweinchens eine dosisabhängige broncholytische Wirkung, die in der Grössenordnung der von Orciprenalin liegt oder sogar darüber hinausgeht. Die Wirkungsdauer der einzelnen Dosis der neuen Verbindungen übertrifft die des bekannten Orciprenalins in signifikanter Weise.

Aus der verlängerten Wirkungsdauer resultiert eine gegenüber dem Orciprenalin etwas gesteigerte akute Toxizität, die bei der absoluten therapeutischen Breite bedeutungslos ist. Vom Orciprenalin unterscheiden sich die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen grundsätzlich in ihrer Nebenwirkung auf das Herz.

Während, wie aus Tabelle 2 zu ersehen ist, das Orciprenalin bereits in sehr niedriger Dosierung als typisches ß-Mimeticum eine positiv chronotrope Wirkung auf die Herzfrequenz ausübt, bleiben die Verbindungen der Formel I von einem derartigen Effekt am Herzen im interessierenden Dosisbereich völlig frei. Erst in hohen Dosen verursachen sie eine mässige Bradykardie, d. h. genau die entgegengesetzte Wirkung des Orciprenalins.

Darüber hinaus besitzen einige der Verbindungen der Formel I überraschenderweise neben ihrer broncholytischen Wirkung bereits in niedriger Dosierung ausgeprägte sekretolyti-sche Eigenschaften, die dem Orciprenalin völlig fehlen.

Beispiel ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido-[2,3-b][l,5]benzodiazepinon-5

a) 22,6 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]ben-zodiazepin-5-on wurden in 225 ml Dimethylformamid gelöst, mit 5,25 g 80%igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 45 Minuten bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 20°C wurden 17,1 ml Trimethylenbromchlorid zugefügt und weitere 30 Minuten bei 20°C gerührt. Man setzte 1 Liter Methylen617698

chlorid zu, wusch dreimal mit je 100 ml Wasser aus und dampfte die organische Phase im Vakuum ohne Erwärmung des Kolbens ein. Der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Fliessmittel: Chloroform + Essigester =1 + 1) und aus 94%igem Äthanol kristallisiert. Man erhielt 10,5 g ll-(3-Chlorpropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Schmelzpunkt 102-103,5°C.

b) 10,0 g dieser Chlorpropylverbindung wurden mit 20 ml Diäthylamin in 100 ml Dimethylformamid 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab, löste den Rückstand in Äther und extrahierte mit verdünnter Essigsäure. Die saure, wässrige Phase wurde mit konzentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht und die als Öl abgeschiedene Base mit Äther extrahiert. Nach dem Destillieren erhielt man 1,1 g ll-(3-Diäthylaminopro-pyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiaze-pin-5-on vom Kp 0,12 196-199°C.

In analoger Weise wurden noch die folgenden Verbindungen hergestellt:

ll-[3-(N-Äthyl-isopropylamino)propyl]-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b[l,5]benzodiazepin-5-on- vom Kpo.os 185-187 °C.

ll-(3-Diisopropylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5~on vom Kpo.os 200-203°C. 6,ll-Dihydro-ll-(2-dimethylaminoäthyl)-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Kpo.oi 163-164°C. 6,ll-Dihydro-ll-(3-dimethylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Kpo,o3180-183 °C. 6,ll-Dihydro-6-methyl-ll-(3-methylaminopropyl)-5H-pyrido-[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Kpo.os 182°C. 1 l-(3-Äthylaminopropyl)-6,1 l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido-[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Kpo,i2193-195°C. 6,ll-Dihydro-ll-(3-isopropylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Kpo.os 183—185°C. 1 l-(2-Diäthylaminoäthyl)-6,1 l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido-[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Kpo,o6 183-186° C. 6,ll-Dihydro-ll-(3-di-n-propylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Kp0,04 192—195 °C. 6,ll-Dihydro-ll-(2-diisopropylaminoäthyl)-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Kpo.o7188-191°C. 6,ll-Dihydro-6-methyl-ll-(3-pyrrolidinopropyl)-5H-pyrido-[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Kpo.is 203-206°C. 6,ll-Dihydro-6-methyl-ll-(3-piperidinopropyl)-5H-pyrido-[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Kpo.o9 200-202°C. 6,ll-Dihydro-ll-(3-hexamethyleniminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Kpo.os 238-242°C. 6,11 -Dihydro-6-methyl-l 1 -(2-pyrrolidinoäthyl)-5H-pyrido-[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-onvomKpo,o6 183-185 °C. ll-(2-Diäthylaminoäthyl)-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on vom Kpo.o7 197—199°C. 5,11-Dihydro-l l-(2-diisopropylaminoäthyl)-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on vom Kpo.o7196-199°C. 5,ll-Dihydro-ll-(3-dimethylaminopropyl)-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on vom Kp2,s 202—205°C. 5,11-Dihydro-l l-(3-diäthylaminopropyl)-5-methyl-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on vom Kpo,2 212—214°C. 5,ll-Dihydro-ll-(3 -diisopropylaminopropyl)-5 -me thyl- 6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on vom Kpo.i 217—220°C. 5,1 l-Dihydro-5-methyl-l l-(3-pyrrolidinopropyl)-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on vom Schmelzpunkt 119-121°C.

5,ll-Dihydro-5-methyl-ll-(3-piperidinopropyl)-6H-pyrido [2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on vom Kpo,o6198-200°C. 5,ll-Dihydro-ll-(3-hexamethyleniminopropyl)-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on vom Kpo.o6 195—198°C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

B