BR112021015975A2 - Composto heterocíclico pentacíclico - Google Patents
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Abstract
composto heterocíclico pentacíclico. o composto representado por qualquer uma das fórmulas (i)-(xvii) ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos tem um efeito de ativação neuronal colinérgica e é aplicável como um agente terapêutico para disfunção cognitiva.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a um heterociclo pentacíclico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem efeito de ativação de neurônios colinérgicos. A invenção se refere adicionalmente a uma composição farmacêutica que compreende os mesmos ingredientes ativos.
[0002] Os neurônios colinérgicos que liberam acetilcolina como um transmissor são amplamente projetados no prosencéfalo a partir do núcleo basal de Meynert e no núcleo septal do prosencéfalo basal para o hipocampo, amígdala e córtex cerebral e estão envolvidos na modulação da memória, aprendizagem, cognição e atenção (Literatura Não Patentária 1). Além disso, os neurônios colinérgicos no núcleo tegmental pedunculopontino e núcleo tegmental laterodorsal do tronco cerebral são projetados no estriado, núcleo accumbens, substância negra e tálamo e são considerados como estando envolvidos no controle da motivação e vigilância (Literaturas Não Patentárias 2 a 4).
[0003] Em particular, o papel dos neurônios colinérgicos no prosencéfalo basal foi mais esclarecido por análise usando vários modelos animais tais como modelo de lesão. Em especial, foi mostrada correlação entre o distúrbio funcional de neurônios colinérgicos e memória e aprendizagem diminuídos nos modelos animais (Literaturas Não Patentárias 5 a 7) e foi mostrado que o desempenho cognitivo é melhorado por aumento da quantidade de acetilcolina usando um inibidor de colinesterase e intensificação da função dos neurônios colinérgicos (Literaturas Não Patentárias 8 e 9).
[0004] A disfunção do neurônio colinérgico também é observada na maioria das doenças neurológicas associadas à disfunção cognitiva (Literatura Não Patentária 10). Particularmente, na doença de Alzheimer e na demência com corpos de Lewy, é conhecida uma correlação entre a disfunção do neurônio colinérgico e a função cognitiva prejudicada (Literaturas Não
Patentárias 11 a 13), a função cognitiva mostrou ser melhorada com inibidores da colinesterase, como em modelos animais como modelo de lesão (Literaturas Não Patentárias 14 e 15).
[0005] Portanto, com base nessas constatações, uma melhora no desempenho cognitivo reduzido provocado pela disfunção de neurônios colinérgicos pode ser esperada ao se atingir o efeito de ativação funcional nos neurônios colinérgicos na prática clínica.
[0006] Além das doenças acima, exemplos de doenças para as quais a associação entre a diminuição da função cognitiva e a disfunção dos neurônios colinérgicos foi relatada incluem coreia de Huntington, síndrome de Down, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Parkinson, depressão maior, esquizofrenia e similares.
[0007] Literatura Não Patentária [Literatura Não Patentária 1] Everitt BJ et al. "Central cholinergic systems and cognition." Annu. Rev. Psychol. 48 (1997) 649-684 [Literatura Não Patentária 2] Gulledge AT. et al. “Cholinergic inhibition of neocortical pyramidal neurons”. J. Neurosci. 25 (2005) 10308-20 [Literatura Não Patentária 3] Daniel Dautan D. et al. ”A major external source of cholinergic innervation of the striatum and nucleus accumbens originates in the brainstem”. J. Neurosci. 34 (2014) 4509-18 [Literatura Não Patentária 4] Steriade M. et al. "Neuronal activities in brain-stem cholinergic nuclei related to tonic activation processes in thalamocortical systems.” J. Neurosci. 10 (1990) 2541-59 [Literatura Não Patentária 5] Fischer W. et al. “Progressive decline in spatial learning and integrity of forebrain cholinergic neurons in rats during aging”. Neurobiol. Aging 13 (1992) 9-23 [Literatura Não Patentária 6] Leanza G. et al. “Selective lesioning of the basal forebrain cholinergic system by intraventricular 192 IgG-saporin: behavioural, biochemical and stereological studies in the rat”. Eur. J. Neurosci.
7 (1995) 329-43 [Literatura Não Patentária 7] Leanza G. et al. "Selective immunolesioning of the basal forebrain cholinergic system disrupts short-term memory in rats."Eur.
Neurosci. 8 (1996) 1535-44 [Literatura Não Patentária 8] Ogura H. et al. “Donepezil, a centrally acting acetylcholinesterase inhibitor, alleviates learning deficits in hypocholinergic models in rats”. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 22 (2000) 89-95. [Literatura Não Patentária 9] Spowart-Manning L. et al. "Spatial discrimination deficits by excitotoxic lesions in the Morris water escape task."Behav Brain Res. 156 (2005) 269-76. [Literatura Não Patentária 10] Mufson EJ. et al. "Human cholinergic basal forebrain : chemoanatomy and neurologic dysfunction." J.
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Neuroanat. 26 (2003) 233-242 [Literatura Não Patentária 11] Mufson EJ. et al. “Cholinergic system during the progression of Alzheimer's disease: therapeutic implication”. Expert.
Rev.
Neurother. 8 (2008) 1703-1718 [Literatura Não Patentária 12] Schliebs R. et al. “The significance of the cholinergic system in the brain during aging and in Alzheimer's disease”. J.
Neural.
Transm 113 (2006) 1625-1644 [Literatura Não Patentária 13] Bruce AP. et al. “Choline acetyltransferase activity and cognitive domain score of Alzheimer's patients”. Neurobiol.
Aging. 21 (2000) 11-17 [Literatura Não Patentária 14] Rogers SL. et al. "The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer's disease: results of a US Multicentre, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial.The Donepezil Study Group." Dementia. 7 (1996) 293-303 [Literatura Não Patentária 15] Mori E. et al. “Donepezil for dementia with Lewy bodies: a randomized, placebo-controlled trial”. Ann Neurol. 72 (2012) 41-52
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problema da Técnica
[0008] É um objetivo da presente invenção fornecer um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que tenha efeito de ativação de neurônios colinérgicos e tenha um uso potencial de um agente terapêutico para disfunção cognitiva. Solução do Problema
[0009] Como resultado de estudos extensivos para resolver os problemas acima, os presentes inventores encontraram um heterociclo pentacíclico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com efeito de ativação neuronal colinérgica.
[0010] Especificamente, a invenção se relaciona aos seguintes itens <1> a <9>. <1> Um composto selecionado do grupo que consiste em (3aS,14aR)-5-Metil-3,3a,5,6-tetra-hidro-1H- benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]ciclopenta[f][1,4]diazepina-4,13(2H,14aH)- diona: (+)-7,7,12-Trimetil-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-deca- hidropirido[4'',3'':4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]pirrolo[2,1-c][1,4]diazepina- 5,9-diona: (3aS,14aR)-10-Fluoro-5-metil-3,3a,5,6-tetra-hidro-1H- benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]ciclopenta[f][1,4]diazepina-4,13(2H,14aH)-
diona:
(3aS,14aR)-5,8,10-Trimetil-3,3a,5,6-tetra-hidro-1H- ciclopenta[f]pirido[3'',2'':4',5']furo[3',2':4,5]pirimido[1,2-a][1,4]diazepina- 4,13(2H,14aH)-diona:
(3aR,14aR)-10-Fluoro-5-metil-3,3a,5,6-tetra-hidro-1H- benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]ciclopenta[f][1,4]diazepina-4,13(2H,14aH)- diona:
(3aR,14aR)-5-Metil-10-(trifluorometil)-3,3a,5,6-tetra-hidro-1H- benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]ciclopenta[f][1,4]diazepina-4,13(2H,14aH)- diona:
(3aS,14aR)-10-(2,2-Difluoroetil)-5-metil-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a- deca-hidro-1H-ciclopenta[f]pirido[4'',3'':4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2- a][1,4]diazepina-4,13-diona:
(3aS,14aR)-10-(2-Metoxietil)-5-metil-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-deca- hidro-1H-ciclopenta[f]pirido[4'',3'':4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2- a][1,4]diazepina-4,13-diona:
(3aS,14aR)-10-(Difluorometil)-5-metil-3,3a,5,6-tetra-hidro-1H- benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]ciclopenta[f][1,4]diazepina-4,13(2H,14aH)- diona:
(2R,15bR)-2-Fluoro-7,7,12-trimetil-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-deca- hidro-5H,9H-pirido[4'',3'':4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]pirrolo[2,1- c][1,4]diazepina-5,9-diona:
(+)-(3a,14a-cis)-5,10-Dimetil-1,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-deca- hidrofuro[3,4-f]pirido[4'',3'':4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a][1,4]diazepina-4,13- diona:
(3aS,14aS)-5-Metil-10-(trifluorometil)-2,3,3a,5,6,14a-hexa-hidro-1H- benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]ciclopenta[f][1,4]diazepina-4,13-diona:
(-)-12-(2-Metoxietil)-7,7-dimetil-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-deca-hidro- 5H,9H-pirido[4'',3'':4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]pirrolo[2,1-c][1,4]diazepina- 5,9-diona:
(3aR,14aR)-5,9-Dimetil-2,3,3a,5,6,8,9,10,11,14a-deca-hidro-1H- ciclopenta[f]pirido[3'',4'':4',5']tieno[3',2':4,5]pirimido[1,2-a][1,4]diazepina-4,13- diona:
(3aR,10R,14aR)-10-Fluoro-2,5-dimetil-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a- deca-hidro-1H-benzo[4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]pirrolo[3,4- f][1,4]diazepina-4,13-diona:
(3aS,14aS)-10-(2-Metoxietil)-5-metil-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-deca- hidro-1H-ciclopenta[f]pirido[4'',3'':4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2- a][1,4]diazepina-4,13-diona:
e (-)-(3a,14a-trans)-2-(2-Fluoroetil)-5-metil-2,3,3a,5,6,14a-hexa-hidro- 1H-benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]pirrolo[3,4-f][1,4]diazepina-4,13-diona:
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. <2> Uma composição farmacêutica que compreende o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com <1>. <3> A composição farmacêutica de acordo com <2>, que compreende adicionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. <4> A composição farmacêutica de acordo com <2> ou <3>, que é um agente de ativação de neurônios. <5> A composição farmacêutica de acordo com <2> ou <3>, para o tratamento de disfunção cognitiva.
<6> Um agente terapêutico para disfunção cognitiva que compreende o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com <1>. <7> Um método para tratar disfunção cognitiva que compreende a administração do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com <1>, a um paciente em necessidade do mesmo. <8> O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com <1>, para uso no tratamento de disfunção cognitiva. <9> Uso do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com <1>, para a fabricação de um agente terapêutico para disfunção cognitiva. Efeitos Vantajosos da Invenção
[0011] Os heterociclos pentacíclicos representados pelas fórmulas (I) a (XVII) (doravante denominados como "compostos (I) a (XVII)") ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a invenção, têm efeito de ativação de neurônios, conforme mostrado nos dados de atividade em Exemplos de Teste Farmacológico abaixo. Uma vez que os compostos (I) a (XVII) da invenção levam a uma melhoria do desempenho cognitivo devido ao seu efeito de ativação de neurônios e, portanto, têm um uso potencial como agentes terapêuticos para disfunção cognitiva.
[0012] A Figura 1 é um diagrama ORTEP que mostra os resultados da análise cristalográfica de raios-X do composto obtido no Exemplo
10. A Figura 2 é um diagrama ORTEP que mostra os resultados da análise cristalográfica de raios-X do composto obtido no Exemplo 15.
[0013] A presente invenção será agora explicada em detalhe.
[0014] No presente relatório descritivo, as fórmulas estruturais dos compostos podem representar isômeros específicos por conveniência; no entanto, a presente invenção pode incluir isômeros e tautômeros rotacionais, bem como misturas isoméricas, não está limitada às fórmulas descritas por conveniência e pode ser qualquer um dos isômeros ou uma mistura contendo os isômeros em qualquer proporção.
[0015] Adicionalmente também podem existir cristais polimórficos; no entanto, a presente invenção também não está limitada a qualquer um dos mesmos e pode ser uma forma unicamente cristalina ou uma mistura dos mesmos. Além disso, a presente invenção inclui também formas amorfas, e os compostos de acordo com a presente invenção incluem anidratos e solvatos (particularmente hidratos).
[0016] A presente invenção inclui também compostos marcados com isótopos dos compostos (I) a (XVII). Os compostos marcados com isótopos são iguais aos compostos (I) a (XVII), exceto que um ou mais átomos são substituídos por um ou mais átomos que têm uma massa ou número de massa atômica diferente daqueles geralmente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da presente invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, flúor, fósforo, enxofre, iodo e cloro e incluem, especificamente, 2H, 3H, 11 C, 14 C, 15 N, 18 18 32 35 123 125 O, F, P, S, I, I e similares.
[0017] Os compostos marcados com isótopos acima, por exemplo, 3 14 compostos nos quais isótopos radioativos tais como H e/ou C são incorporados, são úteis para o ensaio de distribuição em tecidos de medicamentos e/ou substratos. 3H e 14 C são considerados como sendo úteis 11 18 devido à facilidade da sua preparação e detecção. Os isótopos Ce F são considerados como sendo úteis para PET (tomografia por emissão de 125 pósitrons), o isótopo I é considerado como sendo útil para SPECT (tomografia computadorizada por emissão de fóton único) e todos eles são úteis para imagiologia cerebral. A substituição por isótopos mais pesados, tais como 2H, resulta em alguns tipos de vantagens terapêuticas, incluindo um aumento no período de meia-vida in vivo ou uma diminuição na dose requerida devido à estabilidade metabólica mais elevada e é, portanto, considerada como sendo útil sob algumas situações. Os compostos marcados com isótopos acima podem ser similarmente preparados levando a cabo procedimentos divulgados nos seguintes Exemplos usando reagentes facilmente usáveis marcados com isótopos em vez de reagentes não marcados com isótopos.
[0018] Os “sais farmaceuticamente aceitáveis” no presente relatório descritivo não estão particularmente limitados desde que sejam sais formados com os compostos de acordo com a presente invenção, e exemplos específicos incluem sais de adição de ácidos, tais como sais de ácidos inorgânicos, sais de ácidos orgânicos ou sais de aminoácidos ácidos.
[0019] O “sal farmaceuticamente aceitável” no presente relatório descritivo é qualquer sal formado em uma razão adequada a não ser que exista qualquer descrição especialmente limitante, e o número de moléculas de ácido por molécula do composto no sal formado não está particularmente limitado; no entanto é preferencial que o número de moléculas de ácido por molécula do composto seja cerca de 0,5 a cerca de 2 e é mais preferencial que o número de moléculas de ácido por molécula do composto seja cerca de 0,5, cerca de 1 ou cerca de 2.
[0020] Exemplos preferenciais dos sais de ácidos inorgânicos incluem hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, nitrato e fosfato; e exemplos preferenciais de sais de ácidos orgânicos incluem acetato, succinato, fumarato, maleato, tartarato, citrato, lactato, estearato, benzoato, metanossulfonato, p- toluenossulfonato e benzenossulfonato.
[0021] Exemplos preferenciais dos sais de aminoácidos ácidos incluem aspartato e glutamato.
[0022] Quando os compostos (I) a (XVII) de acordo com a presente invenção são obtidos em uma forma livre, eles podem ser convertidos em sais que podem ser formados pelos compostos (I) a (XVII) ou seus hidratos de acordo com um método convencional.
[0023] Quando os compostos (I) a (XVII) de acordo com a presente invenção são obtidos como sais dos compostos (I) a (XVII) ou hidratos dos compostos (I) a (XVII), eles podem ser convertidos nas formas livres dos compostos (I) a (XVII) de acordo com um método convencional.
[0024] Além disso, vários isômeros (por exemplo, isômeros ópticos, isômeros rotacionais, estereoisômeros, etc.) obtidos a partir dos compostos (I) a (XVII) de acordo com a presente invenção podem ser purificados e isolados por meios gerais de separação, tais como recristalização, método de sal diastereoisomérico, método de resolução enzimática e várias técnicas cromatográficas (por exemplo, cromatografia em camada fina, cromatografia em coluna, cromatografia gasosa, etc.).
[0025] [Preparação Farmacêutica] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser produzida por mistura de aditivos farmaceuticamente aceitáveis com um composto selecionado do grupo de compostos (I) a (VI) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser produzida por um método conhecido, por exemplo, o método descrito nas General Rules for Preparations of The Japanese Pharmacopoeia Décima Sétima Edição.
[0026] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser apropriadamente administrada a um paciente dependendo da sua forma de dosagem.
[0027] A dose dos compostos (I) a (XVII) de acordo com a presente invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis varia dependendo da gravidade dos sintomas, idade, sexo, peso corporal, forma de dosagem, tipo de sal, tipo específico de doença e outras condições; no entanto, em geral, a dose para um adulto por dia por administração oral é cerca de 30 µg a 10 g, preferencialmente 100 µg a 5 g e, mais preferencialmente, 100 µg a 1 g; a dose para um adulto por dia por administração por injeção é cerca de 30 µg a 1 g, preferencialmente 100 µg a 500 mg e, mais preferencialmente, 100 µg a 300 mg; e a dose acima é administrada uma vez ou várias vezes.
[0028] Os compostos da presente invenção podem ser usados como sondas químicas para capturar as proteínas alvo de compostos bioativos de baixo peso molecular. Isto é, os compostos da presente invenção podem ser convertidos em sondas de cromatografia de afinidade, sondas de fotoafinidade, etc., por introdução de grupos marcadores, ligantes ou similar em uma fração diferente de uma fração estrutural essencial para o desenvolvimento da atividade dos compostos usando um método descrito, por exemplo, em J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, No. 5, 2003, pp. 492-498, WO2007/139149 ou similares.
[0029] Exemplos de grupos marcadores, ligantes, etc., usados em sondas químicas incluem grupos mostrados no grupo consistindo nos seguintes (1) a (5): (1) grupos marcadores de proteína, tais como grupos marcadores de fotoafinidade (por exemplo, um grupo benzoíla, um grupo benzofenona, um grupo azida, um grupo carbonilazida, um grupo diaziridina, um grupo enona, um grupo diazo, um grupo nitro, etc.) e grupos de afinidade química (por exemplo, um grupo cetona no qual o átomo de carbono alfa está substituído por um átomo de halogênio, um grupo carbamoíla, um grupo éster, um grupo alquiltio, aceitador de Michael tal como um grupo cetona ou éster α,β- insaturado e um grupo oxirano); (2) ligantes cliváveis, tais como -S-S-, -O-Si-O-, monossacarídeos (um grupo glucose, um grupo galactose, etc.) ou dissacarídeos (lactose, etc.), e ligantes de oligopeptídeos cliváveis por reação enzimática; (3) grupos marcadores de pesca, tais como biotina e um grupo 3- (4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a-diaza-4-bora-s-indacen-3-il)propionila; 125 32 (4) grupos marcadores radioativos, tais como I, P, 3H e 14 C; grupos marcadores fluorescentes, tais como fluoresceína, rodamina, dansil, umbeliferona, 7-nitrofurazanila e um grupo 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a- diaza-4-bora-s-indacen-3-il)propionila; grupos quimioluminescentes, tais como luciferina e luminol; e marcadores capazes de detectar íons de metais pesados,
tais como íons de metais lantanoides e íons de rádio; ou (5) grupos a serem anexados a transportadores sólidos tais como esférulas de vidro, leitos de vidro, placas de microtitulação, esférulas de agarose, leitos de agarose, esférulas de poliestireno, leitos de poliestireno, esférulas de náilon e leitos de náilon.
[0030] As sondas preparadas por introdução de grupos marcadores, etc., selecionados do grupo consistindo nos (1) a (5) acima nos compostos da presente invenção pelos métodos descritos nos documentos acima ou similares podem ser usadas como sondas químicas para identificar proteínas marcadas úteis para procurar novos alvos de desenho de fármacos, etc.
[0031] Os compostos (I) a (XVII) da presente invenção podem ser produzidos, por exemplo, pelos métodos descritos nos seguintes Exemplos, e os efeitos dos compostos podem ser confirmados pelos métodos descritos nos seguintes Exemplos de Teste. No entanto, estes são apenas exemplos, e a presente invenção não está limitada aos seguintes exemplos específicos em nenhuma situação e pode ser modificada dentro de uma faixa que não se afasta do escopo da presente invenção.
[0032] Os compostos descritos com nomes de documento, etc., indicam que os compostos foram produzidos de acordo com os documentos, etc.
[0033] Além disso, as abreviaturas usadas no presente relatório descritivo são bem conhecidas e comuns a um especialista na técnica. No presente relatório descritivo são usadas as seguintes abreviaturas. DAST: Trifluoreto de dietilaminoenxofre DCE: 1,2-Dicloroetano DCM: Diclorometano DIPEA: N,N-Di-isopropiletilamina DMF: N,N-dimetilformamida
DMT-MM: Cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolínio DMSO: Dimetilsulfóxido EDC: Cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida HATU: Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio HOBT: 1-hidroxibenzotriazol n-: normal NMM: N-Metilmorfolina SFC: Cromatografia de Fluido Supercrítico t-: terciário TBD: 1,3,4,6,7,8-Hexa-hidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina TBME: Éter de butilmetila terciário TEA: Trietilamina TFA: Ácido trifluoroacético THF: Tetra-hidrofurano RMN de 1H: Espectrometria de Ressonância Magnética Nuclear de Prótons MS: Espectrometria de Massa HPLC: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho
[0034] O termo “temperatura ambiente” nos seguintes Exemplos e Exemplos de Produção se refere geralmente a cerca de 10 C a cerca de 35 C. % se refere à porcentagem em peso a não ser que de outro modo especificado.
[0035] Os deslocamentos químicos dos espectros de ressonância magnética nuclear de prótons são denotados em unidade δ (ppm) em relação ao tetrametilsilano, e as constantes de acoplamento são registradas em Hertz (Hz). Os padrões são designados como s: singleto, d: dubleto, t; tripleto, q: quarteto, m: multipleto, l: largo, sl: singleto largo.
[0036] Para a resolução óptica do composto foi usado Parallex
TM Flex produzido pela Biotage (coluna: uma de CHIRALPAKTM AD-H, IA, IB e IC produzida pela DAICEL; e CHIRALCELTM OD-H e OJ-H produzidas pela DAICEL).
[0037] Nas reações usando um reator de micro-ondas nos Exemplos de Produção, Exemplos de Referência e Exemplos foi usado InitiatorTM ou Initiator+TM produzido pela Biotage.
[0038] No que diz respeito à cromatografia, como sílica gel, foi usado Silica Gel60 produzido pela Merck (ASTM malha 70-230 ou malha 230- 400) ou PSQ60B produzido pela da Fuji Silysia Chemical Ltd., ou foi usada uma coluna pré-empacotada {coluna: Coluna Hi-FlashTM (Silicagel) produzida pela YAMAZEN, tamanho: um de S (16 x 60 mm), M (20 x 75 mm), L (26 x 100 mm), 2L (26 x 150 mm) e 3L (46 x 130 mm); ou Cartucho de Sílica Biotage TM SNAP Ultra produzido pela Biotage, tamanho: um de 10 g, 25 g e 50 g}.
[0039] Como o gel de sílica NH foi usado CHROMATOREX NH- DM2035 produzido pela Fuji Silysia Chemical Ltd., ou foi usada uma coluna pré-empacotada {coluna: Coluna Hi-FlashTM (Amino) produzida pela YAMAZEN, tamanho: um de S (16 x 60 mm), M (20 x 75 mm), L (26 x 100 mm), 2L (26 x 150 mm) e 3L (46 x 130 mm); ou Presep TM (Luer Lock) NH2(HC) produzida pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd., tamanho: um de tipo M (14 g/25 ml), tipo L (34 g/70 ml), tipo 2L (50 g/100 ml) e tipo 3L (110 g/200 ml)}.
[0040] Como nomes dos compostos mostrados abaixo, exceto para reagentes geralmente usados, foram usados aqueles mostrados no “E- Notebook” Versão 12 ou 13 (PerkinElmer).
[0041] Exemplo de Produção 1 Síntese de (5aS,8aR)-4-metilocta-hidrociclopenta[e][1,4]diazepina- 2,5-diona
(1) Síntese de 2-((1S,2R)-2-((t-butoxicarbonil)amino)-N- metilciclopentanocarboxamida)acetato de metila A uma mistura de ácido (1S,2R)-2-((t- butoxicarbonil)amino)ciclopentano-1-carboxílico (no CAS 137170-89-9) (14,6 g, 63,6 mmol), cloridrato de éster metílico de sarcosina (no CAS 13515-93-0) (10,7 g, 76,3 mmol) e THF (150 ml) foram adicionados TEA (22,2 ml, 159 mmol), HOBT mono-hidratado (11,7 g, 76,3 mmol) e EDC (14,6 g, 76,3 mmol) nessa ordem durante resfriamento em gelo.
A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas e, em seguida, foram adicionados acetato de etila e água e a camada orgânica foi separada.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, nessa ordem, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia em coluna (gel de sílica, acetato de etila/n-heptano 25-30%) para fornecer o composto em epígrafe (16,1 g). MS (ESI) m/z: 337[M+Na]+ (2) Síntese de (5aS,8aR)-4-metilocta- hidrociclopenta[e][1,4]diazepina-2,5-diona A 2-((1S,2R)-2-((t-butoxicarbonil)amino)-N- metilciclopentanocarboxamida)acetato de metila (16,1 g, 51,3 mmol) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano (160 ml, 640 mmol) durante resfriamento em gelo.
A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos e, em seguida, à temperatura ambiente durante 45 minutos e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução de metanol do resíduo (130 ml) foi adicionado TBD (8,57 g, 61,6 mmol) durante resfriamento com água.
A mistura de reação foi agitada durante 3 horas durante resfriamento com água e, em seguida, resfriada para 0 °C.
O sólido resultante foi recolhido por filtração, enxaguado 3 vezes com metanol resfriado com gelo e, em seguida, seco sob pressão reduzida para fornecer o composto em epígrafe (5,22 g). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,41-1,59 (m, 2H), 1,78-1,98 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 1H), 2,36-2,53 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,18-3,32 (m, 1H), 3,49 (dd, J = 15,5,1,7 Hz, 1H), 3,91-4,04 (m, 1H), 4,51 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 5,54 (s l, 1H). MS (ESI) m/z: 183 [M+H]+
[0042] Exemplo de Produção 2 Síntese de 2-amino-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina-3- carboxilato de metila A uma mistura de 1-metil-4-piperidona (no CAS 1445-73-4) (30,0 ml, 257 mmol), cianoacetato de metila (n o CAS 105-34-0) (22,6 ml, 257 mmol), enxofre (no CAS 7704-34-9) (8,25 g, 257 mmol) e metanol (500 ml) foi adicionado TEA (35,8 ml, 257 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias e, em seguida, o precipitado foi recolhido por filtração e enxaguado com acetato de etila. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna (NH-gel de sílica, acetato de etila). O resíduo concentrado foi triturado com acetato de etila. O precipitado foi recolhido por filtração e enxaguado com acetato de etila para fornecer o composto em epígrafe (38,0 g). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,44 (s, 3H), 2,59-2,71 (m, 2H), 2,77-2,88 (m, 2H), 3,37 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (s l, 2H). MS (ESI) m/z: 227 [M+H]+
[0043] Exemplo de Produção 3 Síntese de (R)-3,3-dimetil-hexa-hidro-1H-pirrolo [1,2- a][1,4]diazepina-1,5(2H)-diona
(1) Síntese de 1-(3-((t-butoxicarbonil)amino)-3- metilbutanoil)pirrolidina-2-carboxilato de (R)-t-butila A uma mistura de ácido 3-(t-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (no CAS 129765-95-3) (1,5 g, 6,90 mmol), cloridrato de éster t-butílico de D- prolina (no CAS 184719-80- 0) (1,43 g, 6,90 mmol), TEA (3,85 ml, 27,6 mmol) e THF (15,0 ml) foi adicionado anidrido 1-propanofosfônico (trímero cíclico) (solução de acetato de etila 50%, aproximadamente 1,7 mol/l) (6,09 ml) , 10,4 mmol), a 0 °C.
A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias.
Acetato de etila e água foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi separada.
A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e salmoura, nessa ordem, e, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada.
O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (2,67 g). MS (ESI) m/z: 371 [M+H]+ (2) Síntese de (R)-3,3-dimetil-hexa-hidro-1H-pirrolo [1,2- a][1,4]diazepina-1,5(2H)-diona A uma mistura de 1-(3-((t-butoxicarbonil)amino)-3- metilbutanoil)pirrolidina-2-carboxilato de (R)-t-butila (2,67 g) e 1,4-dioxano (10,0 ml) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano (20 ml, 80 mmol) a 0 °C.
Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida.
A uma mistura do resíduo, TEA (3,01 ml, 21,6 mmol), THF (30,0 ml) e DMF (30,0 ml) foi adicionado anidrido 1-propanofosfônico (trímero cíclico) (solução de acetato de etila 50%, aproximadamente 1,7 mol/l) (6,36 ml, 10,8 mmol), a 0 °C.
A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente.
A mistura de reação foi vertida em água foi adicionado acetato de etila e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com metanol/clorofórmio a 10%. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, metanol/acetato de etila 0-50%) para fornecer o composto em epígrafe (896 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,34 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,77- 1,93 (m, 2H), 2,10-2,24 (m, 1H), 2,48 (dd, J = 14,1,1,6 Hz, 1H), 2,60-2,73 (m, 1H), 3,08 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,44-3,55 (m, 1H), 3,63 (dt, J = 11,6,7,3 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 7,8,4,7 Hz, 1H), 5,56 (s l, 1H). MS (ESI) m/z: 197 [M+H]+
[0044] Exemplo de Produção 4 Síntese de 3-amino-6-fluorobenzofuran-2-carboxilato de etila A uma mistura de glicolato de etila (no CAS 623-50-7) (0,408 ml, 4,31 mmol) e 1,4-dioxano (8 ml) foram adicionados t-butóxido de potássio (460 mg, 4,10 mmol) e 2,4 -difluorobenzonitrila (no CAS 3939-09-1) (300 mg, 2,16 mmol) nessa ordem a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, acetato de etila/n-heptano 30-40%) para fornecer o composto em epígrafe (359 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,34-1,47 (m, 3H), 4,43 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,83-5,11 (m, 2H), 6,93-7,06 (m, 1H), 7,10-7,19 (m, 1H), 7,42-7,56
(m, 1H) MS (ESI) m/z: 224 [M+H]+
[0045] Exemplo de Produção 5 Síntese de 3-amino-4,6-dimetilfuro[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etila A uma mistura de glicolato de etila (no CAS 623-50-7) (0,200 ml, 2,11 mmol) e THF (4 ml) foram adicionados t-butóxido de potássio (356 mg, 3,17 mmol) e 2-cloro-4,6 -dimetilnicotinonitrila (no CAS 14237-71-9) (300 mg, 1,80 mmol) nessa ordem, à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, acetato de etila/n-heptano 60-70%) para fornecer o composto em epígrafe (180 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,34-1,41 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 4,38 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4,97-5,20 (m, 2H), 6,83 (s, 1H) MS (ESI) m/z: 235 [M+H]+
[0046] Exemplo de Produção 6 Síntese de (5aR,8aR)-4-metilocta-hidrociclopenta[e][1,4]diazepina- 2,5-diona (1) Síntese de 2-((1R,2R)-2-((t-butoxicarbonil)amino)-N- metilciclopentanocarboxamida)acetato de t-butila
A uma mistura de ácido (1R,2R)-t-butoxicarbonil-2- o aminociclopentanocarboxílico (n CAS 245115-25-7) (1,00 g, 4,36 mmol), cloridrato de éster t-butílico de sarcosina (no CAS 136088-69- 2) (872 mg, 4,80 mmol) e DCM (10 ml) foram adicionados DIPEA (1,81 ml, 10,5 mmol) e HATU (1,99 g, 5,23 mmol) nessa ordem à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia em coluna (gel de sílica, acetato de etila/n- heptano 30-50%) para fornecer o composto em epígrafe (1,61 g). MS (ESI) m/z: 357 [M+H]+ (2) Síntese de (5aR,8aR)-4-metilocta- hidrociclopenta[e][1,4]diazepina-2,5-diona A 2-((1R,2R)-2-((t-butoxicarbonil)amino)-N- metilciclopentanocarboxamida)acetato de t-butila (1,61 g, 4,52 mmol) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano (16 ml, 64 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Depois de adicionar hidrogenocarbonato de sódio (0,911 g, 10,8 mmol), metanol (24 ml), NMM (0,099 ml, 0,90 mmol) e DMT-MM (12,3% H2O, 1,80 g, 5,70 mmol) nessa ordem ao resíduo à temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi enxaguado com DCM. A solução enxaguada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, metanol/acetato de etila 5-20%) para fornecer o composto em epígrafe (745 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,56-1,88 (m, 3H), 1,91-2,02 (m, 1H), 2,13-2,23 (m, 1H), 2,26-2,39 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,08-3,16 (m, 1H), 3,51- 3,62 (m, 1H), 3,79 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 6,76 (s l, 1H). MS (ESI) m/z: 183 [M+H]+
[0047] Exemplo de Produção 7 Síntese de 3-amino-6-(trifluorometil)benzofuran-2-carboxilato de etila
A uma mistura de glicolato de etila (no CAS 623-50-7) (0,150 ml, 1,59 mmol) e THF (6 ml) foram adicionados t-butóxido de potássio (267 mg, 2,38 mmol) e 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzonitrila (no CAS 146070-34--0) (0,242 ml, 1,74 mmol) nessa ordem, à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, acetato de etila/n-heptano 30%) para fornecer o composto em epígrafe (100 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,32- 4,57 (m, 2H), 4,83-5,21 (m, 2H), 7,43-7,57 (m, 1H), 7,59-7,81 (m, 2H) MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+
[0048] Exemplo de Produção 8 Síntese de 2-amino-6-(2,2-difluoroetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridina-3-carboxilato de etila
(1) Síntese de 2-amino-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-3,6 (7H)- dicarboxilato de 6-t-butil 3-etila A uma mistura de 1-(t-butoxicarbonil)-4-piperidona (no CAS 79099- 07-3) (45,1 g, 226 mmol), cianoacetato de etila (n o CAS 105-56-6) (25,6 g, 226 mmol), enxofre (no CAS 7704-34-9) (7,26 g, 226 mmol) e etanol (450 ml) foi adicionado TEA (31,6 ml, 226 mmol) à temperatura ambiente.
Após agitação da mistura de reação a 80 °C durante 4 horas e 15 minutos, a mesma foi resfriada para temperatura ambiente.
O precipitado foi recolhido por filtração e enxaguado com etanol.
O sólido resultante foi dissolvido em etanol (350 ml) a 80 °C e resfriado para temperatura ambiente.
O precipitado foi recolhido por filtração e enxaguado com etanol.
O sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (56,0 g). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,80 (s l, 2H), 3,61 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,35 (s l, 2H), 6,00 (s l, 2H). MS (ESI) m/z: 327 [M+H]+ (2) Síntese de cloridrato de 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridina-3-carboxilato de etila A uma mistura de 2-amino-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-3,6 (7H)- dicarboxilato de 6-t-butil 3-etila (3,34 g, 10,2 mmol) e 1,4- dioxano (33 ml) foi adicionado ácido clorídrico 5 N (4,00 ml, 20,0 mmol). Após agitação da mistura de reação durante 15 minutos a 80 °C, esta foi resfriado para temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e enxaguado com 1,4-dioxano e acetato de etila, nesta ordem. O sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (2,05 g). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,88 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,46 (s, 2H), 9,35 (s l, 2H) MS (ESI) m/z: 227 [M+H]+ (3) Síntese de 2-amino-6-(2,2-difluoroetil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridina-3-carboxilato de etila A uma mistura de cloridrato 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridina-3-carboxilato de etila (53,0 mg, 0,202 mmol), 1,1-difluoro-2-iodoetano (no CAS 598-39-0) (0,025 ml, 0,282 mmol) e DMF (0,700 ml) foi adicionado carbonato de potássio (84,0 mg, 0,605 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 3 horas e, em seguida, a 80 °C durante 16 horas. Após restaurar a mistura de reação à temperatura ambiente, a mesma foi purificada por cromatografia em coluna (NH gel de sílica, acetato de etila/heptano 10-50%) para fornecer o composto em epígrafe (40,0 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,24-1,37 (m, 3H), 2,74-2,96 (m, 6H), 3,49-3,68 (m, 2H), 4,17-4,34 (m, 2H), 5,74-6,17 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 291 [M+H]+
[0049] Exemplo de Produção 9 Síntese de 2-amino-6-(2-metoxietil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridina-3-carboxilato de etila A uma mistura de cloridrato de 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridina-3-carboxilato de etila obtido no Exemplo de Produção 8 (2) (53,0 mg,
0,202 mmol), carbonato de potássio (84,0 mg, 0,605 mmol) e DMF (0,700 ml) foi adicionado 1-iodo-2-metoxietano (no CAS 4296-15-5) (52,5 mg, 0,282 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 3 horas. Após restaurar a mistura de reação à temperatura ambiente, a mesma foi purificada por cromatografia em coluna (NH gel de sílica, acetato de etila/heptano 10-50%) para fornecer o composto em epígrafe (34,8 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,30-1,36 (m, 3H), 2,73-2,84 (m, 6H), 3,38 (s, 3H), 3,51 (d l, J = 1,8 Hz, 2H), 3,54-3,61 (m, 2H), 4,21-4,32 (m, 2H), 5,94 (s l, 2H). MS (ESI) m/z: 285 [M+H]+
[0050] Exemplo de Produção 10 Síntese de 3-amino-6-(difluorometil)benzofuran-2-carboxilato de etila A uma mistura de 2-fluoro-4-formilbenzonitrila (no CAS 101048-76-4) (300 mg, 2,01 mmol) e DCM (9 ml) foram adicionados DAST (0,395 ml, 3,02 mmol) e uma gota de etanol nessa ordem à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A uma mistura do resíduo (344 mg), DMSO (6 ml) e glicolato de etila (n o CAS 623-50-7) (0,381 ml, 4,02 mmol) foi adicionado t-butóxido de potássio (429 mg, 3,82 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, acetato de etila/n- heptano 40%) para fornecer o composto em epígrafe (256 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 4,34- 4,55 (m, 2H), 4,80-5,11 (m, 2H), 6,74 (t, J = 56,6 Hz, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,57-7,71 (m, 2H) MS (ESI) m/z: 256 [M+H]+
[0051] Exemplo de Produção 11 Síntese de (8R,9aS)-8-fluoro-3,3-dimetil-hexa-hidro-1H-pirrolo[1,2- a][1,4]diazepina-1,5 (2H)-diona A uma mistura de ácido (2S,4R)-1-(t-butoxicarbonil)-4- fluoropirrolidina-2-carboxílico (no CAS 203866-14-2) (5,00 g, 21,4 mmol) em DMF (25,0 ml) foram adicionados carbonato de potássio (4,44 g, 32,2 mmol) e iodometano (no CAS 74-88-4) (2,68 ml, 42,9 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi purificada de forma crua por cromatografia em coluna (NH gel de sílica, acetato de etila/n-heptano 20-40%). Ao produto em bruto obtido (5,50 g) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano (55,0 ml, 220 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora à mesma temperatura, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A uma mistura do resíduo concentrado, THF (55,0 ml), ácido 3-(t-butoxicarbonilamino)-3- metilbutanóico (no CAS 129765-95-3) (4,83 g, 22,2 mmol) e TEA (9,30 ml, 66,7 mmol) foi adicionado anidrido 1-propanofosfônico (trímero cíclico) (solução de acetato de etila 50%, aproximadamente 1,6 mol/l) (20,9 ml, 33,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e, em seguida, foram adicionados acetato de etila e água e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A uma mistura do resíduo resultante (5,50 g) e metanol (32,1 ml) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (31,8 ml, 31,8 mmol). Após agitação da mistura de reação à temperatura ambiente durante 3 horas, foi adicionado ácido clorídrico para tornar a mistura de reação ácida. Depois de adicionar acetato de etila e separar a camada orgânica, a mesma foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionada uma solução de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano (39,7 ml, 159 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 3 horas à mesma temperatura, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A uma solução em THF (8 ml) do resíduo foram adicionados TEA (6,64 ml, 47,6 mmol) e anidrido 1-propanofosfônico (trímero cíclico) (solução de acetato de etila 50%, aproximadamente 1,6 mol/l) (14,9 ml, 23,8 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 3 dias a 60 °C e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, metanol/acetato de etila 5-25%) para fornecer o composto em epígrafe (950 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,24-1,42 (m, 6H), 2,42-2,77 (m, 3H), 2,97-3,17 (m, 1H), 3,30-3,53 (m, 1H), 4,09-4,36 (m, 1H), 4,58-4,75 (m, 1H), 5,03-5,32 (m, 1H), 6,17 (s l, 1H). MS (ESI) m/z: 215 [M+H]+
[0052] Exemplo de Produção 12 Síntese de (5aSR,8aRS)-4-metil-hexa-hidro-1H-furo[3,4- e][1,4]diazepina-2,5-diona
(1) Síntese de 2-((3SR,4RS)-4-((t-butoxicarbonil)amino)-N-metiltetra- hidrofurano-3-carboxamida)acetato de metila A uma mistura de ácido cis-4-t-butoxicarbonilamino-tetra-hidro- furano-3-carboxílico (no CAS 1414958-20-5) (500 mg, 2,16 mmol), cloridrato de 2-(metilamino)acetato de metila (362 mg, 2,60 mmol) e DCM (5 ml) foram adicionados DIPEA (1,27 ml, 7,35 mmol) e HATU (987 mg, 2,60 mmol) nessa ordem à temperatura ambiente.
A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia em coluna (gel de sílica, acetato de etila/n-heptano 40-100%) para fornecer o composto em epígrafe (649 mg). MS (ESI) m/z: 317 [M+H]+ (2) Síntese de (5aSR,8aRS)-4-metil-hexa-hidro-1H-furo[3,4- e][1,4]diazepina-2,5-diona A 2-((3SR,4RS)-4-((t-butoxicarbonil)amino)-N-metiltetra-hidrofurano- 3-carboxamida)acetato de metila (649 mg, 2,05 mmol) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano (7 ml) à temperatura ambiente.
A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida.
Ao resíduo foram adicionados THF (7 ml) e TBD (343 mg, 2,46 mmol) à temperatura ambiente.
Depois de a mistura de reação ter sido submetida a ultrassonicação, a mesma foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
Ácido acético (0,2 ml) foi então adicionado à mistura de reação e a mesma foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, metanol/acetato de etila 10-40%) para fornecer o composto em epígrafe (178 mg).
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,07 (s, 3H), 3,43 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 3,51-3,63 (m, 2H), 4,10-4,32 (m, 3H), 4,38 (dd, J = 9,6,7,2 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 5,54 (s l, 1H). MS (ESI) m/z: 185 [M+H]+
[0053] Exemplo de Produção 13 Síntese de 3-amino-6-(trifluorometil)benzofuran-2-carboxilato de etila A uma mistura de glicolato de etila (no CAS 623-50-7) (1,02 ml, 10,8 mmol) e DMSO (10 ml) foram adicionados t-butóxido de potássio (1,13 g, 10,1 mmol) e 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzonitrila (no CAS 146070-34--0) (1,00 ml, 7,19 mmol) nessa ordem, à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, acetato de etila/n-heptano 30%) para fornecer o composto em epígrafe (949 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,40-1,48 (m, 3H), 4,45 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,98 (s l, 2H), 7,44-7,54 (m, 1H), 7,61-7,78 (m, 2H) MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+
[0054] Exemplo de Produção 14 Síntese de (5aS,8aS)-4-metilocta-hidrociclopenta[e][1,4]diazepina- 2,5-diona
(1) Síntese de 2-((1S,2S)-2-((t-butoxicarbonil)amino)-N- metilciclopentanocarboxamida)acetato de t-butila A uma mistura de ácido (1S,2S)-2-(t- butoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxílico (n o CAS 143679-80-5) (1,00 g, 4,36 mmol), cloridrato de éster t-butílico de sarcosina (872 mg, 4,80 mmol), DIPEA (1,81 ml, 10,5 mmol) e DCM (10 ml) foi adicionado HATU (1,99 g, 5,23 mmol) à temperatura ambiente.
Após agitação da mistura de reação durante a noite à temperatura ambiente, a mesma foi purificada diretamente por cromatografia em coluna (gel de sílica, acetato de etila/n-heptano 30-50%) para fornecer o composto em epígrafe (1,55 g). MS (ESI) m/z: 357 [M+H]+ (2) Síntese de (5aS,8aS)-4-metilocta- hidrociclopenta[e][1,4]diazepina-2,5-diona A 2-((1S,2S)-2-((t-butoxicarbonil)amino)-N- metilciclopentanocarboxamida)acetato de t-butila (1,55 g, 4,35 mmol) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano (16 ml, 64 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 16 horas.
A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida.
Ao resíduo foram adicionados hidrogenocarbonato de sódio (0,877 g, 10,4 mmol), metanol (24 ml), NMM (0,096 ml, 0,87 mmol) e DMT-MM (12,3% H2O, 1,73 g, 5,48 mmol) nessa ordem à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 horas.
A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi enxaguado com DCM.
A solução enxaguada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, metanol/acetato de etila 0-20%) para fornecer o composto em epígrafe (753 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,55-1,88 (m, 3H), 1,91-2,02 (m,
1H), 2,11-2,22 (m, 1H), 2,25-2,40 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,07-3,16 (m, 1H), 3,51- 3,62 (m, 1H), 3,78 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 6,54 (s l, 1H). MS (ESI) m/z: 183 [M+H]+
[0055] Exemplo de Produção 15 Síntese de (S)-3,3-dimetil-hexa-hidro-1H-pirrolo [1,2- a][1,4]diazepina-1,5(2H)-diona A uma mistura de ácido 3-(t-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (no CAS 129765-95-3) (2,0 g, 6,90 mmol), éster t-butílico de L-prolina (no CAS 2812-46-6) (1,58 g, 6,90 mmol), TEA (3,85 ml, 27,6 mmol) e THF (15,0 ml) foi adicionado anidrido 1-propanofosfônico (trímero cíclico) (solução de acetato de etila 50%, aproximadamente 1,7 mol/l) (8,12 ml) , 13,8 mmol), a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Acetato de etila e água foram então adicionados e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e salmoura, nessa ordem, e, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A uma mistura do resíduo resultante (3,03 g) e 1,4-dioxano (10,0 ml) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano (20 ml, 80 mmol) a 0 °C. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A uma mistura do resíduo, TEA (3,42 ml, 24,5 mmol), THF (50,0 ml) e DMF (30,0 ml) foi adicionado anidrido 1-propanofosfônico (trímero cíclico) (solução de acetato de etila 50%, aproximadamente 1,7 mol/l) (7,22 ml, 12,3 mmol), a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias e, em seguida, vertida em água gelada, subsequentemente foi adicionado acetato de etila e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio e metanol/clorofórmio 10%. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, metanol/acetato de etila 0-50%) para fornecer o composto em epígrafe (942 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,34 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,76- 1,93 (m, 2H), 2,09-2,25 (m, 1H), 2,48 (dd, J = 14,3,1,8 Hz, 1H), 2,61-2,74 (m, 1H), 3,08 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,45-3,56 (m, 1H), 3,57-3,71 (m, 1H), 4,43 (dd, J = 8,0,4,9 Hz, 1H), 5,54 (s l, 1H).
[0056] Exemplo de Produção 16 Síntese de 3-amino-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina-2- carboxilato de metila (1) Síntese de 3-amino-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2,5(4H)- dicarboxilato de 5-benzil 2-metila Uma mistura de reação de 3-ciano-4-oxopiperidina-1-carboxilato de benzila (no CAS 916423-53-5) (868 mg, 3,36 mmol), TEA (0,937 ml, 6,72 mmol), 4-dimetilaminopiridina (41,1 mg, 0,336 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,312 ml, 4,03 mmol) e DCM (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com
As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo de reação (1,13 g). A uma mistura de hidreto de sódio a 60% (537 mg) e THF (20 ml) foi adicionado lentamente gota a gota tioglicolato de metila (no CAS 2365-48-2) (1,05 ml, 11,8 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi restaurada à temperatura ambiente e posteriormente agitada durante 30 minutos.
A mistura de reação foi resfriada novamente com um banho de água gelada e foi adicionada uma mistura do resíduo de reação (1,13 g) e THF (10 ml) e a agitação continuou durante 1 hora.
A mistura de reação foi restaurada para temperatura ambiente e posteriormente agitada durante 17,5 horas.
À mistura de reação foram adicionados água e acetato de etila e a camada orgânica foi separada.
A camada orgânica foi lavada com água e, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, acetato de etila/n-heptano 1-33%) para fornecer o composto em epígrafe (813 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,78 (s l, 2H), 3,74-3,83 (m, 5H), 4,32 (d l, J = 9,4 Hz, 2H), 5,11-5,23 (m, 2H), 5,33 (d l, J = 9,4 Hz, 2H), 7,30-7,43 (m, 5H). MS (ESI) m/z: 347 [M+H]+ (2) Síntese de 3-amino-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-2- carboxilato de metila Uma mistura de 3-amino-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2,5 (4H)- dicarboxilato de 5-benzil 2-metila (200 mg, 0,577 mmol), 10% de paládio- carbono (umidade de 49,3 %) (20 mg) e metanol (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora numa atmosfera de gás hidrogênio.
A mistura de reação foi filtrada com Celite TM e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
Ao resíduo resultante foram adicionados paládio-carbono 10% (umidade de 49,3%) (200 mg) e metanol (10 ml), e a mistura foi agitada durante 21,5 horas à temperatura ambiente em uma atmosfera de gás hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada com Celite TM e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto em epígrafe (94,6 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,62-2,78 (m, 2H), 3,13 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,61-3,72 (m, 2H), 3,76-3,88 (m, 3H), 5,29 (s l, 2H). MS (ESI) m/z: 213 [M+H]+ (3) Síntese de 3-amino-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina- 2-carboxilato de metila A uma mistura de 3-amino-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-2- carboxilato de metila (94 mg, 0,443 mmol), THF (4 ml) e metanol (4 ml) foi adicionada uma solução de formaldeído 35-38% (0,036 ml) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 50 minutos. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (188 mg, 0,886 mmol) e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 26 horas. Bicarbonato de sódio saturado, água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (NH gel de sílica, acetato de etila/n-heptano 5-45%) para fornecer o composto em epígrafe (75 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,44-2,55 (m, 3H), 2,68-2,77 (m, 2H), 2,79-2,89 (m, 2H), 3,19-3,31 (m, 2H), 3,68-3,87 (m, 3H), 5,17-5,41 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 227 [M+H]+
[0057] Exemplo de Produção 17 Síntese de 4-metil-2,5-dioxo-octa-hidropirrolo[3,4-e][1,4]diazepina- 7(1H)-carboxilato de (5aRS,8aSR)-t-butila (forma trans) e 4-metil-2,5-dioxo- octa-hidropirrolo[3,4-e][1,4]diazepina-7 (1H)-carboxilato de (5aSR,8aSR)-t- butila (forma cis)
(1) Síntese de fumarato de benziletila A uma mistura de éster de fumarato de monoetila (n o CAS 2459-05- 4) (32,0 g, 222 mmol), carbonato de potássio (30,7 g, 222 mmol) e DMF (900 ml) foi adicionado brometo de benzila (n o CAS 100-39-0) (24,0 ml, 202 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente, agitada a 55 °C durante 16 horas e, em seguida, resfriada para temperatura ambiente.
A mesma foi, em seguida, concentrada sob pressão reduzida até aproximadamente 1/3 do seu volume.
Água (500 ml) e heptano (500 ml) foram adicionados à mesma.
A camada orgânica e a camada aquosa foram separadas, e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com heptano (300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, acetato de etila/n-heptano 0-10%) para fornecer o composto em epígrafe (42,9 g). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,26-1,35 (m, 3H), 4,21-4,33 (m,
2H), 5,23 (s, 2H), 6,89 (s, 2H), 7,29-7,42 (m, 5H). MS (ESI) m/z: 235 [M+H]+ (2) Síntese de 4-etila 1-benzilpirrolidina-3,4-dicarboxilato de (3SR, 4SR)-3-benzila A uma mistura de fumarato de benziletila (19,0 g, 81,1 mmol) e DCM (200 ml) foi adicionada N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)benzilamina (no CAS 93102-05-7) (21,9 ml, 85,8 mmol) a 0 °C e, em seguida, foi adicionada uma mistura de TFA (0,400 ml, 5,19 mmol) e DCM (3,6 ml). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 15 minutos e, subsequentemente, agitada à temperatura ambiente durante 6 horas e 30 minutos.
Depois de adicionar à mistura uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (40 ml) à temperatura ambiente, a mesma foi novamente agitada durante 10 minutos.
A camada orgânica e a camada aquosa foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com DCM (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, acetato de etila/n-heptano 0-14%) para fornecer o composto em epígrafe (28,5 g). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,77 (dd, J = 9,4,6,2 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 9,0,6,6 Hz, 1H), 2,87-2,96 (m, 2H), 3,43-3,54 (m, 2H), 3,60 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,26- 7,38 (m, 10H). MS (ESI) m/z: 368 [M+H]+ (3) Síntese de ácido (3SR,4SR)-1-(t-butoxicarbonil)-4- (etoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxílico A uma mistura de 1-benzilpirrolidina-3,4-dicarboxilato de (3SR,4SR)- 3-benzil 4-etila (28,5 g, 77,5 mmol) e etanol (380 ml) foi adicionado hidróxido de paládio-carbono 20% (umidade de 50%, 5,44 g, 3,87 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas sob uma atmosfera de hidrogênio.
A mesma foi, em seguida, agitada sob uma atmosfera de nitrogênio e foi adicionada água (65 ml). Após filtrar a mistura, o filtrado foi enxaguado com etanol/água (70 ml, 6/1 (v/v)). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo (14,2 g). A uma mistura do resíduo resultante, água (45 ml) e THF (100 ml) foi adicionada uma mistura de hidrogenocarbonato de sódio (14,2 g, 169 mmol) e água (170 ml). A mistura foi agitada durante 5 minutos à temperatura ambiente.
Depois de adicionar uma mistura de dicarbonato de di-t-butila (20,3 g, 92,9 mmol) e THF (85 ml) a essa mistura de reação, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida.
Ao resíduo resultante foram adicionados TBME (150 ml) e água (150 ml), e a camada orgânica e a camada aquosa foram separadas.
A camada orgânica foi, em seguida, extraída com água (50 ml). Às camadas aquosas combinadas foram adicionados ácido clorídrico 2 N (85 ml) e acetato de etila (200 ml) a 0 °C.
A camada orgânica e a camada aquosa foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto em epígrafe (21,7 g). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 3,33-3,66 (m, 4H), 3,79 (s l, 2H), 4,21 (qd, J = 7,1,1,8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 573[2 M-H]- (4) Síntese de 4-(((benziloxi) carbonil)amino) pirrolidina-1,3- dicarboxilato de (3RS,4SR)-1-t-butil 3-etila A uma mistura de ácido (3SR,4SR)-1-(t-butoxicarbonil)-4- (etoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxílico (4,98 g, 17,3 mmol) e tolueno (150 ml) foram adicionados trietilamina (2,90 ml, 20,8 mmol) e difenilfosforilazida (no CAS 26386-88-9) (4,47 ml, 20,8 mmol), à temperatura ambiente.
A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 1 hora e, em seguida, foi adicionado álcool benzílico (no CAS 100-51-6) (4,48 ml, 43,3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 6 horas e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente.
Água (50 ml) foi, em seguida, adicionada e a agitação continuou durante 5 minutos à temperatura ambiente.
A camada orgânica e a camada aquosa foram separadas.
A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, nessa ordem.
A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, TBME/n-heptano 0-50% e acetato de etila/n-heptano 50-75%) para fornecer o composto em epígrafe (5,27 g). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,25 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 2,91-3,29 (m, 2H), 3,56-3,88 (m, 3H), 4,17 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 4,42 (s l, 1H), 4,92 (s l, 1H), 5,11 (s, 2H), 7,29-7,41 (m, 5H). MS (ESI) m/z: 785[2 M+H]+ (5) Síntese de ácido (3RS,4SR)-4-(((benziloxi)carbonil)amino)-1-(t- butoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxílico A uma mistura de 4-(((benziloxi)carbonil)amino)pirrolidina-1,3- dicarboxilato (3RS,4SR)-1-t-butil 3-etila (21,0 g, 53,4 mmol) e THF (250 ml) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (125 ml, 250 mmol) a 25 °C.
A mistura de reação foi subsequentemente agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e 30 minutos.
A essa mistura foram adicionados TBME (250 ml) e água (125 ml), e a camada orgânica e a camada aquosa foram separadas.
A camada orgânica foi, em seguida, extraída com água (63 ml). Às camadas aquosas combinadas foram adicionados ácido clorídrico 5 N (50 ml) e acetato de etila (200 ml) a 0 °C.
A camada orgânica e a camada aquosa foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura.
As camadas orgânicas foram, em seguida, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto em epígrafe (18,3 g). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,46 (s, 9H), 3,02-3,38 (m, 2H), 3,62-3,86 (m, 3H), 4,44 (s l, 1H), 5,12 (s l, 3H), 7,32-7,41 (m, 5H).
MS (ESI) m/z: 727[2 M-H]- (6) Síntese de 3-(((benziloxi)carbonil)amino)-4-((2-metoxi-2- oxoetil)(metil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (3SR, 4RS)-t-butila A uma mistura de ácido (3RS,4SR)-4-(((benziloxi)carbonil)amino)-1- (t-butoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxílico (13,1 g, 36,0 mmol), cloridrato de éster metílico de sarcosina (no CAS 13515-93-0) (6,02 g, 43,1 mmol), HOBT (5,83 g, 43,1 mmol) e DMF (150 ml) foram adicionados trietilamina (12,5 ml, 89,9 mmol) e EDC (8,27 g, 43,1 mmol) nessa ordem, a 25 °C.
A mistura resultante foi subsequentemente agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e 40 minutos.
Acetato de etila (400 ml) e água (100 ml) foram, em seguida, adicionados e a camada orgânica e a camada aquosa foram separadas.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, nessa ordem.
A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, de acetato de etila/n-heptano 50-75%) para fornecer o composto em epígrafe (14,9 g). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,45 (s, 9H), 2,97 (s, 1H), 3,13- 3,28 (m, 2H), 3,33-3,69 (m, 5H), 3,70-3,83 (m, 3H), 4,00-4,44 (m, 3H), 4,97- 5,19 (m, 3H), 7,30-7,45 (m, 5H). MS (ESI) m/z: 450 [M+H]+ (7) Síntese de 4-metil-2,5-dioxo-octa-hidropirrolo[3,4- e][1,4]diazepina-7(1H)-carboxilato de (5aRS,8aSR)-t-butila (forma trans) e 4- metil-2,5-dioxo-octa-hidropirrolo[3,4-e][1,4]diazepina-7 (1H)-carboxilato de (5aSR,8aSR)-t-butila (forma cis) A uma mistura de 3-(((benziloxi)carbonil)amino)-4-((2-metoxi-2- oxoetil)(metil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (3SR, 4RS)-t-butila (1,50 g, 3,34 mmol) e etanol (33 ml) foi adicionado hidróxido de paládio carbono 20% (umidade de 50%, 234 mg, 0,167 mmol), a 25 °C.
A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mesma foi, em seguida, agitada sob uma atmosfera de nitrogênio e subsequentemente filtrada com CeliteTM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. THF (66 ml) foi adicionado ao resíduo resultante e, em seguida, TBD (697 mg, 5,01 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 25 °C durante 5 horas. A mesma foi, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, metanol/acetato de etila 5-20%) para fornecer a forma trans em epígrafe (369 mg) e a forma cis em epígrafe (274 mg). forma trans 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,46 (s, 9H), 3,09 (s, 3H), 3,17 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,42-3,55 (m, 1H), 3,66-4,04 (m, 5H), 4,58 (d, J = 17,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 284 [M+H]+ forma cis 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,47 (s, 9H), 3,12 (s, 3H), 3,19- 3,34 (m, 1H), 3,48-3,72 (m, 3H), 3,78 (s l, 1H), 3,93 (s l, 1H), 4,21 (s l, 1H), 4,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,60 (s l, 1H). MS (ESI) m/z: 284 [M+H]+
[0058] Exemplo de Produção 18 Síntese de 4-metil-2,5-dioxo-octa-hidropirrolo[3,4-e][1,4]diazepina- 7(1H)-carboxilato de (5aRS,8aSR)-(9H-fluoren-9-il)metila (forma trans) A uma mistura de 4-metil-2,5-dioxo-octa-hidropirrolo[3,4-
e][1,4]diazepina-7(1H)-carboxilato de (5aRS,8aSR)-t-butila (forma trans) obtido no Exemplo de Produção 17(7) (369 mg, 1,30 mmol) e DCM (8 ml) foi adicionado TFA (2,00 ml, 26,0 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados THF (6 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (6,00 ml). A essa mistura foi adicionado carbonato de 9-fluorenilmetilsuccinimidila (395 mg, 1,17 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 17 horas, subsequentemente carbonato de 9- fluorenilmetilsuccinimidila (21,9 mg, 0,0651 mmol) foi adicionado. Após agitação da mistura resultante a 25 °C durante 1 hora, foi adicionado acetato de etila e a camada orgânica e a camada aquosa foram separadas. A camada aquosa foi extraída 5 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, metanol/acetato de etila 5-20%) para fornecer o composto em epígrafe (501 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,05-3,30 (m, 4H), 3,40-3,63 (m, 1H), 3,77-4,10 (m, 5H), 4,19-4,29 (m, 1H), 4,33-4,52 (m, 2H), 4,54-4,66 (m, 1H), 6,04-6,30 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,54-7,63 (m, 2H), 7,77 (d, J = 7,4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 406 [M+H]+
[0059] Exemplo de Produção 19 Síntese de 4-metil-2,5-dioxo-octa-hidropirrolo[3,4-e][1,4]diazepina- 7(1H)-carboxilato de (5aSR,8aSR)-(9H-fluoren-9-il)metila (forma cis)
A uma mistura de 4-metil-2,5-dioxo-octa-hidropirrolo[3,4- e][1,4]diazepina-7(1H)-carboxilato de (5aSR,8aSR)-t-butila (forma cis) obtido no Exemplo de Produção 17(7) (247 mg, 0,872 mmol) e DCM (8 ml) foi adicionado TFA (2,00 ml, 26,0 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados THF (6 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (6,00 ml). A essa mistura foi adicionado carbonato de 9-fluorenilmetilsuccinimidila (265 mg, 0,784 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 17 horas. Depois de adicionar carbonato de 9- fluorenilmetilsuccinimidila (14,7 mg, 0,0436 mmol), a mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Foi adicionado acetato de etila à mistura e a camada orgânica e a camada aquosa foram separadas. A camada aquosa foi extraída 5 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, metanol/acetato de etila 5-20%) para fornecer o composto em epígrafe (329 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,07-3,20 (m, 3H), 3,25-3,97 (m, 5H), 4,11-4,63 (m, 6H), 5,69 (s l, 1H), 7,30- 7,37 (m, 2H), 7,37-7,47 (m, 2H), 7,54-7,69 (m, 2H), 7,77 (d, J = 7,4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 406 [M+H]+
[0060] Exemplo de Produção 20 Síntese de (5aR,8aR)-4-metil-2,5-dioxo-octa-hidropirrolo[3,4-
e][1,4]diazepina-7(1H)-carboxilato de (9H-fluoreno-9-il)metila Após resolução óptica repetida de 4-metil-2,5-dioxo-octa- hidropirrolo[3,4-e][1,4]diazepina-7(1H)-carboxilato de (5aSR,8aSR)-(9H-fluoren- 9-il)metila (forma cis) obtida no Exemplo de Produção 19 (500 mg, 1,23 mmol) por HPLC (CHIRALPAKTM IB (2 cm × 25 cm), solvente de eluição: etanol, vazão: 11 ml/min.), foi obtido o composto em epígrafe com um tempo de retenção mais curto (224 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,10-3,17 (m, 3H), 3,27-3,93 (m, 5H), 4,14-4,61 (m, 6H), 5,44-5,65 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 2H), 7,61 (d ld, J = 17,8,10,0 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 7,4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 406 [M+H]+ Análise de HPLC: (Condições da análise) Coluna: CHIRALPAK TM IB (Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cmφ × 15 cm), 40 °C, solvente de eluição: etanol, vazão: 1 ml/min., detecção: UV (254 nm) (Resultados da análise) A análise do composto em epígrafe obtido com o tempo de retenção mais curto nas condições descritas acima revelou um tempo de retenção de 6,97 minutos, rotação óptica (-) e um excesso enantiomérico de > 99% ee.
[0061] Exemplo de Produção 21 Síntese de 2-amino-6-fluoro-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[b]tiofeno-3- carboxilato de metila
A uma mistura de 4-fluorociclo-hexanona (no CAS 68223-64-3) (2 g, 17,2 mmol) e cianoacetato de metila (n o CAS 105-34-0) (1,52 ml, 17,2 mmol) em etanol (20 ml) foram adicionados enxofre (n o CAS 7704-34-9) (0,552 g, 17,2 mmol) e morfolina (1,51 ml, 17,2 mmol), nessa ordem, à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. O pó depositado foi recolhido por filtração e, em seguida, enxaguado com etanol e seco sob pressão reduzida para fornecer o composto em epígrafe (1,61 g). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,86-2,13 (m, 2H), 2,69-3,00 (m, 4H), 3,73-3,88 (m, 3H), 4,89-5,16 (m, 1H), 5,90-6,10 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 230 [M+H]+
[0062] Exemplo 1 Síntese de (3aS,14aR)-5-metil-3,3a,5,6-tetra-hidro-1H- benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]ciclopenta[f][1,4]diazepina-4,13(2H,14aH)- diona: A uma mistura de 3-aminobenzofuran-2-carboxilato de etila (no CAS 39786-35-1) (169 mg, 0,823 mmol), (5aS,8aR)-4-metilocta- hidrociclopenta[e][1,4]diazepina-2,5-diona obtida no Exemplo de Produção 1 (100 mg, 0,549 mmol) e DCE (15 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,102 ml, 1,10 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 6 horas. Etóxido de sódio (solução de etanol 20%, 1,70 ml, 4,39 mmol) foi, em seguida, adicionado à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Água e acetato de etila foram, em seguida, adicionados e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, metanol/acetato de etila 0-10%) para fornecer o composto em epígrafe (124 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,59-1,77 (m, 2H), 1,90-2,24 (m, 2H), 2,33-2,47 (m, 1H), 2,54-2,66 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,50-3,63 (m, 1H), 4,34 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,82-6,00 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 1H), 7,56-7,64 (m, 1H), 7,65-7,72 (m, 1H), 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H) MS (ESI) m/z: 324 [M+H]+
[0063] Exemplo 2 Síntese de (+)-7,7,12-trimetil-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-deca- hidropirido[4'',3'':4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]pirrolo[2,1-c][1,4]diazepina- 5,9-diona A uma mistura de 2-amino-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridina-3-carboxilato de metila obtida no Exemplo de Produção 2 (no CAS 303998-84-7) ( 86 mg, 0,382 mmol), (R)-3,3-dimetil-hexa-hidro-1H-pirrolo[1,2- a][1,4]diazepina-1,5 (2H)-diona obtida no Exemplo de Produção 3 (50 mg, 0,255 mmol) e DCE (3 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,047 ml, 0,51 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 60 °C e, em seguida, etóxido de sódio (solução de etanol 20%, 3 ml, 7,76 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etila foram adicionados e a camada orgânica foi separada. Depois de enxaguar a camada orgânica com salmoura,
a mesma foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (NH gel de sílica, 20-100% acetato de etila/n-heptano e metanol/acetato de etila 0 a 5%), (gel de sílica, metanol/acetato de etila 2-80%) nessa ordem para fornecer um racemato do composto em epígrafe (42 mg). MS (ESI) m/z: 373 [M+H]+ (Condições da análise) Coluna: CHIRALPAKTM IA (Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cmφ × 15 cm), 40 °C, solvente de eluição: etanol/hexano = 20/80 (v/v), vazão: 1 ml/min., detecção: UV (254 nm) (Resultados da análise) A análise do composto em epígrafe obtido nas condições descritas acima mostrou um pico com rotação óptica (+) em um tempo de retenção de 5,96 minutos e um pico com rotação óptica (-) em um tempo de retenção de 10,18 minutos. Resolução óptica do racemato obtido do composto em epígrafe (42 mg, 0,113 mmol) por HPLC (CHIRALPAKTM IA (2 cm × 25 cm), solvente de eluição: etanol/hexano = 20/80 (v/v), vazão: 10 ml/min.) Produziu uma forma quiral com um tempo de retenção mais curto (14,6 mg). Forma quiral de tempo de retenção mais curto: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,82 (s, 3H), 1,84-1,99 (m, 5H), 2,40-2,58 (m, 5H), 2,76 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,90-3,02 (m, 1H), 3,12 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,39 (dt, J = 11,6,6,7 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,80 (dt, J = 11,4,6,8 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 7,2,5,7 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 373 [M+H]+ (Condições da análise) Coluna: CHIRALPAKTM IA (Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cmφ × 15 cm), 40 °C, solvente de eluição: etanol/hexano = 20/80 (v/v), vazão: 1 ml/min., detecção: UV (254 nm) (Resultados da análise) O tempo de retenção do composto em epígrafe foi de 5,91 minutos, a pureza óptica foi > 99% ee e a rotação óptica foi (+).
[0064] Exemplo 3
Síntese de (3aS,14aR)-10-fluoro-5-metil-3,3a,5,6-tetra-hidro-1H- benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]ciclopenta[f][1,4]diazepina-4,13(2H,14aH)- diona A uma mistura de 3-amino-6-fluorobenzofuran-2-carboxilato de etila obtida no Exemplo de Produção 4 (58,8 mg, 0,263 mmol), (5aS,8aR)-4- metilocta-hidrociclopenta[e][1,4]diazepina-2,5-diona obtida no Exemplo de Produção 1 (40,0 mg, 0,220 mmol) e DCE (3 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,0307 ml, 0,329 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 1 hora sob irradiação de micro-ondas, etóxido de sódio (solução de etanol a 20%, 0,679 ml, 1,76 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Água e acetato de etila foram, em seguida, adicionados e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, metanol/acetato de etila 0-30%). O resíduo concentrado obtido foi triturado com éter dietílico. O precipitado foi recolhido por filtração para fornecer o composto em epígrafe (22,8 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,60-1,75 (m, 2H), 1,95-2,22 (m, 2H), 2,34-2,46 (m, 1H), 2,49-2,67 (m, 1H), 3,14 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,49-3,62 (m, 1H), 4,31 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 5,76-5,99 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 1H), 7,91-8,09 (m, 1H) MS (ESI) m/z: 342 [M+H]+
[0065] Exemplo 4 Síntese de (3aS,14aR)-5,8,10-trimetil-3,3a,5,6-tetra-hidro-1H- ciclopenta[f]pirido[3'',2'':4',5']furo[3',2':4,5]pirimido[1,2-a][1,4]diazepina-
4,13(2H,14aH)-diona A uma mistura de 3-amino-4,6-dimetilfuro[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etila obtida no Exemplo de Produção 5 (93,0 mg, 0,395 mmol), (5aS,8aR)-4- metilocta-hidrociclopenta[e][1,4]diazepina-2,5-diona obtida no Exemplo de Produção 1 (60,0 mg, 0,329 mmol) e DCE (4,5 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,0460 ml, 0,494 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 1,5 horas e, em seguida, etóxido de sódio (solução de etanol a 20%, 1,02 ml, 2,63 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Água e acetato de etila foram, em seguida, adicionados e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, metanol/acetato de etila 25%) para fornecer o composto em epígrafe (65,0 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,61-1,75 (m, 2H), 1,95-2,23 (m, 2H), 2,32-2,44 (m, 1H), 2,52-2,61 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,13 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,48-3,63 (m, 1H), 4,29 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 5,78-5,96 (m, 1H), 7,00-7,14 (m, 1H) MS (ESI) m/z: 353 [M+H]+
[0066] Exemplo 5 Síntese de (3aR,14aR)-10-fluoro-5-metil-3,3a,5,6-tetra-hidro-1H- benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]ciclopenta[f][1,4]diazepina-4,13(2H,14aH)- diona
A uma mistura de 3-amino-6-fluorobenzofuran-2-carboxilato de etila obtida no Exemplo de Produção 4 (33,7 mg, 0,151 mmol), (5aR,8aR)-4- metilocta-hidrociclopenta[e][1,4]diazepina-2,5-diona obtida no Exemplo de Produção 6 (25,0 mg, 0,137 mmol) e DCE (1,5 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,0256 ml, 0,274 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 5 horas e, em seguida, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (1 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 90 °C e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi purificada diretamente por cromatografia em coluna (gel de sílica, metanol/acetato de etila 20-30%) para fornecer o composto em epígrafe (18,2 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,40-1,46 (m, 1H), 1,71-2,24 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 3,19-3,35 (m, 1H), 3,45-3,62 (m, 1H), 4,28-4,50 (m, 2H), 5,38 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,12-7,22 (m, 1H), 7,31-7,41 (m, 1H), 7,89-8,03 (m, 1H) MS (ESI) m/z: 342 [M+H]+
[0067] Exemplo 6 Síntese de (3aR,14aR)-5-metil-10-(trifluorometil)-3,3a,5,6-tetra-hidro- 1H-benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]ciclopenta[f][1,4]diazepina-4,13(2H,14aH)- diona A uma mistura de 3-amino-6-(trifluorometil)benzofuran-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo de Produção 7 (18,0 mg, 0,0660 mmol), (5aR,8aR)- 4-metilocta-hidrociclopenta[e][1,4]diazepina-2,5-diona obtida no Exemplo de
Produção 6 (10,0 mg, 0,0550 mmol) e DCE (3 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,0307 ml, 0,110 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 15 horas e, em seguida, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (1 ml) e a mistura foi agitada durante um dia a 90 °C. A mistura resultante foi resfriada à temperatura ambiente e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi purificada diretamente por cromatografia em coluna (gel de sílica, metanol/acetato de etila 10-20%) para fornecer o composto em epígrafe (13,3 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,37-1,50 (m, 1H), 1,73-1,87 (m, 1H), 1,90-2,26 (m, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,19-3,36 (m, 1H), 3,42-3,70 (m, 1H), 4,36- 4,50 (m, 2H), 5,39 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 7,65-7,76 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,08- 8,20 (m, 1H) MS (ESI) m/z: 392 [M+H]+
[0068] Exemplo 7 Síntese de (3aS,14aR)-10-(2,2-difluoroetil)-5-metil- 2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-deca-hidro-1H- ciclopenta[f]pirido[4'',3'':4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a][1,4]diazepina-4,13- diona A uma mistura de (5aS,8aR)-4-metilocta- hidrociclopenta[e][1,4]diazepina-2,5-diona obtida no Exemplo de Produção 1 (123 mg, 0,675 mmol), 2-amino-6-(2, 2-difluoroetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridina-3-carboxilato de etila obtido no Exemplo de Produção 8 (120 mg, 0,413 mmol) e DCE (5 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo ( 0,262 ml, 2,81 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 15 horas e, em seguida, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 ml) foi adicionada à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, subsequentemente acetato de etila e uma solução aquosa saturada solução de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (NH gel de sílica, acetato de etila/n-heptano 30-75%) para fornecer o composto em epígrafe (56,9 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,53-1,69 (m, 2H), 1,95-2,16 (m, 2H), 2,34 (dt, J = 12,6,6,5 Hz, 1H), 2,46-2,57 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 4H), 3,07- 3,15 (m, 5H), 3,44-3,51 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 4,16 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,65-6,15 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 409 [M+H]+
[0069] Exemplo 8 Síntese de (3aS,14aR)-10-(2-metoxietil)-5-metil- 2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-deca-hidro-1H- ciclopenta[f]pirido[4'',3'':4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a][1,4]diazepina-4,13- diona A uma mistura de (5aS,8aR)-4-metilocta- hidrociclopenta[e][1,4]diazepina-2,5-diona obtida no Exemplo de Produção 1 (123 mg, 0,675 mmol), 2-amino-6-(2-metoxietil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridina-3-carboxilato de etila obtido no Exemplo de Produção 9 (160 mg, 0,563 mmol) e DCE (5 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,262 ml, 2,81 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 15 horas, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 ml) foi adicionada à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, subsequentemente acetato de etila e uma solução aquosa saturada solução de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (NH gel de sílica, acetato de etila/n- heptano 30-75%) para fornecer o composto em epígrafe (64,3 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,53-1,69 (m, 2H), 1,97-2,05 (m, 1H), 2,06-2,17 (m, 1H), 2,29-2,39 (m, 1H), 2,46-2,55 (m, 1H), 2,79 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,85-2,91 (m, 2H), 3,08-3,15 (m, 5H), 3,37 (s, 3H), 3,47 (td, J = 10,8,8,2 Hz, 1H), 3,58 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,15 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,64-5,82 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 403 [M+H]+
[0070] Exemplo 9 Síntese de (3aS,14aR)-10-(difluorometil)-5-metil-3,3a,5,6-tetra-hidro- 1H-benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]ciclopenta[f][1,4]diazepina-4,13(2H,14aH)- diona A uma mistura de 3-amino-6-(difluorometil)benzofuran-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo de Produção 10 (30,8 mg, 0,121 mmol), (5aS,8aR)- 4-metilocta-hidrociclopenta[e][1,4]diazepina-2,5-diona obtida no Exemplo de Produção 1 (20,0 mg, 0,110 mmol) e DCE (1,5 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,0154 ml, 0,165 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 2 horas, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (1 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite a 90 °C, subsequentemente acetato de etila foi adicionado à mistura de reação e à camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, metanol/acetato de etila 20%). O resíduo concentrado obtido foi triturado com éter dietílico. O precipitado foi recolhido por filtração e enxaguado com éter dietílico para fornecer o composto em epígrafe (22,5 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,62-1,75 (m, 2H), 1,99-2,21 (m, 2H), 2,33-2,48 (m, 1H), 2,54-2,69 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,48-3,62 (m, 1H), 4,33 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 5,82-5,96 (m, 1H), 6,81 (t, J = 56,2 Hz, 1H), 7,56-7,65 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,06-8,18 (m, 1H) MS (ESI) m/z: 374 [M+H]+
[0071] Exemplo 10 Síntese de (2R,15bR)-2-fluoro-7,7,12-trimetil- 1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-deca-hidro-5H,9H- pirido[4'',3'':4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]pirrolo[2,1-c][1,4]diazepina-5,9- diona A uma mistura de 2-amino-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridina-3-carboxilato de metila obtido no Exemplo de Produção 2 (634 mg, 2,80 mmol), (8R,9aS)-8-fluoro-3,3-dimetil-hexa-hidro-1H-pirrolo[1,2- a][1,4]diazepina-1,5(2H)-diona obtida no Exemplo de Produção 11 (500 mg, 2,33 mmol) e DCE (25 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (1,09 ml, 11,7 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 15 horas. Uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e acetato de etila foi adicionada a 0 °C e, em seguida, a camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. A uma mistura do resíduo obtido e metanol
(25,0 ml) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (2,33 ml, 2,33 mmol) a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A mesma foi, em seguida, restaurada para temperatura ambiente, subsequentemente uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (2,33 ml, 2,33 mmol) foi adicionada e a agitação continuou durante 1 hora. Depois de adicionar ácido clorídrico e acetato de etila, a camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (NH gel de sílica, acetato de etila/n-heptano 30-50%) para fornecer o composto em epígrafe como um estereoisômero (forma trans) (200 mg). Esse foi combinado com uma forma trans (50 mg) separado e purificado a partir de uma mistura estereoisomérica do composto em epígrafe obtido da mesma maneira, como uma mistura de forma trans (250 mg) em 1,4-dioxano (30,0 ml), e, em seguida, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30,0 ml) foi adicionada à temperatura ambiente. Após agitação da mistura de reação a 80 °C durante 5 horas, foi adicionado acetato de etila à temperatura ambiente e a camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi fracionado por SFC (CHIRALPAKTM IF/SFC (Daicel Chemical Industries, Ltd.) (3 cm × 25 cm), solvente de eluição: metanol/dióxido de carbono = 40:60 (v/v), 120 bar, 40 °C, vazão: 100 ml/min.) e foi obtido o composto em epígrafe com um tempo de retenção mais curto (121,4 mg). A estrutura de cristal de raios-X do composto em epígrafe é mostrada na Figura
1. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,79 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 2,42- 2,60 (m, 4H), 2,42-2,62 (m, 1H), 2,65-2,83 (m, 2H), 3,11 (s l, 2H), 3,46 (d l, J = 14,6 Hz, 1H), 3,53-3,94 (m, 5H), 5,13-5,32 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 391 [M+H]+ Análise de SFC: (Condições da análise) Coluna: CHIRALPAKTM IF-3/SFC (Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,3 cmφ × 5,0 cm), 40 °C, solvente de eluição: metanol/dióxido de carbono = 40:60 (v/v), 1500 psi, vazão: 1,2 ml/min.,
detecção: UV (210-400 nm) (Resultados da análise) O tempo de retenção do composto em epígrafe foi de 0,88 minutos e a pureza óptica foi > 99% ee.
[0072] Exemplo 11 Síntese de (+)-(3a,14a-cis)-5,10-dimetil-1,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a- deca-hidrofuro[3,4-f]pirido[4'',3'':4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a][1,4]diazepina- 4,13-diona A uma mistura de (5aSR,8aRS)-4-metil-hexa-hidro-1H-furo[3,4- e][1,4]diazepina-2,5-diona obtida no Exemplo de Produção 12 (43 mg, 0,233 mmol), 2-amino-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina-3-carboxilato de metila obtido no Exemplo de Produção 2 (n o CAS 303998-84-7) (79 mg, 0,350 mmol ) e DCE (3 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,087 ml, 0,934 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas e, em seguida, resfriada para temperatura ambiente e, em seguida, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e, em seguida, purificada diretamente por cromatografia em coluna (NH gel de sílica, acetato de etila/heptano 50-90%) para fornecer uma mistura racêmica do composto em epígrafe. MS (ESI) m/z: 361 [M+H]+ Após resolução óptica da mistura racêmica do composto em epígrafe por SFC (CHIRALPAKTM OD-H/SFC (Daicel Chemical Industries, Ltd.) (2 cmφ × 25 cm), solvente de eluição: metanol/dióxido de carbono = 20/80, vazão: 70 ml/min.), foi obtido o composto em epígrafe com um tempo de retenção mais curto (21,9 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,50 (s, 3H), 2,70-2,85 (m, 2H), 3,07-3,17 (m, 5H), 3,64 (s, 2H), 3,79 (ddd, J = 11,2,8,9,4,9 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 10,4,4,1 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,18-4,33 (m, 2H), 4,44 (dd, J = 10,2,4,7 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,18 (ddd, J = 11,4,7,5,4,1 Hz, 1H).
[0073] Exemplo 12 Síntese de (3aS,14aS)-5-metil-10-(trifluorometil)-2,3,3a,5,6,14a- hexa-hidro-1H-benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]ciclopenta[f][1,4]diazepina- 4,13-diona A uma mistura de 3-amino-6-(difluorometil)benzofuran-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo de Produção 13 (99,0 mg, 0,362 mmol), (5aS,8aS)- 4-metilocta-hidrociclopenta[e][1,4]diazepina-2,5-diona obtida no Exemplo de Produção 14 (60,0 mg, 0,329 mmol) e DCE (1,5 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,0460 ml, 0,494 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 2 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (1 ml) foi adicionada e a agitação da mistura foi continuada a 90 °C durante 40 horas. Depois de adicionar morfolina (0,430 ml, 4,94 mmol) à temperatura ambiente, a agitação continuou a 70 °C durante 4 horas. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, metanol/acetato de etila 0-10%) para fornecer o composto em epígrafe (100 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,38-1,48 (m, 1H), 1,73-1,88 (m,
1H), 1,90-2,27 (m, 3H), 3,08-3,20 (m, 3H), 3,21-3,35 (m, 1H), 3,45-3,65 (m, 1H), 4,32-4,56 (m, 2H), 5,29-5,53 (m, 1H), 7,62-7,79 (m, 1H), 7,84-8,00 (m, 1H), 8,08-8,22 (m, 1H) MS (ESI) m/z: 392 [M+H]+
[0074] Exemplo 13 Síntese de (-)-12-(2-metoxietil)-7,7-dimetil-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b- deca-hidro-5H,9H-pirido[4'',3'':4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]pirrolo[2,1- c][1,4]diazepina-5,9-diona A uma mistura de 2-amino-6-(2-metoxietil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridina-3-carboxilato de etila obtido no Exemplo de Produção 9 (500 mg, 1,76 mmol), (S)-3,3-dimetil-hexa-hidro-1H-pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina- 1,5 (2H)-diona obtida no Exemplo de Produção 15 (449 mg, 2,29 mmol) e DCE (25,0 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,819 ml, 8,79 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 15 horas. Carbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados a 0 °C, e a camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo obtido em metanol (25,0 ml) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1,76 ml, 1,76 mmol) a 0 °C, subsequentemente a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora e, em seguida, restaurada para temperatura ambiente e, em seguida, foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1,76 ml, 1,76 mmol) e a agitação continuou durante 1 hora. Depois de adicionar ácido clorídrico e acetato de etila à mistura de reação, a camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (NH gel de sílica, 30-50%, acetato de etila/n-heptano) para fornecer um racemato do composto em epígrafe. Este racemato do composto em epígrafe foi fracionado por SFC (CHIRALPAKTM IA/SFC (Daicel Chemical Industries, Ltd.) (3 cmφ × 25 cm), solvente de eluição: metanol/dióxido de carbono = 25:75 (v/v), 120 bar, 40 °C, vazão: 100 ml/min.) e foi obtido o composto em epígrafe com um tempo de retenção mais longo (104 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,79 (s, 3H), 1,82-1,96 (m, 5H), 2,44 (dq, J = 13,6,6,9 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,75-3,00 (m, 5H), 3,09 (t l, J = 5,3 Hz, 2H), 3,33-3,49 (m, 5H), 3,58 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,72-3,85 (m, 3H), 5,01 (t, J = 6,4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 417 [M+H]+ Análise de SFC: (Condições da análise) Coluna: CHIRALPAKTM IA-3/SFC (Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,3 cmφ × 5,0 cm), 40 °C, solvente de eluição: metanol/dióxido de carbono = 25:75 (v/v), 1500 psi, vazão: 1,2 ml/min., detecção: UV (210-400 nm) (Resultados da análise) O tempo de retenção do composto em epígrafe foi de 1,67 minutos e a pureza óptica foi > 99% ee. Análise de HPLC: (Condições da análise) Coluna: CHIRALPAKTM IA (Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cmφ × 15 cm), 40 °C, solvente de eluição: etanol/hexano = 50/50 (v/v), vazão: 1 ml/min., detecção: UV (254 nm) (Resultados da análise) O tempo de retenção do composto em epígrafe foi de 4,26 minutos, a pureza óptica foi > 99% ee e a rotação óptica foi (-).
[0075] Exemplo 14 Síntese de (3aR,14aR)-5,9-dimetil-2,3,3a,5,6,8,9,10,11,14a-deca- hidro-1H-ciclopenta[f]pirido[3'',4'':4',5']tieno[3',2':4,5]pirimido[1,2- a][1,4]diazepina-4,13-diona
A uma mistura de (5aR,8aR)-4-metilocta- hidrociclopenta[e][1,4]diazepina-2,5-diona obtida no Exemplo de Produção 6 (0,100 g, 0,549 mmol), 3-amino-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-2- carboxilato de metila obtido no Exemplo de Produção 16 (0,186 g, 0,823 mmol) e DCE (9 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,153 ml, 1,65 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas e, em seguida, após o resfriamento da mistura de reação para à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3 ml). A mistura de reação foi subsequentemente agitada à temperatura ambiente durante 2 dias, filtrada com ISOLUTE TM (Biotage) HM-N e enxaguada com 20 ml de acetato de etila. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel NH, acetato de etila/n-heptano a 60-90%). O sólido resultante foi triturado com éter dietílico e o precipitado foi recolhido por filtração. O sólido obtido foi enxaguado com éter dietílico para fornecer o composto em epígrafe (104 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,33-1,49 (m, 1H), 1,69-2,23 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,76-2,88 (m, 2H), 2,98-3,03 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,15-3,24 (m, 1H), 3,42-3,55 (m, 1H), 3,55-3,71 (m, 2H), 4,22-4,40 (m, 2H), 5,32 (d, J = 17,2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 359 [M+H]+
[0076] Exemplo 15 Síntese de (3aR,10R,14aR)-10-fluoro-2,5-dimetil- 2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-deca-hidro-1H-benzo[4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2- a]pirrolo[3,4-f][1,4]diazepina-4,13-diona
(1) Síntese de (3aR, 14aR)-10-fluoro-5-metil- 2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-deca-hidro-1H-benzo[4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2- a]pirrolo[3,4-f][1,4]diazepina-4,13-diona A uma suspensão de (5aR,8aR)-4-metil-2,5-dioxo-octa- hidropirrolo[3,4-e][1,4]diazepina-7(1H)-carboxilato de (9H-fluoren-9-il)metila obtido no Exemplo de Produção 20 (224 mg, 0,522 mmol) e 2-amino-6-fluoro- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxilato de metila obtido no Exemplo de Produção 21 (190 mg, 0,829 mmol) em DCE (6,5 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (144 mg, 0,939 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 3 horas e, em seguida, depois de restaurar a mistura para temperatura ambiente, foi adicionado metanol (0,782 ml, 19,3 mmol) e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 20 minutos.
Depois de adicionar morfolina (0,967 ml, 11,1 mmol) à mistura à temperatura ambiente, a mesma foi agitada a 60 °C durante 2 horas e 15 minutos.
A mistura de reação foi restaurada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida.
DCM (4 ml) foi adicionado ao resíduo e o precipitado resultante foi recolhido por filtração e enxaguado com DCM (6 ml). O filtrado foi concentrado para metade da quantidade e, em seguida, NH gel de sílica (2 g) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi concentrada.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (NH gel de sílica, acetato de etila/n-
heptano 50-100% e metanol/acetato de etila 0 a 5%) para fornecer o composto em epígrafe (126 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm):1,95-2,13 (m, 1H), 2,22 (dq, J = 13,6,6,8 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 11,7,7,8 Hz, 1H), 3,01-3,21 (m, 7H), 3,38 (dd, J = 11,7, 7,8 Hz, 1H), 3,53-3,76 (m, 4H), 4,07 (dd, J = 15,6, 2,7 Hz, 1H), 4,99- 5,29 (m, 2H), 5,86-6,00 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 363 [M+H]+ (2) Síntese de (3aR,10R,14aR)-10-fluoro-2,5-dimetil- 2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-deca-hidro-1H-benzo[4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2- a]pirrolo[3,4-f][1,4]diazepina-4,13-diona A uma suspensão de (3aR,14aR)-10-fluoro-5-metil- 2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-deca-hidro-1H-benzo[4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2- a]pirrolo[3,4-f][1,4]diazepina-4,13-diona (53 mg, 0,146 mmol) em THF ( 3 ml) foi adicionada uma solução aquosa de formaldeído 37% (119 mg, 1,46 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 35 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, triacetoxiboro-hidreto de sódio (37,2 mg, 0,175 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 55 minutos.
A mistura de reação foi concentrada para 1/3 da quantidade e, em seguida, NH gel de sílica (1 g) foi adicionada ao resíduo e a mistura foi concentrada.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (NH gel de sílica, acetato de etila) para fornecer uma mistura diastereomérica do composto em epígrafe (47 mg). A mistura diastereomérica obtida (47 mg) foi fracionada por HPLC (CHIRALPAKTM IA (2 cmφ × 25 cm), solvente de eluição: etanol, vazão: 11 ml/min.) para fornecer o composto em epígrafe com um tempo de retenção mais longo (20,5 mg). A estrutura de cristal de raios-X do composto em epígrafe é mostrada na Figura 2. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm):1,95-2,13 (m, 1H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,77 (dd, J = 10,5,4,3 Hz, 1H), 2,92-3,03 (m, 2H), 3,03-3,21 (m, 7H), 3,25 (dd, J = 10,4,4,9 Hz, 1H), 3,69 (ddd, J = 11,0,8,9,4,7 Hz, 1H), 3,89
(d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,03-5,24 (m, 1H), 5,92 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,11 (ddd, J = 11,0,8,3,4,5 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 377 [M+H]+
[0077] Exemplo 16 Síntese de (3aS,14aS)-10-(2-metoxietil)-5-metil- 2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-deca-hidro-1H- ciclopenta[f]pirido[4'',3'':4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a][1,4]diazepina-4,13- diona A uma mistura de (5aS,8aS)-4-metilocta- hidrociclopenta[e][1,4]diazepina-2,5-diona obtida no Exemplo de Produção 14 (37,4 mg, 0,205 mmol), 2-amino-6-(2 -metoxietil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridina-3-carboxilato de etila obtido no Exemplo de Produção 9 (38,9 mg, 0,137 mmol) e DCE (3 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,051 ml, 0,547 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas e, em seguida, resfriada para temperatura ambiente e foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3 ml). A mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 48 horas, a 100 °C durante 5 horas e a 70 °C durante 16 horas, nessa ordem. Após resfriamento da mistura para temperatura ambiente, a mesma foi purificada diretamente por cromatografia em coluna (NH gel de sílica, acetato de etila/n-heptano 50-70%). O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em camada fina (NH gel de sílica, acetato de etila/n-heptano 70%) para fornecer o composto em epígrafe (19,6 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,31-1,46 (m, 1H), 1,69-2,22 (m, 4H), 2,81 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,05-3,20 (m, 6H), 3,39 (s, 3H), 3,44-3,52 (m, 1H), 3,54-3,68 (m, 2H), 3,78 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 4,18-4,34 (m, 2H), 5,30 (d, J = 17,2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z: 403 [M+H]+
[0078] Exemplo 17 Síntese de (-)-(3a,14a-trans)-2-(2-Fluoroetil)-5-metil-2,3,3a,5,6,14a- hexa-hidro-1H-benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]pirrolo[3,4-f][1,4]diazepina- 4,13-diona (1) Síntese de (3aRS,14aSR)-5-metil-2,3,3a, 5,6,14a-hexa-hidro-1H- benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a ]pirrolo[3,4-f][1,4]diazepina-4,13-diona A uma mistura de 4-metil-2,5-dioxo-octa-hidropirrolo[3,4- e][1,4]diazepina-7(1H)-carboxilato de (5aRS,8aSR)-(9H-fluoren-9-il)metila obtido no Exemplo de Produção 18 (300 mg, 0,740 mmol), 3-aminobenzofuran- 2-carboxilato de etila (no CAS 39786-35-1) (228 mg, 1,11 mmol) e DCE (6 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (138 μl, 1,48 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 17 horas e, em seguida, resfriada para temperatura ambiente e foi adicionado etanol (1,30 ml, 22,3 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, subsequentemente morfolina (2,00 ml, 23,0 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 60 °C durante 1 hora. A mesma foi, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. DCM (3 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi filtrada. Um procedimento de enxágue do produto filtrado com DCM (1 ml) foi repetido 5 vezes. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (NH gel de sílica, metanol/acetato de etila 0-20%) para fornecer o composto em epígrafe (122 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,72-2,83 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,37 (dd, J = 10,5,7,0 Hz, 1H), 3,56 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,80-3,97 (m, 1H), 4,46-4,64 (m, 3H), 5,43 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,41-7,51 (m, 1H), 7,57-7,72 (m, 2H), 7,97-8,09 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 325 [M+H]+ (2) Síntese de (-)-(3a,14a-trans)-2-(2-fluoroetil)-5-metil- 2,3,3a,5,6,14a-hexa-hidro-1H-benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]pirrolo[3,4- f][1,4]diazepina-4,13-diona A uma mistura de (3aRS,14aSR)-5-metil-2,3,3a,5,6,14a-hexa-hidro- 1H-benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]pirrolo[3,4-f][1,4]diazepina-4,13-diona (61 mg, 0,188 mmol) e DMF (1,20 ml) foram adicionados trietilamina (79,0 μl, 0,564 mmol) e tosilato de 2-fluoroetila (no CAS 383-50-6) (48,1 μl, 0,282 mmol) a 25 °C.
A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 4 dias e, em seguida, tosilato de 2-fluoroetila (no CAS 383-50-6) (16,0 μl, 0,0939 mmol) foi adicionado.
A mistura resultante foi, em seguida, agitada a 25 °C durante 1 dia e purificada diretamente por cromatografia em coluna (NH gel de sílica, acetato de etila/n- heptano 30-100% e metanol/acetato de etila 0-15%) para fornecer um racemato do composto em epígrafe.
Após resolução óptica do racemato por HPLC (CHIRALPAKTM IG (3 cmφ × 25 cm), solvente de eluição: etanol, vazão: 12 ml/min.), foi obtido o composto em epígrafe com um tempo de retenção curto (7,81 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,89-3,19 (m, 7H), 3,38 (dd, J = 9,4,6,3 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 10,9,8,6 Hz, 1H), 4,01-4,11 (m, 1H), 4,47 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 18,7 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,67 (dt, J = 12,3,8,5 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 7,43-7,50 (m, 1H), 7,58-7,72 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 371 [M+H]+ Análise de HPLC:
(Condições da análise) Coluna: CHIRALPAK TM IG (Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cmφ × 15 cm), 40 °C, solvente de eluição: etanol, vazão: 2 ml/min., detecção: UV (254 nm) (Resultados da análise) Após a análise do composto em epígrafe nas condições descritas acima, o tempo de retenção foi de 14,4 minutos, a pureza óptica foi > 99% ee e a rotação óptica foi (-).
[0079] Exemplos de Testes Farmacológicos O seguinte teste farmacológico foi conduzido com o uso dos compostos dos Exemplos 1 a 17.
[0080] Medição da liberação de acetilcolina (ACh) no sistema de cultura de neurônios septais primários de rato (1) Cultura de neurônios septais primários de rato A área septal foi isolada de ratos Sprague-Dawley (SD) (Charles River Laboratories Japan, Inc.) a uma idade fetal de 18 dias e cultivada. Especificamente, os fetos foram removidos de ratas grávidas sob anestesia com isoflurano. O cérebro foi extraído de cada feto e imerso em meio L-15 resfriado em gelo (11415-064, Thermo Fisher Scientific). A área septal foi dissecada do cérebro extraído sob um microscópio estereoscópico. A área septal dissecada foi tratada em 0,25% de tripsina (15050-065, Thermo Fisher Scientific) e 0,01% de DNase (D5025-150KU, Sigma) a 37 °C por 30 minutos, dispersando assim as células. Neste caso, a reação enzimática foi terminada por adição de soro de cavalo inativado (26050-088, Thermo Fisher Scientific). A solução tratada com enzima foi centrifugada a 1000 rpm durante 3 minutos, e o sobrenadante foi removido. Um meio em uma quantidade de 10 ml foi adicionado à massa de células obtida. O meio usado foi Meio de Eagle Modificado de Dulbecco (044-29765, WAKO) suplementado com suplemento N2 (17502-048, Thermo Fisher Scientific), piruvato de sódio 1 mM (11360-070, Thermo Fisher Scientific) e Penicilina-Estreptomicina (15140-1221, Thermo Fisher Scientific). As células da massa de células à qual o meio foi adicionado foram redispersas por pipetagem suave e depois centrifugadas novamente a
1000 rpm durante 3 minutos, e o sobrenadante foi removido.
O meio em uma quantidade de 10 ml foi adicionado à massa de células obtida, e a dispersão de células foi filtrada através de malha de náilon de 40 μm (Cell Strainer) para se remover a massa de células, obtendo assim uma suspensão de células neuronais.
A suspensão de células neuronais foi diluída com o meio, e foram adicionados soro bovino inativado a 10% (26140-079, Thermo Fisher Scientific) e soro de cavalo inativado a 10%. Subsequentemente, 100 μl/poço da suspensão foram semeados em uma placa com 96 poços (354461, CORNING) pré-revestida com poli-D-lisina tal que a densidade de cultura inicial fosse 1,2 x 105 células/cm2. Após as células semeadas terem sido cultivadas sob CO 2 a 5%-ar a 95% em um incubador a 37 C durante 2 dias, o meio inteiro foi substituído por 120 μl de meio fresco, e as células foram subsequentemente cultivadas durante 5 dias. (2) Adição do composto No 7º dia de cultura, os compostos foram adicionados da seguinte maneira.
Uma solução do composto de teste em DMSO foi diluída com o meio tal que a concentração fosse 10 vezes mais elevada do que a concentração final.
Fator de Crescimento do Nervo (450-01, PEPRO TECH, INC.) foi preparado a 0,3 ng/ml.
Estas duas soluções foram adicionadas cada uma em uma quantidade de 15 μl/poço, e a mistura foi misturada bem.
A concentração final de DMSO foi de 0,1% ou menos.
Além do mais, somente DMSO e NGF foram adicionados ao grupo de controle. (3) Medição da liberação de ACh Um dia após a adição do composto, uma quantidade de liberação de ACh foi medida por HPLC da seguinte maneira.
Um tampão aquecido foi adicionado a 100 μl/poço ao poço após o meio ter sido eliminado, e o tampão foi imediatamente removido.
Subsequentemente, um tampão ao qual colina 10 μm, fisostigmina 10 μm e KCl 6 mM foram adicionados foi adicionado a 120 μl/poço.
O tampão foi preparado por adição de NaCl 125 mM, ácido 4-(2-
hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico 25 mM, KH 2PO4 1,2 mM, MgSO4 1,2 mM, CaCl2 (2H2O) 2,2 mM e glicose 10 mM a água esterilizada, e o pH final da solução foi ajustado para 7,4. Após a placa com 96 poços à qual o tampão foi adicionado tiver sido incubada sob CO 2 a 5%-ar a 95% em um incubador a 37 C durante 40 minutos, 80 μl de tampão foram coletados. Uma solução padrão interna IPHC (5 x 10-7 M) foi adicionada em uma quantidade de 6 μl ao tampão coletado, e o tampão foi transferido para um tubo para medição por HPLC e sujeito a medição por HPLC. Os resultados são representados pelo efeito de cada composto como a percentagem (% de controle) da concentração de ACh no tampão do grupo de controle, e as concentrações de composto mostrando um aumento de 20% a partir da concentração de ACh no tampão do grupo de controle são mostradas na seguinte Tabela 1.
[0081] [Tabela 1] Exemplo Concentração (μM) mostrando um aumento de 20% ou mais a partir da quantidade de ACh no grupo de controle 1 0,03 2 0,03 3 0,03 4 0,1 5 0,03 6 0,03 7 0,3 8 0,03 9 0,03 10 0,03 11 0,03 12 0,03 13 0,03 14 0,03
15 0,3 16 0,03 17 0,03
[0082] Medição dos níveis de expressão de RNAm de colina acetiltransferase (ChAT) na área septal de rato (1) Administração do composto Neste estudo, foram usados ratos machos Sprague-Dawley (Charles River Laboratories Japan, Inc.) com um peso corporal de 250 a 350 g. O composto de teste foi dissolvido em ácido clorídrico a 0,01 mol/l e administrado por via oral. (2) Amostragem 24 horas após a administração do composto, o tecido cerebral inteiro foi coletado sob anestesia com pentobarbital. O septo medial foi isolado do cérebro inteiro em gelo e congelado com nitrogênio líquido, e depois armazenado a -80 C. (3) Medição dos níveis de expressão de RNAm de ChAT Para purificação do RNA, foi usado o Estojo RNeasy TM Plus Mini (n.º de catálogo: 74136; QIAGEN) neste estudo. A purificação do RNA foi realizada pelo método descrito no estojo. Após purificação do RNA, a concentração total de RNA foi medida com o uso do Instrumento QIAxpert (QIAGEN). O cDNA foi sintetizado com o uso do Estojo SuperScriptTM VILOTM cDNA Synthesis (n.º de catálogo: 11754; Thermo Fisher Scientific). A síntese do cDNA foi realizada pelo método descrito no estojo. O cDNA sintetizado foi diluído 4 vezes com água livre de RNase, e a solução diluída de cDNA foi usada como uma amostra. Taqman TM Universal PCR Master Mix (n.º de catálogo: 4304437; Thermo Fisher Scientific), Taqman TM Gene Expression Assays, INVENTORIED (n.º de catálogo: 4331182; Thermo Fisher Scientific), água isenta em RNase e a solução de cDNA foram misturados em quantidades de 10 μl, 1 μl, 4 μl e 5 μl, respectivamente, e a mistura resultante foi usada como uma solução de amostra para medição. A reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) foi conduzida com o uso de ABI PRISM TM 7900HT (Thermo Fisher Scientific) por um método de sonda de fluorescência. A análise foi realizada por SDS 2.4 (Thermo Fisher Scientific). Os resultados foram calculados pela percentagem da quantidade de níveis de expressão de mRNA de ChAT no grupo com administração de composto aumentada a partir da quantidade de níveis de expressão de mRNA de ChAT no grupo com administração de veículo. Os resultados são mostrados na seguinte Tabela 2.
[0083] [Tabela 2] Exemplo Dose Quantidade (%) aumentada a partir da quantidade de níveis de expressão de mRNA de ChAT no grupo com administração de veículo 1 10 mg/kg 76,0 2 3 mg/kg 53,6 3 1 mg/kg 53,7 4 1 mg/kg 51,5 5 1 mg/kg 54,1 6 0,3 mg/kg 67,7 7 3 mg/kg 76,6 8 3 mg/kg 71,8 9 3 mg/kg 111,5 10 1 mg/kg 50,6 11 1 mg/kg 54,7 12 1 mg/kg 44,7 13 1 mg/kg 59,7 14 1 mg/kg 63,6 15 1 mg/kg 49,0 16 3 mg/kg 42,5 17 3 mg/kg 44,6
Claims (9)
1. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em (3aS,14aR)-5-Metil-3,3a,5,6-tetra-hidro-1H-benzofuro[3',2':4,5] pirimido[1,2-a]ciclopenta[f][1,4]diazepina-4,13(2H,14aH)-diona: , (+)-7,7,12-Trimetil-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-deca-hidropirido [4'',3'':4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]pirrolo[2,1-c][1,4]diazepina-5,9-diona: , (3aS,14aR)-10-Fluoro-5-metil-3,3a,5,6-tetra-hidro-1H- benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]ciclopenta[f][1,4]diazepina-4,13(2H,14aH)- diona: , (3aS,14aR)-5,8,10-Trimetil-3,3a,5,6-tetra-hidro-1H- ciclopenta[f]pirido[3'',2'':4',5']furo[3',2':4,5]pirimido[1,2-a][1,4]diazepina- 4,13(2H,14aH)-diona: , (3aR,14aR)-10-Fluoro-5-metil-3,3a,5,6-tetra-hidro-1H-
benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]ciclopenta[f][1,4]diazepina-4,13(2H,14aH)- diona:
, (3aR,14aR)-5-Metil-10-(trifluorometil)-3,3a,5,6-tetra-hidro-1H- benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]ciclopenta[f][1,4]diazepina-4,13(2H,14aH)- diona:
, (3aS,14aR)-10-(2,2-Difluoroetil)-5-metil- 2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-deca-hidro-1H- ciclopenta[f]pirido[4'',3'':4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a][1,4]diazepina-4,13- diona:
, (3aS,14aR)-10-(2-Metoxietil)-5-metil-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a- deca-hidro-1H-ciclopenta[f]pirido[4'',3'':4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2- a][1,4]diazepina-4,13-diona:
, (3aS,14aR)-10-(Difluorometil)-5-metil-3,3a,5,6-tetra-hidro-1H- benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]ciclopenta[f][1,4]diazepina-4,13(2H,14aH)- diona:
, (2R,15bR)-2-Fluoro-7,7,12-trimetil-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b- deca-hidro-5H,9H-pirido[4'',3'':4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]pirrolo[2,1- c][1,4]diazepina-5,9-diona:
, (+)-(3a,14a-cis)-5,10-Dimetil-1,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-deca- hidrofuro[3,4-f]pirido[4'',3'':4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a][1,4]diazepina-4,13- diona:
, (3aS,14aS)-5-Metil-10-(trifluorometil)-2,3,3a,5,6,14a-hexa- hidro-1H-benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]ciclopenta[f][1,4]diazepina-4,13- diona:
, (-)-12-(2-Metoxietil)-7,7-dimetil-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-deca- hidro-5H,9H-pirido[4'',3'':4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]pirrolo[2,1- c][1,4]diazepina-5,9-diona:
, (3aR,14aR)-5,9-Dimetil-2,3,3a,5,6,8,9,10,11,14a-deca-hidro- 1H-ciclopenta[f]pirido[3'',4'':4',5']tieno[3',2':4,5]pirimido[1,2-a][1,4]diazepina- 4,13-diona:
, (3aR,10R,14aR)-10-Fluoro-2,5-dimetil- 2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-deca-hidro-1H-benzo[4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2- a]pirrolo[3,4-f][1,4]diazepina-4,13-diona:
, (3aS,14aS)-10-(2-metoxietil)-5-metil-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a- deca-hidro-1H-ciclopenta[f]pirido[4'',3'':4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2- a][1,4]diazepina-4,13-diona:
e (-)-(3a,14a-trans)-2-(2-fluoroetil)-5-metil-2,3,3a,5,6,14a-hexa- hidro-1H-benzofuro[3',2':4,5]pirimido[1,2-a]pirrolo[3,4-f][1,4]diazepina-4,13- diona:
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido na reivindicação 1.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que é um agente de ativação de neurônios.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento de disfunção cognitiva.
6. Agente terapêutico para disfunção cognitiva, caracterizado pelo fato de que compreende o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido na reivindicação 1.
7. Método para tratar disfunção cognitiva, caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido na reivindicação 1, a um paciente em necessidade do mesmo.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de disfunção cognitiva.
9. Uso do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um agente terapêutico para disfunção cognitiva.
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