DE9101348U1 - Trizyklisch-zyklische Amine als neue Cholinesterease-Inhibitoren - Google Patents
Trizyklisch-zyklische Amine als neue Cholinesterease-InhibitorenInfo
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Description
PFT7PR TNr 6· Februar 1991
PFIZER INL.
235 East 42nd Street *c New York, N.Y. 10017
USA
Trizyklisch-zyklische Amine als neue Cholinesterease-Inhibitoren
Die vorliegende Erfindung betrifft trizyklisch-zyklische Amine der Formel I unten und pharmazeutisch annehmbare
Salze dieser Verbindungen. Die Verbindungen der Formel I sind Cholinesterase-Inhibitoren und nützlich zur Verbesserung
des Gedächtnisses bei Patienten, die unter Demenz und Alzheimer-Krankheit leiden.
Die Alzheimer-Krankheit ist verbunden mit der Degeneration cholinerger Neurone in der Großhirnrinde, die eine wesentliche
Rolle für die kognitiven Funktionen, einschließlich dem Gedächtnis, spielen. Becker et. al., Drug Development
Research, 12, 163-195 (1988). Als Ergebnis einer solchen Degeneration zeigen Patienten, die unter dieser Krankheit
leiden, eine merkliche Reduktion der Acetylcholinsynthese, der Cholinacetyltransferase-Aktivität, der Acetylcholinesterase-Aktivität
und der Cholinaufnähme.
Es ist bekannt, daß Acetylcholinesterase-Inhibitoren wirksam
sind zur Verbesserung der cholinergen Aktivität und nützlich sind zur Verbesserung des Gedächtnisses bei Alzheimer
Patienten. Indem sie Acetylcholinesterase-Enzym hemmen, erhöhen diese Verbindungen den Gehalt des Neurotransmitters
Acetylcholin im Gehirn und verbessern dadurch das Gedächtnis. Becker et al., oben, berichten, daß Verhaltensänderungen
im Anschluß an eine Cholinesterasehemmung mit vorhergesagten Spitzengehalten an Acetylcholin im
Gehirn zusammenzufallen scheinen. Sie diskutieren auch die Wirksamkeit der drei bekannten Acetylcholinesterase-Inhibitoren:
Physostigmin, Metrifonat und Tetrahydroaminoacridin.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
R3
worin P
ist; Ring A eine Benzo-, Thieno-, Pyrido-, Pyrazino-, Pyrimido-, Furan-, Selenolo- oder Pyrrol-Gruppe ist;
R2 Wasserstoff, ein (C1-C4)-Alkyl-, Benzyl-, Fluor- oder
Cyanorest ist;
R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus
Wasserstoff, einem (C1-Cg)-AIkOXy-, Benzyloxy-, Phenoxy-,
Hydroxy-, Phenyl-, Benzyl-, Halogen-, Nitro-, Cyanorest, COOR9, CONHR9, NR9R10, NR9COR10, einem gegebenenfalls mit
ein bis drei Fluoratomen substituierten (C1-C6)-Alkylrest;
einem SOpCH2 Phenylrest, worin &rgr; O, 1 oder 2 ist, einem
Pyridylmethyloxy- oder Thienylmethyloxy-Rest; worin die
Phenylreste dieser Phenoxy-, Benzyloxy-, Phenyl- und Benzylgruppen und die Pyridyl- und Thienylreste dieser
Pyridylmethyloxy- und Thienylmethyloxy-Gruppen gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein können,
die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C4)-Alkyl,
Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Cyano, Nitro und Hydroxy;
oder zwei der Reste R2, R3, R4, R5 und R6 an benachbarte
Kohlenstoffatome gebunden sind und zusammen mit den benach-
barten Kohlenstoffatomen einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, worin jedes Atom dieses Rings
Kohlenstoff, Stickstoff oder Sauerstoff ist (z.B. eine Methylendioxy-, oder Ethylendioxy-Gruppe oder ein Lactamring);
R9 und R10 unabhängig jeweils ausgewählt sind aus Wasserstoff
und einem (C1-C6)-Alkylrest oder NR9R10 zusammen
einen 4- bis 8-gliedrigen Ring bilden, worin ein Atom des Rings Stickstoff ist und die anderen Kohlenstoff, Sauerstoff
oder Stickstoff sind, oder NR9COR10 zusammen einen 4-bis
8-gliedrigen zyklischen Lactamring bilden; G Kohlenstoff oder Stickstoff ist;
E Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, SuIfoxid
oder SuIfon ist;
die gekrümmte gestrichelte Linie in Ring B eine Doppelbindung darstellt, so daß Ring B zwei Doppelbindungen enthält
und die gekrümmte gestrichelte Linie in Ring D eine fakultative Doppelbindung darstellt, so daß Ring D ein oder zwei
Doppelbindungen enthalten kann;
jede der geraden gestrichelten Linien die R11, das Kohlenstoffatom, an das P gebunden ist bzw. X mit dem Ring
D verbinden, eine fakultative Doppelbindung darstellt; das Kohlenstoffatom an jeder der Positionen 1 bis 3 von
Ring D gegebenenfalls durch Stickstoff ersetzt sein kann, wenn dieses Kohlenstoffatom zu einer Carbonylgruppe benachbart
ist, deren Kohlenstoffatom an Position 1, 2 oder 3 des
Rings D ist, so daß Ring D ein Lactamring ist; XO, S, NOR1, Wasserstoff oder ein (C1-C6)-Alkylrest ist,
mit dem Vorbehalt, daß X nur dann mit einer Doppelbindung an Ring D gebunden ist, wenn das Mitglied des Rings D, an
das es gebunden ist, Kohlenstoff ist und X 0, S oder NOR1 ist;
R1 Wasserstoff oder ein (C1-C6)-Alkylrest ist;
q eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist;
&eegr; eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, wenn Ring D ein Lactamring
ist und &eegr; eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, wenn Ring D kein Lactamring ist;
M Kohlenstoff oder Stickstoff ist,
M Kohlenstoff oder Stickstoff ist,
L ein Phenyl-, Phenyl-(C1-C6)-Alkyl-, Cinnamyl- oder Pyridylmethyl-Rest
ist, wobei die Phenylreste dieser Phenyl- und Phenyl-(C1-C6)-Alkyl-Reste gegebenenfalls mit 1 bis 3
Substituenten substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl,
(C1-C4)-Alkylcarbonyl oder Halogen;
R11 Wasserstoff, Halogen, ein Hydroxy-, (C1-C4)-Alkyl-,
(C1-C4)-Alkoxyrest oder Sauerstoff ist;
R12 und R13 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff,
Fluor, einem Hydroxy-, Acetoxy-, Mesylat-, Tosylat-, (C1-C4)-Alkyl- und (C1-C4)-Alkoxyrest oder R12 und R13 zusammen
mit den Atomen, an die sie gebunden sind, wenn beide Reste R12 und R13 an Kohlenstoffatome gebunden sind, einen
drei-, vier- oder fünfgliedrigen Ring bilden, wobei jedes Atom dieses Rings Kohlenstoff oder Sauerstoff ist.
R7 und R8 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff,
einem (C1-C6)-Alkyl-, (C1-C6)-Alkoxyrest, worin der
(C1-C6)-Alkoxyrest nicht an ein Kohlenstoffatom gebunden
ist, das einem Stickstoff benachbart ist; einem (C1-C6)-Alkoxycarbonylrest
und einem (C1-C6)-Alkylcarbonylrest;
oder R8 und R12 bilden zusammen mit den Atomen, an die sie
gebunden sind, einen gesättigten carbozyklisehen Ring, der
vier bis sieben Kohlenstoffatome enthält, wobei eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Sauerstoff, Stickstoff
oder Schwefel ersetzt sein kann; mit dem Vorbehalt, daß:
(a) wenn E Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, SuIfoxid oder SuIfon ist, daß dann G Kohlenstoff ist; (b)
wenn G Stickstoff ist, daß dann E Kohlenstoff oder Stickstoff ist; (C) wenn entweder E und G beide Stickstoff sind
oder G Kohlenstoff und E Sauerstoff, Schwefel, SuIfoxid oder SuIfon ist, daß dann R2 nicht vorhanden ist; (d) jedes
der Atome an den Positionen 1, 2 und 3 von Ring D mit nicht mehr als einer Doppelbindung gebunden sein kann; (e) wenn
R11 Sauerstoff ist, daß er dann mit einer Doppelbindung an den Ring D gebunden ist und wenn R11 etwas anderes als
Sauerstoff ist, daß er dann mit einer Einfachbindung an Ring D gebunden ist; (f) wenn sowohl X als auch R11 Sauerstoff
sind und an die Kohlenstoffatome an den Positionen 111" bzw. "3" von Ring D oder den Positionen "3" bzw. "1"
von Ring D gebunden sind, daß dann der Kohlenstoff an Position "2" von Ring D durch Stickstoff ersetzt ist und (g) X
an die Position von Ring D gebunden ist, die der Position benachbart ist, an die der Kohlenwasserstoffsubstituent,
der P enthält, gebunden ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureaddidtionssalze der Verbindungen von
Formel I. Beispiele solcher pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind die Salze von Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Fumarsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure,
Methansulfonsäure, Weinsäure, di-p-Toluoyl-Weinsäure
und Mandelsäure.
Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der Cholinesterase, die eine Verbindung
der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger
umfaßt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Hemmung von Cholinesterase in einem Säugetier, das umfaßt, daß man an
ein Säugetier eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon
verabreicht, die wirksam ist zur Hemmung von Cholinesterase.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Verbesserung des Gedächtnisses oder zur Behandlung oder Verhinderung der
Alzheimer-Krankheit bei einem Säugetier, das umfaßt, daß man eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines
pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, das wirksam ist zur Verbesserung des Gedächtnisses oder zur
Behandlung oder Verhütung der Alzheimer-Krankheit an ein Säugetier verabreicht.
Der Ausdruck "Säugetier", wie er hier verwendet wird, schließt Menschen ein.
Der Ausdruck "Halogen", wie er hier verwendet wird, schließt Chlor, Brom oder Fluor ein.
Der Ausdruck "(C1-C4)-Alkylcarbonylrest", wie er hier verwendet
wird, bezieht sich auf einen Substituenten der Formel
ti 7
- C - R7 V
- C - R7 V
worin R7 ein (C1-C4)-Alkylrest ist.
Der Ausdruck "Phenylcarbonylrest", wie er hier verwendet
wird, bezieht sich auf einen Substituenten der Formel V oben, worin R7 ein Phenylrest ist.
Der Ausdruck "(C1-C4)-Alkoxycarbonylrest" bezieht sich auf
einen Substituenten der Formel V oben, worin R7 ein (C1-C4)-Alkoxyrest
ist.
Der Ausdruck "(C1-C6)-Alkoxycarbonylrest", wie er hier verwendet
wird, bezieht sich auf einen Substituenten der Formel V oben, worin R7 ein (C1-C6)-Alkoxyrest ist.
Der Ausdruck "(C1-C6)-Alkylcarbonylrest", wie er hier verwendet
wird, bezieht sich auf einen Substituenten der Formel V oben, worin R7 ein (C1-C6)-Alkylrest ist.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I oben, worin E Kohlenstoff oder Stickstoff ist, G
Stickstoff ist, der Ring A ein Benzo-, Pyrido- oder Thienorest ist, zwei der Reste R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff sind
und die anderen zwei Reste unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methoxy-,
Ethoxy-, Propyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxy-, Tosyloxy-, Fluor-, Acetoxy-, N-Ethylcarbamatester- und N-Methylcarbamatester-Rest;
X Sauerstoff oder Schwefel ist und an das Kohlenstoffatom an Position "1" von Ring D gebunden ist,
jeder der Reste R2, R11, R12 und R13 Wasserstoff ist, die
Kohlenwasserstoffkette, an die P gebunden ist, mit einer Einfach- oder Doppelbindung an den Ring D gebunden ist und
-Ch
ist. Andere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind solche mit der Formel I oben, worin E Kohlenstoff, Stickstoff,
Schwefel oder Sauerstoff ist, G Kohlenstoff ist, Ring A ein Benzo-, Pyrido- oder Thienorest ist, zwei der
Reste R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff sind und die anderen
zwei Reste unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-,
Benzyloxy-, Acetoxy-, N-Ethylcarbamatester-, N-Methylcarbamatester-,
Hydroxy-, Tosyloxy- und Fluorrest, X Sauerstoff oder Schwefel ist und an das Kohlenstoffatom an
Position "1" von Ring D gebunden ist, jeder der Reste R2,
R11, R12 und R13 Wasserstoff ist, die Kohlenwasserstoffkette,
an die P gebunden ist, mit einer Einfach- oder
Doppelbindung an den Ring D gebunden ist und P
\ f C6H5
Insbesondere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
2,3-Dihydro-2-[[1-(phenylmethy1)-4-piperidiny1]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethy1)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-7-fluor-2-[[1-(phenylmethy1)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-7-methyl-2-[[1-(phenylmethy1)-4-piperidiny1]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,S-Dihydro-o-methyl^- [ [ 1- (pheny lmethy 1) -4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-8-methy1-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-6-methoxy-2-t[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-7-benzyloxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-7-ethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-8-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-7-p-tosyloxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piper
idinyl]methylen]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methy1]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-7-fluor-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-9-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,S-Dihydro^-methyl^-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-6-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-8-methyl-2-t[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methy1]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-6-benzyloxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-7-ethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-1-on;
2,B-Dihydro-e-methoxy^-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-7-tosyloxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-7-hydroxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2, S-Dihydro^-methyl^-methoxy^- [ [ 1-(phenylmethyl) 4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-7-acetoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;
2,3-Dihydro-l-oxo-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-7-ol-methylcarbamatester;
2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-thion;
2,3-Dihydro-7-methy1-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-thion;
2,3-Dihydro-7-hydroxy-2-[[1-(phenylethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-thion;
1,2,3,4-Tetrahydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]-cyclopent[b]indol-1-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-4-benzoyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[[1-
(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-4-methy1-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-4-benzyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3, ^Tetrahydro-T-methoxy^- [ [ 1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-4-benzoyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-4-tosyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[[1-
(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethy1-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion;
1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion;
1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion;
1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion;
1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion;
1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion;
1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion;
1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-2-[[1-(phenylroethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion;
1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion;
2,3-Dihydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl
]methylen]-lH-cyclopent[b](benzo[b]furan)-1-on;
2,S-Dihydro-ö-raethoxy^-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]-lH-cyclopent[b](benzo[b]furan)-1-on;
2,3-Dihydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]benzimidazol-1-on;
2,S-Dihydro-o-methoxy^-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny
1 ]methylen] -lH-cyclopent [b] (benzo[b] thieno) -1-on;
2,3-Dihydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]-lH-cyclopent[b](benzo[b]thieno)-1-on;
2, 3-Dihydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a](thieno[2,3-b]pyrrol)-1-on;
2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a](6-azaindol)-1-on;
2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a](6-azaindol)-1-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-pyrrolo[3,4-b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-pyrrolo[3,4-b]indol-3-on;
1,2,3,4-Tetrahydro-7-methyl-2-[2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-pyrrolo[3,4-b]indol-3-on;
2,S-Dihydro-l-hydroxy-y-methoxy^-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol;
2,3-Dihydro-l-hydroxy-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol;
2, S-Dihydro-l-acetoxy^-methoxy^- [ [ 1-(phenylmethyl) 4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol;
2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl
]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-oxim;
Die Verbindungen der Formel I können optische Zentren haben und können deshalb in verschiedenen isomeren Formen auftreten.
Die Erfindung schließt alle Isomeren dieser Verbindungen der Formel I einschließlich deren Mischungen ein.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I und bestimmter Ausgangsmaterialien, die zu ihrer Synthese verwendet
werden, ist in den folgenden Reaktionsschemata dargestellt. In den Reaktionsschemata und der anschließenden Diskussion
werden die Verbindungen der Formel I durch die Formeln I-A, I-B, I-C ... dargestellt. Außer wenn in den Reaktionsschemata und der anschließenden Diskussion anders angegeben
sind R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12,
R13, A, B, D, E, G, P, n, q, p, M , N, L und die gekrümmten
und die geraden gestrichelten Linien wie oben definiert.
Alle Artikel, Bücher, Patente und Patentanmeldungen, die in der folgenden Diskussion zitiert werden, werden hier durch
Bezugnahme aufgenommen.
Schema 1
&Pgr;&Igr;
&igr;-&ogr;
i-c
CH <CW,)„Hf N-L
N-L
Schema 2
1-0
i-r
i-e
10
Schema 3
15
20
25
30
Schema
!-&Kgr;
Schema 5
Schema 6
t-&thgr;
I-Q
I-P
- 20 -
Schema 7
HI-G
IN-H
1 I I-J
Schema 8
[ -a
b=o
Schema 9
10
E-NH1S1O
V! I
NTOOR
VIII
IX
n ( N-L
»»3
-»
Die neuen Verbindungen der Formel I werden aus einer Viel zahl von trizyklischen Ketonen mit der Formel
,3
III
hergestellt.
Unten sind mehrere Arten der trizyklischen Ketone der Formel III aufgelistet, bzw. durch die Formeln III-A bis
III-M dargestellt und anschließend die Verfahren, durch die sie erhalten werden können.
10 15
I -N
&eegr;&eacgr;>
0 I I I - 8
20
25
30
R4
0 HI-O
10
11 i-&Ggr;
15
m-G
20
HI-H
30
I 1 I -J
10
IH-L
20
I I I - &Pgr;
Trizyklische Ketone mit der Formel III-A können aus Verbindungen der Formel
R4
vi
COOC2H5
mit in der Literatur beschriebenen bekannten Verfahren hergestellt
werden.
Verbindungen der Formel VI, worin Ring A ein Benzorest ist,
können mit der Fischer-Indol-Synthese hergestellt werden
(J. Chem. Soc, 7185 (1965); J. Chem. Soc, 3499 (1955); J. Chem. Soc. Trans. 59, 209, (1891); Brian Robinson, The
Fischer Indole Synthesis (1982)) und mit der Reissert Synthese (Heterocyclic Compounds, 3, 18 (1962); J.Am. Chem.
Soc, 71, 761 (1949)). Die Verbindungen der Formel VI, worin Ring A ein Pyrido-, Pyrazino- oder Pyrimidoring ist,
können mit Verfahren analog zu der Reissert-Synthese hergestellt werden (J. Med. Chem., 32, 1272 (1989); J. Am. Chem.
Soc, 87, 3530 (1965)). Verbindungen der Formel VI, worin Ring A ein Benzo-, Thieno-, Furan-, Selenolo- oder Pyrrolring
ist, können wie in Collect. Czech. Chem. Commun., 46, 2564 (1981), (Can. J. Chem., 56, 1429 (1978) und J. Chem.
Soc. Perkin Trans. I, 931 (1987) beschrieben hergestellt werden.
Die trizyklischen Ketonen der Formel III-A können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VI synthetisiert
werden gemäß einem Verfahren analog zu dem in J. Med. Chem., 28, 921 (1985) beschriebenen. Diese Verbindungen der
Formel III-A, worin R2 etwas anderes als Wasserstoff ist,
können auch aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VI synthetisiert werden, gemäß einem Verfahren analog zu
dem in Arch. Pharm., 308, 779 (1975) beschriebenen.
Trizyklische Ketone der Formel III-B, worin Ring A ein Benzoring
ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel &ogr; 3
unter Verwendung der Fischer-Indol-Synthese, wie in Heterocycles,
12, 913 (1979), Khim-Farm Zh, USSR, 23, 229 (1989), J. Org. Chem., USSR (Englisch), 1586 (1966) und dem japanischen
Patent 56 083 471 beschrieben, hergestellt werden. Verbindungen der Formel III-B, worin Ring A ein Benzo-,
Thieno-, Pyrido-, Pyrazin-, Pyrimido-, Furan-, Selenolo- oder Pyrrolring ist, können aus den entsprechenden Verbindungen
der Formel
CHO
hergestellt werden, mit einem Verfahren, das analog ist dem in J. Med. Chem., 32, 1098 (1989) beschriebenen. Alternativ
können sie hergestellt werden, ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel
COOEt
mit einem Verfahren, das analog ist dem, das in Bull. Chem.
Soc. Japan, 49, 737 (1976) and Am. Chem., 662, 147 (1963) beschrieben ist.
Trizyklische Ketone mit der Formel III-C können gemäß den
in J. Org. Chem., 42, 1213 (1977), J. Heterocyclic Chem. 24, 1321, (1987); J. Chem. Soc, 700 (1951), Ann. Chem.
696, 116 (1966) und J. Org. Chem., 45, 2938 (1980) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Trizyklische Ketone mit der Formel III-D können wie folgt
erhalten werden. Zuerst wird eine Verbindung der Formel
synthetisiert aus der entpsrechenden Verbindung der Formel
mit einem Verfahren, das analog ist dem in J. Chem. Soc, C 1, 70 (1969) beschriebenen. Der Alkohol als Produkt wird
dann oxidiert unter Bildung des gewünschten trizyklischen Ketons. Die Oxidationsreaktxon wird im allgemeinen unter
Verwendung von Mangandioxid oder Selendioxid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Benzol, Chloroform,
Toluol, Dioxan oder Tetrahydrofuran (THF) bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflußtemperatur
des Lösungsmittel durchgeführt.
Trizyklische Ketone mit der Formel III-E können hergestellt
werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel
>3
mit einem Verfahren, das analog ist den in J. Chem. Soc,
863 (1951) und J. Org. Chem., 29, 175 (1964) beschriebenen.
863 (1951) und J. Org. Chem., 29, 175 (1964) beschriebenen.
Trizyklische Ketone mit der Formel III-F und III-G können
aus den entsprechenden Verbindungen der Formel
aus den entsprechenden Verbindungen der Formel
COOC2H5
hergestellt werden mit einem Verfahren, das analog ist den in Bull. Chem. Soc, Japan, 49, 737 (1976), Ann. Chem. 662,
147 (1963) und J. Heterocyclic Chem., 7, 107 (1970)
beschriebenen.
beschriebenen.
Trizyklische Ketone mit der Formel III-H können hergestellt
werden aus den entsprechenden trizyklischen Ketonen der
Formel III-G wie in Schema 7 dargestellt. Die geeignete
Verbindung der Formel III-G wird mit einem Äquivalent einer Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure in
einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 0
bis etwa 70°C umgesetzt, was das gewünschte Produkt der
Formel III-H liefert. Alternativ kann die geeignete Verbindung der Formel III-G mit Natriumperiodat in einem
Formel III-G wie in Schema 7 dargestellt. Die geeignete
Verbindung der Formel III-G wird mit einem Äquivalent einer Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure in
einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 0
bis etwa 70°C umgesetzt, was das gewünschte Produkt der
Formel III-H liefert. Alternativ kann die geeignete Verbindung der Formel III-G mit Natriumperiodat in einem
Wasser/Alkohol-Lösungsmittel wie Wasser/Methanol oder Wasser/Ethanol bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa
70°C umgesetzt werden.
Die Herstellung von trizyklischen Ketonen mit der Formel III-J wird auch in Schema 7 dargestellt. Diese Verbindungen
können erhalten werden ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel III-G oder solchen der Formel III-H.
Das erste Verfahren betrifft das Umsetzen der geeigneten Verbindung der Formel III-G mit Kaliumpermanganat mit einem
geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie Aceton/Wasser bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50°C. Alternativ
kann die geeignete Verbindung der Formel III-G mit mehr als zwei Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure
in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid bei einer Temperatur von
etwa 0 bis etwa 60°C umgesetzt werden. Eine solche geeignete Verbindung der Formel III-G kann alternativ auch mit
Wasserstoffperoxid in einem Wasser/Alkohol-Lösungsmittel, wie Wasser/Methanol oder Wasser/Ethanol bei einer Temperatur
von etwa 0 bis etwa 50°C umgesetzt werden. Alle drei vorhergehenden Reaktionen liefern trizyklische Ketone
der Formel IH-H.
Wie vorher erwähnt können trizyklische Ketone der Formel IH-J auch aus den entsprechenden Verbindungen der Formel
IH-H hergestellt werden. Solche Verbindungen der Formel IH-H liefern die gewünschten trizyklischen Ketone der
Formel IH-H, wenn sie entweder mit einer Persäure oder Wasserstoffoxid umgesetzt werden. Jede dieser Reaktionen
wird typischerweise wie im vorhergehenden Absatz beschrieben , durchgeführt.
Trizyklische Ketone der Formel Hl-K können hergestellt
werden mit einem Verfahren analog dem in Ann. Chem., 1437 (1985), Ann. Chem., 1422 (1985); Ann. Chem., 239 (1989); H.
Zimmer, Natural Product Gordon Research Conference, New Hampton School (JuIi, 1989) beschriebenen.
Trizyklische Ketonen der Formeln III-L und III-M können
hergestellt werden mit einem Verfahren analog dem in der europäischen Patentanmeldung EP 31 70 88 beschriebenen.
Schema 8 stellt dar, wie trizyklische Ketonzwischenprodukte, die eine Carbonylgruppe an Position "211 von Ring D
enthalten (d.h., worin ein Sauerstoff mit einer Doppelbindung an das Kohlenstoffatom in Position H2" gebunden ist),
aus den entsprechenden trizyklischen Ketonen, worin die Carbonylgruppe an Position 11I" oder "3" von Ring D ist
erhalten werden können. Dieses Verfahren ist analog dem in Can. J. Chem., 60, 2678 (1982) beschriebenen.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden aus trizyklischen Ketonen der Formel III wie in den Schemata 1 bis 6
dargestellt und wie unten beschrieben hergestellt.
Bezugnehmend auf Schema 1 können Verbindungen der Formel &Igr;&Agr;
hergestellt werden, indem ein trizyklisches Keton der Formel III mit einem Aldehyd der Formel
HC-(CHq)n-^ N - L
umgesetzt wird. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart
einer Base durchgeführt. Natriumhydrid, Piperidin oder Pyrrolidin können als Base verwendet werden und die Reaktion
kann in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofruan (THF), Dimethylformamid (DMF), Dioxan oder Toluol, mit oder ohne
Ethanol bei einer Temperatur von etwa -40 bis eta 110°C
durchgeführt werden. Alternativ kann Lithium- oder Natriumdiisopropylamid oder Lithium- oder Natrium-bis-(trimethylsiIyI)amid
als Base verwendet werden. Wenn dieses alternative Verfahren verwendet wird, wird typischerweise die Base
zuerst zu der Verbindung der Formel III in einem Lösungsmittel
wie THF, Methylenchlorid oder Toluol, vorzugsweise THF bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 0°C zugegeben
und anschließend Aldehyd zugegeben. Nach Zugabe des Aldehyds wird die Reaktionsmischung bei einer Temperatur
von etwa -78 bis etwa 40°C, vorzugsweise von etwa 0°C bis
etwa Raumtemperatur gerührt. In einem zweiten alterntiven Verfahren kann Natrium- oder Kalium- (C1-C4)-Alkoxid als
Base verwendet werden und die Reaktion in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie ToI
uol, DMF, THF oder Methylenchlorid, mit oder ohne Ethanol
(1 bis 3 Äquivalente pro Base) oder in einem Niedrigalkohol bei einer Temperatur von etwa -40°C bis etwa zur
Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa
0°C bis etwa Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Vorzugsweise wird die vorhergehende Reaktion des trizyklischen Ketons und des Aldehyds unter Verwendung von Natriumhydrid,
Piperidin, Pyrrolidin oder Lithiumdiisopropylamid als Base und THF oder Toluol als Lösungsmittel bei einer
Temperatur von etwa O'C bis etwa 110°C durchgeführt. Die
vorhergehende Reaktion unter Verwendung irgendeinem der drei obigen Verfahren kann mit ein bis drei Äquivalenten
Acetylchlorid, Mesylchlorid oder Tosylchlorid abgeschreckt werden, um die gewünschte Verbindung der Formel I-A zu
ergeben.
Verbindungen der Formel I-B können hergestellt werden,
indem die entsprechende Verbindung der Formel I-A hydriert wird. Die Hydrierung wird üblicherweise unter Verwendung
von Platindioxid oder Palladium auf Aktivkohle in einem
geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur
von etwa 15 bis etwa 70° C und einem Druck von etwa 51 bis etwa 608 Kilopascal durchgeführt. Beispiele geeigneter
Lösungsmittel sind niedrige Alkohole, Ethylacetat und THF mit und ohne Ethanol. Das bevorzugte Lösungsmittel ist eine
Mischung von Ethanol und THF oder eine Mischung von Ethanol und Ethylacetat und die bevorzugte Temperatur ist etwa
Raumtemperatur.
Formel I-C, die auch in Schema 1 gezeigt ist, stellt Verbindungen
dar, worin P
N-L
ist. Verbindungen der Formel IC können, wie in Schema 1 dargestellt, aus trizyklischen Ketonen der Formel III
erhalten werden, indem das trizyklische Keton mit Formaldehyd oder einem Formaldehydpolymer und einer Verbindung
der Formel
H-N
umgesetzt werden.
Im allgemeinen wird diese Reaktion in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie einer Mischung von
Niedrigalkohol und Wasser oder THF und bei einer Temperatur von eta 10°C bis 200°C durchgeführt. Vorzugsweise ist das
Lösungsmittel Alkohol/Wasser, die Temperatur etwa Raumtem-
peratur bis etwa 100*C und der pH der Reaktionsmischung
etwa 2,5 bis etwa 3,5.
Verbindungen der Formel I-B oder I-C können in die entsprechenden
Verbindungen der Formel I-D, I-E und I-F mit dem in
Schema 2 dargestellten Verfahren umgewandelt werden. Verbindungen der Formel I-B können in die entsprechenden Verbindungen
der Formel I-D mit den folgenden zwei Methoden umgewandelt werden. Gemäß der ersten Methode wird eine Verbindung
der Formel I-B oder I-C bromiert und dann die entstehende bromierte Verbindung einer Eliminierungsreaktion
unterzogen. Die Bromierungsstufe wird typischerweise ausgeführt, indem die Verbindung der Formel I-B mit einem
Bromierungsmittel wie flüssigem Brom, Pyridiniumbromid,
Perbromid oder N-Bromsuccinimid in Gegenwart einer katalytischen Menge Benzoylperoxid in einem geeigneten reaktionsinerten
Lösungmittel umgesetzt wird. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid
und THF. Tetrachlorkohlenstoff ist bevorzugt. Die Reaktionstemperaturen können im Bereich von etwa 0 bis eta 80°C
liegen, wobei etwa 8O0C bevorzugt ist. Die Eliminierungsreaktion
wird typischerweise ausgeführt, indem die in der vorherigen Stufe entstandene bromierte Verbindung mit einer
Base wie Diazabicycloundecan (DBU) oder Diazabicyclononan (DBN) umgesetzt wird. Geeignete Lösungsmittel für diese
Reaktion schließen THF, Methylenchlorid und Chloroform ein, wobei Methylenchlorid bevorzugt ist. Geeignete Temperaturen
liegen im Bereich von etwa 0 bis etwa 100°C, wobei etwa 70°C bevorzugt ist.
Bei der zweiten Methode wird Selen zu einer Verbindung der Formel I-B zugegeben und dann das entstehende Selenderivat
einer Eliminierungsreaktion unterzogen. Diese Selenzugabe
wird typischerweise ausgeführt, indem eine Verbindung der Formel I-B mit einem Selenhaitigen Mittel wie
0
Il
Phenylselenchlorid oder PhSeSePh in einem
Il
Phenylselenchlorid oder PhSeSePh in einem
geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt wird. Beispiele von Basen, die verwendet
werden können, sind Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid oder Natrium- oder KaIiUm-(C1-C4)-Alkoxide. Beispiele
geeigneter Lösugnsmittel sind THF, Methylenchlorid und Toluol. THF ist bevorzugt. Die Reaktion kann bei Temperaturen
von etwa -78°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Eliminierungsreaktion wird typischerweise ausgeführt,
indem das in der vorhergehenden Stufe entstandene Selenderivat mit einem Oxidationsmittel wie Natriumperiodat
umgesetzt wird. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion schließen Mischungen von Wasser und Niedrigalkohol, Dioxan
und THF ein, wobei Ethanol/Wasser bevorzugt ist. Die Reaktionstemperaturen
können im Bereich von etwa 0 bis etwa 150°C liegen. Temperaturen von etwa O'C bis etwa Raumtemperatur
sind bevorzugt.
Der R11-Substituent kann dem Ring D der Verbindungen der
Formel I zugefügt werden, wie durch die Umwandlung der Verbindungen der Formel I-D in die entsprechenden Verbindungen
der Formel I-E dargestellt, wie in Schema 2 gezeigt. Dies wird erreicht, indem die geeignete Verbindung der Formel I-D
mit einer Verbindung der Formel (R11^)2CuLi in einem
geeigneten Reaktionslösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 50°C umgesetzt wird. Beispiele geeigneter
Lösungsmittel schließen THF, Methylenchlorid, Dioxan und Ether ein. THF ist das bevorzugte Lösungsmittel. Die Reaktion
kann gegebenenfalls in Gegenwart einer Verbindung mit der Formel (R15)3SiCl, worin R15 ein Methyl- oder Ethylrest
ist, umgesetzt werden.
Der R12-Substituent kann dem Ring D der Verbindungen der
Formel I zugefügt werden, wie bei der Umwandlung von Verbindungen der Formel I-E in Verbindungen der Formel I-F,
die auch in Schema 2 gezeigt ist, dargestellt ist. Dies wird erreicht, indem geeignete Verbindungen der Formel I-D
mit einer Base in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel umgesetzt werden und dann eine Verbindung der
Formel R16X, worin X ist eine Abgangsgruppe ist, zu der
Reaktionsmischung zugegeben wird. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur von etwa -78 bis 40°C und
vorzugsweise etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt. Basen, die verwendet werden können, schließen Natriumhydrid,
Lithiumdiisopropylamid, Triethylamin und Natrium- und Kalium-(C1-C4)-Alkoxide ein. Die bevorzugten Basen sind
Lithiumdiisopropylamid und Natriumhydrid. Geeignete Lösungsmittel schließen THF, Methylenchlorid, Toluol, Ether
und DMF ein. Das bevorzugte Lösungsmittel ist THF. Geeignete Abgangsgruppen schließen Jod, Brom, Tosylat und
Mesylat ein.
Verbindungen der Formel I, die identisch sind mit denen der
Formeln I-D, I-E und I-F, mit der Ausnahme, daß die Carbonylgruppe an Position "2" oder Position "3" von Ring D
statt an Position 11I" von Ring D ist, können hergestellt
werden mit den oben beschriebenen und in Schema 2 dargestellten Verfahren, wobei die Ausgangsverbindungen der
Formeln (I-B oder I-C), I-D bzw. I-E durch die entsprechenden
Verbindungen, worin die Carbonylgruppe an Position "2" oder Position "3" von Ring D ist, ersetzt werden.
Schema 3 stellt die Herstellung der neuen Verbinungen der Erfindung mit den Formeln I-G und I-H aus Verbindungen der
Formel I-A dar. Die Umwandlung der Verbindugnen der Formel I-A in die entsprechenden Verbindungen der Formel I-G zeigt
die Addition des R13-Substituenten an Ring D. Dies wird
erreicht, indem die geeignete Verbindung der Formel I-A mit
einer Verbindung der Formel (R13J2CuLi in einem geeigneten
Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 40°C umgesetzt wird. Beispiele geeigneter Lösungsmittel
schließen THF, Methylenchlorid, Dioxan und Ether ein. THF ist das bevorzugte Lösungsmittel. Die Reaktion kann gegebenenfall
in Gegenwart einer Verbindung mit der Formel (R15)3SiCl, worin R15 ein Methyl- oder Ethylrest ist,
durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel I-H können hergestellt werden aus
den entsprechenden Verbindungen der Formel I-G durch Addition des R12-Substituenten an das Kohlenstoffatom in Position
"2" von Ring D gemäß dem oben zur Herstellung von Verbindungen der Formel I-E aus den entsprechenden Verbindungen
der Formel I-D beschriebenen Verfahren.
Verbindungen, die identisch sind mit denen der Formel I-G und I-H, mit der Ausnahme, daß die Carbonylgruppe an Position
"2" oder Position "3" von Ring D ist, können aus den entsprechenden Verbindungen, die identisch mit den Verbindungen
der Formeln I-A bzw. I-G sind, mit der Ausnahme, daß die Carbonylgruppe an Position "2" oder Position M3" von
Ring D ist, gemäß den oben zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I-G und I-H beschriebenen Verfahren hergestellt
werden.
Schema 4 zeigt ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formeln I-K und I-L aus den entsprechenden Verbindungen
der Formel I-A. Um Verbindungen der Formel I-K zu erhalten, werden die entsprechenden Verbindungen der Formel I-A mit
einem Epoxidationsmittel umgesetzt. Ein Beispiel eines geeigneten Epoxidationsmittels ist Natriumhydroxid/Wasserstoffperoxid.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie einer Mischung von
Wasser und einem Niedrigalkohol, vorzugsweise Waser/Ethanol
durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von
etwa -20 bis etwa 70°C liegen, wobei etwa Raumtemperatur bevorzugt ist.
Verbindungen der Formel I-L können aus den entsprechenden
Verbindungen der Formel I-A über eine Simmons-Smith-Reaktion (Siehe J. Org. Chem., 54, 5994 (1989) und J. Org.
Chem., 52, 3943 (1987)) erhalten werden. Diese Reaktion
wird ausgeführt, indem ein Derivat der Formel I-A mit Methyleniodid/Zinkkupferamalgam umgesetzt wird. Typischerweise
wird diese Reaktion bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0°C bis etwa Raumtempe—
ratur durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel schließen Ether, Dimethoxyethan und THF ein. Dimethoxyethan ist das
bevorzugte Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel I-M können erhalten werden, wie in
Schema 5 gezeigt. Zuerst wird ein trizyklisches Keton der Formel III mit einem (C1-C4)-Alkylsilylchlorid oder einer
Lewissäure in Gegenwart einer Base umgesetzt. Beispiele geeigneter Lewissäuren sind (R17)2A1C1 oder (R17J2BCl,
worin R17ein (C1-C4)-Alkyl- oder Cyclohexylrest ist.
Geeignete Basen schließen Triethylamin und Diisopropylethylamin ein. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer
Temperatur von etwa -78°C bis etwa 50°C, vorzugweise etwa 78°C
bis etwa Raumtemperatur durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel schließen THF, Methylenchlorid, Toluol, Ether
oder Dioxan ein. Das bevorzugte Lösungsmittel ist THF. Dann wird eine Verbindung
der Formel P-CH zu der Reaktionsmischung mit oder ohne Titantetrachlorid zugegeben.
Derivate der Verbindungen der Formel I-M, worin die Hydroxygruppe entweder durch einen Acetat-, Mesylat-, Tosylat-
oder Fluorrest ersetzt ist, können wie folgt hergestellt
werden. Um ein Acetatderivat zu erhalten, wird die entsprechende
Verbindung der Formel I-M mit Acetanhydrid oder Acetylchlorid umgesetzt. Diese Reaktion wird im allgemeinen
in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin und bei einer Temperatur von etwa 0 bis
etwa 60°C , vorzugsweise etwa 10 bis etwa 30°C durchgeführt.
Geeignete Lösungsmittel schließen Methylenchlorid, Chloroform und THF ein, wobei Methylenchlorid bevorzugt
ist. Die Mesylat- und Tosylatderivate können erhalten unter Verwendung desselben Verfahrens, wobei Acetanhydrid oder
Acetylchlorid durch Mesylchlorid bzw. Tosylchlorid ersetzt wird.
Fluorderivate können hergestellt werden, indem die entsprechende Verbindung der Formel I-M mit Diethylaminosulfoniumtrifluorid
umgesetzt wird. Typischerweise wird diese Reaktion bei einer Temperatur von etwa -78°C bis etwa Raumtemperatur
in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, THF oder Ether durchgeführt. Die
bevorzugte Temperatur ist etwa -78 bis 0°C und das bevorzugte Lösungsmittel ist THF.
Verbindungen, die identisch sind mit denen der Formel IA oder I-B, mit der Ausnahme, daß die Carbonylgruppe in Ring
D ersetzt ist durch >C=NOR1, können hergestellt werden,
indem die entsprechenden Verbindungen der Formel I-A oder I-B mit einer Verbindung der Formel H2NOR1 HCl in einem
geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base umgesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel
schließen Wasser/Niederigalkohole, Methylenchlorid und Chloroform ein, wobei Ethanol/Wasser bevorzugt ist.
Geeignete Basen schließen Natriumacetat, Pyridin oder Triethylamin ein. Die Rekation kann bei einer Temperatur
von etwa 0 bis etwa 150°C durchgeführt werden. Temperaturen von etwa 30 bis etwa 70°C sind bevorzugt.
Schema 6 zeigt ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen
mit den Formeln I-O, I-P und I-Q aus den entsprechenden
Verbindungen I-B. Verbindungen der Formel 1-0 können hergestellt
werden, indem die entsprechenden Verbindungen der Formel I-B mit einem Reduktionsmittel umgesetzt werden.
Geeignete Reduktionsmittel schließen Natriumborhydrid und
Lithiumaluminiumhydrid ein. Lösungsmittel, die geeignet sind zur Verwendung mit Natriumborhydrid schließen Niedrigalkohole
ein, wobei Methanol oder Ethanol bevorzugt sind. Lösungsmittel, die geeignet sind zur Verwendung mit
Lithiumaluminiumhydrid schließen THF, Ether und Dioxan ein, wobei THF bevorzugt ist. Im allgemeinen wird diese Reaktion
bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis 100°C durchgeführt. Die bevorzugte Temperatur ist 30°C.
Die Verbindungen der Formel I-O, die mit dem vorhergehenden
Verfahren hergestellt werden, können in die entsprechenden Verbindungen der Formel I-P umgewandelt werden, worin Ring
D eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen der Positionen "1" und "2" oder zwischen den Kohlenstoffatomen
der Positionen W2M und "311 enthält, indem sie zuerst in die
entsprechenden Acetat-, Mesylat- oder Tosylatderivate umgewandelt werden, worin die Acetat-, Mesylat-, oder Tosylatgruppe
die Hydroxygruppe ersetzt, gemäß den oben für die Umwandlung der Verbindungen der Formel I-M in die Acetat-,
Mesylat- bzw. Tosylatderivate beschriebenen Verfahren und dann die Derivate, die dabei gebildet werden, einer Eliminierungsreaktion
unterzieht. Die Eliminierungsreaktion wird typischerweise durchgeführt unter Verwendung einer Base wie
Diazabicycloundecan oder Diazabicyclononan in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, bei einer Temperatur
von etwa 0 bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C. Geeignete Lösungsmittel schließen Methylenchlorid,
Chloroform und THF ein. Methylenchlorid ist bevorzugt.
Verbindungen der Formel I-Q, worin Ring D eine Doppelbindung
zwischen den Kohlenstoffatomen in Positon "1" und "211
oder zwischen den Kohlenstoffatomen in Position "2W und "3"
enthält, und worin R11 und die Kohlenwasserstoffkette, die
P enthält, an benachbarte Kohlenstoffatome von Ring D, die durch eine Doppelbindung verbunden sind, gebunden sind,
können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I-B hergestellt werden. Dies wird erreicht, indem eine
geeignete Verbindung der Formel I-B mit einer Verbindung der Formel R11MgX, worin X Chlor, Brom oder Jod ist, in
einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel umgesetzt werden und dann nach und nach eine verdünnte Säure, wie
verdünnte Salzsäure, verdünnte Schwefelsäure oder verdünnte Phosphorsäure und eine Base wie eine gesättigte Lösung von
Natriumbicarbonat oder Natriumhydroxyd zugegeben wird. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Temperaturen von etwa -78
bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur
für die Zugabe von R11MgX und bei etwa Raumtemperatur für die Zugabe der Säure durchgeführt. Beispiele geeigneter
Lösungsmittel für die Reaktion mit R11MgX sind THF, Ether
und Toluol.
Schema 9 zeigt die Herstellung von Verbindungen mit der Formel I-R. Dies sind Verbindungen der Formel I, worin das
Kohlenstoffatom in Position 2 von Ring D durch Stickstoff ersetzt ist, eine Oxogruppe (=0) an das Kohlenstoffatom in
Position 1 desselben Rings gebunden ist, q 2 ist und M Kohlenstoff ist.
Verbindungen der Formel I-R können hergestellt werden, indem zuerst die geeignete Verbindung der Formel VII einer
reduktiven Aminierung unter Verwendung einer Verbindung der
Formel
O
H-C-(CH2),,
R8
und eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumborhydrid unterzogen wird. Die reduktive Aminierung wird in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie Essigsäure, einem Niedrigalkohol, THF oder Mischungen, die einen niedrigen Alkohol und THF enthalten, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 60°C durchgeführt. Vorzugsweise wird sie bei Raumtemperatur in Essigsäure oder einer Mischung von THF und Niedrigalkohol durchgeführt.
und eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumborhydrid unterzogen wird. Die reduktive Aminierung wird in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie Essigsäure, einem Niedrigalkohol, THF oder Mischungen, die einen niedrigen Alkohol und THF enthalten, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 60°C durchgeführt. Vorzugsweise wird sie bei Raumtemperatur in Essigsäure oder einer Mischung von THF und Niedrigalkohol durchgeführt.
Die vorhergehende Reaktion liefert Verbindungen der Formel VIII. Saure oder basische Hydrolyse dieser Verbindung und
anschließende Amidbildung liefert die entsprechende Verbindung der Formel I-R. Wenn R ein (C1-C8)-Alkylrest ist, wird
die Verbindung der Formel VIII basisch hydrolysiert. Beispiele von Basen, die verwendet werden können, schließen
Lithium- und Natriumhydroxid ein. (Lithiumhydroxid ist bevorzugt). Geeignete Lösungsmittel schließen Dioxan/Wasser,
Ether/Wasser, THF/Wasser und (C1-C5)-Alkanol/Wasser ein.
Dioxan/Wasser ist bevorzugt. Wenn R ein Benzylrest ist, werden Verbindungen der Formel VIII unter sauren Bedingungen
hydrolysiert unter Verwendung von z.B. wässrigem Wasserstoff bromid in Essigsäure. Alternativ können solche Verbindungen
(z.B. worin R ein Benzylrest ist) unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff in einem (C1-C4)-Alkanol
hydriert werden, was die entsprechenden Verbindungen der Formel IX liefert. Die Hydrolysereaktion wird im allgemeinen
bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 120°C, vorzugsweise
bei etwa 250C durchgeführt.
Verbindungen der Formel I-R können hergestellt werden, indem
die entsprechenden Verbindungen der Formel IX Lactambildungsbedingungen unterworfen werden. Das Reagenz, das
typischerweise zur Lactambildung verwendet wird, ist ein Dialkylcarbodiimid wie N-Ethyl-N'-[2-(dimethylamino)-ethyl]carbodiimid
(EDEC), N-ethyl-N'-[2-(dimethylamine)-propyl]carbodiimid
(EDPC), l-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimid-methyl-p-toluolsulfonat (CMCMT) oder
Dicyclohexylcarbodiimid. EDEC oder CMCMT sind bevorzugt. Diese Reaktion wird üblicherweise in einem aprotischen
Lösungsmittel wie DMF oder Pyridin in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von etwa 10°C bis etwa 60°C, vorzugsweise
etwa Raumtemperatur durchgeführt.
Alternativ kann die Lactambildung durchgeführt werden unter Verwendung von Titan-IV-Isopropoxid in Dichlorethan bei
einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 100°C, vorzugsweise
bei etwa 60 bis etwa 85°C.
Verbindungen der Formel I worin R11 Sauerstoff ist, d.h.
Verbindungen der Formel I-S, die unten dargestellt ist
N—<CHq)n-n N-L
I-S
können hergestellt werden, indem ein Anhydrid der Formel
mit einem Amin der Formel
H2N-(CH ) -&Pgr; N-L
R8
umgesetzt wird. Im allgemeinen wird diese Reaktion in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, THF, Dichlorethan,
Toluol, Chloroform, Methylenchlorid oder DMF, vorzugsweise Dioxan oder THF bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa
150°C, vorzugsweise etwa 60 bis etwa 100°C durchgeführt.
Es ist bevorzugt, bestimmte Verbindungen der Formel I durch die folgenden Methoden statt der oben beschriebenen herzustellen,
aufgrund der Art der R3- bis R6-Substituenten.
Wenn einer der R3- bis R6-Substituenten CONHR9 ist, kann
das Endprodukt der Formel I aus der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin dieser Substituent COOR9 ist, hergestellt
werden durch saure oder basische Hydrolyse und anschließende Reaktion mit Thionylchlorid und einer verbindung
der Formel R9NH2- Die saure Hydrolyse wird im allgemeinen
durchgeführt unter Verwendung von 2N-6N Salzsäure und die basische Hydrolyse wird im allgemeinen durchgeführt
unter Verwendung von Lithium-, Kalium- oder Natriumhydroxid in Wasser oder einem Niedrigalkohol/Wasser-Lösungsmittel.
Die Temperaturen sowohl für die saure als auch für die basische Hydrolyse liegen im allgemeinen in einem Bereich
von etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C. Etwa 100°C ist
bevorzugt. Die Reaktion mit Thionylchlorid, die das entsprechende Acylchlorid liefert, wird typischerweise in
einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, THF oder Chloroform bei einer Temperatur von etwa 80 bis
etwa 120°C, vorzugsweise etwa 1000C durchgeführt. Die Reaktion
des Acylchlorids mit R9NH2 wird typischerweise in
einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid,
THF oder Chloroform, vorzugsweise Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 1500C,
vorzugsweise etwa 30 bis etwa 80°C durchgeführt.
Wenn einer der R3- bis R6-Substituenten NR9R10 ist, kann
das Endprodukt der Formel I hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin dieser
Substituent eine Nitrogruppe ist, wobei zuerst die entsprechende Verbindung gebildet wird, bei der dieser Substituent
R9NH ist und anschließend durch eine reduktive Aminierung
erfolgt. Dieses Verfahren kann wie folgt durchgeführt werden. Zuerst wird die Nitroverbindung hydriert oder
mit einem Metall und einer Säure unter Bildung des entsprechenden Amins umgesetzt. Die Hydrierung wird typischerweise
unter Verwendung von Wasserstoff und einem Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle bei einer Temperatur von etwa 0
bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa Raumtemperatur und einem Druck von etwa 101 bis 608, vorzugsweise etwa 304 Kilopascal
durchgeführt. Die Reduktion unter Verwendung eines Metalls und einer Säure wird im allgemeinen ausgeführt
unter Verwendung eines Metalls wie Eisen oder Zink und einer Säure wie konzentrierter Salzsäure. Geeignete Temperaturen
für diese Reaktion liegen im Bereich von etwa 0 bis etwa 150°C. Temperaturen von etwa 80 bis etwa 120°C
sind bevorzugt.
Nach der Reduktion über eine Hydrierung oder eine Reaktion mit einem Metall und einer Säure wird eine Verbindung der
Formel R9CCl zu dem entstehenden Amin zugegeben und
anschließend wird entweder Lithiumaluminiumhydrid, Diborandimethylsulfid oder Diboran zugegeben. Beispiele geeigneter
Lösungsmittel für die Zugabe von Lithiumaluminiumhydrid sind THF, Ether und Dioxan. THF ist bevorzugt. Geeignete
Lösungsmittel für die Zugabe von Diborandimethylsulfid oder
Diboran schließen THF und Ether ein. THF ist bevorzugt. Die Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid, Diborandimethylsulfid
oder Diboran wird typischerweise bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 60 bis
etwa 80°C durchgeführt.
Alternativ kann die Verbindung der Formel R^C-H zu dem entstehenden
Amin in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von etwa 0 bis
etwa 100°C, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 40°C zugegeben
werden. An diese Reaktion schließt sich eine Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid oder Natriumborhydrid an, was die
entsprechende Verbindung der Formel CONHR9 ergibt. Natriumcyanoborhydrid
ist bevorzugt. Niedrige Alkohole und Essigsäure sind Beispiele geeigneter Lösungsmittel. Methanol und
Ethanol sind bevorzugte Lösungsmittel.
0
Die Reaktion mit R9-C-C1, Lithiumaluminiumhydrid (oder
Die Reaktion mit R9-C-C1, Lithiumaluminiumhydrid (oder
0 Diborandimethylsulfid oder Diboran) oder R9-C-H wird dann
O in der oben beschriebenen Weise wiederholt, wobei R9-C-C1
0 0 0
oder R9-C-H durch R10C-Cl oder Rlo-C-H ersetzt wird, was
das Endprodukt der Formel I ergibt, worin einer der Reste R3 bis R6 CONR9R10 ist.
Wenn einer der Reste R3 bis R6 eine Hydroxygruppe ist, kann
das Endprodukt mit der Formel I über eine basische Hydrolyse der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin dieser
Substituent Tosylat ist, hergestellt werden. Die basische Hydrolyse wird typischerweise durchgeführt unter Verwendung
einer Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder eines Natriumalkoxids, in einem geeigneten reaktionsinerten
Lösungsmittel wie einer Mischung eines niedrigen Alkohols und Wasser oder eines niedrigen Alkohols allein bei einer
Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 1200C, vorzugsweise
etwa 80 bis etwa 100*C. Die Reaktionsmischung wird dann unter Verwendung einer verdünnten Säure, wie
Salzsäure oder Phosphorsäure neutralisiert.
In jeder der obigen Reaktionen ist der Druck nicht kritisch. Drucke im Bereich von etwa 51 bis etwa 304 kPa
sind geeignet und Umgebungsdruck (im allgemeinen etwa eine Atmosphäre bzw. 101,3 Kilopascal) sind der Einfachheit
halber bevorzugt. Auch für die Reaktionen, bei denen die bevorzugte Temperatur mit den jeweils umgesetzen Verbindungen
variiert, wird keine bevorzugte Temperatur angegeben. Für diese Reaktionen können die bevorzugten Temperaturen
für bestimmte Reaktanten durch Überwachen der Reaktion unter Verwendung von Dünnschichtchromatographie bestimmt
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können am Patienten mit
verschiedenen Methoden verabreicht werden, z.B. oral als Kapseln oder Tabletten, parenteral als sterile Lösung oder
Suspension und in einigen Fällen intravenös in Form einer Lösung. Die freien basischen Verbindungen der Erfindung
können in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden. Die tägliche
Dosis der Verbindungen der Erfindung liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 1 bis 300 mg pro Tag für den
durchschnittlichen erwachsenen Menschen und kann in einer einzigen oder in aufgeteilten Dosen verabreicht werden.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zur parenteralen
Verabreichung in einer Lösung oder Suspension enthalten sind, sind sie in einer Konzentration von mindestens 1
Gew.% und vorzugsweise etwa 4-70 Gew.% (bezogen auf das Gesamtgewicht der Einheit) enthalten. Die Parenteraldosierungseinheit
enthält typischerweise zwischen etwa 5 und etwa 100 mg aktive Verbindung(en).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem eßbaren Träger verabreicht
werden oder sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen werden oder in Tabletten gepreßt werden. Solche
Präparate sollten mindestens 0,5 % der aktiven Verbindung (en) enthalten, aber die Konzentration kann abhängig
von der jeweiligen Form variieren und kann 4 bis 70 Gew.% (bezogen auf das Gesamtgewicht der Einheit) sein. Die orale
Dosierungseinheit enthält typischerweise zwischen 1,0 und 300 mg aktive Verbindung.
Die Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Cholinesterase-Inhibitoren kann durch eine Anzahl von
biologischen und pharmakologisehen Standardtests bestimmt
werden. Ein solches Verfahren zur Bestimmung der Cholinesterase-Hemmung wird von Ellman et al. in HA New and Rapid
Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Activity", Biochem. Pharm. 1, 88 (1961) beschrieben.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es wird jedoch vorausgesetzt, daß die
Erfindung nicht durch die einzelnen Details dieser Beispiele beschränkt wird. Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Kernmagnetische Protonenresonanzspektren (1H NMR) and C13
kernmagnetische Resonanzspektren (C13 NMR) wurden mit Lösungen in Deuterochloroform (CDCl3) gemessen und die
Peakpositionen sind ausgedrückt in Teile pro Million (ppm) feldabwärts von Tetramethylsilan (TMS). Die Peakform wird
wie folgt angegeben: s: Singulett; d: Duplett; t: Triplett; g: Quartett; m: Multiplett; b: Breit.
Beispiel 1 Ethyl l-benzylpiperidin-4-carboxylat
Eine Mischung von Ethylisonipecotat (69,25 g, 0,441 mol).
Bromtoluol (75,44 g, 52,4 ml, 0,441 mol) and Triethylamin
(44,74 g, 61,5 ml, 0,441 mol) in 1000 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Die Mischung
wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, was 97,016 g
Ethyl-l-Benzylpiperidin-4-carboxylat als gelbes Öl ergab.
1HNMR (CDCl3), Delta 1,2 (t, 3H), 1,6-1,9 (m, 4H), 2,0 (dt,
2H), 2,2-2,3 (m, IH), 2,85 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 4,1 (q,
2H), 7,2-7,36 (m, 5H) ppm.
Beispiel 2
l-Benzylpiperidin-4-carboxaldehyd
Zu einer Lösung von Ethyl-l-benzylpiperidin-4-carboxylat
(9,2 g, 0,037 mol) in 400 ml Toluol wurden 1,5 M Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol (28 ml, 0,042 mol) bei -78°C zugegeben. Die Mischung wurde bei -78°C eine Stunde gerührt
und mit 150 ml MeOH abgeschreckt und das Trockeneisbad wurde entfernt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur
wurde die Mischung durch Diatomeenerde (Celite (Warenzeichen)) filtriert und mit Methanol gewaschen. Das
Filtrat wurde zur Trockene eingeengt, was 6,91 g (92 %) 1-Benzylpiperidin-4-carboxaldehyd
ergab, der direkt oder durch Vakuumdestillation gereinigt, verwendet werden konnte, Siedepunkt 93-97°C/133 Pascal (1 mmHg).
1HNMR (CDCl3): Delta 1,6-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H),
2,05-2,17 (m, 2H), 2,17-2,3 (m, IH), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,5 (S, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 9,6 (s, IH) ppm.
Beispiel 3
2,3-Dihydro-l-oxo-lH-pyrrolo[1,2-a1indol
Eine gerührte Lösung von Ethyl-indol-2-carboxylat (5,67 g,
30 mmol) in 400 ml Toluol wurde unter N2 mit Natriumhydrid
(1,44 g, 36 mmol) behandelt. Ethylacrylat (3,6 ml, 33 mol)
wurde zugegeben und die Mischung wurde am Rückfluß erhitzt. Zusätzliche Anteile Ethylacrylat (6 mmol) and Natriumhydrid
(16 mmol) wurden nach drei Stunden zugegeben. Nach einer Gesamtzeit von 6 Stunden zeigte eine DC, daß das gesamte
Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Mischung wurde mit Ethanol abgeschreckt und mit Wasser, verdünnter HCl und
Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und konzentriert, was 2,3-Dihydro-l-oxo-2-ethoxycarbonyl-lH-pyrrolo[l,2-a]indol
ergab, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
Eine Lösung von 2,3-dihydro-l-oxo-2-ethoxycarbonyl-lH-pyrrolo[l,2-a]indol
in 400 ml Essigsäure, 25 ml Wasser wurde am Rückfluß unter N2 16 Stunden erhitzt. Die entstehende
Lösung wurde gekühlt und durch Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser und mit Methylenchlorid versetzt.
Die organische Phase wurde mit NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, was einen
Feststoff gab, der mit Säulenchromatographie gereinigt wurde, was die Titelverbindung ergab.
1HNMR (CDCl3): Delta 2,17 (t, 2H), 4,38 (t, 2H), 6,95 (s,
IH), 7,06-7,2 (m, IH), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,7 (d, IH) ppm.
Beispiel 4
2,3-Dihydro-l-oxo-7-methoxy-lH-pyrrolor1,2-a1indol
Eine gerührte Lösung von Ethyl-5-methoxy-indol-2-carboxylat (30 g, 137 mmol) in 1,5 1 Toluol wurde unter Stickstoff mit
Natriumhydrid (6,7 g 60 % in Öl, 167 mmol) und Ethylacrylat
(16,3 ml, 150 mmol) versetzt. Die Mischung wurde am Rückfluß
erhitzt. Nach 3 Stunden (hr) wurde zusätzliches Ethylacrylat (3 ml) und Natriumhydrid (3,3 g) zugegeben. Nach
einer Gesamtzeit von 8 Stunden waren die Ausgangsmaterialien vollständig verbraucht und die Mischung wurde mit
Ethanol abgeschreckt und mit Wasser und verdünnter HCl und Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase wurde mit
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, was 2, S-Dihydro-l-oxo^-methoxy^-ethoxycarbonyl-lH-pyrrolo[l,2-a]indol
ergab, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
Eine Lösung der in der vorherigen Stufe hergestellten Verbindung in 2,0 1 Essigsäure und 100 ml Wasser wurde am
Rückfluß unter N2 20 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung
wurde auf Raumtemperatur gekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
und konzentriert, was einen braunen Feststoff ergab. Der braune Feststoff wurde über Silicagel gereinigt, was
die Titelverbindung ergab.
1HNMR (CDCl3): Delta 3,15 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,4 (t,
2H), 6,9 (S, IH), 6,96-7,1 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, IH) ppm.
Die Titelverbindungen der Beispiele 5-14 wurden unter Verwendung eines Verfahrens, das analog dem in den Beispielen
3 und 4 beschriebenen war, hergestellt ausgehend von dem entsprechend substituierten Ethyl-indol-2-carboxylat:
Beispiel 5 2,3-Dihydro-l-oxo-6,7-dimethoxy-lH-pyrrolo &Ggr;1,2-a1indol
wurde hergestellt ausgehend von Ethyl-5,6-dimethoxy-indol-2-carboxylat.
1HNMR (CDCl3): Delta 3,2 (t, 2H), 3,9 (S, 3H), 4,0 (s, 3H),
4,4 (t, 2H), 6,75 (s, IH), 6,9 (s, IH) 7,1 (s, IH) ppm.
Beispiel 6 2 ,3-Dihydro-l-oxo-7-f luor-lH-pyrrolo&Ggr;1,2-a 1 indol
wurde hergestellt ausgehend von Ethyl-5-fluor-indol-2-carboxylat.
1HNMR (CDCl3): Delta 3,25 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,9 (s,
IH), 7,1-7,2 (m, IH), 7,2-7,5 (m, 2H) ppm.
Beispiel 7 2,3-Dihydro-l-oxo-7-methyl-lH-pyrrolo f1,2-a1indol
wurde hergestellt ausgehend von Ethyl-5-methyl-indol-2-carboxylat.
1HNMR (CDCl3): Delta 2,46 (S, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,4 (t,
2H), 6,9 (s, IH), 7,1-7,4 (m, 2H), 7,5 (s, IH) ppm.
Beispiel 8 2,3-Dihydro-l-oxo-6-methyl-lH-pyrrolor1,2-a1indol
wurde hergestellt ausgehend von Ethyl-6-methyl-indol-2-carboxylat.
1HNMR (CDCl3): Delta 2,48 (S, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,4 (t,
2H), 6,9 (S, IH), 7,0 (d, IH), 7,2 (S, IH), 7,65 (d, IH)
Beispiel 9 2,3-Dihydro-l-oxo-6-methoxy-lH-pyrrolo &Ggr;1/2-a1indol
wurde hergestellt ausgehend von Ethyl-6-methoxy-indol-2-carboxylat.
1HNMR (CDCl3): Delta 3,2 (t, 2H), 3,9 (S, 3H), 4,4 (t, 2H),
6,75 (d, IH), 6,85 (dd, IH), 6,95 (S, IH), 7,6 (d, 2H) ppm.
Beispiel 10 2,3-Dihydro-l-oxo-7-ethoxy-lH-pyrrolo[1,2-a]indol
wurde hergestellt ausgehend von Ethyl-5-ethoxy-indol-2-carboxylat.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,4 (t, 3H), 3,17 (t, 2H), 4,0 (q,
2H), 4,4 (t, 2H), 6,85 (s, IH), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,28 (d, IH) ppm.
Beispiel 11 2,3-Dihydro-l-oxo-7-benzyloxy-lH-pyrrolo &Ggr;1,2-a1indol
wurde hergestellt ausgehend von Ethyl-5-benzyloxy-indol-2-carboxylat.
1HNMR (CDCl3): Delta 3,2 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 5,1 (S, 2H),
6,9 (s, IH), 7,1-7,6 (m, 8H) ppm.
Beispiel 12 2,3-Dihydro-l-oxo-8-methyl-lH-pyrrolo[1,2-a1indol
wurde hergestellt ausgehend von Ethyl-4-methyl-indol-2-carboxylat.
1HNMR (CDCl3): Delta 2,54 (s, 3H), 3,16 (t, 2H), 4,18 (t,
2H), 6,9 (t, IH), 6,98 (S, IH), 7,2 (m, IH) ppm.
Beispiel 13
2 ,S-Dihydro-l-oxo-S-methoxy-lH-pyrrolof1,2-a1indol
2 ,S-Dihydro-l-oxo-S-methoxy-lH-pyrrolof1,2-a1indol
wurde hergestellt ausgehend von Ethyl-4-methoxy-indol-2-carboxylat.
1HNMR (CDCl3): Delta 3,2 (t, 2H), 3,95 (S, IH), 4,4 (t,
2H), 6,5 (d, IH), 7,0 (d, IH), 7,3 (m, 2H) ppm.
2,3-Dihydro-2-&Ggr; &Ggr;1~(phenylmethyl)-4-piperidinylImethylen1-
lH-pyrrolo f1,2-a
\
indol
wurde hergestellt ausgehend von Ethyl-5-p-tosyloxy-indol-2-carboxylat.
1HNMR (CDCl3): Delta 2,4 (S, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,4 (t, 2H),
6,9 (S, IH), 7,0 (dd, IH), 7,2-8,4 (m, 4H), 7,67 (d, 2H)
l-Benzyl-4-&Ggr;(2,3-dihydro-l-oxo-lH-pyrrolor1,2-a1 indolo)-2-
ylidenylImethylpiperidin
Zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 3 (1,71 g, 10 mmol) in 50 ml wasserfreiem THF wurde Natriumhydrid (60
% in Mineralöl, 0,42 g, 10,5 mmol) bei 0°C zugegeben. Nach 5 Minuten wurde eine Lösung von l-Benzylpiperidin-4-carboaldehyd
(2,03 g, 10 mmol) in wasserfreiem THF bei 0°C zugegeben. Nach 5 Minuten wurde die Mischung bei Raumtemperatur
(r.t.) weitere 30 Minuten gerührt und eine Dünnschichtchromatographie (DC) zeigte, daß das Ausgangsmaterial vollständig
verschwunden war. Die Mischung wurde mit Kochsalzlösung abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische
Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, was das Rohprodukt ergab, das mit Säulenchromatographie
über Silicagel gereinigt wurde, was die Titelverbindung als fahlweißen Feststoff ergab.
1HNMR (CDCl3) Delta 1,5-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,4
(m, IH), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 4,9 (ABq, 2H),
6,7 (dd, IH), 7,9 (S, IH), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,7 (d, IH)
ppm.
2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl1-methylen1-lH-pyrrolo f1,2-a1indol-1-on
Zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 4 (5,739 g, 28,5 irimol) in 400 ml trockenem THF wurde Natriumhydrid
(60 % in Mineralöl, 1,282 g, 32,1 mmol) und dann 1-Benzylpiperidin-4-carboxaldehyd
(6,14 g, 30,2 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung wurde bei
Raumtemperatatur 30 Minuten gerührt (DC zeigte, daß kein Ausgangsmaterial zurückgeblieben war). Die Mischung wurde
mit 100 ml gesättigtem Amoniumchlorid und 300 ml Ethylacetat
abgeschreckt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, was
10,268 g eines gelbbraunen Feststoffes ergab, der über Silicagel gereinigt wurde, was 8,790 g (80 % Ausbeute) der
Titelverbindung als fahlweißen Feststoff ergab. 1HNMR (CDCl3) Delta 1,5-1,75 (m, 4H), 1,9-2,15 (m, 2H),
2,15-2,4 (m, IH), 3,5 (S, 2H), 3,85 (S, 3H), 4,9 (ABq, 2H),
6,7 (dd, IH), 6,95 (S, IH), 7,0-7,15 (m, 2H), 7,2-7,4 (m,
6H) ppm.
Die Titelverbindungen der Beispiele 17 - 27 wurden hergestellt unter Verwendung eines Verfahrens, das den in den
Beispielen 15 und 16 beschriebenen gleicht, ausgehend von dem entsprechend substituierten 2,3-Dihydro-l-oxo-lH-pyrrolo[1,2-a]indol.
2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2-&Ggr; &Ggr;1-(pheny!methyl)-4-piperidinylImethylen]-lH-pyrrolo
[
1,2-a1indol-1-on
wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von
Beispiel 5.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,5-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3
(m, IH), 3,5 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,94 (S, 3H), 4,9 (ABq, 2H), 6,64 (dd, IH), 6,72 (s, IH), 6,96 (S, IH), 7,04
(S, IH), 7,2-7,3 (m, 5H) ppm.
2,3-Dihydro-7-fluor-2-f &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl1-methylen
]
-lH-pyrrolo[1,2-a1indol-1-on
wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 6.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,5-1,7 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H),
2,15-2,4 (m, IH), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,95 (ABq,
2H), 6,75 (dd, IH), 7,0 (S, IH), 7,1-7,2 (m, IH), 7,2-7,4
(m, 7H) ppm.
2,3-Dihydro-7-methyl-2-r[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl1-methyleni-lH-pyrrolof1,2-a]indol-1-on
wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 7.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,5-1,8 (m, 4H), 1,9-2,15 (m, 2H),
2,15-2,35 (m, IH), 2,42 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,52 (s,
2H), 4,88 (ABq, 2H), 6,7 (dd, IH), 6,96 (S, IH), 7,1-7,4
(m, 7H), 7,5 (S, IH), ppm.
2 ,3-Dihydro-6-Inethyl-2- &Ggr; [ 1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl 1 -methylen1-lH-pyrrolof1,2-a1indol-1-on
wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 8.
1HNMR (CDCl3): 1,5-1,8 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,35
(m, IH), 2,5 (S, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,95
(ABq, 2H), 6,75 (m, IH), 7,0 (d, IH), 7,05 (s, IH), 7,15-7,4
(m, 6H), 7,65 (d, IH) ppm.
2 , S-Dihydro-e-methoxy^- f [ 1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl 1 -methylen
]
-lH-pyrrolof1,2-a1indol-1-on
wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 9.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,55-1,8 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H),
2,15-2,4 (m, IH), 2,95 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,9 (s, 3H),
4,9 (ABq, 2H), 6,7 (m, 2H), 6,85 (dd, IH), 7,05 (s, IH),
7,2-7,4 (m, 5H), 7,6 (d, IH) ppm.
2,3-Dihydro-7-ethoxy-2-&Ggr; f1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-methylen1-lH-pyrrolo &Ggr;1,2-a1indol-1-on
wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 10.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,4 (t, 3H), 1,5-1,8 (m, 4H), 2,0-2,15
(m, 2H), 2,2-2,4 (m, IH), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,5 (S, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,95 (ABq, 2H), 6,7 (m, IH), 6,98 (s,
IH), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H) ppm
2,S-Dihydro-T-benzyloxy^-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl"Imethylen1-lH-pyrrolo &Ggr;1,2-a1indol-1-on
wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von
Beispiel 11.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,5-1,8 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H),
2,15-2,4 (in, IH), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,9 (d,
2H), 5,1 (S, 2H), 6,7 (m, IH), 7,0 (s, IH), 7,1-7,2 (m,
2H), 7,2-7,5 (m, HH) ppm.
2, S-Dihydro-S-methyl^- [ &Ggr; 1- (phenylmethyl) -4-piperidinylImethylen1-lH-pyrrolo &Ggr;1,2-a1indol-1-on
wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 12.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,5-1,8 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3
(m, IH), 2,5 (S, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 4,9 (ABq, 2H), 6,7 (m, IH), 6,9 (d, IH), 7,05 (s, IH), 7,1-7,3
(m, 7H) ppm.
2 ,3-Dihydro-8-methoxy-2-r &Ggr;1~(phenylmethyl)-4-piperidinylImethylen1-lH-pyrrolof1,2-a1indol-1-on
wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 13.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,55-2,1 (m, 6H), 2,15-2,35 (m, IH),
2,95 (m, 2H), 3,55 (S, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,95 (ABq, 2H),
6,5 (d, IH), 6,7 (m, IH), 7,0 (d, IH), 7,2-7,4 (m, 7H) ppm.
2,3-Dihydro-7-(p-tosyloxy)-2-&Ggr; &Ggr;1-(pheny!methyl) -4-piperidinylImethylen1-lH-pyrrolof1,2-a1indol-1-on
wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von
Beispiel 14.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,4-1,7 (m, 4H), 1,95-2,1 (m, 2H),
2,1-2,3 (m, IH), 2,4 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 4,9 (ABq, 2H), 6,7 (m, IH), 6,94 (s, IH), 7,0 (dd, IH), 7,15-7,35
(m, 9H), 7,65 (d, 2H) ppm.
2,3-Dihydro-9-methyl-2-[&Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1
]
methylen1-lH-pyrrolo&Ggr;1,2-a1indol-1-on
wurde hergestellt ausgehend 2,3-Dihydro-l-oxo-9-methyl-lH-pyrrolo[1,2-a]indol.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,5-1,8 (m, 4H), 1,95-2,1 (m, 2H),
2,1-2,3 (m,lH), 2,6 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,52 (S, 2H), 4,88 (ABq, 2H), 6,66 (dd, IH), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,68 (d,
IH) ppm.
2,3-Dihydro-2-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methylI-IH-
pyrrolo[1,2-a]indol-1-on
Die Titelverbindung von Beispiel 15 (650 mg, 1,83 mmol)
wurde in einer Mischung der Lösungsmittel EtOAc (40 ml), THF (70 ml) und Methanol (50 ml) gelöst und mit PtO2 (70
mg) versetzt und bei 3,1 bar und Raumtemperatur 1 Stunde hydriert (DC zeigte, daß kein Ausgangsmaterial zurückgeblieben
war). Die Mischung wurde durch Diatomeenerde (Celite (Warenzeichen)) filtriert. Das Filtrat wurde zur
Trockene eingeengt, was die Titelverbindung als fahlweißen Feststoff ergab.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,2-1,8 (m, 6H), 1,8-2,1 (m, 3H), 2,8-
3,0 (m, 2H), 3,15-3,3 (in, IH), 3,45 (s, 2H), 3,95 (dd, IH),
4,55 (dd, IH), 6,93 (S, IH), 7,0-7,4 (m, 8H), 7,65 (d, IH)
ppm.
2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[&Ggr;1-(phenylmethyl) -4-piperidinyl "!methyl 1 -lH-pyrrolo &Ggr;1,2-a 1 indol-1-on
Die Titelverbindung von Beispiel 16 (4,702 g, 12,2 mmol)
wurde in einer Mischung der Lösungsmittel Ethylacetat (500 ml) und Ethanol (500 ml) gelöst und mit PtO2 (511 mg) versetzt
und bei 2,1 bar und Raumtemperatur 1,25 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch Diatomeenerde (Celite
(Warenzeichen)) filtriert und das Filtrat wieder eingeengt, was 4,730 g (99,8 %) der Titelverbindung als beigefarbenen
Feststoff ergab, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, was weiße Kristalle ergab.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,2-1,8 (m, 6H), 1,82-2,1 (m, 3H),
2,77-2,99 (m, 2H), 3,08-3,24 (m, IH), 3,44 (S, 2H), 3,8 (s,
3H), 3,9 (dd, IH), 4,48 (d, IH), 6,9 (S, IH), 6,9-7,1 (2H),
7,1-7,3 (m, 6H) ppm. Die Titelverbindung wurde mit (S)-Mandelsäure
und (R)-Mandelsäure aufgetrennt, was die entspechenden (-) bzw. (+) Enantiomeren ergab, mit
[a]D 25Werten von -6,3 * bzw. +3.
Die Titelverbindungen der Beispiele 30 - 40 wurden hergestellt mit einem Verfahren analog zu dem in den Beispielen
28 und 29 beschriebenen, ausgehend von den entsprechenden Titelverbindungen der Beispiele 17 - 27.
2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl) -4-piperidinyl!methyl 1-lH-pyrrolof1,2-a1indol-l-on
wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von
Beispiel 17.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,2-1,8 (m, 6H), 1,8-2,2 (m, 3H), 2,8-2,95
(m, 2H), 3,15-3,3 (m, IH), 3,5 (S, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (S, 3H), 4,0 (dd, IH), 4,55 (dd, IH), 6,75 (s, IH),
6,9 (s, IH), 7,06 (S, IH), 7,25-7,4 (m, 5H) ppm.
2,3-Dihydro-7-fluor-2-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl1methyl1-lH-pyrrolo[1,2-a1indol-l-on
wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 18.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,2-1,8 (m, 6H), 1,8-2,2 (m, 3H), 2,8-3,0
(m, 2H), 3,15-3,3 (m, IH), 3,5 (s, 2H), 4,0 (dd, IH),
4,6 (dd, IH), 4,6 (dd, IH), 6,9 (s, IH), 7,1-7,2 (m, IH),
7,2-7,4 (m, 7H) ppm.
2,3-Dihydro-7-methyl-2-&Ggr; f1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyl 1-lH-pyrroloT1,2-a1indol-l-on
wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 19.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,2-1,8 (m, 6H), 1,8-2,1 (m, 3H), 2,45
(S, 3H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, IH), 3,5 (S, 2H),
3,95 (dd, IH), 4,5 (dd, IH), 6,85 (s, IH), 7,1-7,4 (m, 7H),
7,5 (s, IH) ppm.
2 , S-Dihydro-e-methyl^- [ [ 1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl "[methyl 1 -lH-pyrrolo [ 1,2-a ] indol-1-on
wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von
1HNMR (CDCl3): Delta 1,4-1,7 (m, 4H), 1,7-1,85 (m, 2H),
2,0-2,2 (m, 3H), 2,5 (S, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, IH), 3,6 (s, 2H), 4,0 (dd, IH), 4,55 (dd, IH), 6,95 (s,
IH), 7,0 (d, IH), 7,2 (S, IH), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,6 (d, IH)
2,3-Dihydro-6-methoxy-2-&Ggr; f1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyl 1-lH-pyrrolo[1,2-a
]
indol-l-on
wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von
1HNMR (CDCl3): Delta 1,3-1,8 (m, 6H), 1,9-2,2 (m, 3H), 2,8-
3.0 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, IH), 3,5 (S, 2H), 3,85 (S, 3H),
3,95 (dd, IH), 4,55 (dd, IH), 6,7 (S, IH), 6,85 (dd, IH),
6,9 (S, IH), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,6 (d, IH) ppm.
2,3-Dihydro-7-ethoxy-2-f[!-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyl 1-lH-pyrrolof1,2-a1indol-l-on
wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von
1HNMR (CDCl3): Delta 1,4-1,6 (m, 7H), 1,6-1,8 (m, 2H); 1,9-
2.1 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,25 (m, IH), 3,5 (S, 2H), 3,95
(dd, IH), 4,05 (q, 2H), 4,55 (dd, IH), 6,9 (s, IH), 7,0-7,1
(m, 2H), 7,1-7,4 (m, 6H) ppm.
2, S-Dihydro-T-benzyloxy^-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyl1-lH-pyrrolo[1,2-a1indol-1-on
wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 23.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,2-1,8 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,9
(m, 2H), 3,25 (m, IH), 3,55 (S, 2H), 4,0 (dd, IH), 4,6 (dd,
IH), 5,1 (S, 2H), 6,9 (S, IH), 7,05-7,2 (m, 2H), 7,2-7,5
(m, HH) ppm.
2,3-Dihydro-8-methyl-2-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl1methyl1-lH-pyrrolo[1,2-a1indol-1-on
wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 24.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,3-1,8 (m, 6H), 1,9-2,2 (m, 3H), 2,55
(S, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,2-3,35 (m, IH), 3,5 (s, 2H), 4,0 (dd, IH), 4,6 (dd, IH), 6,95 (d, IH), 7,0 (S, IH), 7,2-7,4
(m, 7H) ppm.
2,3-Dihydro-8-methoxy-2-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyll-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on
wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 25.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,3-1,8 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,9
(m, 2H), 3,15-3,35 (m, IH), 3,5 (s, 2H), 3,95 (S, 3H), 4,0 (dd, IH), 4,6 (dd, IH), 6,5 (d, IH), 6,95 (d, IH), 7,1 (s,
IH), 7,2-7,4 (m, 6H) ppm.
2,3-Dihydro-7-(p-tosyloxy)-2-&Ggr; &Ggr;1-(pheny!methyl) -4-piperidinyl]methyn-lH-pyrrolof1,2-a1indol-1-on
wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 26.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,2-1,7 (&tgr;&eegr;, 6H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,37
(s, 3H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, IH), 3,42 (s, 2H),
3,92 (dd, IH), 4,5 (dd, IH), 6,8 (s, IH), 6,95 (dd, IH),
7,1-7,3 (m, 9H), 7,6 (d, 2H) ppm.
2,3-Dihydro-9-methyl-2-&Ggr; f1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl1methyl 1-lH-pyrrolof1,2-a1indol-1-on
wurde hergestellt ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 27.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,2-1,8 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,55
(S, 3H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, IH), 3,5 (s, 2H), 3,95 (dd, IH), 4,5 (dd, IH), 7,15 (dd, IH), 7,25-7,4 (m,
7H), 7,7 (d, IH) ppm.
2 , S-Dihydro^-methyl^-methoxy^- [ [ 1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl "[methyl &Iacgr;-lH-pyrrolof1,2-a 1 indol-1-on
Eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-1-on
(137 mg, 0,353 mmol) im trockenem THF (5 ml) wurde mit NaH (35 mg,
0,875 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 5 Minuten wurde ein Überschuß an Methyliodid (0,1 ml) zugegeben und
die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Chloroform
extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und kon
zentriert, was 140 mg Material ergab, das über Silicagel gereinigt wurde, was die Titelverbindung ergab.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,36 (s, 3H), 1,6-2,2 (m, 7H), 2,4-2,7
(m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,8 (S, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,18 (ABq, 2H), 6,9 (S, IH), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, IH),
7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,6 (m, 2H) ppm.
1,2,3,4-Tetrahydro-2-&Ggr; &Ggr;1~(phenylmethyl)-4-piperidinyl1methylen]cyclopent[b]indol-l-on
Zu einer Mischung von 1,2,3^-tetrahydrocyclopentfbjindol-1-on
(440 mg, 2,6 mmol) und l-benzylpiperidin-4-carboxaldehyd
(581 mg, 286 mmol) in 90 ml trockenem THF wurden 5,4 mmol Lithiumdiisopropylamid bei -78°C zugegeben. Die
Mischung wurde bei -78°C 30 Minuten gerührt, dann 1,5 Stunden auf o'C erwärmt und dann 15 Minuten auf Raumtemperatur
erwärmt. Essigsäureanhydrid (0,265 g, 2,6 mmol) wurde zugegeben, die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und mit Ammoniumchlorid und Wasser abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde
getrocknet, konzentriert und über Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung ergab.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,45-1,7 (m,3H), 1,8-2,3 (m, 4H), 2,8-3,0
(m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 6,5 (m, IH), 7,1-7,4
(m, 8H), 7,9 (m, IH), 9,2 (s, IH) ppm.
1,2,3,4-Tetrahydro-2-&Ggr; f1-(phenylmethyl)-4-piperidinylimethylicyclopentrblindol-1-on
Die Titelverbindung von Beispiel 42 (176 mg, 0,5 mmol) wurde in einer Mischung der Lösungsmittel Ethylacetat (31
ml) und Ethanol (31 ml) gelöst und mit PtO2(23 mg) behandelt
und bei 2,4 bar und Raumtemperatur 2 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch Diatomeenerde (Celite
(Warenzeichen)) filtriert und das Filtrat wurde konzentriert, was die Titelverbindung als grauweißen Feststoff
ergab.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,3-1,65 (m, 4H), 1,65-1,8 (m, 2H),
1,9-2,1 (m, 3H), 2,65 (dd, IH), 2,9-3,1 (m,3H), 3,2 (dd,
IH), 3,55 (S, 2H), 7,15-7,4 (m, 8H), 7,9 (dd, IH), 9,15 (s,
IH) ppm.
1,2,3,4-Tetrahydro-2-&Ggr; f1-(phenylmethyl)-4-piperidinylImethylenicyclopentfblindol-3-on
Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (10,64 mmol) in trockenem THF wurde auf -780C gekühlt und es wurde 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indol-3-on
(0,91 g, 5,32 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei -78°C 30 Minuten gerührt,
dann bei -78°C mit l-Benzylpiperidin-4-carboxaldehyd (1,29
g, 6,35 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 4 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt, mit Natriumbicarbonat abgeschreckt
und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, konzentriert und aus einer Mischung von Ethylacetat
und Ethanol umkristallisiert, was die Titelverbindung ergab.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,63-1,74 (m, 3H), 2,07 (dt, 2H),
2,35-2,55 (m, IH), 2,95 (brd, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,65 (S,
2H), 6,63 (d, IH), 7,19 (t, IH), 7,25-7,33 (m, 5H), 7,40
(dt, IH), 7,51 (d, IH), 7,69 (d, IH), 9,51 (s, IH), ppm.
1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-&Ggr; &Ggr; 1~ (phenylmethyl)-4-piperidiny&Pgr;methylenIcyclopent&Ggr;b]indol-3-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren, das analog dem von Beispiel 44 war, ausgehend von 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-3-on.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,61-1,72 (m, 4H), 2,06 (dt, 2H),
2,36-2,40 (m, IH), 2,91-2,95 (m, 2H), 3,53 (S, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,57 (d, IH), 6,83 (dd, IH), 6,88
(d, IH), 7,26-7,33 (m, 5H), 7,55 (d, IH), 9,04 (S, IH) ppm.
1,2,3,4^6^3^^1:0-8-1116^0x7-2-
\
&Ggr;1- (phenylmethyl) -4-piperidiny &Pgr; methylen"! cyclopenta I indol-3-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren, das analog war dem von Beispiel 44, ausgehend von 4-Methoxy-1,2,3,8-tetrahydrocyclopent[b]indol-1-on.
1HNMR (DMSO-d6): Delta 1,42-1,53 (m, 2H), 1,66-1,69 (m,
2H), 2,04 (t, 2H), 2,38-2,5 (m, IH), 2,81-2,85 (m, 2H), 3,48 (S, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,90 (S, 3H), 6,35 (d, IH),
6,58 (d, IH), 6, 99 (d, IH), 7,24-7,34 (m, 6H), 11,8 (s,
IH) ppm.
1,2,3,4-Tetrahydro-2-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl1methyl]cyclopent[blindol-3-on
Eine Lösung der Titelverbindung von Beispiel 44 in einer Mischung von Essigsäure und Ethanol wurde mit PtO2 behandelt
und bei 3,1 bar 16 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch Diatomeenerde (Celite (Warenzeichen)) filtriert
und das Filtrat wurde konzentriert, über eine Silicagelsäule gereinigt, was die Titelverbindung ergab.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,35-1,55 (m, 4H), 1,68-1,80 (m, 2H),
1,93-2,70 (m, 3H), 2,75 (d, IH), 2,90-2,95 (m, 2H), 3,05-3,09
(m, IH), 3,30 (dd, IH), 3,55 (s, 2H), 7,16 (t, IH),
7,25-7,32 (m, 5H), 7,38 (t, IH), 7,48 (d, IH), 7,67 (d,
IH), 9,52 (brs, IH) ppm.
1,2,3, ^Tetrahydro-e-methoxy^- [ [ 1-(pheny!methyl) -4-piperidinyl!methyl]cyclopent[b1indol-3-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt ,mit einem Verfahren,
das analog dem von Beispiel 47 war, ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 45.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,3-1,6 (m, 3H), 1,65-1,80 (m, 3H),
1,93-2,0 (m, 3H), 2,7 (dd, IH), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,1-3,1
(m, IH), 3,24 (dd, IH), 3,5 (S, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,81
(dd, IH), 6,86 (d, IH), 7,23-7,31 (m, 5H), 7,53 (d, IH),
9,07 (brs, IH) ppm.
1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-2-f &Ggr;1-(pheny!methyl)-4-piperidinylimethyllcyclopent[b]indol-3-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren, das analog dem von Beispiel 47 war, ausgehend von der
Titelverbindung von Beispiel 46.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,32-1,53 (m, 4H), 1,65-1,69 (m, IH),
1,76-1,80 (m, IH),1,91-2,12 (m, 3H), 2,85 (dd, IH), 2,88-2.95
(m, 2H), 3,00-3,05 (m, IH), 3,38 (dd, IH), 3,51 (S, 2H), 3,93 (S, 3H), 6,48 (d, IH), 7,04 (d, IH), 7,24-7,32
(m, 6H), 9,49 (brs, IH) ppm.
1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-2-f[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyl]cyclopent &Ggr; b1indol-3-on
Eine Lösung von 1,2,3,4-Tetrahydro-2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]cyclopent[b]indol-l-on
(350 mg, lmmol) in trockenem THF wurde mit 60 % Natriumhydrid in Öl (48 mg,
1,2 mmol) und MeI (1,3 mmol) bei Raumtemperatur versetzt.
Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt,
mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und konzentriert, was die
Titelverbindung ergab.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,55-1,68 (m, IH), 1,75-2,35 (m, 5H),
2,60-2,80 (m, 3H), 2,95-3,05 (m,lH), 3,27 (dd, IH), 3,35-3,57
(m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 7,15 (t, IH), 7,34 (t, IH), 7,37-7,44 (m, 4H), 7,62-7,65 (m, 3H) ppm.
Beispiel 51
2,3-Dihydro-l-oxo-lH-pyrrolor1,2-aIbenzimidazol
Eine Lösung von 2,3-Dihydro-l-hydroxy-lH-pyrrolo-[l,2-a]benzimidazol
(1,0 g, 5,75 mmol)) in Methylenchlorid wurde mit Mangandioxid (5g, 58 mmol) bei Raumtemperatur versetzt
und 10 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und durch Diatomeenerde (Celite (Warenzeichen))
filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und gereinigt, was die Titelverbindung ergab.
1HNMR (CDCl3): Delta 3,28 (t, 2H), 4,48 (t, 2H), 7,3-7,45
(m, 2H), 7,45-7,55 (m, IH), 7,86-7,94 (m, IH) ppm.
2,3-Dihydro-2-[f1-(phenylmethyl)-4-piperidinylImethylen1-lH-pyrrolori,2-albenzimidazol-l-on
Zu einer Lösung von 2,3-Dihydro-l-oxo-lH-benzimidazol (200
mg, 1,17 mmol) in trockenem THF wurde NaH und 1-Benzylpiperidin-4-carboxaldehyd
(240 mg, 1,16 mmol) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei dieser Temperatur
und dann eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann mit gesättigtem Ammoniumchlorid und
Wasser abgeschreckt und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, konzentriert und über
Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als gelben Feststoff ergab.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,4-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3
(m, IH), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 4,92 (ABq, 2H),
6,85 (m, IH), 7,1-7,5 (8H), 7,85 (m, IH) ppm.
2,3-Dihydro-2-&Ggr; &Ggr;1~(pheny!methyl)-4-piperidinyl!methyl1-IH-pyrrolof1,2-a]benzimidazol-l-on
Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 52 (190 mg, 0,53 mmol) in 60 ml einer 1:1 Mischung von THF und Ethanol wurde
mit PtO2 (20 mg) versetzt und bei 3,1 bar und
Raumtemperatur 30 Minuten hydriert. Die Mischung wurde durch Diatomeenerde (Celite (Warenzeichen)) filtriert. Das
Filtrat wurde konzentriert, was einen lohfarbenen Feststoff ergab. Der lohfarbene Feststoff wurde über Silicagel
gereinigt, was die Titelverbindung ergab.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,3-2,2 (m, 9H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,3-3,4
(m, IH), 3,5 (S, 2H), 4,1 (dd, IH), 4,7 (dd, IH), 7,2-7,6
(m, 8H), 8,0 (m, IH) ppm.
2,3-Dihydro-7-methoxy-2-&Ggr; &Ggr;1-(pheny!methyl)-4-piperidinyl!methyl1-lH-pyrrolo[1,2-a1indol-1-ol
Zu einer Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-l-on
(200 mg, 0,515 mmol) in EtOH (10 ml) wurde Natriumborhydrid (22,5 mg, 0,595 mmol) bei Raumtemperatur
zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung eine Stunde am Rückfluß erhitzt, mit Wasser abgeschreckt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, konzentriert, was 180 mg einer Mischung der Diastereomeren
der Titelverbindung als weißen Feststoff ergab.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,2-2,2 (m, IOH), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,5
(2 Sets von s, 2H), 3,55-3,8 (m, IH), 3,8 (s, 3H), 4,1 (dd, 0,6 H), 4,35 (dd, 0,4H), 4,9 (d, 0,6H), 5,05 (d, 0,4H),
6,25 (S, 0,6H), 6,3 (s, 0,4H), 6,85 (m, IH), 7,1 (m, IH),
7,15 (m, IH), 7,2-7,4 (m, 5H) ppm.
2,3-Dihydro-l-acetoxy-7-:methoxy-2-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidiny11methyl 1-lH-pyrrolo[1,2-a]indol
Eine Lösung der Titelverbindung vom Beispiel 54 (210 mg, 0,54 mmol) in 10 ml Methylenchlorid wurde mit Essigsäureanhydrid
(83 mg, 0,81 mmol) und Pyridin (72 mg, 0,91 mmol) versetzt und fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die
Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und konzentriert, was
219 mg eines gelben Öls ergab, das mit einer Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt wurde, was die
Titelverbindung als gelbes Öl ergab. 1HNMR (CDCl3): Delta 1,2-2,0 (m, 9H), 2,0 (s, 0,4H), 2,05
(S, 0,6H), 2,8-2,9 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, IH), 3,59 (m, 2H), 3,65-3,8 (m, IH), 3,85 (s, 3H), 4,2 (dd, 0,4H), 4,35 (dd,
0,6H), 5,8 (d, 0,6H), 6,05 (d, 0,4H), 6,32 (s, 0,6H), 6,35 (S, 0,4H), 6,8 (m, IH), 7,0 (m, IH), 7,2-7,4 (m, 5H) ppm.
2,3-Dihydro-l-methyl-2-[f1-(phenylmethyl)-4-piperidiny11methyl
]
-lH-pyrrolo[1,2-a1indol-1-en
Zu einer Lösung von Methylmagnesiumbromid (5,16 mol) in 25
ml trockenem Tetrahydrofuran wurd eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-l-on
(1 g, 2,58 mmol) in trockenem THF (25 ml) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde zwei
Stunden bei dieser Temperatur gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt, mit 1 N HCl auf pH 1 abgeschreckt und mit
Chlororform extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem
Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, was das Rohmaterial ergab, das
über Silicagel gereinigt wurde, was die Titelverbindung ergab.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,45-2,0 (m, 5H), 2,0 (s, 3H), 2,3-2,6
(m, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,8 (s, 2H), 3,9 (s,
2H), 6,74 (s, IH), 6,76 (dd, IH), 6,94 (S, IH), 7,02 (d,
IH), 7,3-7,6 (m, 5H) ppm.
13NMR (CDCl3) 9,7, 28,4, 29,9, 32,2, 36,0, 52,8, 55,8,
61,4, 107,5, 109,1, 111,8, 112,8, 124,7, 128,9, 129,1,
130,8, 132,2, 135,0, 135,8, 155,7 ppm.
2, S-Dihydro^-methoxy^- &Ggr; [ 1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl!methyl]-lH-pyrrolor1,2-a]indol-1-oxim
Eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-l-on
(100 mg, 0,26 mmol) in EtOH (25 ml) und Wasser (25 ml) wurde mit Hydroxylaminhydrochlorid (54 mg) und Natriumacetat (105 mg)
bei Raumtemperatur versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden am Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur gekühlt und das
Ethanol entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde
getrocknet und konzentriert, was einen gelben Feststoff ergab. Der gelbe Feststoff wurde über eine Silicagelsäule
gereinigt, was die Titelverbindung als eine Mischung der Diastereomeren ergab.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,4-2,1 (m, 9H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,5-3,7
(m, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,25-4,45 (m, IH), 6,8-7,0 (m,
2H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H) ppm.
2,3-Dihydro-6-methoxy-2-&Ggr; &Ggr;1-(pheny!methyl)-4-piperidinylimethylen-lH-cyclopentfbjbenzofuran-l-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren, das analog dem war, das in Beispiel 44 beschrieben wurde,
ausgehend von 2,3-Dihydro-6-methoxy-lH-cyclopent[b]benzofuran-l-on. Die Titelverbindung wurde als fahlgelber
Feststoff in einer Ausbeute von 79 % erhalten. Das Material wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei sich
fahlgelbe Nadeln ergaben, Schmelzpunkt 200 - 201°C; Analyse für C2SH25NO3:
Berechnet: C, 77.49; H, 6.50; N, 3,61; Gefunden: C, 77.33; H, 6,51; N, 3,64.
Berechnet: C, 77.49; H, 6.50; N, 3,61; Gefunden: C, 77.33; H, 6,51; N, 3,64.
1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-
[[
1-(phenylmethyl)-4-piperidinylImethylen
]
cyclopent[b]indol-3-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren, das analog dem in Beispiel 44 beschriebenen war, ausgehend
von 6-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-3-on und
1-(t-butoxycarbonyl)piperidin-4-carboxaldehyd, Schmelzpunkt
235 - 236°C (Zers.);
Analyse für C23H28N2O4:
Berechnet: C 69,68; H 7,12; N 7,07;
Gefunden: C 69,67; H 6,90; N 6,98.
Analyse für C23H28N2O4:
Berechnet: C 69,68; H 7,12; N 7,07;
Gefunden: C 69,67; H 6,90; N 6,98.
1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-f f1-(t-butoxycarbonyl)-4-
piperidinyl "!methyl
]
cyclopent
\
b
]
indol-3-on
PtO2 (80 mg, 0,31 mmol) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung
von Beispiel 59 (610 mg, 1,54 mmol) in 1:1 THF/EtOH (Tetrahydrofuran/Ethanol) zugegeben. Die entstehende
Mischung wurde 7 Stunden bei 3,5 bar hydriert. Die Reaktionsmischung
wurd durch Diatomeenerde (Celite (Warenzeichen)) filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert
und der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, was die Titelverbindung als fahlgelben Feststoff
ergab (550 mg, 90 %). Die Umkristallisierung des Materials
aus Ethylacetat/Hexan ergab einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt 192-193°C;
Analyse für 023H30N2O4:
Berechnet: C 69,32; H 7,59; N 7,03; Gefunden: C 69,40; H 7,39; N 7,02.
Analyse für 023H30N2O4:
Berechnet: C 69,32; H 7,59; N 7,03; Gefunden: C 69,40; H 7,39; N 7,02.
1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-&Ggr; &Ggr;1-(t-butoxycarbony1)-4-piperidiny1!methyl 1cyclopent f b]indol-3-thion
Lawesson's Reagenz (244 mg, 0,60 mmol) wurde zu einer
Mischung der Titelverbindung von Beispiel 60 (400 mg, 1,01 mmol) in Toluol zugegeben und die entstehende Mischung
wurde 15 Minuten auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Chromatographie
gereinigt, was die Titelverbindung (280 mg, 67 %) als orangefarbenen Feststoff ergab. Die Umkristallisierung
aus Ethylacetat lieferte orangefarbene Kristalle, Schmelzpunkt 188 bis 189"C;
Analyse für C23H30N2O3S:
Berechnet: C 66,64; H 7,29; N 6,76;
Gefunden: C 66,42; H 7,17; N 6,59.
Analyse für C23H30N2O3S:
Berechnet: C 66,64; H 7,29; N 6,76;
Gefunden: C 66,42; H 7,17; N 6,59.
1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-&Ggr; f1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyl 1cyclopentfb]indol-3-thion
Trifluoressigsäure (7,5 ml) wurde zu einer Lösung der
Titelverbindung von Beispiel 61 (200 mg, 0,483 mmol) und Thioanisol (0,85 ml, 7,25 mmol) in Methylenchlorid bei 0°C
zugegeben. Nach 1,5 Stunden wurde die Mischung konzentriert
und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wurde mit IN Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der rohe Rückstand wurde in Methylenchlorid und Triethylamin (0,162 ml, 1,16
mmol) gelöst und anschließend wurde Benzylbromid (0,069 ml, 0,58 mmol) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 24
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet
und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung
(140 mg) als orangefarbenen Feststoff ergab. Die Umkristallisierung aus Ethylacetat ergab orangefarbene
Kristalle, Schmelzpunkt 180 - 181°C; Analyse für C25H28N2OS * °'5 H20:
Berechnet: C 72,60; H 7,07; N 6,77; Gefunden: C 72,72; H 6,88; N 6,63.
Berechnet: C 72,60; H 7,07; N 6,77; Gefunden: C 72,72; H 6,88; N 6,63.
2,3-Dihydro-2-[[1-(pheny!methyl)-4-piperidinyllmethylen]-lH-pyrrolof1,2-a](thienof2,3-bipyrrol)-l-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren, das analog dem war, das in Beispiel 15 beschrieben ist,
ausgehend von 2,3-Dihydro-lH-pyrrolo[l,2a](thieno[2,3-b]pyrrol)-l-on
und l-Benzylpiperidin-4-carboxaldehyd.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,54 (m, 4H), 1,96-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3
(m,lH), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,52 (S, 2H), 4,9 (d, 2H), 6,65 (m, IH), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H) ppm.
2,3-Dihydro-2-f[!-(pheny!methyl)-4-piperidinyl1methyl]-IH-pyrrolo[1,2-a1(thieno[2,3-b]pyrrol)-1-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Hydrierung der Titelverbindung von Beispiel 63 mit einem Verfahren analog
dem in Beispiel 28 beschriebenen.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,3-2,2 (m, 9H), 2,9 (m, 2H), 3,15-3,35
(m, IH), 3,5 (s, 2H), 3,95 (mm, IH), 4,5 (dd, IH), 6,9
(s, IH), 7,0 (ABq, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H) ppm.
2, S-Dihydro^-methoxy^- &Ggr; f 1- (pheny!methyl) -4-piperidinyllmethylen1-lH-pyrrolo[1,2-a](6-azaindol)-1-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 15 beschriebenen, ausgehend von 2,3-Dihydro-7-methoxy-lH-pyrrolo[l,2-a](6-azaindol)-l-on
und 1-Benzylpiperidin-4-carboxaldehyd.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,5-2,35 (m, 7H), 2,9 (m, 2H), 3,5 (s,
2H), 3,9 (s, 3H), 4,98 (d, 2H), 6,75 (m, IH), 6,82 (s, IH),
6,92 (S, IH), 7,2-7,3 (m, 5H), 8,5 (s, IH) ppm.
6-methylindol-2-carboxylat
Eine Mischung von Ethyl-3-formyl-6-methylindol-2-carboxylat (20 g, 8,7 mmol) und l-Benzylpiperidin-4-ethylamin wurde in
1:1 Ethanol/THF gelöst und mit wasserfreiem Natriumacetat, wasserfreiem Natriumsulfat und Nariumcyanoborhydrid versetzt.
Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat zur
Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde
abgetrennt, getrocknet und konzentriert, was ein gelbes Öl ergab. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie über SiIicagel
gereinigt, was die Titelverbindung als gelbes Öl ergab.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,1-1,35 (m 2H), 1,4 (t, 3H), 1,5-1,8
(in, 5H), 1,8-2,0 (in, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 2,8
(m, 2H), 3,44 (S, 2H), 4,2 (s, 2H), 4,4 (q, 2H), 6,96 (d, IH), 7,14 (s, IH), 7,2-7,35 (m, 5H), 7,6 (d, IH), 8,62
(brs, IH) ppm.
5-methyl-indol-2-carboxylat
Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren
analog dem in Beispiel 66 beschriebenen, ausgehend von Ethyl-3-formyl-5-methyl-indol-2-carboxylat.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,42 (t, 3H), 1,3-1,6 (m, 2H), 1,6-1,8
(m, 5H), 2,4 (S, 3H), 2,5-2,7 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,05-3,2
(m, 2H), 3,85 (S, 2H), 4,3-4,6 (m, 4H), 7,15 (d, IH), 7,24 (s, IH), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,53 (s, IH), 9,85 (brs IH)
ppm.
6-roethoxyindol-2-carboxylat
Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 66 beschriebenen, ausgehend von
Ethy1-3-formyl-o-methoxyindol^-carboxylat.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,1-1,7 (m, 7H), 1,36 (t, 3H), 1,8-2,0
(m, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,44 (S, 2H), 3,78 (S, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,32 (q, 2H), 6,7-6,8 (m, 2H), 7,1-7,3
(m, 5H), 7,5 (d, IH) ppm.
3-f &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethylaminoimethyl-6-methyl-indol-2-carbonsäure
Eine Lösung der Titelverbindung von Beispiel 66 (521 mg, 1,2 mmol) in 5 ml Dioxan wurde mit 2 ml 0,5 M wässrigem
Lithiumhydroxid bei Raumtemperatur versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit 0,9 ml
2,2 N HCl-Gas in Dioxan abgeschreckt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und zweimal
mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und konzentriert, was die Titelverbindung als Öl
ergab.
1HNMR (CD3OD): Delta 1,35-1,5 (m, 3H), 1,6-1,7 (m, 4H),
1,8-1,95 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (dt, 2H), 3,05 (t, 2H), 4,1 (s, 2H), 4,4 (S, 2H), 6,95 (d, IH), 7,2 (S, IH), 7,35-7,5
(m, 5H), 7,52 (d, IH) ppm.
3-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethylaminoImethy1-5-methyl-indol-2-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Hydrolyse von Ethyl-3-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethylamino]methyl-5-methyl-indol-2-carboxylat
mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 69 beschriebenen.
1HNMR (CD3OD): Delta 1,35-2,0 (m, 9H), 2,4 (s, 3H), 2,9-3,15
(m, IH), 3,45 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,1 (d, IH), 7,35 (d, IH), 7,45-7,6 (m, 6H) ppm.
3-&Ggr; &Ggr;l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl1ethylaminoimethyl-6-methoxyindol-2-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Hydrolyse von Ethyl-3-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethylamino]methyl-6-methoxyindol-2-carboxylat
mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 69 beschriebenen.
1HNMR (CD3OD): Delta 1,4-1,55 (m, 2H), 1,65-1,8 (m, 3H),
1,8-1,9 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,2 (S, 2H), 4,4 (S, 2H), 6,75 (dd, IH), 6,9 (d, IH),
7,4-7,6 (m, 6H) ppm.
1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-2-[fl-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethylIpyrrolo[3,4-b]indol-3-on
Eine Lösung von 3-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl
]ethylamino]methyl-6-methyl-indol-2-carbonsäure (330 mg, 0,815 mmol) in DMF (4 ml) wurde mit Dimethylaminopyridin
(20 mg, 0,163 mmol), 4-Methylmorpholin (83 mg, 0,815
mmol) und l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimidhydrochlorid
(192 mg, 1 mmol) versetzt und 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat
versetzt und mit Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
und konzentriert, was das Rohprodukt ergab. Das Rohmaterial wurde mit Ethylacetat verrieben, was die Titelverbindung
als fahlgelben Feststoff lieferte. Die Umkristiallisierung aus Ethylacetat ergab einen fahlgelben Feststoff, Schmelzpunkt
189 - 1910C;
Analyse für C25H29N3O · 0,3 H2O:
Berechnet: C 76,41; H 7,59; N 10,69; Gefunden: C 76,12; H 7,23; N 10,53.
Analyse für C25H29N3O · 0,3 H2O:
Berechnet: C 76,41; H 7,59; N 10,69; Gefunden: C 76,12; H 7,23; N 10,53.
1,2,3, 4-Tetrahydro-5-methyl-2- [ 2- f 1- (phenylethyl) -4-piperidinylT ethyl]pyrrolof 3,4-b]indol-3-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 72 beschriebenen, ausgehend von 3-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethylamino]methyl-5-
methyl-indol-2-carbonsäure.
Analyse für C24H29N3O:
Berechnet: C 76,76; H 7,78; N 11, 19; Gefunden: C 76,80; H 7,44; N 10,72.
1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-&Ggr; 2-&Ggr;1-(phenylmethyl) -4-piperidinyl1 ethyl]pyrrolo[3,4-b1indol-3-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 72 beschriebenen, ausgehend von 3-[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethylamino]methyl-6-methoxy-indol-2-carbonsäure.
1HNMR (CDCl3): Delta 1,2-1,4 (m, 3H), 1,55-1,68 (m, 2H),
1,68-1,84 (m, 2H), 1,84-2,0 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,64 (5, 2H), 3,82 (S, 3H), 4,36 (S, 2H), 6,8 (dd,
IH), 6,95 (d, IH), 7,16-7,3 (m, 5H), 7,42 (d, IH) ppm.
2,3-Dihydro-7-hydroxy-2-&Ggr;[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyl1-lH-pyrrolori,2-aiindol-l-on
Eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-l-on
(1,599 g, 4,12 mmol) in 95 ml Methylenchlorid wurde mit Kaliumcarbonat
(5,696 g, 41,2 mmol) versetzt und auf -78°C gekühlt. Bortribromid (BBr3) wurde tropfenweise zu der gekühlten
Lösung zugegeben. Nach Zugabe wurde die entstehende Lösung eine Stunde bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Die Mischung wurde mit 36 g Kaliumcarbonat und
ml Wasser versetzt und eine Stunde gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und konzentriert, was 1,652 g gelben Feststoff ergab, der durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt wurde,
was 0,988 g der Titelverbindung ergab. Dieses Material wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, was braune
Kristalle lieferte. Schmelzpunkt 186 - 188°C. Analyse für C24H26N2O2 * 0,1 H2O:
Berechnet: C 76,60; H 7,02,-N 7,45;
Gefunden: C 76,45; H 7,18; N 7,38.
Berechnet: C 76,60; H 7,02,-N 7,45;
Gefunden: C 76,45; H 7,18; N 7,38.
2,3-Dihydro-7-acetoxy-2-&Ggr; &Ggr;1~(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyl1-lH-pyrrolo[1,2-a1indol-1-on
Eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-hydroxy-2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-1-on
(255 mg, 0,68 mml) in 25 ml Methylenchlorid wurde mit Essigsäureanhydrid
(83 mg, 0,81 mmol) und Triethylamin (93 mg, 0,91 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt und die organische Phase abgetrennt, getrocknet und konzentriert, was
mg der Titelverbindung als grauweißen Feststoff lieferte. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, was
ein weißes Pulver lieferte. Schmelzpunkt 140,5 - 141,5°C; Analyse für C2gH2gN2O3:
Berechnet: C 74,97; H 6,78; N 6,73;
Gefunden: C 74,70; H 6,72; N 6,66.
Berechnet: C 74,97; H 6,78; N 6,73;
Gefunden: C 74,70; H 6,72; N 6,66.
2,3-Dihydro-l-oxo-2-[&Ggr;1-(pheny!methyl)-4-
piperidinyl!methyl 1-lH-pyrrolo[1,2-a1indol-7-ol-
Eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-hydroxy-2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-l-on
(252 mg, 0,67 mml) in 75 ml Benzol wurde mit 5 mg Natriumhydrid und
Methylisocyanat (0,1 ml, 1,62 mmol) versetzt und eine
Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt und die organische Phase abgetrennt,
getrocknet und konzentriert, was 232 mg der Titelverbindung als grauweißen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde aus
Ethylacetat umkristallisiert, was ein weißes Pulver lieferte. Schmelzpunkt 148 - 150°C,
Analyse für C26H29N3°3:
Berechnet: C 72,36; H 6,77; N 9,74; Gefunden: C 72,41; H 6,67; N 9,67.
1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-2-&Ggr;[1-(phenylmethyl) -4-piperidinyliroethylen]cyclopentfbiindol-3-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 44 beschriebenen, ausgehend von
Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-3-on. Schmelzpunkt
200 - 201°C;
Analyse für C2SH2SN2O2: Berechnet: C 75,92; H 6,88; N 7,08; Gefunden: C 76,04; H 6,52; N 6,96.
Analyse für C2SH2SN2O2: Berechnet: C 75,92; H 6,88; N 7,08; Gefunden: C 76,04; H 6,52; N 6,96.
1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2--[ [ 1-(phenylmethyl)-4-piperidinyllmethylen]cyclopent[b]indol-3-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 44 beschriebenen, ausgehend von 7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-3-on.
Schmelzpunkt 239,5 - 240°C;
Analyse für C25H26N2O2: * 0,25 H2O: Berechnet: C 76,80; H 6,83; N 7,16; Gefunden: C 76,72; H 6,91; N 7,01.
Analyse für C25H26N2O2: * 0,25 H2O: Berechnet: C 76,80; H 6,83; N 7,16; Gefunden: C 76,72; H 6,91; N 7,01.
1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinylimethylenicyclopentrblindol-3-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 44 beschriebenen, ausgehend von 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-3-on.
Schmelzpunkt 244,5 - 245°C; Analyse für C26H28N2O2: · 0,5 H2O:
Berechnet: C 73,39; H 6,87; N 6,58; Gefunden: C 73,65; H 6,87; N 6,58.
1,2,3,4-Tetrahydro-6>7-dimethyl-2-r[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyllmethylenlcyclopentfb]indol-3-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 44 beschriebenen, ausgehend von 6,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indol-3-on.
Schmelzpunkt 244 - 245°C;
Analyse für C26H28N2O: Berechnet: C 81,21; H 7,34; N 7,29; Gefunden: C 81,20; H 7,19; N 7,26.
Analyse für C26H28N2O: Berechnet: C 81,21; H 7,34; N 7,29; Gefunden: C 81,20; H 7,19; N 7,26.
1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyl 1cyclopent[blindol-3-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 47 beschriebenen, ausgehend von der
Titelverbindung von Beispiel 78, Schmelzpunkt 179 - 180°C. 1HNMR (CDCl3): Delta 1,21-1,47, 1,66-1,78 (m, 2H), 1,91-2,11
(m, 3H), 2,72 (dd, IH), 2,89-2,95 (m, 2H), 3,04-3,06
(m, IH), 3,25 (dd, IH), 3,51 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,78
(d, IH), 7,08 (t, IH), 7,22-7,31 (m, 6H), 8,87 (s, IH) ppm.
1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-[&Ggr;1~(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyl]cyclopent &Ggr; b
]
indol-3-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 47 beschriebenen, ausgehend von der
Titelverbindung vom Beispiel 80, Schmelzpunkt 213 - 214°C;
Analyse für C2SH2SN2O2:
Berechnet: C 77,29; H 7,26; N 7,21; Gefunden: C 76,73; H 7,19; N 7,26.
1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-&Ggr; &Ggr;1-(phenylmethyl)-4-piperidinylTmethylIcyclopentfblindol-3-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 47 beschriebenen, ausgehend von der
Titelverbindung von Beispiel 80, Schmelzpunkt 215,5 216,5°C;
Analyse für C26H30N2O3:
Berechnet: C 74,61; H 7,22; N 6,69;
Gefunden: C 74,72; H 7,19; N 6,66.
1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethy1-2-[[1-(pheny!methyl)-4-piperidinyl "[methyl icyclopent [b] indol-3-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 47 beschriebenen, ausgehend von der
Titelverbindung vom Beispiel 81, Schmelzpunkt 191 - 192°C; 1HNMR (CDCl3): Delta 1,38-1,54 (m, 4H), 1,68-1,80 (m, 2H),
1,93-2,05 (m, 3H), 2,35 (S, 3H), 2,38 (S, 3H), 2,70 (d, IH), 2,87-2,94 (m, 2H), 3,05-3,08 (m, IH), 3,25 (dd, IH),
3,52 (S, 2H), 7,20-7,33 (m, 6H), 7,41 (S, IH), 9,56 (s, IH)
ppm.
1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-&Ggr; f1-(pheny!methyl)-4-piper idiny 1 "!methyl 1 cyclopent [ b ] indol-3-on
Eine Mischung von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]cyclopent[b]indol-3-on
(200 mg, 0,51 mmol) und 48 % HBr (30 ml) wurden 3,5 Stunden auf 110°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen
gelassen und gesättigtes Natriumbicarbonat wurde bis pH 8 zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und das
wässrige Filtrat wurde mit Ethanol extrahiert und die entstehende Mischung wurde filtriert. Wässriges Na2S2O4 wurde
zu dem ethanolischen Filtrat zugegeben und die erhaltene hellbraune Lösung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde
zwischen Wasser und siedendem Ethylacetat aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser und
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
über Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als gelben Feststoff (100 mg) lieferte. Das Material wurde aus
Ethanol umkristallisiert, was einen fahlgelben Feststoff ergab. Schmelzpunkt 250 - 252"C; Analyse für C24H26N2°2 '
0,25 H2O:
Berechnet: C 76,06; H, 7,05; N 7,39; Gefunden: C 76,27; H 6,67; N 7,36.
2,3-Dihydro-6-methoxy-2-f
\
1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl!methyli-lH-cyclopentfblbenzofuran-1-on
Eine Mischung von 10 % pd/c (110 mg, 0,104 mmol) und der
Titelverbindung von Beispiel 58 in 1 % konzentrierter HCL/EtOH (V/V, 70 ml) wurde in einem Parr-Schüttler mit 3,5
bar 11 Stunden hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celitekissen (Warenzeichen) filtriert. Das Filtrat
wurde konzentriert und der erhaltene Rückstand in EtoAC gelöst. Die organische Phase wurde mit 10 % NaOH und
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über
Silicagel gereinigt (5 % MeOH in CH2Cl2) was die Titelverbindung
(260 mg, 64 %) als grauweißen Feststoff lieferte. Umkristallisierung (ZtoAC-Hexan) einer Probe ergab einen
weißen Feststoff, Schmelzpunkt 137 - 138°C; Analyse für C25H27NO3 · 1/4 H2O:
Berechnet: C 76,21; H 7,03; N 3,55; Gefunden: C 74,42; H 7,19; N 6,66.
Berechnet: C 76,21; H 7,03; N 3,55; Gefunden: C 74,42; H 7,19; N 6,66.
Claims (1)
- Ring A ein Benzo-, Thieno-, Pyrido-, Pyrazin-, Pyrimido-, Furan-, Selenolo- oder Pyrrol-Ring ist; R2 Wasserstoff, ein (C1-C4)-Alkyl-, Benzyl-, Fluoroder Cyanorest ist;R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem (C1-Cg)-AIkOXy-, Benzyloxy-, Phenoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Benzyl-, Halogen-, Nitro-, Cyanorest, COOR9, CONHR9, NR9R10, NR9COR10, einem (C1-C6)-Alkylrest, der gegebenenfalls mit ein bis drei Fluoratomen substituiert ist; einem SOpCH2 Phenylrest, worin &rgr; 0, 1 oder 2 ist; einem Pyridylmethyloxy- oder Thienylmethyloxy-Rest, worin der Phenylrest der Phenoxy-, Benzyl-, Phenyl- und Benzylgruppe und der Pyridyl- und Thienylrest der Pyridylmethyloxy- und Thienylmethyloxy-Gruppe gegebenenfallsmit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, einem (C1-C4)-Alkyl-, Trifluormethyl-, (C1-C4)-Alkoxy-, Cyano-, Nitro- und Hydroxyrest; oder zwei der Reste R2, R3, R4, R5 und R6 an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen einen gesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, worin jedes Atom des Rings Kohlenstoff, Stickstoff oder Sauerstoff ist (z.B. eine Methylendioxy-, oder Ethylendioxy-Gruppe oder ein Lactamring);R9 und R10 unabhängig jeweils ausgewählt sind aus Wasserstoff und einem (C1-C6)-Alkylrest oder NR9R10 zusammen eine vier- bis achtgliedrige zyklische Aminogruppe bilden, worin ein Atom des Rings Stickstoff ist und die anderen Kohlenstoff sind oder NR9COR10 zusammen einen vier- bis acht-gliedrigen zyklischen Lactamring bilden;G Kohlenstoff oder Stickstoff ist; E Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, SuIfoxid oder SuI-fon ist;die gekrümmte gestrichelte Linie in Ring B eine Doppelbindung darstellt, so daß Ring B zwei Doppelbindungen enthält und die gekrümmte gestrichelte Linie in Ring D eine fakultative Doppelbindung darstellt, so daß Ring D ein oder zwei Doppelbindungen enthalten kann;jede der geraden gestrichelten Linien die R11, das Kohlenstoffatom, an das P gebunden ist, bzw. X mit dem Ring D verbinden, eine fakultative Doppelbindung bedeutet;der Kohlenstoff in einer der Positionen 1 bis 3 von Ring D gegebenenfalls durch Stickstoff ersetzt sein kann, wenn dieser Kohlenstoff einer Carbonylgruppebenachbart ist, deren Kohlenstoffatom an Position 1, 2 oder 3 von Ring D ist, so daß Ring D ein Lactamring ist;XO, S, NOR1, Wasserstoff oder ein (C1-C6)-Alkylrest ist, mit dem Vorbehalt, daß X mit einer Doppelbindung an den Ring D nur dann gebunden ist, wenn das Glied des Rings D, an das es gebunden ist, Kohlenstoff ist und XO, S, NOR1 ist;R1 Wasserstoff oder ein (C1-Cg)-AlKyITeSt ist; q eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist; &eegr; eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, wenn Ring D ein Lactamring ist und &eegr; eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, wenn Ring D kein Lactamring ist; M Kohlenstoff oder Stickstoff ist, L ein Phenyl-, Phenyl-(C1-C6)-Alkyl-, Cinnamyl- oder Pyridylmethyl-Rest ist, wobei die Phenylgruppen der Phenyl- und Phenyl-(C1-C6)-Alkyl-Reste gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6J-AIkOXy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl oder Halogen;R11 Wasserstoff, Halogen, ein Hydroxy-, (C1-C4)-Alkyl-, (C1-C4)-Alkoxyrest oder Sauerstoff ist; R12 und R13 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Fluor, einem Hydroxy-, Acetoxy-, O-Mesylat-, O-Tosylat-, (C1-C4)-Alkyl- und (C1-C4)-Alkoxyrest oder R12 und R13 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, wenn beide Reste R12 und R13 an Kohlenstoffatome gebunden sind, einen drei-, vier- oder fünfgliedrigen Ring bilden, worin jedes Atom des Rings Kohlenstoff oder Sauerstoff ist, R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem (C1-C6)-Alkyl-, (C1-C6J-AIkOXyrest, worin der (C1-C6)-Alkoxyrest nicht an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das einem Stickstoffatom benachbart ist; einem (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-und einem (C1-C6)-Alkylcarbonylrest; oder R8 und R12 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten carbozyklischen Ring bilden, der vier bis sieben Kohlenstoffatome enthält, wobei eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein kann; mit dem Vorbehalt daß:(a) wenn E Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, SuIfoxid oder SuIfon ist, daß dann G Kohlenstoff ist; (b) wenn G Stickstoff ist, daß dann E Kohlenstoff oder Stickstoff ist; (c) wenn entweder E und G beide Stickstoff sind oder G Kohlenstoff und E Sauerstoff, Schwefel, SuIfoxid oder SuIfon ist, daß dann R2 nicht vorhanden ist; (d) jedes der Atome in den Positionen 1, 2 und 3 von Ring D durch nicht mehr als eine Doppelbindung gebunden sein kann; (e) wenn rH Sauerstoff ist, daß es dann mit einer Doppelbindung an Ring D gebunden ist und wenn R^ etwas anderes als Sauerstoff ist, daß es dann mit einer Einfachbindung an Ring D gebunden ist; (f) wenn sowohl X als auch R11 Sauerstoff sind und an die Kohlenstoffatome an den Positionen "1" bzw. "3" von Ring D oder den Positionen "3·1 bzw. "1" von Ring D mit einer Doppelbindung gebunden sind, daß dann der Kohlenstoff in Position "2" von Ring D durch Stickstoff ersetzt ist und (g) X an die Position von Ring D gebunden ist, die der Position benachbart ist, an die der Kohlenwasserstoffsubstituent, der P enthält, gebunden ist.Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E Kohlenstoff oder Stickstoff ist, G Stickstoff ist, Ring A ein Benzo-, Pyrido- oder Thienoring ist; zwei der Reste R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff sind und die anderen zwei Reste unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Benzyl-oxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Hydroxy-, Acetoxy-, N-Ethylcarbamatester-, N-Methylcarbamatester-, Fluor-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acylamino-, Benzoylamino-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- und Benzylaminorest; X Sauerstoff oder Schwefel ist und an das Kohlenstoffatom in Position "1" von Ring D gebunden ist; jeder der Reste R2, R11, R12 und R13 Wasserstoff ist, die Kohlenwasserstoff kette, an die P gebunden ist, mit einer Einfach- oder Doppelbindung an Ring D gebunden ist und Pist.3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß E Kohlenstoff ist.4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß zwei der Reste R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff sind und die anderen zwei Reste unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Benzyloxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Hydroxy-, Tosyloxy-, Acetoxy-, N-Methylcarbamatester-, N-Ethylcarbamatester-, und Fluorrest.5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß G Kohlenstoff ist; E Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ist; Ring A ein Benzo-, Pyrido- oder Thienoring ist; zwei der Reste R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff sind und die anderen zwei Reste unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem Methyl, Ethyl-, Propyl-, Benzyloxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Hydroxy-, Tosyloxy-, Fluor-, Acetoxy-, N-Methylcarbamatester-, N-Ethylcarbamatester-, Amino-,Methylamino-, Dimethylamino-, Acylamino-, Benzoylamino-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- und Benzylaminorest; X Sauerstoff oder Schwefel ist und an das Kohlenstoffatom in Position "1" von Ring D gebunden ist; jeder der Reste R2, R11, R12 und R13 Wasserstoff ist, die Kohlenwasserstoffkette, an die P gebunden ist, mit einer Einfach- oder Doppelbindung an Ring D gebunden ist und Pist.6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß zwei der Reste R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff sind und die anderen zwei unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methoxy, Ethoxy-, Propyloxy-, Benzyloxy-, Acetoxy-, N-Methylcarbamatester-, N-Ethylcarbamatester-, Hydroxy-, Tosyloxy- und Fluorrest.7. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Kohlenstoffatom an Position "2" von Ring D ersetzt ist durch Stickstoff, so daß Ring D ein Delta-Lactam ist.8. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß E Kohlenstoff ist, G Stickstoff ist, Ring A ein Benzoring ist und X Sauerstoff ist.9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß X mit einer Doppelbindung an das Kohlenstoffatom in Position 11I" von Ring D gebunden ist.10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß &eegr; Null ist, M Kohlenstoff ist und L ein Benzyl- oder Fluorbenzylrest ist.11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß zwei der Reste R3 bis R6 Wasserstoff sind und die anderen Reste unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem (C1-C4)-Alkyl-, und (C1-C4)-Alkoxyrest.12. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß E Stickstoff ist, G Kohlenstoff ist, Ring A ein Benzoring ist und X Sauerstoff ist und an das Kohlenstoffatom in Position "1" von Ring D mit einer Doppelbindung gebunden ist.13. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß E Sauerstoff ist, G Kohlenstoff ist, Ring A ein Benzoring ist und X Sauerstoff ist und an das Kohlenstoffatom in Position "1" von Ring D mit einer Doppelbindung gebunden ist.14. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß E Schwefel ist, G Kohlenstoff ist, Ring A ein Benzoring ist und X Sauerstoff ist.15. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß &eegr; Null ist, M Kohlenstoff ist und L ein Benzyl- oder Fluorbenzylrest ist.16. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß &eegr; Null ist, M Kohlenstoff ist und L ein Benzyl- oder Fluorbenzylrest ist.17. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß &eegr; Null ist, M Kohlenstoff ist und L ein Benzyl- oder Fluorbenzylrest ist.18. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß zwei der Reste R3 bis R6 Wasserstoff sind und die anderen zwei Reste unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem (C1-C4)-Alkyl- und (C1-C4)-Alkoxyrest.19. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß zwei der Reste R3 bis R6 Wasserstoff sind und die anderen zwei unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem (C1-C4)-Alkyl- und (C1-C4)-Alkoxyrest.20. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß zwei der Reste R3 bis R6 Wasserstoff sind und die anderen zwei unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem (C1-C4)-Alkyl- und (C1-C4)-Alkoxyrest.21. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:2,3-Dihydro-2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl) -4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-fluor-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-6-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-8-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-1-on;2,3-Dihydro-7-benzyloxy-2-[[1-(phenylmethyl) -4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-ethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]roethylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-8-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-p-tosyloxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-fluor-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-9-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-6-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-8-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyljmethyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-6-benzyloxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-ethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-8-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-tosyloxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-l-on; 2,3-Dihydro-7-hydroxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinylJmethyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on;- 10 -2, S-Dihydro^-methyl-V-methoxy^- [ [ 1- (phenylmethyl) 4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-7-acetoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-on; 2,3-Dihydro-l-oxo-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-7-olmethylcarbamatester;2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methyl ]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-thion; 2,3-Dihydro-7-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-thion; 2,3-Dihydro-7-hydroxy-2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-1-thion; 1,2,3,4-Tetrahydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl Jmethyl ]-cyclopent[b]indol-1-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-2-f[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methylen] -cyclopent [b]indol-3 -on; 1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl) -4-piperidinyljmethylen]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-4-benzoyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent [b]indol-3-on;1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on;- 11 -1,2,3, ^Tetrahydro-^methyl^- [ [ 1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-5-Inethoxy-2-[ [ 1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-6-lnethoxy-2- [ [ 1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-8-lnethoxy-2- [ [ 1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-4-benzyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-4-benzoyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-4-tosyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopenta] indol-3-on;1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny1]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion; 1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion; 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion; 1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion; 1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-t[1-(phenylmethyl)-A-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion;- 12 -1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion; 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion; 1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion; 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-cyclopent[b]indol-3-thion; 2,3-Dihydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methylen]-lH-cyclopent[b](benzo[b]furan)-1-on; 2,3-Dihydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-cyclopent[b](benzo[b]furan)-l-on; 2,3-Dihydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]benzimidazol-l-on; 2,3-Dihydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methylen]-lH-cyclopent[b](benzo[b]thieno)-1-on; 2,3-Dihydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methyl]-lH-cyclopent[b](benzo[b]thieno)-1-on; 2,3-Dihydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a](thieno[2,3-b]pyrrol)-1-on;2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a](6-azaindol)-1-on; 2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a](6-azaindol)-1-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-pyrrolo[3,4-b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-pyrrolo[3,4-b]indol-3-on; 1,2,3,4-Tetrahydro-7-methyl-2-[2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-pyrrolo[3,4-b]indol-3-on; 2, S-Dihydro-l-hydroxy^-methoxy^-[ [ 1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylen]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol; 2, S-Dihydro-l-hydroxy^-methoxy^-[ [ 1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrrolo[1,2-a]indol;- 13 -2,S-Dihydro-l-acetoxy-T-methoxy^-[[1-(phenylmethy1)-4-piperidinyl]methyl]-lH-pyrollo[1,2-a]indol; 2,3-Dihydro-7-methoxy-2-[[l-(phenylmethy1)-4-piperidinyl] methyl]-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-1-oxim;22. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verbesserung des Gedächtnisses oder zur Behandlung oder Verhütung der Alzheimer Krankheit dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.23. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der Cholinesterase bei einem Säugetier, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
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