DE2546136A1 - Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung - Google Patents
Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I, worin R. Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen
oder Halogen mit Atomgewicht unter 80 bedeutet/ R2 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4
Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit
4-10 Kohlenstoffatomen,
. eine Alkenyl- oder
Alkinylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht·zu dem Stickstoffatom des
tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Oxoalkylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, deren
Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome
von dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes getrennt ist, oder Phenylalkyl mit 7-10
Kohlenstoffatomen steht, R3 Wasserstoff oder Alkyl
mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R4 für
Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffato-.men steht, und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren
zu ihrer Herstellung·
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man
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a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, V7orin R. , R_ und R. obige Bedeutung besitzen und
R2 für Wasserstoff, eine Alky!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen
oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen, deren Cycloalkylrest mindestens
4 Kohlenstoffatome enthält, Phenylalkyl
mit 7 - 10 Kohlenstoffatomen und, falls R3 Wasserstoff
bedeutet, auch für eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren
Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringsystemes benachbart ist, oder
eine Cyclopropylalky!gruppe mit 4-7 Kohlenstoffatomen
steht, aus Verbindungen der Formel II, worin R,, R*, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen,
Wasser abspaltet oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin R,, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, aus
Verbindungen der Formel III,
worin R,, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen,
R5. .einen solvolytisch
abspaltbaren Rest bedeutet und A und B gemeinsam eine Bindung bilden oder, falls R3 für
Wasserstoff und R für einen acidolytisch abspaltbaren
Rest stehen, A auch für Hydroxyl und B für Wasserstoff stehen, den Rest R^ und,
sofern A für Hydroxyl und B für Wasserstoff stehen, auch Wasser abspaltet, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic,
worin R1, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen und R3
für eine Älkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder
. eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5-10 .Kohlenstoffatomen,
deren Cycloalkyiring mindestens 4 Kohlenstoffatome
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1OC-*248
enthält, eine Alkenyl- oder Alkiny!gruppe mit
3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclinchen
Ringgerüstes benachbart ist, eine Oxoalkylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, deren
Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoff atome von dem Stickstoffatom des tricyclischen
Ringgerüstes getrennt ist, oder Phenylalkyl mit 7-10 Kohlenstoffatomen steht,
Verbindungen der Formel Ib alkyliert oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id, worin R-,, R, und R. obige Bedeutung besitzen
und R? für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit
1-3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-9 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe
mit 3-6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen oder eine Pheny!gruppe
steht, Verbindungen der Formel IV, worin R1, R^11/ R 3 und R4 obige Bedeutung besitzen,
reduziert,
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünsch
ten falls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen in ihrem tricyclischen Ringgerüst (vgl. Formel XIII) zwei assymetrische
Kohlenstoffatome in den Positionen 4a und 11a. Es sind daher zwei Isomeren-Gruppen möglich, nämlich
Verbindungen, in welchen die Ringe B und C cis-verknüpft sind und Verbindungen, in welchen die Ringe
B und C trans-verknüpft sind. Bei den erfindungsgemässen
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
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.der Formel I bleibt die Verknüpfung der Ringe im tricyclischen
Ringgerüst der jeweiligen Ausgangsverbindungen erhalten.
In den Verbindungen der Formel I bedeutet der Substituent
R, vorzugsweise Wasserstoff. Falls R, für Halogen steht, so stellt dieses vorzugsweise Chlor dar. Falls
R1 für das vorstehend definierte Alkyl steht, stellt
dieses insbesondere Methyl dar.
Der Substituent R2 steht bevorzugt für Wasserstoff oder
eine vorstehend definierte Alky!gruppe, insbesondere
Methyl oder Aethyl. Falls R2 für eine vorstehend definierte
Alkenyl- oder Alkinylgruppe
steht, so enthalten diese vorzugsweise 3 oder 4 Kohlen-.Stoffatome.
Falls R2 für die vorstehend definierte Oxoalkylgruppe
steht, ist das Sauerstoffatom.vorzugsweise durch 2-3 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom getrennt.
Falls R2 für die vorstehend definierte Phenylalkylgruppe
steht, stellt diese insbesondere Phenäthyi dar. Falls R2 für die vorstehend definierte Cycloalkylalkylgruppe
steht, so enthält deren Alkylenkette 1-4, vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylring
enthält 3-6, vorzugsweise 3-4 Kohlenstoffatome.
Vorzugsweise steht der Substituent R- für die vorstehend definierte Alkylgruppe und stellt insbesondere Methyl
dar.
Vorzugsweise steht der Substituent R» für Wasserstoff.
Falls R^ für die vorstehend definierte Alkylgruppe steht, stellt diese insbesondere Methyl dar.
Bevorzugt sind in den Verbindungen der Formel I die
Ringe B und C (vgl. Formel JXIII) trans-verknüpft. 609618/108S
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Bevorzugt sind insbesondere solche Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet, R für Wasserstoff
oder die vorstehend definierte Alkylgruppe, insbesondere für Methyl steht, R3 für die vorstehend
definierte Alkylgruppe, insbesondere Methyl steht, R4 Wasserstoff bedeutet und die Ringe B und C transverknüpft
sind.
Die Wasserabspaltung aus den Verbindungen der Formel II gemäss der VerfahrensVariante a) kann auf an sich
bekannte Weise, z.B. durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel auf die Verbindungen der FormelII
gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels
erfolgen. Als wasserabspaltende Mittel können z.B. starke Säuren oder auch Säureanhydride oder Saurehalogenide
verwendet werden. Falls R3 in den Verbindungen
der Formel II für eine ungesättigte Gruppe steht, wird die umsetzung vorzugsweise in Gegenwart
von Säureanhydriden oder -halogeniden, z.B. Acetanhydrid oder Thionylchlorid, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur
kann zwischen 0 und 100 ° betragen.
Die Abspaltung des Restes R5 aus den Verbindungen
der Formel III gemäss VerfahrensVariante b) kann
nach an sich zur Abspaltung von Aminoschutζgruppen
aus heterocyclischen Aminen üblichen Methoden solvolytisch, insbesondere hydrolytisch erfolgen.
Geeignete solvolytisch, insbesondere hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppen der heterocyclischen Aminogruppe
sind beispielsweise Acylgruppen, vorzugsweise Alkoxy- oder Aryloxycarbonylgruppen, insbesondere Niederalkyloxycarbonylgruppen
wie die Aethoxycarbonylgruppe, oder die Nitrilgruppe. Die Spaltung der Verbindungen
der Formel III kann je nach Art des Restes
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R5 bevorzugt in saurem Medium, beispielsweise in Gegenwart
starker Mineralsäuren,oder in alkalischem Medium, beispielsweise in Gegenwart anorganischer Basen,
durchgeführt werden. Falls A für Hydroxyl und B für Wasserstoff stehen, wird die Abspaltung zweckmässig
zur gleichzeitigen Abspaltung von Wasser in Gegenwart starker Säuren vorgenommen. Die Abspaltung einer Alkoxy-
oder Aryloxycarbonylgruppe R5 kann z.B. unter zur
ürethanspaltung üblichen Bedingungen solvolytisch, z.B. mittels eines niederen Alkohols wie Aethanol oder n-Butanol
oder mittels Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen,
vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, beispielsweise in Gegenwart wässeriger oder alkoholischer
Alkalimetallhydroxydlösungen oder in Gegenwart gegebenenfalls mit Wasser verdünnter Mineralsäuren,
beispielsweise Halogenwasserstoff- oder Schwefelsäuren, bei Temperaturen zwischen 20 und 150 ° durchgeführt
werden. Die Abspaltung einer Nitrilgruppe R5 kann
hydrolytisch bei zur Hydrolyse von Cyanamiden "üblichen
Reaktionsbedingungen, vorzugsweise in Gegenwart starker wässeriger Mineralsäuren durchgeführt werden.
Die Alkylierung von Verbindungen der Formel Ib geraäss
Verfahren c) kann nach an sich zur Aminoalkylierung üblichen Methoden erfolgen. Beispielsweise können die
Verbindungen der Formel Ib mit Verbindungen der Formel V, worin R- obige Bedeutung besitzt und X für
den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, vorzugsweise für Halogen oder einen organischen Sulfonsäurerest
steht, auf an sich bekannte Weise umgesetzt v/erden.
Die umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel
bei Temperaturen zwischen 20 ° und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise in Gegenwart eines
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basischen Kondensationsmittels, z.B. eines organischen
Amins oder eines Alkalimetallcarbonates,oder in Gegenwart
eines üeberschusses einer Verbindlang der Formel
Ib.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel IV gemäss Verfahren d) kann nach an sich zur Reduktion von
Amiden zu Aminen üblichen Verfahren erfolgen. Beispielsweise kann die Reduktion mit komplexen Metallhydriden
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel erfolgen. Geeignete komplexe Metallhydride
sind z.B. komplexe Aluminiumhydride wie vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel
I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf
an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen können wie folgt erhalten werden:
a1) Verbindungen der Formel Ha, worin R^, R2 und R4
obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel
VI, worin R,, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen,
reduziert. Die Reduktion kann z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid
oder, falls R* nicht für
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eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe steht, auch durch
katalytische Hydrierung erfolgen. Falls R* für Benzyl
steht, wird die Benzylgruppe bei der katalytischen Hydrierung ebenfalls abgespalten.
b1) Verbindungen der Formel Hb, worin R1 und R. obige
IV
Bedeutung besitzen und R0 für eine vorstehend für
Bedeutung besitzen und R0 für eine vorstehend für
I
den Substituenten R2 definierte Alkyl-, Cycloal-
den Substituenten R2 definierte Alkyl-, Cycloal-
kylalkyl- oder Phenylalkylgruppe steht, und R* Alkyl
mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, können beispielsweise erhalten v/erden, indem man Verbindungen
der Formel VIa, worin R-, R2 und R. obige
Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel VIIa oder VIIb, worin R- obige Bedeutung be-
sitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt.
c1) Verbindungen der Formel Hc, worin R1, R3 und R4
obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise durch hydrogenolytische Debenzylierung von entsprechenden
N-Benzy!verbindungen erhalten werden.
d1) Verbindungen der Formel VIb, worin R. und R3 obige
Bedeutung besitzen und R4 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen
steht, können z.B. erhalten
werden, indem man Verbindungen der Formel VIc, worin R1 und R, obige Bedeutung besitzen, mit
vorzugsweise äquivalenten Mengen eines Alkylhalo-
genids, ·-
in Gegenwart einer starken Base, z.B. Kalium-tert.·
butylat, alkyliert, aus allfällig erhaltenen N-Methylverbindungen der Formel VIb die Methyl-
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gruppe abspaltet und in die erhaltenen NH-Verbindungen weitere gewünschte R--Reste auf an sich
bekannte Welse durch Alkylierung einführt.
e1) Verbindungen der Formel VId, worin R, und R2
obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten werden, indem man aus Verbindungen der
Formel VIe, worin R^ obige Bedeutung besitzt, die Alkoxycarbonylgruppe nach zur Urethanspaltung
üblichen Methoden abspaltet und in die erhaltenen NH-Verbindungen weitere gewünschte Reste R- durch
• Alkylierung einführt.
f1) Verbindungen der Formeln VIc und VIe können beispielsweise
erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin R1 obige Bedeutung be-
V IV
sitzt und R2 die Bedeutungen von R2 besitzt oder
eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, oder deren reaktionsfähige Säurederivate, z.B. Säurehalogenide
oder Ester, cyclisiert vorzugsweise in Gegenwart von Polyphosphasäure. Die Verbindungen der Formel
VIII besitzen in 3- und 4-Stellung des Piperidinringes zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Es
sind daher zwei Isomeren-Gruppen möglich, nämlich Verbindungen, in welchen die Substituenten in 3-
und 4-Stellung zueinander cis-ständig sind,und Verbindungen, in welchen diese Substituenten zueinander
trans-ständig sind. Zur Cyclisierung kann ein Isomeren-Gemisch von Verbindungen der VIII eingesetzt
werden. Die erhaltenen Cyclisierungsprodukte stellen dann Gemische aus cis-Form und transForm
der Verbindungen der Formel VIc oder VIe dar. Diese Isomeren-Gemische lassen sich anschliessend
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auf an sich bekannte Weise in ihre einzelnen Isomeren auftrennen.
g1) Verbindungen der Formel Villa, worin R. obige Bedeutung
besitzt, können beispielsweise aus Verbindungen der Formel IX, worin R1 obige Bedeutung besitzt,
durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart eines Platinoxyd- oder Palladium-Katalysators
erhalten v/erden. Bei der Hydrierung entstehen Isomeren-Gemische von Verbindungen der
Formel Villa, in welchen die Substituenten in 3- und 4-Stellung des Piperidinringes zueinander entweder
eis- oder trans-ständig sind.
h1) ' Aus Verbindungen der Formel Villa können die anderen
Verbindungen der Formel VIII erhalten werden, indem man die Verbindungen der Formel Villa durch
mehrstündiges Kochen in konzentrierter Salzsäure hydrolysiert, die erhaltenen 3-Benzyl-4-piperidinessigsäuren
zur Einführung des Restes R„ nach zur Aminoalkylierung üblichen Methoden alkyliert und
allfällig erhaltene Ester der Säuren der Formel VIII anschliessend hydrolysiert.
i') Verbindungen der Formel IX können beispielsweise erhalten werden, indem man Piperidone der Formel X,
worin R, obige Bedeutung besitzt, mit Phosphonodiäthylacetaten der Formel XI umsetzt. Die Umsetzung
erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, beispielsweise eines
Alkalimetallalkoholates.
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31) Verbindungen der Formel III, in welchen R5 für
eine Alkyloxy- oder Aryloxycarbonylgruppe oder für Nitril steht, können aus entsprechenden N-Methylverbindungen
auf an sich bekannte Weise durch Umsetzung mit geeigneten Chlorameisensäureestern
oder mit Bromcyan erhalten werden.
k1) Verbindungen der Formel IV können durch Acylierung
entsprechender Verbindungen der Formel Ib beispielsweise durch Umsetzung mit Säurechloriden der Formel
XII, wo
ten werden.
ten werden.
mel XII, worin R3 obige Bedeutung besitzt, erhalSoweit
die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten
Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante
pharmakologische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
So zeigen die Verbindungen in Tierversuchen insbesondere für Antidepressiva typische Eigenschaften wie antagonistische
Wirkungen gegenüber Tetrabenazin und Oxotremorin und hemmen z.B. in Ratten durch Tetrabenazin
induzierte Katalepsie oder Ptosis und in Mäusen durch Oxotremorin erzeugte Hypothermie oder Tremor.
Aufgrund ihrer für Antidepressiva typischen Wirkungen sind die Verbindungen zur Behandlung psychischer
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Störungen, insbesondere von Depressionen, geeignet.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in galenischen Zubereitungen,
wie z.B. Tabletten, Kapseln oder Lösungen enthalten sein. Diese galenischen Zubereitungen können nach
an sich bekannten Methoden dargestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise
einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Beispiel 1; trans-2_t3J,4x4aJ,llx lla-HexahYdro-2-
gyridin
Eine Lösung von 12,0 g trans-2,3,4,43,5,6,11,lla-Octahydro-2-methyl-lH-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridin-6-ol
in 30 ml konz. Salzsäure und 30 ml Wasser wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit
200 ml Wasser verdünnt und mit 20 %-iger Natronlauge alkalisch (pH 14) gestellt. Das ausgeschiedene OeI wird
mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat·· getrocknet
und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 20 ml Aethanol
gelöst, mit einer Lösung von 6,0 g Fumarsäure in 40 ml Aethanol versetzt und das auskristallisierte Hydrogenfumarat
der Titelverbindung wird nach dem Abkühlen filtriert und aus Aethanol umkristallisiert. Smp.:
215 - 216 °.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden;
a) In eine Lösung von 136 g Phosphonoessigsiluretrläthylester
in 125 ml Dimethylformamid werden unter Eiskühlung 67 g Kalium-tert-butylat portionenweise
eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde
bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 105 g 3-Benzyl-4-oxo-l-piperidincarbonsäureäthylester
in 90 ml abs. Toluol tropfenweise so versetzt, dass die Innentemperatur 35 ° nicht übersteigt.
Nach dem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei 70 ° gerührt, auf 0 - 10 °
abgekühlt und tropfenweise mit 400 ml 2,5 N Salzsäure versetzt. Nach Verdünnen mit 800 ml Benzol
wird das Gemisch noch 30 Minuten gerührt, die or-
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ganische Phase abgetrennt, rait 10 %-iger Kaliumcarbonatlösung
und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird am Hochvakuum destilliert, wobei das 1-Aethoxycarbonyl-a-benzyl-^-piperidylidenessigsäureäthylester
bei 160 - 165 °/0,005 Torr übergeht.
b) Eine Lösung von 114 g l-Aethoxycarbonyl-3-benzyl-4-piperidylidenessigsäureäthylester
in 120 ml Essigester wird in Gegenwart von 15 g 10 %-igen Palladium auf Kohle bei 10 Λtu und 50 ° während 18 Stunden
hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
Das als Rückstand verbleibende 1-Aethoxy~
carbonyl-3-benzyl-4-piperidinessigsäureäthylester
(Isomerengemisch) wird ohne Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt.
c) Ein Gemisch von 114 g l-Aethoxycarbonyl-3-benzyl-4-piperidinessigsäureäthylester
und 2 1 konz. Salzsäure wird unter Rühren 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird dann zur Trockne
eingedampft und 2-3 Stunden bei 100 ° am Hochvakuum getrocknet. Das zurückbleibende rohe 3-Benzyl-4-piperidinessigsäure-hydrochlorid
(Isomerengemisch) wird für die nächste Stufe eingesetzt. Das rohe Produkt kann aus Aceton tünkristallisiert. werden wobei
das α-Isomere mit einem Smp. von 178 - 173 β erhalten
wird.
d) Ein Gemisch von 95 g 3-Benzyl-4-piperidinessigsäurehydrochlorid
<Isomerengeisisch} » 30 ml konz, Ammoniaklösung,
900 ml 33 %-iger Fonnaldehydlösung und 140 ml 90 %-iger Ameisensäure wird 16 Stunden zum
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Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur
und Versetzen mit 120 ml konz. Salzsäure wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft
und der Rückstand am Hochvakuum 5 Stunden bei 100 ° getrocknet. Das erhaltene rohe 3-Benzyl-l-methyl-4-piperidinessigsäure-hydrochlorid
(Isomerengemisch) wird ohne Reinigung weiterumgesetzt.
e) Das vorstehend erhaltene rohe Hydrochlorid wird in
2,5 1 absolutem Aethanol gelöst, mit 12 ml konz. Schwefelsäure versetzt, 24 Stunden zum Sieden erhitzt,
dann nochmals mit 12 ml konz. Schwefelsäure versetzt und wieder 2 4 Stunden zum Sieden erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck auf ca. 500 ml eingeengt, mit 2 1 Eiswasser verdünnt,
mit Aether ausgewaschen und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Das ausgeschiedene OeI wird
mit Aether ausgezogen, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei das 3-Benzyl-l-methyl-4~piperidinessigsäureä1
thy !ester (Isomerengemisch) bei 120 -
125 °/0,02 Torr übergeht.
f) Zu 250 g auf 100 ° vorgeheizter PolyphosphorsSure
werden 27 g 3-Benzyl-l-methyl-4-piperidinessigsäureäthylester langsam zugegeben, die Temperatur wird
auf 130 ° erhöht und das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wird es auf 1 1 Wasser gegossen, die erhaltene Lösung mit Aether ausgewaschen
und mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt (pH 9 10). Das als OeI abgeschiedene 1,2,3,4,4a,5,11,lla-
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- 16 1C0-424C
Octahydro-2-methyl-6H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2~c]
pyridin-6-on wird mit Aether extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, eingedampft und am Hochvakuum destilliert. Sdp. des Isomerengemisches: 135 140
°/0,05 Torr.
i Eine Lösung von 95 g des Isomerengemisches
in 300 ml Aethanol wird mit einer Lösung von 48 g Fumarsäure in 1000 ml Aethanol
versetzt und bei Raumtemperatur 48 Stunden stehen gelassen, wobei das trans-1,2,3,4,4a,5,!!,lla-Octahydro-2-rnethy
l-6H~benzo [5,6] cyclohepta [ 1,2-b ] py ridin-6-on~hyclrogenfumarat
auskristallisiert. Smp. 201 - 20 2 ° (nach Umkristallisation aus Aethanol)
.
Die bei der ersten Kristallisation verbleibende Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand
mit Wasser und mit Methylenchlorid versetzt und durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gestellt.
Nach dem Abtrennen der organischen Lösung wird die wässrige Phase noch dreimal mit Methylenchlorid
ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure
in sein Hydrochlorid übergeführt. Nach mehrstündigem Stehen bei 0° wird das Hydrochlorid des
cis-1,2,3,4, 4a, 5,11, lla-Octahy'dro-2-methyl-6H-benzo
[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridin-6-on
abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. 241 - 243°.
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g) Zu einer Suspension von 8,0 g Lithiumaluminiumhydrid
in 550 ml wasserfreiem Aether lässt man eine Lösung von 10,0 g trans-1,2,3,4,4a, Sfll^la-Octahydro^-m
GH-benzo [5,6]cyclohepta ti,2~c]pyridin-6-on
in 200 ml wasserfreiem Aether bei Raumtemperatur zutropfen, rührt das ReaktIonsgemisch 1 Stunde bei
gleicher Temperatur weiter und versetzt es bei 0 - 10 ° tropfenweise mit 150 ml Essigester. Nach
Zutropfen von 80 ml Wasser filtriert man den anorganischen Rückstand, wäscht ihn mit Aether aus,
trennt aus dem FiItrat das ausgeschiedene Wasser ab und trocknet die ätherische Lösung über Magnesiumsulfat.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels kann das erhaltene trans-2,3,4,4a,5,6,11,lla-Octahydro-2-methy1-lH-benzo[5,6]cyclohepta
ti,2-c]pyridin-6-ol
aus Aceton umkristallisiert werden. Smp.: 193 194 °. .
Analog Beispiel 1 wird aus 8,5 g eis-2,3,4,4a,5,6,11,lla-Octahydro-2-methyl-lH-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridin-6-ol (hergestellt analog Beispiel 1 g durch Reduktion von cis-l^S^^a^ll^la-Octahydro^-methyl-6H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridin-6-on, Smp. 140
bis 144°), 26 ml konz. Salzsäure und 26 ml Wasser die Titelverbindung hergestellt und als Hydrogenfumarat
isoliert. Smp.; 116 - 120° (aus Aethanol/Aether).
609818/1088
- 18 - 100-4248
gyridin
12,5 g trans-2,3,4,4a,5,6,11,lla-Octahydro-2,6-dimethyllH-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridin-6-ol
werden in 180 ml konz. Salzsäure und 120 ml Wasser 15 Minuten zum Sieden erhitzt, unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft und das als fester Rückstand verbleibende Hydrochlorid der Titelverbindung 2 mal aus Aceton umkristallisiert.
Smp.: 234 - 236 °.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
a) Zu einer Lösung von 73 ml 2 M Methyllithium in Aether und 250 ml wasserfreiem Aether lässt man bei' Raumtemperatur
eine Lösung von 13,0 g trans-1,2,3,4,43,5,11,lla-Octahydro-2-methyl-6H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]-
pyridin-6-on in 250 ml wasserfreiem Benzol
innerhalb von 1 Stunde zutropfen. Das Reaktionsgemisch
wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 700 ml 20 %-ige Ammoniumchloridlösung gegossen, die
organische Lösung abgetrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten
organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und
das erhaltene trans-2,3,4,4a,5,6,ll,lla-Octahydro-2,6-dimethyl-lH-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridin-6-ol
direkt weiterverarbeitet.
609818/1088
100-4248
7,0 g trans-2,3,4,4a,5/6,ll/lla-Octahydro-2,5/6-triraethyl-lH-benzo[5,6]eyclohepta[1,2-c]pyridin-6-ol
werden in 100 ml konz. Salzsäure und 70 ml Wasser Minuten zum Sieden erhitzt, auf 10° abgekühlt,
das Reaktionsgemisch analog Beispiel 1 aufgearbeitet und die als OeI erhaltene Titelverbindung wird
in das Hydrogenfumarat übergeführt und umkristallisiert.
Smp.: 184-185° (aus Isopropanol).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
a) Zu einer auf 50° vorgeheizten Lösung von 10,0 g trans-1,2,3,4,4a,5,11,lla-Octahydro-2-methyl-6H-benzo[5,6]eyclohepta[1,2-c]pyridin-6-on
in 300 ml Cyclohexan werden 5,9 g Kalium-tert.-butylat
unter Rühren langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei gleicher Temperatur
gerührt, auf 20° abgekühlt und mit 7,2 g Methyljodid tropfenweise versetzt und anschliessend
noch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 300 ml Wasser und 200 ml Benzol wird
die organische Lösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das als Rückstand erhaltene trans-1,2, 3,4,4a,5,11,lla-Octahydro-2,5-dimethyl-6H-benzo-[5,63eyclohepta[1,2-c]pyridin-6-on
wird zweimal aus Aether/Hexan umkristallisiert. Smp.: 101-102°,
609818/1088
- 20 - 100-4248
b) Analog Beispiel 3 a) wird aus 6,5 g obigem Produkt in 120 ml wasserfreiem Benzol und
34,5 ml 2 M Methyllithium in Aether und 120 ml wasserfreiem Aether das trans-2,3,4,4a,5,6,ll,
lla-Octahydro-2,5,6-trimethyl-lH-benzo[5, 6 ] cyclohepta[l,2-c]pyridin-6-ol
hergestellt und roh weiterverarbeitet.
Analog Beispiel 1-4 können auch die folgenden 2,3,4,4a,
11,lla-Hexahydro-lH-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridinderivate
durch Wasserabspaltung aus entsprechenden 2,3,4,4a,5,6,11,lla-Octahydro-lH-benzo[5,6]cyclohepta
[l,2-c]pyridin-6-olen hergestellt werden:
B09S18/1088
O
CO
OD
CO
OD
O
OO
OO
OO
OO
Bsp. Nr.
4 A
4 B
4 C
4 D
4 E
4 F
4 G
4 H
4 I
4 J
4 K
4 L 4 M 4 N
H H H H H
8-CH. 8-Cl 8-Cl
H H H
R2
-CH. H H H
-C2H5
-CH,
-CH, H
-CH -CH.
R3
-CH.
-CH,
-CH.
-CH,
-CH.
-CH,
-CH.
-CH3
-CH3
H
-CH ^
-CH ^
H H H H H
-CH,
-CH, H H H
H H H
Struktur
eis
trans trans
trans trans
eis
trans
trans
trans
trans
eis
trans trans trans
trans trans trans
trans trans trans
Smp.
HCl*: 284-285° HCl*: 246-247° HCl*: 233-234° HCl*: Z** ab 255° hfu***: 189-190°
hfu***: 220-221°
hfu***: 215-216°
HCl* : 2** ab 262°
hfu***: 184-186°
hfu***: Z** ab 184°
hfu***: Z** ab 206'
hml****: 174-175°
to
00
* HCl « Hydrochlorid
** Z « Zersetzung
*** hfu = Hydrogenfumarat
**** hml β Hydrogenitialeinat
- 22 - 100-4248
gyridin
11,0 g fcrans-2,3,4,43,11,lla-Hexahydro-6-methyllH-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridin-2-carbon-
säureäthylester (erhalten durch Umsetzung von
trans-2,3,4,4a,11,lla-Hexahydro-2,6-dimethyl-lH-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-cjpyridin
mit Chlorameisensäureäthylester) werden mit 110 ml
Eisessig und 110 ml 48%iger BromwasserstoffsSure
versetzt und 1,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch
auf 1 1 Wasser gegossen, mit konz. Natronlauge alkalisch (pH 14) gestellt und das
ausgeschiedene Produkt mit Benzol extrahiert. Die Benzollösungen
werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die als OeI verbleibende
Titelverbindung wird in ihr Hydrochlorid in Aceton übergeführt. Srnp. : 233 - 234 ° (2 mal aus Isopropanol/Aceton
umkristallisiert).
Analog Beispiel 5 können auch die unter Beispiel 4 B, 4 D, 4 I genannten Verbindungen durch Abspaltung
der Aminoschutzgruppe aus entsprechenden Verbindungen der Formel III erhalten werden.
Zu einem Gemisch von 9,0 g trans-2,3,4,4a,11,lla-Hexahydro-lH-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridin-
6098 18/1088
100-4248
hydrochlorid und 8,1 g Natriumcarbonat in 50 ml NfN-Dimethylformamid lässt man bei 70° eine Lösung
von 3,6 g Chloraceton in 20 ml N,N-Dimethylformamid innerhalb von 30 Minuten zutropfen,
rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei gleicherTemperatur
weiter, kühlt es auf Raumtemperatur ab und giesst auf 300 ml Eiswasser. Die wässrige Suspension
wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und
eingedampft. Die als OeI verbleibende Titelverbindung wird in Aethanol/Aether in das Hydrogenmaleinat übergeführt.
Smp.: 132 - 133 ° (2 mal aus Aethanol/Aether umkristallisiert) .
Analog Beispiel 6 können auch die unter Beispiel 1,2,3,4, 4 A, 4 E, 4 F, 4 G, 4 H, 4 J, 4 K, 4 L,
.4 M und 4 N sowie die folgende Verbindung durch Alkylierung der entsprechenden NH-Verbindungen
erhalten werden:
| Bsp.Nr. |
I
JP t |
Rl | R2 | R3 | R4 | Smp. |
| 6 A | Ϊ | H | -CH-CsCH | CH3 | H | hml* 164-165° |
* hml = Hydrogenmaleinat
6 09818/1088
- 24 - 100-4248
Beispiel 7; trans-2-
Zu einer Lösung von 2,5 g Lithiumaluminiumhydrid
in 350 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 10-15° eine Lösung von 10,0 g trans-2-Cyclopropylcarbony1-2,3,4,4a,11,lla-hexahydro-lH-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-c]pyridin (erhalten durch Umsetzung von trans-2,3,4,4a,ll,lla-Hexahydro-lH-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-c]pyridin mit Cyclopropancarbonsäurechlorid) in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft und das Reaktionsgemisch
wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Bei
0-5° zersetzt man das Reaktionsgemisch durch Zutropfen von 12 ml gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert den anorganischen Teil ab und wäscht es mit Methylenchlorid aus. Die vereinigten Filtrate werden Über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und die als öliger Rückstand verbleibende Titelverbindung wird in das Hydrogenfumarat in Isopropanol/Aceton übergeführt und umkristallisiert. Smp.: 157-159°.
in 350 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 10-15° eine Lösung von 10,0 g trans-2-Cyclopropylcarbony1-2,3,4,4a,11,lla-hexahydro-lH-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-c]pyridin (erhalten durch Umsetzung von trans-2,3,4,4a,ll,lla-Hexahydro-lH-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-c]pyridin mit Cyclopropancarbonsäurechlorid) in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft und das Reaktionsgemisch
wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Bei
0-5° zersetzt man das Reaktionsgemisch durch Zutropfen von 12 ml gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert den anorganischen Teil ab und wäscht es mit Methylenchlorid aus. Die vereinigten Filtrate werden Über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und die als öliger Rückstand verbleibende Titelverbindung wird in das Hydrogenfumarat in Isopropanol/Aceton übergeführt und umkristallisiert. Smp.: 157-159°.
Analog Beispiel 7 können auch die unter Beispiel 1,2,3,4, 4 A, 4 E, 4 G, 4 H, 4 J, 4 K, 4 L, 4 M
und 4 N genannten Verbindungen 'durch Reduktion der entsprechenden Acylverbindungen erhalten werden.
609818/1088
100-4248
-N-R.
n-r;
N--H
Ia Ib
R,
Ic Id
OH R1
n-r:
N-R,
II • Ha
609818/1088
N-R
IV
lib
100-4248
lic
N-R P
III
N-CO-R
III
2 IV
X-R
II
n-r;
VI
N-R
IV
Via
O R-
\V_1
VIb
609818/1088
N-R
IV
VIc
R, 100-4248
N-R,
VId
N-COOnieder-Alkyl
VIe Vila
VIIb
R-, COOH I
CH
CH
CH,
N-R
VIII
COOAIk
CH
A N-COO.nieder-Alkyl
CH2 X^^
IX
Alkyl
Villa
609818/ 1
100-4248
CH,
N-COOnieder-Alkyl
Cl-CO-R
III
(C2H5O) 2~P-CH2-COO nieder-Alkyl
XII
XI
XIII
609818/1088
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I,
worin R, Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit Atomgewicht unter 80 bedeutet,
R~ für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4
Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit
4-10 Kohlenstoffatomen,
eine Alkenyl- oder
Alkiny!gruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren
Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine
Oxoalkylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, deren Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome
von dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes getrennt ist, oder Phenylalkyl mit 7-10
Kohlenstoffatomen steht, R3 Wasserstoff oder Alkyl
mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R, für
Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch
gekennzeichnet, dass man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia,
n-r;
609818/1088
Za
- 30 - lGO-4248
worin R.., R3 und R4 obige Bedeutung besitzen und
R2 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen
oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen, deren Cycloalkylrest mindestens
4 Kohlenstoffatome enthält, Phenylalkyl
mit 7-10 Kohlenstoffatomen und, falls R3 Wasserstoff bedeutet, auch für eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe
mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des
tricyclischen Ringsystemes benachbart ist, oder eine Cyclopropylalkylgruppe mit 4-7 Kohlenstoffatomen
steht, aus Verbindungen der Formel II,
R3 OH R^
II
worin R,, R3, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen,
Wasser abspaltet oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib,
R3
Ib
N-H
worin R,, R3 und R. obige Bedeutung besitzen, aus
Verbindungen der Formel III,
R A B R 3 1 ι .R4
III
609818/1088
- 31 - ICD-1248
worin R,/· R3 und R. obige Bedeutung besitzen,
R5 einen solvolytisch
abspaltbaren Rest bedeutet und A und B gemeinsam eine Bindung bilden oder, falls R3 für
Wasserstoff und R 5 für einen acidolytisch abspaltbaren
Rest stehen, A auch für Hydroxyl und B für Wasserstoff stehen, den Rest R5 und,
sofern A für Hydroxyl und B für Wasserstoff stehen, auch Wasser abspaltet, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic,
R,
Ic
worin R,, R3 und R. obige Bedeutung besitzen und R3
für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen,
deren Cycloalkylring mindestens 4 Kohlenstoffatome enthält, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit
3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen
Ringgerüstes benachbart ist, eine Oxoalkylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, deren
Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom des tricyclischen
Ringgerüstes getrennt ist, oder Phenylalkyl mit 7-10 Kohlenstoffatomen steht, Verbindungen der Formel Ib alkyliert oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id,
609818/1088
- 32 - ΐσθ-4248
worin R,, R3 und R. obige Bedeutung besitzen
und Rj für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe
mit 4-9 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe
mit 7-9 Kohlenstoffatomen oder eine Pheny!gruppe steht, Verbindungen der Formel IV,
III IV
worin R1, R3 , R3 und R4 obige Bedeutung besitzen
, reduziert,
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls
in ihre Säureadditionssalze überführt.
609818/1 088
Deutschland West - 33 - Case
2. Verbindungen der Formel I,
worin R, Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit Atomgev/icht unter 80 bedeutet,
R_ für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit
4-10 Kohlenstoffatomen,
eine Alkenyl- oder
Alkinylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren
Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart 1st, eine
Oxoalkylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, deren Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome
von dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes getrennt ist, oder Phenylalkyl mit 7-10
Kohlenstoffatomen steht, R3 Wasserstoff oder Alkyl
mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R4 für
Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffato-
men steht, und ihre Säureadditionssalze.
3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch
verträgliche Säureadditionssalze enthalten.
SANDOZ-PATENT-GMBH 3700/üS/HO
609818/1088
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