PL166757B1 - Sposób wytwarzania nowych trójpierscieniowych amin PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych trójpierscieniowych amin PL PL

Info

Publication number
PL166757B1
PL166757B1 PL91288977A PL28897791A PL166757B1 PL 166757 B1 PL166757 B1 PL 166757B1 PL 91288977 A PL91288977 A PL 91288977A PL 28897791 A PL28897791 A PL 28897791A PL 166757 B1 PL166757 B1 PL 166757B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ring
formula
group
nitrogen
phenyl
Prior art date
Application number
PL91288977A
Other languages
English (en)
Other versions
PL288977A1 (en
Inventor
Yuhpyng L Chen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL288977A1 publication Critical patent/PL288977A1/xx
Publication of PL166757B1 publication Critical patent/PL166757B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Sposób w ytw arzania nowych trójpierscieniow ych am in o wzorze 1, w którym pierscien A oznacza benzo, tieno, pirydo, pirazyno, pirym ido, furano, seienolo lub pirolo, R2 oznacza atom wodoru, grupe (C 1 -C4)alkilow a, benzylow a, atom fluoru lub grupe cyjanowa, kazdy z podstaw ników R 3, R4 , R5 i R6 jest wybrany niezaleznie z atomu, grupy (C 1-C6)alkoksylowej, benzy- loksylow ej, fenoksylowej, hydroksylowej, fenylowej, benzylow ej, atomu chlorowca, grupy nitrowej, cyjanowej, grupy o w zorze CO OR9, CONHR9, N R9R 10 lub NR9 C O R 10, w których to w zorach kazdy R9 i R 10 je st wybrany niezaleznie sposród atomu wodoru i grupy (C 1 -C6)alkilowej, albo NR9 R1 0 tw orza razem 4-8 czlonow y pierscien, w którym jeden atom je st azotem, a pozostale sa atomami wegla, albo NR9C O R 1 0 tw orza razem 4-8 czlonowy cykliczny laktam, albo grupe (C 1 -C6)alkilow a ew entualnie podstaw iona od 1 do 3 atom ów fluoru, grupe o wzorze SOpCH 2-fenyl, w którym p je st 0, 1 lub 2, grupe pirym idylom etoksylow a lub tienylom etoksylow a, w których to gru pach fenoksylow ej, benzyloksylowej, fenylowej i benzylow ej ugrupowanie fenylowe, a we wspom nianych grupach pirydylom etoksylowej i uenylo- metoksylow ej ugrupow anie pirydylowe i tienylow e m oze byc ew entualnie podstaw ione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi niezaleznie sposród atomu chlorow ca, grupy (C1-C4)alkilowej, trójfluorometylowej, (C 1 -C4)alkoksy- low ej. cyjanowej, nitrowej i hydroksylowej, albo dwa sposród podstawników R2, R3 , R4 , R5 i R6 sa przylaczone do sasiednich atomów w egla i tw orza razem z tymi sasiednim i atomami wegla, nasycony 5 lub 6 czlonow y pierscien, w którym kazdy atom oznacza wegiel, azot lub tlen, zw laszcza grupe metyleno- dioksy lub etylenodioksy, lub pierscien laktam owy, G oznacza atom wegla lub azotu, E oznacza atom wegla, azotu, tlenu, sia r k i , . . . . w ystepuje i ich farm akologicznie dopuszczalnych soli, znam ienny tym , ze trójpiersciem ow y keton o wzorze 3, w którym R2 , R3, R4, R5, R6, E i G i krzywa linia kreskow ana w pierscieniu B maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aldehydem o wzorze 4 i ewentualnie przeksztalca sie zw iazek o w zorze 1 otrzym any w ten sposób w dopuszczalna farm akologicznie sól Wzór 1 W zór 3 Wzór 4 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych tKój^iier^c^iieniowych amin, inhibitorów cholinoesterazy, użytecznych jako substancje czynne środków poprawiających pamięć u pacjentów cierpiących na otępienie umysłowe i chorobę Alzheimera.
166 757
Choroba Alzheimera wiąże się ze zwyrodnieniem neuronów cholinergicznych w podstawowym przodomózgowiu, które grają fundamentalną rolę w funkcjach świadomości, w tym pamięci Becker i wsp., Drug Development Research, 12, 163-195 (1980). W wyniku takiego zwyrodnienia, pacjenci cierpiący na tę chorobę wykazują znaczny spadek syntezy acetylocholiny, aktywności acetylotransferazy cholinowej, aktywności acetylocholinoesterazy i poboru choliny.
Wiadomo, że inhibitory acetylocholinoesterazy skutecznie poprawiają aktywność cholinergiczną i są użyteczne w poprawianiu pamięci pacjentów cierpiących na chorobę Alzheimera. Przez inhibitowanie enzymu acetylocholinoesterazy wytwarzane sposobem według wynalazku związki podwyższają poziom neuronowego przenoszenia acetylocholiny w mózgu i tą drogą poprawiają pamięć. Becker i wsp. we wspomnianym artykule podaje, że zmiany behawioralne będące następstwem inhibitowania cholinoesterazy wykazują zgodność z przewidzianymi poziomami piku acetylocholiny w mózgu. Autorzy omawiają również skuteczność trzech znanych inhibitorów acetylocholinoesterazy, czyli fizostygminy, metrifonianu i tetrahydroaminoakrydyny.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym pierścień A oznacza benzo, tieno, pirydo, pirazyno, pirymido, furano, selenolo lub pirolo, R2 oznacza atom wodoru, grupę (C1-G^)alkilową, benzylową, atom fluoru lub grupę cyjanową, każdy z podstawników R, R4, R5 i R6 jest wybrany niezależnie z atomu wodoru, grupy (Ci-Có)alkoksylowej, benzyloksylowej, fenoksylowej, hydroksylowej, fenylowej, benzylowej, atomu chlorowca, grupy nitrowej, cyjanówęj,,gmpy o wzorze COOR9, CONHR9, NR9R10 lub NR9COR10, w których to wzorach każdy r9 i Rjest wybrany niezależnie spośród atomu wodoru grupy (Ci-C6)alkilowej, albo NR9r10 tworzą razem 4-8 członowy pierścień, w którym jeden atom jest azotem, a pozostałe są atomami węgla, albo NR9CORW tworzą razem 4-8 członowy cykliczny laktam, albo grupę (Ci-C6)alkilową ewentualnie podstawioną od ido 3 atomów fluoru, grupę o wzorze SOpCH2-fenyl, w którym p jest 0, 1 lub 2, grupę pirymidylometoksylową lub tienylometoksylową, w których to grupach fenoksylowej, benzyloksylowej, fenylowej i benzylowej ugrupowanie fenylowe, a we wspomnianych grupach pirydylometoksylowej i tienylometoksylowej ugrupowanie pirydylowe i tienylowe może być ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi niezależnie spośród atomu chlorowca, grupy (Ci-C4)alkilowej, trójffuorometylowej, (Ci-C4)alkoksylowej, cyjanowej, nitrowej i hydroksylowej, albo dwa spośród podstawników r2, R3, R), r5 i r6 Są przyłączone do sąsiednich atomów węgla i tworzą, razem z tymi sąsiednimi atomami węgla, nasycony 5 lub 6 członowy pierścień, w którym każdy atom oznacza węgiel, azot lub tlen, np. grupę metylenodioksy lub etylenodioksy lub pierścień laktamowy, G oznacza atom węgla lub azotu, E oznacza atom węgla, azotu, tlenu, siarki, grupę sulfotlenkową lub sulfonową, krzywa linia kreskowana w pierścieniu B oznacza jedno podwójne wiązanie, tak że pierścień B zawiera dwa wiązania podwójne, a krzywa linia kreskowana w pierścieniu D oznacza ewentualne wiązanie podwójne tak, że pierścień D może zawierać 1 lub podwójne wiązania, q jest liczbą całkowitą 1 lub 2, n jest liczbą całkowitą od 1 do 3, gdy pierścień D jest pierścieniem laktamu, a n jest liczbą całkowitą od 0 do 3, gdy pierścień D nie jest pierścieniem laktamu, L oznacza grupę fenylową, fenylo-(C1-C6)alkilową, cynamylową lub pirydylometylową, w których ugrupowanie fenylowe w grupie fenylowej lub fenylo-(C1-C6)alkilowej może być ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami wybranymi niezależnie spośród grupy (C1-C6)alkilowej, (C1-C6)alkoksylowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C4)alkilokarbonylowej lub atomu chlorowca, każdy r7 i R8 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę (C1-C6)alkilową, (C-C6)alkoksylową, w których grupa (CnC6)alkoksylowa nie jest połączona z atomem węgla, który sąsiaduje z atomem azotu, grupę (C1-C6)alkoksykarbonylową i (C1C6)alkilokarbonylową, pod warunkiem, że (a) jeżeli E oznacza atom węgla, azotu, tlenu, siarki, grupę sulfotlenkową lub sulfonową, wtedy G oznacza węgiel, (b) jeżeli G oznacza atom azotu, to E oznacza atom węgla lub azotu, i (c) jeżeli albo oba E i G oznaczają atomy azotu, albo G oznacza atom węgla, a E oznacza atom tlenu, siarki, grupę sulfotlenkową lub sulfonową, to wtedy r2 nie występuje; i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli. Przykładami takich dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych są sole kwasu chlorowodorowego, p-toluenosulfonowego, fumarowego, cytrynowego, bursztynowego, salicylowego, szczawiowego,
166 757 bromowodorowego, fosforowego, metanosulfonowego, winowego, dwu-p-toluilowinowego i migdałowego.
Kompozycja farmaceutyczna inhibitująca cholinoesterazę zawiera związek o wzorze 1 lub jego dopuszczalną farmakologicznie sól i dopuszczalny w farmacji nośnik.
Sposób inhibitowania cholinoesterazy u ssaków polega na podawaniu ssakowi skutecznej w inhibitowaniu cholinoesterazy ilości związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
Sposób poprawiania pamięci albo leczenia bądź profilaktyki choroby Alzheimera u ssaka polega na podawaniu mu skutecznie poprawiającej pamięć albo leczącej lub przeciwdziałającej chorobie Alzheimera ilości związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie, kwasowej soli addycyjnej.
Używane tu określenie ssak obejmuje również ludzi. Używane tu określenie chlorowiec oznacza atom chloru, bromu lub fluoru.
Używane tu określenie grupa (Ci-C6)alkilokarbonylowa oznacza podstawnik o wzorze 2, w którym R7 oznacza grupę (Ci-C6)alkilową.
Używane tu określenie grupa fenylokarbonylowa oznacza podstawnik o wzorze 2, w którym r7 oznacza grupę fenylową.
Używane tu określenie grupa (Ci-C6)alkoksykarbonylowa oznacza podstawnik o wzorze 2, w którym r7 oznacza grupę (Ci-C6)alkoksylową.
Korzystnymi związkami o wzorze 1 wytwarzanymi sposobem według wynalazku są te, w których we wzorze E oznacza atom węgla lub azotu, G oznacza atom azotu, pierścień A oznacza grupę benzo, pirydo lub tieno, dwa spośród R3, R4, R5 i R5 oznaczają atomy wodoru, a pozostałe dwa są wybrane niezależnie spośród atomu wodoru, grupy metylowej, etylowej, propylowej, metoksylowej, etoksylowej, propyloksylowej,benzyloksylowej, hydroksylowej, tosyloksylowej, atomu fluoru, grupy acetoksylowej, estru N-etylokarbaminianowego i estru N-metylokarbaminianowego, a R2oznacza atom wodoru.
Innymi korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku sąte związki o wzorze 1, w którym E oznacza atom węgla, azotu, siarki lub tlenu, G oznacza atom węgla, pierścień A oznacza grupę benzo, pirydo lub tieno, dwa spośród r3, r4, r5 i R6 oznaczają atomy wodoru, a pozostałe dwa są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, grupy metylowej, etylowej, propylowej, metoksylowej, etoksylowej, propyloksylowej, benzyloksylowej, acetoksylowej, estru N-etylokarbaminianu, estru N-metylokarbaminianu, grupy hydroksylowej, tosyloksylowej i atomu fluoru, a R2 oznacza atom wodoru.
Związki o wzorze 1 mogą mieć centra optyczne i dlatego mogą występować w różnych postaciach izomerycznych. Sposobem według wynalazku wytwarza się wszystkie izomery związków o wzorze 1 i ich mieszaniny.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że trój pierścieniowy keton o wzorze 3, w którym r2, r3, r4, r5, r6, e, G i krzywa linia kreskowana w pierścieniu B mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze 4 i ewentualnie przekształca się otrzymany związek o wzorze 1 w dopuszczalną farmakologicznie sól. Schemat na rysunku ilustruje sposób ^według wynalazku. We wzorach występujących w schematach i w następującej dyskusji R3, R , R5, r6, R7, Rs, a, B, D, E, G, n, q, N, L oraz krzywe linie przerywane mają wyżej podane znaczenie.
Nowe związki o wzorze 1 wytwarza się z różnych ketonów trój pierścieniowych o wzorze 3. Zestawione różne rodzaje ketonów oznaczone wzorami 3A-3M wytwarza się sposobami omówionymi poniżej.
Ketony trójpierścieniowe o wzorze 3A można wytwarzać ze związków o wzorze 5 znanymi z literatury sposobami.
Związki o wzorze, w którym pierścień A oznacza grupę benzo wytwarza się na drodze syntezy indolu Fischera [J.Chem.Soc., 7185 (1965), J.Chem.Soc., 3499 (1955), J.Chem. Soc. Trans. 59,209 (1981), Brian Robinson, The Fischer Indole Synthesis(1982)] i na drodze syntezy Reisserta [Heterocyclic Compounds, 3, 18 (1962), J. Am.Soc., 71, 761 (1949)]. Związki o wzorze, w którym pierścień A oznacza grupę pirydo, pirazyno lub pirymido, wytwarza się sposobami analogicznymi do syntezy Reisserta [J.Med.Chem., 32, 1272 (1989),
166 757
J.Am.Chem.Soc., 87, 3530 (1965)]. Związki o wzorze 5, w którym pierścień A oznacza grupę benzo, tienylo, furano, seleno lub pirolo, wytwarza się w sposób opisany w Colect. Czech.Chem.Commun., 46, 2564 (1981), [Can.J.Chem., 56, 1429 (1978) i J.Chem.Soc.Perkin Trans. I, 931 (1987)].
Ketony tr<ój^i^i^^c^i^i^i^owe o wzorze 3A wytwarza się z odpowiednich związków o wzorze 5 według sposobu postępowania analogicznego do opisanego w J.Med.Chem., 28, 921 (1985). Te związki o wzorze 3A, w którym r2 ma inne znaczenie niż atom wodoru, można również syntetyzować z odpowiednich związków o wzorze 5 według analogicznego postępowania do opisanego w Arch.Pharm. 308, 779 (1975).
Ketony trójpierrcienίowe o wzorze 3A, w którym pierścień A oznacza grupę benzo, wytwarza się z odpowiednich związków o wzorze 6 metodą syntezy indolu Fischera opisanej w Heterocycles, 12, 913 (1979), Khir-Farm.Zh.USSR, 23, 229 (1989), J.Org.Chem.USSR (angielski), 1586 (1966) i japoński opis patentowy nr 56083471. Związki o wzorze 3B, w którym pierścień A oznacza grupę benzo, tieno, pirydo, pirazyno, pirymido, furano, selenolo lub pirolo, wytwarza się z odpowiednich związków o wzorze 7 sposobem analogicznym do opisanego w J.Med.Chem., 32 1098 (1989). Alternatywnie, można je wytwarzać wychodząc z odpowiednich związków o wzorze 8 w sposób analogiczny do opisanego w Bull. Chem. Soc.Japan, 49, 237 (1976) i Am.Chem., 662, 147 (1963).
Ketony tr<óipierrcieniowe o wzorze 3C wytwarza się według opisanych w J.Org.Chem., 42,1213 (1977), J.Heterocyclic Chem., 24, 1321 (1987), J.Chem.Soc., 700 (1951), Ann.Chem., 696,116 (1966) i J.Org.Chem., 45, 2928 (1980).
Ketony trójpierścieniowe o wzorze 3D wytwarza się następująco. Najpierw związek o wzorze 9 syntetyzuje się z odpowiedniego związku o wzorze 10 w sposób anarógiczny do opisanego w J.Chem.Soc.,Cl, 70 (1969). Alkoholowy produkt utlenia się następnie do wytwarzanego ketonu trójpierrcieniowego. Reakcję utleniania prowadzi się zwykle stosując dwutlenek manganu lub dwutlenek selenu w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, benzen, chloroform, toluen, dioksan lub tetrahydrofuran (THF), w temperaturze od bliskiej temperatury pokojowej do temperatury zbliżonej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną rozpuszczalnika.
Ketony t.rójpierrcieniowe. o wzorze 3E wytwarza się z odpowiednich związków o wzorze 11 metodą analogiczną do opisanej w J.Chem.Soc., 863 (1951) i J.Org.Chem., 29,175 (1964).
Ketony o wzorze 3F i 3G wytwarza się z odpowiednich związków o wzorze 12 według metody analogicznej do opisanej w Buli.Chem. Soc., Japan, 49,737 (1976), Ann.Chem., 662, 147 (1963) i J.Heterocyclic Chem., 7,107 (1970).
Ketony tr^^^ijpi^e^r^c^ ći^^ iowe o wzorze 3H wytwarza się z odpowiednich ketonów trój pierścieniowych o wzorze 3G, co zilustrowano na schemacie 2. Odpowiedni związek o wzorze 3G poddaje się reakcji z jednym równoważnikiem nadkwasu, takiego jak kwas m-chloronadbenzenoesowy lub kwas nadoctowy, w odpowiednim, obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak chloroform lub chlorek metylenu w temperaturze od około 0 do około 70°C i otrzymuje się produkt o wzorze 3H. Alternatywnie, odpowiedni związek o wzorze 3G może być poddany reakcji z nadjodanem sodu w rozpuszczalniku wodno/alkoholowym, takim jak woda/metanol lub woda/etanol w temperaturze od około 0 do około 70°C.
Wytwarzanie ketonów trójpierścieniowych o wzorze 3J jest również zilustrowane schematem 2. Związki te mogą być otrzymane z odpowiednich związków o wzorze 3G lub o wzorze 3H. Pierwsza metoda polega na reakcji odpowiedniego związku o wzorze 3G z nadmanganianem potasu w odpowiednim, obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak aceton/woda, w temperaturze od około 0 do około 50°C. Alternatywnie, z ponad 2 równoważnikami kwasu m-chloronadbenzoesowego lub kwasu nadoctowego w odpowiednim, obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak chloroform lub chlorek metylenu, w temperaturze od około 0 do około 60°C. Taki odpowiedni związek o wzorze 3G można również ewentualnie poddać reakcji z nadtlenkiem wodoru w rozpuszczalniku wodno/alkoholowym, takim jak woda/metanol lub woda etanol, w temperaturze od około 0 do około 50°C. Wszystkie trzy powyższe reakcje dają ketony trójpierścieniowe o wzorze 3H.
166 757
Jak wspomniano wyżej ketony trójpierścieniowe o wzorze 3J można również wytwarzać z odpowiednich związków o wzorze 3H. Takie związki o wzorze 3H będą dawały wytwarzane ketony triój^i^^r^c^^i^^^owe o wzorze 3H w wyniku reakcji albo z nadkwasem, albo z nadtlenkiem wodoru. Każdą z tych reakcji prowadzi się zwykle w sposób opisany w poprzednim paragrafie.
Ketony trójpierścieniowe o wzorze 3K można wytwarzać metodą analogiczną do opisanej w Ann.Chem., 1437 (1985), Ann.Chem., 1422 (1985), Ann.Chem., 239 (1989), Zimmer H., Natural Product Gordon Research Conference, New Hampton School (lipiec 1989).
Ketony t.rójpierrcieniowe o wzorach 3L i 3M można wytwarzać metodą analogiczną do opisanej w europejskim opisie patentowym nr EP 317 088.
W odniesieniu do schematu 1 należy stwierdzić, że związki o wzorze 1 mogą być wytwarzane przez reakcję ketonu trójpierścieniowego o wzorze 3 z aldehydem o wzorze 4. Reakcja jest zwykle prowadzona w odpowiednim, obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku w obecności zasady. Jako zasadę można stosować wodorek sodu, piperydynę lub pirolidynę, a reakcja jest prowadzona w takim rozpuszczalniku, jak tetrahydrofuran (THF), dimetoformamid (DMF), dioksan lub toluen z dodatkiem lub bez dodatku etanolu, w temperaturze od około -40 do około 110°C. Alternatywnie, jako zasadę można stosować dwuizopropyloamidek litu lub sodu albo bis(trimetylosililo)amidek litu lub sodu. Podczas stosowania takiej metody alternatywnej zasadę zwykle dodaje się najpierw do związku o wzorze 3 w takim rozpuszczalniku, jak THF, chlorek metylenu lub toluen, korzystnie THF, w temperaturze od około -78° do około 0°C, po czym następuje dodanie aldehydu. Po dodaniu aldehydu, mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze od około -78°C do około 40°C, korzystnie od około 0°C do temperatury zbliżonej do pokojowej. W drugiej metodzie alternatywnej jako zasadę można stosować (Ct-C4)alkoholan sodu lub potasu, a reakcję prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak toluen, DMF, THF lub chlorek metylenu, z lub bez etanolu (1 do 3 równoważników w stosunku do zasady) albo w niższym alkoholu, w temperaturze od około -40°C do temperatury bliskiej wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w rozpuszczalniku, korzystnie w temperaturze od około 0°C do temperatury w przybliżeniu pokojowej.
Korzystnie powyższa reakcja ketonu trójpierrcieniowego i aldehydu jest prowadzona z użyciem jako zasady wodorku sodu, piperydyny, pirolindyny lub dwuizopropyloamidku litu i THF lub toluenu jako rozpuszczalnika, w temperaturze od około 0°C do około 110°C. Powyższą reakcję, prowadzoną dowolną z powyższych trzech metod, przerywa się 1-3 równoważnikami chlorku acetylu, chlorku mesylu lub chlorku tosylu i otrzymuje się związek o wzorze 1.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się pacjentom różnymi drogami, na przykład doustnie, jako kapsułki lub tabletki, pozajelitowo jako jałowe roztwory lub zawiesiny i w pewnych przypadkach, dożylnie w postaci roztworu. Związki będące wolnymi zasadami można formułować i podawać w postaci ich dopuszczalnych farmakologicznie, kwasowych soli addycyjnych.
Dzienna dawka związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawiera się zwykle w zakresie od około 1 do 300 mg dziennie dla przeciętnego dorosłego pacjenta i może być podawana w jednej lub kilku porcjach w ciągu dnia.
Do podawania pozajelitowego w roztworze lub zawiesinie stosuje się związki w stężeniu co najmniej 1% wagowego, a korzystnie w postaci roztworów lub zawiesin 4-7% wagowo (w odniesieniu do całkowitego ciężaru jednostki dawkowania). Dawka pozajelitowa zwykle zawiera około 5 do 100 mg związku lub związków czynnych.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane doustnie z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem, albo mogą być zamykane w kapsułkach żelatynowych lub mogą być prasowane w tabletki. Takie preparaty powinny zawierać co najmniej 0,5% związku lub związków czynnych, ale ich stężenie może zmieniać się w zależności od konkretnej postaci i może wynosić od 4 do 70% wagowych (w odniesieniu do łącznego ciężaru preparatu). Doustna dawka jednostkowa zwykle zawiera 1,0 mg do 300 mg związku czynnego.
Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako inhibitorów cholinoesterazy można określić drogą wielu standardowych testów biologicznych lub farmakologicznych. Jedną z takich metod określania inhibitowania cholinoesterazy opisano w Ellman
166 757 i wsp. A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylocholinoesterase Activity, Biochem. Pharm., 1, 88 (1961).
Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady, przy czym przykłady I-XIV dotyczą wytwarzania związków wyjściowych. Temperatur topnienia nie korygowano. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego ( Ή NMR) i widmo magnetycznego rezonansu jądrowego ( ńC NMR) mierzono dla roztworów w deuterochloroformie (CDCh) a pozycje pików wyrażano w częściach na milion (ppm) w dół od pola tetramety łosi łanu (TMS). Kształty pików oznaczono następująco: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kwartet, m - multiplet, b - szeroki.
Przykład I. 1-Benzylopiperydyno-1-karboksylan etylu.
Mieszaninę izonipekonianu (69,25 g, 0,441 mola) bromotoluenu (75,44 g, 52,4 ml, 0,441 mola) i trójetyloaminy (44,74 g, 61,5 ml, 0,441 mola) w 1000 ml chlorku metylenu mieszano 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto solanką i warstwę organiczną oddzielono, osuszono i zatężono, otrzymując 97,016 g l-benz.ykprp^c^iyaiync^-^d^-^karboksyalnu etylu jako żółtego oleju. *H NMR (CDCb)6 1,2 (t, 3H), 1,6 -1,9 (m, 4H), 2,0 (dt, 2H),
2.2- 2,3 (m, 1H) , 2,85 (m, 2H), 3,5 (s , 2H), 4, 1 (q, 2H) , 7(2-73^6 (m, 5H ) ppm.
Przykład II. 1 -Benzylopiperydyno-4-karboksyaldehyd.
Do roztworu 1-benzylopiperydyno-4-karbcksylanu etylu (9,2 g, 0,037 mola) w 400 ml toluenu dodano 1,5M wodorek diizobutyloglinu w toluenie (28 ml, 0,042 mola) w temperaturze -78°C. Całość mieszano 1 godzinę w temperaturze -78°C i zamrożono 150 ml MeOH i usunięto łaźnię z suchego lodu. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową (znak towarowy Celite) i przemyto metanolem. Przesącz odparowano do sucha, otrzymując 6,91 g (92%) 1-benzylopiperydyno-4-karboksaldehydu, który można użyć bezpośrednio albo oczyszczać przez destylację próżniową, temperatura wrzenia 93-97°C/133 Pa. 'HNMR(CDCb)8 1,6-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,05 -2,17 (m, 2H),2,17 - 2,3 (m, 1H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 9,6 (s, 1H) ppm.
Przykład III. 2,3-Dihydro-1-keto-1H-pirolo[1,2-a]indol.
Mieszany roztwór indolo-2-karboksylanu etylu (5,67 g, 30 mmoli) w 400 ml toluenu w atmosferze N2 traktowano wodorkiem sodu (1,44 g, 36 mmoli). Dodano octan etylu, 3,6 ml (33 moli) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 3 godzinach dodano dalsze porcje akrylanu etylu (6 mmoli) i wodorku sodu (16 mmoli). Po upływie łącznego czasu 6 godzin chromatografia cienkowarstwowa (tlc) wykazała, że cały surowiec został zużyty. Mieszaninę zamrożono etanolem i zadano wodą, rozcieńczonym HCl i chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto solanką, suszono siarczanem sodu, odsączono i odparowano, otrzymując 2,3-dihydro-1-keto-2-etoksykarbonylo-1H-pirolo[1,2-a]indol, który stosowano bezpośrednio w następnym etapie.
Roztwór 2,3-dihydro-1-keto-2-etoksykarbonylo-1H-pirolc[1,2-a]indolu w 400 ml kwasu octowego i 25 ml wody ogrzewano 16 godzin w atmosferze N2 w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymany roztwór ochłodzono i odparowano do sucha. Pozostałość zadano wodą i chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto NaHCO3, solanką, suszono i odparowano otrzymując ciało stałe, które oczyszczano przez chromatografię kolumnową, dającą tytułowy związek. *H NMR (CDCb)8 2,17 (t, 2H), 4,38 (t, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,06-7,2 (m, 1H),
7.2- 7,4 (m12H, , 7,7 (d , 1H) ppm.
Przykład IV. 2,3-Dihydro-1-keto-7-metoksy-1H-pirolo[1,2-a]indol.
Mieszany roztwór 5-mctoksyindolo-2-karbok(ylanu (30 g, 137 mmoli) w 1,51 toluenu w atmosferze N2 zadano wodorkiem sodu (6,7 g, 60% w oleju, 167 mmoli) i akrylanem etylu (16,3 ml, 150 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 3 godzinach dodano następną porcję akrylanu etylu (3 ml) i wodorku sodu (3,3 g). Po całkowitym czasie 8 godzin surowiec został całkowicie zużyty i mieszaninę zamrożono i zadano wodą i rozcieńczonym HCl i chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono i odparowano otrzymując 2,3-dihydro-1 -keto-7-metoksy-2-etoksykarbony 1o-1 H-pirolo[1,2-a]indol, który używano bezpośrednio w następnym etapie.
Roztwór związku otrzymanego w poprzednim etapie w 2,0 l kwasu octowego i 100 ml wody ogrzewano 20 godzin w atmosferze N2, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
166 757
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono. Pozostałość zadano wodą i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, osuszono i odparowano, dając brązowe ciało stałe. Brązowe ciało stałe oczyszczono na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek.
*H NMR (CDCb)Ó 3,15 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,9 (s, 1H), 6,96-7,1 (m, 2H),
7,2-7,3 (m, 1H) ppm.
Tytułowe związki z przykładów V-XIV otrzymano stosując analogiczny sposób do opisanego w przykładach III i IV, a wychodząc z odpowiedniego, podstawionego etyloindolo2-karboksylanu.
Przykład V. 2,3-Dihydro-1-keto-6,7-dimetoksy-1H-pirolo[1,2-a]indol otrzymano z
5,6-dimetoksyindolo-2-karboksylanu etylu. *H NMR (cDcb)6 3,2 (t,2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (s, 1H) ppm.
Przykład VI. 2,3-Dihydro-1-keto-7-fluoro-1H-pirolo[1,2-a]indol otrzymano z
5-fluoroindolo-2-karboksylanu etylu. 1h NMR (CDCb)ó 3,25 (t, 2H), 4,4(t, 2H), 6,9 (s, 1H),
7.1- 7,2 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 2H) ppm.
Przykład VII. 2,3-Dihydro-1-keto-7-metylo-1H-pirolo[1,2-a]indol otrzymano z
5- metyloindolo-2-karboksylanu etylu. ’h NMR (CDC3) δ 2,46 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,4 (t, 2H),
6.9 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 2H), 7,5 (s, 1H) ppm.
Przykład VIII. 2,3-Dihydro-1-keto-6-metylo-1H-pirolo[1,2-a]indol otrzymano z
6- metyloindolo-2-karboksylanu etylu. 3H NMR (CDCb^ 2,48 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,65 (d, 1H) ppm.
Przykład IX. 2,3-Dihydro-1-keto-6-metoksy-1H-pirolo[1,2-a]indol otrzymano z
6-metoksyindolo-2-karboksylanu etylu. *H NMR (CDCb)S 3,2 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,6 (d, 2H) ppm.
Przykład X. 2,3-Dihydro-1-keto-7-etoksy-1H-pirolo[1,2-a]indol otrzymano z
5-etoksyindolo-2-karboksylanu etylu. *H NMR (CDCb)8 1,4 (t, 3H), 3,17 (t, 2H), 4,0 (q, 2H),
4.4 (t, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,28 (d, 1H) ppm.
Przykład XI. 2,3-Dihydro-1-keto-7-benzyloksy-1H-pirolo[1,2-a]indol otrzymano z
5-benzyloksyindolo-2-karboksylanu etylu. NMR (CDCb)S 3,2 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (m, 6H) ppm.
Przykład XII. 2,3-Dihydro-1-keto-8-metylo-1H-pirolo[1,2-a]indol otrzymano z 4-metyloindolo-2-karboksylanu etylu. ’H NMR (CDCb^ 2,54 (s, 3H), 3,16 (t, 2H), 4,18 (t, 2H),
6.9 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,2 (m, 1H) ppm.
Przykład XIII. 2,3-Dihydro-1-keto-8-metoksy-1H-pirolo[1,2-a]indol otrzymano z 4-metoksyindolo-2-karboksylanu etylu. 'ki NMR (CDCb^ 3,2 (t, 2H), 3,95 (s, 1H), 4,4 (t, 2H),
6.5 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,3 (m, 2H) ppm.
Przykład XIV. 2,3-Dihydro-2-{ [1-(fenylometylo)-4-pi^^.rv(^d^y^3^ycoim^t>^ll^i^o}-1H-pirolo[1,2-a]indol otrzymano z 5-p-tosyd(3k^.s\iu^c^ok-2-d^:^'.t^o^i^ylkir^u etylu. Ή NMR (CDCb$ 2,4 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,2-8,4 (m, 4H), 7,67 (d, 2H) ppm.
Przykład XV. 1-Benzylo-4-[(2,3-dihydro-1-keto-1H-pirolo[1,2-a]mdolo)-2-ylidenylo]metylopiperydyna.
Do roztworu tytułowego związku z przykładu III (1,71 g, 10 mmoli) w 50 ml bezwodnego THF dodano wodorek sodu (60% w oleju mineralnym, 0,42 g, 10,5 mmoli) w temperaturze 0°C. Po 5 minutach dodano w temperaturze 0°C roztwór 1-benzylopiperydyno-4-karboksaldehydu (2,03 g, 10 mmoli) w bezwodnym THF. Po 5 minutach całość mieszano w temperaturze pokojowej przez dalsze 30 minut, a chromatografia cienkowarstwowa wykazała, że surowiec zniknął całkowicie. Mieszaninę zamrożono solanką i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono i odparowano . otrzymując surowy produk,. który oc7,ysxczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, przy czym otrzymano tytułowy związek jako blado białe ciało stałe. 1H NMR (CDCb^ 1,5-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H),
2.1- 2,4 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 4,9 (ABq, 2H), 6,7 (dd, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,7 (d, 1H) ppm.
166 757
Przykład XVI. 2,3-Dihydro-7-metoksy-2-{[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-metyleno} -1 H-pirolo[ 1,2-a] indolon-1.
Do roztworu tytułowego związku z przykładu IV (5,739 g, 28,5 mmoli) w 400 ml suchego THF dodano wodorek sodu (60% w oleju mineralnym, 1,282 g, 32,1 mmoli), następnie l-benzylopiperydyno-4-karboksaldehyd (6,14 g, 30,2 mmoli) w temperaturze 0°C. Usunięto łaźnię lodową i całość mieszano 30 minut w temperaturze pokojowej, (tle wykazała, że nie pozostał surowiec). Mieszaninę zamrożono 100 ml nasyconym roztworem chlorku amonu i 300 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono i odparowano otrzymując 10,268 g żółtego brązowego ciała stałego, które oczyszczano na żelu krzemionkowym, otrzymując 8,790 g (80% wydajności) tytułowego związku jako blado białe ciało stałe. 'h NMR (CDCl3)5 1,5-1,75 (m, 4H), 1,9-2,15 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, 1H), 3,5 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,9 (ABq, 2H), 6,7 (dd, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,0-7,15 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H) ppm.
Tytułowe związki z przykładów XVII-XXVII otrzymano stosując podobny sposób do opisanego w przykładach XV i XVI z zastosowaniem odpowiednio podstawionego 2,3-dihydro1 -keto-1 H-pirolo[, ,2aai iddolu.
Przykład XVII. 2,3-Dihydro-6,7-dimetoksy-{ [1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]metyleno]-1H-pirolo[1,2-a]indolon-1 otrzymano z tytułowego związku z przykładu V. *H NMR (CDCl3)8 1,5-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1 -2,3 (m, 1H), 3,5 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,9 (ABq, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,2-7,3 (m, 5H) ppm.
Przykład XVIII. 2,3-Dihydro-7-fluoro-2-{ [1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]metyleno}-1H-pirolo[1,2-a]indolon-1 otrzymano z tytułowego związku z przykładu VI. *H NMR (CDCb)ó 1,5-1,7 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, 1H) 2,8-3,0 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,95 (ABq, 2H), 6,75 (dd, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H) ppm.
Przykład XIX. 2,3-Dihydro-7-metylo-2-{[1-fenylometylo)-4-piperydynylo]-metylenol1H-piIΌl.o[1,2-a]indolon-[ otrzymano z tytułowego związku z przykładu vIi. Ή NMR (CDCl3)8 15-1,8 (m, 4H),1,9-2,15 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,52 (s, 2H,, 4,88 (ABq , 2H,, 6,7 (dd, 1H) , 6,96 (s , 1ΤΓ,, 7^7,4 (m, 7H, , 7,5 (s, 1H) ppm.
Przykład XX. 2,3-Dihydro-6-metylo-2-{ [1-(fenylometylo)-4-piperydynylol-metyleno}-1 H-pirt^oold ,2-a]irn^(d(^i^-1 otrzymano z tytułowego związku z przykładu Vlll. Ή NMR (CDCl3) δ 15-1,8 (m, 4H),2,0-2,15 (m,1H) 2,15-2,35 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,95 (ABq, 2H), 6,75 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15-7,4 (m, 6H), 7,65 (d, 1H) ppm.
Przykład XXI. 2,3-Dihydro-6-metoksy-2-{ [1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-metyleno}-1H-pirolo[12-a]mdolon-1 otrzymano z tytułowego związku z przykładu IX. Ή NMR (CDC3) δ 1,55-1,8 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,9 (ABq, 2H), 6,7 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,05 (s, 1H) 7,2-7,4 (m, 5H), 7,6 (d, 1H) ppm.
Przykład XXII. 2,3-Dihydro-7-etoksy-{(1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]metyle12-a]indolon-1 otrzymano z tytułowego związku z przykładu X. *H NMR (CDCl·^ 1,4 (t, 3H), 1,5-1,8 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,95 (ABq, 2H), 6,7 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6 H) ppm.
Przykład XXIII. 2,3-Dihydro-7-benzyloksy~2-{ [1-(i'enylometylo)-4-piperydynylo]metyleno}-1H-pirolo[12-a]indolon-1 otrzymano z tytułowego związku z przykładu XI. !H NMR (CDC!^ 15-1,8 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, 1H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,9 (d, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,7 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 11H) ppm.
Przykład XXIV. 2,3-Dihydro-8-metylo-2-{ [1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-metyleno] ^1H-pir(do[1,2-a]indolon-1 otrzymano z tytułowego związku z przykładu XII. Ή NMR (CDC!^ 1,8-1,5 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3(m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,5 (s, 2H),
4,9 ((A^<^, 2H), 6,,7 (m, ΙΗΙ 7,05 (s, 1H), Ί,Ι-Ί,?, (m, 7H)ppm.
Przykład XXV. 2,3-Dihydro-8-metoksy-2-{[1 -fenylometylo)-4-piperydynylo]metyleno}-1H-pirolo[12-a]indolon-1 otrzymano z tytułowego związku z przykładu Xlll. ’H NMR (CDC!^ 1,55-2,1 (m, 6H), 2,15-2,35 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,95 (ABq, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H) ppm.
166 757
Przykład XXVI. 2,3-Dihydro-7-(p-tosyloksy)-2-{ [1-(fenylojnetylo)-4-piperydynylojmetyleno}-1H-pirolo[ 1,2-a]indolon-1 otrzymano z tytułowego związku z przykładu XIV.
'H NMR (CDCh)ó 1,-4-1,7 (m, 4H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,4 (m, 3H), 2,9 (m,2H), 3,5 (s, 2H), 4,9 (ABq, 2H), 6,7 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,15-7,35 (m, 9H), 7,65 (d, 2H) ppm.
Przykład XXVII. 2,3-Dihydro-9-metylo-2-{ [1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-metyleno}-1H-pirolo[1,2-a]indolon-1 otrzymano z 2,3-dihydro-1-keto-9-metylo-1H-pirolo[1,2a]indolu. 'H NMR (CDCl3)ó 1,5-1,8 (m,4H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 4,88 (ABq, 2H), 6,66 (dd, 1H), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,68 (d, 1H) ppm.
Przykład XXVIII. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-{[1-fenylometylo)-4-piperydynylo]-metyleno}cyklopento[b]indolon-1.
Do mieszaniny 1,2,3,4-tetrahydrocyklopent[b]indolonu-l (440 mg, 2,6 mmoli) i 1-benzylopiperydyno-4-karboksaldehydu (581 mg, 2,86 mmoli) w 90 ml suchego THF dodano 5,6 mmoli diizopropyloamidku litu w temperaturze -78°C. Całość mieszano 30 minut w temperaturze -78°C, następnie ogrzano w ciągu 1,5 godziny do temperatury 0°C, a następnie w ciągu 45 minut do temperatury pokojowej. Dodano bezwodnik octowy (0,265 g, 2,6 mmoli), całość mieszano 1,5 godziny w temperaturze pokojowej i zamrożono chlorkiem amonu, wodą i ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną osuszono, zatężono i oczyszczono na żelu krzemionkowym, otrzymując tytułowy związek. *H NMR (CDCbó 1,45-1,7 (m, 3H), 1,8-2,3 (m, 4H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 6,5 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 8 H), 7,9 (m, 1H),
9,2 (s, 1H) ppm.
Przykład XXIX.· 1,2,3,4-Tetrahydro-2-{ [1 {(fenylometylo)-4-piperydynylo]-metyleno}cyklopent{b]indolon-3.
Roztwór diizopropyloamidku litu (10,64 mmoli) w suchym THF ochłodzono do temperatury -78°C i dodano do niego 1,2,3,4-tetrahydrocyklopent[b]indolon-3 (0,91 g, 5,32 mmoli). Całość mieszano 30 minut w temperaturze -78°C, następnie zadano w temperaturze -78°C l-ben/Alopiperydyno^-karboksyaldehydem (1,29 g, 6,35 mmoli). Mieszaninę ogrzano w ciągu 4 minut do temperatury pokojowej, zamrożono wodorowęglanem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono, odparowano i rekrystallzowano z mieszaniny octanu etylu i etanolu, dając tytałowy związek. *Η NMR (CIDCl3)S 1 ^3-1,74 (im 3H), 2,07 (dt, 2H), 2,,35-2,55 (m, 1H), 2,95 (brd, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,25-7,33 (m, 5H), 7,40 (dt, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 9,51 (s, 1H) ppm.
Przykład XXX. 1,2,3,4-Tetrahydro-6-metoksy-2-{ [1-fenylometylo)-4-piperydynylo]-metyleno} cyklopent[b]indolon-3.
Tytułowy /wiczek otrzymano metodą analogiczną do opisanej w przykładzie XXIX z
6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent[b]indolonu-3. *H NmR (CDCl))Ó 1,61-1,72 (m, 4H), 2,06 (dt, 2H), 2,36-2,40 (m, 1H), 2,91-2,95 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,57 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,26-7,33 (m, 5H), 7,55 (d, 1H), 9,04 (s, 1H) ppm.
Przykład XXXI. 1,2,3,4-Tetrahydro-8-metoksy-2- {[ 1 (fenylomety lo)-4-piperydynylo]-mety teno} cyklopent[b]indolon-3.
Tytułowy związek otrzymano metodą analogiczną do opisanej w przykładzie XXIX z 4-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent[b]indo-onu-1. 'li NmR (CDCl3)ó 1,42-1,53 (m, 2H), 1,66-1,69 (m, 2H), 2,04 (t, 2H), 2,38-2,5 (m, 1H), 2,81-2,85 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,35 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,24-7,34 (m, 6H), 11,8 (s, 1H) ppm.
Przykład XXXII. 2,3-Dihydro-2- {[1 -Sfenylometylo){4-piperydynylo]metyleno} - 1Hpirolo[1,2-a]benzimidazolon-1.
Do roztworu 2,3-dihydro-ł -keto- 1H-ben/imida/olu (200 mg, 1,17 mmola) w suchym THF dodano NaH i 1-benzylopiperydyno-4-karboksaldehyd (240 mg, 1,16 mmola) w temperaturze 0°C. Całość mieszano w tej temperaturze 30 minut, a następnie 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zamrożono, a potem ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną osuszono, odparowano i oczyszczono na żelu krzemionkowym, otrzymując tytułowy związek jako żółte ciało stałe. *H nMr (CDCl))ó 1-4-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 1H),
2,7-2,9 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 4,92 (ABq, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,1-7,5 (8H), 7,85 (m, 1H) ppm.
166 757
Przykład XXXIII. 2,3-Dihydro-6-metoksy-2-{[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo}metyleno} -1 H-cyklopent[blbenzofuranon-1.
Tytułowy związek otrzymano sposobem anidogieznym do opisanego w przykładzie XXIXX z 2,3-dihydro-6-metoksy-1H-cyklopent[blbenzofuranu-1. Tytułowy związek otrzymano z wydajnością 79% jako blado żółte ciało stałe. Substancję tę rekrystalizowano z octanu etylu, otrzymując blado żółte igły, temperatura topnienia 200-201°C.
Analiza:
Obliczono dla C22H25NO3: C 77,49, H 6,50 , N 3,61.
^deaona C 77,33, H 6,51 , N 3,64.
Przykład XXXIV. 1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-2-{[1-(IIIrz.butoksykarbonylo)-4piperydy nyłojmetyleno} cyklopento[b]indolon-3.
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie XXIXX z 6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrocyklopento[blindolonu-3 i 1-(IIIrz.butoksykarbonylo)piperydyno-4-karboksaldehydu, temperatura topnienia 235-236°C (rozkład).
Analiza:
Obliczono: dla C23H28N2O4: C 69,68 H 7,12, N 7,7.
Znaleziono C 69,67, H 6,90, N6,98.
Przykład XXXV. 2,3-Dihydro-2-{ [1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]mctyleno}-1Hpirolo[1,2-al(tieno[2,3-blpirolon-1.
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie XV z
2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2-al (tieno[2,3-blpirolon-1) i 1-benzylopiperydynylo-4-karboksyaldehydu. !H NMR (CDCDÓ 1,54 (m, 4H), 1,96-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,52 (s , 2H0, 4,9 (d , 2H, , 6,65 (m , 1H) 6,9-73 (m, 2H, , 1,2-1 A (m, 5H) ppm.
Przykład XXXVI. 2,3-Dihydro-7-metoksy-2-{[1(fenylometylo)-4-piperydynylolmetylenoj- 1H-pirolo[1,2-al(6-azaindolon-1).
Tytułowy związek otrzymano metodą analogiczną do opisanej w przykładzie XV z
2,3 -dihycl(Ol7-meeo0sy- - H-pKOk!! ,2-a] fó-azaindokmu-!) i 1 -benzylopiperydynylo-4-karboksyaldehydu. *H NMR (CDCb)ó 1,5-2,35 (m, 7H), 2,9 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,98 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,2-7,3 (m, 5H), 8,5 (s, 1H) ppm.
Przykład XXXVII. 1,2,3,4-Tetrahydro-5-meeoosy-2-{[1-fenylometylo)-4-piperydynylolmetyleno}cyklopento[blindolon-3.
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie XXIX z 5-metoksy-1,2,3,4-tetrahydropento[b]indolonu-3, temperatura topnienia 200-201^.
Analiza:
Obliczono: dla C25H26N2O2: C 75,92, H 6,88, N 7,08.
Znaleziono: C 76,04, H 6,52, N 6,96.
Przykład XXXVIII. 1,2,3,4-Tetrahydro-7-meeoksy-2-{[1-(fenylometylo)-4-piperydynyloj-metyłeno} cyklopento[b]indolon-3.
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie XXIX z 7-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrocyklopento[blindolonu-3, temperatura topnienia 239,5-240°C.
Analiza:
Obliczono: dla C25H26N2O2: C 76,80, H 6,83, N 7,16.
Znaleziono: C 76,72, H 6,91, N 7,01.
Przykład XXXIX. 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-{[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-metyleno}cyklopento[blindolon-3.
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie XXIX z 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydrocyklopento!b]mdok>nu-3, temperatura topnienia 244,5-245°C.
Analiza:
Obliczono: dla C26H28N2O3 · 0,5 IHO: C 73,39, H 6,87, N 6,58.
Znaleziono: C 73,65, H 6,87, N 6,58.
Przykład XL. 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetylo-2-{ [1-(fenylom^etylo)^^^p^iperydynylol-metyleno}cyklopento!blindolon-3.
166 757
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie XXIX z 6,7-dimetylo-1,2,3,4-tetrahydrocyklopento[b]indolonu-3, temperatura topnienia 244-245°C.
Analiza:
Obliczono: dla C26H28N2O C 81,21, H 7,34, N 7,29.
Znaleziono: C 81,20, H 7,19, N 7,26.
166 757
Wzór 3A
Wzór 3B
166 757
R3
R5
Wzór 3G
Wzór 3D
Wzór 3J
166 757
R C00(^5 ρ3
RyCNHj
RSAyJ
Wzór 6
166 757
Wzór 12
166 757
Wzór 3
Schemat 1
166 757
Schemat 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,00 zł.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych trójpierścieniowych amin o wzorze 1, w którym pierścień A oznacza benzo, tieno, pirydo, pirazyno, pirymido, furano, selenolo lub pirolo, R2 oznacza atom wodoru, grupę (Ct-C4)alkilową, benzylową, atom fluoru lub grupę cyjanową, każdy z podstawników R, R4, R5 i R6 jest wybrany niezależnie z atomu, grupy (CrCfdalkoksylowej, benzyloksylowej, fenoksylowej, hydroksylowej, fenylowej, benzylowej, atomu chlorowca, grupy nitrowej, cyjanowej, grupy o wzorze COOR9, CONHR9, NR9R10 lub NR9COR10, w których to wzorach każdy R9 i R™ jest wybrany niezależnie spóśród atomu wodoru i grupy (C1-Có)alkilowej, albo NR~'Rm tworzą razem 4-8 członowy pierścień, w którym jeden atom jest azotem, a pozostałe są atomami węgla, albo NR9CORW tworzą razem 4-8 członowy cykliczny laktam, albo grupę (Ci-C6)alkilową ewentualnie podstawioną od 1 do 3 atomów fluoru, grupę o wzorze SOpCH2-fenyl, w którym p jest 0, 1 lub 2, grupę pirymidylometoksylową lub tienylometoksylową, w których to grupach fenoksylowej, benzyloksylowej, fenylowej i benzylowej ugrupowanie fenylowe, a we wspomnianych grupach pirydylometoksylowej i tienylometoksylowej ugrupowanie pirydylowe i tienylowe może być ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi niezależnie spośród atomu chlorowca, grupy (Ci-C4)alkilowej, trójfluoromet ylowej, (Ci-C4)alkoksylowej, cyjanowej, nitrowej i hydroksylowej, albo dwa spośród podstawników r2, R3, r4, r5 i r6 są przyłączone do sąsiednich atomów węgla i tworzą razem z tymi sąsiednimi atomami węgla, nasycony 5 lub 6 członowy pierścień, w którym każdy atom oznacza węgiel, azot lub tlen, zwłaszcza grupę metylenodioksy lub etylenodioksy, lub pierścień laktamowy, G oznacza atom węgla lub azotu, E oznacza atom węgla, azotu, tlenu, siarki, grupę sulfotlenkową lub sulfonową, krzywa linia kreskowana w pierścieniu B oznacza jedno podwójne wiązanie tak, że pierścień B zawiera dwa wiązania podwójne, a krzywa linia kreskowana w pierścieniu D oznacza ewentualnie wiązanie podwójne tak, że pierścień D może zawierać 1 lub 2 podwójne wiązania, q jest liczbą całkowitą 1 lub 2, jest liczbą całkowitą od 1 do 3, gdy pierścień D jest pierścieniem laktamu, a n jest liczbą całkowitą od 0 do 3, gdy pierścień D nie jest pierścieniem laktamu, L oznacza grupę fenylową, fenylo-(C1-C6)alkilową, cynamylową lub pirydylometylową, w których ugrupowanie fenylowe w grupie fenylowej lub fenylo-(C1 -C6)alkilowej może być ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami wybranymi niezależnie spośród grupy (C1-C6)alkilowej, (C1-C6)alkoksylowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C4)alkilokarbonylowej lub atomu chlorowca, każdy R7i R8 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę (CrC6)alkilową, (CrC6)alkoksylową, w których grupa (CC-Cfdalkoksylowa nie jest połączona z atomem węgla, który sąsiaduje z atomem azotu, grupę (CrCfdalkoksykarbonylowąi (C1-C6)alkilokarbonylową, pod warunkiem, że (a) jeżeli E oznacza atom węgla, azotu, tlenu, siarki, grupę sulfotlenkową lub sulfonową, wtedy G oznacza węgiel, (b) jeżeli G oznacza atom azotu, to E oznacza atom węgla lub azotu i (c) jeżeli albo oba E i G oznaczają atomy azotu, albo G oznacza atom węgla, a E oznacza atom tlenu, siarki, grupę sulfotlenkową lub sulfonową, to wtedy r2 nie występuje i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że trój pierścieniowy keton o wzorze 3, w którym R2, R3, r4, r5, r6, e i G i krzywa linia kreskowana w pierścieniu B mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze 4 i ewentualnie przekształca się związek o wzorze 1 otrzymany w ten sposób w dopuszczalną farim^l^(d<^)gicznie sól.
PL91288977A 1990-02-08 1991-02-06 Sposób wytwarzania nowych trójpierscieniowych amin PL PL PL166757B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47692890A 1990-02-08 1990-02-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL288977A1 PL288977A1 (en) 1992-01-13
PL166757B1 true PL166757B1 (pl) 1995-06-30

Family

ID=23893824

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91288977A PL166757B1 (pl) 1990-02-08 1991-02-06 Sposób wytwarzania nowych trójpierscieniowych amin PL PL
PL91304632A PL167078B1 (pl) 1990-02-08 1991-02-06 Sposób wytwarzania nowych trójpierscieniowych pochodnych 4-piperydynylo-indolonulub -imidazolonu PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91304632A PL167078B1 (pl) 1990-02-08 1991-02-06 Sposób wytwarzania nowych trójpierscieniowych pochodnych 4-piperydynylo-indolonulub -imidazolonu PL PL

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0441517A3 (pl)
JP (1) JPH07119214B2 (pl)
KR (1) KR950013562B1 (pl)
CN (1) CN1054600A (pl)
AU (1) AU631723B2 (pl)
BR (1) BR9100519A (pl)
CA (1) CA2035805C (pl)
CS (1) CS29991A2 (pl)
DE (1) DE9101348U1 (pl)
EG (1) EG19644A (pl)
FI (1) FI910592A (pl)
HU (1) HUT70051A (pl)
IE (1) IE910402A1 (pl)
IL (1) IL97140A (pl)
NO (1) NO177534C (pl)
NZ (1) NZ237040A (pl)
PL (2) PL166757B1 (pl)
PT (1) PT96681A (pl)
TW (1) TW197442B (pl)
YU (1) YU21391A (pl)
ZA (1) ZA91916B (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
EP0475908A1 (de) * 1990-09-14 1992-03-18 Ciba-Geigy Ag Chromogene Lactamverbindungen und ihre Herstellung und Verwendung
TW263504B (pl) 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
TW248556B (pl) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
US5620973A (en) * 1993-11-30 1997-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use
NZ510685A (en) 1998-09-30 2003-10-31 Takeda Chemical Industries Ltd Drugs for improving vesical excretory strength
MXPA05004715A (es) 2002-10-30 2005-08-03 Merck Frosst Canada Inc Derivados de piridopirrolizina y piridoindolizina.
US7662831B2 (en) 2006-07-27 2010-02-16 Wyeth Llc Tetracyclic indoles as potassium channel modulators
US7601856B2 (en) 2006-07-27 2009-10-13 Wyeth Benzofurans as potassium ion channel modulators
WO2012038966A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Tyche Industries Ltd. Process for the preparation of donepezil intermediate
RU2754557C1 (ru) * 2017-09-07 2021-09-03 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Пентациклическое соединение
BR112021015975A2 (pt) 2019-03-05 2021-10-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composto heterocíclico pentacíclico
CA3129764A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of pentacyclic compound and crystals thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910947A (en) * 1969-07-24 1975-10-07 Sandoz Ag Preparation of imidazo{8 2,1-a{9 isoindoles
IT1199076B (it) * 1984-03-01 1988-12-30 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione
US4563469A (en) * 1984-07-20 1986-01-07 Warner-Lambert Company Derivatives of N-[2-(tetrahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)ethyl]amine as cognition activators
EP0187619A3 (de) * 1985-01-03 1987-08-26 Ciba-Geigy Ag 1,3-disubstituierte Tetrahydropyridine
US4791107A (en) * 1986-07-16 1988-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use
US4778812A (en) * 1987-06-12 1988-10-18 American Home Products Corporation 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof
EP0351283A1 (fr) * 1988-07-12 1990-01-17 Synthelabo Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
PL167078B1 (pl) 1995-07-31
AU631723B2 (en) 1992-12-03
JPH07119214B2 (ja) 1995-12-20
BR9100519A (pt) 1991-10-29
NO910473D0 (no) 1991-02-07
PT96681A (pt) 1991-10-31
EP0441517A2 (en) 1991-08-14
TW197442B (pl) 1993-01-01
KR910015580A (ko) 1991-09-30
EG19644A (en) 1995-08-30
HU910406D0 (en) 1991-08-28
IE910402A1 (en) 1991-08-14
NO177534B (no) 1995-06-26
HUT70051A (en) 1995-09-28
FI910592A0 (fi) 1991-02-07
CA2035805C (en) 1995-06-27
JPH04234845A (ja) 1992-08-24
NO177534C (no) 1995-10-04
ZA91916B (en) 1992-09-30
DE9101348U1 (de) 1991-06-06
NO910473L (no) 1991-08-09
NZ237040A (en) 1993-10-26
IL97140A (en) 1995-07-31
PL288977A1 (en) 1992-01-13
CS29991A2 (en) 1991-09-15
YU21391A (sh) 1994-01-20
FI910592A (fi) 1991-08-09
EP0441517A3 (en) 1992-08-19
CN1054600A (zh) 1991-09-18
KR950013562B1 (ko) 1995-11-09
AU7087991A (en) 1991-08-29
IL97140A0 (en) 1992-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2100357C1 (ru) Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе
FI95909B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4-bis(3-indolyyli)-1H-pyrroli-2,5-dionijohdannaisten valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet
PL166757B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych trójpierscieniowych amin PL PL
EP0638571A1 (en) Quinoline derivative or salt thereof and remedy for cardiac diseases containing the same
US6258805B1 (en) Pyrroloazepine derivatives
AU678435B2 (en) Substituted pyrroles
JP3242653B2 (ja) ピロロアゼピン化合物
US6057317A (en) Heterocyclic compounds
JP3545332B2 (ja) 新規カンプトテシン類似化合物、それらの製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物
US5965574A (en) Heteroaryl amines as novel acetylcholinesterase inhibitors
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
US5428043A (en) Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors
KR20050056251A (ko) 치환된 [1,4]벤조디옥시노[2,3-ｅ]이소인돌 유도체, 이의제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물
ZA200502831B (en) Substituded benzol {e} {1,4} oxazino {3,2-G} isoindole derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same