CS29991A2 - Tricyclo-cyclic amines, method of their preparation and pharmaceutical preparations that them contain - Google Patents

Tricyclo-cyclic amines, method of their preparation and pharmaceutical preparations that them contain Download PDF

Info

Publication number
CS29991A2
CS29991A2 CS91299A CS29991A CS29991A2 CS 29991 A2 CS29991 A2 CS 29991A2 CS 91299 A CS91299 A CS 91299A CS 29991 A CS29991 A CS 29991A CS 29991 A2 CS29991 A2 CS 29991A2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
carbon
piperidinyl
atom
ring
Prior art date
Application number
CS91299A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuhpyng L Chen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS29991A2 publication Critical patent/CS29991A2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

00 -0 73 r~ > o O < C? 03 < Zh r > < Γ- i ο ο
CO
CC
0C ’Ί
Tricyklicko-cyklické aminy, způsob jejich přípravy afarmaceutické přípravky, které je obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká nových tricyklicko-cyklických ami-nových sloučenin, jejichž obecný vzorec je uveden dále, afarmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto slouče-nin. Tyto sloučeniny dále uvedeného vzorce I působí jako inhibi-tory cholinesterázy, přičemž je možno jich použít pro zlepšo-vání paměti u pacientů trpících demencí a Alzheimerovouhemocí. Λ
Dosavadní stav techniky
Alzheimerova nemoc je spojena s degenerací choliner-gických neuronů v bazálním předním mozku, který hraje základ-ní úlohu při poznávacích funkcích, včetně paměti, vizBecker a kol., Drug Development Research, 12, 163-195 (1988).Výsledkem této degenerace je to, že pacienti trpící touto nemo-cí, projevují značně sníženou hladinu acetylcholinové syntézy,nastává u nich snížená cholin-acetyltransferázová aktivita,acetylcholinesterázová aktivita a absorpce cholinu. Z dosavadního stavu techniky je známo, že acetylcholin-esterázové inhibitory jsou účinnými prostředky pro zvyšovánícholinergické aktivity, přičemž jsou použitelné pro zlepšovánípaměti u pacientů trpících Alzheimerovou nemocí. Inhibovánímacetylcholinesterázového enzymu tyto sloučeniny zlepšujíúroveň acetylcholinu jako neurotransmiteru (přenašeče nervovýchpodnětů) v mozku a tím zlepšují pamět. Ve výše uvedené litera-tuře, viz Becker a kol., je uvedeno, že změny chování, které následují po inhibování cholinesterázy, takřka souhlasí spředem určenými píkovými hodnotami acetylcholinu v mozku. V této literatuře je rovněž diskutována účinnost tří běžněznámých inhibitorů acetylcholinesterázy, to znamená physostigminu,metrifonátu a tetrahydroaminoakridinu.
Podstata vynálezu
Vynález se týká tricyklicko-cyklických aminovýchsloučenin obecného vzorce I
- 3 - kde znamená A benzenovou skupinu, thiofenovou skupinu,pyridinovou skupinu, pyrazinovou skupinu, pyrimidinovou skupi-nu, furanovou skupinu, selenolovou skupinu nebo pyrrolovouskupinu, 2 R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující1 až 4 atomy uhlíku, benzylová skupina, atom fluoru nebokyanová skupina, RJ , R4 , R3 a R° každý nezávisle znamenajízbytek vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkoxysku-piny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, benzyloxy skupinu,fenoxy skupinu, hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanovou skupinu, 9 9 skupinu obecného vzorce COOR , skupinu obecného vzorce CONHR , 9 10 skupinu obecného vzorce NR R , skupinu obecného vzorceNR^COR10 , alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,která je případně substituována jedním až třemi atomy fluoru,dále skupinu SOpCI^-fenyl , kde p je 0 , 1 nebo 2 , dále pyridylmethyloxy skupinu nebo thienylmethyloxy skupinu, kde fenylové části uvedených fenoxyskupin, benzyl-oxyskupin, fenylových skupin a benzylových skupin a pyridylováčást a thienylová část uvedené pyridylmethyloxyskupiny athienylmethyloxy skupiny může být případně substituovánajedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrányze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny obsa-hující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluořmethylovou skupinu, alkoxy-skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanovou skupinu, nitro-skupinu a hydroxyskupinu, nebo dva z uvedených substituentů R , R~' , , R^ a R^ jsou připojeny na přilehlé uhlíkové atomy a tvoří společně s uvedeným přilehlým atomem uhlíku, nasycenýpetičlenný nebo šestičlenný kruh, ve kterém každý z atomů uve-deného kruhu je uhlík, dusík nebo kyslík (jako napříkladmethylendioxy skupina nebo ethylendioxy skupina nebo laktamovýkruh) , - 4 - a R10 jsou substituenty každý nezávisle vy-braný ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylové skupiny obsa-hující 1 až 6 atomů uhlíku, Q ΤΛ nebo skupina NR7R společně tvoří čtyřčlennýaž osmičlenný kruh, ve kterém jeden atom z tohoto kruhu jedásík a ostatní atomy jsou uhlík, kyslík nebo dusík, nebo skupina NRCOR společně tvoří čtyřčlenný azosmičlenný cyklický laktamový kruh, G je uhlík nebo dusík, E je uhlík, dusík, kyslík, síra, sulfoxidováskupina nebo sulfonová skupina, zakřivená přerušovaná čára v kruhu B předsta-vuje jednu dvojnou vazbu, takže kruh B obsahuje dvě dvojnévazby, a zakřivená přerušovaná čára v kruhu D přédstavujepřípadnou dvoijnou vazbu, takže kruh D může obsahovat jednunebo dvě dvojné vazby, každá z přímých přerušovaných čar spojujícíchsubstituent R11 , uhlíkový atom, ke kterému je připojena sku-pina P, a substituent X ke kruhu D , představuje případnoudvojnou vazbu, uhlíkový atom v libovolné poloze 1 až 3 vkruhu D může být případně nahrazen atomem dusíku, v případě,že tento atom uhlíku je přilehlý ke karbonylové skupině, jejížatom uhlíku je v poloze 1 , 2 nebo 3 kruhu D , takže kruhD tvoří laktamový kruh, X je kyslík, síra, skupina NOR"1- , atom vodíkunebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s toupodmínkou, že substituent X je připojen dvojnou vazbou kekruhu D pouze v tom případě, že člen kruhu D , ke kterémuje tento substituent připojen je atom uhlíku, a substituent Xje kyslík, síra nebo skupina NOR'1' , R1 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, q je celé číslo od 1 do 2 , - 5 - n je celé číslo oč 1 do 3 v případě, že kruhD je laktamový kruh, a n je celé číslo od O do 3 v případě, že kruhD není laktamový kruh, M je atom uhlíku nebo dusíku, L je fenylová skupina, fenylalkylová skupinaobsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cinnamylováskupina nebo pyridylmethylová skupina, přičemž uvedené fenylovéčásti v uvedené fenylové skupině a fenylalkylové skupině ob-sahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku mohou být případ-ně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranýmize skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomůuhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxy-karbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, alkyl-karbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomhalogenu, rH je atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupina, alkylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom kyslíku, 12 13 R a R jsou substituenty každý nezávislevybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, hydroxy-skupinu, acetoxyskupinu, mesylátovou skupinu, tosylátovou sku-pinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo12 13 R a R mohou společně s atomy, ke kterým12 jsou připojeny, v případě že oba uvedené substituenty R aR jsou připojeny k atomům uhlíku, trojčlenný, čtyřčlennýnebo pětičlenný kruh, ve kterém je každý atom tohoto kruhu uhlíknebo kyslík, 7 8 R a R jsou každý nezávisle vybrán ze skupi-ny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,přičemž uvedené alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíkunejsou připojeny k atomu uhlíku, který je přilehlý k atomudusíku, dále alkoxykarbonylové skcpiny obsahující 1 až 6 atomů - 6 - uhlíku a alkylkarbonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 8 lk nebo R a R společně s atomy, ke kterým jsoupřipojeny, tvoří nasycený karbocyklický kruh, který obsahuje4 až 7 atomů uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů uhlíkumůže být případně nahrazen atomem kyslíku, dusíku nebo síry, s tou podmínkou, že : (a) v případě, že E je atom uhlíku, atom dusíku,atom kyslíku, atom síry, sulfoxidová skupina nebo sulfonováskupina, potom G je atom uhlíku, (b) v případě, že G je atom dusíku, potom Eje atom uhlíku nebo atom dusíku, (c) jestliže buďto E a G jsou oba atom dusíku, nebo G je atom uhlíku a E je atom kyslíku, atom síry, sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina, potom substi-2 tuent R není přítomen, (d) každý z atomů v polohách 1 , 2 a 3 v kruhuD mohou být připojeny maximálně jednou dvojnou vazbou, (e) v případě, že substituent je atom kyslíku, potom je tento atom kyslíku připojen dvojnou vazbouke kruhu D, a v případe, že substituent R^1 je jiný nežatom kyslíku, potom >je tento substituent připojen jednoduchouvazbou ke kruhu D , 11 (f) v případě, že oba substituenty X a Rjsou atom kyslíku, přičemž tyto substituenty jsou připojenydvojnou vazbou k uhlíkům v polohách 1 a 3 v kruhu D nebov polohách 3 a 1 tohoto kruhu D , potom uhlíkový atom vpoloze 2 tohoto kruhu L je nahrazen dusíkem, a (g) substituent X je připojen k poloze nakruhu D takové, která je přilehlá k poloze, ke které je při-pojen uhlovodíkový substituent obsahující skupinu P .
Rozsah uvedeného vynálezu rovněž zahrnuje farmaceu-ticky přijatelné adiční soli s kyselinou, které jsou odvozenéod sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I . Jako pří-klad těchto farmaceuticky přijatelných edičních solí s kyselinou - 7 - je možno uvést soli odvozené od kyseliny chlorovodíkové, odkyseliny p-toluensulfonové, od kyseliny fumarové, od kyselinycitrónové, od kyselin;/· jantarové, od kyseliny salicylové, v od kyseliny štavelové, od kyseliny bromovodikové, od kyselinyfosforečné, od kyseliny methansulfonové, od kyseliny vinné,od kyseliny di-p-toluoylvinné a od kyseliny mandlové.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farma-ceutické prostředky pro inhibování cholinesterázy, které ob-sahují sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceutickypřijatelnou adiční sůl s kyselinou, odvozenou od této uvede-né sloučeniny obecného vzorce I , a dále farmaceuticky přija-telnou nosičovou látku.
Rozhah uvedeného vynálezu rovněž zahrnuje způsobinhibování cholinesterázy u savců, při kterém se podává savcůmtakové množství sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce Inebo farmaceuticky přijatelné soli adiční s kyselinou, odvozenéod této sloučeniny obecného vzorce I, které je účinné při inhi-bování cholinesterázy.
Uvedený vynález se rovněž týká způsobu zlepšenípaměti nebo způsobu ošetřování nebo způsobu prevence vznikuÁlzheimerova onemocnění u savců, při kterém se podává savcůmtakové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceutic-ky přijatelné adiční soli s kyselinou, odvozené od této slou-čeniny obecného vzorce I , které je účinné při zlepšenípaměti nebo k ošetření nebo pro prevenci vzniku Alzheimerovynemoci. Výše uvedeným termínem "savci", který byl výše použit,se rovněž míní i lidé. Výše uvedený termín halogen, který byl použit v před- chozím textu, zahrnuje atom chloru, atom bromu, a atom fluoru. - 8 -
Výše uvedeným termínem alkylkarbonylová skupinaobsahující 1 až 4 atomy uhlíku, který byl použit ve shora uve-deném textu, se míní substituent obecného vzorce V 0 (V) 7 ve kterém znamená substituent R alkylovou skupinu obsahu-jící 1 až 4 atoay uhlíku. Výše uvedeným termínem fenylkarbonylová skupina,který byl použit ve shora uvedeném textu, se míní substituentyvýše uvedeného obecného vzorce V , ve kterých je substituentem 7 R fenylová skupina. Výše uvedeným termínem alkoxykarbonylová skupinaobsahující 1 až 4 atomy uhlíku, který byl použit ve shora uve-deném textu, se míní substituent výše uvedeného obecného vzor- 7 ce V , ve kterém je substituentem R alkoxyskupma obsahu-jící 1 až 4 atomy uhlíku. Výše uvedeným termínem alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, který byl použit ve shora uvedeném textu, se míní substituent výše uvedeného obecného7 vzorce V , ve kterém je substituentem R alkoxyskupinaobsahující 1 až ó atomů uhlíku. Výše uvedeným termínem alkylkarbonylová skupinaobsahující 1 až 6 atomů uhlíku, který byl použit ve shorauvedeném textu, se míní substituent obecného vzorce V ,ve kterém je substituentem R' alkylová skupina obsahující 1až ó atomů uhlíku. - 9 -
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezujsou uvedenými sloučeninami obecného vzorce I takovésloučeniny, ve kterých : E je atom uhlíku nebo dusíku, G je atom dusíku, kruh Λ je benzenový kruh, pyridinový kruhnebo thiofenový kruh, 3 4 5 6 dva ze substituentů R , R , R a R jsouatom vodíku a ostatní dva substituenty jsou nezávisle vybrá-ny ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu,ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu,ethoxyskupinu, propyloxyskupinu, benzyloxyskupinu, hydroxy-skupinu, tosyloxyskupinu, atom fluoru, acetoxyskupinu, N-ethylkarbamátový ester a N-methylkarbamátový ester, substituent X je atom kyslíku nebo atom síry,přičemž tento atom je připojen k atomu uhlíku v poloze 1kruhu D , každý ze substituentů R^ , R^^ , R1^ a R^představuje atom vodíku, uhlovodíkový řetězec, ke kterému je připojensubstituent P představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbupřipojenou ke kruhu D , a substituent P představuje skupinu
Výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezujsou následující konkrétní látky : - 10 - 2.3- dihydro-2-/ /“l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7-methylen7-lH-pyrrolo/~l,2-a7indol-l-on, 2.3- dihydro-7-methoxy-2-/~ Γ1-(fenylmethyl)-4-pipe-ridiny l7methylen7-lH-pyrrolo/"' 1,2-a7indol-l-on, 2.3- dihydro-6,7-dimethoxy-2-/“Γl-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methylen7-lH-pyrrolo/ l,2-a7indol-l-on, 2.3- dihydro-7-fluor-2-/"/”l-(fenylmethyl)-4-piperi-dinyl7methylen7-lH-pyrrolo/"' 1,2-a7indol-l-on, 2.3- dihy dro-7-methyl-2-/“ Γ1-(fenylmethyl) -4-pipe-ridinyl7methylen7-lH-pyrrolo/** l,2-a7indol-l-on, 2.3- dihydro-6-methyl-2-/~/~l-(fenylmethyl)-4-pipe-ridinyl7methylen7-lH-pyrrolo/ l,2-a7indol-l-on, 2.3- dihy dro-8-me thyl-2-zf Γ l-(fenylmethyl) -4-piperidinyl7methylen7-lH-pyrrolo/~ l,2-a7indol-l-on, 2.3- dihydro-6-methoxy-2-/""/”l-(fenylmethyl)-4-pipe-ridinyl7methylen7-lH-pyrrolo/ l,2-a7indol-l-on, 2.3- dihydro-7-benzyloxy-2-/- /~l-(fenylmethyl) -4-piperidinyl7methylen7-lH-pyrrolo/ 1,2-a7indol-l-on, 2.3- di hy dro-7 -eth oxy-2-/“/~l - (fenylme thy 1) -4-rpiperidinyl7methylen7-lH-pyrrolo/ l,2-a7indol-l-on , 2.3- dihydro-8-methoxy-2-/ / l-(fenylmethyl)-4-pipe-ridinyl7methylen7-lH-pyrrolo/~1,2-a7indol-l-on, 2.3- dihydro-7-p-tosyloxy-2-/~/“l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methylen7-lH-pyrrolo/ 1,2-a7indol-l-on, - 11 2, 3-dihydro-2-/“ Z"l-(fenylES thyl)-4-piperidinyl7methyl7-lH-pyrrolo/” 1,2-a7indol-l-on, 2,3-dihy dro-7-methoxy-2-/“/“l-(fenylmethyl)-4-piperi dinyl7-metnyl7-lH-pyrrolo/~1,2-a7indol-l-cn, 2,3-dihy dro-7-fluor-2-/“/“1-(fenylme thyl)-4-piperi diny17-methyl7-lH-pyrrolo/~1,2-a7indol-l-on, 2.3- dihy dr o-6,7-dime thoxy-2-/”/~1-(fenylmethyl) -4-piperi-di nyl7methyl7-lH-pyrrolo/~1,2-a7indol-l-on, 2.3- dihydro-9-methyl-2-/ /“l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7-methyl7-lH-pyrrolo/~l,2-a7indol-l-on, 2.3- dihy dro-7-methyl-2-/“ /“ 1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7-me thyl7-lH-pyrrolo/~*l, 2-a7indol-l-dn, 2.3- dihydro-S-methyl-2-/”/“l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7-methyl7-lH-pyrrolo/_l,2-a7indol-l-on, 2, 3-dihydro-8-me thyl -2-/~ /~1- (f eny lme t hy 1) -4-pi peri di nyl7-methyl7-lH-pyrrolo/“l,2-a7indol-l-on, 2.3- dihydro-ó-methoxy-2-/“ /”l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7-methyl7-lH-pyrrolo/“l,2-a7indol-l-on, 2.3- dihydroěó-benzyloxy-2-/”/“l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7-methyl7-lH-pyrrolo/”l,2-a7indol-l-on, 2.3- dihy dro-7-ethoxy-2-/“/“1-(fenylmethyl)-4-piperi dinyl7-methyl7-lH-pyrrolo/”l,2-a7indol-l-on, 2.3- dihydro-8-methoxy-2-/“/“l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7-methyl7-lH-pyrrolo/”l,2-a7indol-l-on, - 12 - 2.3- dihydro-7-tosyloxy-2-/ / l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl/methyl7-lH-pyrrolo/” 1,2-a7indol-l-on, 2.3- dihydro-7-hydroxy-2-/”/ 1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7-methyl7-lH-pyrrolo/”l,2-a7indol-l-on, 2.3- dihydro-2-methyl-7-methoxy-2-/“/”l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7-lH-pyrrolo/”l,2-a7indol-l-on, 2.3- dihydro-7~acetoxy-2-/- Γ 1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7-methyl7-lH-py rrolo/” 1,2-a7indol-l-on, methyl kar bamá to vý ester 2,3-dihydro-l-oxo-2-/ /”l-(fenyl-methyl)-4-piperi diny l7methyl7-lH-pyrrolo/"" 1,2-a7indol-7-olu, 2.3- dihydro-7-methoxy-2-/” /” 1-(feny lmethyl)-4-piperi diny l7-methyl7-lH-pyrrolo/”1,2-a7indol-l-thion, 2.3- dihydro-7-methyl-2-/” Γ l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7-methyl7-lH-pyrrolo/”l,2-a7indol-l-thion, 2.3- dibydro-7-hydroxy-2-/”/f'l-(fenylmethyl)-4-piperi dinyl7-me t hyl7-lH-pyrrolo/”1,2-a7ind ol-l-thi on, 1.2.3.4- tetrahydro-2-/”/”l-(fenylmethyl)-4-piperi dinyl7-methyl7-cyklopent/”b_7indol-l-on, 1.2.3.4- tetrahydro-2-/“/~l-(fenylme thyl)-4-piperi di ny l7-methylen7-cyklopent/”b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahydro-4-me thyl-2-/”/”l-(f enylmethyl)-4-piperi-dinyl7methylen7-cyklopent/”b7indol-J-on, 1.2.3.4- tetrahydro-5-methoxy-2-/”Γl-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methylen7-cyklopent/”b7indol-3-on, - 13 - 1.2.3.4- tetrahydro-6-methoxy-2-/-/”l-(fenylmethyl)-4-piperi-dinyl7methylen7-cyklopent/~b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahydro-8-methoxy-2-/- /” l-(fenylmethyl)-4-pipe-ří dinylTmethyle^-cyklopent/- b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahydro-7-methoxy-2-/” Γ1-(fenylmethyl)-4-piperi-dinyl7methylen7-cyklopent/”b7indol-3-on, 1.2.3.4- te trahydro -4-benzoyl-2-/"" /” 1- (fenylmethyl) -4-pipe-ridinyl7methylen7-cyklopent/~b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahydro-6,7-dime thoxy-2-/- /” 1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methylen7-cyklopent/~ b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahydro-ó,7-dimethyl-2-/- /” l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methylen7-cyklopent/~b7indol-3-on, 1.2.3.4- t etrahydro-2-/- /”l- (f e ny lme thyl) -4-piperi di nyl7-methyl7-cyklopent/~b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahydro-4-methyl-2-/“/-l-(fenylmethyl)-4-piperi-dinyl7methyl7-cyklopent/-b7indol-3-on, 1,2,J,4-tetrahydro-5-methoxy-2-/-/ l-(fenylmethyl)-4-pipe-ridinyl7methyl7-cyklopent/-b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahy dro-6-meth oxy-2-/- /-1-(fenylmethyl)-4-pipe-ridinyl7methyl7-cyklopent/-b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahydro-8-methoxy-2-/- /-l-(fenylmethyl)-4-piperi-dinyl7méthyl7-cyklopent/-b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahydro-4-benzyl-2-/-/-l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7-cyklopent/-b7indol-3-on, - 14 - 1.2.3.4- tetrahydro-7-me thoxy-2-/“ / 1-(fenylmethy1)-4-pipe-ridinyl7methyl7-cyklopent/”b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahydro-4-benzoy1-2-/“ /“ l-(fenylmethyl) -4-pipe-ri diny l7methyl7-cyklopent/“ b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahydro-4-tosyl-2-/“ Γ1- (feny lme thyl) -4-piperi dinyl7methyl7-cyklopent/“b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahy dro-6,7-dimethoxy-2-/“ /“ -(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7-cyklopent/”b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahydro-6-hydroxy-2-/“/“1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7-cyklopent/“b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahydro-7-hydroxy-2-/"/“l-(fenylmethyl)-4-piperidi nyl7methy l7-cyklopent/“b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahydro-6,7-dimethyl-2-/“ /“ l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7-cyklopent/“ b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahydro-4-methy1-2-/“/ 1-(feny lmethyl)-4-piperi-dinyl7methyl7-cyklopent/“b7indol-3-thion, 1.2.3.4- tetrahydro-5-me thoxy-2-/“/“1-(fenylmethyl)-4-pipe-ridinyl7methyl7-cyklopent/“b7indol-3-thion, 1.2.3.4- tetrahydro-ó-methoxy-2-/“/~l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7-cyklopent/“b7indol-3-thion, 1.2.3.4- tetrahydro-S-methoxy-2-/“ /“l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7-cyklopent/“b7indol-3-thion, 1.2.3.4- tetrahy dro-7-methoxy-2-if Γ1- (fe nylme thyl) -4-pipe-ridinyl7methyl7-cyklopent/~b7indol-3-thion, - 15 - 1,2,3,4-tetrahy dro -6,7-ine th oxy-2-/” /“ l- (fenylaethy1) -4-piperidinyl7methyl7cyklcpent/“b7indol-3-thion, 1.2.3.4- tetrahy dro-o-hydroxy-2-/“ /“i-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7-cyklopent/”b7indol-3-thion, 1.2.3.4- tetrahydro-7-hydroxy-2-/”/“l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7-cyklopent/~b7indol-3-thion, 1.2.3.4- tetrahydro-6,7-dimethyl-2-/“Γ1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7-cyklopent/~b/indol-3-thion, 2.3- dihydro-6-methoxy-2-/”/“1-(fenyLsethyl)-4-piperi di-nyl7methylen7-lH-cyklopent/” b7(benzo/~ b7furan)-l-on, 2.3- dihydro-6-methoxy-2-/- /~ 1-(fenyImethyl)-4-piperidi-nyl7methyl7-lH-cyklopent/~ b7(benzo/~ b7furan)-l-on, 2.3- dihydro-2-/- Γ" 1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7-lH-pyrrolo/ 1,2-a7benzimidazol-l-on, 2.3- dihydro-6-me thoxy-2-/”/“l-(fenylmethyl)-4-piperidi-nyl7methylen7-lH-cyklopent/~ b7(benzo/~b7thieno)-l-on, 2.3- dihydro-6-methoxy-2-/ /”l-(fenylmethyl)-4-piperidi-ny l7methyl7-lH-cyklopent/"" b7(benzo/*" bTthieno) -1-on, 2.3- dihydro-2-/ /”l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7-ΙΗ-pymolo/" 1,2-a7(thieno/ 2,3-b7pyrrol)-1-on, 2.3- dihy dro-7-methoxy-2-/”/“ 1-(feny line thyl) -4-piperi dinyl7methylen7-lH-pyrrolo/~l,2-a7(6-azaindol)-l-on, 2,3-dihy dro-7-methoxy-2-/“ /~l-(fenylmethyl)-4Tpiperidinyl7 methyl7-lH-pyrrolo/-l,2-a7(6-azaindol)-1-on, - 16 - 1.2.3.4- tetrahydro-6-me thoxy-2-/™ /~1-(fe nylmetny1)-4-pipe-ri di nyl7éthýl7-pyrr olo/"" 3,4-b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahydro-6-methyl-2-/ / l-(fenylmethyl)-4-pipe-ri di ny l7e thyl7-pyrrolo/~'3,4-b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahydro-7-methyl-2-/"2-Z' l-(f enylmethyl)-4-pipe-ri dinyl7ethyl7-pyrr olo/~3,4-b7indol-3-on, 2.3- dihydro-l-hydroxy-7-methoxy-2-/~/ l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methylen7-rH-pyrrolo/~l,2-a7indol, 2.3- dihydro-l-hydroxy-7-methoxy-2-/ Γ1-(fenylme thyl)-4-pi-peridinyl7methyl7-lH-pyrrolo/~ l,2-a7indol, 2.3- dihydro-l-acetoxy-7-methoxy-2-/~/ l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7-lH-pyrrolo/" 1,2-a7indol, 2.3- dihydro-7-methoxy-2-/""/""l-(fenylmethyl)-4-pipeří di-nyl7methyl7-lH-pyrrolo/~1,2-a7indol-l-oxim, ryto sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I mohou laít optická centra a z toho důvodu se mohou vysky-tovat v různých optických isomerních formách. Bo rozsahu uvede-ného vynálezu náleží všechny isomery odvozené od uvedenýchsloučenin obecného vzorce I , včetně směsí těchto látek.
Postup přípravy těchto sloučenin obecného vzorce Ipodle uvedeného vynálezu a určitých výchozích látek, které sepoužívají při jejich syntéze, bude v dalším ilustrován pomocínásledujících reakčních schémat. V těchto reakčních schématech av diskuzi, která potom následuje, jsou tyto sloučeniny podlevynálezu obecného vzorce I reprezentovány obecnými vzorciI-A , 1-3 , I-C ... Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potomvýznam symbolů R1 , R^ , R" , R^ , R^ , R^ , R^ , Ρθ , R^ , - 17 - R10 , R11 , R12 , R13 , A , B , D , E , O , P , n , q , p , Μ , N , L a zakřivených přerušovaných čas a přímýchpřerušovaných čar, ve výše uvedených reakčních schématecha v diskuzi, která potom následuje, je stejný jako již bylouvedeno ve shora uvedeném textu. Všechny články, publikace, patenty a patentové přihláš-ky, které budou citovány v dále uváděné diskuzi, jsou zde uvedenypouze jako odkazové materiály. - 18 -
Schéma 1
(III)
(i-C) - 19 -
Schéma 1 (pokračování) : (III)
- 20 -
Schéma 2 :
(I-B) nebo(i-e) (I-D) - 21 -
Schéma 2 (pokračování) :
(I-E) (I-F) - 22
Schéma 3 :
- 23 -
Schéma 3 (pokračování) :
- 24 -
Schéma 4
(ϊ-Α) (I-K)
Schéma 4 (pokračování) : - 25 - (I-A)
- 26 -
Schéma 5 ί
(III)
- 27 -
(i-B) (I-D) v - 28 -
Schéma 6 (pokračování)
(I-P)
(I-Q) ch2 - p - 29 -
- 30 -
- 31 -
Schéma 9 :
(VII) R = alkyl obsahující 1 až 8 atomů uhlíkunebo C^CgH^
η = 1 až 3 (VIII) - 32 - 7
Schéma 9 (pokračování) :
až 3 E8 (ix)
R 7
1 až 3 - 33 -
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle uvedenéhovynálezu je možno připravit z nejrůznějších tricyklických keto-nů obecného vzorce :
(III) V následujícím textu bude uvedeno několik druhů těchtotri cyklických ketonů výše uvedeného obecného vzorce III , kterébudou označeny obecnými vzorci III-A až III-M , přičemž budounásledovat metody přípravy těchto sloučenin. Ε- R4 Κ 2
6
D (lil-A) - 34 - R3
(III-C)
D (III-D) - 35 -
(III-E)
(III-G) - 36 -
(ΙΪΙ-Η)
(III-J)
- 37 -
(III-L)
(III-M) vzorec vzorce
Tyto uvedené tricyklické ketony, které mají obecnýIII-A, je možno připravit ze sloučenin obecnéhoVI :
(VI) - 38 - přičemž se použije metod běžně známých a popsaných v literatuřepodle dosavadního stavu techniky.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce VI , vekterých je kruh A benzenové jádro, je možno připravitFischer-indolovou syntézou (viz například J. Ghem. Soc., 7185/1965/ ) ; J. Chem. Soc., 3499 (1955), J. Chem. Soc. Trans. 59 , 209 (1891) J Brian Robinson, The Fischer Indole Synthesis(1982) a dále postupem, který se nazývá Reissertova syntéza(viz. Heterocyclic Compounds, 3, 18 /1962/ , J. Am. Chem. Soc. ,71, 761 /1949/ ) . Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorceVI , ve kterých kruh A představuje pyridinový zbytek, pyrazi-nový zbytek nebo pyrimidinový zbytek, je možno připravitpostupy analogickými jako je Reissertova syntéza (viz. J. Med.Chem., 32 , 1972 (1989) ,’ J. Am. fihem. Soc., 87, 3530 /1965/ ) .Sloučeniny obecného vzorce VI , které jsou uvedeny výše a unichž kruh A představuje benzenový zbytek, thiofenovýzbytek, furanový zbytek, selenolový zbytek nebo pyrrolovýzbytek je možno připravit postupem uvedeným v Collect. Czech.Chem. Commun., 46 , 2564 (1981) , (Can. J. Chem., 56, 1429(1978) a J. Chem. Soc. Perkin Trans. I , 931 (1987) .
Uvedené tri cyklické ketony obecného vzorce III-A jemožno synteticky připravit z odpovídajících sloučenin obecnéhovzorce VI , přičemž se použije postupů analogických vzhledemk postupu uvedenému v J. Med. Chem. , 28 , 921 (1985) . Tytosloučeniny obecného vzorce III-A , vekterých substituentpředstavuje jinou skupinu než je atom vodíku, je možno rovněžsynteticky připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzor-ce VI , přičemž se použije postupů analogických vzhledem kmetodě uvedené v Arch. Pharm. 308 , 779 (1975) .
Tricyklické ketony výše uvedeného obecného vzorce ΙΪΙ-Β , ve kterých kruh A představuje benzenový kruh, je možno připravit z odpovídajících sloučenin následujícího obecného vz orce - 39 -
přičemž se při tomto postupu použije metody Fischerovy indolovésyntézy, která je popsána v Heterocycles, 12, 913 (1979) ,Khim-Farm Zh , USSR , 23, 229 (1989) , J. Org. Chem. , USSR(anglické vydání) , 1586 (1966) a v japonském patentu č. 56083471Sloučeniny obecného vzorce III-B , které jsou uvedeny výše ave kterých představuje kruh A benzenový zbytek, thiofenovýzbytek, pyridinový zbytek, pyrazinový zbytek, pyrimidinovýzbytek, furanový zbytek, selenolový zbytek nebo pyrrolový zbytekje možno připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce :
přičemž se použije metody analogické vzhledem k postupu popsanému v J. Med. Chem., 32 , 1098 (1989) . V alternativním provedení je možno tyto sloučenino'' připravit z odpovídajících výchozích - 40 - sloučenin následujícího obecného vzorce :
přičemž se použije analogického postupu vzhledem k postupu uve-denému v Bull. Chem. Soc. Japan, 49 , 737 (1976) a vAm. Chem. , 662 , 147 (1963).
Tricyklické ketony výše uvedeného obecného vzorceIII-C je možno připravit postupy publikovanými v J. Crg.,
Chem., 42 , 1213 (1977) , dále v J. Heterocyclic Chem. 24 ,lj2l (1987) j dále v J. Chem. Soc. , 700 (1951) , Ann. Chem. ,696 , 116 (1966) a v J. Org. Chem., 45 , 2938 (1980) .
Tricyklické ketony výše uvedeného obecného vzorceI1I-B je možno připravit postupem uvedeným v následujícím textuNejdříve se synteticky připravit sloučenina následujícího obec-ného vzorce : - 41
a při tomto postupu se použije metody analogické vzhledemk metodě popsané v J. Chem. Soc., C 1 , 70 (1969) . Taktozískaný alkoholový produkt se potem oxiduje, čímž vzniknepožadovaný tricyklický keton. Tato oxidační reakce se obvykleprovádí za použití oxidu manganičitého nebo za použití oxiduseleničitého v rozpouštědle, přičemž tímto rozpouštědlem můžebýt methylenchlorid, benzen, chloroform, toluen, dioxan nebotetrahydrofuran (THF), a tato reakce se provádí při teplotěpohybující se od přibližně teploty místnosti do přibližněrefluxní teploty použitého rozpouštědla.
Tri cyklické ketony výše uvedeného obecného vzorce - 42 - III-E je možno připravit z odpovídajících sloučenin následují-cího obecného vzorce :
přičemž se použije postupu analogického vzhledem k postupupopsanému v J. Chem. Soc., 863 (1951) a v J. Org. Chem. ,29 , 175 (1964) . Ιϊϊ-F aobecného
Tri cyklické ketony výše uvedených obecných vzorcůI1I-G je možno připravit z odpovídajících sloučenin vzorce :
přičemž se použijekterý je popsán v postupu analogického vzhledem k postupu,
Bull. Chem. Soc., Japan, 49, 737 (1976) - 43
Ann. Chem. , 662 , 147 (I96j) a v J. Heterocyclic Chem. , 7 ,107 (1970) .
Tricyklické ketony výše uvedeného obecného vzorceIII-H je možno připravit z odpovídajících tricyclických ketonůobecného vzorce III-0 , jak je to ilustrováno ve výše uvedenémreakčním schématu č. 7 . Podle tohoto postupu se do reakceuvádí sloučenina uvedeného obecného vzorce III-G s jednímekvivalentem perkyseliny, jako je například m-chlorperbenzoovákyselina nebo peroctová kyselina, ve vhodném inertním reakčnímrozpouštědle, jako je například chloroform nebo methylenchlorid,přičemž se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v roz-mezí od asi 0 do asi 70 °C a získá se požadovaný produktobecného vzorce III-H . V alternativním provedení je možnovhodnou sloučeninu obecného vzorce III-G uvést do reakces jodistanem sodným v rozpouštědle, kterým je směs vody a alko-holu, jako je například voda a methanol nebo voda a ethanol,přičemž tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v roz-mezí od asi 0 do asi. 70 °C . V tomto reakčním schématu č. 7 je rovněž ilustrovánpostup přípravy tri cyklických ketonů uvedeného obecného vzorceIII-J . Tyto sloučeniny je možno připravit postupem, při kterémse vychází z odpovídajících sloučenin obecného vzorce III-Gnebo ze sloučenin obecného vzorce III-H . První uvedená metodazahrnuje reakce vhodné sloučeniny obecného vzorce III-G smanganistanem draselnými ve vhodném reakčním inertním rozpouštěd-le, jako je například směs acetonu a vody, přičemž tato reakcese provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 do asi50 °C . V alternativním, provedení je možno vhodnou sloučeninuobecného vzorce III-G uvést do reakce s více než dvěma ekviva-lenty kyseliny m-chlorperbenzoové nebo kyseliny peroctovéve vhodném reakčním inertním rozpouštědle, jako je napříkladchloroform nebo methylenchlorid, přičemž tato reakce se provádípři teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 do asi 60 °C . - 44 - lato vhodná sloučenina obecného vzorce III-G může být rovněžv alternativním provedení uvedena do reakce s peroxidemvodíku v rozpouštědle, kterým je směs vody a alkoholu, jakonapříklad směs vody a methanolu nebo směs vody a ethanolu,přičemž tato reakce probíhá při teplotě pohybující se v rozme-zí od asi 0 do asi 50 °C . Podle všech tří výše uvedenýchreakcí se získají tri cyklické ketony obecného vzorce III-H .
Jak již bylo uvedeno výše, tri cyklické ketony obec-ného vzorce III-J mohou být rovněž připraveny z odpovída-jících sloučenin obecného vzorce III-H . Z těchto sloučeninobecného vzorce III-H se získají požadované tricyklickéketony obecného vzorce III-J reakcí buďto s perkyselinou nebos peroxidem vodíku. Každá z těchto reakcí se obvykle provádístejným způsobem jako bylo uvedeno v předcházejícím popisu.
Tricyklické ketony obecného vzorce III-K je možnopřipravit postupem analogickým vzhledem k postupu popsanému v Ann. Chem., 1437 (1985) , Ann. Chem. , 1422 (1985) J)
Ann. Chem. , 239 (1989) J a dále podle metody H. Zimmera vNatuial Product Gordon Research Conference, New Hampton School(červenec , 1989) .
Tricyklické ketony výše uvedených obecných vzorcůII1-L a III-M je možno připravit metodami analogickýmivzhledem k postupu uvedenému v evropském patentu č. PP317 088 .
Ve výše uvedeném schématu č. 8 je ilustrován postup,kterým je možno připravit tricyklické ketony jako meziprodukty,které obsahují karbonylovou skupinu v poloze 2 v kruhu D(to znamená sloučeniny, ve kterých je kyslík vázán dvojnouvazbou k atomu uhlíku v poloze 2) , přičemž se vychází zodpovídajících tricyklických ketonů, u kterých je karbonylováskupina připojena v poloze L nebo v poloze 3 v kruhu D . - 45 -
Tento postup je analogický postupu popsanému v Can. J. Chem., 60 ,2678 (1982) .
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle uvedenéhovynálezu se připraví z tricyklických ketonů obecného vzorceIII , jak je to ilustrováno v reakčníeh schématech č. 1 až 6 ajak bude tento postup, ještě podrobněji popsán v dalším textu.
Pokud se týče reakčního schématu č. 1 , potom je možnododat, že sloučeniny obecného vzorce 1-A je možno připravitreakcí tricyklického ketonu obecného vzorce III s aldehydemobecného vzorce
Tato uvedená reakce se obvykle provádí v inertním vhodnémreakčním rozpouštědle v přítomnosti bazické látky. Jako vhodnébazické látky je možno v tomto případě použít hydridu sodného,piperidinu nebo pyrrolidinu, přičemž tyto reakce se provádí vtakovém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran (THF) ,dimethylformamid (DMF) , dioxan nebo toluen, s použitím nebobez použití ethanolu, a při teplotě pohybující se v rozmezí odasi -40 °C až asi 110 °C . V alternativním provedení postupupodle uvedeného vynálezu je možno jako bazické sloučeniny protuto reakci použít diisopropylamidu lithného nebo diisopropyl-amidu sodného nebo bis(trimethylsilyl)amidu lithného nebobis(trimethylsilyl)amidu sodného. V případě, že se použije tohotoalternativního postupu podle vynálezu, potom se uvedená bazická - 46 - látka v obvyklém provedení nejdříve přidá ke sloučenině obec-ného vzorce III ve vhodném rozpouštědle, jako je napříkladtetrahydrofuran (THF) , methylenchlorid nebo toluen, vevýhodném provedení podle uvedeného -vynálezu se jako rozpouštěd-la použije tetrahydrofuranu, při teplotě pohybující se vrozmezí od asi -78 °C do asi 0 °C , přičemž potom následujepřídavek aldehydu. Po tomto přídavku aldehydu se tato reakčnísměs míchá při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -78 °Cdo asi 40 °C , ve výhodném provedení postupu podle uvedenéhovynálezu při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi teplotymístnosti. Podle druhé alternativní metody je možno jako bazic-ké látky použít alkoxidu sodného nebo alkoxidu draselného, kteréobsahují v alkoxidové Části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž sereakce provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je napří-klad toluen, dimethylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF)nebo methylenchlorid, s přídavkem nebo bez přídavku ethanolu(v množství 1 až 3 ekvivalenty vzhledem k množství bazickésloučeniny), nebo se provádí v nižším alkoholu při teplotěpohybující se v rozmezí od asi -40 °C do asi teploty varupoužitého rozpouštědla za použití zpětného chladiče, ve výhod-ném provedení postupu podle vynálezu při teplotě v rozmezí odasi 0 °G do asi teploty místnosti.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se před-chozí reakce tri cyklického ketonu a aldehydu provádí za použi-tí hydridu sodného, piperidinu, pyrrolidinu nebo diisopropylamidulithia jako bazické látky, přičemž jako rozpouštědla se použijetetrahydrofuran (THF) nebo toluen, a reakce se provádí přiteplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 110 °C .
Tato výše uvedená reakce, at již se použije libovolné metody zvýše uvedených tří metod, se zakončí přídavkem 1 až 3 ekvi-valentů acetylchloridu, mesylchloridu nebo tosylchloridu, přičemžse získá požadovaná sloučenina obecného vzorce I-A .
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 1-B je - 47 - možno připravit hydrogenací odpovídajících sloučenin obecnéhovzorce I-A . Tato hydrogenace se obvykle provádí za použitíoxidu platičitého nebo paladia na aktivním uhlí. Tato reakcese provádí ve vhodném inertním reakčním rozpouštědle přiteplotě pohybující se v rozmezí od asi 15 °C do asi 70 °Ga při tlaku pohybujícím se v rozmezí od asi 0,05 do asi 0,6 MPa.Jako příklad vhodných rozpouštědel je možno uvést nižší alko-holy, ethylester kyseliny octové a tetrahydrofuran (THF),které se použijí s přídavkem nebo bez přídavku ethanolu.
Ve výhodném provedení tohoto postupu se jako rozpouštědla použijesměsi ethanolu a tetrahydrofuranu (THF) nebo směsi ethanolu aethylesteru kyseliny octové, a rovněž výhodně se použije teplo-ty okolního prostředí.
Sloučenina obecného vzorce 1-G , která je rovněž znázorněná ve výše uvedeném reakčním schématu č. 1, představujesloučeninu, ve které je substituentem P skupina
Tyto sloučeniny obecného vzorce I-G je možno získat, jak jeto znázorněno na výše uvedeném reakčním schématu č. 1, z tricyklic-kých ketonů obecného vzorce 111 , přičemž se tyto tricyklickéketony uvádí do reakce s formaldehydem nebo s formaldehydovýmpolymerem a se sloučeninou obecného vzorce :
H
N - L - 48 -
Obecně je možno uvést, že se tato reakce provádí ve vhodnéminertním reakčním rozpouštědle, jako je například směs nižšíhoalkoholu a vody nebo tetrahydrofuran, a dále při teplotěpohybující se v rozmezí od asi 10 °C do asi 200 °C . Ve výhod-ném provedení tohoto postupu je uvedeným rozpouštědlem směsalkoholu a vody, přičemž teplota se pohybuje v rozmezí od asiteploty místnosti do teploty asi 100 °C a hodnota pH reakčnísměsi se pohybuje v rozmezí od asi 2,5 do asi 3,5 .
Sloučeniny uvedených obecných vzorců I-B nebo I-Cje možno převést na odpovídající sloučeniny obecných vzorcůI-D , Ι-Σ a I-F postupem, který je ilustrován ve výše uvedenémreakčním schématu č. 2. Sloučeniny obecného vzorce 1-3 jemožno převést na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I-Unásledujícím způsobem, resp. následujícími dvěma postupy.
První postup spočívá v tom, že se nejprve provádí bromacesloučeniny obecného vzorce I-B nebo sloučeniny obecnéhovzorce I-C , přičemž potom se podrobí takto získaná hromovanásloučenina eliminační reakci. Tato bromace se obvykle provádíreakcí sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I-B sbromačním činidlem, jako je například kapalný brom, pyridinium-bromid, perbromid, nebo N-bromsukcinimid, v přítomnosti kataly-tického množství benzoylperoxidu a ve vhodném inertním reakčnímrozpouštědle. Jako příklad tohoto inertního reakčního rozpouštěd-la je možno uvést chlorid uhličitý, methylenchlorid a tetra-hydrofuran. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu sepoužívá tetrachlorid. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí odasi 0 °C do asi 80 °C , přičemž ve výhodném provedení sepoužívá teploty asi 80 °C . Uvedená eliminační reakce se obvykleprovádí reakcí takto získané brómované sloučeniny z předcho-zího stupně s bazickou sloučeninou, jako je například diaza-bicykloundecen (UBU) nebo diazabicyklononan (DBN). Uo skupi-ny vhodných rozpouštědel pro tuto reakci je možno zařadittetrahydrofuran (THF) , methylenchlorid a chloroform, přičemžve výhodném provedení tohoto postupu se používá methylenchlorid. - 49 - Při provádění této reakce se vhodné teploty pohybují v rozmezíod asi 0 °G do asi 100 °C , přičemž ve výhodném provedenípodle uvedeného vynálezu se používá teploty 70 °C .
Druhá z uvedených dvou metod spočívá v přidáváni se-lenu ke sloučenině obecného vzorce 1-3 , přičemž potom sepodrobí takto získaný selenový derivát eliminační reakci.Přídavek selenu se obvykle provádí reakcí sloučeniny obecnéhovzorce I-B s činidlem, obsahujícím selen, jako je napříkladfenylselenchlorid, θ θ
II II
PhSeSePh nebo PhSeSePh ,
II II o o přičemž tato reakce se provádí ve vhodném inertním reakčnímrozpouštědle v přítomnosti bazické látky. Jako příklad těchtobazických látek, které je možno použít pro uvedený postup, jemožno uvést hydrid sodný, diisoprop-ylamid lithia nebodiisopropylamid sodný nebo alkoxjdý draselné, které obsahují1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad vhodných rozpouštědel jemožno uvést tetrahydrofhran (THF), methylenchlorid a toluen.
Ve výhodném provedení postupu podle tohoto provedení se jakorozpouštědla používá tetrahydrofuranu. íuto reakci je možnoprovést při teplotě pohybující se v rozmezí od -78 °C do asiteploty místnosti. Eliminační reakce se obvykle provede reakcítakto získaného selenového derivátu z předchozího stupně soxidačním činidlem, jako je například jodistan sodný. Vhodnýmirozpouštědly pro tuto reakci jsou směsi vody a nižšího alko-holu, dále dioxan a tetrahydrofuran (THE) , přičemž ve výhod-ném provedení podle tohoto postupu se používají směsi ethano-lu a vody. Heakční teplota se v případě této reakce pohybujev rozmezí od asi. 0 °C do asi 150 °C . Ve výhodném provedenítohoto postupu se pohžívá teplot pohybujících se v rozmezí odasi 0 °C do asi teploty místnosti. - 50 - V uvedeném reakčním schématu č. 2 je ilustrován pos-tup, podle kterého je možno substituent připojit ke kruhu D sloučeniny obecného vzorce I konverzí sloučeninyobecného vzorce Ϊ-D na odpovídající sloučeninu obecnéhovzorce I-E . Tento postup je možno uskutečnit reakcí vhodnésloučeniny obecného vzorce I-D se sloučeninou obecnéhovzorce (R1:L)2CuLi ve vhodném reakčním rozpouštědle a při teplotě pohybující sev rozmezí od asi -78 do asi 50 °C. Jako příklad vhodnýchrozpouštědel pro tuto reakci je možno uvést tetrahydrořuran(THF) , methylenchlorid, dioxan a ether. Ve výhodném provedenípodle uvedeného vynálezu se jako rozpouštědla používá tetrahy-drofuran. Tuto reakci je možno případně provádět v přítomnostisloučeniny obecného vzorce (R15)3SiCl 15 ve které substituent R představuje methylovou skupinu neboethylovou skupinu. V uvedeném reakčním schématu č. 2 je rovněž ilustro- 12 ván postup, při kterém se substituent R připojuje kekruhu D sloučeniny obecného vzorce I, což se provádí kon-verzí sloučeniny obecného vzorce I-E na sloučeninu obecnéhovzorce I-F . Tento postup se uskuteční reakcí vhodné slouče-niny obecného vzorce I-D s bazickou sloučeninou v přítomnostivhodného inertního reakčního rozpouštědla, přičemž potom sepřidá sloučenina obecného vzorce ve které substituent X představuje odštěpitelnou skupinu,k takto vzniklé reakční směsi. Obvykle se tato reakce provádípři teplotě pohybující se v rozmezí od asi -78 °C do asi40 °C , přičemž ve výhodném provedení se tato reakce provádí - 51 - při teplotě pohybujíc! se přibližně od 0 °C do přibližně tep-loty místnosti. Mezi bazické sloučeniny, které je možno použítpro výše uvedený postup, je možno zařadit hydrid sodný,diisopropylamid lithný, triethylamin a alkoxidy sodné a dra-selné, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku. Ve výhodném provede-ní podle shora uvedeného postupu se jako bazických látekpoužívá diisopropylamid lithný a hydrid sodný. Mezi vhodnýrozpouštědla, používaná pro tuto reakci, je možno zařadittetrahydrofuran (THF) , methylenchlorid, toluen, ether adimethylformamid (EMF). Ve výhodném provedení tohoto postupu sejako rozpouštědla používá tetrahydrofuranu (THF). Mezi vhodnéodštěpitelné skupiny je možno zařadit jod, brom, tosylová sku-pina a mesylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I , které jsou totožnése sloučeninami obecného vzorce i-D , I-E a I-F , s tímrozdílem, že karbonylová skupina je v poloze 2 nebo v poloze3 v kruhu D místo umístění v poloze 1 v kruhu D , je možnopřipravit postupy, které byly již popsány výše a ilustroványv souvislosti s reakčním schématem 2, přičemž se nahradívýchozí sloučeniny odpovídajících obecných vzorců I-B neboI-C , I-D a I-E odpovídajícími sloučeninami, ve kterých jekarbonylová skupina v poloze 2 nebo v poloze 3 v kruhu D .
Ve výše uvedeném reakčním schématu č. 3 je ilustrovánpostup přípravy nových sloučenin podle uvedeného vynálezu,jejichž obecný vzorec je I-G a I-H , přičemž se vychází zesloučenin obecného vzorce I-A . Konverze sloučenin obecnéhovzorce I-A na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I-Gje ilustrována napojením substituentu R^-5 ke kruhu D . Tentopostup se provede reakcí vhodné sloučeniny obecného vzorce I-Ase sloučeninou obecného vzorce : (R1J)2CuLi ve vhodném reakčním rozpouštědle a při teplotě pohybující se - 52 - v rozmezí od asi -78 °C do asi 40 °C . Jako příklad vhodnýchrozpouštědel pro tuto reakci je možno uvést tetrahydrofuran(THF) , methylenchlorid, dioxan a ether. Ve výhodném provede-ní podle uavedeného vynálezu se jako rozpouštědla používátetrahydrofuranu. Tuto reakci je možno případně provést v pří-tomnosti sloučeniny obecného vzorce : (R15)3SiCl 15 ve kterém substituent R znamená methylovou skupinu neboethylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I-H je možno připravitz odpovídajících sloučenin obecného vzorce I-G připojenímsubstituentu R^ k uhlíkovému atomu v poloze 2 v kruhu D ,přičemž se použije metody, která je popsána výše pro přípravusloučeniny obecného vzorce I-E z odpovídající sloučeniny obec-ného vzorce I-D .
Sloučeniny, které jsou identické se sloučeninamiobecných vzorců I-G a I-H , s tím rozdílem, že karbonylováskupina je v poloze 2 nebo v poloze 3 v kruhu D , mohoubýt připraveny z odpovídajících sloučenin, které jsou identickése sloučeninami obecných vzorců I-A a 1-G , s tím rozdílem,že karbonylová skupina je v poloze 2 nebo v poloze 3 vkruhu D , přičemž se použije metod popsaných výše pro přípravusloučenin obecného vzorce I-G a I-H .
Na reakčním schématu č. 4 je ilustrován postupsyntézy sloučenin obecného vzorce I-K a I-L z odpovídají-cích sloučenin obecného vzorce I-A . Při přípravě sloučeninyobecného vzorce I-K se uvede do reakce odpovídající slou-čenina obecného vzorce I-A se vhodným epoxidačním činidlem.Jako příklad vhodného epoxidačního činidla je možno uvéstsměs hydroxidu sodného a peroxidu vodíku. Tato reakce seobvykle provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je - 53 - například směs vody a nižšího alkoholu, přičemž ve výhodném provedení tohoto postupu se používá směsi vody a ethanolu. V pří-padě této reakce se reakční teplota pohybuje v rozmezí odasi -20 °C do asi 70 °C , přičemž ve výhodném provedeníse používá teploty okolí.
Sloučeniny obecného vzorce I-L je možno připravitz odpovídajících sloučenin obecného vzorce I-A , přičemž sepoužije Simmons-Smithovy reakce (viz J. Org. Chem., 54 , 5994 /1989/ a J. Org. Chem. , 52 , 3943 /1987/ ) . Při tomtopostupu se provede reakce derivátu obecného vzorce I-A smethyljodidem a amalgamem zinku a mědi. V obvyklém provedeníse tato reakce provádí při teplotách pohybujících se v rozme-zí od asi 0 °C do asi 150 °C , ve výhodném provedení tohotopostupu při teplotách pohybujících se v rozmezí od asi 0 Cdo asi teploty místnosti. Mezi vhodná rozpouštědla je možnozařadit ether, dimethoxyethan a tetrahydrofuran. Ve výhodnémprovedení podle tohoto postupu se jako rozpouštědlo používádimethoxyethan.
Sloučeniny obecného vzorce I-M se připraví postu-pem, který je ilustrován v reakčním schématu č. 5 . Nejdřívese tricyklický keton obecného vzorce III uvede do reakces alkylsilylchloridem obsahujícím 1 až 4 atony uhlíku nebos Lewisovou kyselinou v přítomnosti bazické sloučeniny. Jakopříklad vhodných bazických sloučenin je možno uvést triethyl-amin a diisopropylethylamin. Jako příklad vhodných Lewisovýchkyselin je možno uvést sloučeniny obecného vzorce (R17)2A1C1 nebo (R17)2BC1 17 ve kterých substituentem R je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo cyklohexylová skupina. - 54 -
Tato výše uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě pohy-bující se v rozmezí od asi -78 °C do asi 50 °C , přičemžve výhodném provedení podle tohoto postupu se používá teplotpohybujících se v rozmezí od asi -78 °C do asi teplotymístnosti. Mezi vhodná rozpouštědla je možno zařadittetrahydrofuran (THF) , methylenchlorid, toluen, ether adioxan. Ve výhodném provedení podle tohoto postupu se jakorozpouštědla používá tetrahydrofuranu (THF). Potom se vdalší fázi k takto získané reakční směsi přidá sloučeninaobecného vzorce 0
II
P - CH současně s/nebo chloridem titaničitým.
Deriváty sloučenin obecného vzorce I-M , ve kte-rých je hydroxyskupina nahrazena buďto acetátovou skupinou,mesylátovou skupinou, tosylátovou skupinou nebo atomem fluoru,je možno připravit následujícím způsobem. Při přípravěacetátového derivátu se odpovídající sloučenina obecného vzor-ce I-M uvede do reakce s anbydridem kyseliny octové nebos acetylchloridem. Tato reakce se obvykle provádí v přítom-nosti bazické látky, jako je například triethylamin, diiso-propylethylamin nebo pyridin, při teplotě pohybující se v roz-mezí od asi 0 °C do asi 60 °C , ve výhodném provedení podletohoto postupu při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 10 °Gdo asi 30 °C . Mezi vhodná rozpouštědla, použitelná pro tutoreakci, je možno zařadit methylenchlorid, chloroform a tetra-hydrofuran (THF) , přičemž ve výhodném provedení podle tohotopostupu se jako rozpouštědla používá methylenchloridu. Mesy-látové a tosylátové deriváty uvedených sloučenin je možnozískat za použití stejné metody, přičemž se pouze nahradíodpovídající anbydrid kyseliny octové nebo acetylchlorid zamesylchlorid a tosylchlorid. - 55 -
Fluorové deriváty je možnopřipravit reakcí odpoví-dajících sloučenin obecného vzorce I-M s diethylaminosulfo-niumtrifluoridem. V obvyklém provedení se tato reakceprovádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -78 °Cdo asi teploty místnosti ve vhodném reakčním inertním rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, tetrahydrofuran (THF)nebo ether. Ve výhodném provedení podle tohoto postupu sepoužívá teploty pohybující se v rozmezí od asi -78 °C do0 °C , přičemž ve výhodném provedení je použitým rozpouštědlemtetrahydrofuran (THF) .
Sloučeniny totožné se sloučeninami obecného vzorceI-A nebo I-B , s tím rozdílem, že karbonylová skupina v kruhuD je nahražena skupinou obecného vzorce \ C = NOn / je možno připravit reakcí odpovídajících sloučenin obecnéhovzorce I-A nebo I-B se sloučeninou obecného vzorce
HgNOR1 . HC1 ve vhodném inertním reakčním rozpouštědle a v přítomnostibazické sloučeniny. Mezi vhodná rozpouštědla pro tuto reakcije možno zařadit směsi vody a nižších alkoholů, methylenchlorida chloroform, přičemž ve výhodném provedení podle tohoto postu-pu se jako rozpouštědla používá směsi ethanolu a vody. Mezivhodné bazické sloučeniny je možno zařadit acetát sodný,pyridin a triethylamin. Tuto reakci je možno provést při tep-lotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 150 °C .
Ve výhodném provedení podle tohoto postupu se používá teplotpohybujících se v rozmezí od asi 30 do asi 70 °C . - 56 - V reakčním schématu č. 6 je ilustrován postup syn-tézy sloučenin obecných vzorců 1-0 , I-P a 1-¾ , při kterémse vychází z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I-B .Sloučeniny obecného vzorce 1-0 je možno připravit reakcíodpovídající sloučeniny obecného vzorce I-B s redukčnímčinidlem. Mezi vhodná redukční Činidla je možno zařaditborohydrid sodný a lithiumaluminiumhydrid. mezi vhodná roz-pouštědla, která se používají při použití borohydridu sodného,je možno zařadit nižší alkoholy, přičemž ve výhodném provedenítohoto postupu se jako rozpouštědla používá methanolu neboethanolu. Mezi vhodný rozpouštědla, která se používají připoužití lithiumaluminiumhydridu jako redukčního činidla, jemožno zařadit tetrahydrofuran (THF) , ether a dioxan, přičemžve výhodném provedení podle tohoto postupu se používá jakorozpouštědlo tetrahydrofuran (THF). Obecně je možno uvést,že se uvedená reakce provádí při teplotě pohybující se v roz-mezí od přibližně teploty prostředí do 100 °C . Ve výhodnémprovedení podle tohoto postupu se používá teploty asi 30 °G .
Sloučeniny obecného vzorce 1-0 , které byly při-praveny výše uvedeným postupem, je možno převést na odpoví-dající sloučeniny obecného vzorce I-P , ve kterých kruh Oobsahuje dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku v polohách 1 a 2nebo mezi atomy uhlíku v polohách 2 a 3 , postupem, přikterém se tyto sloučeniny nejdříve převedou na odpovídajícíacetát, mesylát nebo tosylát, přičemž acetátová skupina, mesylátová skupina nebo tosylátová skupina nahradí hyóroxyskupinu,a pro tuto reakci se využije postupu uvedeného výše propřevedení sloučenin obecného vzorce I-M na odpovídajícíacetátové deriváty, mesylátové deriváty nebo tosylátovéderiváty odvozené od této sloučeniny, a potom se podrobí taktopřipravené deriváty eliminační reakci. Tato eliminační reakcese obvykle provede za použití bazické látky, jako je napří-klad diazabicykloundecen nebo diazabicyklononan ve vhodnéminertním reakčním rozpouštědle a při teplotě pohybující sev rozmezí od asi 0 °G do asi 100 °C , přičemž ve výhodném - 57 - provedení se reakce podle tohoto postupu provádí při teplotěv rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C . Mezi vhodná roz-pouštědla používaná pro tuto reakci je možno zařadit methylen-chlorid, chloroform a tetrahydrofuran (THF) . Ve výhodnémprovedení podle tohoto postupu se používá methylenchloridu jakorozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I-Q , ve kterých kruh D obsahuje dvojnou vazbu mezi uhlíkovými atomy v polohách 1 a 2 nebo mezi uhlíkovými atomy v polohách 2 a 3 , 1Σ a ve kterých jsou substituent R a uhlovodíkový řetězecobsahující substituent P připojeny na přilehlé uhlíkovéatomy v kruhu D spojené dvojnou vazbou, je možno připravitz odpovídajících sloučenin obecného vzorce I-B . Tento postupse provede reakcí vhodná sloučeniny obecného vzorce I-Bse sloučeninou obecného vzorce
R13-MgX ve kterém je substituentem X atom chloru, bromu nebo jodu,ve vhodném inertním reakčním rozpouštědle, přičemž potom se vnásledná fázi přidá zředěný roztok kyseliny, jako je napříkladzředěná kyselina chlorovodíková, zředěná kyselina sírová nebozředěná kyselina fosforečná, a bazická látka, jako je napříkladnasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného nebo hydroxidsodný. V obvyklém provedení se tato výše uvedená reakce prová-dí při teplotách pohybujících se v rozmezí od asi -78 °C doasi 100 °C , přičemž ve výhodném provedení podle tohotopostupu se používá teplot pohybujících se v rozmezí od asi0 °C do asi teploty místnosti v případě přidávání sloučeninyobecného vzorce
R11MgX a teploty odpovídající přibližně teplotě místnosti v případě přidáváni kyseliny. Jako příklad vhodných rozpouštědel pro - 58 -
reakci s použitím sloučeniny obecného vzorceR1XMgX je možno uvést tetrahydrofuran (THF) , ether a toluen.
Na reakčním schématu č. 9 je ilustrován postup přípra-vy sloučenin, které mají obecný vzorec I-R . Tyto sloučeniny,které spadají do rozsahu sloučenin obecného vzorce I, představujítaková sloučeniny, u nichž atom uhlíku v poloze 2 kruhu Lje nahrazen dusíkem, oxo skupina (=0) je připojena k atomuuhlíku v poloze 1 tohoto kruhu D , q je 2 a M je atomuhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I-R podle uvedeného vy-nálezu je možno připravit tak, že se nejprve podrobí vhodnásloučenina obecného vzorce VII redukční aminaci, přičemž sepoužije sloučeniny obecného vzorce
O li H - C - (CHo) 2 n R'
L
R 8 a jako redukčního činidla se použije například kyanoborohydridsodný, triacetoxyborohydrid sodný nebo borohydrid sodný. Tatoredukční aminace se provede ve vhodném inertním reakčnímrozpouštědle, jako je například kyselina octová, nižší alkohol,tetrahydrofuran (THF) nebo směsi těchto látek obsahujícínižší alkohol a tetrahydrofuran (THF), a tato reakce se provede - 59 - při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °G do asi 60 °uVe výhodném provedení tohoto postupu se tato reakce provede připřibližně teplotě místnosti v prostředí kyseliny octové nebov přítomnosti směsi tetrahydrofuranu (THF) a nižšího alkoholu. Při výše uvedené reakci vznikne jako reakční produktsloučenina obecného vzorce Vlil. Jestliže se tato sloučeninapodrobí kyselé nebo bazické hydrolýze, přičemž následuje tvorbaamidu, potom se získá odpovídající sloučenina obecného vzor-ce I-R . V případě, že je substituentem R alkylová skupinaobsahující 1 až 8 atomů uhlíku, potom se sloučenina obecnéhovzorce VIII hydrolyzuje bazickou hydrolýzou. Jako příkladybazických sloučenin, které je možno použít pro tyto účelyje možno uvést hydroxid lithný a hydroxid sodný, přičemž vevýhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá hydroxidlithný. Vhodnými rozpouštědly jsou směsi dioxanu a vody, etherua vody, tetrahydrofuranu (THF) a vody a alkanolu obsahující-ho 1 až 5 atomů uhlíku a vody. Ve výhodném provedení podletohoto postupu se jako rozpouštědla používá směsi dioxanu avody. V případě, že substituentem R je benzylová skupina,potom se sloučeniny obecného vzorce VIII hydrolyzují zakyselých podmínek za použití například vodného roztoku bromo-vodíku v kyselině octové. V alternativním provedení mohoubýt tyto sloučeniny (to znamená sloučeniny, ve kterých substi-tuentem R je benzylová skupina) hydrogenovány za použitípaladia na uhlíku, přičemž reakce se provede v psostředíalkanolu obsahujícího 1 až 4 atomy uhlíku a vznikne odpoví-dající sloučenina obecného vzorce IX . Tato hydrolyzní reakcese obecně provede při teplotě pohybující se v rozmezí od asi20 °C do teploty asi 120 °C , přičemž ve výhodném provedenírohoto postupu se použije teploty asi 25 °C .
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I-R jemožno připravit tak, že se podrobí odpovídající sloučeninyobecného vzorce IX zpracování za podmínektvorby laktamu. - 60 - Tímto reakčním činidlem, které se obvykle používá pro tvorbulaktamu, je dialkylkarbodiimid, jako je například N-ethyl-N/-/-2-(dimethylamino)ethylZkarbodiimid (EDEC) , N-ethyl-N^-/^2-(dimethylamino)propylZkarbodiimid (EDPG) ,l-cyklohexyl-3-(2-morfolinoethyl)karbodiimid methyl-p-toluen-sulfonát (CMCMT) nebo dicyklohexylkarbodiimid. Ve výhodnémprovedení tohoto postupu se jako reakčních Qinidel pro tutoreakci tvorby laktamu používá EDEC nebo CMCMT . Tato reakcese obvykle provádí v aprotickém rozpouštědle, jako je napří-klad dimethylformamid (DMF) nebo pyridin,v přítomnosti bazic-ké látky a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 10 Cdo asi 60 °C , přičemž ve výhodném provedení tohoto postupu sepoužívá přibližně teploty místnosti. V alternativním provedení je možno tento stupen,při kterém se tvoří laktam, provádět za použití isopropoxidutitaničitého v dichlorethanu, přičemž se při této reakce používáteplot pohybujících se v rozmezí od asi 20 °C do asi 100 C ,ve výhodném provedení tohoto postupu teplot v rozmezí od asi 60 °Cdo asi 85 °C .
Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterých je substi-tuentem R11 kyslík, to znamená sloučeniny obecného vzorceI-S , který je možno znázornit následujícím způsobem : - 61 -
s aminem obecného vzorce XII - 62
Η-,Ν - (CH ) - Μ N - L £ q n (XII) V obvyklém provedení se tato reakce provádí v inertním roz-pouštědle, jako je například dioxan, tetrahydrofuran (THF) ,dichlorethan, toluen, chloroform, methylenchlorid a dimethyl-formamid (DMF) , přičemž ve výhodném provedení podle tohotopostupu se jako rozpouštědla používá dioxanu nebo tetrahydrofura-nu (THF), a tato reakce se provádí při teplotě pohybující sev rozmezí od asi 20 °C do asi 150 °C , ve výhodném provede-ní tohoto postupu při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 60 °Cdo asi 100 °C . Dále je třeba poznamenat, že je výhodné připravit určité sloučeniny obecného vzorce I pomocí následujících metod, místo metod, které již byly popsány ve shora uvedeném3 6
textu, vzhledem k povaze substituentů RJ až R V případě, že jedním ze substituentů R^ až R^g
je skupina CONHR , potom konečný produkt obecného vzorce I je možno připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I ,g ve kterém je tímto substituentem skupina COOR , kyselounebo bazickou hydrolýzou, přičemž potom následuje reakce stnionylchloridem a se sloučeninou obecného vzorce R9 NH2 - 63 -
Tato kyselá hydrolýza se obvykle provádí za použití 2N až6N kyseliny chlorovodíkové, přičemž bazická hydrolýza seobvykle provádí za použití hydroxidu lithného, hydroxidudraselného nebo hydroxidu sodného ve vodě nebo ve směsinižšího alkoholu a vody jako rozpouštědle. V případě těchtopostupů se teplota jak pro kyselou hydrolýzu tak i pro bazic-kou hydrolýzu obvykle pohybuje v rozmezí od asi teplotymístnosti do teploty asi 100 °C . Ve výhodném provedení podletohoto postupu se používá teploty asi 100 °C . Výše uvedenáreakce s thionylchloridem, při které se připraví odpovídajícíacylchlorid, se obvykle provádí v reakčním inertním rozpouštědlejako je například methylenchlorid, tetrahydrofuran (THF) nebochloroform, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 80 °Cdo asi 120 °C , ve výhodném provedení tohoto postupu přiteplotě asi 100 °C . Výše uvedená reakce takto získanéhoacylchloridu se sloučeninou obecného vzorce R9 NH2 se obvykle provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako jenapříklad methylenchlorid, tetrahydrofuran (THF) nebo chloro-form, přičemž ve výhodném provedení podle tohoto postupu sepoužije methylenchlorid, a při teplotě pohybující se v rozmezíod asi teploty místnosti do teploty asi 150 °C , ve výhodnémprovedení tohoto postupu při teplotě v rozmezí od asi 30 °Gdo asi 80 °C . 3 6 V případě, že jedním ze substituentů R až R9 10
je skupina NR R , potom konečný produkt obecného vzorce I se připraví redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I , ve které je tímto substituentem nitroskupina, přičemž nejdříve
vznikne odpovídající sloučenina, ve které je tímto substituentemQ skupina R NH , a potom následuje redukční aminace. Tento pos-tup je možno provést následujícím způsobem. Nejdříve senitrosloučenina hydrogenuje nebo reaguje s kovem a s kyselinouza vzniku odpovídajícího aminu. Tato hydrogenace se obvykle - 64 - provádí za použití vodíku a katalyzátoru, jako je napříkladpaladium na aktivním uhlí, a při teplotě pohybující se v rozme-zí od asi 0 do asi 100 °C , ve výhodném provedení tohotopostupu při teplotě přibližně místnosti, a při tlaku pohybují-cím se v rozmezí od asi 0,1 do asi 0,6 MPa , ve výhodnémprovedení podle tohoto postupu při tlaku asi 0,3 i£Pa. latoredukce za použití kovu a kyseliny se obvykle provádí za použitítakového kovu, kterým je železo nebo zinek, a takové kyseliny,jako je například koncentrovaná kyselina chlorovodíková. V případě této reakce se vhodná teplota pohybuje v rozmezí od asi0 °G do asi 150 °C _ Ve výhodném provedení tohoto postupu sepoužívá teploty pohybující se v rozmezí od asi 80 do asi120 °G .
Po provedené redukci, která se provede hydrogenací neboreakcí s kovem a kyselinou, se k takto získanému aminu přidásloučenina obecného vzorce 0
9II ir cci přičemž potom následuje přídavek buďto lithiumaluminiumhydridu,diborandimethylsulfidu nebo diboranu. Jako příklad vhodnýchrozpouštědel v případě této reakce s lithiumaluminiumhydri-dem je možno uvést tetrahydrofuran (THF), ether a dioxan. Vevýhodném provedení podle tohoto postupu se používá tetrahydro-furanu (THF) jako rozpouštědla. Mezi vhodná rozpouštědla v pří-padě stupně, ve kterém se přidává diborandimethylsulfid neoodiboran, je možno zařadit tetrahydrofuran (THF) a ether. Vevýhodném provedení v případě tohoto postupu se používá tetrahydrofuran (THF). Tato reakce s lithiumaluminiumhydridem, diboran-dimethylsulfidem nebo diboranem se obvykle provádí při teplotěpohybující se v rozmezí od asi teploty místnosti do teploty asi100 °C , ve výhodném provedení tohoto postupu při teplotě v roz-mezí od asi 60 do asi 80 °C . - 65 - V alternativním provedení tohoto postupu je možno kaminu, získanému shora uvedeným postupem, přidat sloučeninuobecného vzorce ~ přičemž tato reakce se uskuteční ve vhodném rozpouštědle a vpřítomnosti bazické sloučeniny. Reakční teplota se v případětohoto postupu pohybuje v rozmezí od asi 0 do asi 100 °C ,přičemž ve výhodném provedení tohoto postupu se pohybuje v roz-mezí od asi 10 °C do asi 40 °C . Po této reakci potom násle-duje redukce za použití kyanoborohydridu sodného nebo borohydri-du sodného, přičemž vznikne odpovídající sloučenina obecného
Q vzorce CONHR . Ve výhodném provedení tohoto postupu se použí-vá kyanoborohydridu sodného. Jako příklad vhodných rozpouštědelje možno uvést nižší alkoholy a kyselinu octovou. Ve výhodnémprovedení se jako rozpouštědla používá methanolu a ethanolu.
Tyto výše uvedené reakce se sloučeninou obecného vzor-ce 0 9 "
Ry - C - Cl s lithiumaluminiumhydridem (nebo s diborandimethylsulfidem nebos diboraném), nebo se sloučeninou obecného vzorce 0 9 11
Ry - C - H se potom okapují stejnýmzpůsobem jako je uvedeno výše, přičemžse pouze nahradí výše uvedené sloučeniny obecného vzorce 0 0
Q il II
R9 - C - Cl a R9 - C - H - 66 - za sloučeniny obecného vzorce 0 0
ol0 II w II
R1U _ c - Cl a R1 - C - H za vzniku konečného produktu obecného vzorce I , ve kterém jejedním ze substituentů R^ až R^ skupina CONR^R^' . V případě, že jedním ze substituentů Rj až R^je hydroxyskupina, potom je možno konečný produkt, který máobecný vzorec I , připravit bazickou hydrolýzou odpovídajícísloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je tímto substituentemtosylovó skupina. Tato bazická hydrolýza se obvykle provádí zapoužití takové bazické sloučeniny, jako je například hydroxidsodný nebo hydroxid draselný, nebo je možno jako bazickéhočinidla použít alkoxidu sodného, a reakci je možno provéstve vhodném reakčním inertním rozpouštědle, jako je napříkladsměs nižšího alkoholu a vody nebo je možno použít samotnéhonižšího alkoholu. Tato reakce se provádí při teplotě pohybují-cí se přibližně od teploty místnosti do teploty asi 120 °C ,přičemž ve výhodném provedení tohoto postupu se používáteplot pohybujících se v rozmezí od asi 80 °G do asi 100 °C .Takto vzniklá re akční směs se potom neutralizuje za použitízředěné kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíkovánebo kyselina fosforečná. Při provádění všech výše uvedených reakcí není hod-nota tlaku rozhodující. Tyto tlaky se mohou pohybovat v rozmezíod asi 0,05 MPa do asi 0,3 MPa, což jsou vhodné používanétlaky, přičemž ve výhodném provedení se používá okolníhotlaku (obvykle přibližně 0,1 MPa). Rovněž je třeba uvést, žev případě takových reakcí, kdy se výhodné hodnoty teplot měnís jednotlivými použitými sloučeninami uváděnými do reakce,nejsou uváděny žádné výhodné teploty. V případě těchto reakcí - 67 - je možno výhodné rozmezí teplot pro jednotlivé reakce s konkrét-ními použitými reakčními látkami stanovit monitorováním reakceza použití chromátografické metody prováděné v tenké vrstvě.
Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možnopodávat pacientům různými běžně používanými postupy, jako napří-klad orálně, ve formě kapslí nebo tablet, parenterální, ve forměsterilních roztoků nebo suspenzí, a v některých případěch intra-venozně ve formě roztoku. Volné bazické sloučeniny odvozené odsloučenin podle vynálezu je možno připravit a podávat ve forměfarmaceuticky přijatelných edičních solí s kyselinou odvozenýchod těchto sloučenin.
Denní dávka sloučenin podle uvedeného vynálezu seobvykle pohybuje v rozmezí od asi 1 mg/den do asi 300 mg/denv případě průměrného dospělého člověka, přičemž tato dennídávka může být podána jako jednotlivá dávka nebo jako rozdělenádávka* V případě parenterálního podávání, kdy jsou sloučeninypodle uvedeného vynálezu ve formě roztoku nebo suspenze, jsoutyto sloučeniny podle vynálezu přítomny v koncentraci přinejmenším1 hmotnostní procento, přičemž výhodná koncentrace se pohybujev rozmezí od asi 4 hmotnostních procent do 70 hmotnostníchprocent, vztaženo na celkovou hmotnost jednotky. Parenterálnídávková jednotka obvykle obsahuje aktivní látku nebo látky vmnožství pohybujícím se v rozmezí od asi 5 do asi 100 miligra-mů.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávatorálně v kombinované formě s inertním ředidlem nebo s jedlounosičovou látkou, nebo je možno je zapouzdřit do formy želati-nové kapsle nebo je možno je vtlačit do formy tablety, tytoprostředky by měli obsahovat přinejmenším 0,5 % účinné látkynebo účinných látek, ovšem tato koncentrace se může pohybovatv širokých mezích v závislosti na konkrétní použité formě, přičemž 68 - se tato koncentrace může pohybovat v rozmezí od 4 hmotnostníchprocent do 70 procent hmotnostních (vztaženo na celkovouhmotnost jednotky). Orální dávková jednotka obvykle obsahujeúčinnou látku v množství v rozmezí od 1,0 miligramu do 300miligramů. Účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu jako in-hibitorů cholinesterázy je možno prokázat na řadě standardníchbiologických nebo farmakologických testů. Jedna z těchto metodpro stanovení inhibování cholinesterázy je popsána Ellmanema kol., v článku :"A New and Rapid Colorimetric Determinationof Acetylcholinesterase Activity" , Biochem. Fnarm. 1 , B8(1961) . Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu a postup jejichpřípravy bude ilustrován v následujících příkladech. Je ovšemtřeba poznamenat, že rozsah uvedeného vynálezu není těmito pří-klady nijak omezen. Teploty tání nejsou nijak korigovány.Spektra týkající se protonové nukleární magnetické rezonance( NMR) a C·^ nukleární magnetické rezonance (C^ NMR)byly zjištovány s pomocí roztoků v deuterochloroformu (GDDlj)přičemž píkové hodnoty jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů(ppm) ve směru klesajícího pole z tetramethylsilanu (TMS) .Tyto píkové tvary jsou označeny následujícím způsobem :s znamená singlet , d znamená dublet, t je triplet , q jekvartet, m představuje multiplet a b znamená široký pík. Příklad 1
Postup přípravy l-benzylpiperidin-4-karboxylátu ethylnatého. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla směs - 69 - obsahující isonipekotát ethylnatý (v množství 69,25 gramu, cožodpovídá 0,441 molu) , bromtoluerm (v množství 75,44 gramu, cožje 52,4 mililitru, což odpovídá 0,441 molu) a triethylamina(v množství 44,74 gramu, což je 61,5 mililitru, což odpovídá0,441 molu) v 1000 mililitrech methylenchloridu promíchávánapři teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Takto získaná směsbyla potom promyta solankou a tímto se oddělila organická vrstva,která byla oddělena, usušena a zkoncentrována, přičemž tímto způsobem bylo získánc i 97,016 gramů 1-benzylpiperi din-4-kar- boxylátu ethylnatého ve formě žlutého oleje. 1H NMŘ (CDC13) <£ 1,2 (t , 3H ) , 1,6 - 1,9 (m , 4H ) , 2,0 (dt , 2H) , 2,2 - 2,3 (m , 1H ), 2,85 (m , 2H ), 3,5 (s , 2H ), 4,1 (q , 2H ) , 7,2 - 7,36 (m , 5H) ppm Příklad 2
Postup přípravy 1-benzylpiperidin-4-karboxaldehydu.
Podle tohoto provedení byl k roztoku 1-benzylpiperi-din-4-karboxylátu ethylnatému (v množství 9,2 gramu, což odpo-vídá 0,037 molu) ve 400 mililitrech toluenu přidán 1,5 Mroztok diisobutylaluminiumhydrídu v toluenu (v množství 28mililitrů, což odpovídá 0,042 molu) při teplotě -78 °C .
Takto připravená směs byla potom promíchávána při teplotě -78 °Cpo dobu 1 hodiny, přičemž reakce byla zakončena přídavkem 150mililitrů MeOH a lázeň se suchým ledem byla odstraněna. Potombyla takto připravená směs promíchávána po dobu 2 hodin přiteplotě místnosti, potom byla zfiltrována přes křemelinu(výrobek známý pod obchodním označením Celite) a nakonec bylatato směs promyta methanolem. Takto vzniklý filtrát byl zkoncen-trován do sucha, přičemž bylo získáno 6,91 gramu 1-benzyl-piperidin-4-karboxaldehydu (výtěžek 92 %) , který je možno pří-mo použít pro další postup nebo je možno tuto látku přečistit - 70 - vakuovou deštila cí. Teplota varu : 1H NMH (CPC13) 93 - 97 °0 / 133 Pa ;ϋ 1,6 - 1,8 (m , 2H ) , 1,8 - 1,9 (m , 2H ) , 2,05 - 2,17 (m , 2H) , 2,17 — 2,3 (m , 1H) , 2,75 - 2,9 (m , 2H) , 3,5 (s , 2H ) ) 7,2 - 7,4 (m , 5H) , 9,6 ( s , 1H) ppm . Příklad Postup přípravy 2,3-dihydro-l-oxo-lH-pyrrolo/ 1.2-a7indolu •
Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že mícha-ný roztok obsahující indol-2-karboxylét ethylnatý (v množství 5,67 gramu, což odpovídá 30 mmolů) ve 400 mililitrechtoluenu, byl pod atmosférou dusíku zpracováván hydridemsodným (v množství 1,44 gramu, což odpovídá 36 mmolu).
Potom byl přidán akrylát ethylnatý (v množství 3,6 mililitru,což odpovídá 33 molů) a takto získaná reakční směs bylazahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla.Po asi třech hodinách byly přidány další dodatečné podílyakrylátu ethylnatého (v množství 6 mmolů) a hydridu sodného(v množství 16 mmolů). Fo celkovém časovém intervalu 6 hodinbylo metodou chromátografické analýzi^ v tenké vrstvě zjištěno,že veškerý podíl výchozí látky byl spotřebován. Tato směsbyla potom ochlazena ethanolem a potom zpracována vodou,zředěným roztokem kyselipy chlorovodíkové a methylenchloridem.Organická fáze byla potom promyta solankou, sušena síranemsodným, zfiltrována a zkoncemrována, přičemž tímto způsobembyl získán 2,3-dihydro-l-oxo-2-ethoxykarbonyl-lti-pyrrolĎ-/ l,2-a7inaol , který byl použit přímo k provedení následují-cího stupně.
Podle dalšího stupně byl roztok obsahující 2,3-dihydro-l-oxo-2-ethoxykarbony1-lH-pyrrolo/ 1,2-a7indol ve - 71 - 400 mililitrech kyseliny octové a 25 mililitrech vody zahřívánpři teploxě varu rozpouštědla a pod zpětným chladičem podatmosférou dusíku po dobu 16 hodin, iakto získaný výslednýroztok byl potom ochlazen a zkoncentrovón do sucha. Vzniklýzbytek byl potom zpracován vodou a methylenchloridem.iímto způsobem vznikla organická vrstva, která byla promytahydrogenuhličitanem sodným, solankou, potom byla usušena azkoncentrována, přičemž vznikl pevný produkt, který byl přečiš-těn chromátografickým způsobem v koloně, čímž byla získánapožadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu. 1H NMR (CDCl^) (f 2,17 ( t , 2H), 6,95 ( s , 1H ) , 7,2 - 7,4 (m , 2H) , 4,38 (t , 2H ) ,7,06-7,2 ( m , 1H) ,7,7 ( d , 1H) ppm . Fříklad 4
Postup přípravy 2,3-dihydro-l-oxo-7-met.hoxy-lK-pyrrolo/_l,2-a7-inóolu. Iři provádění postupu podle tohoto příkladu bylmíchaný roztok obsahující 5-methoxy-indol-2-karboxylát ethyl-natý (v množství 30 gramů, což odpovídá 137 mmolů) v '1,5litrech toluenu zpracováván pod atmosférou dusíku hybridemsodným (v množství 6,7 gramu, 60 % v oleji, což odpovídá167 mmolům) a ethylakrylátem (v množství 16,3 gramu, což odpo-vídá 150 mmolům). lato směs byla potom zahřívána při teplotěvaru rozpouštědla pod zpětným chladičem. Fo dalších asi 3 ho-dinách byl přidán další podíl ethylakrylátu (v množství3 mililitry) a hydrid sodný (v množství 3,3 gramu). Po cel-kové době 8 hodin byla výchozí látka zcela spotřebována atakto připravená směs byla ochlazena ethanolem a zpracovánavodou a zředěným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové amethy lenchloridem. takto vzniklý vodná vrstva byla potompromyta solankou, usušena a zkoncentrována, přičemž byl získán2,3-dihydro-l-oxc-7-methoxy-2-ethoxykarbonyl-lH-pyrrolo- - 72 - /~1,2-a7indol , který byl potom přímo použit k provedení následu-jícího stupně.
Podle tohoto dalšího stupně byl roztek sloučeniny,nterá byla získána v předchozím stupni, ve 2,0 litrechkyseliny octové a ICO mililitrech vody zahříván při teplotěvaru použitého rozpouštědla pcd zpětným chladičem pod atmosféroudusíku po dobu 20 hodin. 1'akto získaná reakční směs bylapotom ochlazena na teplotu místnosti a zkoncentrována. límxozpůsobem byl získán zbytek, který byl zpracován vodou aextrahován methylenchloridem. íímto způsobem vznikla organic-ká vrstva, které byla promyta nasyceným vodným roztokem hydro-genuhličitanu sodného, solankou, a potom byla usušena a zkon-centrována za vzniku hnědé pevné látky, lato hnědá pevná lát-ka byla vyčištěna přes silikagel, přičemž byla získána požado-vaná látka uvedená v záhlaví příkladu. ΧΗ NLffi (CW1,) S 3,15 (t , 2H) 3,8 (s , 3H) , 4,4 (t , 2H) 6,9 (s , 1H) , 6,96 - 7,1 (m , 2H) , 7,2 - 7,3 (m , 1H) ppm V dále uvedených příkladech 5-14 byly uvedenésloučeniny v záhlaví těchto příkladů připraveny metodami ana-logickými vzhledem k postupům uvedeným v předchozích příkla-dech 3 a 4 , přičemž se vycházelo z odpovídajících substituo-vaných indol-2-karboxylátů ethylnatých. Příklad 5
Postup přípravy 2,3-dihydro-l-oxo-6,7-dimethoxy-lH-pyrrolo-/ l,2-a7indolu. lodle tohoto příkladu byla výše uvedená látka připravenastejným způsobem jako je uvedeno výše, přičemž se vycházelo z 5,6-dimethoxy-indol-2-karboxylátu ethylnatého. - 73 -
1H NMR (CDC1-J 3,2 (t , 2H) ,4,0 (s , 3H) ,6,75 (s , 1H ),7,1 ( s, 1H) ppm 3.9 (s , 3H) ,4,4 (t , 2H) , 6.9 (s , 1H) , Příklad 6
Postup přípravy 2,j-dihydro-l-oxo-7-fluor—lH-pyrrolo/ 1,2-a7-indolu.
Podle tohoto provedení byla výše uvedená látka při-pravena stejným způsobem jako je uvedeno výše, přičemž sevycházelo z 5-fluor-indol-2-karboxylátu ethylnatého. ΣΗ NMR (CDC1J $ 3,25 (t , 2H) , 4,4 (t , 2H) , 6,9 (s , 1H) , 7,1 - 7,2 (m , 1H) 7,2 - 7,5 (m , 2H) ppm. Příklad 7
Postup přípravy 2,3-dihydro-l-oxo-7-methyl-lH-pyrrolo/ l,2-a7-indolu.
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená látkapřipravena stejným způsobem, jako je uvedeno výše, přičemž sevycházelo z 5-methyl-indol-2-karboxylátu ethylnatého. 1H NMR (CDC1-) ζ 2,46 (s , 3H) , 4,4 (t , 2H) ,7,1-7,4 (m , 2H) 3,2 (t , «.ti) , 6,9 (s , ln) , 7,5 (s , 1H) ppm Příklad 8 - 74 -
Postup přípravy 2,3-dihydro-l-oxo-6-methyl-lH-pyrrolo/”l,2-aZ-indolu.
Podle tohoto příkladu byla výše uvedena latka pnpravéna stejným způsobem jako je uvedeno výše, přičemž se vycházeloz ó-methyl-indol-2-karboxylátu ethylnatého.
1H Nliffi (CLCl-j) S 2,48 (s , 3H), 4,4 (t , 2H) , 7,0 (d , 1H) , 7,65 (d , 1H) ppm . 3.2 (t , 2H) ,6,96 (s , 1H) , 7.2 (s , 1H) , Příklad 9
Postup přípravy/"l,2-aZindolu. 2,3-dihydro-l-oxo-6-methoxy-lH-pyrrolĎ-
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená látka připra-vena stejným způsobem jako je uvedeno výše, přičemž se vychá-zelo z ó-methoxy-indol-2-karboxylátu ethylnatého.
lH iJMR (CBClJ (f 3,2 (t , 2H) 4,4 (t , 2H) , 6,85 (dd, 1H) , 7,6 (d , 2H) ppm . 3,9 (s , 3H) ,6,75 (d , 1H)6,95 (s , 1H) Příklad 10
Postup přípravy 2,3-dihydro-l-oxo-7-ethoxy-lH-pyrrolo/ 1,2-aZ-indolu.
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená látka při-pravena stejným způsobem jako je uvedeno výše, přičemž sevycházelo z 5-ethoxy-indol-2-karboxylátu ethylnatého. - 75 1H NitfR (CDC1-,)J* 1,4 (t , 5H) , 4,0 (q , 2H) ,ó,65 (s , 1H) , 7,28 (č , 1H) ppm 5,17 (t , 2H) , 4,4 (t , 2H) , 6,9 - 7,1 (iíi , <hí) , Příklad 11
Fostup přípravy 2,3-dihydro-l-oxo-7-benzyloxy-lH-pyrrolo/""l,2-a7indolu.
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená látka připra-vena stejným způsobem jako je uvedeno výše, přičemž se vycháze-lo z 5-benzyloxy-indol-2-karboxylátu ethylnatého. 1H NMR (CDC13) <5 5,2 (t , 2H), 4,4 (t , 2H) , 5.1 (s , 2H) , 6,9 (s , 1H) , 7.1 - 7,6 (m , 8H) ppm. F ř í k 1 a d 12
Postup přípravy 2,3-dihydro-l-oxo-8-methyl-lH-pyrrolo/ l,2-a7-i ndo lu.
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená látka připra-vena stejným způsobem jako je uvedeno výše, přičemž se vychá-zelo z 4-methyl-indol-2-karboxylátu . ethylnatého. 1H NMR (CDCl-p cf 2,54 (s , 3H) , 4,18 (t , 2H) , 6,98 (s , 1H) , 3,16 (t , 2H) ,6,9 (t , 1H) , 7,2 (m , 1H) ppm. Příklad 15 - 76 -
Postup přípravy 2tj-dihydro-l-oxo-fe-meihoxy-lH-pyrrolo/ l,^-a7-indolu.
Podle tohoto příkladu byla výše uvedena latka připra-vena stejným způsobem jako je uvedeno výše, přičemž se vycháze-lo z 4-methoxy-indol-2-karboxylátu ethylnatého. 1H NMK (CDCl-j) <5 3,2 4,47,0 (t , 2H) ,(t , 2H) ,(d , 1H) , 3,95 (s , 1H) , 6,5 (d , 1H) , 7,3 (m , 2H) , ppm. Příklad 14
Postup přípravy 2,3-dinyáro-2-/~/~l-(fenylmethy1)-4-piperidi- nyl7methylen7-lH-pyrrolo/~l,2-a7inčolu.
Fodle tohoto příkladu byla výše uvedená látka připra- véna stejným způsobem jako je uvedeno výše, přičemž se vycházeloz 5-p-toxyloxy-indol-2-karboxylátu ethylnatého. 1H NMR (CDClJ á" 2,4 (s , 3H) , 3,2 (t , 2H) , 4,4 (t , 2H) , 6,9 (s , 1H) , 7,0 (dd , 1H) , 7,2 - 8,4 (m , 4H) 7,67 (d , 2H) ppm. Příklad 15 Postup přípravy l-benzyl-4-/ (2,3-dibydro-l-oxo-lH-pyrrolo/ 1,2 a7 -2-ylidenylTmethylpiperidinu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl kroztoku sloučeniny připravené postupem podle příkladu 3(v množství 1,71 gramu, což odpovídá 10 mmolům) v 50 mililitrechbezvodého tetrahydrofuranu přidán hydrid sodný ( 60 % v minerál-ním oleji, což je 0,42 gramů, což odpovídá 10,5 mmolu) při - 77 - teplotě O °C . Potom byl asi po pěti minutách přidán roztokl-benzylpiperidin-4-karboaldehydu (v množství 2,Oj gramu, cožodpovíaá 10 mmolům) v bezvodém tetrahydrofuranu, což byloprovedeno při teplotě 0 °C . Fo asi dalších pěti minutáchbyla takto získaná směs promíchávána při teplotě místnostipo dobu dalších 30 minut, přičemž metodou chronatografickéanalýzi v tenké vrstvě bylo zjištěno, že výchozí látka zcelazmizela. Takto získaná směs byla potom ochlazena solankoua extrahována ethylesterem kyseliny octové, takto získanáorganická vrstva byla potom promyta vodou, sušena a zkoncen-trována, čímž byl získán surový produkt, který byl potom přečiš-těn chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem,čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoxo příkladu veΣΗ NmR (CBClý (f ormě světle bílé pevné látky. 1,5 - 1,7 (m , 4H) , 1,9 - 2,1 (m 2,1 - 2,4 (m , 1H) , 2,3 - 3,0 (m 3,5 (s , 2H) , 4,9 (ABq, 2H) 6,7 (dd , 1H) 7,9 (s , 1H) 7,1 - 7,4 (m , 8H) , 7,7 (1 , 1H) 2H) ,2H) , ppm. Příklad ló
Fostup přípravy 2,J-dihydro-7-methoxy-2-/ / l-(fenylmethyl) 4-piperidinyl7methylen7-lH-pyrrolo/ l,2-a7indol-l-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl kroztoku sloučeniny připravené postupem podle příkladu 4(v množství 5,739 gramu, což odpovídá 26,5 mmolu) ve 400mililitrech suchého tetrahydrofuranu přidán hydrid sodný(60 % v minerálním oleji, v množství 1,282 gramu, což odpovídáJ2,l mmolu), přičemž potom byl přidán l-benzylpiperioin-4-karboxaldehyd (v množství 6,14 gramu, což odpovídá j0,2 mmolu)při teplotě 0 °C . Fotem byla v dalším postupu odstraněnaledová lázeň a vzniklá směs byla promíchávána při teplotě - 73 - místnosti po dobu 30 minut (chromatografickou analýzou prová-děnou v tenké vrstvě bylo zjištěno, že veškerá výchozí látkabyla spotřebována), rakto vzniklé směs byla potom ochlazenapřídavkem 100 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonnéhoa 300 mililitrů ethylesteru kyseliigy octové, iímto způsobemvznikla organická vrstva, která byla promyta solankou,potom byla sušena a zkoncentrována, přičemž bylo získáno 10,268gramu žluto-hnšdé pevné látky, která byla potom přečištěnapřes silikagel a tímto způsobem bylo získáno 8,790 gramupožadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu (t. zn.výtěžek 80 P) ve formě světlé bílé pevné látky.
NMR (CDC13) S 1,5-1,75 (m , 4H) ,2,15 - 2,4 (m , 1H)3,85 (s , 3H) , 6,7 (dd , 1H) , 7,0 - 7,15 (m , 2H) 1,9-2,15 (m , 2H) , 3,5 (s , 2H) , 4,9 (ABq, 2H) , 6,95 (s , 1H) , 7,2 - 7,4 (m , on) ppm V dále uvedených příkladech 17 - 27 byly sloučeninyuváděné v záhlaví těchto příkladů připraveny za použití podob-ných postupu, jako byly uvedeny v předchozích příkladech 15a 16 , přičemž se vycházelo z odpovídajících substituovaných2,J-dihydro-l-oxo-lH-pyrrolo/-!,2-a7indolů. Příklad 17
Postup přípravy 2,3-dihydro-ó,7-dimethoxy-2-/“/'~l-(fenylmethyl)- 4-piperidinyl7methylen7-lH-pyrrolo/~ 1,2-a7indol-l-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylavýše uvedená látka připravena stejným způsobem jako je uvede-no shora', přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravená pos-tupem podxe příkladu 5 . 1H NMR (CDClJ cf 1,5 - 1,7 (m , 4K), 1,9 - 2,1 (m , 2H) , - 79 2,1 - 2,u (m , 1H) , 3.9 (s , 3H), 4.9 (ABq , 2H) , 6,72 (s , 1H) , 7,04 (s , 1H) , , 5 (s , 2H) , 3,94 ( s , 3H) , 6,64 (dd , 1H) , 6,96 (s , 1H) , 7,2 - 7,3 (m , 5H) ppm Příklad 18
Postup přípravy 2,3-dihydro-7-fluor-2-/ / l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methylen7-lH-pyrrolo/ l,2-a7indol-l-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu oyla výše uvedená sloučenina připravena stejným způsobem jako jeuvedeno shora, přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravenépostupem podle příkladu 6 . 1H Níffi (CDC13) £ 1,5 - 1,7 (m , 4H) , 2,15 - 2,4 (m , 1H), 3,55 (s , 2H) , 6,75 (dd , 1H), 7,1 - 7,2 (m , 1H) , 2,0 - 2,15 (m , 2H) ,2,8 - 3,0 (m , 2H) ,4,95 (ABq , 2H) , 7,0 (s , 1H) , 7,2 - 7,4 (m , 7rí) ppm Příklad 19
Postup přípravy 2,o-dihydro-7-methyl-2-/-/ l-(fenylmetnyl)- 4-piperidinyl7methylen7-lH-pyrrolo/~ 1,2-a7indol-l-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina připravena stejným způsobem jako jeuvedeno shora, přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravenépostupem podle příkladu 7. 1.5 - 1,6 (m , 4H) 2,15 - 2,u5 (m , 1H)2,8 - 3,0 ) m , 2H), 4,86 (ABq, 2H), 6,96 (s , 1H), 7.5 (s, 1H) ppm. 1,9 - u,15 (m , 2H), 2,42 (s , Ji) , 3,52 (s , 2n), 6,7 (dd , 1H), 7,1-7,4 (m, 7H) , Příklad 20 - 80 -
Postup přípravy 2, _>-dih,ydrc-o--^e thyl-z-/^/ l-(fenylmethyl)-4-pipen dinyl7methylen-lH-pyrrolo/_l, 2-a7indol-l-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla vý-še uvedená sloučenina připravena stejným způsobem jako je uve-se vycházelo ze sloučeniny připravené postu děno shora, přičemžpem podle příkladu
1H Niva (CDC1-J CJ 8 . 1,5 - 1,8 (m, 4H), 2.15 - 2,55 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 4.95 (ABq, 2H), 7,0 (d, 1H), 7.15 - 7,4 (m, 6H), 2,0 - 2,15 (m, zri) 2,5 ( ,s, 5H), 5,55 (s, 2H), o,75 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,65 (d, 1H) ppm Příklad 21
Postup přípravy 2,3-dihydro-6-methoxy-2-/ / l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl/methylen7-lK-pyrrolo/"’l,2-a7indol-l-onu. Iři provádění postupu podle tohoto přikladu byla vý-še uvedená sloučenina připravena stejným postupem jako je uvede- no shora, přičemž sepodle příkladu 9 ·1H Niva (CDC1,) q) vycházelo ze sloučeniny 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,15 - 2,4 (m, 1H), 5,5 (s, 2H), 4,9 (ABq, 2H),ó,85 (dd, 1H), 7,2 — 7,4 (m, 5H), Příklad 22 připravená postupem 2,0 - 2,15 (m, 2H),2,95 (m, 2H), 5,9 (s, 5H), 6,7 (m, 2H), 7,05 (s, ln), 7,ó (d, 1H) ppm . - 31 -
Postup přípravy 2,3-dihydro-7-ethoxy-2-/“/"l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methylen7-14-pyrrolo/“l,2-a7indol-l-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla výšeuvedená sloučenina připravena stejným postupem jako je uvede- no shota, piřčemž se vycházelo ze sloučeniny připravené postu- pem podle příkladu 10 . 1H Nim (CDC13) S 1,4 (t, 3H), 2,0 - 2,15 (m, 2H), 2,85 - 3,0 (m, 2H),4,05 (q, 2H), 6,7 (m, 1H), 7,0 - 7,1 (m, 2H), Příklad 23 1.5 - 1,8 (m, 4H), ,2 - 2,4 (m, ln), 3.5 (s, 24), 4,95 (A3q, 2x4), 6,98 (s, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 6H) ppm
Postup přípravy 2,3-dihydro-7-benzyloxy-2-/"/~l-(fenylmethyl)· 4-piperidinyl7methylen7-14-pyrrolo/~1,2-a7indol-l-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla vý-še uvedená sloučenina připravena stejným způsobem jako je uve-deno shora, přičemž se vycházelo ze sloučeniny- připravené postu
pem podle příkladu1H iia (CDCip cT 11 . 1,5 - 1,8 (m, 4H), 2,15 -2,4 (m, 14), 3,55 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 7,0 (s, 14), 7.2 - 7,5 (m, 11H) ppm. 2,0 - 2,15 (m , 2H) 2,9 - 3,0 (m, 24), 4,9 (d, 2H), 6,7 (m, 1H), 7,1 - 7,2 (m, 2H), Příklad 24
Postup přípravy 2,3-di.hydro-8-methyl-2-/-/~l-(fenylmethyl-4- piperidinyl7met!.ylen7-lH-pyrrolo/~l,2-a7indol-l-onu. - 82 tři provádění postupu podle tohoto příkladu byla vý-še uvedená sloučenina připravena stejným postupem jako je uve-deno shora, přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravené pos-tupem podle příkladu 12. Η λΙ,'Η (CDCl^) 1,5 - 1,8 (m, 4H), 2,1 - 2,_, (m, Iři), 2,9 (m, 2H), 4,9 (ABq, 2H) 6,9 (d, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 7H) ppm 1,9 - 2,1 (m, 2H), 2.5 k , jri) , 3.5 (s, 2H), 6,7 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), Příklad 25
Postup přípravy 2,j-dihydro-8-methoxy-2-/“/“l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methylen7-lH-pyrrolo/~l,2-a7indol-l-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla výšeuvedená sloučenina připravena stejným postupem jako je uvede-no shora, přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravené postupempodle přikladu 13. 1H Nlffi (CDC13) cf 1,55 - 2,1 (m, 6H), 2.95 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 6,5 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 2,15 - 2,35 (m, 1H),3,55 (s, 2H), 4,95 (ABq, 2H), 6,7 (m, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H) ppm Příklad 26
Postup přípravy 2,_,-dihydro-7-(p-tosyloxy)-2-/’~/~l-(fenylmet,nyl)- 4-piperidinyl7methylen7-lH-pyrrolo/ 1,2-a7indol-l-onu. tři provádění postupu podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina připravena stejným způsobem jako je uvedeno - 83 - shora, přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravené postupempodle příkladu 141 Η NMH (OBCI ) 1,4 - 1,7 (m, 4H), 2,1 - 2,5 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 4.9 (ABq, 2H) , 6,94 (s, 1H), 7,15 - 7,55 (m, 9H), 1,95 - 2,1 ím, 2H), 2.4 (m, _,H), 5.5 (s, 2H), 6,7 (m, ltí), 7,0 (dd, 1H), 7,65 (d, 2H) ppm . Příklad 27
Postup přípravy 2,j-dihydro-9-methyl-2-/ / l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methylen7-lH-pyrrolo/-l,2-a7indol-l-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina připravena stejným způsobem jako je uvedeno shora, přičemž se vycházelo ze sloučeniny methyl-lH-pyrrolo/ l,2-a7indolu. XH NMR (CDC13) í 1,5 - 1,6 (m, 4H), 2.1 - 2,5 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 4,8S (ABq, 2H), 7.1 - 7,4 (m, 3H), 2,5-dihydro-l-oxo-9- 1,95 - 2,1 (m, 2H),2,6 (s, 5H), 5,52 (s, 2H), 6,66 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H) ppm. Příklad 28
Postup přípravy 2, _,-dih^’dro-u-/-/'"l-fenylme thyl) -4-piperidinyl/^ethjl7-lE-pyrrolo/~l,u-a7indol-l-onu. Iři převádění postupu podle tohoto příkladu bylasloučenina připravená postupem podle příkladu 15 (v množství650 miligramu, což odpovídá 1,85 mmolu) rozpuštěna ve směsi - 84 - rozpouštídel obsahující octan etiylnatý mtGAc (v množství 4Cmiliiitrů), tetrahyčrofuran (v množství 70 mililitrů) a metha- nol (v množství 50 mililitrů) a potom byla tato směs zpracovánaoxidem platiči tým FtO^ (v množství 70 miligramů) a hyórogenovsna při tlaku alO kla a při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny(metodou chrcnatcgrsfi cké analýzi prováděné v xenké vrstvěbylo zjištěno, že po tomto zpracování nezůstala žádná výchozí latka). íakto získaná směs byla potom zfiltrována přeskřemelinu (obchodní označení Celíte), xakto získaný filtrátbyl potom zkoncentrován do sucha, přičemž vznikla požadovanásloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě světlé bílé pevné látky. 1H NMR (CDC1-) 1,2 - 1,8 (iii, 6ri) ,2,8 - 3,0 (m, 2H), 3,45 (s, 21!), 4,55 (od, 1H), 7,0 - 7,4 (m, 8H), 1,8 - 2,1 (m, 3H),3,15 - 3,3 (m, 1H)3,95 (dd, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,65 (d, 1E) ppm. rříklad 29
Postup přípravy 2,u-dihydro-7-methoxy-2-/-/ 1-(fenylmethyl)- 4-piperidin-yl7methyl7-lH-pyrrolo/- l,2-a7incol-l-onu. tři provádění postupu podle tohoxo provedení bylasloučenina připravená postupem podle příkladu 16 (v množství4,702 gramu, což odpovídá 12,2 mmolu) rozpuštěna ve směsirozpouštědel obsahující ethylester kyseliny octové (v množství500 mililitrů) a ethanol (v množství 500 mililitrů) a potom byla tato směs zpracovávána oxidem platiči tým FtO^511 miligramů) a potom byla směs hjdrogenována při (v množstvítlaku 206,9 kla a při teplotě okolí po dobu 1,25 hodiny. ±ato s-.esbyla potom zfilcřována přes křemelinu (obchodní označení
Celíte) a získaný filtrát byl zkoncentrován za vzniku požado- vané sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě - 85 - béžové pevné látky a v .množství 4,730 gramu (což odpovídávýtěžku 99,8 %) , přičemž tato látka byla potom rekrystalo-vána z ethylesteru Kyseliny octové, čímž byly získány bílékryse alky. 31® (CLC1-) cf" 1,2 - 1,6 ím, ÓH), 1,62 - 2,1 (a, 3H), 2,77 - 2,99 (a, 2H), 3,06 - 3,24 (m, 1H) 3,44 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3.9 (dd, 1H), 4,48 (ó, 1H), 6.9 (s, 1H), 6,9 - 7,1 UH), 7,1 - 7,3 (m, 6H), ppm. tohoto příkladu bylaa (R(-mandlové a ( + ) enantiomerů,těchto enantiomerů
Požadovaná sloučenina uvedená v záhlavírozštěpena pomocí (S)-mandlové kyselinykyseliny za vzniku odpovídajících (-)přičemž odpovídající hodnoty /”«< _7byly -6,3° a +3 . D V následujících příkladech 30 až 40 byly požado-vané sloučeniny připraveny postupy analogickými jako jsoupostupy uvedené v příkladech 28 a 29 , viz výše, přičemžse vycházelo z odpovídajících sloučenin připravených postupempodle příkladů 17 - 27 . Příklad 30
Postup přípravy 2,^-dihydro-6,7-dimethoxy-2-/~/-l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7~lH-pyrrolo/"~l, 2-a7indol-l-onu. Iři provádění postupu podle tohoto příkladu byla vý-še uvedená sloučenina připravena stejným postupem jako jeuvedeno shora, přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravenépostupem podle příkladu 17. 1H KMR (CDC1J 5 1,2 - 1,8 (m, 6H), 1,8 - 2,2 (m, 3H), 2,6 - 2,95 (m, 2H), 3,15 - 3,3 (m, 1H), - 86 - 3,5 (s, 2H) 3,95 (s, 3H), 4,55 (dd, 1H),o,9 (s, 1H), 7,25 - 7,4 (m, 5H) 3,9 (s, 3H),4,0 (dd, 1H), 6,75 (s, 1H),7,06 (s, 1H), ppm. Příklad 31
Postup přípravy 2,3-dihydro-7-fluor-2-/ / l-fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7-lH-pyrrolo/ l,2-a7indol-l-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla výšeuvedená sloučenina připravena stejným způsobem jako je uve-deno shora, přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravenépostupem podle příkladu 18 . 1H NMR (CDC13) £ 1,2 - 1,8 (m, 2.8 - 3,0 (m, 3.5 (s, 2H), 4.6 (dd, 1H), 6.9 (s, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 6H), 1,8-2,2 (m, 3H), 2H), 3,15 - 3,3 (m, 1H), 4,0 (dd, Iři), 4,6 (dd, 1H), 7,1 - 7,2 (m, 1H), 7H) ppm. Příklad 32
Postup přípravy 2,3-dihydro-7-methyl-2-/ / l-(fenylmethyl)- 4-piperidinyl7methyl7-lH-pyrrolo/ 1,2-a7indol-l-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla vý-še uvedená sloučenina připravena stejným způsobem jako je uve-deno shora,' přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravené pos-tupem podle příkladu 19 . 1H Μ (CDClJ cT 1,2 - 1,8 (m, 68), 1,8 - 2,1 (m, 3H), - 87 - 2,45 (s, 3H), '3,1 - 3,3 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,5 (s, 1x4) ppm. 2,85 - 3,05 (m, 2H) 3.5 (s, 2H), 4.5 (d d, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 7H), Příklad 33
Postup přípravy 2,3-dihydro-6-methyl-2-/ / 1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7-lH-pyrrolo/~1,2-a7indol-l-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla vý-še uvedená sloučenina připravena stejným postupem jako je uve-deno shora, přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravené pos-tupem podle příkladu 20 . I41vlr< (CDC13) <5 1,4 - 1,7 (m, 4H),2,0 - 2,2 (m, 3H),3,0 (m, 2H), 3,6 (s, 2H), 4,55 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 1,7 - 1,85 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), u,15 — J, a (m, 1H),4,0 (dd, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7.6 (d, 1H) ppm. Příklad 34
Postup přípravy 2,j-dihydro-6-methoxy-2-/~/-l-(fenylmethyl)-4-piperi di nyl7methyl7-lH-pyrrolo/”l,2-a7indol-l-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina připravena postupem stejným jako je uvedeno shora, při čem se vycházelo ze sloučeniny připravené postupem podle příkladu 21 . - 88 - NMR (OPCI-,) £ 1.5 - 1,8 (m, óH), 2.8 - 5,0 (m, 2H), 5.5 (s, 2H), 5,95 (ód, 1H), 6,7 (s, 1H), 6.9 ís, 1H), 7.6 (d, 1H) ppm. 1,9 - 2,2 (m, 5H), 5,15 - 5,5 (m, 1H), 5.85 (s, 5H), 4,55 (ód, 1H), 6.85 (ód, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 5H) , Příklad 55
Postup přípravy 2, j-óihydro-7-ethoxy-2-/“/"~l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methylZ~-lH-pyrrolo/”l,2-a7inaol-l-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla vý-še uvedená sloučenina připravena postupem stejným jako je uve-deno výše, přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravené postu- pem podle příkladu 22 . ΧΗ NMR (CDC1-) Ó 1,4 - 1,6 (m, 7H), 1,9 - 2,1 (m, 5H),5,25 (m, 1H), 5,95 (dd, 1H), 4,55 (dd, 1H), 7,0 - 7,1 (m, 2H) , 1,6 - 1,8 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 5,5 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 6.9 (s, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 6H) ppm Příklad 56 Postup přípravy 2,J-dihydro-7-benzyloxy· -2-/ / l-(fenylmethyl)- 4-piperi óinyl7methyl7-lrí-pyrrolo/~1,2-a7indol-l-onu. Při provádění postupu podle uvedeného příkladu bylavýše uvedená sloučenina připravena postupem stejným jako je uve-deno shora, přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravené pos-tupem podle příkladu 25 . lr H riřlri (CDC1-.)
J - 89 - 1.2 - 1,8 (m, óH), 2.9 (m, 2H), 3,55 (s, 2H) , 4,6 (dd, 1H), 6.9 (s, lri), 7.2 - 7,5 (m, llri) ppm. 1,9 - 2,1 (m, 3H),_j, 2 5 (m, lri) , 4,0 (dd, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,05 *7,2 (m, 2H), Příklad 37
Postup přípravy 2,3-dihydro-8-methyl-2-/“/“l-(fenylniethyl)4-piperidinyl7methyl7-lH-pyrrolo/~1,2-a7indol-l-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina připravena postupem stejným jako jeuvedeno shora, přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravenépostupem podle příkladu. 24 . 4 5IMH (CDC1,) 1 >3 ’ 1, 8 (m, 6H), 1,9 ' Λ - 2 (m, 2 ,55 (s, 5H), 2,9 (m, 2K), 3 ,2 - 3, 35 (m, , 1H), 3,5 (s, 2H), 4 ,o (dd, 1H), 4,6 (dd, 1H), 6 ,95 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H) ppm. i Příklad 35
Postup přípravy 2,3-dihj:dro-8-methoxy-2-/'’/~l-(fenylmetívl)-4-piperidinyl7methyl7-lH-pyrrolo/'"l, 2-a7indol-l-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylavýše uvedená sloučenina připravena stejným způsobem jako je uve-deno shora, přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravené pos-tupem podle příkladu 25 . ririiri (CDClJ C> l,o - 1,8 (m, oH), 1,9 ~ 2,1 (m, Jři) , 2,9 (m, 2H), 3,15 - _i,o5 (m, lri) - 90 - 3,5 (s, 2x4) , ->,55 (s, 3H), 4,0 (dd , 1H), 4,6 (dd, 1H) , 6,5 (d, Ví), 6,95 (d, 14), 7,1 (s, 14), 7,2 - 7 4 (m, ppm Přiklad 39
Postup přípravy 2,j-dihydro-7-(p-tosyloxy)-2-/ /~l-(fenylmethyl)- 4-piperidinyl7methyl7-lH-pyrrolo/~l,2-a7indol-l-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla vý-še uvedená sloučenina připravena stejným způsobem jako je uve-deno shora, přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravené pos-tupem podle příkladu 26 . ^4 hlWR (CDD13) 1,2 - 1,7 (m, 64),2,37 (s, 3H), 3.1 - 3,3 (m, 1H), 3,92 (dd, 1H), 6,8 (s, 1H), 7.1 - 7,3 (m, 9H), 1,8 - 2,0 (m, JH), 2,75 - 2,9 (m, 2H), 3,42 (s, 2κ), 4.5 (dd, 14), 6,95 (dd, 1H), 7.6 (č, 2H) ppm. Příklad 40
Postup přípravy 2,3-dihydro-9-methyl-2-/ / l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7-lH-pyrrolo/'l,2-a7indol-l-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla výše uvedená sloučenina připravena stejným způsobem jako je uve- deno výše, přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravené postu- pem podle příkladu 27 . 1H NčS (CDClJ cT 1,2 - 1,8 (m, 6H) ,2,55 (s, 3H),j,15 - J,3 (m, 14), 1,9 - 2,1 (m, jH)2,85 - 2,95 (m, 24),3,5 (s, 2H), 4,5 (dd, 1H), 7,25 - 7,4 (m, 7H), - 91 - 3,95 (ód, 1H), 7,15 (ód, 1H), 7,7 (d, 1.4) ppm . Příklad 41
Postup přípravy 2,3-dihydro-2-aethyl-7-methoxy-2-/ / l-(fenyl-methyl) -4-piperidinyl7methyl7-lH-pyrrolo/ 1,2-a7indol-l-onu.
Podle tohoto příkladu provedení byl roztok obsahující 2,3-dihydro-7-methoxy-2-/~ / 1-(feny Lnethyl)-4-piperidinyl7-methyl7-lH-pyrrolo/~l,2-a7indol-l-on (v množství 137 miligramů,což odpovídá 0,353 molu) v suchém tetrahydrofuranu (v množství5 mililitrů) zpracováván hydrodem sodným NaH (v množství35 miligramů, což odpovídá 0,875 mmolu) při teplotě místnosti.Po asi 5 minutách byl k této směsi přidán methyljodid v přebytku(množství 0,1 mililitru) a takto vzniklá směs byla promíchá-vána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, tato směs bylapotom rychle ochlazena vodou a extrahována chloroformem. Pímtozpůsobem byla získána organická vrstva, která byla susena azkoncentrována, čímž bylo získáno 140 miligramů materiálu,který byl přečištěn přes silikagel za vzniku požadované slou-čeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu.
1H Nivífí (OPCI )J 1,36 (s, 3H), 2,4 - 2,7 (m, 2H),3,8 (s, 3H), 4,13 (A3q, 2H), 7,0 - 7,1 (m, 2H),7,3 - 7,4 (m, 3H), l, 6 - 2,2 (a, 74), m, 2 — ,4 tm, 2rí) , 4,05 (s, 2ri), 6,9 (s, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 1H), 7,4 - 7,6 (m, 2H) ppm Příklad 42
Postup přípravy ljá^já-tetrabydro-^-zf/^l-Cfenylmethyl)^- - 92 - piperidinyl7methylen7cyklopent/ b7incol-l-onu.
Podle tohoto příkladu provedení bylo ke směsi obsa-hující 1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/ b7indol-l-on (v množství440 miligramů, což odpovídá 2,6 mmolu) a 1-benzylpiperi-din-4-karboxaldehyd (v množství 581 miligramů, coz odpovídá 2,86 mmolu) v 90 mililitrech tetrahydrofuranu, přidáno 5,4mmolu lithiumdiisopropylamidu při teplotě -78 °C . Taktopřipravená směs byla potom promíchávána při teplotě -78 °Cpo dobu 30 minut, přičemž potom byla tato směs zahřívánapři teplotě 0 °G po dobu 1,5 hodiny, a nato byla ponechánatato směs ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě bylaudržována po dobu 15 minut. Potom byl k této směsi přidánanhydrid kyseliny octové (v množství 0,265 gramu, což odpovídá 2,6 mmolu) a takto vzniklá směs byla potom míchána při teplotěmístnosti po dobu 1,5 hodiny a potom byla rychle zchlazenachloridem amonným, vodou a extrahována chloroformem. Tímtozpůsobem byla získána organická vrstva, která byla sušena,zkoncentrována a přečištěna přes silikagel, čímž byla získánapožadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu. ΧΗ Nřffi (CDCK) 1,45 - 1,7 (m, 3H), 1,3 - 2,3 (m, 4H), 2,3 - 3,0 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 6,5 (m, 1H), 7.1 - 7,4 (m, 8H), 9.2 (s, 1H) ppm. 7,9 (m, 1H), Příklad 43
Postup přípravy 1,2,3,4-tetrahydro-2-/ /“l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7cyklopent/ b7-l-on. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla sloučenina připravená postupem podle příkladu 42 (v množství 176 milijr-mů, což odpovídá 0,5 mmolu) rozpuštěna ve směsi - 9u rozpouštědel, tvořené ethylesterem kyseliny octové (v množstvísl mililitrů) a ethanolem (v množství 31 mililitrů), a potombyla tato směs zpracována oxidem platičitým PtO^ (v množství2_j miligramů) a potom byla tato směs hydrogenována přitlaku 241,3 kla při teplotě místnosti po dobu 2 hodin,rakto zísuana směs byla potom zfiltrována přes křemelinu(výrobek pod obchodním označením Celíte) , přičemž získanýfiltrát byl potom zkoncentrován za vzniku požadované sloučeninyuvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě bělavé pevné látky. XH NMR (CLC13) S 1,3 - 1,65 (m, 4H), 1.9 - 2,1 (m, 3H), 2.9 - 3,1 (m, 3H), 3,55 (s, 2H), 7.9 (dd, 1H), 1.65 - 1,8 (m, 2H), 2.65 (dd, 1H), 3,2 (dd, 1H), 7.15 - 7,4 (m, 8H), 9.15 (s, 1H) ppm. Příklad 44
Postup přípravy l,2,3,4-tetrahydro-2-/"/~l-(fenylmethyl)-4 -piperidinyl7methylen7cyklopent/""b7indol-m-on.
Podle tohoto příkladu provedení byl roztok obsahu-jící lithiumdiisopropylamid (v množství 10,64 mmolu) vsuchém tetrahydrofuranu ochlazen na teplotu -78 °C a k tétosměsi byl potom přidán l,2,3,4-tetrahydrocyklopent/"*b7indol- 3-on (v množství 0,81 gramu, což odpovídá 5,32 mmolu).íakto získaná směs byla potom promíchávána při teplotě -78 °Cpo dobu 30 minut, přičemž potom byla zpracována 1-benzyl-piperidin-4-karboxylaldehydem (v množství 1,29 gramu, cožodpovídá 6,35 mmolu) při teplotě -78 °C . Potom byla tatosměs ponechána ohřát na teplotu místnosti a při této teplotěbyla potom ponechána zahřívat po dobu 4 hodin, přičemžpotom byla tato směs rychle ochlazena hydrogenuhliči tanémsodným a extrahována ethylesterem kyseliny octové. íakto získanáorganická vrstva byla potom usušena, zkoncentrována a rekrysta- - 94 - talována ze směsi ethylesteru kyseliny octové a ethanolu, přičemžbyla získána požadcpříkladu.
NMR (OBCI )J 5 .ná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto 1,63 - 1,74 (m, 3H), 2,07 (dt, 2H), 2,35 - 2,55 (m, 1H), 2,95 (brd, 2H), -,54 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,25 - 7,33 (m, 5H), 7,40 (dt, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 9,51 (s, 1H) ppm. Příklad 45 rostup přípravy l,2,3,4-tetrahydro-ó-methoxy-2-/“/~l-(fenyl-methyl)-4-piperidinyl7methylen7cyklopent-/~b7indol-3-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu provede-ní byla požadovaná výše uvedená sloučenina v záhlaví připravenapostupem analogickým jako je postup podle příkladu 44 , přičemžse vycházelo indol-3-on. ze ó-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrocyklopent/ b7- 1H Nffi (CDClj)a 1,61 - 1 ,72 (m, 4H), 2,06 (dt , 2H) 2,36 - 2 ,40 (m, 1H), 2,91 - 2 ,95 ( 3,53 (s, 2H) , 3,60 (ó, 2H) , 3,88 (s, 3H), 6,57 (d, 1H), 6,83 (dd , 1H), 6,88 (d, 1H) , 7,26 - 7 ,33 (m, 5H), 7,55 (d, 1H) , 9,04 (s, 1H) ppm . Příklad 46 me lostup přípravy 1,2,j,4-tetrahydro-o-methoxy-2-/"/~l-(fenyl-thyl)-4-piperid.inyl7methj Ien7-cyklopent/~b7indol-j-on. - 95 - Při provádění postupu podle tohoto příkladu provede-ní byla požadovaná sloučenina uvedena v záhlaví připravenapostupem analogickým jako je postup podle příkladu 44 , přičemž se vycházelo ze indol-l-onu. 1. 4-me thoxy-1,2,5,6-tetrahydrocyklopent/ b7- H NMR (DíSO-dg) <") 1,42 - 1 5 5z (m, zH), 1, o 6 - 1 ,59 (a, 26) 2,04 (t, 2H) 2,58 - 2 ,5 (m, 1H), 2,ól - 2 ,S5 (a, 2H), 3,48 (s, 2H), z,70 (s, 2H) z, 90 (s, 3H), 6,z5 (d, 16) J 6,55 (d, 16) , 6,58 (d, 16) > 6,99 (d, 1H), 7,24 - 7 ( JI} 66) , ll,o (s, 1H) ppa . Příklad 47
Postup přípravy 1,2,j,4-tetrahydro-2-/ / l-(fenylmetnyl)-4-piperidinyl7methyl7cyklopent/ b7indol-z-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu provede- ní byl roztok obsahující sloučeninu připravenou postupem podlepříkladu 44 ve směsi kyseliny octové a ethanolu zpracovávánoxidem platiči tým ItO^. a potom byla tato směs hydro jenovánapři tlaku 510,3, kFa po dobu 16 hodin. Pakt o získaná směs byla potom zfiltrovana přes křemelinu (výrobek známý pod obchod-ním označením Celíte) a takto získaný filtrát byl potom zkon-centrován, vyčištěn přes silikagel v koloně za vzniku požadovanésloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu. H MMR (CLC1 ) 1,55 - 1 ,55 (m, 4H), 1,68 -1,80 (m, 2H) 1,95 — ά ,70 (a, 56), 2,75 (d, 16) 1,90 — 2 ,95 (a, 2H), z,05 - z,09 (m j 16) 5,50 (dd , 16), 5,55 (s, 25) 7,lo (t, Ir.) , 7,25 -7,52 (m, 5H) 7,58 (t, m), l, 4c (o, 16) - 96 - 7,67 (ó, i?:), 9,52 (brs, 1H) ppm. 1 r í k 1 a č 48
Postou příprav,,. 1,2 , ,4-tetranyčro-o-methoxy-2-/~Γ 1-feny Ι-ώβ thyl) -4-piperičinyl7methyl7cyklcpenx/ b7indol-j-onu. Iři převádění postupu podle tohoto příkladu byla vý-še uvedená sloučenina v záhlaví tohoto příkladu připravenapostupem analogickým vzhledem k postupu popsanému v příkladu příkladu 45 .1H NMR (CDC1-) cf zelc ze sloučeniny připravené 1,3 - • l,o (m, 3H), 1, o5 1,93 - 2,0 (m, 3H), 2,7 ( 2,85 - 2,95 (m, 2H), 3,1 - 3,24 (dd, 1H), 3,5 ( 3,87 (s, 3H), 6,81 6,86 (d, 1H), 7,23 7,53 (d, 1H), 9,07 Příklad 49
Postup přípravy l,2,3,4-tetrahyóro-c-methoxy-2-/~’/~l-(fenyl-methyl)-4-piperidinyl7methyl7cyklopent/-b7indol-3-onu. Iři provádění postupu podle tohoto příkladu bylavýše uvedená sloučenina připravena analogickým způsobem jako je postup v příkladu 47 , přičemž se vycházelo zesloučeniny připravené postupem podle příkladu 46. 1H 3kk (CDC1-J 6 1,32 - 1,53 (m, 4H) 1,76 - 1,80 (m, 1H) 8,65 (dd, 1H), 3,00 - u,05 (m, lri) l,ó? - l,óý (m, 1H) l,ýl - <^,12 (π, 3H) 2 f — 2, ? ) -j*, _>2> u Ó, li i) , - 97 3,51 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,48 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,24 - 7,j2 (m, 6H), 9,49 (brs, 1H) ppm. Příklad 50
Postup přípravy l,2,3,4-tetrahyčro-4-methyl-2-/~/“l-(fenylmethyl)- 4-piperi dinyl7methyl7-cyklopent/~b7indol-3-on. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl roz-tok obsahující l,2,3,4-tetrahydrc-2-/""/_l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7-cyklopent/”b7indol-l-on (v množství350 miligramů, což odpovídá 1 mmolu) v suchém tetrahydrofura-nu zpracováván 60 %-nim hydr$óem sodným v oleji (v množsiví48 miligramů, což odpovdíá 1,2 mmolu) a Mel (v množství 1,3 mmolu) při teplotě místnosti, iakto získaná směs bylapotem promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc,potom byla rychle zchlazena vodou a extrahována ethylesteremkyseliny octové, iímto způsobem byla získána organická vrstvakterá byla sušena a zkoncentrcvána za vzniku požadované výše uve-dené sloučeniny. 1H), 1,75 - 2,35 (m, 5H), 3H), 2,95 - 3,05 (m, 1H), 3,35 - 3,57 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 7,34 (t, 1H), 4H), 7,62 - 7,65 (m, 3H) ppm H NMR (CDC1-) O 1,55 - 1,68 (m,2,60 - 2,50 (m,3,27 (dd, 1H),3,86 (s, 3H),7,15 (t, 1K),7,37 - 7,44 (m, Příklad 51
Postup přípravy 2,->-dihy drc-l-oxo-lH-pyrrolo/_l, 2-a7benzimi-dazolu. - 98 - tři provádění postupu podle tohoto příkladu byl roz-tok obsahující 2,o-dihydro-l-hydroxy-lH-pyrrolo/ l,2-a7-benzimidazol (v množství 1,0 gram, což odpovídá 5,75 mmolu)v methylenchloridu zpracováván oxidem manganičitým (vmnožství 5 gramů, což odpovídá 58 mmolům) při teplotěmístnosti po dobu 10 hodin, iakto získaná směs byla potomzředěna etylesterem kyseliny octové a potom byla tato směszfiltrována přes kremelinu (výrobek známý pod obchodním označe-ním Celíte), iakto získaný filtrát byl potom zkoncentrovánaa vyčištěn, přičemž byla získána požadovaná sloučenina uvedenáv záhlaví tohoto příkladu. 1H NMR (CDC1-J 3,28 (t, 2H), 4,48 (t, 2ti), 7,3 - 7,45 (m, 2H), 7,45 - 7,55 (m, 1H), 7,8ó - 7,94 (m, 1H) ppm. Fříklad 52
Postup přípravy 2,j-dihydro-2-/ /~l-(fenylmethyl)-4-piperiái-nyl7methylen7-lH-pyrrolo/"l,2-a7benzimidazol-l-onu.
Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsaho-val 2,3-dihydro-l-oxo-lH-benzimidazol (v množství 200 mili-gramů, což odpovídá 1,17 mmolu) v suchém tetrahydrofuranupřidán hydrid sodný a 1-benzylpiperi din-4-karboxsldehyd(v množství 240 miligramů, což odpovídá l,ló mmolu) přiteplotě 0 °G . iakto připravená směs byla potom promíchávánapři výše uvedené teplota po dobu 30 minut, přičemž potombyla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny?,rakto získaná směs byla potom rychle ocnlazena nasyceným roz-tokem chloridu amonného a vedou a potom byla extrahovánachloroformem, iímto způsobem byla získána organická vrstva,která byla sušena, zkoncentrována a vyčištěna přes silikátem,čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedena v záhlaví tohotopříkladu ve formě žluté pevné látky. - 99
Η ΝΜκ (CDC1J 1,4 - 1,7 (m, 4H), 1,9 -2,1 2,1 - 2,3 (m, IP), 2,7 - 2,9 3,44 (s, 2H), 4,92 ' (ABq, 6,85 (m, ln), 7,1 - 7,5 7,85 (m, 1H) ppm. Příklad 93
Postup přípravy 2,J-dibydro-2-/ / l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7*methyl7-lH-pyrrolo/~ 1,2-aTbenzimidaziol-l-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl roz-tok obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu52 (v množství 190 miligramů, což odpovídá 0,53 mmolu) v60 mililitrech směsi tetrahydrcfuranu a ethanolu v poměru1 : 1 zpracováván oxidem platiči tým PtO^ (v množství 20 mili-gramů) a potom byl hydrogenován při tlaku 310,3 kPa při teplo-tě místnosti po dobu 30 minut, iakto získaná směs byla potomzfiltrována přes křemelinu (výrobek známý pod obchodním ozna-čením Celíte) a získaný filtrát byl potom zkoncentrován zavzniku žlutohnědé pevné látky, lato žlutohnědá pevná látkabyla potom vyčištěna přes silikagel za vzniku požadované slou-
Η NMK (ODClJ v záhlaví tohoto příkladu. Ó 1,3 - 2,2 (m, 9H), 2,7 9 (m, 2H 3,3 - 3,4 (m, 1H), 3,5 (s, 2H) , 4,1 (dd, 1H), 4,7 (dd, 1H) , 7,2 - 7,6 (m, 8H), 8,0 (m, 1H) ppm. Příklad 54
Postup přípravy 2,3-dibydrc-7-methoxy-2-/'"/ l-(fenylmethyl) 4-piperidinyl7methyl7-lH-pyrrolo/-1,2-a7indol-l-olu. 100 - Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl roz-tok obsahující 2,j-dihydro-7-methoxy-2-/~/ 1-(fenylmethyl)- 4-piperidinyl7methyl7-lu-pyrrclo/_l,2-a7indol-l-on (v množ-ství 200 miligramů, což odpovídá 0,515 mmolu) v etha-nolu ZtOH (v množství 10 mililitrů) zpracováván borohydridemsodným (v množství 22,5 miligramu, což odpovídá 0,595 m„olu)při teplotě místnosti. Po asi uO minutách byla tato směszahráta na teplotu varu rozpouštědla při zpětném chladiči,přičemž při této teplotě byla potom zahřívána po dobu 1hodiny, potom byla rychle zchlazena vodou a extrahovánamethylenchloridem. Tímto způsobem byla získána organická vrstva,která byla usušena a zkoncentrována, přičemž bylo získáno 180 miligramů směsiné v záhlaví tohoto 1H ÍffiR (CDC1.) £ diastereomerů požadované sloučeniny uvedepříkladu ve formě bílé pevné látky. 1,2 - 2,2 (m, 10H), з, 5 (2 soubory s , 2H) и, 55 - o,8 (m, 1H), 4,1 (dd, 0,6H), 4,9 (d, 0,6 H), 6,25 (s, Ο,ο H), 6,85 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 2.8 - 3,0 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4,35 (dd, 0,4H), 5,05 (d, 0,4 H), 6,3 (s, 0,4 H), 7.1 (m, 1H), 7.2 - 7,4 (m, 5H) ppm Příklad 55
Postup přípravy 2,3-dihydro-l-acetoxy-7-methoxy-2-/~/~1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7-lH-pyrrolo/ 1,2-a7indolu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu prove-dení byl roztok sloučeni-y připravené postupem podle pří-kladu 54 (v množství 210 miligramů, což odpovídá 0,p4mmolu) v 10 mililitrech methylenchloridu zpracovávánanhydridem kyseliny octové (v množství 83 miligramů, cožodpovídá 0,ol mmolu) apyricinem (v množství 72 miligramů, - 101 což odpovídá 0,91 mmolu) a potom byla tato směs promíchávánapři teplotě místnc-ti po dobu 5 hodin, lato směs byla potomrychle ochlazena vodou a takto získaná organická vrstva 1H NME (CDC1.) byla oddělena, usušena a zkoncentrována za vzniku 119 mili-gramů žlutého oleje, který byl potom přečištěn přes silikagelv cnromatografické Koloně, čímž byla získána požadovaná slouče-nina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě žlutého oleje. 1.2 - 2,0 (m, 9H), 2,0 (s, 0,4 H), 2,05 (s, 0,6 H), 2,9 - 3,1 (in, 1H), 3,65 - 3,8 (a, 1H), 4.2 (dd, 0,4 H), 5.8 (d, 0,6 H), 6,32 (s, 0,6 H), 6.8 (m, 1H), 7.2 - 7,4 (m, 5H) ppm. 2,8-2,9 (m, 2H),3,59 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4.35 (ód, 0,6 H),6,05 (ó, 0,4 H), 6.35 (s, 0,4 H),7,0 (m, 1H), Příklad 56
Postup přípravy 2,3-dihydro-l-methyl-2-/ / l-(fenylmethyl)- 4-pi peri dinyl7methyl7-ln-pyrrolo/ 1,2-a7indol-l-enu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl kroztoku metnylmagnesiumbromidu (v množství 5,16 molu) ve25 mililitrech suchého tetrahydrofuranu přidán roztok obsahujíc 2,3-dihydro-7-methoxy-2-/ / 1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7-methyl7-lH-pyrrolo/ l,2-a7indol-l-orn. (v množství 1 gram, cožodpovídá 2,58 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (v množství25 mililitrů) při teplotě 0 °C . rakto získaná směs byla po-tom promíchávaná při výše uvedené teplete po dobu 2 hodin apotom byla ohřátá na teplotu místnosti, přičemž potom bylarychle ochlazena 1 N roztokem lyseliny chlorovodíkové na hod-notu pH 1 a potom byla provedena extrakce chloroformem. íaktozískaná organická vrstva byla potom promyta nasyceným roztokem 102 ±H 5.42 (CL'C13) 13NMR (CDGln) hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou, potom byl tentoroztok usušen a zkoncentrován, čímž byl získán surový materiál, . přes hlaví silikagel za vznikutohoto příkladu. požadované slou 1,45 - 2,0 (m, 5H), 2,0 (s, 3H), 2,3 - 2,6 (m, 4H), 5,25 (m, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,8 (s, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,5 - 7,6 (m, 5. 9,7 28,4 29,9 32,2 56,0 52,8 55,8 61,4 107,5 109,1 111,8 112,6 124,7 128,9 130,8 132,2 135,0 155,8 155,7 ppm . Příklad 57
Postup přípravy 2, j-dihydro-7-methoxy-2-/""/~l-(fenylmethyl)- 4-piperidinyl7methyl7-lH-pyrrolo/~l,2-a7indol-l-oximu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl roz-tok obsahující 2,5-diny dro-7-methoxyr-2-/"/~l-(fenylmethyrl) -4-piperidinyl7aethyl7-lH-pyrrolo/~l,2-a7indol-l-on (v množství100 miligramu, což odpovídá 0,26 mmolu) v ethanolu EtOH(v množství 25 mililitrů) a ve vodě (v množství 25 mililitrů)zpracováván hydrochloridem hydroxylaminu (v množství 54 miligra-mů) a acetatem sodným (v množství 105 miligramů) při teplotěmístnosti. íato směs byla potom zahřívána na teplotu varurozpouštědla za použití zpětného chladiče a při této teplotěbyla udržována po dobu 24 hodin, přičemž potom byla tato směsochlazena na teplotu místnosti a použitý ethanol byl potomodstraněn, iakto získaný zbytek byl potom promyt vodou aextrahován chloroformem, iímto způsobem byla získána organická - 105 - vrstva, která oyla ususena a zkoncentrována za vzniku žlutépevné látky, lato žlutá pevná látka byla potom přečištěna pressilikagel v cnromatografické koloně za vzniku požadované slouče-niny uvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě směsi diastereo- merů. ΧΗ 3ÍFk (CDC1-) cf 1.4 - 2,1 (m, oií), 3.5 - 3,7 (m, 3H),4,25 - 4,45 (m, 1H),7,0 - 7,2 (m, 2H), 2,9 - u,l (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,8 - 7,0 (m, 2H), 7,2 - 7,4 (α, 5H) ppm Příklad 58
Fostup přípravy 2,3-dihydro-6-methoxy-z-/-/"l-(fenylmethyl)·4-piperiainyl7methylen--lH-cyklopent/’b7benzofuran-l-onu. Fři provádění postupu podle tohoto příkladu bylapožadovaná výše uvedená sloučenina v záhlaví tohoto příkladupřipravena postupem analogickým jako je postup uvedený vpříkladu 44 , přičemž se vycházelo z 2,3-dihydro-ó- uietnoxy-lH-cyklopent/ b7benzofuran-l-onu. Fři provádění tohoto postupubylo dosaženo 79 %-ního výtěžku požadované sloučeniny uvedenév záhlaví tohoto příkladu ve formě světle žluté pevné látky,lato látka byla potom rekrystalována z ethylesteru kyselinyoctové za vzniku světle žlutých jehliček pevné látky.
Teplota tání : 200 - 201 °C
Analýza pro C^IL^NO- : vypočteno : C = 77,49 , H = 6,50 , N - 3,61 nalezeno : 0 = 77,33 , H = 6,51 , h = 3,64 řříklad 59
Fostup přípravy 1,2,j,4-tetrahydro-ó-methoxy-2-/ /~l-(t-butoxy- 104 - karbonyl) -4-piperidinyl7methylen7cyklepent/'~o7indol-_-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla po-žadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu připra-vena postupem analogickým jako je poptup popsaný v příkladu44 /přičemž se podle tohoto příkladu vycházelo z 6-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/~b7indol-3-onu a l-(t-butoxy-karbonyl)piperidin-4-karboxaldehydu. teplota tání : 2p5 - 236 °C (za rozkladu)
Analýza pro C23H28N2°4 : vypočteno : 0 = 69,68 , H = 7,12 , N = 7,07 , nalezeno : C = 69,67 , H = 6,90 , N = 6,98 Příklad 60
Postup přípravy l,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-/~/“l-(t-buto-xykarbonyl)-4-piperidinyl/methyl7cyklopent/~b7indol-u-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byloxid platičitý PtO^ (v množství 80 miligramů, což odpovídá0,31 mmolu) přidán k roztoku obsahujícímu sloučeninu připra-venou postupem podle příkladu 59 (v množství 610 miligramů,což odpovídá 1,54 mmolu) ve směsi tetrahydrofuranu aethanolu v poměru tetrahydrofuran/ethanol =1:1. taktozískaná výsledná směs byla hydrogenována při tlaku 344,8 kPapo dobu 7 hodin. Získaná reakční směs byla potom zfiltrovánapřes křemelinu (produkt známý pod obchodním označením Celite).tímto způsobem byl získán filtrát, který byl zkoncentrována získaný zbytek byl přečištěn chromatografickým způsobem,čímž byla získána výsledná požadovaná sloučenina uvedená v žáhlaví tohoto příkladu (v množství 55C miligramů, což je výtěžek90 ve formě světle žluté pevné látky. Pekrystalizací zesměsi ethylesteru kyselic octové a hexanu byla získána bílápevná látka. 105 xeplota tání : 192 - 193 °Canalýza pro C23H30N2°4 ; vypočteno nalezeno 0 = 69 ,32C = 69,40 H = 7,59H = 7,39 N = 7,03N = 7,02 . Příklad 61
Postup přípravy l,2,3,4-tetrahydro-ó-methoxy-2-/~/ l-(t-bu-toxykarbonyl)-4-piperidinyl7ipethyl7cyklopent/ b7indol-J-thionu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byloLawessonovo reamční Činidlo (v množství 244 miligramů, cožodpovídá 0,60 mmolu) přidáno ke směsi obsahující sloučeninupřipravenou postupem podle příkladu 60 (v množství 400miligramů, což odpovídá 1,01 mmolu) v toluenu, přičemž taktozískaná výsledná směs byla zahřáta na teplotu SO °C a přitéto teplotě byla udržována po dobu 15 minut. takto získanáreakční směs byla potom zkoncentrována a získaný zbytek bylpotom vyčištěn chromatografickým způsobem, přičemž byla získánapožadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství 2S0 miligramů, což odpovídá výtěžku 67 >j) ve formě oran-žové pevné látky, ňekrystalizací z ethylesteru kyseliny octové byly získányteplota tání oranžové krystalky. : 186 - 169 °G Analýza pro C^H-^NoO-S2j jO j « vypočteno : nalezeno : C = 6 6,64 C - 66,42 , H = 7,2S , , H - 7,17 , N - 6,76N = o, 59 P ř í k 1 a < i 62
Postup přípravy l,2,u,4-tetrahydro-o-methoxy-2-/ / l-(fenyl-methyl)-4-piperidinyi7methyl7cyklopent/ b7indol-.-tnionu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla - 106 kyselina trifluoroctová (v zinozsxví 7,5 mililitru) přidának roztoku sloučeniny připravené postupem podle příkladu 61(v množství 200 mili-rámů, což odpovídá O,4S3 mmolu),přičemž potom byl přidán thioanisol (v množství 0,85 mililitrůcož odpovídá 7,25 mmolu) v methylencnloriču, což bylo provedeno při teplotě 0 °0 . řo 1,5 hodině byla tato směs zkonešu-trována a takto získaný zbytek bylrozpušten v ethylesterukyseliny octové. íí_to způsobem byla získána organickávrstva, která byla probyta 13 roztokem hydroxidu sodného asolankou, přičemž potom byla usušena a zkoncentrována.tímto způsobem byl získán surový zbytek, který byl rozpuštěnv methylenchloridu a trietbylaminu (v množství 0,162 mililitrucož odpovídá 1,16 mmolu), přičemž potom následoval přídavekbenzylbromidu (v množství 0,065 mililitru, což odpovídá0,58 mmolu). řakto vzniklá směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, takto získaná reakčnísměs byla potom promyta nasyceným roztokem hydrcgenuhli či tanusočného, potem byla sušena a zkoncentrována. tímto způsobemzískaný zbytek byl vyčištěn v chromatografické koloně naplněnésilikagelem, přičemž byla získána požadovaná sloučenina uvedenv záhlaví příkladu (v množství 140 miligramů) ve formě oranžov pevné látky. Hekrystalizací z ethylesteru kyseliny octové
byly získány oranžové krystaly,teplota tání : 160 - 181 °C
Analýza pro C .£-14,,..3.OS . 0,5 HO
zp co z ’ Z vypočteno · nalezeno : 0 = 72,600 = 72,72 , H = 7,07, H = 6,66 N - 6,77N = ó, o 3 . Příklad 63
Postup přípravy 2,3-dihy dro-2-/~/ l-(fenylmethyl)-4-piperi-dinyl7methylen7-lH-pyrrolo/~l z-a7(thieno//~2 j-b7pyrrol)-1-onu, - 107 - Iři převádění postupu podle tohoto příkladu o^lapožadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu připra-vena postupem analogickým jako je postup v příkladu 15, při- čemž se vycházelo ze 2,j-dihyóro-lH-pyrrolc/“l,2-a7(t..ieno-/ 2,j-b7pyrrol)-1-onu a 1-benzylpiperidin-4-karboxaldehydu.
1T H Nílt (CDC1-.) z <$ 1,54 (m, 4H), 2.1 - 2,3 (m, 1H),3,52 (s, 2H), 6,65 (m, 1K), 7.2 - 7,4 (m, 5H) ppm. 1,96 - 2,1 (m, 2H),2,85 - 3,0 (m, 2H),4,9 (d, 2H),ó,9 - 7,1 (m, 2H), Příklad 64
Postup přípravy 2,3-dihydro-2-/ / l-(fenylmethyl)-4-piperidi-nyl7methyl7-lH-py rrolo/~l,2-a7(thieno/_2,3-b7pyrrol)-1-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylapožadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu při- pravena hydrogenací sloučeniny připravené postupem podle pří-
kladupostup1H NMR 63 , přičemž bylo použito postupu analogického jako jev příkladu 28 .
(CDC1-J 1,3 - 2,2 (m, 9H), 2,9 (m, 2n), 3,15 - 3,35 (m, 1H), 3,5 (s, 2H), 3,95 (mm, 1H), 4,5 (dd, 1H), 6,9 (s, IP), 7,0 (ABq, 2H) 7,3 - 7,4 (m, 5H) ppm. Příklad 65 'Postup přípravy 2, z—dihydro-7-methoxy 4-piperidinylTmethylen7-lH-pyrrolo/ 1,2 z-/ /~1-(fenylmethyl)-a7(6-azaindol)-i-onu. Při provádění postupu podletchoto příkladu byla - 108 - požadovaná sloučeninauvedená v záhlaví tohoto příkladu připravena postupem analogickým jako je postup popsaný v příkladu 15, přičemž se vycházelo z z,z-bihydro-7-methoxy-lH-pyrrolo- /~l,2-a7(ó-azaindol)-1-onu a l-benzylpiperidin-4-karboxal- dehydu. ŮÍIH (CDClJ <5 1.5 - 2,z5 (m, 7H), 3.5 (s, 2H), 4,98 (d, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 5H), 2.9 (m, 2H), 3.9 (s, 3H),6,75 (m, 1H),6,92 (s, 1H),8,5 (s, 1H) ppm Příklad 66
Postup přípravy 3-/ / 1-fenylmethyl)-4-piperidinyl7ethyl-amino7methyl-6-methylindol-2-karboxylátu ethylnatého. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylasměs z-fcrmyl-ó-methylindol-2-karboxylátu ethylnatého(v množství 2,0 gramy, což odpovídá 8,7 mmolu) a 1-benzyl-piperidin-4-ethylaminu rozpuštěna ve směsi ethanolu a tetra-hydrofuranu (i'HF) v poměru ethanol/THF 1:1, přičemžpotom bylo prováděno zpracovávání bezvodým acetátem sodným,bezvodým síranem sodným a kyanoborohydridem sodným, takto zís-kaná směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobupřes noc. iakto vzniklá směs byla potom zfiltrována. Získanýfiltrát byl potom zkoncentrcván do sucha, takto získanýzbytek byl potom zředěn vodou a extrahován etnylesterem kyselinyoctové. íímto způsobem byla získána organická vrstva, kterábyla oddělena, usušena a zkoncentrována, čímž byl získán žlutýolej. tento olej byl potom vyčištěn v chromatografické koloněnaplněné silikagelem, čímž byla získána požadovaná sloučeninauvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě žlutého oleje.
NivS (CDClJ (5 1,1-1,35 (m, 2H), 1,4 (t, 3H), 1,5 - 1,8 (m , 5rí), 1,8 - 2,0 (m, 2H) , - 109 ^,45 (s, 3ri), 2,6 (m, 2H), 4.2 (s, 2H), 6,96 (d, 16), 7.2 - 7,35 (m, 5H),8,62 (brs, 1H) ppm. 2,6 (t, 2K),3,44 (s, 2H),4,4 (q, 2H),7,14 (s, 1H),7,0 (d, 1H), Fříklad 67
Postup přípravy 3-/_/~l-fenylmethyl)-4-piperidinyl7ethylami-no7methyl-5-methyl-indol-2-karboxylátu ethylnatého. Při provádění postupupožadovaná sloučenina uvedená vpřipravena postupem analogickým příkladu 66 , přičemž se vycházelo zeindol-2-karboxylatu ethylnatého. H nMri. (CDCl ) 1,42 (t, jH) , 1,6 - 1,3 (m, 5H),2,5 - 2,7 (m, 2H),3,05 - 3,2 (m, 2H),4,3 - 4,6 (m, 4H),7,24 (s, Iři), 7,53 (s, 1H) , podle tohoto příkladu bylazáhlaví tohoto příkladuJako Je postup popsaný v j-formyl-p-methyl- 1,J- 1,6 (m, 2H), 2,4 (s, _,.-),3,0 (t, 2H),3,85 (s, 2H),7,15 (d, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 5H), 9,85 (brs, 1H) ppm. Fříklad 68
Postup přípravy _>-/ /”l-(fenylmethyl)-4-piperióinyl7ethylamino7-methyl-ó-methoxyindol-2-karboxylátu ethylnatého. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylapožadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu při-pravena postupem analogickým jako je postup popsaný v příkladu 66 , - 110 přičemž se vycházelo z 3-formyl-ó-methoxyindol-2-karboxylátuethylnatého. hívIR (CuCl- ) 1,1 - 1,7 (m, 7H), 1,36 (t, 3H), 1,6 - 2,0 (m, 2H), 2,67 (t, 21), 2,60 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,32 (q, 2H), 6,7 - 6, 8 (m, 2H) 7,1 — 7,j (m, 5n), 7,5 (d, 1H) ppm . Příklad 69
Postup přípravy 5-/ /""l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7ethylami-no7methyl-6-^ethyl-indol-2-karboxylové kyseliny. tři provádění postupu podle tohoto příkladu bylroztok sloučeniny připravené postupem podle příkladu 66(v množství 521 miligramů, což odpovídá 1,2 mmolu) v5 mililitrech dioxanu zpracováván 2,0 mililitry 0,5 M vodnéhoroztoku hydroxidu lithného při teplotě místnosti, iakto zísxanasměs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobupřes noc a potom byla rychle ochlazena 0,9 mililitru 2,2 Nroztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a potom bylo pro-vedeno zkoncentrování do sucha, iakto získaný zbytek byl potomzředěn vodou a extrahován dvakrát chloroformem, límto způso-bem byla získána organická vrstva, která byla sušena a zkon-centrována, přičemž byla získána požadovaná sloučenina uvedenáv záhlaví tohoto příkladu ve formě oleje.
1T H NKffi (CD-,OB) <5 1,35 - 1,5 (m, 1.6 - 1,95 (m, 2.6 (dt, 2H), 4,1 (s, 2ií), 6,95 (d, 1H), 7,35 - 7,5 (m, 5H), 1,6 - 1,7 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 3,05 (t, 2ΙΊ), 4.4 (s, 2.1), 7,2 (s, ΚΙ), 7,52 (d, lií) ppm. JH) ,2H) , 111 Příklad 70
Postup přípravy l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7etnylamino7 methy 1-5-metny1 -i ndo1-2-karb oxy lové kyseliny. Iři provádění postupu podle tohoto příkladu bylapožadovaná sloučenina uvedená v z-hlaví tohoto příkladu při-pravena hydrolýzou 3-/”/”l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7-ethylamino7methyl-5-methyl-indol-2-karboxylátu ethylnatého ,přičemž bylo použito analogického postupu jako je postuppopsaný v příkladu 69 . Ή DME (CD-,0D) <í 1,35 - 2,0 (ni, 9H), 2,9 - 3,15 (m, 1H),4,2tí (s, 2H) , 7,1 (d, 1H), 7,45 - 7,o (m, 6H), Příklad 71 2,4 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 4.45 (s, 2H),7,u5 (d, 1H),ppni ·
Postup přípravy 3-/“/"l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7ethylamino-methyl-ó-methoxyindol-2-karboxylové kyseliny. Iři provádění postupu podle tohoto příkladu bylapožadovaná výše uvedená sloučenina v záhlaví tohoto příkladupřipravena hydrolýzou 3-/ /~l-(fenyl.eethyl)-4-piperidinyl7-ethylamino7methyl-ó-rúethoxy-indol-2-karboxylatu ethylnatého,přičemž bylo použito postupu analogického jako je postuppo; sány v příkladu 69 . 1, H iíilrí (CD-OD) 1.4 — a, 5 5 km, 2ií), 1.5 - 1,9 (ui, cá) ,u,Otí (t, 2rí), 4,2 (s, 2ri), 6,75 (dd, 1H), 7,4 - 7,o (m, óH) p-piú 1,65 - 1,3 (m, _>H) 2,ó5 - 2,95 (m,-3-"· 'fb ->:), 4,4 (s, 2u), 6,9 (d, 1H), ik) 112 1 ř í k 1 a d 72 lostup přípravy 1,2,u,4-tetΓahydro-8-metnyl-2-/’’2-/~l-(fenyl-me thy 1) -4-piperidi ny l7ethy l7pyrrolo/~3, 4-b7indol-^-onu. Iři provádění postupu podle tohoto příkladu bylroztok Ζ-Γ Γ" l-(fenylmethyl) -4-pipeřídinyl7ethylanino7-methyl-ó-methyl-indol-2-karboxylové kyseliny (v množství3j0 miligramů, což odpovídá 0,615 mmolu) v dimethylformamidu(DMF) v množství 4 mililitry, zpracováván dimethylaminopyridinem(v množství 20 miligramů, což odpovídá 0,153 mmolu),4-methylmorfolinem (v množství 83 miligramů, což odpovídá0,815 mmolu) a hydrochloridem 1-(j-dimethylaminopropyl)- 3-ethylkarbOQiimidu (v množství 192 miligramů, což odpovídá1 mmolu) a takto vzniklá směs byla potom promíchávána přiteplotě místnosti po dobu 19 hodin. Takto vzniklá směs bylapotom zpracovávána ethylesterem kyseliny octové a promytahydrogenuhličitaném sodným, -takto získaná organická vrstvabyla potom promyta solankou, usušena a zkoncentrována za vznikusurového produktu. Takto získaný surový produkt byl potomtriturován srn et.nylesterem kyseliny octové za vzniku požado-vané sloučeniny' uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve forměsvětle žluté látky. Rekrystalizací z ethylesteru kyselinyoctové byla získána světle žlutá pevná látka.
Teplota tání : 189 - 191 °C Analýza pro 0Ο(-Η^Ν-..0 . 25 u 0,3 H20 : vypočteno : G = 75,41 , H = 7,59 , N - 10,65 , nalezeno : C = 78,12 , H = 7,23 , N = 10,53 1 ř í k 1 a d 7u lostup přípravy l,2,j,4- -tetrahydro-5- me t hy 1 - 2 - /“ 2 - /“l - (f e ny 1 methyl)-4-piperidinyl7ethyl7pyrrolo/~u ,4-b7indol-u-onu. - lij -
Postup přípravy l,2,j,4-tetrahydro-5-methyl-2-/"2-/”l-(fenyl-methyl)-4-pipcridinyl7ethyl7pyrrolo/~3,4-b7indol-j-onu.
Podle tohoto příkladu byla požadovaná sloučeninauvedena v záhlaví připravena, postupem analogickým jako jepostup popsaný v příkladu 72 , přičemž se v tomto případěvycházelo z 3-/ / l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7ethylamino7-methyl-5-methyl-indol-2-karboxylové ky seliny. analýza pro Ο24Η29Ν3Ο vypočteno : 0 = 76,7ο nalezeno : 0 = 76,80 , H - 7,78 , h = 11,15 ,, H = 7,44 , N = 10,72 Příklad 74
Postup přípravy l,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-/~2-/~l-(fenyl-methyl) -4-piperidinyl7ethyl7pyrrolo/'"3,4-b7indol-3-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylapožadovaná sloučenina uvedená v záhlaví připravena postupemanalogickým jako je postup uvedený v přikladu 72 , přičemž senyní vycházelo ze 3-/~/-l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7et’nyl- amino7methyl-ó-methoxy-indol-2-karboxylové kyseliny. 1H NÉ® (CDC13) J 1,2 - 1,4 (m, 3H), 1,55 - 1,68 (m, 2H), 1,68 - 1,84 (m, 2H), 1,84 - 2,0 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,44 (s, 2H) , 3,64 (5 , 2H), 3,82 (s, 3H), u4,36 (s, 2H), 6,8 (dd, 1H), 7,16 -7,3 (m, 56), 7,42 (d, 1H) ppm. Příklad 75
Postup přípravy 2,J-dihydro-7-hydroxy-k-/~/ l-(fenylmetnyl)- 114 4-piperidinyl/methyl7-lH-pyrrolo/ 1,2-a7indol-l-onu. Fři provádění postupu podle tohoto příkladu bylroztok obsahující 2,u-dihydro-7-methoxy-2-/ /~1-(fenylmethyl)4-piperidinyl7methyl7-lH-pyrrolo/-l,2-a7indol-l-on (v mnoí-ství 1,599 gramu, což odpovídá 4,12 mmolu) v 95 milili-trech methylenchloridu, zpracováván uhličitanem draselným(v množství 5,696 gramu, což odpovídá 41,z mmolu) a potomDyl ochlazen na teplotu -7o °C . k takto zísmanému ochla-zenému roztoku byl potom po kapkách přidáván bromid boritý B3r-j . Fo dokončení tohoto přídavku byl výsledný roztoko promícháván při teplotě 0 C po dobu jedné hodiny a polompři teplotě místnosti po dobu přes noc. takto vzniklá směsbyla potom zpracována 56 gramy uhličitanu draselného a100 mililitry vody a potom byla promíchávána po dobu jednéhodiny, tímto způsobem se vydělila organická vrstva, kterábyla oddělena, promyta vodou, usušena a zkoncentrována,přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,652 gramu žluté pevnélátky, které byla potom přečištěna v chromatografické koloněnaplněné silikagelem, přičemž bylo získáno 0,988 gramupožadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu, tatolátka byla potom rekrystalována z ethylesteru kyseliny octovéza vzniku hnědých krystalů.
'teplota tání : 186 - 188 °C
Analýza pro ^24^26^2^2 * ^ζθ * vypočteno : C = 76,60 , H » 7,02 , N = 7,45 , nalezeno : 0 = 76,45 , H = 7,18 , N = 7,58 Iříklad 76
Postup přípravy z,_-dihydro-7-acetoxy-2-/"/ l-(řenylmethyl)- 4-piperidinyl7methyl7-lH-pyrrolo/ 1,2-a7indol-l-onu. - 115 - Iři provádění postupu podle tohoto příkladu bylroztok obsahující 2,j-dihydro-7-hydroxy-2-/_/~l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl/methyl7-lH-pyrrolo/”l,2-a7indol-l-on (v množství255 miligramu, což odpovídá 0,6o mmolu) v 25 mililitrechmethylencnloridu, zpracováván anhydridem kyseliny octovéW množství 63 miligramů, což odpovídá 0,ol mmolu) atriethylaminem (v množství 93 miligramu, což odpovídá O,blmmolu) a potom byla tato směs promíchávaná při teplotě místnosti po dobu přes noc. rakto zísakaná směs byla potomrychle ochlazena vodou a tímto způsobem vznikla organickávrstva, která byla oddělena, usušena a zkoncentrována, přičemžvzniklo 244 miligramů požadované sloučeniny uvedené v záhlavíve formě běiavé bílé látky v pevném stavu, lato pevná látkabyla potom rekrystalována z ethylesteru kyseliny octové zavzniku bílého prášku.
teplota tání : 140,5 - 141,5 °C
Analýza pro θ26Η2δΝ2θ3 * vypočteno : C = 74,97 , Η = 6,7&amp; , N = 6,73 , nalezeno : C = 74,70 , H = 6,72 , N = 6,66 . Příklad 77
Postup přípravy N-methylkarbamátového esteru 2,3-dihydro-l-oxo-2-/ / l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7-lH-pyrrolo-/~l,2-a7indol-7-olu . Při provádění postupu pod.i.e tohoto příkladu byl roz-tok obsahující 2,^-aibydro-7-hydroxy-2-/“/~l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl-lH-pyrrolo/ 1,2-a7indol-l-on (v množství252 miligramu, což odpovídá 0,67 mmolu) v 75 mililitrechbenzenu zpracováván 5 miligramy hydridu sodného a methyl-isokyanátem (v množství 0,1 mililitru, což odpovídá 1,62mmolu) a potom byla tato směs promíchávána při teplotě místnosti - 116 - po dobu 1 hodiny· iakto získaná smis byla potom rychle ochla-zena vodou a získáno organická vrstva byla potom oddělena,usušena a zkoncentrována, přičemž bylo získáno 232 miligramůpožadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu veformě téměř bílé pevné látky, rato pevná látka byla potomrekrystolována z etřylesteru kyselily octové, přičemž byl zisKanbílý prášek.
ieplota tání : 146 - 150 °C
Analýza pro ^26^29^3θ3 : vypočteno : C = 72,36 , H = 6,77 , N = 9,74 , nalezeno : C = 72,41 , H = 6,67 , N = 9,67 . Příklad 76
Postup přípravy l,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-/"/ l-(fenyl-methyl)-4-piperidinyl7methylen7cyklopent/”b7indol-3-onu. Při prováděni postupu podle tohoto příkladu bylapožadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu při-pravena postupem analogickým jako je poptup popsaný v příkla-du 44 , přičemž se vycházelo z 5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-cyklopent/~b7indol-3-onu.
ieplota tání : 200 - 201 °C
Analýza pro C25H26N2°2 : vypočteno : C = 75,92 , n = o,86 , N = 7,06 , nalezeno : C = 76,04 , H - 6,52 , N - 6,96 Fříklad 79
Postup přípravy 1,2,3,4-tetranydro-7-methoxy-2-/~/"l-(fenylmethyl) 4-piperidinyl7methylen7cyklopent/~b7indol-j-onu. - 117 - tri provááění postupu podle tohoto příkladu Dylapožadovaná výše uvedena sloučenina v záhlaví tohoto příKladupřipravena analogickým způsobem jako je poptup popsaný vpříkladu 44 , přičemž se podle tohoto provedení vycházelo ze 7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrocyklopent/ b/indol-3-onu. replota tání : 239,5 - 240 °C analýza pro Ο,,^Η,, ^ίί,-,Ο,, . 0,25 H-.Oz5 2o z ’ á vypočteno : 0 = 7 6,60 , H = o, 83 , h = 7 ,16 , nalezeno : 0 - 76,72 , H = 6,91 , N = 7 ,01 . Příklad 80
Postup přípravy l,2,3,4-tetrahydro-o,7-áimethoxy-2-/ / 1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methylen7cyklopent/ b7indol-3-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylapožadovaná výše uvedená sloučenina v záhlaví tohoto příkladupřipravena analogickým způsobem jako je postup popsaný v příkladu 44 , přičemž se vycházelo zetetrahyarocyklopent/ b7indol-z-onu.
244,5 - 245 °C 0,5 H,-.O : 6, 7-dime tnoxy -1,2,z,4 řeplota táni analýzu pro 0,, ,-Η,,-Ν.^Ο-. 2o zo 2 vypočteno nalezeno C 7z,39C = 73,65 K = 6,87Η - ρ, 67 h - o,póN = 6,58 Příklad 81
Postup přípravy 1,2,z,4-tetranydro-u,7-dimethj1-2-/ / 1-(f o ny Lze t by 1) - 4 - p i p e r i d i ny 17me t k y 1 e n 7c y k.1 o p e n t / b 7i η ά o 1 - z - o nu. lib tři provádění postupu podle tohoto pří kladu bylapožadovaná výše uvedená sloučenina v záhlaví tohoto příkladupřipravena způsobem analogickým jako je postup popisovanýv příkladu 44 , přičemž zde se vycházelo z 6,7-dimetr.yl- 1,2, _>, M--texrahydrocyklopent/~b7inaol-_'-cnu .
.teplota tání : 244 - 245 °C
Analýza pro ^26^28^2^ ’ vypočteno :nalezeno Příklad C = 81, 21G = 81,20 H = 7,_>4H = 7,1b A = 7,29 , B = 7,26 . 82
Postup přípravy 1,2,,4-tetrahydro-5-methoxy-2-/“/ 1-(fenylmetbyl)-4-piperičinyl7methyl7cyklcpent/-b7indol-j-onu. tři provádění postupu podle tohoto příkladu bylapožadovaná výše uvedená sloučenina v záhlaví tohoto příkladupřipravena způsobem analogickým jako je postup popsaný v příkladu 47 , přiče; už se zde vycházelo ze sloučeniny při pra· vené postupem 78 . teplota tání : 179 - 180 °C 1H iůvIR (CDGlJ á 1,21 - 1. ,47 1,66 - 1 ,78 (m, 2n) 1,91 - 2, ,11 (m, 3H), 2,72 (dd , 1H) , 2,89 ,95 (ω, 2H), o, 04 ,06 (m, 1H) 3,25 (dd, , 1H), 3,51 (s, 2H), 3,94 (s, 3rf), 6,7« (d, 1H), 7,08 (t, 1H) , 7,2z - 7 ,31 (m, oH) 8,87 (s, lt-i) ppm . Příklad 8b - 119 -t-ostup přípravy 1,2, .>,4-tetrahyráro-7-meíhoxy-2-/“/-l-(fenyl-methyl)-4-piperidinyl7methyl7cyklopent/“b7indol-u-onu. Iři provádění postupu podle tohoto příkladu bylavýše uvedená požadovaná sloučenina připravena postupem ana-logickým jako je postup popisovaný v.příkladu 47 , přičemžse podle tohoto příkladu vycházelo ze sloučeniny připravenépostupem podle příkladu 80 .
Teplota tání : 21j - 214 °C
Analýza pro ^25^28^2^2 *
Vypočteno nalezeno 0 = 77,29 0 = 76,73 H = 7,26H = 7,19 N = 7,21 , N =7,26 . Příklad 84
Postup přípravy l,2,_;,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-/ /“l-(fenylmethyl) -4-piperidiry'l7meth.yl7cyklopent/~o7indol-j-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylapožadovaná výše uvedená sloučenina připravena postupem analo-gickým jako je postup podle příkladu 47 , přičemž se podletohoto příkladu vycházelo ze sloučeniny připravené postupempodle příkladu 80 .
Teplota táníanalýza pro 21?,: C9<H.,nNo0-,2o jO 2 _>
216,5 °C vypočteno nalezeno G = 74,61C - 74,42 H = 7,22H = 7,19 N = 6,69 , N = 6,66 85 kos Lup přípravy 1,2,j,4-tetrahydro-ó,7-dimethyl-2-/ /~l-(fenyl - 120 - methyl)-4-piperidinyl7methyl7cyklopent/-b7indol-j-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylapožadovaná výše uvedená sloučenina připravena postupem analo-gickým Jako je postup podle příkladu 47 , přičemž se podletohoto příkladu vycházelo ze sloučeniny připravené postupempodle příkladu 81 .
Teplota tání : 191 -
192 °G 1,38 - 1,54 (m, 4H) 1,93 - 2,05 (m, 5H) 2,38 (s, 3H), 2,87 - 2,94 (m, 2H) 3,25 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 1, óo - 1,80 (m, 2xi) , 2, j5 (s, 3ri), 2,70 (d, 1H), 5,0? - 3,08 (m, 1H),7,20 - 7,33 (m, 6H),9,56 (s, 1H) ppm. Iříklad 86 řostup přípravy l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-2-/“/ l-(fenyl-met'nyl)-4-piperi dinyl7metnyl7cyklopěnt/""b7indol-3-onu. Iři provádění postupu podle tohoto příkladu bylasměs obsahující l,2,j,4-tetrahydro-6-methoxy-2-/_/~l-(fenyl-meťnyl) -4-piperidinyl7methyl7cyklcpent/-b7indol-3-on(v množství 200 miligramů, což odpovídá 0,51 mmolu) a48 zj-ní HBr (v množství uO mililitrů), zahřívána při teplotě110 °C po dobu 3,5 hodiny. Takto vzniklá reakční směs bylapotom ponechána ochladit a dále bylo přidáno takové množstvínasyceného roztoku hydrogenunličitanu sodného dokud hodnota pHnedosáhla 8 . lato směs byla potom zfiltrována a vodný filtrátbyl extrahován ethanolem. a získana směs byla zfiltrována.xotom byl přidán vodný roztok ua^S^O^ k ethanolickému filtrá-tu a vzniklý světle hnědý roztok byl potom zkoncentrován. Taktozískaný zbytek byl rozdělen mezi vodu a vroucí ethylester ky-seliny octové. Organická vrstva byla spojena a promyta vodou, - 121 - solankou, potom byl tento podíl usušen, zfiltrován a /.koncentro-ván. Získaný zbytek byl přečištěn v chromátografické koloněnaplněné silikagelem, přičemž byl získán konečný požadovaný produktve formě žluté pevné látky (v množství ICO miligramů). lato látkabyla potom rekrystalována z ethanolu za vzniku světle žlutépevné látky.
teplota tání : 250 - 252 °C
Analýza pro θ24^26^2θ2 ’ θ’^2θ * vypočteno : 0 = 76,06 , H = 7,05 , á - 7,u9 , nalezeno : C = 76,27 , H = 6,67 , á - 7,36 » Příklad 87
Fostup přípravy 2,j-dihydro-6-methoxy-2-/ / l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7-lH-cyklopent/-b7benzofuran-l-onu. Fři provádění postupu podle tohoto příkladu bylasměs 10 % paladia na aktivním uhlí Fd/C (v množství 110miligramů, což odpovídá 0,104 mmolu) a sloučenina připravenápostupem podle příkladu 58 ve směsi 1%> koncentrované kyse-liny chlorovodíkové a ethanolu FtOH (obj./obj., 70 mililitrů),hydrogenována v Farrově zařízení při tlaku 344,8 kFa podobu 11 hodin, iakto získaná reakční směs byla potom zfil-trována přes vrstvu kremeliny (produkt známý pod obchodnímoznačením Celíte), takto získaný filtrát byl potom zkoncentro-ván a získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylesteru kyselinyoctové EtOAc . iímto způsobem byla získána organická vrstva,která byla promyta 10 ^-ním roztokem hydroxidu sodného NaOH,potom solankou, načež byl tento podíl ususen, zfiltrován azkoncentrovan. iakto získaný zbytek byl vyčištěn chrom&amp;xoyra-fickým způsobem za použití silikagelu (2 5 m meOri v On 01 ) , přičemž byla získána požadovaná sloučenina uvedena v záhlaví (v množství 260 miligramů, což je výtěžek 64 b) ve formě téměř bílé pevné látky. Rekrystalizací tohoto vzorku (ze směsi
ZtoAc-hexan)teplota táníAnalýza pro vypočteno :nalezeno : byla získána bílá pevná látka. - 122 - • 137 - 138 °C C25^27^3 * 1/4 H20 : C = 76,21 , H = 7,03 , N = 3,55 , C = 74,42 , H = 7,19 , N = 6,66

Claims (17)

  1. - 123 - -J. is 11 í\. Λ. 1. rricyklicko-cyklické aminy obecného vzorce I
    ve kterém znamená P R7 ΓΛ <CHq’n - j - 124 - kde znamená A benzenovou skupinu, thiofenovou skupinu,pyridinovou skupinu, pyrazinovou skupinu, py rimicinovou skupi-nu, furanovou skupinu, selenolovou skupinu nebo pyrrolovouskupinu, je atom vodíku, alkylová skupina obsahující1 až 4 atomy uhlíku, benzylová skupina, atom fluoru nebokyanová skupina, j r4 } a R^ každý nezávisle znamena- jí zbytek vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkoxy-skupiny obsahující 1 až ó atomů uhlíku, benzyloxy skupinu,fenoxyskupinu, hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, benzylovouskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanovou skupinu, ň skupinu obecného vzorce COOR^ , skuninu obecného vzorceq a* 10 CONHR7 , skupinu obecného vzorce RR R , skupinu obecného vzorce NR^COR^ , alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována jedním až třemi atomy fluoru, dále skupinu SO CH?-fenyl , kde p je 0,1 nebo 2 , P . dále pyridylmethyloxy skupinu nebo thienylmethyloxy sxupmu,kde fenylové části uvedených fenoxyskupin, benzyloxy7skupin, fenylových skupin a benzylových skupin apyridylová část a tnienylová část uvedené pyridylmethyloxyskupi-ny a thienylmethyloxy skupiny7 může být případně substituovánajedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrányze skupiny7 zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny obsa-hující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluomethylovou skupinu,alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanovou skupinu,nitroskupinu a hy droxyskupinu, nebo dva z uvedených substituentů R , R"* , R4 , R? a R° jsou připojeny ha přilehlé uhlíkové atomy atvoří společně s uvedeným přilehlým atomem uhlíku, nasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh, ve kterém každý z atomuuvedeného kruhu je uhlík, dusík nebo kyslík (jako napříkladmethylendioxy skupina nebo etnylendioxy sxupina nebo la^tahovýkruh) , 9 10 R· a R jsou substituenty každý nezávisle - 125 - a lky 1 ov é sku pi ny ně tvoří čtyřčlenný vybrané zeobsahující skuliny zahrnující atom vodíku a1 až ó atomů uhlíku, 9 10 nebo skur.ina E " společ až osmičlenný kruh, ve kterém jeden atom z tohoto kruhu je dusík a ostatní atomy jsou uhlík, kyslík nebo dusík, nebo _____.y _ PQ SKUpina Em GGE spolecne tvoří čtyřčlennýaž osmičlenný cyklický laktamový kruh, G je uhlík nebo dusík, b je uhlík, dusík, kyslík, síra, sulfoxidcváskupina nebo sulfonová skupina, zakřivená přerušovaná čára v kruhu B představuje jednu dvojnou vazbu, takže kruh B obsahuje dvě dvojné vazby, a zakřivená přerušovaná čára v kruhu D před-stavuje případnou dvojnou vazbu, takže kruh D může obsahovatjednu nebo dvě dvojné vazby, každá z přímých přerušovaných čar spojujícíchsubstituent , uhlíkový atom, ke kterému je připojena sku- pina P , a substituent X ke kruhu B představuje případnoudvojnou vazbu, uhlíkový atom v .libovolná poloze 1 až 3 vkruhu D může být případně nahrazen atomem dusíku, v případě,že tento atom uhlíku je přilehlý ke karbonylové skupině, jejížatom uhlíku je v poloze 1 , 2 nebo 3 kruhu D , takže kruhD tvoří laktamový kruh, X je kyslík, síra, skupina NOE1 , atom vodíkunebo alkylová skupina obsahující 1 až ó atomů uhlíku, s tou podmínkou, že substituent X je připojendvojnou vazbou ke kruhu B pouze v tom případě, že člen kruhuD , ke kterému je tenoo substituent připojen je atom uhlíku,a substituent X je kyslík, síra nebo skupina NOE’'" , E^ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsa-hující 1 až o atomů uhlíku, q je celé číslo od 1 do 2 , n je celé číslo od 1 do 3 v případě, že kruh - 126 - D je laktaaiový kruh, a n je celé číslo od 0 do 3 v případě, že kruhD není laktamový kruh, kí je atom uhlíku nebo dusíku, L je fenylová skupina, fenylalkylová skupina obsabující v alxylové části 1 až o atomů uhlíku, cynnamylová skupi-na nebo py ridylmethylova skupina, přičemž uvedenéf enylovéčásti v uvedené fenylové skupino a fenylalkylové skupině obsa-hující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku mohou být prí-padně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle v^ ora-nými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,alkylkarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku neboatom halogenu, R11 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupi-na, alkylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxysku-pina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom kyslíku, R1^ a R1^ jsou substituenty každý nezávislevybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, nydroxy-skupinu, acetoxyskupinu, mesylétovou skupinu, tosylátovou sku-pinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alxoxy- skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo12 V R a R u mohou společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, v případe, že oba uvedené substituenty R^^ a R^-5 jsou připojeny k atomům uhlíku, trojčlenný, čtyřčlenný nebo pětičlenný kruh, se kterém je každý atom tohoto kruhu uhlík nebo kyslík , 7 fí R' a R jsou každý nezávisle vybrán ze skupinyzahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,přičemž uvedené alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíkunejsou připojeny, k atomu uhlíku, který je přilehlý k atomudusíku, dále alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomůuhlíku a alkylkarbonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů - 127 uhlíku, - 6 12 nebo κ a R spolecne s atomy, ke kterým jsopřipojeny, tvoří nasycený karbocyklicxý Kruh, který oosanuje4 až 7 atomů uhlíku, přičemž jeden z rěchto atomů uhlíkumůže být připadne nahrazen atomem kyslíku, dusíku nebo síry, s tou podmínkou, že : (a) v případě, že E je atom uhlíku, atom du-síku, atom kyslíku, atom síry, sulfoxidová skupina nebo sul-fonová skupina, potom G je atom uhlíku, (b) v případě, že G je atom dusíku, potom Eje atom uhlíku nebo atom dusíku, (c) jestliže buďto E a G jsou oba atomdusíku, nebo G je atom uhlíku a E je atom kyslíku, atomsíry, sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina, potom sub-stituent R^ není přítomen, (d) každý a atomů v polohách 1,2a 3 v kruhu D mohou být pípo jeny maximálně jednou dvojnou vazbou, (e) v případě, že substituent R11 je atom kyslíku, potom je tento atom kyslíku připojen dvojnou vazbouke kruhu D , a v případe, že substituent je jiný než atom kyslíku, potom je tento substituent připojen jednodu-chou vazbou ke kruhu D , (f) v případě, že oba substituenty X a rH jsou atom kyslíku, přičemž tyto substituenty jsou připo-jeny dvojnou vazbou k uhlíkům v polohách 1 a 3 v kruhu bnebo v polohách 3 a 1 tohoto kruhu b , potom uhlíkovýatom v poloze 2 tohoto kruhu D je nahrazen dusíkem, a (g) substituent X je připojen k poloze nakruhu D takové, která je přilehlá k poloze, ke které jepřipojen uhlovodíkový substituent obsahující skupinu P . 2. íricyklicko-cyklicxý amin podle boču 1 ,ve kterém znamená E atom uhlíku nebo atom dusíku, 128 - G je atom dusíku, kruh A představuje benzenový zuytek, pyridinovýzbytek nebo thiofenový zbytek, 4 — 5 6 dva ze substituentů R^ , R , π a R jsouatomy vodíku a ostatní dva substituenty jsou nezávisle vybrányze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylo-vou skupinu, propylovou skupinu, benzyloxyskupínu, methoxy-skupinu, ethoxyskupinu, propyloxyskupinu, hydroxy skupinu,acetoxyskupinu, N-metnylkarbamátový ester, N-ethylkarbamá-tový ester , a dále atom fluoru, aminovou skupinu, methylami-novou skupinu, dimetnylaminovou skupinu, acylaminovou skupinu,benzoylamiaovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperidiny-lovou skupinu, morfolinylovou skupinu a benzylaminovou sku-pinu , X představuje atom síry nebo atom kyslíku ,které jsou připojeny na atom uhlíku v poloze 1 v kruhu D , každý ze substituentů R^ , , R^ a R^ je atom vodíku, uhlovodíkový řetězec, ke kterému je připojensu^stituent P , je připojen jednoduchou nebo dvojnou vazbouke kruhu D , a P představuje zbytek
    3. rricyklicko-cyklický amin podle bodu 2 ,ve kterém znamená : E atom uhlíku. 4. iricyklicko-cyklický amin podle bodu 3 ,ve kterém znamená : - 129 '45 6 dva ze substituentů R" , R , R a R jsouatom vodíku a ostatní dva představují nezávisle skupinu vybra-nou ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu,ethylovou skupinu, propylovou skupinu, benzyloxy skupinu,me thoxy skup i nu, ethoxyskupinu, propyloxyskupinu, hyčroxysku-pinu, tosyloxyskupinu, acetoxysKupinu, N-methylkarbamátovýester, N-ethylkarbamátový ester a atom fluoru. 5. íricyklicko-cyklický amin podle bodu 1 , ve kterém znamená : G atom uhlíku, E je atom dusíku, síry nebo kyslíku, kruh A představuje benzenový zbytek, pyričino vý zbytek nebo thiofenový zbytek, dva ze suostituentů RJ , R4 , R9 a R jsou atom vodíku a ostatní dva jsou nezávisle vybrány ze skupinyzahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu,propylovou skupinu, benzyloxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxy-skupinu, propyloxyskupinu, hydroxyskupínu, tosyloxyskupinu,atom fluoru, acetoxyskuiinu, N-methylkarbsmátovou skupinu,N-ethylkarbamátový ester, aminovou skupinu, methylaminovouskupinu, dimethylaminovou skupinu, acylaminovou skupinu,benzoylaminovou skupinu, pyrrolicinylovou skupinu, piperidiny-lovou skupinu, morfolinylovou skupinu a benzylaninovou skupinu X je atom kyslíku nebo síry , přičemž je při-pojen k atomu uhlíku v poloze 1 kruhu Ώ , , , ... , , ..2 ..11 „12 „13 kazdy ze suostituentu λ , re , x a κ předscavuje atom vodíku, uhlovodíkový řetězed, ke kterému je připojen substituent F , je připojen jednoduchou nebo dvojnou vazbouke kruhu D , a F představuje skupinu : 130
    6. íricyklicko-cyklický amin podle bodu 5 , ve kterém znamená : dva ze substituentů R^ , R^ , a R° před- stavují atom vodíku a ostatní dva substituenty jsou nezávislevybrány ze skupiny zahrnující atcm vodíku, methylovou skupinu,ethylovou skupinu, pro pylovou skupinu, methozy skupinu, ethoxy -skupinu, propyloxyskupinu, benzyloxy skupinu, acetoxyskupinu,N-methylkarbamátový ester, N-ethylkarbamátový ester, hydroxy-skupinu, tosyloxyskupinu a atom fluoru. 7. íricyklicko-cyklický amin podle bodu 4 , ve kterém je atom uhlíku v poloze 2 v kruhu D nahrazenatomem dusíku, takže kruh L tvoří Ó" -la.ktam .
  2. 8. Íricyklicko-cyklický amin podle bodu 3 ,ve kterém znamená : £ atom uhlíku, G je atom dusíku, kruh A je benzenový kruh a X je atom kyslíku. 9. iricyxlicko-cyklický amin podle bodu S ,ve ktercii znamená : X substituent připojený dvojnou vazbou k atomu uhlíku v poloze 1 v kruhu D . - 1^1 - 10. iricyklicko-cyklický amin počle boduve kterém znamená : n nulu, 1 je atom uhlímu, a L představuje benzylcvcu skupinu nebo fluorben-zylovou skupinu.- 11. incyklicko-cyklický amin podle bodu 10 ,ve kterém znamená : r dva ze suostituentů ív až R jsou atom vodíkua ostatní dva jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnujícíatom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíkua alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. 12. iricyklicko-cyklický amin podle bodu 6 ,ve kterém znamená : E atom dusíku, G atom uhlíku, kruh A benzenový zbytek , a X představuje atom kyslíku, který je připojendvojnou vazbou k atomu uhlíku v poloze 1 kruhu D . 13. íricyklicko-cyklický amin podle bodu o ,ve kterém znamená : E atom kyslíku, G atom uhlíku, kruh A představuje benzenový zbjtek, a X je atom kyslíku , přičemž je připojen dvojnouvazbou k atomu uhlíku v poloze 1 v kruhu E . 14. íricyklicko-cyklický amin podle bodu 6 , * ve kterém znamená : - 132 L· ato iu síry, G atom uhlíku, kruh A benzenový zbytek, a λ atom kyslíku. 15. iricyklicko-cyklický amin podle bodu 12 ,ve kterém znamená : n nulu, M atom uhlíku, a L benzylovou skupinu nebo fluorbenzylovou skupinu.
  3. 16. Iřicyklicko-cyklický amin podle bodu 13 ,ve kterém znamená : n nulu, lvi atom uhlíku, a L benzylovou skupinu nebo fluorbenzylovou skupinu.
  4. 17. Tricyklicko-cyklický amin podle bodu 14 ,ve kterém znamená : n nulu, M atom uhlíku, a L je benzylová skupina nebo fluorbenzylová skupina 18. íricyklicko-cyklický amin podle bodu 15 ,ve kterém znamená : dva ze substituentů RJ až R° představují atomvodíku a ostatní dva jsou nezávisle vybrány ze skupiny zanr-nující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomyuhlíku a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. 19. iricyklicko-cyklický amin podle bodu 16 ,ve kterém znamená : - 133 - dva ze substituentů až Rb znamenají atom vodíku a ostatní cva jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnu-jící atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atoiiyuhlíku &amp; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atojaj uhlíku.
  5. 20. Tricyklicko-cyklický amin podle bodu 17 ,ve kterém znamená : o. β dva ze substituentů R-7 až R znamenají atomvodíku a ostatní dva substituenty jsou nezávisle vybrány zeskupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomyuhlíku.
  6. 21. Tricyklicko-cyklický amin podle bodu 1 ,který je vybrán ze skupiny zahrnující : 2.3- dihydrc-2-/ /" l-(fenylmethyl)-4-piperiainyl7methylen7lH-pyrrolo/~l,2-a7indol-l-on, 2.3- dihy dro-7-me thoxy-2-/-/“l-(fenylmethyl)-4-piperidi-nyl7methylen7-lH-pyrrolo/ 1,2-a7indol-l-on, 2, j-dihy dro-ó, 7-dime thoxy-2-/ /~l-(feny'lmethyl)-4-piperi-dinyl7methylen7-lH-pyrrolo/ 1,2-a7inóol-l-on, 2,j-dihydro-7-řluor-2-/ / l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7-methylen/-lH-pyrrclo/ 1,2-a7indol-l-on, 2,3-dihy dro-7-uethyl-2-/ / l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methylen7-lH-pyrrolo/"" 1,2-a7incol-l-on, 2,_-dihydro-o-methyl-2-/ / l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7methylen7-l;I-pyrrolo/~l, 2-a7indol-l-on, 1_>4 d, j-dihydro-ó-aethy1-2-/“/“ 1- (f enylmetnyl) -4-piperininyl7-me thylen7-lri-pyrrolo/~l, 2-a7indol-l-on, 2.3- dihydro-6-methoxy-2-/ / l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7-methylexa7-lH-pyrrolo/~ 1,2-a7indol-l-on, 2.3- dibydro-7-benzyloxy-2-/“/ l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7metnýlen7-lH-pyrrolo/”l,2-a7indol-l-on, 2.3- dihydro-7-ethoxy-2-/“/~l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7-methylen7-lH-pyrrolo/-1,2-a7indol-l-on, 2,J-dihydro-8-methoxy-2-/ / l-(fenylmetnyl)-4-piperidinyl7-methylen7-lH-pyrrolo/“l,2-a7indol-l-on, 2.3- dihydro-7-p-tosyloxy-2-/-/“l-(fenylmethyl) -4-piperi di-ny l7aethylen7-lH-pyrrolo/”l ,2-a7indol-l-on, 2,j-dihydro-2-/ / l-(fenylmetnyl)-4-piperidinyl7methyl7-lH-pyrrolo/~l,2-a7indol-l-on, 2.3- dihydro-7-methoxy-^-/"/"’l-(fenylu1ethyl)-4-piperiainyi7-methyl7-lH-pyrrolo/“l,2-a7indol-l-on, 2,J-dihydro-7-fluor-2-/ / l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7-methyl7-lK-pyrrolo/ 1,2-a7indol-l-on, 2.3- dihy dro-ó,7-dimethoxy-2-/“/“l-(fenyl^ethyl)-4-piperidi-nyl7methyl7-lH-pyrrolo/~l,2-a7indol-l-on, 2,j-óihydro-9-methyl-2-/ / l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7-methyl7-lH-pyrrolo/ 1,2-a7indol-l-on, 2.3- dihydro-7-methyl-2-/ / l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7-iuethyl7-ln-pyrrolo/'*l,2-a7indol-l-on, 13? 2, j-dinydro-o-^ethyl^-/ / l-(fenylmethyl)-<+-piperiainyl7-methyl7-lH-pyrrolo/ 1,2-a7ir.dol-l-on, 2.3- cihydro-5-methyl-2-/“ f l-(fenylmethyl) -4-piperidinyl7-methyl7-lH-pyrrolo/-l,2-a7indol-l-on, 2.3- dih,>'dro-ó-methoxy-2-</_/"‘l-(fenylmethyl )-4-piperi dinyl7-methyl7-lH-pyrrolo/ 1,, 2-a7indol-l-on, 2.3- dihydro-ó-benzyloxy-2-/ / l-(fenylmethyl)-4-piperidi-ny l7me thyl7-lH-pyrrolo/~ l,2-a7indol-l-on, 2.3- dihydro-7-ethoxy-2-/"/"l-(fenyImethyl)-4-piperidinyl7-methyl7-lH-pyrrolo/ 1,2-a7indol-l-on, 2,j-dihydro-8-me thoxy-2-/~"/~1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7-me thyl7-lH-pyrrolo/ 1,2-a7indcl-l-on, 2, _>-di hydro -7-tosyloxy-2-/~/_l-(fenylmethyl) -4-piperidinyl7^ethyl7-lH-pyrrolo/""l,2-a7indol-l-on, 2.3- dihydro-7-hydroxy-2-/ / l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl7-methyl7-iH-pyrrolo/ 12-a7indol-l-on, 2.5- dihy dro-2-methyl-7-me thoxy-2-/”/~1-<fenylmethyl)-4-piperidinyl7methyl7-lH-pyrrolo/ l,2-a7indol-l-on, 2.5- dihydro-7-acetoxy-2-/~/“l-(f enylmethyl)-4-piperidinyl7-methyl7-lH-pyrrolo/~l,2-a7indol-l-on, 2.5- dihydro-l-oxo-2-/~/ l-(fenylme thyl)-4-piperidinyl7-nethyl7-lH-pyrrolo/ l,2-a7indol-7-ol ve formě methylkarbamáto-vého esteru, 2, _,-dihydr o-7-me thoxy-2-/“/"*l-(f enylmethyl)-4-piperidiny 17- - ljo - iLe thyl7-lň-py rrolo/ 1, 2 - a7i ndol-1 - thi on, 2t J-diny drc-7-inexhy 1-z-/ / 1- (fenyLne thyl) -4-piperi dinyl7-methyl7-lrí-pyrrolo/ 1,2-a7indcl-l-thi on, 2, _j-di ny dro-7-hydroxy-2-/“/-1- (feny l^e thyl) -4-piperidi nyl7niethyl7-ln-pyrrolo/~l, n-a7indoi-l-thion, 1.2.3.4- tetrapy dro-k-^/^l-Cfenylxe thyl) -4-piperidi nyl7-ne ťhy l7cyklopent/~b7i nd o 1-1 -on, 1.2.3.4- tetrahydro-2-/”/ 1-(fenylmethyl)-4-piperidi nyl7-iíiethylen7cyklopent/~b7indol-j-on, 1.2, 4-te trahydro-4-me thyl-2-/~/~l- (f enylme thyl) -4-pipe-ri di nylTiuethylen7cyklopent/ b7indol-3-on, 1.2.3.4- te tra.ny óro-5-Jiethoxy-2-/'"/"’l-(fenyLne thyl) -4-pi-p e r i d i ny 17n e t h y 1 e n 7 c y k 1 o p e n t / ~ b 7 i n d o 1 - J - o n, 1.2, j,4-tetrakydro-ó-nethoxy-i-/ /~l-( feny K:e thyl)-4—pi-p e r i di ny 17ae t hy 1 e n7c y k 1 o pe n t /"b 7i n d o 1 -3 - on, 1.2.3.4- te trahy dro-6-nieťnoxy-2-/ /~l-(fenyl.nethyl)-4-pipe-ri dinyl7methylen7cyklopent/ b7indol-3-on, 1,2, j, 4-tetrahy dro-7 -*ne thoxy-2-/’/ 1- (feny Lne thyl) -4-pipe-ri dinyl7methylen7cyklopent/"b7indo1-3-on, 1.2, n, 4-te trahy dro-4=benzoyl-2-/”/’'l-(fenylue tnyl) -4-pi-peridi nylTnetiiy len7cyklopent/~b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahydro-o, 7-diuie thoxy-2-/"/“l-(f enylnethyl) -4-piperidi nyl7aiethylen7eyklopent/'~b7i ndol-^-on, 1.2, a,4-tetrahydrc-6,7-di. nethyl-2-/‘/~l-(fenylnethyl)-4- - 137 - piperidinyl/aetbylenZcyxlopent/ b7inčol-_,-on, l,2,j, 4-tetrahydrc-2-/ / 1- (fenylnethyl) -4-piperidinyl7-nethyl7eyklopent/-b7indol-3-on, 1.2.3.4- 1 e traby dro-4-&amp;e tby1-2-/"/ 1 - < f e ny 1 we th y 1) - 4 - p i pe-ří diny l7iueťnyl7ey klopeni/- b7indol-o-on, 1.2.3.4- xetrabydr o-5-metnoxy-2-/ / 1-(fenylme tbyl)-4-piperičinyl7methyl7cyklopěnt/~b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahyčro-6-rúetboxy-2-Z"/"l-Cfenyl^ethyl) -4-piperidinyl7methyl7cyklopent/ b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahydro-·o-methoxy-2-/ / l-(fenyl.aetbyl) -4-piperidin5zl7niethyl7cyklopent/~b7indol-j-on, 1.2.3.4- tetrahydro-4-benzyl-2-/“/”l-(fenyLnethyl)-4-pipe-ridinyl7metnyl7cyklopent/ b7indol-j-on, 1.2.3.4- tetrahydro-7-metboxy-k-Z"/ l-(fenylinetnyl)-4-piperi di:vl7aethyl7cyklopent/~ b7indol-_-on, 1.2.3.4- tetrahydro-4-benzoyl-2-/“/~l-(fenylniethyl)-4-piperidiriyl7íiiethyl7cyklopen't/~ b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrakydro-4-tosyl-2-/~/~l-( feny Lnethyl)-4-pipe-ridinyl7metí]yrl7cyklopent/~ b7indol-j-on, 1.2.3.4- te traky dro-6,7-diuiethoxy-2-/~ /~ 1- '‘f enyLne thyl)-4-pi pe r i di ny 17iae tby17cyklope n t/ b 7i ndo1-3-on, 1,2,3,4-te traky dro-ó-by čroxy-2-/“/“l- (f enyLuethyl) -4-piperi di ny 17me t hy 17cy kl o p e n t /""b 7i n d o 1 - 3 - o n, 1,2,3,4-tetrabyčro-7-hyčroxy-k-/ / 1-(fenyLnethyl)-4-pipe- - 136 - ni dinyl7ňetnyl7cyklopent/~b7ináol-J-on, 1,2, j., 4-tetnahydro-o, 7-diiaethyl-2-/“/’l-(fenylniethyl) -4-piperidinyl7nethyl7cyklopent/ b7indol-^-on, 1.2, a, 4-texrahy dro-4-aie thy l-2-/~/“l- (f eny lne thyl) -4-pipe-nidinyl7nethyl7cyklopent/~b7indol-3-ťnion, 1,2, a, 4-tetrahydro-5-netnoxy-2-/”/“l-(fenyl^ethyl) -4-pipe-nidinyl7methyl7cyklopent/'’b7indol-a-thion, 1.2.3.4- tetrahy<]ro-ó-methoxy-2-/_/~l-(fenyl.ne thyl) -4-pi-peri dinyl7methyl7cyklopěnt/ b7indol-3-thion, 1.2, j,4-tetrapydno-6-methoxy-2-/~/~l-(fenylnethyl)-4-pipě-ni di nyl7methyl7cyklopent/”b7indol-a-th i on, 1.2, -,,4-tetnahydro-7-nethoxy-2-/“/~ l-(fenylnethyl) -4-pipe-ridinyl7uiethyl7cyklopent/ b7indol-a-thion, 1.2.3.4- tetrahyóro-ó, 7-netnoxy-4-/~/"l- (fenylnethyl)-4-pi-penidinyl7nethyl7cyklopent/”b7indol-a-thion, 1.2.3.4- tetrahy dro-o-hydroxy-2-/“ Γ l- (fenylne thyl) ^4-pipe-ridinyl7methyl7cyklopent/ b7indol-a-thion, 1.2, 4-tetrahy dro-7-hydnoxy-2-/~/“ 1-(feny lne thyl) -4-pi pě-ni dinyl7iiiethyl7cyklopent/_ b7indol-a-thion, 1.2, j,4-tetnahydno-ó,7-dinethyl-2-/~/~l-(fenylnethyl)-4-piperidiny l7uieth.yl7cyklopent/~b7indol-^-thion, 2)a-dihydro-o-neťooxy-2-/ / l-Cfenylnethyi)-4-piperidinyl7-thy len7-lh-cy klopen t/~b7(oenzo/~b7f uran) -1-on, 2,j-dihydno-u-metnoxy-2-/ / l-(fenylnethyl)-4-pipenidi nyl7- - 139 methyl7-ltí-cyklopent/b7(benzo/ oTfuran)-1-on, 3.3- dihyóro-2-/“/" l-(fenyl^etóy1)~4-piperidinyl7ffiethyl7-lK-pyrrolo/-1, 2-a7benzijaidazol-l-on, 2, ^-<dihydro-o-^ethoxy-2-/ / l-(fenyluiethyl)-4-piperidinyl7-methylen7-lK-cykiopent/ b7(benzo/ b7thieno)-1-on, 3, j-óiby dro-o-iúe tboxy-2-/” / 1-ífenyluiethyl) -4-piperidinyl7--ne thy l7-lrí-cyklopent/’~b7( oenzo/~b7thieno) -1-on, 2 ,^-áihydro-2-/~/"l-kfenyl;ae thy 1)-4-piperi dinyl7iiietijyl7-lri-pyrrolo/-l,^-a7(thieno/~2,3-b7pyrrol)-1-on, 2.3- di'nydro-7-iaethoxy-2-/“/“l-(fenyl^ethyl)-4-piperidinyl7-inethylen7-lH-pyrrolo/ 1,2-a7(ó-azaindol) -1-on, 2, _,-dihydro-7-iůeťnoxy-2-/”/ l-(fenyluiethyl) -4-piperi dinyl7->ne thy l7-lH-pyrrolo/~l, 2-a7(ó-azaindol) -1-on, 1.2.3.4- tetrahydro-ó-iaethoxy-2-/ /"l-(fenylíúethyl)-4-piperi óinyl7ethyl7pyrrolo/ 4-b7indol-J-on, 1.2.3.4- tetraby dro-b-methyl-2-/“/“l-Cfenylmethyl)-4-pipe-ri óinyl7ethyl7pyrrolo/“3,4-b7indol-3-on, 1.2.3.4- tetrahydro-7-methyl-2-/”2-/“l-(fenylmethyl)-4-pipe-ridinyl7ethyl7pyrrolo/"'3,4-b7ináol-j-on, 2, j-aihydro-l-hydroxy-7-metnoxy-2-/ /“l-(fenylmethyl) -4-piperidiny±7metaylen7-lH-pyrrolo/ 1,2-a7indol, 2.3- dihydro-l-hydroxy-7-methoxy-2-/ /“l-(fenyLiiethyl)-4-pi-peridinyl7methyl7-lh-p>y rrolo/ 1,2-a7indol, 2,^-aiiiyóro-l-acetoxy-7-methoxy-2-/“/“l-(fenyluiethyl)-4- 140 pi peří diny l7me thy l7-lH-pyrrolo/”l,2-a7indol, 2,3-dibydro-7-methoxy-2-/“/~l-(fenylmethyl) -4-piperi dinyl7-methyl7-lH-pyrrolo/~l,2-a7indol-l-oxim.
  7. 22. Farmaceutický prostředek pro zlepšení paměti nebopro léčení nebo pro prevenci Alzheimerovy nemoci , vyzna-čující se tím, že obsahuje sloučeninu podle bodu1 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této slouče-niny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  8. 23. Farmaceutický prostředek pro inhibování cholin-esterázy u savců , vyznačující se tím, žeobsahuje sloučeninu podle bodu 1 nebo farmaceuticky přijatelnousůl odvozenou od této sloučeniny, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  9. 24. Způsob inhibování cholinesterázy u savců , v y z načující se tím, že se těmto savcům podává takové množství sloučeniny podle bodu 1 nebo farmaceuticky při-jatelné soli odvozené od této sloučeniny, které inhibuje cholin-esterázu.
  10. 25. Způsob zlepšení paměti nebo léčení nebo prevencevzniku mlheimerova onemocnění , vyznačující setím, že se pacientovi podává takové účinné množství slouče-niny podle bodu 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozenéod této sloučeniny, které zlepšuje pamět . 2ó. Způsob přípravy tricyklicko-cymlickéno aminuobecného vzorce I-A 141
    kče znamená Apyridinovou skupinu,nu, f u r au o v ou skup i nu benzenovou skupinu, thiofenovou skupinu,pyrazinovou skupinu, pyrimidinovou skupi-, selenolovou skupinu nebo pyrrolovou skupinu, R^ je atom vodíku, alkylová skupina obsahují-cí 1 až 4 atomy uhlíku, benzylová skupina, atom fluoru nebo kyanová skupina, R' každý nezávisle zname- nají zbytek vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkoxy-skupiny obsahující 1 až b atomů uhlíku, benzyloxyskupinu,fenoxyskupinu, hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, tenzylovcu,skupinu, a to- halogenu, nitroskupinu, kyanovou skupinu, sku- pinu obecného vzorce skupinu o Dece. ano ú'1 ~| RR^CCr ' , alnylevou CCOR^ , skupinu obecněno vzorce CCiklR3,0 10 ' . . e Jk R , skupinu ooecneno vzorceskupinu obsahující 1 až o atomů uhlí- ž třemi atornyje 0 , 1 nebo 4ale pyritu lnethyloxy skuji nu nebo thienylmetnyloxyskupinu,kde fenylové části uvedených fencxyskupin, ku je připadne substituov. zLuoru, dále skupinu 50 OH,-feny1 , kero a - 142 benzylcxyseupin, fenylových skupin a benzylových skupin apyridylcvá část a thienylcvá část uvedené pyridylmethyloxy-skupiny a tnienylmethyloxy skupiny může být případné substi-tuována jedním nebo dvěma substituent; , které jsou nezávislevybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alky love skupiny7obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluořmethylovou skupinu,alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanovou skupinu,nitroskupinu a 'nyďroxyskupinu, nebo dva z uvedených substituentň R^ RJ __ 4 * 5 ~ 6 R , R a λ jsou připojeny na přilehlé uhlíkové atomy atvoří společně s uvedeným přilehlým atomem uhlíku nasycenýpětičlenný nebo šestičlenný kruh, ve kterém každý z atomů uve-deného Kruhu je uhlík, dusík nebo kyslík (jako je například methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina nebo lamtamovykruh) , 9 10 R a R jsou substituenty každý nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 9 10 nebo skupina řiR R společně tvoří čtyřčlenný až osmičlenný kruh, ve kxerém jeden atom z tohoto kruhu je dusík a ostatní atomy jscu uhlík, kyslík nebo dusík, neboo _po skupina NR'C0R společná tvoří čtyřčlennýaž osmičlenný cyklický laktamový kruh, G je uhlík nebo dusík, S je uhlík, dusík, kyslík, síra, sulfoxidováskupina nebo sulfonová skupina, zakřivená přerušovaná čára v kruhu B představujejednu dvojnou vazbu, takže kruh B obsahuje dvě dvojné vazby, a zakřivená přerušovaná čára v kruhu D představu-je případnou dvojnou vazbu, takže kruh D může obsahovat jednunebo dve dvojné vazby, R^ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsa-hující 1 až 0 atomů uhlíku, q je celé číslo od 1 do 2 n je celé číslo οα 1 do u je laktamový kruh, a že Kruh b v případě, - 14_> - n je celé číslo od O do 3 v případě, žekruh D není laktamový kruh, L· je fenylové skupina, fenylalkylcvé skupinaobsahující v alkylové časti 1 až ó atomů uhlíku, cinnamylováskupina, nebo pyridylmethylová skupina, přičemž uvedené fenylovéčasti v uvedené fenylové skupině a fenylalkylcvé skupině obsa-hující v alkylové části 1 až o atomů uhlíku mohou býtpřípadně substituovány jedním až třemi substituenty nezávislevybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až o ato^ůuhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomyuhlíku, alkylkarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlí-ku nebo atom halogenu, 7 8 R a R jsou každý nezávisle vybrán ze skupi-ny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomůuhlíku, přičemž uvedené alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomůuhlíku nejsou připojen;/ k atomu uhlíku, který je přilehlýk atomu dusíku, dále alkoxykarbonylové skupiny obsahující1 až ó atomů uhlíku a alkylkarbonylové skupiny obsahující 1 až6 atomů uhlíku nebo R° a R1^ společně s atomy, ke kterýmjsou připojeny, tvoří nasycený karbocyklický kruh, který obsa-huje 4 až 7 atomů uhlíku, přičemž jeden z těchto atomůuhlíku může být případně- nahrazen atomem kyslíku, dusíku nebosíry, s tou podmínkou, že : (a) v případě, že R je atom uhlíku, atom du- sixu , axoi nová skupina, potom G (b) v px^ípadě, žeatom uhlíxu neoo atom dusíku, (c) jestliže buďto dusíku, nebo G je atom uhlíku a síry, sulfoxid'vá skupina nebo sulfonová skupina, potom substi-tuent není přítomen, je atom uhlíku, G je atom au: •íku, potom je atom a G jsou oba a'e atcm kyslíku, atom je - 144 nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od této slouče-niny , vyznačující se tím, že se (1) do reakce uvádí tricyklický keton obecného vzorce III
    (III) ve kterém mají substituenty , k“* , R4 , R? , R° , L· a G a zakřivená přerušovaná čára v kruhu b stejný význam j a&amp;o bylo uvedeno shora,s aldehydem obecného vzorce 0 HC - (CH )q n a (2) potom se případně převede takto získaná slouče- nina I-A na farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od tétosloučeniny. 27. způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 1—b - 145 -
    (l-B) - L ¢1 -- * 4· 5 6 V -, θ ve kterém mají substituenty R , iř , R , R , R , R , R ,E , G , L , dále q a n a zakřivená přerušovaná čára vkruhu B stejný vyznaní jako v bodě 26 , v podmínkou, že : (a) v případě, že E je atom uhlíku, dusíku,kyslíku, síry, sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina, potom G je atom uhlíku, (b) v případě, že G je dusík, potom E je uhlík nebo dusík, a (c) v případě, že buďto E a G jsou oba atom dusíku, nebo G je atom uhlíku a E je atom kyslíku, síry,sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina, potom substituentR^ je nepřítomen, nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny , vyz-načující se tím, že se (1) hydrogenuje sloučenina obecného vzorce ι-Á , uve-deného v bodě 26, a (2) potom se případně převede sloučenina obecného vzor-ce Í-B , získané tímto způsooem, na farmaceuticky přijatelnousůl této sloučeniny. 146 28 ného vzorce Způsob přípravyI-C tricyklicko-cyklického aminu obec
    2; λ β ve kterém mají substituenty R , R , R , R , R , E , G aL již shora uvečený význam jako v bodě 26 , včetně významuzakřivené přerušované čáry v kruhu B , s tou podmínkou, že : (a) jestliže E je atom uhlíku, dusíku, kys- líku, síry, sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina, potom G je atom uhlíku, (b) jestliže G je ctŤOml du siku, potom E je atom uhlíku nebo dusíku, a (c) jestliže buďto E a G jsou oba dusík,nebo G je atom uhlíku a E je atom kyslíku, síry, sulfoxi-dová tekupina nebo sulfonová skupina, potom substituentnení přítomen, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny ,vyznačující se tím, že se (1) do reakce uvádí tricyklický keton obecného vzor-ce lxl , který byl již uveden v bodě 26, s řormaldehyčemnebo řormaldehydovým polymerem a se sloučeninou obecného vzorce - 147 - /"Λ \_y ve kterém L má stejný význam jako oylo uvečeno v boce kó , a (2) potom se případně převede takto získaná sloučenina obecného vzorce I-C na farmaceuticky přijatelnou sůl tétosloučeniny.
  11. 29. Způsob přípravy tricyklicko-cyklického aminuobecného vzorce I-D
    4 ve kterém mají substituenty , R*3 a zakřivená přerušovaná čára uvedená v kruhu B o Λ } ii a Or stejný význam jako v bodě 2ó , a P je zbytek obecného vzorce ,7 - 148 - (CH ) - Μ q η ve kterém quvedeno v bodě L mají stejný význam jako je lvi je uhlík nebo dusík, s tou podmínkou, že : (a) v případe, že S je uhlík, dusík, kyslík,síra, sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina, potom G jeatom uhlíku, (b) v případě, že G je atom dusíku, potom Eje atom uhlíku nebo atom dusíku, (c) v případe, že buďto Ξ a G jsou oba atomdusíku, nebo G je atom uhlíku a E je atom kyslíku, síry,sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina, potom substituent není přítomen, nebo farmaceuticky přijatelné solí odvozené od této sloučeniny,vyznačující se ze se (1) brómuje sloučenina obecného vzorce 1-3 , která ojladefinována v bodě 27, nebo sloučenina obecného vzorce I-G ,která byla definována v bodě 28, a potom se podrobí taktozískaný hromovaný produkt eliminační reakci, nebo (2) se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce 1-8,která je definována v bodě 27 , nebo sloučenina obecného vzor-ce i-C , která je definována v bodě 23 , se selenovým adie ním re akčním činidlem, a potom se podrobí takto získanýselenový derivát eliminační reakci, a (3) po provedení buďto stupně (l) nebo (2), které jsouuvedeny výše, se případně převede takto získaná sloučeninaobecného vzorce i-D na farmaceuticky přijatelnou sůl tétosloučeniny. - 149
  12. 50. Způsob přípravy tricyklicko-cyklického aminu
    kter mají substituenty R' R* G a zakřivená přerušovaná čára v kruhu B stejný významjako bylo uvedeno v bodě 2ó , přičemž substituentznamená atom vodíku, halogenu, hvdroxyskupinu, alkylovou skupi-nu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahu-jící 1 až 4 atomy uhlíku, a P má stejný význam jko vbodě 29 , s tou podmínkou, že : (a) v případě, že E je atom uhlíku, dusíku,kyslíku, síry, sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina,potom G je atom uhlíku, (b) v případe, že G je atom dusíku, potom Eje atom uhlíku nebo dusíku, (c) v případě, že buďto E a G jsou oba atomdusíku, nebo G je atom uhlíku a E je atom kyslíku, síry,sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina, potom substituent •2 , . z , n není přítomen, nebo farmaceuticky přijatelně soli odvozené od této sloučeniny, vyznačující se tím, že se (1) do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I-D , která byla již definována v bodě 29 , se sloučeninou obec- - 150 - ného vzorce (R11)^ CuLi ve Kterém R^ ma stejný význam jako bylo uvedeno shora, a(k) potom se případně převede takto získaná sloučenina obecného vzorce 1-E na farmaceuticky přijatelnou sůl tétosloučeniny.
  13. 31. Způsob přípravy tricyklicko-cyklického aminuvzorce I-G obecného
    ,8 n ve kterém mají substituenty R^ , R“' , R^ , R? , R° , R? , R° ,z a G a dále q , n , L a zakřivená přerušovaná čára vkruhu B stejný význam jámo bylo uvedeno v bodě kó , s tou podmínkou, že : (a) v případě, ze Z jesíra, suj-foxidová ‘skupina nebo sulfoaováje atom uhlíku, (b) v případě, že G jeje atom uhlíku nebo dusíku, a (c) v případě, že buďtodusíku, nebo G je atom uhlíku a E j uhlík, dusík, kyslík,skupina, potom G atom dusíku, potom E E a G jsou oba atom e atom kyslíku, síry, 151 - sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina, potom substituent -2 z není přítomen, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené oč této sloučeniny,vyznačující se tím, že se (1) do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce 1-A
    ,4 R^ , , R stejné 26 , přičemž rovněžB ve kterém znamená P/ , R"r , R , R substituenty jako bylo definováno v boděR , G , n , q , L a zakřivená přerušovaná čára v kruhumají stejný význam jako bylo definováno v bodě 26,s tou podmínkou, že : (a) jestliže Ξ je atom uhlíku, dusíku, kyslíku,síry, sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina, potom G jeatom uhlíku, (b) v případě, že G je atom dusíku, potom Eje atom uhlíku nebo dusíku, a (c) v případě, že buďto E a G jsou oba atomdusíku, nebo G je atom uhlíku a E je atom kyslíku, síry,sulfoxidová skupila nebo sulfonová skupina, potom substituentR^ není přítomen, - 152 se sloučeninou obecného vzorce (R-^CuLi a (2) potom se popřípadě převede sloučenina obecného vzor1ce I-G , získaná tímto způsobem,· na farmaceuticky přijatelnousul odvozenou od této sloučeniny.
  14. 32. Způsob přípravy tricyklicko-cyklickéno aminuobecného vzorce 1-0
    OH (1-0) R' ve kterém mají substi tuenty řta zakřivená přerušovaná cárá v kruhu B stejný význam jakobylo uvedeno v bodě 26 , a P má stejný význam jako bylodefinováno v bodě 29 , s tou podmínkou, že : (a) v případě, že E je atom uhlíku, dusíku,kyslíku, síry, sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina,potom G je atom uhlíku, (b) v případě, že G je atom dusíku, potom Eje atom uhlíku nebo atom dusíku, (c) v případe, že budto E a G jsou oba atomdusíku, nebo G je atom uhlíku a Ξ je atom kyslíku, síry, - 153 - sulfoxidová skuoina nebo sulfonová skuoina, .2 , „ κ není přítomen, potom substituent nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny,vyznačující se tím, že se (1) do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I-B ,který byl definován v bodě 27 , s redukčním činidlem, a (2) potom se případně převede obecného vzorce 1-0 , taktozískaná, na farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
  15. 33. Způsob přípravy tricyklicko-cyklického aminu obecného vzorce l-M
    - 0 OH (I-M) ve kterém mají substituenty p/ , R"5 -4 ~5 Iv a přerušovaná zakřivená čára v kruhu B stejný význam, jako vbode 26, a P má stejný význam jako bylo definováno v bodě29 , s tou podmínkou, že : (a) v případe, že L· je atom uhlíku, dusíku,kyslíku, síry, sulfoxidová skupina nebo sulfonová skupina, potomje G atom uhlíku, (b) v případě, že G je atom dusíku, potom B 154 - je atom uhlíku nebo atom dusíku, 4 (c) v případe, že E a G jsou oba atom dusíku, nebo G je atom uhlíku a E je atom kyslíku, síry, sulfoxi- • dová skupina nebo sulfonová skupina, potom řč není přítomen, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny,vyznačující se tím, že se (1) do reakce uvádí tricyklický keton obecného vzorce lil,který byl již definován v bodě 26, s slkylsilyl chloridem ob-sahujícím v alkylové časti 1 až 4 atomy uhlíku, nebo sLewisovou kyselinou a se sloučeninou obecného vzorce O II H - G - P ve kterém F má stejný význam jako bylo definováno v bodě 29, a (2) potom se případně převede takto získaná sloučeninaobecného vzorce I-M na farmaceuticky přijatelnou sůl tétosloučeniny.
  16. 34. Způsob přípravy tricyklicko-cyklického aminuobecného vzorce Ϊ-Ρ
    - 155 - zakřivená přerušovaná čára v kruhu 3 stejný význam, jako bylo definováno v bodě 26 , P má stejný význam jako bylo de- 4 fin.váno v bodě 29 a zakřivená přerušovaná čára v kruhu Dpředstavuje případnou dvojnou vazbu, takže kruh D může obsa- · hovat 1 nebo 2 dvojné vazby, s tou podmínkou, že : (a) v případě, že 3 je atom uhlíku, dusíku,kyslíku, síry, sulfoxidová skupina nebo suifonová skupina,potom G je atom uhlíku, (b) v případě, že G je atom dusíku, potom mje atom uhlíku nebo atom dusíku, (c) v případě, že jestliže buďto m a G jsouoba atom dusíku, nebo G je atom uhlíku a E je atom kyslí-ku, síry, sulfoxidová skupina nebo suifonová skupina, potom R^ není přítomen, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny,v y z n a č u j í c í se tím, že se (1) převede sloučenina obecného vzorce 1-0 , která jedefinována v bodě 32 , na odpovídající acetát, mesylát,nebo tosylát, přičemž uvedená acetátova skupina, mesylátováskupina nebo tosylátová skupina nahradí hydroxyskupinu, (2) xakto získaný' acetátový derivát, mesylatový derivátnebo tosylátový derivát se podrobí eliminační reakci, a (3) potom se případně převede takto získaný produkt obec-ného vzorce I-F na farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny.
  17. 35. Způsob přípravy tricyklicko-cyklického aminuobecného vzorce i-R * - 156 -
    ve kterém mají substituenty RJ , R^ , R^ , R° , R? , R8 , R , a dále n a L stejný význam jako bylo definováno vbode 26 , nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této slouče-niny , vyznačující se tím, že se (l) podrobí sloučenina obecného vzorce IX
    ve kterém mají· suostituenty RJ , R^ , R^ , R° p/ , R8 fa dále S , n a L stejný význam jako bylo definováno vbode 26 , zpracovávání za podmínek tvorby laktamu, a - 157 - (2) potom se případně převede takto získaná sloučeninaobecného vzorce Í-R na farmaceuticky přijatelnou sůl oóvoze-ncu od této sloučeniny’. 3ó. Způsob podle boču 35 , vyznačujícíse mim, že uvedená příprava laktamu se provede reakcíuvedené sloučeniny obecného vzorce Ιλ s dialkylkarbodiimidemnebo s isoproxičem titaničitým. Zastupuje : JUDr. lavel Zelený
CS91299A 1990-02-08 1991-02-07 Tricyclo-cyclic amines, method of their preparation and pharmaceutical preparations that them contain CS29991A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47692890A 1990-02-08 1990-02-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS29991A2 true CS29991A2 (en) 1991-09-15

Family

ID=23893824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS91299A CS29991A2 (en) 1990-02-08 1991-02-07 Tricyclo-cyclic amines, method of their preparation and pharmaceutical preparations that them contain

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0441517A3 (cs)
JP (1) JPH07119214B2 (cs)
KR (1) KR950013562B1 (cs)
CN (1) CN1054600A (cs)
AU (1) AU631723B2 (cs)
BR (1) BR9100519A (cs)
CA (1) CA2035805C (cs)
CS (1) CS29991A2 (cs)
DE (1) DE9101348U1 (cs)
EG (1) EG19644A (cs)
FI (1) FI910592A (cs)
HU (1) HUT70051A (cs)
IE (1) IE910402A1 (cs)
IL (1) IL97140A (cs)
NO (1) NO177534C (cs)
NZ (1) NZ237040A (cs)
PL (2) PL167078B1 (cs)
PT (1) PT96681A (cs)
TW (1) TW197442B (cs)
YU (1) YU21391A (cs)
ZA (1) ZA91916B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
EP0475908A1 (de) * 1990-09-14 1992-03-18 Ciba-Geigy Ag Chromogene Lactamverbindungen und ihre Herstellung und Verwendung
TW263504B (cs) * 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
TW248556B (cs) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
US5620973A (en) * 1993-11-30 1997-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use
HUP0104493A3 (en) 1998-09-30 2002-12-28 Takeda Pharmaceutical Drugs for improving vesical excretory strength
KR20050084890A (ko) * 2002-10-30 2005-08-29 머크 프로스트 캐나다 앤드 캄파니 피리도피롤리진 및 피리도인돌리진 유도체
US7601856B2 (en) 2006-07-27 2009-10-13 Wyeth Benzofurans as potassium ion channel modulators
US7662831B2 (en) 2006-07-27 2010-02-16 Wyeth Llc Tetracyclic indoles as potassium channel modulators
WO2012038966A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Tyche Industries Ltd. Process for the preparation of donepezil intermediate
IL272652B (en) * 2017-09-07 2022-09-01 Eisai R&D Man Co Ltd A pentacyclic compound, the pharmaceutical compounds that make it up and their use for the treatment of Alzheimer's disease
EP3936189A4 (en) 2019-03-05 2022-12-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. SALT OF A PENTACYCLIC COMPOUND AND CRYSTALS THEREOF
AU2020232044A1 (en) 2019-03-05 2021-09-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pentacyclic heterocyclic compound

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910947A (en) * 1969-07-24 1975-10-07 Sandoz Ag Preparation of imidazo{8 2,1-a{9 isoindoles
IT1199076B (it) * 1984-03-01 1988-12-30 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione
US4563469A (en) * 1984-07-20 1986-01-07 Warner-Lambert Company Derivatives of N-[2-(tetrahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)ethyl]amine as cognition activators
EP0187619A3 (de) * 1985-01-03 1987-08-26 Ciba-Geigy Ag 1,3-disubstituierte Tetrahydropyridine
US4791107A (en) * 1986-07-16 1988-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use
US4778812A (en) * 1987-06-12 1988-10-18 American Home Products Corporation 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof
EP0351283A1 (fr) * 1988-07-12 1990-01-17 Synthelabo Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
PL288977A1 (en) 1992-01-13
BR9100519A (pt) 1991-10-29
DE9101348U1 (cs) 1991-06-06
JPH04234845A (ja) 1992-08-24
PL166757B1 (pl) 1995-06-30
PT96681A (pt) 1991-10-31
PL167078B1 (pl) 1995-07-31
KR910015580A (ko) 1991-09-30
AU631723B2 (en) 1992-12-03
NO177534C (no) 1995-10-04
EP0441517A2 (en) 1991-08-14
IE910402A1 (en) 1991-08-14
IL97140A0 (en) 1992-05-25
IL97140A (en) 1995-07-31
FI910592A (fi) 1991-08-09
YU21391A (sh) 1994-01-20
JPH07119214B2 (ja) 1995-12-20
FI910592A0 (fi) 1991-02-07
HUT70051A (en) 1995-09-28
TW197442B (cs) 1993-01-01
AU7087991A (en) 1991-08-29
CA2035805C (en) 1995-06-27
EP0441517A3 (en) 1992-08-19
NO910473L (no) 1991-08-09
HU910406D0 (en) 1991-08-28
NZ237040A (en) 1993-10-26
CN1054600A (zh) 1991-09-18
ZA91916B (en) 1992-09-30
EG19644A (en) 1995-08-30
NO910473D0 (no) 1991-02-07
NO177534B (no) 1995-06-26
KR950013562B1 (ko) 1995-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60013803T2 (de) Tetracyclische azepinoindol verbindungen als 5-ht rezeptor liganden
EP1192165B1 (en) Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
US5308854A (en) Inhibitors of HIV reverse transcriptase
US7592454B2 (en) Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists
KR102511441B1 (ko) 트리시클릭 Rho 키나제 억제제
WO1997047601A1 (fr) Composes heterocycliques fusionnes et leurs utilisations medicinales
AU2003263413A1 (en) Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
SK7032003A3 (en) Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists
US7691893B2 (en) Chemical compounds
CS29991A2 (en) Tricyclo-cyclic amines, method of their preparation and pharmaceutical preparations that them contain
CA2724219C (en) 5-[5-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-2-methylpropanoylmethylamino]-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)]-2-pyridinyl-2-alkyl-prolinamide as nk1 receptor antagonists
CA2316388C (en) Tetrahydrobenzindole derivative
CA2110337A1 (en) O-aryl ethers of morphinans
JP2010504367A (ja) 性機能障害、認知障害、精神病性障害、不安、鬱病などを処置するための５ｈｔ１ａ受容体モジュレーターとしての５−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−ｌ−ピペリジニル］エチル｝キノリノン誘導体
KR100485020B1 (ko) 옥타하이드로-2Ｈ-피리도[1,2-ａ]피라진 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물
EP2061461B1 (en) 3-azabicyclo[4.1.0]heptane derivatives for the treatment of depression
EP0556813B1 (en) Amphoteric tricyclic compounds as antihistaminic and antiallergic agents
US20130150376A1 (en) Novel Sultam Compounds
EP0670313A1 (en) Spiro compounds, their production and use
US5428043A (en) Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors
KR20070097419A (ko) 아릴피페라진 유도체 및 5-에취티1에이 수용체 리간드로서그 사용
US20100311734A1 (en) Spiro Compounds Useful as Antagonists of the H1 Receptor
MXPA99003911A (en) Bicyclical derivatives substituted to treat disorders of the central nervous system
JPH07291935A (ja) スピロ化合物、その製造法および剤