DE9101348U1

DE9101348U1 - Trizyklisch-zyklische Amine als neue Cholinesterease-Inhibitoren

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Publication number: DE9101348U1
Application number: DE9101348U
Authority: DE
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1990-02-08
Filing date: 1991-02-06
Publication date: 1991-06-06
Anticipated expiration: 2001-02-07
Also published as: PL167078B1; AU631723B2; JPH07119214B2; BR9100519A; NO910473D0; PL166757B1; PT96681A; EP0441517A2; TW197442B; KR910015580A; EG19644A; HU910406D0; IE910402A1; NO177534B; HUT70051A; FI910592A0; CA2035805C; JPH04234845A; NO177534C; ZA91916B

Description

PFT7PR TNr ⁶· Februar 1991

PFIZER INL.

235 East 42nd Street *^c New York, N.Y. 10017 USA

Trizyklisch-zyklische Amine als neue Cholinesterease-Inhibitoren

Die vorliegende Erfindung betrifft trizyklisch-zyklische Amine der Formel I unten und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen. Die Verbindungen der Formel I sind Cholinesterase-Inhibitoren und nützlich zur Verbesserung des Gedächtnisses bei Patienten, die unter Demenz und Alzheimer-Krankheit leiden.

Die Alzheimer-Krankheit ist verbunden mit der Degeneration cholinerger Neurone in der Großhirnrinde, die eine wesentliche Rolle für die kognitiven Funktionen, einschließlich dem Gedächtnis, spielen. Becker et. al., Drug Development Research, 12, 163-195 (1988). Als Ergebnis einer solchen Degeneration zeigen Patienten, die unter dieser Krankheit leiden, eine merkliche Reduktion der Acetylcholinsynthese, der Cholinacetyltransferase-Aktivität, der Acetylcholinesterase-Aktivität und der Cholinaufnähme.

Es ist bekannt, daß Acetylcholinesterase-Inhibitoren wirksam sind zur Verbesserung der cholinergen Aktivität und nützlich sind zur Verbesserung des Gedächtnisses bei Alzheimer Patienten. Indem sie Acetylcholinesterase-Enzym hemmen, erhöhen diese Verbindungen den Gehalt des Neurotransmitters Acetylcholin im Gehirn und verbessern dadurch das Gedächtnis. Becker et al., oben, berichten, daß Verhaltensänderungen im Anschluß an eine Cholinesterasehemmung mit vorhergesagten Spitzengehalten an Acetylcholin im Gehirn zusammenzufallen scheinen. Sie diskutieren auch die Wirksamkeit der drei bekannten Acetylcholinesterase-Inhibitoren: Physostigmin, Metrifonat und Tetrahydroaminoacridin.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel

R³

worin P

ist; Ring A eine Benzo-, Thieno-, Pyrido-, Pyrazino-, Pyrimido-, Furan-, Selenolo- oder Pyrrol-Gruppe ist; R² Wasserstoff, ein (C₁-C₄)-Alkyl-, Benzyl-, Fluor- oder Cyanorest ist;

R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem (C₁-Cg)-AIkOXy-, Benzyloxy-, Phenoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Benzyl-, Halogen-, Nitro-, Cyanorest, COOR⁹, CONHR⁹, NR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, einem gegebenenfalls mit ein bis drei Fluoratomen substituierten (C₁-C₆)-Alkylrest; einem SOpCH₂ Phenylrest, worin &rgr; O, 1 oder 2 ist, einem Pyridylmethyloxy- oder Thienylmethyloxy-Rest; worin die Phenylreste dieser Phenoxy-, Benzyloxy-, Phenyl- und Benzylgruppen und die Pyridyl- und Thienylreste dieser Pyridylmethyloxy- und Thienylmethyloxy-Gruppen gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Cyano, Nitro und Hydroxy; oder zwei der Reste R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und zusammen mit den benach-

barten Kohlenstoffatomen einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, worin jedes Atom dieses Rings Kohlenstoff, Stickstoff oder Sauerstoff ist (z.B. eine Methylendioxy-, oder Ethylendioxy-Gruppe oder ein Lactamring);

R⁹ und R¹⁰ unabhängig jeweils ausgewählt sind aus Wasserstoff und einem (C₁-C₆)-Alkylrest oder NR⁹R¹⁰ zusammen einen 4- bis 8-gliedrigen Ring bilden, worin ein Atom des Rings Stickstoff ist und die anderen Kohlenstoff, Sauerstoff oder Stickstoff sind, oder NR⁹COR¹⁰ zusammen einen 4-bis 8-gliedrigen zyklischen Lactamring bilden; G Kohlenstoff oder Stickstoff ist;

E Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, SuIfoxid oder SuIfon ist;

die gekrümmte gestrichelte Linie in Ring B eine Doppelbindung darstellt, so daß Ring B zwei Doppelbindungen enthält und die gekrümmte gestrichelte Linie in Ring D eine fakultative Doppelbindung darstellt, so daß Ring D ein oder zwei Doppelbindungen enthalten kann;

jede der geraden gestrichelten Linien die R¹¹, das Kohlenstoffatom, an das P gebunden ist bzw. X mit dem Ring D verbinden, eine fakultative Doppelbindung darstellt; das Kohlenstoffatom an jeder der Positionen 1 bis 3 von Ring D gegebenenfalls durch Stickstoff ersetzt sein kann, wenn dieses Kohlenstoffatom zu einer Carbonylgruppe benachbart ist, deren Kohlenstoffatom an Position 1, 2 oder 3 des Rings D ist, so daß Ring D ein Lactamring ist; XO, S, NOR¹, Wasserstoff oder ein (C₁-C₆)-Alkylrest ist, mit dem Vorbehalt, daß X nur dann mit einer Doppelbindung an Ring D gebunden ist, wenn das Mitglied des Rings D, an das es gebunden ist, Kohlenstoff ist und X 0, S oder NOR¹ ist;

R¹ Wasserstoff oder ein (C₁-C₆)-Alkylrest ist; q eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist;

&eegr; eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, wenn Ring D ein Lactamring ist und &eegr; eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, wenn Ring D kein Lactamring ist;
M Kohlenstoff oder Stickstoff ist,

L ein Phenyl-, Phenyl-(C₁-C₆)-Alkyl-, Cinnamyl- oder Pyridylmethyl-Rest ist, wobei die Phenylreste dieser Phenyl- und Phenyl-(C₁-C₆)-Alkyl-Reste gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₄)-Alkylcarbonyl oder Halogen; R¹¹ Wasserstoff, Halogen, ein Hydroxy-, (C₁-C₄)-Alkyl-, (C₁-C₄)-Alkoxyrest oder Sauerstoff ist; R¹² und R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Fluor, einem Hydroxy-, Acetoxy-, Mesylat-, Tosylat-, (C₁-C₄)-Alkyl- und (C₁-C₄)-Alkoxyrest oder R¹² und R¹³ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, wenn beide Reste R¹² und R¹³ an Kohlenstoffatome gebunden sind, einen drei-, vier- oder fünfgliedrigen Ring bilden, wobei jedes Atom dieses Rings Kohlenstoff oder Sauerstoff ist. R⁷ und R⁸ sind jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, einem (C₁-C₆)-Alkyl-, (C₁-C₆)-Alkoxyrest, worin der (C₁-C₆)-Alkoxyrest nicht an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das einem Stickstoff benachbart ist; einem (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylrest und einem (C₁-C₆)-Alkylcarbonylrest; oder R⁸ und R¹² bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten carbozyklisehen Ring, der vier bis sieben Kohlenstoffatome enthält, wobei eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein kann; mit dem Vorbehalt, daß:

(a) wenn E Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, SuIfoxid oder SuIfon ist, daß dann G Kohlenstoff ist; (b) wenn G Stickstoff ist, daß dann E Kohlenstoff oder Stickstoff ist; (C) wenn entweder E und G beide Stickstoff sind oder G Kohlenstoff und E Sauerstoff, Schwefel, SuIfoxid oder SuIfon ist, daß dann R² nicht vorhanden ist; (d) jedes

der Atome an den Positionen 1, 2 und 3 von Ring D mit nicht mehr als einer Doppelbindung gebunden sein kann; (e) wenn R¹¹ Sauerstoff ist, daß er dann mit einer Doppelbindung an den Ring D gebunden ist und wenn R¹¹ etwas anderes als Sauerstoff ist, daß er dann mit einer Einfachbindung an Ring D gebunden ist; (f) wenn sowohl X als auch R¹¹ Sauerstoff sind und an die Kohlenstoffatome an den Positionen ¹¹1" bzw. "3" von Ring D oder den Positionen "3" bzw. "1" von Ring D gebunden sind, daß dann der Kohlenstoff an Position "2" von Ring D durch Stickstoff ersetzt ist und (g) X an die Position von Ring D gebunden ist, die der Position benachbart ist, an die der Kohlenwasserstoffsubstituent, der P enthält, gebunden ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureaddidtionssalze der Verbindungen von Formel I. Beispiele solcher pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind die Salze von Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, di-p-Toluoyl-Weinsäure und Mandelsäure.

Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der Cholinesterase, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Hemmung von Cholinesterase in einem Säugetier, das umfaßt, daß man an ein Säugetier eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon verabreicht, die wirksam ist zur Hemmung von Cholinesterase.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Verbesserung des Gedächtnisses oder zur Behandlung oder Verhinderung der Alzheimer-Krankheit bei einem Säugetier, das umfaßt, daß man eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, das wirksam ist zur Verbesserung des Gedächtnisses oder zur Behandlung oder Verhütung der Alzheimer-Krankheit an ein Säugetier verabreicht.

Der Ausdruck "Säugetier", wie er hier verwendet wird, schließt Menschen ein.

Der Ausdruck "Halogen", wie er hier verwendet wird, schließt Chlor, Brom oder Fluor ein.

Der Ausdruck "(C₁-C₄)-Alkylcarbonylrest", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen Substituenten der Formel

ti ₇
- C - R⁷ V

worin R⁷ ein (C₁-C₄)-Alkylrest ist.

Der Ausdruck "Phenylcarbonylrest", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen Substituenten der Formel V oben, worin R⁷ ein Phenylrest ist.

Der Ausdruck "(C₁-C₄)-Alkoxycarbonylrest" bezieht sich auf einen Substituenten der Formel V oben, worin R⁷ ein (C₁-C₄)-Alkoxyrest ist.

Der Ausdruck "(C₁-C₆)-Alkoxycarbonylrest", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen Substituenten der Formel V oben, worin R⁷ ein (C₁-C₆)-Alkoxyrest ist.

Der Ausdruck "(C₁-C₆)-Alkylcarbonylrest", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen Substituenten der Formel V oben, worin R⁷ ein (C₁-C₆)-Alkylrest ist.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I oben, worin E Kohlenstoff oder Stickstoff ist, G Stickstoff ist, der Ring A ein Benzo-, Pyrido- oder Thienorest ist, zwei der Reste R³, R⁴, R⁵ und R⁶ Wasserstoff sind und die anderen zwei Reste unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxy-, Tosyloxy-, Fluor-, Acetoxy-, N-Ethylcarbamatester- und N-Methylcarbamatester-Rest; X Sauerstoff oder Schwefel ist und an das Kohlenstoffatom an Position "1" von Ring D gebunden ist, jeder der Reste R², R¹¹, R¹² und R¹³ Wasserstoff ist, die Kohlenwasserstoffkette, an die P gebunden ist, mit einer Einfach- oder Doppelbindung an den Ring D gebunden ist und

-Ch

ist. Andere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind solche mit der Formel I oben, worin E Kohlenstoff, Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ist, G Kohlenstoff ist, Ring A ein Benzo-, Pyrido- oder Thienorest ist, zwei der Reste R³, R⁴, R⁵ und R⁶ Wasserstoff sind und die anderen zwei Reste unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Benzyloxy-, Acetoxy-, N-Ethylcarbamatester-, N-Methylcarbamatester-, Hydroxy-, Tosyloxy- und Fluorrest, X Sauerstoff oder Schwefel ist und an das Kohlenstoffatom an Position "1" von Ring D gebunden ist, jeder der Reste R², R¹¹, R¹² und R¹³ Wasserstoff ist, die Kohlenwasserstoffkette, an die P gebunden ist, mit einer Einfach- oder

Doppelbindung an den Ring D gebunden ist und P

\ f C₆H₅

Insbesondere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:

2,3-Dihydro-2-[[1-(phenylmethy1)-4-piperidiny1]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethy1)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-7-fluor-2-[[1-(phenylmethy1)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-7-methyl-2-[[1-(phenylmethy1)-4-piperidiny1]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,S-Dihydro-o-methyl^- [ [ 1- (pheny lmethy 1) -4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-8-methy1-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-6-methoxy-2-t[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-7-benzyloxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-7-ethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-8-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-7-p-tosyloxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piper idinyl]methylen]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methy1]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-7-fluor-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-9-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,S-Dihydro^-methyl^-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-6-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-8-methyl-2-t[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methy1]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-6-benzyloxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-7-ethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-1-on;

2,B-Dihydro-e-methoxy^-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-7-tosyloxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-7-hydroxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2, S-Dihydro^-methyl^-methoxy^- [ [ 1-(phenylmethyl) 4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-7-acetoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-l-oxo-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-7-ol-methylcarbamatester;

2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-thion;

2,3-Dihydro-7-methy1-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-thion;

2,3-Dihydro-7-hydroxy-2-[[1-(phenylethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-thion;

1,2,3,4-Tetrahydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]-cyclopent[b]indol-1-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-4-benzoyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[[1-

(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-4-methy1-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-4-benzyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;

1,2,3, ^Tetrahydro-T-methoxy^- [ [ 1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-4-benzoyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-4-tosyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[[1-

(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethy1-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion;

1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion;

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion;

1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion;

1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion;

1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion;

1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion;

1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-2-[[1-(phenylroethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion;

1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion;

2,3-Dihydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methylen]-lH-cyclopent[b](benzo[b]furan)-1-on;

2,S-Dihydro-ö-raethoxy^-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]-lH-cyclopent[b](benzo[b]furan)-1-on;

2,3-Dihydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]benzimidazol-1-on;

2,S-Dihydro-o-methoxy^-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny 1 ]methylen] -lH-cyclopent [b] (benzo[b] thieno) -1-on;

2,3-Dihydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]-lH-cyclopent[b](benzo[b]thieno)-1-on;

2, 3-Dihydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a](thieno[2,3-b]pyrrol)-1-on;

2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a](6-azaindol)-1-on;

2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a](6-azaindol)-1-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-pyrrolo[3,4-b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-pyrrolo[3,4-b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-7-methyl-2-[2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-pyrrolo[3,4-b]indol-3-on;

2,S-Dihydro-l-hydroxy-y-methoxy^-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol;

2,3-Dihydro-l-hydroxy-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol;

2, S-Dihydro-l-acetoxy^-methoxy^- [ [ 1-(phenylmethyl) 4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol;

2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-oxim;

Die Verbindungen der Formel I können optische Zentren haben und können deshalb in verschiedenen isomeren Formen auftreten. Die Erfindung schließt alle Isomeren dieser Verbindungen der Formel I einschließlich deren Mischungen ein.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I und bestimmter Ausgangsmaterialien, die zu ihrer Synthese verwendet werden, ist in den folgenden Reaktionsschemata dargestellt. In den Reaktionsschemata und der anschließenden Diskussion werden die Verbindungen der Formel I durch die Formeln I-A, I-B, I-C ... dargestellt. Außer wenn in den Reaktionsschemata und der anschließenden Diskussion anders angegeben sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, A, B, D, E, G, P, n, q, p, M , N, L und die gekrümmten und die geraden gestrichelten Linien wie oben definiert.

Alle Artikel, Bücher, Patente und Patentanmeldungen, die in der folgenden Diskussion zitiert werden, werden hier durch Bezugnahme aufgenommen.

Schema 1

&Pgr;&Igr;

&igr;-&ogr;

i-c

CH <CW,)&ldquor;Hf N-L

N-L

Schema 2

1-0

i-r

i-e

10

Schema 3

15

20

25 30

Schema

!-&Kgr;

Schema 5

Schema 6

t-&thgr;

I-Q I-P

- 20 -

Schema 7

HI-G

IN-H

1 I I-J

Schema 8

[ -a

b=o

Schema 9

10

E-NH₁S₁O

V! I

NTOOR

VIII

IX

_n ( N-L

»»3

-»

Die neuen Verbindungen der Formel I werden aus einer Viel zahl von trizyklischen Ketonen mit der Formel

,3

III

hergestellt.

Unten sind mehrere Arten der trizyklischen Ketone der Formel III aufgelistet, bzw. durch die Formeln III-A bis III-M dargestellt und anschließend die Verfahren, durch die sie erhalten werden können.

10 15

I -N

&eegr;&eacgr;>

0 I I I - 8

20

25 30

R⁴

0 HI-O

10

11 i-&Ggr;

15

m-G

20

HI-H

30

I 1 I -J

10

IH-L

20

I I I - &Pgr;

Trizyklische Ketone mit der Formel III-A können aus Verbindungen der Formel

R⁴

vi

COOC₂H₅

mit in der Literatur beschriebenen bekannten Verfahren hergestellt werden.

Verbindungen der Formel VI, worin Ring A ein Benzorest ist, können mit der Fischer-Indol-Synthese hergestellt werden (J. Chem. Soc, 7185 (1965); J. Chem. Soc, 3499 (1955); J. Chem. Soc. Trans. 59, 209, (1891); Brian Robinson, The Fischer Indole Synthesis (1982)) und mit der Reissert Synthese (Heterocyclic Compounds, 3, 18 (1962); J.Am. Chem. Soc, 71, 761 (1949)). Die Verbindungen der Formel VI, worin Ring A ein Pyrido-, Pyrazino- oder Pyrimidoring ist, können mit Verfahren analog zu der Reissert-Synthese hergestellt werden (J. Med. Chem., 32, 1272 (1989); J. Am. Chem. Soc, 87, 3530 (1965)). Verbindungen der Formel VI, worin Ring A ein Benzo-, Thieno-, Furan-, Selenolo- oder Pyrrolring ist, können wie in Collect. Czech. Chem. Commun., 46, 2564 (1981), (Can. J. Chem., 56, 1429 (1978) und J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 931 (1987) beschrieben hergestellt werden.

Die trizyklischen Ketonen der Formel III-A können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VI synthetisiert werden gemäß einem Verfahren analog zu dem in J. Med. Chem., 28, 921 (1985) beschriebenen. Diese Verbindungen der Formel III-A, worin R² etwas anderes als Wasserstoff ist,

können auch aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VI synthetisiert werden, gemäß einem Verfahren analog zu dem in Arch. Pharm., 308, 779 (1975) beschriebenen.

Trizyklische Ketone der Formel III-B, worin Ring A ein Benzoring ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel &ogr; 3

unter Verwendung der Fischer-Indol-Synthese, wie in Heterocycles, 12, 913 (1979), Khim-Farm Zh, USSR, 23, 229 (1989), J. Org. Chem., USSR (Englisch), 1586 (1966) und dem japanischen Patent 56 083 471 beschrieben, hergestellt werden. Verbindungen der Formel III-B, worin Ring A ein Benzo-, Thieno-, Pyrido-, Pyrazin-, Pyrimido-, Furan-, Selenolo- oder Pyrrolring ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel

CHO

hergestellt werden, mit einem Verfahren, das analog ist dem in J. Med. Chem., 32, 1098 (1989) beschriebenen. Alternativ können sie hergestellt werden, ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel

COOEt

mit einem Verfahren, das analog ist dem, das in Bull. Chem. Soc. Japan, 49, 737 (1976) and Am. Chem., 662, 147 (1963) beschrieben ist.

Trizyklische Ketone mit der Formel III-C können gemäß den in J. Org. Chem., 42, 1213 (1977), J. Heterocyclic Chem. 24, 1321, (1987); J. Chem. Soc, 700 (1951), Ann. Chem. 696, 116 (1966) und J. Org. Chem., 45, 2938 (1980) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Trizyklische Ketone mit der Formel III-D können wie folgt erhalten werden. Zuerst wird eine Verbindung der Formel

synthetisiert aus der entpsrechenden Verbindung der Formel

mit einem Verfahren, das analog ist dem in J. Chem. Soc, C 1, 70 (1969) beschriebenen. Der Alkohol als Produkt wird dann oxidiert unter Bildung des gewünschten trizyklischen Ketons. Die Oxidationsreaktxon wird im allgemeinen unter Verwendung von Mangandioxid oder Selendioxid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Benzol, Chloroform, Toluol, Dioxan oder Tetrahydrofuran (THF) bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflußtemperatur des Lösungsmittel durchgeführt.

Trizyklische Ketone mit der Formel III-E können hergestellt werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel

>3

mit einem Verfahren, das analog ist den in J. Chem. Soc,
863 (1951) und J. Org. Chem., 29, 175 (1964) beschriebenen.

Trizyklische Ketone mit der Formel III-F und III-G können
aus den entsprechenden Verbindungen der Formel

COOC₂H₅

hergestellt werden mit einem Verfahren, das analog ist den in Bull. Chem. Soc, Japan, 49, 737 (1976), Ann. Chem. 662, 147 (1963) und J. Heterocyclic Chem., 7, 107 (1970)
beschriebenen.

Trizyklische Ketone mit der Formel III-H können hergestellt werden aus den entsprechenden trizyklischen Ketonen der
Formel III-G wie in Schema 7 dargestellt. Die geeignete
Verbindung der Formel III-G wird mit einem Äquivalent einer Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure in
einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 0
bis etwa 70°C umgesetzt, was das gewünschte Produkt der
Formel III-H liefert. Alternativ kann die geeignete Verbindung der Formel III-G mit Natriumperiodat in einem

Wasser/Alkohol-Lösungsmittel wie Wasser/Methanol oder Wasser/Ethanol bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 70°C umgesetzt werden.

Die Herstellung von trizyklischen Ketonen mit der Formel III-J wird auch in Schema 7 dargestellt. Diese Verbindungen können erhalten werden ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel III-G oder solchen der Formel III-H. Das erste Verfahren betrifft das Umsetzen der geeigneten Verbindung der Formel III-G mit Kaliumpermanganat mit einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie Aceton/Wasser bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50°C. Alternativ kann die geeignete Verbindung der Formel III-G mit mehr als zwei Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 60°C umgesetzt werden. Eine solche geeignete Verbindung der Formel III-G kann alternativ auch mit Wasserstoffperoxid in einem Wasser/Alkohol-Lösungsmittel, wie Wasser/Methanol oder Wasser/Ethanol bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50°C umgesetzt werden. Alle drei vorhergehenden Reaktionen liefern trizyklische Ketone der Formel IH-H.

Wie vorher erwähnt können trizyklische Ketone der Formel IH-J auch aus den entsprechenden Verbindungen der Formel IH-H hergestellt werden. Solche Verbindungen der Formel IH-H liefern die gewünschten trizyklischen Ketone der Formel IH-H, wenn sie entweder mit einer Persäure oder Wasserstoffoxid umgesetzt werden. Jede dieser Reaktionen wird typischerweise wie im vorhergehenden Absatz beschrieben , durchgeführt.

Trizyklische Ketone der Formel Hl-K können hergestellt werden mit einem Verfahren analog dem in Ann. Chem., 1437 (1985), Ann. Chem., 1422 (1985); Ann. Chem., 239 (1989); H.

Zimmer, Natural Product Gordon Research Conference, New Hampton School (JuIi, 1989) beschriebenen.

Trizyklische Ketonen der Formeln III-L und III-M können hergestellt werden mit einem Verfahren analog dem in der europäischen Patentanmeldung EP 31 70 88 beschriebenen.

Schema 8 stellt dar, wie trizyklische Ketonzwischenprodukte, die eine Carbonylgruppe an Position "2¹¹ von Ring D enthalten (d.h., worin ein Sauerstoff mit einer Doppelbindung an das Kohlenstoffatom in Position ^H2" gebunden ist), aus den entsprechenden trizyklischen Ketonen, worin die Carbonylgruppe an Position ¹¹I" oder "3" von Ring D ist erhalten werden können. Dieses Verfahren ist analog dem in Can. J. Chem., 60, 2678 (1982) beschriebenen.

Die neuen Verbindungen der Formel I werden aus trizyklischen Ketonen der Formel III wie in den Schemata 1 bis 6 dargestellt und wie unten beschrieben hergestellt.

Bezugnehmend auf Schema 1 können Verbindungen der Formel &Igr;&Agr; hergestellt werden, indem ein trizyklisches Keton der Formel III mit einem Aldehyd der Formel

HC-(CH_q)_n-^ N - L

umgesetzt wird. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt. Natriumhydrid, Piperidin oder Pyrrolidin können als Base verwendet werden und die Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofruan (THF), Dimethylformamid (DMF), Dioxan oder Toluol, mit oder ohne

Ethanol bei einer Temperatur von etwa -40 bis eta 110°C durchgeführt werden. Alternativ kann Lithium- oder Natriumdiisopropylamid oder Lithium- oder Natrium-bis-(trimethylsiIyI)amid als Base verwendet werden. Wenn dieses alternative Verfahren verwendet wird, wird typischerweise die Base zuerst zu der Verbindung der Formel III in einem Lösungsmittel wie THF, Methylenchlorid oder Toluol, vorzugsweise THF bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 0°C zugegeben und anschließend Aldehyd zugegeben. Nach Zugabe des Aldehyds wird die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 40°C, vorzugsweise von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur gerührt. In einem zweiten alterntiven Verfahren kann Natrium- oder Kalium- (C₁-C₄)-Alkoxid als Base verwendet werden und die Reaktion in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie ToI

uol, DMF, THF oder Methylenchlorid, mit oder ohne Ethanol (1 bis 3 Äquivalente pro Base) oder in einem Niedrigalkohol bei einer Temperatur von etwa -40°C bis etwa zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, durchgeführt werden.

Vorzugsweise wird die vorhergehende Reaktion des trizyklischen Ketons und des Aldehyds unter Verwendung von Natriumhydrid, Piperidin, Pyrrolidin oder Lithiumdiisopropylamid als Base und THF oder Toluol als Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa O'C bis etwa 110°C durchgeführt. Die vorhergehende Reaktion unter Verwendung irgendeinem der drei obigen Verfahren kann mit ein bis drei Äquivalenten Acetylchlorid, Mesylchlorid oder Tosylchlorid abgeschreckt werden, um die gewünschte Verbindung der Formel I-A zu ergeben.

Verbindungen der Formel I-B können hergestellt werden, indem die entsprechende Verbindung der Formel I-A hydriert wird. Die Hydrierung wird üblicherweise unter Verwendung von Platindioxid oder Palladium auf Aktivkohle in einem

geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 15 bis etwa 70° C und einem Druck von etwa 51 bis etwa 608 Kilopascal durchgeführt. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind niedrige Alkohole, Ethylacetat und THF mit und ohne Ethanol. Das bevorzugte Lösungsmittel ist eine Mischung von Ethanol und THF oder eine Mischung von Ethanol und Ethylacetat und die bevorzugte Temperatur ist etwa Raumtemperatur.

Formel I-C, die auch in Schema 1 gezeigt ist, stellt Verbindungen dar, worin P

N-L

ist. Verbindungen der Formel IC können, wie in Schema 1 dargestellt, aus trizyklischen Ketonen der Formel III erhalten werden, indem das trizyklische Keton mit Formaldehyd oder einem Formaldehydpolymer und einer Verbindung der Formel

H-N

umgesetzt werden.

Im allgemeinen wird diese Reaktion in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie einer Mischung von Niedrigalkohol und Wasser oder THF und bei einer Temperatur von eta 10°C bis 200°C durchgeführt. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Alkohol/Wasser, die Temperatur etwa Raumtem-

peratur bis etwa 100*C und der pH der Reaktionsmischung etwa 2,5 bis etwa 3,5.

Verbindungen der Formel I-B oder I-C können in die entsprechenden Verbindungen der Formel I-D, I-E und I-F mit dem in Schema 2 dargestellten Verfahren umgewandelt werden. Verbindungen der Formel I-B können in die entsprechenden Verbindungen der Formel I-D mit den folgenden zwei Methoden umgewandelt werden. Gemäß der ersten Methode wird eine Verbindung der Formel I-B oder I-C bromiert und dann die entstehende bromierte Verbindung einer Eliminierungsreaktion unterzogen. Die Bromierungsstufe wird typischerweise ausgeführt, indem die Verbindung der Formel I-B mit einem Bromierungsmittel wie flüssigem Brom, Pyridiniumbromid, Perbromid oder N-Bromsuccinimid in Gegenwart einer katalytischen Menge Benzoylperoxid in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungmittel umgesetzt wird. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid und THF. Tetrachlorkohlenstoff ist bevorzugt. Die Reaktionstemperaturen können im Bereich von etwa 0 bis eta 80°C liegen, wobei etwa 8O⁰C bevorzugt ist. Die Eliminierungsreaktion wird typischerweise ausgeführt, indem die in der vorherigen Stufe entstandene bromierte Verbindung mit einer Base wie Diazabicycloundecan (DBU) oder Diazabicyclononan (DBN) umgesetzt wird. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion schließen THF, Methylenchlorid und Chloroform ein, wobei Methylenchlorid bevorzugt ist. Geeignete Temperaturen liegen im Bereich von etwa 0 bis etwa 100°C, wobei etwa 70°C bevorzugt ist.

Bei der zweiten Methode wird Selen zu einer Verbindung der Formel I-B zugegeben und dann das entstehende Selenderivat einer Eliminierungsreaktion unterzogen. Diese Selenzugabe

wird typischerweise ausgeführt, indem eine Verbindung der Formel I-B mit einem Selenhaitigen Mittel wie

0
Il
Phenylselenchlorid oder PhSeSePh in einem

geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt wird. Beispiele von Basen, die verwendet werden können, sind Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid oder Natrium- oder KaIiUm-(C₁-C₄)-Alkoxide. Beispiele geeigneter Lösugnsmittel sind THF, Methylenchlorid und Toluol. THF ist bevorzugt. Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa -78°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Eliminierungsreaktion wird typischerweise ausgeführt, indem das in der vorhergehenden Stufe entstandene Selenderivat mit einem Oxidationsmittel wie Natriumperiodat umgesetzt wird. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion schließen Mischungen von Wasser und Niedrigalkohol, Dioxan und THF ein, wobei Ethanol/Wasser bevorzugt ist. Die Reaktionstemperaturen können im Bereich von etwa 0 bis etwa 150°C liegen. Temperaturen von etwa O'C bis etwa Raumtemperatur sind bevorzugt.

Der R¹¹-Substituent kann dem Ring D der Verbindungen der Formel I zugefügt werden, wie durch die Umwandlung der Verbindungen der Formel I-D in die entsprechenden Verbindungen der Formel I-E dargestellt, wie in Schema 2 gezeigt. Dies wird erreicht, indem die geeignete Verbindung der Formel I-D mit einer Verbindung der Formel (R¹¹^)₂CuLi in einem geeigneten Reaktionslösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 50°C umgesetzt wird. Beispiele geeigneter Lösungsmittel schließen THF, Methylenchlorid, Dioxan und Ether ein. THF ist das bevorzugte Lösungsmittel. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart einer Verbindung mit der Formel (R¹⁵)₃SiCl, worin R¹⁵ ein Methyl- oder Ethylrest ist, umgesetzt werden.

Der R¹²-Substituent kann dem Ring D der Verbindungen der Formel I zugefügt werden, wie bei der Umwandlung von Verbindungen der Formel I-E in Verbindungen der Formel I-F, die auch in Schema 2 gezeigt ist, dargestellt ist. Dies wird erreicht, indem geeignete Verbindungen der Formel I-D mit einer Base in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel umgesetzt werden und dann eine Verbindung der Formel R¹⁶X, worin X ist eine Abgangsgruppe ist, zu der Reaktionsmischung zugegeben wird. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur von etwa -78 bis 40°C und vorzugsweise etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt. Basen, die verwendet werden können, schließen Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Triethylamin und Natrium- und Kalium-(C₁-C₄)-Alkoxide ein. Die bevorzugten Basen sind Lithiumdiisopropylamid und Natriumhydrid. Geeignete Lösungsmittel schließen THF, Methylenchlorid, Toluol, Ether und DMF ein. Das bevorzugte Lösungsmittel ist THF. Geeignete Abgangsgruppen schließen Jod, Brom, Tosylat und Mesylat ein.

Verbindungen der Formel I, die identisch sind mit denen der Formeln I-D, I-E und I-F, mit der Ausnahme, daß die Carbonylgruppe an Position "2" oder Position "3" von Ring D statt an Position ¹¹I" von Ring D ist, können hergestellt werden mit den oben beschriebenen und in Schema 2 dargestellten Verfahren, wobei die Ausgangsverbindungen der Formeln (I-B oder I-C), I-D bzw. I-E durch die entsprechenden Verbindungen, worin die Carbonylgruppe an Position "2" oder Position "3" von Ring D ist, ersetzt werden.

Schema 3 stellt die Herstellung der neuen Verbinungen der Erfindung mit den Formeln I-G und I-H aus Verbindungen der Formel I-A dar. Die Umwandlung der Verbindugnen der Formel I-A in die entsprechenden Verbindungen der Formel I-G zeigt die Addition des R¹³-Substituenten an Ring D. Dies wird erreicht, indem die geeignete Verbindung der Formel I-A mit

einer Verbindung der Formel (R¹³J₂CuLi in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 40°C umgesetzt wird. Beispiele geeigneter Lösungsmittel schließen THF, Methylenchlorid, Dioxan und Ether ein. THF ist das bevorzugte Lösungsmittel. Die Reaktion kann gegebenenfall in Gegenwart einer Verbindung mit der Formel (R¹⁵)₃SiCl, worin R¹⁵ ein Methyl- oder Ethylrest ist, durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel I-H können hergestellt werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I-G durch Addition des R¹²-Substituenten an das Kohlenstoffatom in Position "2" von Ring D gemäß dem oben zur Herstellung von Verbindungen der Formel I-E aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I-D beschriebenen Verfahren.

Verbindungen, die identisch sind mit denen der Formel I-G und I-H, mit der Ausnahme, daß die Carbonylgruppe an Position "2" oder Position "3" von Ring D ist, können aus den entsprechenden Verbindungen, die identisch mit den Verbindungen der Formeln I-A bzw. I-G sind, mit der Ausnahme, daß die Carbonylgruppe an Position "2" oder Position ^M3" von Ring D ist, gemäß den oben zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I-G und I-H beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Schema 4 zeigt ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formeln I-K und I-L aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I-A. Um Verbindungen der Formel I-K zu erhalten, werden die entsprechenden Verbindungen der Formel I-A mit einem Epoxidationsmittel umgesetzt. Ein Beispiel eines geeigneten Epoxidationsmittels ist Natriumhydroxid/Wasserstoffperoxid. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie einer Mischung von Wasser und einem Niedrigalkohol, vorzugsweise Waser/Ethanol

durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa -20 bis etwa 70°C liegen, wobei etwa Raumtemperatur bevorzugt ist.

Verbindungen der Formel I-L können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I-A über eine Simmons-Smith-Reaktion (Siehe J. Org. Chem., 54, 5994 (1989) und J. Org. Chem., 52, 3943 (1987)) erhalten werden. Diese Reaktion wird ausgeführt, indem ein Derivat der Formel I-A mit Methyleniodid/Zinkkupferamalgam umgesetzt wird. Typischerweise wird diese Reaktion bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0°C bis etwa Raumtempe— ratur durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel schließen Ether, Dimethoxyethan und THF ein. Dimethoxyethan ist das bevorzugte Lösungsmittel.

Verbindungen der Formel I-M können erhalten werden, wie in Schema 5 gezeigt. Zuerst wird ein trizyklisches Keton der Formel III mit einem (C₁-C₄)-Alkylsilylchlorid oder einer Lewissäure in Gegenwart einer Base umgesetzt. Beispiele geeigneter Lewissäuren sind (R¹⁷)₂A1C1 oder (R¹⁷J₂BCl, worin R¹⁷ein (C₁-C₄)-Alkyl- oder Cyclohexylrest ist. Geeignete Basen schließen Triethylamin und Diisopropylethylamin ein. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa -78°C bis etwa 50°C, vorzugweise etwa 78°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel schließen THF, Methylenchlorid, Toluol, Ether oder Dioxan ein. Das bevorzugte Lösungsmittel ist THF. Dann wird eine Verbindung

der Formel P-CH zu der Reaktionsmischung mit oder ohne Titantetrachlorid zugegeben.

Derivate der Verbindungen der Formel I-M, worin die Hydroxygruppe entweder durch einen Acetat-, Mesylat-, Tosylat- oder Fluorrest ersetzt ist, können wie folgt hergestellt

werden. Um ein Acetatderivat zu erhalten, wird die entsprechende Verbindung der Formel I-M mit Acetanhydrid oder Acetylchlorid umgesetzt. Diese Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin und bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 60°C , vorzugsweise etwa 10 bis etwa 30°C durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel schließen Methylenchlorid, Chloroform und THF ein, wobei Methylenchlorid bevorzugt ist. Die Mesylat- und Tosylatderivate können erhalten unter Verwendung desselben Verfahrens, wobei Acetanhydrid oder Acetylchlorid durch Mesylchlorid bzw. Tosylchlorid ersetzt wird.

Fluorderivate können hergestellt werden, indem die entsprechende Verbindung der Formel I-M mit Diethylaminosulfoniumtrifluorid umgesetzt wird. Typischerweise wird diese Reaktion bei einer Temperatur von etwa -78°C bis etwa Raumtemperatur in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, THF oder Ether durchgeführt. Die bevorzugte Temperatur ist etwa -78 bis 0°C und das bevorzugte Lösungsmittel ist THF.

Verbindungen, die identisch sind mit denen der Formel IA oder I-B, mit der Ausnahme, daß die Carbonylgruppe in Ring D ersetzt ist durch >C=NOR¹, können hergestellt werden, indem die entsprechenden Verbindungen der Formel I-A oder I-B mit einer Verbindung der Formel H₂NOR¹ HCl in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base umgesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel schließen Wasser/Niederigalkohole, Methylenchlorid und Chloroform ein, wobei Ethanol/Wasser bevorzugt ist. Geeignete Basen schließen Natriumacetat, Pyridin oder Triethylamin ein. Die Rekation kann bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 150°C durchgeführt werden. Temperaturen von etwa 30 bis etwa 70°C sind bevorzugt.

Schema 6 zeigt ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen mit den Formeln I-O, I-P und I-Q aus den entsprechenden Verbindungen I-B. Verbindungen der Formel 1-0 können hergestellt werden, indem die entsprechenden Verbindungen der Formel I-B mit einem Reduktionsmittel umgesetzt werden. Geeignete Reduktionsmittel schließen Natriumborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid ein. Lösungsmittel, die geeignet sind zur Verwendung mit Natriumborhydrid schließen Niedrigalkohole ein, wobei Methanol oder Ethanol bevorzugt sind. Lösungsmittel, die geeignet sind zur Verwendung mit Lithiumaluminiumhydrid schließen THF, Ether und Dioxan ein, wobei THF bevorzugt ist. Im allgemeinen wird diese Reaktion bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis 100°C durchgeführt. Die bevorzugte Temperatur ist 30°C.

Die Verbindungen der Formel I-O, die mit dem vorhergehenden Verfahren hergestellt werden, können in die entsprechenden Verbindungen der Formel I-P umgewandelt werden, worin Ring D eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen der Positionen "1" und "2" oder zwischen den Kohlenstoffatomen der Positionen ^W2^M und "3¹¹ enthält, indem sie zuerst in die entsprechenden Acetat-, Mesylat- oder Tosylatderivate umgewandelt werden, worin die Acetat-, Mesylat-, oder Tosylatgruppe die Hydroxygruppe ersetzt, gemäß den oben für die Umwandlung der Verbindungen der Formel I-M in die Acetat-, Mesylat- bzw. Tosylatderivate beschriebenen Verfahren und dann die Derivate, die dabei gebildet werden, einer Eliminierungsreaktion unterzieht. Die Eliminierungsreaktion wird typischerweise durchgeführt unter Verwendung einer Base wie Diazabicycloundecan oder Diazabicyclononan in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C. Geeignete Lösungsmittel schließen Methylenchlorid, Chloroform und THF ein. Methylenchlorid ist bevorzugt.

Verbindungen der Formel I-Q, worin Ring D eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Positon "1" und "2¹¹ oder zwischen den Kohlenstoffatomen in Position "2^W und "3" enthält, und worin R¹¹ und die Kohlenwasserstoffkette, die P enthält, an benachbarte Kohlenstoffatome von Ring D, die durch eine Doppelbindung verbunden sind, gebunden sind, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I-B hergestellt werden. Dies wird erreicht, indem eine geeignete Verbindung der Formel I-B mit einer Verbindung der Formel R¹¹MgX, worin X Chlor, Brom oder Jod ist, in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel umgesetzt werden und dann nach und nach eine verdünnte Säure, wie verdünnte Salzsäure, verdünnte Schwefelsäure oder verdünnte Phosphorsäure und eine Base wie eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat oder Natriumhydroxyd zugegeben wird. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Temperaturen von etwa -78 bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur für die Zugabe von R¹¹MgX und bei etwa Raumtemperatur für die Zugabe der Säure durchgeführt. Beispiele geeigneter Lösungsmittel für die Reaktion mit R¹¹MgX sind THF, Ether und Toluol.

Schema 9 zeigt die Herstellung von Verbindungen mit der Formel I-R. Dies sind Verbindungen der Formel I, worin das Kohlenstoffatom in Position 2 von Ring D durch Stickstoff ersetzt ist, eine Oxogruppe (=0) an das Kohlenstoffatom in Position 1 desselben Rings gebunden ist, q 2 ist und M Kohlenstoff ist.

Verbindungen der Formel I-R können hergestellt werden, indem zuerst die geeignete Verbindung der Formel VII einer

reduktiven Aminierung unter Verwendung einer Verbindung der Formel

O H-C-(CH₂),,

R⁸
und eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumborhydrid unterzogen wird. Die reduktive Aminierung wird in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie Essigsäure, einem Niedrigalkohol, THF oder Mischungen, die einen niedrigen Alkohol und THF enthalten, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 60°C durchgeführt. Vorzugsweise wird sie bei Raumtemperatur in Essigsäure oder einer Mischung von THF und Niedrigalkohol durchgeführt.

Die vorhergehende Reaktion liefert Verbindungen der Formel VIII. Saure oder basische Hydrolyse dieser Verbindung und anschließende Amidbildung liefert die entsprechende Verbindung der Formel I-R. Wenn R ein (C₁-C₈)-Alkylrest ist, wird die Verbindung der Formel VIII basisch hydrolysiert. Beispiele von Basen, die verwendet werden können, schließen Lithium- und Natriumhydroxid ein. (Lithiumhydroxid ist bevorzugt). Geeignete Lösungsmittel schließen Dioxan/Wasser, Ether/Wasser, THF/Wasser und (C₁-C₅)-Alkanol/Wasser ein. Dioxan/Wasser ist bevorzugt. Wenn R ein Benzylrest ist, werden Verbindungen der Formel VIII unter sauren Bedingungen hydrolysiert unter Verwendung von z.B. wässrigem Wasserstoff bromid in Essigsäure. Alternativ können solche Verbindungen (z.B. worin R ein Benzylrest ist) unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff in einem (C₁-C₄)-Alkanol hydriert werden, was die entsprechenden Verbindungen der Formel IX liefert. Die Hydrolysereaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 120°C, vorzugsweise bei etwa 25⁰C durchgeführt.

Verbindungen der Formel I-R können hergestellt werden, indem die entsprechenden Verbindungen der Formel IX Lactambildungsbedingungen unterworfen werden. Das Reagenz, das typischerweise zur Lactambildung verwendet wird, ist ein Dialkylcarbodiimid wie N-Ethyl-N'-[2-(dimethylamino)-ethyl]carbodiimid (EDEC), N-ethyl-N'-[2-(dimethylamine)-propyl]carbodiimid (EDPC), l-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimid-methyl-p-toluolsulfonat (CMCMT) oder Dicyclohexylcarbodiimid. EDEC oder CMCMT sind bevorzugt. Diese Reaktion wird üblicherweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie DMF oder Pyridin in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von etwa 10°C bis etwa 60°C, vorzugsweise etwa Raumtemperatur durchgeführt.

Alternativ kann die Lactambildung durchgeführt werden unter Verwendung von Titan-IV-Isopropoxid in Dichlorethan bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 100°C, vorzugsweise bei etwa 60 bis etwa 85°C.

Verbindungen der Formel I worin R¹¹ Sauerstoff ist, d.h. Verbindungen der Formel I-S, die unten dargestellt ist

N—<CH_q)_n-n N-L

I-S

können hergestellt werden, indem ein Anhydrid der Formel

mit einem Amin der Formel

H₂N-(CH ) -&Pgr; N-L

R⁸

umgesetzt wird. Im allgemeinen wird diese Reaktion in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, THF, Dichlorethan, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid oder DMF, vorzugsweise Dioxan oder THF bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 60 bis etwa 100°C durchgeführt.

Es ist bevorzugt, bestimmte Verbindungen der Formel I durch die folgenden Methoden statt der oben beschriebenen herzustellen, aufgrund der Art der R³- bis R⁶-Substituenten.

Wenn einer der R³- bis R⁶-Substituenten CONHR⁹ ist, kann das Endprodukt der Formel I aus der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin dieser Substituent COOR⁹ ist, hergestellt werden durch saure oder basische Hydrolyse und anschließende Reaktion mit Thionylchlorid und einer verbindung der Formel R⁹NH₂- Die saure Hydrolyse wird im allgemeinen durchgeführt unter Verwendung von 2N-6N Salzsäure und die basische Hydrolyse wird im allgemeinen durchgeführt unter Verwendung von Lithium-, Kalium- oder Natriumhydroxid in Wasser oder einem Niedrigalkohol/Wasser-Lösungsmittel. Die Temperaturen sowohl für die saure als auch für die basische Hydrolyse liegen im allgemeinen in einem Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C. Etwa 100°C ist bevorzugt. Die Reaktion mit Thionylchlorid, die das entsprechende Acylchlorid liefert, wird typischerweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, THF oder Chloroform bei einer Temperatur von etwa 80 bis etwa 120°C, vorzugsweise etwa 100⁰C durchgeführt. Die Reaktion des Acylchlorids mit R⁹NH₂ wird typischerweise in

einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, THF oder Chloroform, vorzugsweise Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 150⁰C, vorzugsweise etwa 30 bis etwa 80°C durchgeführt.

Wenn einer der R³- bis R⁶-Substituenten NR⁹R¹⁰ ist, kann das Endprodukt der Formel I hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin dieser Substituent eine Nitrogruppe ist, wobei zuerst die entsprechende Verbindung gebildet wird, bei der dieser Substituent R⁹NH ist und anschließend durch eine reduktive Aminierung erfolgt. Dieses Verfahren kann wie folgt durchgeführt werden. Zuerst wird die Nitroverbindung hydriert oder mit einem Metall und einer Säure unter Bildung des entsprechenden Amins umgesetzt. Die Hydrierung wird typischerweise unter Verwendung von Wasserstoff und einem Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa Raumtemperatur und einem Druck von etwa 101 bis 608, vorzugsweise etwa 304 Kilopascal durchgeführt. Die Reduktion unter Verwendung eines Metalls und einer Säure wird im allgemeinen ausgeführt unter Verwendung eines Metalls wie Eisen oder Zink und einer Säure wie konzentrierter Salzsäure. Geeignete Temperaturen für diese Reaktion liegen im Bereich von etwa 0 bis etwa 150°C. Temperaturen von etwa 80 bis etwa 120°C sind bevorzugt.

Nach der Reduktion über eine Hydrierung oder eine Reaktion mit einem Metall und einer Säure wird eine Verbindung der

Formel R⁹CCl zu dem entstehenden Amin zugegeben und anschließend wird entweder Lithiumaluminiumhydrid, Diborandimethylsulfid oder Diboran zugegeben. Beispiele geeigneter Lösungsmittel für die Zugabe von Lithiumaluminiumhydrid sind THF, Ether und Dioxan. THF ist bevorzugt. Geeignete Lösungsmittel für die Zugabe von Diborandimethylsulfid oder

Diboran schließen THF und Ether ein. THF ist bevorzugt. Die Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid, Diborandimethylsulfid oder Diboran wird typischerweise bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 60 bis etwa 80°C durchgeführt.

Alternativ kann die Verbindung der Formel R^C-H zu dem entstehenden Amin in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 40°C zugegeben werden. An diese Reaktion schließt sich eine Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid oder Natriumborhydrid an, was die entsprechende Verbindung der Formel CONHR⁹ ergibt. Natriumcyanoborhydrid ist bevorzugt. Niedrige Alkohole und Essigsäure sind Beispiele geeigneter Lösungsmittel. Methanol und Ethanol sind bevorzugte Lösungsmittel.

0
Die Reaktion mit R⁹-C-C1, Lithiumaluminiumhydrid (oder

0 Diborandimethylsulfid oder Diboran) oder R⁹-C-H wird dann

O in der oben beschriebenen Weise wiederholt, wobei R⁹-C-C1

0 0 0

oder R⁹-C-H durch R¹⁰C-Cl oder R^lo-C-H ersetzt wird, was das Endprodukt der Formel I ergibt, worin einer der Reste R³ bis R⁶ CONR⁹R¹⁰ ist.

Wenn einer der Reste R³ bis R⁶ eine Hydroxygruppe ist, kann das Endprodukt mit der Formel I über eine basische Hydrolyse der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin dieser Substituent Tosylat ist, hergestellt werden. Die basische Hydrolyse wird typischerweise durchgeführt unter Verwendung einer Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder eines Natriumalkoxids, in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie einer Mischung eines niedrigen Alkohols und Wasser oder eines niedrigen Alkohols allein bei einer

Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 120⁰C, vorzugsweise etwa 80 bis etwa 100*C. Die Reaktionsmischung wird dann unter Verwendung einer verdünnten Säure, wie Salzsäure oder Phosphorsäure neutralisiert.

In jeder der obigen Reaktionen ist der Druck nicht kritisch. Drucke im Bereich von etwa 51 bis etwa 304 kPa sind geeignet und Umgebungsdruck (im allgemeinen etwa eine Atmosphäre bzw. 101,3 Kilopascal) sind der Einfachheit halber bevorzugt. Auch für die Reaktionen, bei denen die bevorzugte Temperatur mit den jeweils umgesetzen Verbindungen variiert, wird keine bevorzugte Temperatur angegeben. Für diese Reaktionen können die bevorzugten Temperaturen für bestimmte Reaktanten durch Überwachen der Reaktion unter Verwendung von Dünnschichtchromatographie bestimmt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können am Patienten mit verschiedenen Methoden verabreicht werden, z.B. oral als Kapseln oder Tabletten, parenteral als sterile Lösung oder Suspension und in einigen Fällen intravenös in Form einer Lösung. Die freien basischen Verbindungen der Erfindung können in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden. Die tägliche Dosis der Verbindungen der Erfindung liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 1 bis 300 mg pro Tag für den durchschnittlichen erwachsenen Menschen und kann in einer einzigen oder in aufgeteilten Dosen verabreicht werden.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zur parenteralen Verabreichung in einer Lösung oder Suspension enthalten sind, sind sie in einer Konzentration von mindestens 1 Gew.% und vorzugsweise etwa 4-70 Gew.% (bezogen auf das Gesamtgewicht der Einheit) enthalten. Die Parenteraldosierungseinheit enthält typischerweise zwischen etwa 5 und etwa 100 mg aktive Verbindung(en).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem eßbaren Träger verabreicht werden oder sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen werden oder in Tabletten gepreßt werden. Solche Präparate sollten mindestens 0,5 % der aktiven Verbindung (en) enthalten, aber die Konzentration kann abhängig von der jeweiligen Form variieren und kann 4 bis 70 Gew.% (bezogen auf das Gesamtgewicht der Einheit) sein. Die orale Dosierungseinheit enthält typischerweise zwischen 1,0 und 300 mg aktive Verbindung.

Die Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Cholinesterase-Inhibitoren kann durch eine Anzahl von biologischen und pharmakologisehen Standardtests bestimmt werden. Ein solches Verfahren zur Bestimmung der Cholinesterase-Hemmung wird von Ellman et al. in ^HA New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Activity", Biochem. Pharm. 1, 88 (1961) beschrieben.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es wird jedoch vorausgesetzt, daß die Erfindung nicht durch die einzelnen Details dieser Beispiele beschränkt wird. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Kernmagnetische Protonenresonanzspektren (¹H NMR) and C¹³ kernmagnetische Resonanzspektren (C¹³ NMR) wurden mit Lösungen in Deuterochloroform (CDCl₃) gemessen und die Peakpositionen sind ausgedrückt in Teile pro Million (ppm) feldabwärts von Tetramethylsilan (TMS). Die Peakform wird wie folgt angegeben: s: Singulett; d: Duplett; t: Triplett; g: Quartett; m: Multiplett; b: Breit.

Beispiel 1 Ethyl l-benzylpiperidin-4-carboxylat

Eine Mischung von Ethylisonipecotat (69,25 g, 0,441 mol). Bromtoluol (75,44 g, 52,4 ml, 0,441 mol) and Triethylamin (44,74 g, 61,5 ml, 0,441 mol) in 1000 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, was 97,016 g Ethyl-l-Benzylpiperidin-4-carboxylat als gelbes Öl ergab. ¹HNMR (CDCl₃), Delta 1,2 (t, 3H), 1,6-1,9 (m, 4H), 2,0 (dt, 2H), 2,2-2,3 (m, IH), 2,85 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 4,1 (q, 2H), 7,2-7,36 (m, 5H) ppm.

Beispiel 2 l-Benzylpiperidin-4-carboxaldehyd

Zu einer Lösung von Ethyl-l-benzylpiperidin-4-carboxylat (9,2 g, 0,037 mol) in 400 ml Toluol wurden 1,5 M Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (28 ml, 0,042 mol) bei -78°C zugegeben. Die Mischung wurde bei -78°C eine Stunde gerührt und mit 150 ml MeOH abgeschreckt und das Trockeneisbad wurde entfernt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung durch Diatomeenerde (Celite (Warenzeichen)) filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt, was 6,91 g (92 %) 1-Benzylpiperidin-4-carboxaldehyd ergab, der direkt oder durch Vakuumdestillation gereinigt, verwendet werden konnte, Siedepunkt 93-97°C/133 Pascal (1 mmHg). ¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,6-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,05-2,17 (m, 2H), 2,17-2,3 (m, IH), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,5 (S, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 9,6 (s, IH) ppm.

Beispiel 3 2,3-Dihydro-l-oxo-lH-pyrrolo[1,2-a1indol

Eine gerührte Lösung von Ethyl-indol-2-carboxylat (5,67 g, 30 mmol) in 400 ml Toluol wurde unter N₂ mit Natriumhydrid (1,44 g, 36 mmol) behandelt. Ethylacrylat (3,6 ml, 33 mol) wurde zugegeben und die Mischung wurde am Rückfluß erhitzt. Zusätzliche Anteile Ethylacrylat (6 mmol) and Natriumhydrid (16 mmol) wurden nach drei Stunden zugegeben. Nach einer Gesamtzeit von 6 Stunden zeigte eine DC, daß das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Mischung wurde mit Ethanol abgeschreckt und mit Wasser, verdünnter HCl und Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, was 2,3-Dihydro-l-oxo-2-ethoxycarbonyl-lH-pyrrolo[l,2-a]indol ergab, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.

Eine Lösung von 2,3-dihydro-l-oxo-2-ethoxycarbonyl-lH-pyrrolo[l,2-a]indol in 400 ml Essigsäure, 25 ml Wasser wurde am Rückfluß unter N₂ 16 Stunden erhitzt. Die entstehende Lösung wurde gekühlt und durch Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser und mit Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase wurde mit NaHCO₃, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, was einen Feststoff gab, der mit Säulenchromatographie gereinigt wurde, was die Titelverbindung ergab. ¹HNMR (CDCl₃): Delta 2,17 (t, 2H), 4,38 (t, 2H), 6,95 (s, IH), 7,06-7,2 (m, IH), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,7 (d, IH) ppm.

Beispiel 4 2,3-Dihydro-l-oxo-7-methoxy-lH-pyrrolor1,2-a1indol

Eine gerührte Lösung von Ethyl-5-methoxy-indol-2-carboxylat (30 g, 137 mmol) in 1,5 1 Toluol wurde unter Stickstoff mit

Natriumhydrid (6,7 g 60 % in Öl, 167 mmol) und Ethylacrylat (16,3 ml, 150 mmol) versetzt. Die Mischung wurde am Rückfluß erhitzt. Nach 3 Stunden (hr) wurde zusätzliches Ethylacrylat (3 ml) und Natriumhydrid (3,3 g) zugegeben. Nach einer Gesamtzeit von 8 Stunden waren die Ausgangsmaterialien vollständig verbraucht und die Mischung wurde mit Ethanol abgeschreckt und mit Wasser und verdünnter HCl und Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, was 2, S-Dihydro-l-oxo^-methoxy^-ethoxycarbonyl-lH-pyrrolo[l,2-a]indol ergab, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.

Eine Lösung der in der vorherigen Stufe hergestellten Verbindung in 2,0 1 Essigsäure und 100 ml Wasser wurde am Rückfluß unter N₂ 20 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, was einen braunen Feststoff ergab. Der braune Feststoff wurde über Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung ergab.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 3,15 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,9 (S, IH), 6,96-7,1 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, IH) ppm.

Die Titelverbindungen der Beispiele 5-14 wurden unter Verwendung eines Verfahrens, das analog dem in den Beispielen 3 und 4 beschriebenen war, hergestellt ausgehend von dem entsprechend substituierten Ethyl-indol-2-carboxylat:

Beispiel 5 2,3-Dihydro-l-oxo-6,7-dimethoxy-lH-pyrrolo &Ggr;1,2-a1indol

wurde hergestellt ausgehend von Ethyl-5,6-dimethoxy-indol-2-carboxylat.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 3,2 (t, 2H), 3,9 (S, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,75 (s, IH), 6,9 (s, IH) 7,1 (s, IH) ppm.

Beispiel 6 2 ,3-Dihydro-l-oxo-7-f luor-lH-pyrrolo&Ggr;1,2-a 1 indol

wurde hergestellt ausgehend von Ethyl-5-fluor-indol-2-carboxylat.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 3,25 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,9 (s, IH), 7,1-7,2 (m, IH), 7,2-7,5 (m, 2H) ppm.

Beispiel 7 2,3-Dihydro-l-oxo-7-methyl-lH-pyrrolo f1,2-a1indol

wurde hergestellt ausgehend von Ethyl-5-methyl-indol-2-carboxylat.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 2,46 (S, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,9 (s, IH), 7,1-7,4 (m, 2H), 7,5 (s, IH) ppm.

Beispiel 8 2,3-Dihydro-l-oxo-6-methyl-lH-pyrrolor1,2-a1indol

wurde hergestellt ausgehend von Ethyl-6-methyl-indol-2-carboxylat.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 2,48 (S, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,9 (S, IH), 7,0 (d, IH), 7,2 (S, IH), 7,65 (d, IH)

Beispiel 9 2,3-Dihydro-l-oxo-6-methoxy-lH-pyrrolo &Ggr;1/2-a1indol

wurde hergestellt ausgehend von Ethyl-6-methoxy-indol-2-carboxylat.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 3,2 (t, 2H), 3,9 (S, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,75 (d, IH), 6,85 (dd, IH), 6,95 (S, IH), 7,6 (d, 2H) ppm.

Beispiel 10 2,3-Dihydro-l-oxo-7-ethoxy-lH-pyrrolo[1,2-a]indol

wurde hergestellt ausgehend von Ethyl-5-ethoxy-indol-2-carboxylat.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,4 (t, 3H), 3,17 (t, 2H), 4,0 (q, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,85 (s, IH), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,28 (d, IH) ppm.

Beispiel 11 2,3-Dihydro-l-oxo-7-benzyloxy-lH-pyrrolo &Ggr;1,2-a1indol

wurde hergestellt ausgehend von Ethyl-5-benzyloxy-indol-2-carboxylat.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 3,2 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 5,1 (S, 2H), 6,9 (s, IH), 7,1-7,6 (m, 8H) ppm.

Beispiel 12 2,3-Dihydro-l-oxo-8-methyl-lH-pyrrolo[1,2-a1indol

wurde hergestellt ausgehend von Ethyl-4-methyl-indol-2-carboxylat.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 2,54 (s, 3H), 3,16 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 6,9 (t, IH), 6,98 (S, IH), 7,2 (m, IH) ppm.

Beispiel 13
2 ,S-Dihydro-l-oxo-S-methoxy-lH-pyrrolof1,2-a1indol

wurde hergestellt ausgehend von Ethyl-4-methoxy-indol-2-carboxylat.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 3,2 (t, 2H), 3,95 (S, IH), 4,4 (t, 2H), 6,5 (d, IH), 7,0 (d, IH), 7,3 (m, 2H) ppm.

Beispiel 14

2,3-Dihydro-2-&Ggr; &Ggr;1~(phenylmethyl)-4-piperidinylImethylen1-

lH-pyrrolo f1,2-a \ indol

wurde hergestellt ausgehend von Ethyl-5-p-tosyloxy-indol-2-carboxylat.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 2,4 (S, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,9 (S, IH), 7,0 (dd, IH), 7,2-8,4 (m, 4H), 7,67 (d, 2H)

Beispiel 15

l-Benzyl-4-&Ggr;(2,3-dihydro-l-oxo-lH-pyrrolor1,2-a1 indolo)-2-

ylidenylImethylpiperidin

Zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 3 (1,71 g, 10 mmol) in 50 ml wasserfreiem THF wurde Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 0,42 g, 10,5 mmol) bei 0°C zugegeben. Nach 5 Minuten wurde eine Lösung von l-Benzylpiperidin-4-carboaldehyd (2,03 g, 10 mmol) in wasserfreiem THF bei 0°C zugegeben. Nach 5 Minuten wurde die Mischung bei Raumtemperatur (r.t.) weitere 30 Minuten gerührt und eine Dünnschichtchromatographie (DC) zeigte, daß das Ausgangsmaterial vollständig verschwunden war. Die Mischung wurde mit Kochsalzlösung abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, was das Rohprodukt ergab, das mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt wurde, was die Titelverbindung als fahlweißen Feststoff ergab.

¹HNMR (CDCl₃) Delta 1,5-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,4 (m, IH), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 4,9 (ABq, 2H), 6,7 (dd, IH), 7,9 (S, IH), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,7 (d, IH) ppm.

Beispiel 16

2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl1-methylen1-lH-pyrrolo f1,2-a1indol-1-on

Zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 4 (5,739 g, 28,5 irimol) in 400 ml trockenem THF wurde Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 1,282 g, 32,1 mmol) und dann 1-Benzylpiperidin-4-carboxaldehyd (6,14 g, 30,2 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung wurde bei Raumtemperatatur 30 Minuten gerührt (DC zeigte, daß kein Ausgangsmaterial zurückgeblieben war). Die Mischung wurde mit 100 ml gesättigtem Amoniumchlorid und 300 ml Ethylacetat abgeschreckt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, was 10,268 g eines gelbbraunen Feststoffes ergab, der über Silicagel gereinigt wurde, was 8,790 g (80 % Ausbeute) der Titelverbindung als fahlweißen Feststoff ergab. ¹HNMR (CDCl₃) Delta 1,5-1,75 (m, 4H), 1,9-2,15 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, IH), 3,5 (S, 2H), 3,85 (S, 3H), 4,9 (ABq, 2H), 6,7 (dd, IH), 6,95 (S, IH), 7,0-7,15 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H) ppm.

Die Titelverbindungen der Beispiele 17 - 27 wurden hergestellt unter Verwendung eines Verfahrens, das den in den Beispielen 15 und 16 beschriebenen gleicht, ausgehend von dem entsprechend substituierten 2,3-Dihydro-l-oxo-lH-pyrrolo[1,2-a]indol.

Beispiel 17

2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2-&Ggr; &Ggr;1-(pheny!methyl)-4-piperidinylImethylen]-lH-pyrrolo [ 1,2-a1indol-1-on

wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 5.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,5-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, IH), 3,5 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,94 (S, 3H), 4,9 (ABq, 2H), 6,64 (dd, IH), 6,72 (s, IH), 6,96 (S, IH), 7,04 (S, IH), 7,2-7,3 (m, 5H) ppm.

Beispiel 18

2,3-Dihydro-7-fluor-2-f &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl1-methylen ] -lH-pyrrolo[1,2-a1indol-1-on

wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 6.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,5-1,7 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, IH), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,95 (ABq, 2H), 6,75 (dd, IH), 7,0 (S, IH), 7,1-7,2 (m, IH), 7,2-7,4 (m, 7H) ppm.

Beispiel 19

2,3-Dihydro-7-methyl-2-r[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl1-methyleni-lH-pyrrolof1,2-a]indol-1-on

wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 7.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,5-1,8 (m, 4H), 1,9-2,15 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, IH), 2,42 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 4,88 (ABq, 2H), 6,7 (dd, IH), 6,96 (S, IH), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,5 (S, IH), ppm.

Beispiel 20

2 ,3-Dihydro-6-Inethyl-2- &Ggr; [ 1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl 1 -methylen1-lH-pyrrolof1,2-a1indol-1-on

wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 8.

¹HNMR (CDCl₃): 1,5-1,8 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, IH), 2,5 (S, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,95 (ABq, 2H), 6,75 (m, IH), 7,0 (d, IH), 7,05 (s, IH), 7,15-7,4 (m, 6H), 7,65 (d, IH) ppm.

Beispiel 21

2 , S-Dihydro-e-methoxy^- f [ 1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl 1 -methylen ] -lH-pyrrolof1,2-a1indol-1-on

wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 9.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,55-1,8 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, IH), 2,95 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,9 (ABq, 2H), 6,7 (m, 2H), 6,85 (dd, IH), 7,05 (s, IH), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,6 (d, IH) ppm.

Beispiel 22

2,3-Dihydro-7-ethoxy-2-&Ggr; f1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-methylen1-lH-pyrrolo &Ggr;1,2-a1indol-1-on

wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 10.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,4 (t, 3H), 1,5-1,8 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, IH), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,5 (S, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,95 (ABq, 2H), 6,7 (m, IH), 6,98 (s, IH), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H) ppm

Beispiel 23

2,S-Dihydro-T-benzyloxy^-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl"Imethylen1-lH-pyrrolo &Ggr;1,2-a1indol-1-on

wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 11.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,5-1,8 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,4 (in, IH), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,9 (d, 2H), 5,1 (S, 2H), 6,7 (m, IH), 7,0 (s, IH), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, HH) ppm.

Beispiel 24

2, S-Dihydro-S-methyl^- [ &Ggr; 1- (phenylmethyl) -4-piperidinylImethylen1-lH-pyrrolo &Ggr;1,2-a1indol-1-on

wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 12.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,5-1,8 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, IH), 2,5 (S, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 4,9 (ABq, 2H), 6,7 (m, IH), 6,9 (d, IH), 7,05 (s, IH), 7,1-7,3 (m, 7H) ppm.

Beispiel 25

2 ,3-Dihydro-8-methoxy-2-r &Ggr;1~(phenylmethyl)-4-piperidinylImethylen1-lH-pyrrolof1,2-a1indol-1-on

wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 13.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,55-2,1 (m, 6H), 2,15-2,35 (m, IH), 2,95 (m, 2H), 3,55 (S, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,95 (ABq, 2H), 6,5 (d, IH), 6,7 (m, IH), 7,0 (d, IH), 7,2-7,4 (m, 7H) ppm.

Beispiel 26

2,3-Dihydro-7-(p-tosyloxy)-2-&Ggr; &Ggr;1-(pheny!methyl) -4-piperidinylImethylen1-lH-pyrrolof1,2-a1indol-1-on

wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 14.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,4-1,7 (m, 4H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, IH), 2,4 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 4,9 (ABq, 2H), 6,7 (m, IH), 6,94 (s, IH), 7,0 (dd, IH), 7,15-7,35 (m, 9H), 7,65 (d, 2H) ppm.

Beispiel 27

2,3-Dihydro-9-methyl-2-[&Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1 ] methylen1-lH-pyrrolo&Ggr;1,2-a1indol-1-on

wurde hergestellt ausgehend 2,3-Dihydro-l-oxo-9-methyl-lH-pyrrolo[1,2-a]indol.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,5-1,8 (m, 4H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m,lH), 2,6 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,52 (S, 2H), 4,88 (ABq, 2H), 6,66 (dd, IH), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,68 (d, IH) ppm.

Beispiel 28

2,3-Dihydro-2-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methylI-IH-

pyrrolo[1,2-a]indol-1-on

Die Titelverbindung von Beispiel 15 (650 mg, 1,83 mmol) wurde in einer Mischung der Lösungsmittel EtOAc (40 ml), THF (70 ml) und Methanol (50 ml) gelöst und mit PtO₂ (70 mg) versetzt und bei 3,1 bar und Raumtemperatur 1 Stunde hydriert (DC zeigte, daß kein Ausgangsmaterial zurückgeblieben war). Die Mischung wurde durch Diatomeenerde (Celite (Warenzeichen)) filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt, was die Titelverbindung als fahlweißen Feststoff ergab.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,2-1,8 (m, 6H), 1,8-2,1 (m, 3H), 2,8-

3,0 (m, 2H), 3,15-3,3 (in, IH), 3,45 (s, 2H), 3,95 (dd, IH),

4,55 (dd, IH), 6,93 (S, IH), 7,0-7,4 (m, 8H), 7,65 (d, IH) ppm.

Beispiel 29

2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[&Ggr;1-(phenylmethyl) -4-piperidinyl "!methyl 1 -lH-pyrrolo &Ggr;1,2-a 1 indol-1-on

Die Titelverbindung von Beispiel 16 (4,702 g, 12,2 mmol) wurde in einer Mischung der Lösungsmittel Ethylacetat (500 ml) und Ethanol (500 ml) gelöst und mit PtO₂ (511 mg) versetzt und bei 2,1 bar und Raumtemperatur 1,25 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch Diatomeenerde (Celite (Warenzeichen)) filtriert und das Filtrat wieder eingeengt, was 4,730 g (99,8 %) der Titelverbindung als beigefarbenen Feststoff ergab, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, was weiße Kristalle ergab.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,2-1,8 (m, 6H), 1,82-2,1 (m, 3H), 2,77-2,99 (m, 2H), 3,08-3,24 (m, IH), 3,44 (S, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (dd, IH), 4,48 (d, IH), 6,9 (S, IH), 6,9-7,1 (2H), 7,1-7,3 (m, 6H) ppm. Die Titelverbindung wurde mit (S)-Mandelsäure und (R)-Mandelsäure aufgetrennt, was die entspechenden (-) bzw. (+) Enantiomeren ergab, mit [a]_D ²⁵Werten von -6,3 * bzw. +3.

Die Titelverbindungen der Beispiele 30 - 40 wurden hergestellt mit einem Verfahren analog zu dem in den Beispielen 28 und 29 beschriebenen, ausgehend von den entsprechenden Titelverbindungen der Beispiele 17 - 27.

Beispiel 30

2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl) -4-piperidinyl!methyl 1-lH-pyrrolof1,2-a1indol-l-on

wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 17.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,2-1,8 (m, 6H), 1,8-2,2 (m, 3H), 2,8-2,95 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, IH), 3,5 (S, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (S, 3H), 4,0 (dd, IH), 4,55 (dd, IH), 6,75 (s, IH), 6,9 (s, IH), 7,06 (S, IH), 7,25-7,4 (m, 5H) ppm.

Beispiel 31

2,3-Dihydro-7-fluor-2-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl1methyl1-lH-pyrrolo[1,2-a1indol-l-on

wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 18.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,2-1,8 (m, 6H), 1,8-2,2 (m, 3H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, IH), 3,5 (s, 2H), 4,0 (dd, IH), 4,6 (dd, IH), 4,6 (dd, IH), 6,9 (s, IH), 7,1-7,2 (m, IH), 7,2-7,4 (m, 7H) ppm.

Beispiel 32

2,3-Dihydro-7-methyl-2-&Ggr; f1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyl 1-lH-pyrroloT1,2-a1indol-l-on

wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 19.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,2-1,8 (m, 6H), 1,8-2,1 (m, 3H), 2,45 (S, 3H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, IH), 3,5 (S, 2H), 3,95 (dd, IH), 4,5 (dd, IH), 6,85 (s, IH), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,5 (s, IH) ppm.

Beispiel 33

2 , S-Dihydro-e-methyl^- [ [ 1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl "[methyl 1 -lH-pyrrolo [ 1,2-a ] indol-1-on

wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von

Beispiel 20.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,4-1,7 (m, 4H), 1,7-1,85 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2,5 (S, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, IH), 3,6 (s, 2H), 4,0 (dd, IH), 4,55 (dd, IH), 6,95 (s, IH), 7,0 (d, IH), 7,2 (S, IH), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,6 (d, IH)

Beispiel 34

2,3-Dihydro-6-methoxy-2-&Ggr; f1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyl 1-lH-pyrrolo[1,2-a ] indol-l-on

wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von

Beispiel 21.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,3-1,8 (m, 6H), 1,9-2,2 (m, 3H), 2,8-

3.0 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, IH), 3,5 (S, 2H), 3,85 (S, 3H), 3,95 (dd, IH), 4,55 (dd, IH), 6,7 (S, IH), 6,85 (dd, IH), 6,9 (S, IH), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,6 (d, IH) ppm.

Beispiel 35

2,3-Dihydro-7-ethoxy-2-f[!-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyl 1-lH-pyrrolof1,2-a1indol-l-on

wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von

Beispiel 22.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,4-1,6 (m, 7H), 1,6-1,8 (m, 2H); 1,9-

2.1 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,25 (m, IH), 3,5 (S, 2H), 3,95 (dd, IH), 4,05 (q, 2H), 4,55 (dd, IH), 6,9 (s, IH), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 6H) ppm.

Beispiel

2, S-Dihydro-T-benzyloxy^-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyl1-lH-pyrrolo[1,2-a1indol-1-on

wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 23.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,2-1,8 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,25 (m, IH), 3,55 (S, 2H), 4,0 (dd, IH), 4,6 (dd, IH), 5,1 (S, 2H), 6,9 (S, IH), 7,05-7,2 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, HH) ppm.

Beispiel

2,3-Dihydro-8-methyl-2-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl1methyl1-lH-pyrrolo[1,2-a1indol-1-on

wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 24.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,3-1,8 (m, 6H), 1,9-2,2 (m, 3H), 2,55 (S, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,2-3,35 (m, IH), 3,5 (s, 2H), 4,0 (dd, IH), 4,6 (dd, IH), 6,95 (d, IH), 7,0 (S, IH), 7,2-7,4 (m, 7H) ppm.

Beispiel

2,3-Dihydro-8-methoxy-2-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyll-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on

wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 25.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,3-1,8 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, IH), 3,5 (s, 2H), 3,95 (S, 3H), 4,0 (dd, IH), 4,6 (dd, IH), 6,5 (d, IH), 6,95 (d, IH), 7,1 (s, IH), 7,2-7,4 (m, 6H) ppm.

Beispiel 39

2,3-Dihydro-7-(p-tosyloxy)-2-&Ggr; &Ggr;1-(pheny!methyl) -4-piperidinyl]methyn-lH-pyrrolof1,2-a1indol-1-on

wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 26.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,2-1,7 (&tgr;&eegr;, 6H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, IH), 3,42 (s, 2H), 3,92 (dd, IH), 4,5 (dd, IH), 6,8 (s, IH), 6,95 (dd, IH), 7,1-7,3 (m, 9H), 7,6 (d, 2H) ppm.

Beispiel 40

2,3-Dihydro-9-methyl-2-&Ggr; f1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl1methyl 1-lH-pyrrolof1,2-a1indol-1-on

wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 27.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,2-1,8 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,55 (S, 3H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, IH), 3,5 (s, 2H), 3,95 (dd, IH), 4,5 (dd, IH), 7,15 (dd, IH), 7,25-7,4 (m, 7H), 7,7 (d, IH) ppm.

Beispiel 41

2 , S-Dihydro^-methyl^-methoxy^- [ [ 1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl "[methyl &Iacgr;-lH-pyrrolof1,2-a 1 indol-1-on

Eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-1-on (137 mg, 0,353 mmol) im trockenem THF (5 ml) wurde mit NaH (35 mg, 0,875 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 5 Minuten wurde ein Überschuß an Methyliodid (0,1 ml) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und kon

zentriert, was 140 mg Material ergab, das über Silicagel gereinigt wurde, was die Titelverbindung ergab. ¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,36 (s, 3H), 1,6-2,2 (m, 7H), 2,4-2,7 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,8 (S, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,18 (ABq, 2H), 6,9 (S, IH), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, IH), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,6 (m, 2H) ppm.

Beispiel 42

1,2,3,4-Tetrahydro-2-&Ggr; &Ggr;1~(phenylmethyl)-4-piperidinyl1methylen]cyclopent[b]indol-l-on

Zu einer Mischung von 1,2,3^-tetrahydrocyclopentfbjindol-1-on (440 mg, 2,6 mmol) und l-benzylpiperidin-4-carboxaldehyd (581 mg, 286 mmol) in 90 ml trockenem THF wurden 5,4 mmol Lithiumdiisopropylamid bei -78°C zugegeben. Die Mischung wurde bei -78°C 30 Minuten gerührt, dann 1,5 Stunden auf o'C erwärmt und dann 15 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Essigsäureanhydrid (0,265 g, 2,6 mmol) wurde zugegeben, die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Ammoniumchlorid und Wasser abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, konzentriert und über Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung ergab.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,45-1,7 (m,3H), 1,8-2,3 (m, 4H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 6,5 (m, IH), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,9 (m, IH), 9,2 (s, IH) ppm.

Beispiel 43

1,2,3,4-Tetrahydro-2-&Ggr; f1-(phenylmethyl)-4-piperidinylimethylicyclopentrblindol-1-on

Die Titelverbindung von Beispiel 42 (176 mg, 0,5 mmol) wurde in einer Mischung der Lösungsmittel Ethylacetat (31 ml) und Ethanol (31 ml) gelöst und mit PtO₂(23 mg) behandelt und bei 2,4 bar und Raumtemperatur 2 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch Diatomeenerde (Celite

(Warenzeichen)) filtriert und das Filtrat wurde konzentriert, was die Titelverbindung als grauweißen Feststoff ergab.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,3-1,65 (m, 4H), 1,65-1,8 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,65 (dd, IH), 2,9-3,1 (m,3H), 3,2 (dd, IH), 3,55 (S, 2H), 7,15-7,4 (m, 8H), 7,9 (dd, IH), 9,15 (s, IH) ppm.

Beispiel 44

1,2,3,4-Tetrahydro-2-&Ggr; f1-(phenylmethyl)-4-piperidinylImethylenicyclopentfblindol-3-on

Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (10,64 mmol) in trockenem THF wurde auf -78⁰C gekühlt und es wurde 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indol-3-on (0,91 g, 5,32 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei -78°C 30 Minuten gerührt, dann bei -78°C mit l-Benzylpiperidin-4-carboxaldehyd (1,29 g, 6,35 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 4 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt, mit Natriumbicarbonat abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, konzentriert und aus einer Mischung von Ethylacetat und Ethanol umkristallisiert, was die Titelverbindung ergab.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,63-1,74 (m, 3H), 2,07 (dt, 2H), 2,35-2,55 (m, IH), 2,95 (brd, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,65 (S, 2H), 6,63 (d, IH), 7,19 (t, IH), 7,25-7,33 (m, 5H), 7,40 (dt, IH), 7,51 (d, IH), 7,69 (d, IH), 9,51 (s, IH), ppm.

Beispiel 45

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-&Ggr; &Ggr; 1~ (phenylmethyl)-4-piperidiny&Pgr;methylenIcyclopent&Ggr;b]indol-3-on

Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren, das analog dem von Beispiel 44 war, ausgehend von 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-3-on.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,61-1,72 (m, 4H), 2,06 (dt, 2H), 2,36-2,40 (m, IH), 2,91-2,95 (m, 2H), 3,53 (S, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,57 (d, IH), 6,83 (dd, IH), 6,88 (d, IH), 7,26-7,33 (m, 5H), 7,55 (d, IH), 9,04 (S, IH) ppm.

Beispiel 46

1,2,3,4^6^3^^1:0-8-1116^0x7-2- \ &Ggr;1- (phenylmethyl) -4-piperidiny &Pgr; methylen"! cyclopenta I indol-3-on

Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren, das analog war dem von Beispiel 44, ausgehend von 4-Methoxy-1,2,3,8-tetrahydrocyclopent[b]indol-1-on. ¹HNMR (DMSO-d₆): Delta 1,42-1,53 (m, 2H), 1,66-1,69 (m, 2H), 2,04 (t, 2H), 2,38-2,5 (m, IH), 2,81-2,85 (m, 2H), 3,48 (S, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,90 (S, 3H), 6,35 (d, IH), 6,58 (d, IH), 6, 99 (d, IH), 7,24-7,34 (m, 6H), 11,8 (s, IH) ppm.

Beispiel 47

1,2,3,4-Tetrahydro-2-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl1methyl]cyclopent[blindol-3-on

Eine Lösung der Titelverbindung von Beispiel 44 in einer Mischung von Essigsäure und Ethanol wurde mit PtO₂ behandelt und bei 3,1 bar 16 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch Diatomeenerde (Celite (Warenzeichen)) filtriert und das Filtrat wurde konzentriert, über eine Silicagelsäule gereinigt, was die Titelverbindung ergab. ¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,35-1,55 (m, 4H), 1,68-1,80 (m, 2H), 1,93-2,70 (m, 3H), 2,75 (d, IH), 2,90-2,95 (m, 2H), 3,05-3,09 (m, IH), 3,30 (dd, IH), 3,55 (s, 2H), 7,16 (t, IH), 7,25-7,32 (m, 5H), 7,38 (t, IH), 7,48 (d, IH), 7,67 (d, IH), 9,52 (brs, IH) ppm.

Beispiel 48

1,2,3, ^Tetrahydro-e-methoxy^- [ [ 1-(pheny!methyl) -4-piperidinyl!methyl]cyclopent[b1indol-3-on

Die Titelverbindung wurde hergestellt ,mit einem Verfahren, das analog dem von Beispiel 47 war, ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 45.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,3-1,6 (m, 3H), 1,65-1,80 (m, 3H), 1,93-2,0 (m, 3H), 2,7 (dd, IH), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,1-3,1 (m, IH), 3,24 (dd, IH), 3,5 (S, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,81 (dd, IH), 6,86 (d, IH), 7,23-7,31 (m, 5H), 7,53 (d, IH), 9,07 (brs, IH) ppm.

Beispiel 49

1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-2-f &Ggr;1-(pheny!methyl)-4-piperidinylimethyllcyclopent[b]indol-3-on

Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren, das analog dem von Beispiel 47 war, ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 46.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,32-1,53 (m, 4H), 1,65-1,69 (m, IH), 1,76-1,80 (m, IH),1,91-2,12 (m, 3H), 2,85 (dd, IH), 2,88-2.95 (m, 2H), 3,00-3,05 (m, IH), 3,38 (dd, IH), 3,51 (S, 2H), 3,93 (S, 3H), 6,48 (d, IH), 7,04 (d, IH), 7,24-7,32 (m, 6H), 9,49 (brs, IH) ppm.

Beispiel 50

1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-2-f[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyl]cyclopent &Ggr; b1indol-3-on

Eine Lösung von 1,2,3,4-Tetrahydro-2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]cyclopent[b]indol-l-on (350 mg, lmmol) in trockenem THF wurde mit 60 % Natriumhydrid in Öl (48 mg, 1,2 mmol) und MeI (1,3 mmol) bei Raumtemperatur versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt,

mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und konzentriert, was die Titelverbindung ergab.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,55-1,68 (m, IH), 1,75-2,35 (m, 5H), 2,60-2,80 (m, 3H), 2,95-3,05 (m,lH), 3,27 (dd, IH), 3,35-3,57 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 7,15 (t, IH), 7,34 (t, IH), 7,37-7,44 (m, 4H), 7,62-7,65 (m, 3H) ppm.

Beispiel 51 2,3-Dihydro-l-oxo-lH-pyrrolor1,2-aIbenzimidazol

Eine Lösung von 2,3-Dihydro-l-hydroxy-lH-pyrrolo-[l,2-a]benzimidazol (1,0 g, 5,75 mmol)) in Methylenchlorid wurde mit Mangandioxid (5g, 58 mmol) bei Raumtemperatur versetzt und 10 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und durch Diatomeenerde (Celite (Warenzeichen)) filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und gereinigt, was die Titelverbindung ergab.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 3,28 (t, 2H), 4,48 (t, 2H), 7,3-7,45 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, IH), 7,86-7,94 (m, IH) ppm.

Beispiel 52

2,3-Dihydro-2-[f1-(phenylmethyl)-4-piperidinylImethylen1-lH-pyrrolori,2-albenzimidazol-l-on

Zu einer Lösung von 2,3-Dihydro-l-oxo-lH-benzimidazol (200 mg, 1,17 mmol) in trockenem THF wurde NaH und 1-Benzylpiperidin-4-carboxaldehyd (240 mg, 1,16 mmol) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei dieser Temperatur und dann eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann mit gesättigtem Ammoniumchlorid und Wasser abgeschreckt und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, konzentriert und über Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als gelben Feststoff ergab.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,4-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, IH), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 4,92 (ABq, 2H), 6,85 (m, IH), 7,1-7,5 (8H), 7,85 (m, IH) ppm.

Beispiel 53

2,3-Dihydro-2-&Ggr; &Ggr;1~(pheny!methyl)-4-piperidinyl!methyl1-IH-pyrrolof1,2-a]benzimidazol-l-on

Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 52 (190 mg, 0,53 mmol) in 60 ml einer 1:1 Mischung von THF und Ethanol wurde mit PtO₂ (20 mg) versetzt und bei 3,1 bar und Raumtemperatur 30 Minuten hydriert. Die Mischung wurde durch Diatomeenerde (Celite (Warenzeichen)) filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, was einen lohfarbenen Feststoff ergab. Der lohfarbene Feststoff wurde über Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung ergab.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,3-2,2 (m, 9H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, IH), 3,5 (S, 2H), 4,1 (dd, IH), 4,7 (dd, IH), 7,2-7,6 (m, 8H), 8,0 (m, IH) ppm.

Beispiel 54

2,3-Dihydro-7-methoxy-2-&Ggr; &Ggr;1-(pheny!methyl)-4-piperidinyl!methyl1-lH-pyrrolo[1,2-a1indol-1-ol

Zu einer Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-l-on (200 mg, 0,515 mmol) in EtOH (10 ml) wurde Natriumborhydrid (22,5 mg, 0,595 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung eine Stunde am Rückfluß erhitzt, mit Wasser abgeschreckt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, konzentriert, was 180 mg einer Mischung der Diastereomeren der Titelverbindung als weißen Feststoff ergab.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,2-2,2 (m, IOH), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,5 (2 Sets von s, 2H), 3,55-3,8 (m, IH), 3,8 (s, 3H), 4,1 (dd, 0,6 H), 4,35 (dd, 0,4H), 4,9 (d, 0,6H), 5,05 (d, 0,4H), 6,25 (S, 0,6H), 6,3 (s, 0,4H), 6,85 (m, IH), 7,1 (m, IH), 7,15 (m, IH), 7,2-7,4 (m, 5H) ppm.

Beispiel 55

2,3-Dihydro-l-acetoxy-7-:methoxy-2-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidiny11methyl 1-lH-pyrrolo[1,2-a]indol

Eine Lösung der Titelverbindung vom Beispiel 54 (210 mg, 0,54 mmol) in 10 ml Methylenchlorid wurde mit Essigsäureanhydrid (83 mg, 0,81 mmol) und Pyridin (72 mg, 0,91 mmol) versetzt und fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und konzentriert, was 219 mg eines gelben Öls ergab, das mit einer Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt wurde, was die Titelverbindung als gelbes Öl ergab. ¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,2-2,0 (m, 9H), 2,0 (s, 0,4H), 2,05 (S, 0,6H), 2,8-2,9 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, IH), 3,59 (m, 2H), 3,65-3,8 (m, IH), 3,85 (s, 3H), 4,2 (dd, 0,4H), 4,35 (dd, 0,6H), 5,8 (d, 0,6H), 6,05 (d, 0,4H), 6,32 (s, 0,6H), 6,35 (S, 0,4H), 6,8 (m, IH), 7,0 (m, IH), 7,2-7,4 (m, 5H) ppm.

Beispiel 56

2,3-Dihydro-l-methyl-2-[f1-(phenylmethyl)-4-piperidiny11methyl ] -lH-pyrrolo[1,2-a1indol-1-en

Zu einer Lösung von Methylmagnesiumbromid (5,16 mol) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurd eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-l-on (1 g, 2,58 mmol) in trockenem THF (25 ml) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden bei dieser Temperatur gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt, mit 1 N HCl auf pH 1 abgeschreckt und mit

Chlororform extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, was das Rohmaterial ergab, das über Silicagel gereinigt wurde, was die Titelverbindung ergab.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,45-2,0 (m, 5H), 2,0 (s, 3H), 2,3-2,6 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,8 (s, 2H), 3,9 (s, 2H), 6,74 (s, IH), 6,76 (dd, IH), 6,94 (S, IH), 7,02 (d, IH), 7,3-7,6 (m, 5H) ppm.

¹³NMR (CDCl₃) 9,7, 28,4, 29,9, 32,2, 36,0, 52,8, 55,8, 61,4, 107,5, 109,1, 111,8, 112,8, 124,7, 128,9, 129,1, 130,8, 132,2, 135,0, 135,8, 155,7 ppm.

Beispiel 57

2, S-Dihydro^-methoxy^- &Ggr; [ 1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl!methyl]-lH-pyrrolor1,2-a]indol-1-oxim

Eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-l-on (100 mg, 0,26 mmol) in EtOH (25 ml) und Wasser (25 ml) wurde mit Hydroxylaminhydrochlorid (54 mg) und Natriumacetat (105 mg) bei Raumtemperatur versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden am Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur gekühlt und das Ethanol entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und konzentriert, was einen gelben Feststoff ergab. Der gelbe Feststoff wurde über eine Silicagelsäule gereinigt, was die Titelverbindung als eine Mischung der Diastereomeren ergab.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,4-2,1 (m, 9H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,25-4,45 (m, IH), 6,8-7,0 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H) ppm.

Beispiel 58

2,3-Dihydro-6-methoxy-2-&Ggr; &Ggr;1-(pheny!methyl)-4-piperidinylimethylen-lH-cyclopentfbjbenzofuran-l-on

Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren, das analog dem war, das in Beispiel 44 beschrieben wurde, ausgehend von 2,3-Dihydro-6-methoxy-lH-cyclopent[b]benzofuran-l-on. Die Titelverbindung wurde als fahlgelber Feststoff in einer Ausbeute von 79 % erhalten. Das Material wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei sich fahlgelbe Nadeln ergaben, Schmelzpunkt 200 - 201°C; Analyse für C₂SH₂₅NO₃:
Berechnet: C, 77.49; H, 6.50; N, 3,61; Gefunden: C, 77.33; H, 6,51; N, 3,64.

Beispiel 59

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2- [[ 1-(phenylmethyl)-4-piperidinylImethylen ] cyclopent[b]indol-3-on

Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren, das analog dem in Beispiel 44 beschriebenen war, ausgehend von 6-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-3-on und 1-(t-butoxycarbonyl)piperidin-4-carboxaldehyd, Schmelzpunkt 235 - 236°C (Zers.);
Analyse für C₂₃H₂₈N₂O₄:
Berechnet: C 69,68; H 7,12; N 7,07;
Gefunden: C 69,67; H 6,90; N 6,98.

Beispiel 60

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-f f1-(t-butoxycarbonyl)-4- piperidinyl "!methyl ] cyclopent \ b ] indol-3-on

PtO₂ (80 mg, 0,31 mmol) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 59 (610 mg, 1,54 mmol) in 1:1 THF/EtOH (Tetrahydrofuran/Ethanol) zugegeben. Die entstehende

Mischung wurde 7 Stunden bei 3,5 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurd durch Diatomeenerde (Celite (Warenzeichen)) filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, was die Titelverbindung als fahlgelben Feststoff ergab (550 mg, 90 %). Die Umkristallisierung des Materials aus Ethylacetat/Hexan ergab einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt 192-193°C;
Analyse für 023H₃₀N₂O₄:
Berechnet: C 69,32; H 7,59; N 7,03; Gefunden: C 69,40; H 7,39; N 7,02.

Beispiel 61

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-&Ggr; &Ggr;1-(t-butoxycarbony1)-4-piperidiny1!methyl 1cyclopent f b]indol-3-thion

Lawesson's Reagenz (244 mg, 0,60 mmol) wurde zu einer Mischung der Titelverbindung von Beispiel 60 (400 mg, 1,01 mmol) in Toluol zugegeben und die entstehende Mischung wurde 15 Minuten auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, was die Titelverbindung (280 mg, 67 %) als orangefarbenen Feststoff ergab. Die Umkristallisierung aus Ethylacetat lieferte orangefarbene Kristalle, Schmelzpunkt 188 bis 189"C;
Analyse für C₂₃H₃₀N₂O₃S:
Berechnet: C 66,64; H 7,29; N 6,76;
Gefunden: C 66,42; H 7,17; N 6,59.

Beispiel 62

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-&Ggr; f1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyl 1cyclopentfb]indol-3-thion

Trifluoressigsäure (7,5 ml) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 61 (200 mg, 0,483 mmol) und Thioanisol (0,85 ml, 7,25 mmol) in Methylenchlorid bei 0°C

zugegeben. Nach 1,5 Stunden wurde die Mischung konzentriert und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wurde mit IN Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der rohe Rückstand wurde in Methylenchlorid und Triethylamin (0,162 ml, 1,16 mmol) gelöst und anschließend wurde Benzylbromid (0,069 ml, 0,58 mmol) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung (140 mg) als orangefarbenen Feststoff ergab. Die Umkristallisierung aus Ethylacetat ergab orangefarbene Kristalle, Schmelzpunkt 180 - 181°C; Analyse für C₂5H₂8^N2^OS * °'^{5 H}2^0:
Berechnet: C 72,60; H 7,07; N 6,77; Gefunden: C 72,72; H 6,88; N 6,63.

Beispiel 63

2,3-Dihydro-2-[[1-(pheny!methyl)-4-piperidinyllmethylen]-lH-pyrrolof1,2-a](thienof2,3-bipyrrol)-l-on

Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren, das analog dem war, das in Beispiel 15 beschrieben ist, ausgehend von 2,3-Dihydro-lH-pyrrolo[l,2a](thieno[2,3-b]pyrrol)-l-on und l-Benzylpiperidin-4-carboxaldehyd. ¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,54 (m, 4H), 1,96-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m,lH), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,52 (S, 2H), 4,9 (d, 2H), 6,65 (m, IH), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H) ppm.

Beispiel 64

2,3-Dihydro-2-f[!-(pheny!methyl)-4-piperidinyl1methyl]-IH-pyrrolo[1,2-a1(thieno[2,3-b]pyrrol)-1-on

Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Hydrierung der Titelverbindung von Beispiel 63 mit einem Verfahren analog

dem in Beispiel 28 beschriebenen.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,3-2,2 (m, 9H), 2,9 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, IH), 3,5 (s, 2H), 3,95 (mm, IH), 4,5 (dd, IH), 6,9 (s, IH), 7,0 (ABq, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H) ppm.

Beispiel 65

2, S-Dihydro^-methoxy^- &Ggr; f 1- (pheny!methyl) -4-piperidinyllmethylen1-lH-pyrrolo[1,2-a](6-azaindol)-1-on

Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 15 beschriebenen, ausgehend von 2,3-Dihydro-7-methoxy-lH-pyrrolo[l,2-a](6-azaindol)-l-on und 1-Benzylpiperidin-4-carboxaldehyd.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,5-2,35 (m, 7H), 2,9 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,98 (d, 2H), 6,75 (m, IH), 6,82 (s, IH), 6,92 (S, IH), 7,2-7,3 (m, 5H), 8,5 (s, IH) ppm.

Beispiel 66 Ethyl-3-&Ggr; f1-pheny!methyl)-4-piperidinyl1 ethylamino ImethyI-

6-methylindol-2-carboxylat

Eine Mischung von Ethyl-3-formyl-6-methylindol-2-carboxylat (20 g, 8,7 mmol) und l-Benzylpiperidin-4-ethylamin wurde in 1:1 Ethanol/THF gelöst und mit wasserfreiem Natriumacetat, wasserfreiem Natriumsulfat und Nariumcyanoborhydrid versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und konzentriert, was ein gelbes Öl ergab. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie über SiIicagel gereinigt, was die Titelverbindung als gelbes Öl ergab.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,1-1,35 (m 2H), 1,4 (t, 3H), 1,5-1,8 (in, 5H), 1,8-2,0 (in, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,44 (S, 2H), 4,2 (s, 2H), 4,4 (q, 2H), 6,96 (d, IH), 7,14 (s, IH), 7,2-7,35 (m, 5H), 7,6 (d, IH), 8,62 (brs, IH) ppm.

Beispiel 67 Ethyl-3-C fl-(phenylmethyl)-4-piperidinyliethylamino]methyl-

5-methyl-indol-2-carboxylat

Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 66 beschriebenen, ausgehend von Ethyl-3-formyl-5-methyl-indol-2-carboxylat.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,42 (t, 3H), 1,3-1,6 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 5H), 2,4 (S, 3H), 2,5-2,7 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,85 (S, 2H), 4,3-4,6 (m, 4H), 7,15 (d, IH), 7,24 (s, IH), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,53 (s, IH), 9,85 (brs IH) ppm.

Beispiel 68 Ethy1-3-[&Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethylamino"jmethyl-

6-roethoxyindol-2-carboxylat

Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 66 beschriebenen, ausgehend von Ethy1-3-formyl-o-methoxyindol^-carboxylat.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,1-1,7 (m, 7H), 1,36 (t, 3H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,44 (S, 2H), 3,78 (S, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,32 (q, 2H), 6,7-6,8 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 5H), 7,5 (d, IH) ppm.

Beispiel 69

3-f &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethylaminoimethyl-6-methyl-indol-2-carbonsäure

Eine Lösung der Titelverbindung von Beispiel 66 (521 mg, 1,2 mmol) in 5 ml Dioxan wurde mit 2 ml 0,5 M wässrigem Lithiumhydroxid bei Raumtemperatur versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit 0,9 ml 2,2 N HCl-Gas in Dioxan abgeschreckt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und konzentriert, was die Titelverbindung als Öl ergab.

¹HNMR (CD₃OD): Delta 1,35-1,5 (m, 3H), 1,6-1,7 (m, 4H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (dt, 2H), 3,05 (t, 2H), 4,1 (s, 2H), 4,4 (S, 2H), 6,95 (d, IH), 7,2 (S, IH), 7,35-7,5 (m, 5H), 7,52 (d, IH) ppm.

Beispiel 70

3-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethylaminoImethy1-5-methyl-indol-2-carbonsäure

Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Hydrolyse von Ethyl-3-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethylamino]methyl-5-methyl-indol-2-carboxylat mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 69 beschriebenen.

¹HNMR (CD₃OD): Delta 1,35-2,0 (m, 9H), 2,4 (s, 3H), 2,9-3,15 (m, IH), 3,45 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,1 (d, IH), 7,35 (d, IH), 7,45-7,6 (m, 6H) ppm.

Beispiel 71

3-&Ggr; &Ggr;l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl1ethylaminoimethyl-6-methoxyindol-2-carbonsäure

Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Hydrolyse von Ethyl-3-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethylamino]methyl-6-methoxyindol-2-carboxylat mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 69 beschriebenen.

¹HNMR (CD₃OD): Delta 1,4-1,55 (m, 2H), 1,65-1,8 (m, 3H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,2 (S, 2H), 4,4 (S, 2H), 6,75 (dd, IH), 6,9 (d, IH), 7,4-7,6 (m, 6H) ppm.

Beispiel 72

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-2-[fl-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethylIpyrrolo[3,4-b]indol-3-on

Eine Lösung von 3-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]ethylamino]methyl-6-methyl-indol-2-carbonsäure (330 mg, 0,815 mmol) in DMF (4 ml) wurde mit Dimethylaminopyridin (20 mg, 0,163 mmol), 4-Methylmorpholin (83 mg, 0,815 mmol) und l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimidhydrochlorid (192 mg, 1 mmol) versetzt und 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat versetzt und mit Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, was das Rohprodukt ergab. Das Rohmaterial wurde mit Ethylacetat verrieben, was die Titelverbindung als fahlgelben Feststoff lieferte. Die Umkristiallisierung aus Ethylacetat ergab einen fahlgelben Feststoff, Schmelzpunkt 189 - 191⁰C;
Analyse für C₂₅H₂₉N₃O · 0,3 H₂O:
Berechnet: C 76,41; H 7,59; N 10,69; Gefunden: C 76,12; H 7,23; N 10,53.

Beispiel 73

1,2,3, 4-Tetrahydro-5-methyl-2- [ 2- f 1- (phenylethyl) -4-piperidinylT ethyl]pyrrolof 3,4-b]indol-3-on

Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 72 beschriebenen, ausgehend von 3-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethylamino]methyl-5- methyl-indol-2-carbonsäure.

Analyse für C24H29N3O:

Berechnet: C 76,76; H 7,78; N 11, 19; Gefunden: C 76,80; H 7,44; N 10,72.

Beispiel 74

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-&Ggr; 2-&Ggr;1-(phenylmethyl) -4-piperidinyl1 ethyl]pyrrolo[3,4-b1indol-3-on

Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 72 beschriebenen, ausgehend von 3-[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethylamino]methyl-6-methoxy-indol-2-carbonsäure.

¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,2-1,4 (m, 3H), 1,55-1,68 (m, 2H), 1,68-1,84 (m, 2H), 1,84-2,0 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,64 (5, 2H), 3,82 (S, 3H), 4,36 (S, 2H), 6,8 (dd, IH), 6,95 (d, IH), 7,16-7,3 (m, 5H), 7,42 (d, IH) ppm.

Beispiel 75

2,3-Dihydro-7-hydroxy-2-&Ggr;[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyl1-lH-pyrrolori,2-aiindol-l-on

Eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-l-on (1,599 g, 4,12 mmol) in 95 ml Methylenchlorid wurde mit Kaliumcarbonat (5,696 g, 41,2 mmol) versetzt und auf -78°C gekühlt. Bortribromid (BBr₃) wurde tropfenweise zu der gekühlten Lösung zugegeben. Nach Zugabe wurde die entstehende Lösung eine Stunde bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur

gerührt. Die Mischung wurde mit 36 g Kaliumcarbonat und ml Wasser versetzt und eine Stunde gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, was 1,652 g gelben Feststoff ergab, der durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt wurde, was 0,988 g der Titelverbindung ergab. Dieses Material wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, was braune Kristalle lieferte. Schmelzpunkt 186 - 188°C. Analyse für C₂₄H₂₆N₂O₂ * 0,1 H₂O:
Berechnet: C 76,60; H 7,02,-N 7,45;
Gefunden: C 76,45; H 7,18; N 7,38.

Beispiel 76

2,3-Dihydro-7-acetoxy-2-&Ggr; &Ggr;1~(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyl1-lH-pyrrolo[1,2-a1indol-1-on

Eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-hydroxy-2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-1-on (255 mg, 0,68 mml) in 25 ml Methylenchlorid wurde mit Essigsäureanhydrid (83 mg, 0,81 mmol) und Triethylamin (93 mg, 0,91 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt und die organische Phase abgetrennt, getrocknet und konzentriert, was mg der Titelverbindung als grauweißen Feststoff lieferte. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, was ein weißes Pulver lieferte. Schmelzpunkt 140,5 - 141,5°C; Analyse für C₂gH₂gN₂O3:
Berechnet: C 74,97; H 6,78; N 6,73;
Gefunden: C 74,70; H 6,72; N 6,66.

Beispiel 77

2,3-Dihydro-l-oxo-2-[&Ggr;1-(pheny!methyl)-4-

piperidinyl!methyl 1-lH-pyrrolo[1,2-a1indol-7-ol-

N-methylcarbamatester

Eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-hydroxy-2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-l-on (252 mg, 0,67 mml) in 75 ml Benzol wurde mit 5 mg Natriumhydrid und Methylisocyanat (0,1 ml, 1,62 mmol) versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt und die organische Phase abgetrennt, getrocknet und konzentriert, was 232 mg der Titelverbindung als grauweißen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, was ein weißes Pulver lieferte. Schmelzpunkt 148 - 150°C, Analyse für C26^H29^N3°3^: Berechnet: C 72,36; H 6,77; N 9,74; Gefunden: C 72,41; H 6,67; N 9,67.

Beispiel 78

1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-2-&Ggr;[1-(phenylmethyl) -4-piperidinyliroethylen]cyclopentfbiindol-3-on

Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 44 beschriebenen, ausgehend von Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-3-on. Schmelzpunkt 200 - 201°C;
Analyse für C₂SH₂SN₂O₂: Berechnet: C 75,92; H 6,88; N 7,08; Gefunden: C 76,04; H 6,52; N 6,96.

Beispiel 79

1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2--[ [ 1-(phenylmethyl)-4-piperidinyllmethylen]cyclopent[b]indol-3-on

Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 44 beschriebenen, ausgehend von 7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-3-on. Schmelzpunkt 239,5 - 240°C;
Analyse für C₂₅H₂₆N₂O₂: * 0,25 H₂O: Berechnet: C 76,80; H 6,83; N 7,16; Gefunden: C 76,72; H 6,91; N 7,01.

Beispiel 80

1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinylimethylenicyclopentrblindol-3-on

Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 44 beschriebenen, ausgehend von 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-3-on. Schmelzpunkt 244,5 - 245°C; Analyse für C₂₆H₂₈N₂O₂: · 0,5 H₂O: Berechnet: C 73,39; H 6,87; N 6,58; Gefunden: C 73,65; H 6,87; N 6,58.

Beispiel 81

1,2,3,4-Tetrahydro-6_>7-dimethyl-2-r[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyllmethylenlcyclopentfb]indol-3-on

Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 44 beschriebenen, ausgehend von 6,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-3-on. Schmelzpunkt 244 - 245°C;
Analyse für C₂₆H₂₈N₂O: Berechnet: C 81,21; H 7,34; N 7,29; Gefunden: C 81,20; H 7,19; N 7,26.

Beispiel 82

1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyl 1cyclopent[blindol-3-on

Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 47 beschriebenen, ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 78, Schmelzpunkt 179 - 180°C. ¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,21-1,47, 1,66-1,78 (m, 2H), 1,91-2,11 (m, 3H), 2,72 (dd, IH), 2,89-2,95 (m, 2H), 3,04-3,06 (m, IH), 3,25 (dd, IH), 3,51 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,78 (d, IH), 7,08 (t, IH), 7,22-7,31 (m, 6H), 8,87 (s, IH) ppm.

Beispiel 83

1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-[&Ggr;1~(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyl]cyclopent &Ggr; b ] indol-3-on

Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 47 beschriebenen, ausgehend von der Titelverbindung vom Beispiel 80, Schmelzpunkt 213 - 214°C; Analyse für C₂SH₂SN₂O₂:

Berechnet: C 77,29; H 7,26; N 7,21; Gefunden: C 76,73; H 7,19; N 7,26.

Beispiel 84

1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinylTmethylIcyclopentfblindol-3-on

Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 47 beschriebenen, ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 80, Schmelzpunkt 215,5 216,5°C;

Analyse für C₂₆H₃₀N₂O₃:

Berechnet: C 74,61; H 7,22; N 6,69;

Gefunden: C 74,72; H 7,19; N 6,66.

Beispiel 85

1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethy1-2-[[1-(pheny!methyl)-4-piperidinyl "[methyl icyclopent [b] indol-3-on

Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 47 beschriebenen, ausgehend von der Titelverbindung vom Beispiel 81, Schmelzpunkt 191 - 192°C; ¹HNMR (CDCl₃): Delta 1,38-1,54 (m, 4H), 1,68-1,80 (m, 2H), 1,93-2,05 (m, 3H), 2,35 (S, 3H), 2,38 (S, 3H), 2,70 (d, IH), 2,87-2,94 (m, 2H), 3,05-3,08 (m, IH), 3,25 (dd, IH), 3,52 (S, 2H), 7,20-7,33 (m, 6H), 7,41 (S, IH), 9,56 (s, IH) ppm.

Beispiel 86

1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-&Ggr; f1-(pheny!methyl)-4-piper idiny 1 "!methyl 1 cyclopent [ b ] indol-3-on

Eine Mischung von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]cyclopent[b]indol-3-on (200 mg, 0,51 mmol) und 48 % HBr (30 ml) wurden 3,5 Stunden auf 110°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen und gesättigtes Natriumbicarbonat wurde bis pH 8 zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und das wässrige Filtrat wurde mit Ethanol extrahiert und die entstehende Mischung wurde filtriert. Wässriges Na₂S₂O₄ wurde zu dem ethanolischen Filtrat zugegeben und die erhaltene hellbraune Lösung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und siedendem Ethylacetat aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als gelben Feststoff (100 mg) lieferte. Das Material wurde aus

Ethanol umkristallisiert, was einen fahlgelben Feststoff ergab. Schmelzpunkt 250 - 252"C; Analyse für C24^H26^N2°2 ' 0,25 H₂O:

Berechnet: C 76,06; H, 7,05; N 7,39; Gefunden: C 76,27; H 6,67; N 7,36.

Beispiel 87

2,3-Dihydro-6-methoxy-2-f \ 1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyli-lH-cyclopentfblbenzofuran-1-on

Eine Mischung von 10 % pd/c (110 mg, 0,104 mmol) und der Titelverbindung von Beispiel 58 in 1 % konzentrierter HCL/EtOH (V/V, 70 ml) wurde in einem Parr-Schüttler mit 3,5 bar 11 Stunden hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celitekissen (Warenzeichen) filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der erhaltene Rückstand in EtoAC gelöst. Die organische Phase wurde mit 10 % NaOH und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt (5 % MeOH in CH₂Cl₂) was die Titelverbindung (260 mg, 64 %) als grauweißen Feststoff lieferte. Umkristallisierung (ZtoAC-Hexan) einer Probe ergab einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt 137 - 138°C; Analyse für C₂₅H₂₇NO₃ · 1/4 H₂O:
Berechnet: C 76,21; H 7,03; N 3,55; Gefunden: C 74,42; H 7,19; N 6,66.

Claims

Ring A ein Benzo-, Thieno-, Pyrido-, Pyrazin-, Pyrimido-, Furan-, Selenolo- oder Pyrrol-Ring ist; R² Wasserstoff, ein (C₁-C₄)-Alkyl-, Benzyl-, Fluoroder Cyanorest ist;

R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem (C₁-Cg)-AIkOXy-, Benzyloxy-, Phenoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Benzyl-, Halogen-, Nitro-, Cyanorest, COOR⁹, CONHR⁹, NR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, einem (C₁-C₆)-Alkylrest, der gegebenenfalls mit ein bis drei Fluoratomen substituiert ist; einem SOpCH₂ Phenylrest, worin &rgr; 0, 1 oder 2 ist; einem Pyridylmethyloxy- oder Thienylmethyloxy-Rest, worin der Phenylrest der Phenoxy-, Benzyl-, Phenyl- und Benzylgruppe und der Pyridyl- und Thienylrest der Pyridylmethyloxy- und Thienylmethyloxy-Gruppe gegebenenfalls

mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, einem (C₁-C₄)-Alkyl-, Trifluormethyl-, (C₁-C₄)-Alkoxy-, Cyano-, Nitro- und Hydroxyrest; oder zwei der Reste R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen einen gesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, worin jedes Atom des Rings Kohlenstoff, Stickstoff oder Sauerstoff ist (z.B. eine Methylendioxy-, oder Ethylendioxy-Gruppe oder ein Lactamring);

R⁹ und R¹⁰ unabhängig jeweils ausgewählt sind aus Wasserstoff und einem (C₁-C₆)-Alkylrest oder NR⁹R¹⁰ zusammen eine vier- bis achtgliedrige zyklische Aminogruppe bilden, worin ein Atom des Rings Stickstoff ist und die anderen Kohlenstoff sind oder NR⁹COR¹⁰ zusammen einen vier- bis acht-gliedrigen zyklischen Lactamring bilden;

G Kohlenstoff oder Stickstoff ist; E Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, SuIfoxid oder SuI-fon ist;

die gekrümmte gestrichelte Linie in Ring B eine Doppelbindung darstellt, so daß Ring B zwei Doppelbindungen enthält und die gekrümmte gestrichelte Linie in Ring D eine fakultative Doppelbindung darstellt, so daß Ring D ein oder zwei Doppelbindungen enthalten kann;

jede der geraden gestrichelten Linien die R¹¹, das Kohlenstoffatom, an das P gebunden ist, bzw. X mit dem Ring D verbinden, eine fakultative Doppelbindung bedeutet;

der Kohlenstoff in einer der Positionen 1 bis 3 von Ring D gegebenenfalls durch Stickstoff ersetzt sein kann, wenn dieser Kohlenstoff einer Carbonylgruppe

benachbart ist, deren Kohlenstoffatom an Position 1, 2 oder 3 von Ring D ist, so daß Ring D ein Lactamring ist;

XO, S, NOR¹, Wasserstoff oder ein (C₁-C₆)-Alkylrest ist, mit dem Vorbehalt, daß X mit einer Doppelbindung an den Ring D nur dann gebunden ist, wenn das Glied des Rings D, an das es gebunden ist, Kohlenstoff ist und XO, S, NOR¹ ist;

R¹ Wasserstoff oder ein (C₁-Cg)-AlKyITeSt ist; q eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist; &eegr; eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, wenn Ring D ein Lactamring ist und &eegr; eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, wenn Ring D kein Lactamring ist; M Kohlenstoff oder Stickstoff ist, L ein Phenyl-, Phenyl-(C₁-C₆)-Alkyl-, Cinnamyl- oder Pyridylmethyl-Rest ist, wobei die Phenylgruppen der Phenyl- und Phenyl-(C₁-C₆)-Alkyl-Reste gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆J-AIkOXy, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₄)-Alkylcarbonyl oder Halogen;

R¹¹ Wasserstoff, Halogen, ein Hydroxy-, (C₁-C₄)-Alkyl-, (C₁-C₄)-Alkoxyrest oder Sauerstoff ist; R¹² und R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Fluor, einem Hydroxy-, Acetoxy-, O-Mesylat-, O-Tosylat-, (C₁-C₄)-Alkyl- und (C₁-C₄)-Alkoxyrest oder R¹² und R¹³ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, wenn beide Reste R¹² und R¹³ an Kohlenstoffatome gebunden sind, einen drei-, vier- oder fünfgliedrigen Ring bilden, worin jedes Atom des Rings Kohlenstoff oder Sauerstoff ist, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem (C₁-C₆)-Alkyl-, (C₁-C₆J-AIkOXyrest, worin der (C₁-C₆)-Alkoxyrest nicht an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das einem Stickstoffatom benachbart ist; einem (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl-

und einem (C₁-C₆)-Alkylcarbonylrest; oder R⁸ und R¹² zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten carbozyklischen Ring bilden, der vier bis sieben Kohlenstoffatome enthält, wobei eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein kann; mit dem Vorbehalt daß:

(a) wenn E Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, SuIfoxid oder SuIfon ist, daß dann G Kohlenstoff ist; (b) wenn G Stickstoff ist, daß dann E Kohlenstoff oder Stickstoff ist; (c) wenn entweder E und G beide Stickstoff sind oder G Kohlenstoff und E Sauerstoff, Schwefel, SuIfoxid oder SuIfon ist, daß dann R² nicht vorhanden ist; (d) jedes der Atome in den Positionen 1, 2 und 3 von Ring D durch nicht mehr als eine Doppelbindung gebunden sein kann; (e) wenn rH Sauerstoff ist, daß es dann mit einer Doppelbindung an Ring D gebunden ist und wenn R^ etwas anderes als Sauerstoff ist, daß es dann mit einer Einfachbindung an Ring D gebunden ist; (f) wenn sowohl X als auch R¹¹ Sauerstoff sind und an die Kohlenstoffatome an den Positionen "1" bzw. "3" von Ring D oder den Positionen "3·¹ bzw. "1" von Ring D mit einer Doppelbindung gebunden sind, daß dann der Kohlenstoff in Position "2" von Ring D durch Stickstoff ersetzt ist und (g) X an die Position von Ring D gebunden ist, die der Position benachbart ist, an die der Kohlenwasserstoffsubstituent, der P enthält, gebunden ist.

Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E Kohlenstoff oder Stickstoff ist, G Stickstoff ist, Ring A ein Benzo-, Pyrido- oder Thienoring ist; zwei der Reste R³, R⁴, R⁵ und R⁶ Wasserstoff sind und die anderen zwei Reste unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Benzyl-

oxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Hydroxy-, Acetoxy-, N-Ethylcarbamatester-, N-Methylcarbamatester-, Fluor-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acylamino-, Benzoylamino-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- und Benzylaminorest; X Sauerstoff oder Schwefel ist und an das Kohlenstoffatom in Position "1" von Ring D gebunden ist; jeder der Reste R², R¹¹, R¹² und R¹³ Wasserstoff ist, die Kohlenwasserstoff kette, an die P gebunden ist, mit einer Einfach- oder Doppelbindung an Ring D gebunden ist und P

ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß E Kohlenstoff ist.

4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß zwei der Reste R³, R⁴, R⁵ und R⁶ Wasserstoff sind und die anderen zwei Reste unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Benzyloxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Hydroxy-, Tosyloxy-, Acetoxy-, N-Methylcarbamatester-, N-Ethylcarbamatester-, und Fluorrest.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß G Kohlenstoff ist; E Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ist; Ring A ein Benzo-, Pyrido- oder Thienoring ist; zwei der Reste R³, R⁴, R⁵ und R⁶ Wasserstoff sind und die anderen zwei Reste unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem Methyl, Ethyl-, Propyl-, Benzyloxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Hydroxy-, Tosyloxy-, Fluor-, Acetoxy-, N-Methylcarbamatester-, N-Ethylcarbamatester-, Amino-,

Methylamino-, Dimethylamino-, Acylamino-, Benzoylamino-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- und Benzylaminorest; X Sauerstoff oder Schwefel ist und an das Kohlenstoffatom in Position "1" von Ring D gebunden ist; jeder der Reste R², R¹¹, R¹² und R¹³ Wasserstoff ist, die Kohlenwasserstoffkette, an die P gebunden ist, mit einer Einfach- oder Doppelbindung an Ring D gebunden ist und P

ist.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß zwei der Reste R³, R⁴, R⁵ und R⁶ Wasserstoff sind und die anderen zwei unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methoxy, Ethoxy-, Propyloxy-, Benzyloxy-, Acetoxy-, N-Methylcarbamatester-, N-Ethylcarbamatester-, Hydroxy-, Tosyloxy- und Fluorrest.

7. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Kohlenstoffatom an Position "2" von Ring D ersetzt ist durch Stickstoff, so daß Ring D ein Delta-Lactam ist.

8. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß E Kohlenstoff ist, G Stickstoff ist, Ring A ein Benzoring ist und X Sauerstoff ist.

9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß X mit einer Doppelbindung an das Kohlenstoffatom in Position ¹¹I" von Ring D gebunden ist.

10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß &eegr; Null ist, M Kohlenstoff ist und L ein Benzyl- oder Fluorbenzylrest ist.

11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß zwei der Reste R³ bis R⁶ Wasserstoff sind und die anderen Reste unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem (C₁-C₄)-Alkyl-, und (C₁-C₄)-Alkoxyrest.

12. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß E Stickstoff ist, G Kohlenstoff ist, Ring A ein Benzoring ist und X Sauerstoff ist und an das Kohlenstoffatom in Position "1" von Ring D mit einer Doppelbindung gebunden ist.

13. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß E Sauerstoff ist, G Kohlenstoff ist, Ring A ein Benzoring ist und X Sauerstoff ist und an das Kohlenstoffatom in Position "1" von Ring D mit einer Doppelbindung gebunden ist.

14. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß E Schwefel ist, G Kohlenstoff ist, Ring A ein Benzoring ist und X Sauerstoff ist.

15. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß &eegr; Null ist, M Kohlenstoff ist und L ein Benzyl- oder Fluorbenzylrest ist.

16. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß &eegr; Null ist, M Kohlenstoff ist und L ein Benzyl- oder Fluorbenzylrest ist.

17. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß &eegr; Null ist, M Kohlenstoff ist und L ein Benzyl- oder Fluorbenzylrest ist.

18. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß zwei der Reste R³ bis R⁶ Wasserstoff sind und die anderen zwei Reste unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem (C₁-C₄)-Alkyl- und (C₁-C₄)-Alkoxyrest.

19. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß zwei der Reste R³ bis R⁶ Wasserstoff sind und die anderen zwei unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem (C₁-C₄)-Alkyl- und (C₁-C₄)-Alkoxyrest.

20. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß zwei der Reste R³ bis R⁶ Wasserstoff sind und die anderen zwei unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem (C₁-C₄)-Alkyl- und (C₁-C₄)-Alkoxyrest.

21. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

2,3-Dihydro-2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl) -4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-fluor-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-6-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-8-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-1-on;

2,3-Dihydro-7-benzyloxy-2-[[1-(phenylmethyl) -4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-ethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]roethylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-8-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-p-tosyloxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-fluor-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-9-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-6-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-8-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyljmethyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-6-benzyloxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-ethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-8-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-tosyloxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-l-on; 2,3-Dihydro-7-hydroxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinylJmethyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;

- 10 -

2, S-Dihydro^-methyl-V-methoxy^- [ [ 1- (phenylmethyl) 4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-acetoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-l-oxo-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-7-olmethylcarbamatester;

2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methyl ]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-thion; 2,3-Dihydro-7-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-thion; 2,3-Dihydro-7-hydroxy-2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-thion; 1,2,3,4-Tetrahydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl Jmethyl ]-cyclopent[b]indol-1-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-2-f[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methylen] -cyclopent [b]indol-3 -on; 1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl) -4-piperidinyljmethylen]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-4-benzoyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent [b]indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;

- 11 -

1,2,3, ^Tetrahydro-^methyl^- [ [ 1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-5-Inethoxy-2-[ [ 1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-6-lnethoxy-2- [ [ 1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-8-lnethoxy-2- [ [ 1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-4-benzyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-4-benzoyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-4-tosyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopenta] indol-3-on;

1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion; 1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion; 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion; 1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion; 1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-t[1-(phenylmethyl)-A-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion;

- 12 -

1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion; 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion; 1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion; 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion; 2,3-Dihydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methylen]-lH-cyclopent[b](benzo[b]furan)-1-on; 2,3-Dihydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-cyclopent[b](benzo[b]furan)-l-on; 2,3-Dihydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]benzimidazol-l-on; 2,3-Dihydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methylen]-lH-cyclopent[b](benzo[b]thieno)-1-on; 2,3-Dihydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methyl]-lH-cyclopent[b](benzo[b]thieno)-1-on; 2,3-Dihydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a](thieno[2,3-b]pyrrol)-1-on;

2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a](6-azaindol)-1-on; 2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a](6-azaindol)-1-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-pyrrolo[3,4-b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-pyrrolo[3,4-b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-7-methyl-2-[2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-pyrrolo[3,4-b]indol-3-on; 2, S-Dihydro-l-hydroxy^-methoxy^-[ [ 1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol; 2, S-Dihydro-l-hydroxy^-methoxy^-[ [ 1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol;

- 13 -

2,S-Dihydro-l-acetoxy-T-methoxy^-[[1-(phenylmethy1)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrollo[1,2-a]indol; 2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[l-(phenylmethy1)-4-piperidinyl] methyl]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-1-oxim;

22. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verbesserung des Gedächtnisses oder zur Behandlung oder Verhütung der Alzheimer Krankheit dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

23. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der Cholinesterase bei einem Säugetier, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.