JP2020502146A - Rip1キナーゼの阻害剤及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、哺乳類における治療及び/又は予防に有用な有機化合物、そして、具体的には、炎症、細胞死等に関連する疾患及び障害を処置するのに有用なRIP1キナーゼの阻害剤に関する。
発明の背景
受容体共役タンパク質−1(「RIP1」)キナーゼは、セリン/トレオニンプロテインキナーゼである。RIP1は、特に、プログラム細胞死経路、例えば、ネクロプトーシスの媒介に関与する細胞シグナル伝達の調節因子である。ネクロプトーシス細胞死の最もよく研究されている形態は、TNFα(腫瘍壊死因子)によって開始されるが、ネクロプトーシスは、DNAセンサーDAI(インターフェロン調節因子のDNA依存性活性化因子)を介してTNFαデスリガンドファミリーの他のメンバー(Fas及びTRAIL/Apo2L)、インターフェロン、Toll−様受容体(TLR)のシグナル伝達、及びウイルス感染によっても誘導され得る[1〜3]。TNFαのTNFR1(TNF受容体1)への結合は、TNFR1の三量体化及び細胞内複合体Complex−Iの形成を促進する。TRADD(TNF受容体関連デスドメインタンパク質)は、TNFR1の細胞内デスドメインに結合し、そして、両タンパク質に存在するデスドメインを通じてプロテインキナーゼRIP1(受容体共役タンパク質1)を動員する[4]。最初のTNFR1-関連シグナル伝達複合体への動員に続いて、RIP1は、二次細胞質複合体Complex−IIに転位する[5〜7]。Complex−IIは、デスドメイン含有タンパク質FADD(Fas−関連タンパク質)、RIP1、カスパーゼ−8、及びcFLIPによって形成される。カスパーゼ−8が完全には活性化されていないか又はその活性がブロックされている場合、プロテインキナーゼRIP3が複合体に動員され、ネクロソームを形成し、これがネクロプトーシス細胞死の開始につながる[8〜10]。ネクロソームが形成されると、RIP1及びRIP3は、ネクロプトーシス細胞死に必須である一連の自己及び交差のリン酸化事象に関与する。ネクロプトーシスは、2つのキナーゼのいずれかにおけるキナーゼ不活化変異によって、又はRIP1キナーゼ阻害剤(ネクロスタチン)若しくはRIP3キナーゼ阻害剤によって化学的に、完全にブロックされ得る[11〜13]。RIP3のリン酸化によって、ネクロプトーシス細胞死の重要な構成要素であるシュードキナーゼMLKL(混合系統キナーゼドメイン様)の結合及びリン酸化が可能になる[14、15]。
以下からなる群から選択される化合物:
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(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
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7−フルオロ−5−フェニル−N−[rac−(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
7−フルオロ−5−フェニル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(7S)−7−(2−フルオロフェニル)−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(7S)−7−(2−フルオロフェニル)−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−1,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−[(6S)−1,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−[rac−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[rac−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[rac−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[rac−(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5R)−7,7−ジフルオロ−5−フェニル−N−[rac−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5R)−7,7−ジフルオロ−5−フェニル−N−[rac−(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5R)−7,7−ジフルオロ−5−フェニル−N−[rac−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;及び
5−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
又はその鏡像異性体、又はその薬学的に許容し得る塩が本明細書に提供される。
発明の詳細な説明
本発明は、以下からなる群から選択される新規化合物:
(5R)−5−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(4R)−4−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5R,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5R,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
1−(2,2−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
1−シクロプロピル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
(5R)−5−フェニル−N−[(3S)−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(5R)−5−フェニル−N−[(7S)−6−オキソ−5,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
5−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S)−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(7S)−6−オキソ−5,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(5R)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(7S)−5−メチル−6−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
4−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキサミド;
(4S)−4−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド;
4−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド;
1−(2,2−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
1−シクロプロピル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
(7S)−7−(2−フルオロフェニル)−N−[(7S)−5−メチル−6−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(7S)−7−フェニル−N−[(7S)−5−メチル−6−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(5S)−5−フェニル−N−[(7S)−5−メチル−6−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(5S,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(5S,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(5R,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(5R,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
4−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド;
7,7−ジフルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
7,7−ジフルオロ−5−フェニル−N−[rac−(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
7−フルオロ−5−フェニル−N−[rac−(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
7−フルオロ−5−フェニル−N−[rac−(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
7−フルオロ−5−フェニル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(7S)−7−(2−フルオロフェニル)−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(7S)−7−(2−フルオロフェニル)−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−1,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−[(6S)−1,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−[rac−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[rac−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[rac−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[rac−(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5R)−7,7−ジフルオロ−5−フェニル−N−[rac−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5R)−7,7−ジフルオロ−5−フェニル−N−[rac−(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5R)−7,7−ジフルオロ−5−フェニル−N−[rac−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;及び
5−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
又はその鏡像異性体、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
本明細書で提供されるとき、全ての化学式及び一般化学構造は、当業者に理解される通り、適切な原子価及び原子間の化学的に安定な結合を提供すると解釈すべきである。必要に応じて、置換基は、1つを超える隣接する原子に結合し得る(例えば、2つの結合が存在する場合、アルキルはメチレンを含む)。
本発明の化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグ)と、治療的に不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬に加えて、このような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法が本明細書に提供される。一例では、本明細書に提供される化合物は、周囲温度、適切なpH、及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによりガレヌス投与形態に製剤化することができる。製剤のpHは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約3〜約8の範囲のいずれかである。一例では、本明細書に提供される化合物は、酢酸緩衝液中、pH5で製剤化される。別の実施態様では、本明細書に提供される化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
本発明の化合物は、RIP1キナーゼ活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、この経路によって媒介され、そして、炎症及び/又はネクロプトーシス細胞死に関連する疾患及び障害の処置に有用である。したがって、本発明の化合物は、過敏性腸障害(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、並びに慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群から選択される疾患又は障害の治療又は予防に有用である。
本明細書に提供される疾患及び障害の処置において、本発明の化合物を1つ以上の本発明の他の化合物又は1つ以上の他の治療剤とこれらの任意の組み合わせとして併用してもよい。例えば、上に列挙したものから選択される疾患又は障害の処置に有用であることが知られている他の治療剤と併用して、本発明の化合物を同時に、逐次、又は別々に投与してよい。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより深く理解される。しかし、該実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
略記
ACN アセトニトリル
Boc tert-ブトキシカルボニル
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
RP 逆相
RT又はRT 保持時間
SEM 2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
THF テトラヒドロフラン
工程1:メチル1−シクロプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート
1,2−ジクロロエタン(10mL)中メチル1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(50mg、0.28mmol)、2,2’−ビピリジン(44mg、0.28mmol)、炭酸ナトリウム(60mg、0.56mmol)、シクロプロピルボロン酸(48mg、0.56mmol)、及び二酢酸銅(51mg、0.28mmol)の混合物を70℃で4時間撹拌した。該混合物を水(10mL)に注ぎ、そして、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。分取TLC(石油エーテル中50% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、黄色の油状物としてメチル1−シクロプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(50mg、82%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程2:1−シクロプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中メチル1−シクロプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(110mg、0.5mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(212mg、5.1mmol)を添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。塩酸(2N)を添加することによって、残渣をpH=5に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の固形物として粗1−シクロプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(25mg、24%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程3:1−シクロプロピル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中1−シクロプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(25mg、0.12mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(28mg、0.15mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(20mg、0.15mmol)、及び(S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン(28mg、0.15mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。RP−HPLC(水中30→60% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)によって残渣を精製して、白色の固形物として1−シクロプロピル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド(8.7mg、19%)を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.45 - 4.42 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.24 - 1.21 (m, 4H)。LCMS RT=0.822分、m/z=378.0[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間:0.822分、ESI+実測値[M+H]=378.0。
工程1:2,2−ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート
ジクロロメタン(5mL)中2,2−ジフルオロプロパノール(500mg、5.2mmol)及びトリエチルアミン(632mg、6.2mmol)の溶液に、−50℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.76g、6.2mmol)を添加した。反応混合物を−50℃で2時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(20mL)で希釈した。有機層を水(10mL)、1M クエン酸(10mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して(水浴温度0℃)、桃色の油状物として粗2,2−ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート(600mg、51%)を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程2:メチル1−(2,2−ジフルオロプロピル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中メチル1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(50mg、0.28mmol)の撹拌溶液に、室温で炭酸セシウム(138mg、0.42mmol)及び2,2−ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート(129mg、0.56mmol)を添加した。混合物を100℃で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)と水(10mL)との間で分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗メチル1−(2,2−ジフルオロプロピル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(22mg、31%)を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.01 (t, J=13.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.74-1.63 (m, 3H).
工程3:1−(2,2−ジフルオロプロピル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸
テトラヒドロフラン(10mL)及び水(4mL)中メチル1−(2,2−ジフルオロプロピル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート(192mg、0.75mmol)の溶液に、水酸化リチウム(180mg、7.52mmol)を添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。塩酸(2N)を添加することによって、残渣をpH=5に調整した。得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、白色の固形物として1−(2,2−ジフルオロプロピル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(75mg、41%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程4:1−(2,2−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(14mg、0.07mmol)、1−(2,2−ジフルオロプロピル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(17mg、0.07mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(16mg、0.08mmol)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(11mg、0.08mmol)の混合物を30℃で12時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。RP−HPLC(水中40→70% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)によって残渣を精製して、白色の固形物として1−(2,2−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド(15.0mg、51%)を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 5.07 - 5.05 (m, 1H), 4.94 (t, J=13.2 Hz, 2H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.65 (t, J=18.8 Hz, 3H). LCMS RT=1.858分、m/z=416.1[M+H]+。
LCMS(3分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム)保持時間1.858分、ESI+実測値[M+H]=416.1。
工程1:6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(2.0g、12.9mmol)、炭酸カリウム(3.6g、25.9mmol)の混合物に、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(2.6g、15.5mmol)を添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、そして、水(100mL)に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→20% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、黄色の油状物として6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(2.8g、76%)を与えた。LCMS RT=2.112分、m/z=285.2[M+H]+。
LCMS(2分間にわたって水中0→60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間2.112分、ESI+実測値[M+H]=285.2。
工程2:
メチル1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート
1−ブタノール(20mL)及びメタノール(10mL)中6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(2.80g、9.83mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.44g、1.97mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.81g、1.97mmol)、トリエチルアミン(13.63mL、98.31mmol)の混合物をCO(3.5MPa)下120℃で24時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→20% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、黄色の油状物としてメチル1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(750mg、25%)及び黄色の油状物としてブチル1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(1.10g、32%)を与えた。LCMS RT=0.861分、m/z=308.9[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.861分、ESI+実測値[M+H]=308.9。
工程3:メチル1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート
ジクロロメタン(15mL)中メチル1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(800mg、2.59mmol)の溶液に、0℃で2,2,2−トリフルオロ酢酸(3.0mL)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌し、そして、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、飽和炭酸カリウム水溶液(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、明黄色の固形物として粗メチル1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(300mg、65%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
LCMS RT=0.772分、m/z=179.1[M+H]+。
LCMS(2分間にわたって水中0→30% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.772分、ESI+実測値[M+H]=179.1。
工程4:
メチル1−(2,2−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中メチル1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(200mg、1.12mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(1.10g、3.37mmol)及び2,2−ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート(1.28g、5.61mmol)を添加した。反応混合物を80℃で3時間撹拌し、そして水(20mL)に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→30% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、明黄色の固形物としてメチル1−(2,2−ジフルオロプロピル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(120mg、42%)を与えた。LCMS RT=0.538分、m/z=256.9[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム)保持時間0.538分、ESI+実測値[M+H]=256.9。
工程5:1−(2,2−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸
テトラヒドロフラン(6mL)及び水(3mL)中メチル1−(2,2−ジフルオロプロピル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(115mg、0.45mmol)及び水酸化リチウム一水和物(28mg、0.67mmol)の混合物を25℃で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。塩酸(2N)を添加することによって、残渣をpH=5に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、明黄色の固形物として粗1−(2,2−ジフルオロプロピル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(70mg、64%)を与え、次の工程でそのまま使用した。LCMS RT=0.804分、m/z=243.2[M+H]+。
LCMS(2分間にわたって水中0→60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.804分、ESI+実測値[M+H]=243.2。
工程6:
1−(2,2−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中1−(2,2−ジフルオロプロピル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(30mg、0.12mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(36mg、0.19mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(25mg、0.19mmol)、及び(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(24mg、0.12mmol)の混合物を25℃で4時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。RP−HPLC(水中25→55% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニア)によって残渣を精製して、白色の固形物として1−(2,2−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(13.0mg、25%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 4H), 5.10 - 5.01 (m, 3H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 1H),3.46 (s, 3H), 1.71 (t, J=18.8 Hz, 3H).
LCMS RT=1.625分、m/z=417.1[M+H]+。
LCMS(3分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム)保持時間1.625分、ESI+実測値[M+H]=417.1。
工程1:6−クロロ−1−シクロプロピル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
1,2−ジクロロエタン(20mL)中6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(300mg、1.94mmol)、シクロプロピルボロン酸(333mg、3.88mmol)、酢酸銅(II)(353mg、1.94mmol)、2,2’−ビピリジン(303mg、1.94mmol)、及び炭酸ナトリウム(411mg、3.88mmol)の混合物を70℃で4時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、そして、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→20% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、白色の固形物として6−クロロ−1−シクロプロピル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(70mg、19%)を与えた。LCMS RT=0.631分、m/z=194.9[M+H]+。
LCMS(3分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム)保持時間0.631分、ESI+実測値[M+H]=194.9。
工程2:1−シクロプロピルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド(3mL)中6−クロロ−1−シクロプロピル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(70mg、0.36mmol)の撹拌溶液に、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(40mg、0.36mmol)、及びシアン化ナトリウム(35mg、0.72mmol)を添加した。混合物反応を25℃で3時間撹拌し、そして、水(10mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗1−シクロプロピルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル(60mg、90%)を与えた。LCMS RT=0.674分、m/z=185.9[M+H]+。
LCMS(3分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム)保持時間0.674分、ESI+実測値[M+H]=185.9。
工程3:メチル1−シクロプロピルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート
メタノール(2mL)中1−シクロプロピルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボニトリル(50mg、0.27mmol)の撹拌溶液に、塩酸(メタノール中4N、2.5mL、10.0mmol)を添加した。混合物を70℃で4時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮して、白色の油状物として粗メチル1−シクロプロピルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(50mg、85%)を与えた。LCMS RT=0.574分、m/z=219.1[M+H]+。
工程4:1−シクロプロピルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中メチル1−シクロプロピルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(50mg、0.23mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(48mg、1.15mmol)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮して、黄色の固形物として粗1−シクロプロピルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(50mg、99%)を与えた。
工程5:
1−シクロプロピル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中1−シクロプロピルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(30mg、0.15mmol)、(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(31mg、0.16mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(22mg、0.16mmol)、及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(31mg、0.16mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。RP−HPLC(水中25→55% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニア)によって残渣を精製して、白色の固形物として1−シクロプロピル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(10mg、17%)を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.08 - 5.06 (m, 1H), 4.74 - 4.70 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.40 - 1.31 (m, 2H), 1.26 - 1.18 (m, 2H). LCMS RT=0.785分、m/z=379.0[M+H]+。
LCMS(3分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム)保持時間0.785分、ESI+実測値[M+H]=379.0。
4−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド
工程1:3−ブロモ−1−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)−1H−ピラゾール
アセトニトリル(100mL)中3−ブロモ−1H−ピラゾール(5.0g、34.0mmol)の溶液に、炭酸セシウム(16.6g、51.0mmol)及び2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2h−ピラン(7.5g、35.7mmol)を添加した。混合物を30℃で2時間撹拌し、そして、水(80mL)を添加することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→20% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、黄色の油状物として3−ブロモ−1−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)ピラゾール(5.5g、59%)を与えた。1HNMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.40 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.29 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.46 - 3.45 (m, 1H), 1.76 - 1.49 (m, 6H).
工程2:
(3−ブロモ−1−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)−1H−ピラゾール−5−イル)(フェニル)メタノール
テトラヒドロフラン(100mL)中リチウムジイソプロピルアミド(10.9mL、21.8mmol)の溶液に、−78℃でテトラヒドロフラン(2mL)中3−ブロモ−1−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)ピラゾール(4.0g、14.5mmol)を添加した。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌し、そして、テトラヒドロフラン(2mL)中ベンゾアルデヒド(1.8g、17.5mmol)を添加した。反応混合物を18時間にわたって室温まで放温し、そして、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を添加することによってクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中10→80% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、無色の油状物として[5−ブロモ−2−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)ピラゾール−3−イル]−フェニル−メタノール(3.5g、63%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程3:2−ブロモ−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン
[5−ブロモ−2−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)ピラゾール−3−イル]−フェニル−メタノール(3.5g、9.18mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(870mg、5.05mmol)を添加した。反応混合物を5分間加熱還流し、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→30% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、無色の油状物として2−ブロモ−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン(1.1g、43%)を与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.34 (m, 5H), 5.83 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H).
工程4:ブチル4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシラート
1−ブタノール(5mL)中2−ブロモ−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン(110mg、0.39mmol)、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(16mg、0.04mmol)、及びトリエチルアミン(0.55mL、3.94mmol)の混合物を一酸化炭素(3.2Mpa)下100℃で48時間撹拌した。混合物を濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1、Rf=0.3)によって残渣を精製して、ブチル4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシラート(50mg、42%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程5:4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(4mL)/水(2mL)中ブチル4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシラート(50mg、0.17mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(50mg、1.2mmol)を添加した。反応混合物を30℃で12時間撹拌し、そして、その後、減圧下で濃縮した。水性残渣を水(10mL)で希釈し、そして、塩酸(1N)を添加することによってpH=5に調整した。得られた混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、白色の固形物として粗4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸(25mg、62%)を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=0.867分、m/z=245.1[M+H]+。
LCMS(2.0分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.867分、ESI+実測値[M+H]=245.1。
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中(3S)−3−アミノ−7,9−ジフルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(10mg、0.05mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(11mg、0.06mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(8mg、0.06mmol)、及び4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸(12mg、0.05mmol)の混合物を30℃で15時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして、RP−HPLC(水中38→48% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニア)によって残渣を精製して、白色の固形物として4−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(6mg、29%)を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.37 (s, 5H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.53 (dd, J=8.0, 11.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 3H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 2.98 - 2.94 (m, 1H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H). LCMS RT=1.838分、m/z=439.1[M+H]+。
LCMS(3分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム)保持時間1.838分、ESI+実測値[M+H]=439.1。
4−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド及び
(4S)−4−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド
工程1
4−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(24mg、0.13mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(17mg、0.13mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(24mg、0.13mmol)、及び4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸(31mg、0.13mmol)の混合物を25℃で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。RP−HPLC(水中35→65% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニア)によって残渣を精製して、白色の固形物として4−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(18.1mg、32%)を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.34 (s, 5H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.37 (s, 3H)。LCMS RT=1.889分、m/z=419.1[M+H]+。
LCMS(3分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム)保持時間1.889分、ESI+実測値[M+H]=419.1。
工程2
(4S)−4−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド
ラセミN−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(60mg、0.14mmol)をキラルSFCによって分離して、任意に割り当てられた:
(4S)−4−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=3.856分)(17.4mg、29%)を褐色の固形物として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.37 (s, 5H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.97 - 4.94 (m, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 3H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.40 (s, 3H). LCMS RT=1.899分、m/z=419.2[M+H]+
LCMS(3分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム)保持時間1.899分、ESI+実測値[M+H]=419.1。
SFC条件:カラム:Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.、3μm;移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05% DEA)、勾配:4.5分間で5%→40% B、そして、2.5分間40%で保持、次いで、1分間5% B。流量:2.8mL/分;カラム温度:40℃。
(7S)−7−(2−フルオロフェニル)−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
工程1:4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタン酸
テトラヒドロフラン(300mL)中2−(2−フルオロフェニル)酢酸(10.0g、64.9mmol)の撹拌溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、51.9mL、129.8mmol)を滴下した。得られた混合物を−78℃で20分間、そして、0℃で1時間撹拌し、そして、その後、1−ブロモ−2−クロロエタン(5.59mL、64.9mmol)を添加した。反応混合物を15時間にわたって25℃まで放温し、そして、塩酸(1N、100mL)を添加することによってクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン)によって残渣を精製して、黄色の油状物として4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタン酸(9.5g、68%)を与えた。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 6.98 (m, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H).
工程2:4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタノイルクロリド
ジクロロメタン(6mL)中4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタン酸(1.0g、4.62mmol)の混合物に、1滴のN,N−ジメチルホルムアミド及び塩化オキサリル(1.97mL、23.2mmol)を滴下した。混合物を25℃で1.5時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮して(30℃未満)、黄色の油状物として粗4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタノイルクロリド(1.08g、99%)を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程3:tert−ブチル2−(4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタノイル)ヒドラジンカルボキシラート
テトラヒドロフラン(30mL)中トリエチルアミン(0.81mL、13.78mmol)及びtert−ブチルヒドラジンカルボキシラート(1.21g、9.19mmol)の溶液に、0℃でテトラヒドロフラン(3mL)中4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタノイルクロリド(1.08g、4.59mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、そして、その後、水(150mL)及び酢酸エチル(200mL)で希釈した。分離した有機層を1N 塩酸(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0→4% メタノール)によって残渣を精製して、黄色の油状物としてtert−ブチル2−(4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタノイル)ヒドラジンカルボキシラート(1.07g、70%)を与えた。LCMS RT=0.741分、m/z=230.8[M−100+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.741分、ESI+実測値[M−100+H]=230.8。
工程4:4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタンヒドラジド
酢酸エチル(2.0mL)中tert−ブチルN−[[4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタノイル]アミノ]カルバマート(1.07g、3.2mmol)の溶液に、塩酸(酢酸エチル中4.0N、10.0mL、40.0mmol)を添加した。混合物を1.5時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(60mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタンヒドラジド(740mg、100%)を与えた。LCMS RT=0.591分、m/z=230.8[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.591分、ESI+実測値[M+H]=230.8。
工程5:(Z)−エチル2−アミノ−2−(2−(4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタノイル)ヒドラゾノ)アセタート
エタノール(10mL)中4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタンヒドラジド(746mg、3.23mmol)の溶液に、エチル2−エトキシ−2−イミノ−アセタート(469mg、3.23mmol)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌し、次いで、濾過した。固形物を真空下で乾燥させて、白色の固形物として粗(Z)−エチル2−アミノ−2−(2−(4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタノイル)ヒドラゾノ)アセタート(650mg、61%)を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=0.786分、m/z=329.9[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.786分、ESI+実測値[M+H]=329.9。
工程6:エチル5−(3−クロロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
エチル(2E)−2−アミノ−2−[[4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタノイル]ヒドラゾノ]アセタート(650mg、1.97mmol)及びオキシ塩化リン(8.0mL、85.57mmol)の混合物を120℃で1.5時間撹拌し、そして、その後、水(50mL)を添加することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、無色の油状物として粗エチル5−[3−クロロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(614mg、100%)を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=0.716分、m/z=311.9[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.716分、ESI+実測値[M+H]=311.9。
工程7:エチル7−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中エチル5−[3−クロロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(614mg、1.97mmol)の溶液に、炭酸カリウム(272mg、1.97mmol)を添加した。反応混合物を25℃で15時間撹拌し、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0→3% メタノール)によって残渣を精製して、黄色の油状物としてエチル7−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(450mg、83%)を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 4.76 - 4.72 (m, 1H), 4.49 - 4.28 (m, 4H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 1H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
工程8:7−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(30mL)/水(7mL)中エチル7−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(450mg、1.63mmol)及び水酸化リチウム一水和物(141mg、3.37mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。水性残渣を水(10mL)で希釈し、そして、1N HClを添加することによってpH=5に調整した。得られた混合物をジクロロメタン(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、粗7−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(200mg、50%)を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=0.658分、m/z=247.9[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.658分、ESI+実測値[M+H]=247.9
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(11mg、0.08mmol)、(6S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(73mg、0.40mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(116mg、0.61mmol)、及び7−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(100mg、0.40mmol)の混合物を20℃で15時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして、分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって残渣を精製して、7−(2−フルオロフェニル)−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(50mg、30%)を与えた。
(7S)−7−(2−フルオロフェニル)−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=3.582分)(10.5mg、20%)を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 6.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.75 - 4.72 (m, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H). LCMS RT=0.758分、m/z=410.0[M+H]+。
LCMS(2分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.758分、ESI+実測値[M+H]=410.0。
SFC条件:カラム:カラム:Chiralcel OJ 250×30mm I.D.、5μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.1% NH3H2O)。勾配:4.5分間で25%→75% B、そして、2.5分間75%で保持、次いで、1分間5% B。流量:2.8mL/分 カラム温度:38℃。
(7S)−7−(2−フルオロフェニル)−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(78mg、0.4mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(11mg、0.08mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(116mg、0.61mmol)、及び7−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(100mg、0.40mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして、RP−HPLC(水中20→50 アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニア)によって残渣を精製して、黄色の油状物としてN−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−7−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(70mg、41%)を与えた。LCMS RT=0.659分、m/z=424.1[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.659分、ESI+実測値[M+H]=424.1。
(7S)−7−(2−フルオロフェニル)−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=3.582分)(19.5mg、28%)を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.91 - 2.64 (m, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 4H). LCMS RT=0.764分、m/z=424.1[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.764分、ESI+実測値[M+H]=424.1。
SFC条件:カラム:カラム:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.、3μm 移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05% DEA)。勾配:4.5分間で5%→40% B、そして、2.5分間40%で保持、次いで、1分間5% B。流量:2.8mL/分 カラム温度:40℃。
5−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド及び
(5R)−5−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
工程1:1,5−ジ(プロパノイル)ピロリジン−2−オン
トリエチルアミン(51.0mL、366.3mmol)中D−グルタミン酸(17.0g、115.5mmol)、及び4−ジメチルアミノピリジン(847mg、6.9mmol)、及び無水プロピオン酸(51.2g、392.9mmol)の混合物を60℃で15時間撹拌し、そして、その後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→40% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、黄色の油状物として1,5−ジ(プロパノイル)ピロリジン−2−オン(6.0g、26%)を与え、そのまま次の工程で使用した。
工程2:5−(1,1−ジフルオロプロピル)−1−プロパノイル−ピロリジン−2−オン
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(1.2g、7.6mmol)中1,5−ジ(プロパノイル)ピロリジン−2−オン(1.0g、5.1mmol)の溶液を50℃で16時間撹拌し、そして、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を添加することによってクエンチした。反応混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。分取TLC(石油エーテル中10% 酢酸エチル、Rf=0.4)によって残渣を精製して、黄色の油状物として5−(1,1−ジフルオロプロピル)−1−プロパノイル−ピロリジン−2−オン(200mg、18%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程3:5−(1,1−ジフルオロプロピル)ピロリジン−2−オン
メタノール(10mL)中5−(1,1−ジフルオロプロピル)−1−プロパノイル−ピロリジン−2−オン(200mg、0.91mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%、9mg、0.23mmol)を添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗5−(1,1−ジフルオロプロピル)ピロリジン−2−オン(200mg、81%、純度60%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程4:1−アミノ−5−(1,1−ジフルオロプロピル)ピロリジン−2−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中5−(1,1−ジフルオロプロピル)ピロリジン−2−オン(200mg、0.74mmol、純度60%)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60%、44mg、1.10mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、そして、o−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(257mg、1.10mmol)を添加した。添加後、反応混合物を0℃で16時間撹拌し、そして、その後濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗1−アミノ−5−(1,1−ジフルオロプロピル)ピロリジン−2−オン(120mg、92%)を与えた。LCMS RT=1.146分、m/z=179.1[M+H]+。
LCMS(3.0分間にわたって水中0→60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.146分、ESI+実測値[M+H]=179.1。
工程5:
エチル2−[[2−(1,1−ジフルオロプロピル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]アミノ]−2−イミノ−アセタート
エタノール(5mL)中1−アミノ−5−(1,1−ジフルオロプロピル)ピロリジン−2−オン(120mg、0.67mmol)の溶液に、エチル2−エトキシ−2−イミノ−アセタート(489mg、3.37mmol)を添加した。反応混合物を60℃で16時間撹拌し、そして、その後、減圧下で濃縮して、黄色の油状物としてエチル2−[[2−(1,1−ジフルオロプロピル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]アミノ]−2−イミノ−アセタート(600mg、80%、純度40%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程6:
エチル5−(1,1−ジフルオロプロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート
オキシ塩化リン(2.5mL、4.33mmol)中エチル2−[[2−(1,1−ジフルオロプロピル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]アミノ]−2−イミノ−アセタート(600mg、0.43mmol、純度40%)の溶液を120℃で1時間撹拌した。冷却した後、水(20mL)を添加することによって混合物をクエンチし、そして、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。RP−HPLC(水中32→62 アセトニトリル/0.05% 塩酸)によって残渣を精製して、明黄色の油状物としてエチル5−(1,1−ジフルオロプロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(35mg、31%)を与えた。LCMS RT=1.090分、m/z=260.2[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.090分、ESI+実測値[M+H]=260.2。
工程7:
5−(1,1−ジフルオロプロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(1.0mL)及び水(0.5mL)中エチル5−(1,1−ジフルオロプロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(25mg、0.1mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(20mg、0.5mmol)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。塩酸(1N)を添加することによって、残渣をpH=4に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、黄色の固形物として粗5−(1,1−ジフルオロプロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(20mg、90%)を与えた。LCMS RT=1.322分、m/z=232.1[M+H]+。
LCMS(3.0分間にわたって水中0→60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.322分、ESI+実測値[M+H]=232.1。
工程8:
5−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中5−(1,1−ジフルオロプロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(20mg、0.09mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(25mg、0.13mmol)、(3S)−3−アミノ−7,9−ジフルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(18mg、0.09mmol)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(17mg、0.13mmol)の混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。RP−HPLC(水中24→54% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)によって残渣を精製して、白色の固形物として5−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(13.1mg、35%)を与えた。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 7.02 - 6.99 (m, 2H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 3.10 - 2.79 (m, 6H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.31 - 2.03 (m, 3H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS RT=0.989分、m/z=426.2[M+H]+。
LCMS(2.0分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.989分、ESI+実測値[M+H]=426.2。
(5R)−5−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
ラセミ5−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(50mg、0.12mmol)をキラルSFCによって分離して、任意に割り当てられた:
(5R)−5−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(ピーク2、RT=3.630分)(25mg、49%)を白色の固形物として与えた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.04 - 6.98 (m, 2H), 4.60 - 4.55 (m, 2H), 3.01 - 2.95 (m, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS RT=1.747分、m/z=426.3[M+H]+。
LCMS(3.0分間にわたって水中0→60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.747分、ESI+実測値[M+H]=426.3。
SFC条件:カラム:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3μm 移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05% 酢酸ジエチル)、勾配:4.5分間で5%→40% B、そして、2.5分間40%で保持、次いで、1分間で5% B。流量:2.8mL/分 カラム温度:40℃。
4−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキサミド及び
(4R)−4−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキサミド
工程1:(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジフェニルシラン
ジクロロメタン(20mL)中2−ブロモエタノール(2.0g、16.0mmol)及びイミダゾール(3.27g、48.0mmol)の溶液に、0℃でtert−ブチルジフェニルクロロシラン(4.4g、16.01mmol)を添加した。添加後、反応混合物を25℃で16時間撹拌し、そして、その後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル)によって残渣を精製して、無色の油状物として2−ブロモエトキシ−tert−ブチル−ジフェニル−シラン(3.1g、53%)を与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.68 (m, 4H), 7.47 - 7.37 (m, 6H), 3.93 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.08 (s, 9H).
工程2:5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−3−フェニルペンタン−2−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中フェニルアセトン(10.0g、74.5mmol)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60%、4.5g、111.8mmol)を添加した。添加後、混合物を25℃で15分間撹拌し、そして、2−ブロモエトキシ−tert−ブチル−ジフェニル−シラン(32.5g、89.4mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で18時間撹拌し、そして、その後、水(100mL)を添加することによってクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→20% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、黄色の油状物として5−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−3−フェニル−ペンタン−2−オン(6.0g、19%)を与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.55 (m, 4H), 7.44 -7.26 (m, 9H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 3.99 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.65 - 3.75 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.05 (s, 9H).
工程3:エチル7−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,4−ジオキソ−5−フェニルヘプタノアート
テトラヒドロフラン(60mL)中5−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−3−フェニル−ペンタン−2−オン(5.75g、13.8mmol)の溶液に、0℃でカリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1.0M、20.7mL、20.7mmol)を添加した。添加後、混合物を25℃で30分間撹拌し、そして、ジエチルオキサラート(3.0g、20.7mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→50% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、褐色の油状物としてエチル7−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2,4−ジオキソ−5−フェニル−ヘプタノアート(6.0g、84%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程4:エチル3−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート
エタノール(120mL)中ヒドラジン一水和物(684mg、11.6mmol)及びエチル7−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2,4−ジオキソ−5−フェニル−ヘプタノアート(6.0g、11.6mmol)の混合物を25℃で5時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→50% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、明黄色の油状物としてエチル3−[3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−1−フェニル−プロピル]−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(1.8g、30%)を与えた。LCMS RT=1.036分、m/z=513.1[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.036分、ESI+実測値[M+H]=513.1。
テトラヒドロフラン(40mL)中エチル3−[3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−1−フェニル−プロピル]−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(1.80g、3.5mmol)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中1.0N、3.9mL、3.9mmol)を添加した。混合物を25℃で5時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→50% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、明黄色の油状物としてエチル3−(3−ヒドロキシ−1−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(800mg、83%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程6:エチル3−(3−ブロモ−1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート
アセトニトリル(20mL)中オキシ臭化リン(815mg、2.84mmol)及びエチル5−(3−ヒドロキシ−1−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(650mg、2.37mmol)の混合物を50℃で15時間加熱し、そして、その後、減圧下で濃縮して、褐色の固形物として粗エチル5−(3−ブロモ−1−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(790mg、98%)を与えた。この粗物質を、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程7:エチル4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中エチル5−(3−ブロモ−1−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(790mg、2.34mmol)及び炭酸カリウム(2.59g、18.74mmol)の混合物を25℃で5時間撹拌し、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、分取TLC(石油エーテル中50% 酢酸エチル、Rf=0.5)によって残渣を精製して、褐色の油状物としてエチル4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキシラート(400mg、67%)を与えた。LCMS RT=0.850分、m/z=257.0[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.850分、ESI+実測値[M+H]=257.0。
工程8:4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(8mL)/水(2mL)中エチル4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキシラート(400mg、1.56mmol)及び水酸化リチウム一水和物(196mg、4.68mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。塩酸(2N)を添加することによって、残渣をpH=5に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、褐色の固形物として粗4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸(340mg、95%)を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程9:4−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸(25mg、0.11mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(15mg、0.11mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(21mg、0.11mmol)、及び(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(21mg、0.11mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。RP−HPLC(水中45→75 アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニア)によって残渣を精製して、白色の固形物として4−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキサミド(13mg、29%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.50 - 7.40 (m, 1H),7.37 - 7.20 (m, 8H), 6.38 (s. 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H). LCMS RT=0.875分、m/z=403.1[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.875分、ESI+実測値[M+H]=403.1。
N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキサミド(120mg、0.3mmol)をキラルSFCによって分離して、任意に割り当てられた:(4R)−4−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキサミド(ピーク2、保持時間=5.106分)(32.3mg,26%)を黄色の固形物として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 4H), 6.37 (s, 1H), 4.99 - 4.96 (m, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.15 - 3.10 (m 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H). LCMS RT=1.960分、m/z=403.2[M+H]+。
LCMS(3.0分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.03% 重炭酸アンモニウム)保持時間1.960分、ESI+実測値[M+H]=403.2。
SFC条件:カラム:Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.、3μm、移動相:CO2中40% メタノール(0.05% DEA)、流量:2.5mL/分、カラム温度:40℃。
(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S)−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
工程1:3−ヨード−7−メトキシ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−2−オン
ジクロロメタン(15mL)中7−メトキシ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−2−オン(150mg、0.73mmol)の溶液に、−15℃でN1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(845mg、7.27mmol)を添加し、次いで、ヨードトリメチルシラン(1.49g、7.27mmol)をゆっくり添加した。混合物を−15℃で2時間撹拌し、そして、ヨウ素(738mg、2.91mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、そして、チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加することによってクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0→5% メタノール)によって残渣を精製して、黄色の油状物として3−ヨード−7−メトキシ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−2−オン(220mg、91%)を与えた。LCMS RT=0.696分、m/z=332.8[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.696分、ESI+実測値[M+H]=332.8。
工程2:3−アジド−7−メトキシ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−2−オン
ジクロロメタン(15mL)中3−ヨード−7−メトキシ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−2−オン(220mg、0.66mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(140mg、2.15mmol)を添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、そして、水(20mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗3−アジド−7−メトキシ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−2−オン(150mg、92%)を与え、次の工程でそのまま使用した。LCMS RT=0.667分、m/z=248.0[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.667分、ESI+実測値[M+H]=248.0。
工程3:(S)−3−アミノ−7−メトキシ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−2−オン及び(R)−3−アミノ−7−メトキシ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−2−オン
メタノール(20mL)中3−アジド−7−メトキシ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−2−オン(150mg、0.61mmol)及びパラジウム(炭素上10%、129mg)の混合物を25℃で2時間水素化し(15psi)、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、無色の油状物として粗3−アミノ−7−メトキシ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−2−オン(120mg、89%)を与えた。LCMS RT=1.342分、m/z=222.2[M+H]+。
LCMS(3分間にわたって水中0→60% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム)保持時間1.342分、ESI+実測値[M+H]=222.2
(S)−3−アミノ−7−メトキシ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−2−オン(ピーク1、保持時間=5.1566.794分)(45.0mg、38%)を黄色の油状物として与え、
(R)−3−アミノ−7−メトキシ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−2−オン(ピーク2、保持時間=6.794分)(45.0mg、38%)を黄色の油状物として与えた。
SFC条件:カラム:ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.、3μm;移動相:A:CO2 B:メタノール(0.05% DEA);勾配:5.5分間で5%→40% B、そして、3分間40%で保持、次いで、1.5分間で5% B;流量:2.5mL/分;カラム温度:40℃。
工程4:メチル4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−オキソブタノアート
1,2−ジクロロエタン(100mL)中1−ブロモ−3−フルオロベンゼン(5.0g、28.57mmol)の溶液に、塩化アルミニウム(15.2g、114.29mmol)及びメチル4−クロロ−4−オキソブチラート(8.6g、57.14mmol)を添加した。混合物を70℃で12時間加熱し、そして、冷却した。水(20mL)を添加することによって反応物をゆっくりクエンチし、そして、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→20% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、黄色の固形物としてメチル4−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−ブタノアート(2.0g、24%)を与えた。LCMS RT=0.995分、m/z=291.1[M+H]+。
LCMS(2.0分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.995分、ESI+実測値[M+H]=291.1
工程5:tert−ブチル(2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)カルバマート
テトラヒドロフラン(10mL)及び酢酸(5mL)中メチル4−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−ブタノアート(2.0g、6.91mmol)の溶液に、tert−ブチルヒドラジンカルボキシラート(1.3g、10.38mmol)を添加した。混合物を40℃で12時間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(652mg、10.38mmol)を添加した。更に6時間撹拌を続け、そして、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→100% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、黄色の油状物としてtert−ブチルN−[2−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]カルバマート(800mg、78%)を与えた。LCMS RT=1.067分、m/z=319.0[M+H]+。
LCMS(2.0分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.067分、ESI+実測値[M−55]=319.0
工程6:tert−ブチル(2−(2−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)カルバマート
メタノール(10mL)中tert−ブチルN−[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]カルバマート(800mg、2.14mmol)及びPd/C(10%、228mg、0.21mmol)の混合物を25℃で4時間水素化し(15psi)、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、白色の固形物として粗tert−ブチルN−[2−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]カルバマート(500mg、79%)を与えた。LCMS RT=0.972分、m/z=239.1[M+H]+。
LCMS(2.0分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.972分、ESI+実測値[M−55]=239.1
工程7:1−アミノ−5−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン塩酸塩
酢酸エチル(5mL)中tert−ブチル(2−(2−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)カルバマート(400mg、1.36mmol)の溶液に、HCl(酢酸エチル中4N、1.0mL、4.0mmol)を添加した。混合物を25℃で4時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、白色の固形物として粗1−アミノ−5−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン塩酸塩(400mg、100%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程8:(Z)−エチル2−アミノ−2−((2−(2−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)イミノ)アセタート
エタノール(10mL)中1−アミノ−5−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン塩酸塩(400mg、2.06mmol)の溶液に、エチル2−エトキシ−2−イミノ−アセタート(1.8g、12.36mmol)を添加した。混合物を40℃で12時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗エチル(2Z)−2−アミノ−2−[2−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]イミノ−アセタート(500mg、82%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程9:メチル7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート
オキシ塩化リン(5.0mL、135.9mmol)中エチル(2Z)−2−アミノ−2−[2−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]イミノ−アセタート(500mg、1.7mmol)の溶液を120℃で1時間加熱した。冷却した後、水(20mL)を添加することによって混合物をゆっくりクエンチし、そして、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を20% 重炭酸ナトリウム(20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→60% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、明黄色の油状物としてエチル5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(400mg、85%)を与えた。LCMS RT=0.760分、m/z=275.9[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.760分、ESI+実測値[M+H]=275.9
工程10:(R)−エチル5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート及び(S)−エチル5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート
ラセミエチル5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(7.1g、25.79mmol)をキラルSFCによって分離して、任意に割り当てられた:
(R)−エチル5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(ピーク1、保持時間=3.325分)(3.0g、42%)を黄色の油状物として与え、
(S)−エチル5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(ピーク2、保持時間=3.560分)(2.8g、39%)を黄色の油状物として与えた。
SFC条件:カラム:ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.、3μm 移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05% DEA)勾配:5.5分間で5%→40% B、そして、3分間40%で保持、次いで、1.5分間5% B 流量:2.5mL/分 カラム温度:40℃。
工程11:(S)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(50mL)/水(10mL)中エチル(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(2.0g、7.27mmol)の溶液に、水酸化リチウム水和物(870mg、36.33mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。水性残渣を氷水(20mL)で希釈し、そして、塩酸(1N)を添加することによってpH=3に調整した。固体生成物を濾過によって回収し、そして、真空下で乾燥させて、白色の固形物として粗(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(1.6g、89%)を与え、次の工程でそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (br s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 5.80 - 5.76 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 1H)。LCMS RT=0.586分、m/z=248.0[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.586分、ESI+実測値[M+H]=248.0。
工程12:
(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S)−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中(S)−3−アミノ−7−メトキシ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−2−オン(15mg、0.07mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(16mg、0.08mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(11mg、0.08mmol)、及び(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(20mg、0.08mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。RP−HPLC(水中30→60% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)によって残渣を精製して、白色の固形物として(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S)−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(9.2mg、30%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 5.79 - 5.74 (m, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.34 - 3.29 (m, 1H), 3.13 - 3.08 (m, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.54 - 2.48 (m, 1H), 2.18 - 2.13 (m, 1H)。LCMS RT=0.818分、m/z=451.0[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間:0.818分、ESI+実測値[M+H]=451.0。
(5R)−N−[(3S)−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−3−イル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
工程1:1−アミノ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン
酢酸エチル(3mL)中tert−ブチルN−(2−オキソ−5−フェニル−ピロリジン−1−イル)カルバマート(350mg、1.3mmol)の溶液に、HCl(酢酸エチル中4N、3.0mL、12.0mmol)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム(10mL)を添加することによって残渣をクエンチし、そして、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×20mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、白色の固形物として粗1−アミノ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン(190mg、85%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.95 (br. s., 2H), 2.63 - 2.45 (m, 3H), 1.91 - 1.88 (m, 1H).
工程2:エチル(2Z)−2−アミノ−2−(2−オキソ−5−フェニル−ピロリジン−1−イル)イミノ−アセタート
エタノール(8.0mL)中1−アミノ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン(270mg、1.53mmol)の撹拌溶液に、エチルアミノ(チオキソ)アセタート(224mg、1.69mmol)を添加した。混合物を90℃で4時間撹拌し、そして、室温まで冷却した。溶液を酢酸エチル(15mL)で希釈し、水(2×5mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗エチル(2Z)−2−アミノ−2−(2−オキソ−5−フェニル−ピロリジン−1−イル)イミノ−アセタート(400mg、95%)を与えた。LCMS RT=0.581分、m/z=275.9[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.581分、ESI+実測値[M+H]=275.9。
工程3:
(S)−エチル5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート及び
(R)−エチル5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート
POCl3(2mL)中エチル(2Z)−2−アミノ−2−(2−オキソ−5−フェニル−ピロリジン−1−イル)イミノ−アセタート(400mg、1.45mmol)の溶液を120℃で1時間撹拌した。冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム(15mL)を添加することによって混合物をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油中0→70% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、黄色の油状物としてエチル5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(310mg、81%)を与えた。ラセミ物質をキラルSFCによって分離して、
黄色の油状物として(S)−エチル5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(ピーク1、保持時間=4.063分)(130mg、42%)を与えた。LCMS RT=0.629分、m/z=257.8[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.629分、ESI+実測値[M+H]=257.8。
黄色の油状物として(R)−エチル5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(ピーク1、保持時間=5.844分)(135mg、43%)を与えた。LCMS RT=0.631分、m/z=257.8[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.631分、ESI+実測値[M+H]=257.8。
SFC条件:カラム:Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.、3μm 移動相:A:CO2;B:MeOH(0.05% DEA)勾配:4.5分間で5→40 B、そして、2.5分間40%で保持、次いで、1分間5% B。流量:2.8mL/分。カラム温度:40℃。
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中(S)−3−アミノ−7−メトキシ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−2−オン(15mg、0.07mmol)、(5R)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(19mg、0.08mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(11mg、0.08mmol)、及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(16mg、0.08mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。RP−HPLC(水中30→60% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)によって残渣を精製して、白色の固形物として(5R)−N−[(3S)−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−3−イル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(20mg、68%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 3H), 7.21 - 7.20 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.55 - 5.51(m, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.06 - 3.04 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 3H), 2.50 - 2.48 (m, 1H), 2.15 - 2.13 (m, 1H). LC−MS RT=0.731分、m/z=433.0[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.731分、ESI+実測値[M+H]=433.0。
(5R)−5−フェニル−N−[(7S)−6−オキソ−5,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
工程1:(E)−7,8−ジヒドロキノリン−5(6H)−オンオキシム
メタノール(30mL)及び水(9mL)中5,6,7,8−テトラヒドロキノリノン−5(5.0g、34.0mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(7.1g、101.9mmol)及び酢酸ナトリウム(8.4g、101.9mmol)を添加した。混合物を80℃で4時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。水性残渣を水(80mL)で希釈し、そして、形成された固形物を濾過によって回収した。固形物をヘキサン(20mL)とトリチュレートし、そして、真空下で乾燥させて、明緑色の固形物として粗7,8−ジヒドロ−6H−キノリン−5−オンオキシム(4.80g、87%)を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程2:(E)−7,8−ジヒドロキノリン−5(6H)−オンO−トシルオキシム
アセトン(220mL)及び水(90mL)中7,8−ジヒドロ−6H−キノリン−5−オンオキシム(4.8g、29.6mmol)の溶液に、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(8.5g、44.4mmol)及び水酸化カリウム(1.7g、29.6mmol)を添加した。混合物を1時間加熱還流し、そして、減圧下で濃縮した。得られた固形物を水(50mL)で洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、明赤色の固形物として粗(E)−7,8−ジヒドロキノリン−5(6H)−オンO−トシルオキシム(8.4g、90%)を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS:RT=0.661分、m/z=317.0[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間:0.661分、ESI+実測値[M+H]=317.0。
工程3:8,9−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6(7H)−オン
エタノール(120mL)及び水(240mL)中[(E)−7,8−ジヒドロ−6H−キノリン−5−イリデンアミノ]4−メチルベンゼンスルホナート(8.40g、26.6mmol)及び酢酸カリウム(7.82g、79.7mmol)の混合物を17時間加熱還流し、そして、減圧下で濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液(10N)を添加することによって残りの水溶液をpH=10に調整し、次いで、クロロホルム(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→100% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、褐色の固形物として5,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(2.30g、53%)を与え、そのまま次の工程で使用した。1H NMR (400MHz, CD3Cl) δ 8.38 - 8.35 (m, 1H), 8.27 (br. s, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 3.23 - 3.04 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 4H).
工程4:7−ヨード−8,9−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6(7H)−オン
ジクロロメタン(40mL)中5,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(2.25g、13.87mmol)の溶液に、N2下0℃でテトラメチルエチレンジアミン(6.24mL、41.62mmol)及びヨードトリメチルシラン(5.92mL、41.62mmol)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、ヨウ素(5.28g、20.8mmol)を添加した。混合物を室温で更に2時間撹拌し、次いで、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(50mL)を添加することによってクエンチした。溶液をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の固形物として粗7−ヨード−5,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(3.50g、88%)を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程5:7−アジド−8,9−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6(7H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中7−ヨード−5,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(3.50g、12.2mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(2.37g、36.5mmol)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌し、そして、氷水(20mL)に注いだ。溶液を酢酸エチル(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の固形物として粗7−アジド−5,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(2.20g、89%)を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程6:(S)−7−アミノ−8,9−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6(7H)−オン及び(R)−7−アミノ−8,9−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6(7H)−オン
エタノール(100mL)中7−アジド−5,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(2.20g、10.8mmol)及びパラジウム(炭素上10%、114mg)の混合物を25℃で1時間水素化し(15psi)、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、酢酸エチル中0→20% メタノール)によって残渣を精製して、褐色の固形物として7−アミノ−5,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(1.70g、89%)を与えた。LCMS:RT=0.763分、m/z=178.2[M+H]+。
LCMS(3分間にわたって水中0→30% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム)保持時間:0.763分、ESI+実測値[M+H]=178.2。
(7S)−7−アミノ−5,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(ピーク1、保持時間2.832分)(390mg、41%)を黄色の固形物として与え、
(7R)−7−アミノ−5,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(ピーク2、保持時間:3.628分)(380mg、40%)を黄色の固形物として与えた。
SFC条件:カラム:Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.、3μm;移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05% DEA);勾配:4.5分間で5%→40% B、そして、2.5分間40%で保持、次いで、1分間5% B;流量:2.8mL/分;カラム温度:40℃。
工程7:(5R)−5−フェニル−N−[(7S)−6−オキソ−5,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中(7S)−7−アミノ−5,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(25mg、0.14mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(41mg、0.21mmol)、(5R)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(実施例#12から、32mg、0.14mmol)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(6mg、0.04mmol)の混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。RP−HPLC(水中15→45% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニア)によって残渣を精製して、白色の固形物として(5R)−5−フェニル−N−[(7S)−6−オキソ−5,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(43mg、77%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 - 8.35 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 5.50 - 5.40 (m, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 3.27 - 3.08 (m, 3H), 3.06 - 2.90 (m, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 1H)。LCMS RT=1.314分、m/z=389.2[M+H]+。
LCMS(3分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム)保持時間1.314分、ESI+実測値[M+H]=389.2。
(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(7S)−6−オキソ−5,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
実施例#13と同様に調製した。RP−HPLC(水中15→45% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)によって粗物質を精製して、白色の固形物として(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(7S)−6−オキソ−5,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(28.9mg、70%)を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 3H), 5.77 (dd, J=5.6, 8.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J=8.0, 11.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 1H)。LCMS RT=1.384分、m/z=407.2[M+H]+。
LCMS(3.0分間にわたって水中0→60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.384分、ESI+実測値[M+H]=407.2。
(7S)−7−(2−フルオロフェニル)−N−[(7S)−5−メチル−6−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
工程1:5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6(7H)−オン
テトラヒドロフラン(50mL)中5,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(1.60g、9.86mmol)の撹拌及び冷却(−78℃)溶液に、N2下でn−ブチルリチウム(4.74mL、11.84mmol)を滴下した。添加後、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、そして、−78℃に再冷却した。シリンジを介してヨードメタン(1.68g、11.84mmol)を添加し、そして、混合物を25℃で17時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム(100mL)を添加することによって混合物をクエンチし、そして、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→100% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、褐色の固形物として5−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(1.60g、92%)を与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.38 - 8.36 (m, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.28 - 7.24(m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 4H).
工程2:7−ヨード−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6(7H)−オン
ジクロロメタン(40mL)中5−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(1.45g、8.23mmol)の溶液に、−15℃でテトラメチルエチレンジアミン(5.74g、49.37mmol)を添加し、次いで、ヨードトリメチルシラン(9.88g、49.37mmol)を滴下した。反応混合物を−15℃で2時間撹拌し、ヨウ素(25.06g、98.74mmol)を添加した。混合物を−15℃で更に2時間撹拌し、そして、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(150mL)を添加することによってクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、褐色の固形物として粗7−ヨード−5−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(2.40g、97%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程3:7−アジド−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6(7H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中7−ヨード−5−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(2.40g、7.94mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(1.55g、23.83mmol)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌し、そして、氷水(200mL)に注いだ。得られた溶液をジクロロメタン(4×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、褐色の油状物として粗7−アジド−5−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(1.72g、99%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程4:(S)−7−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6(7H)−オン及び(S)−7−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6(7H)−オン
エタノール(200mL)中7−アジド−5−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(1.72g、7.92mmol)及びパラジウム(炭素中10%、339mg)の混合物を、25℃で1時間水素化し(15psi)、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、酢酸エチル中0→20% メタノール)によって残渣を精製して、褐色の油状物として7−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(1.3g、86%)を与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.37(m, 1H), 7.48 - 7.44(m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 4H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.60 - 2.55(m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H).
(7S)−7−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(ピーク1、保持時間=2.328分)(400mg、44%)を明青色の油状物として与え、
(7R)−7−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(ピーク2、保持時間=2.767分)(450mg、50%)を明青色の油状物として与えた。
SFC条件:カラム:AS(250mm×30mm、5μm);移動相:A:CO2 B:0.1% NH3H2O/EtOH;勾配:20%→20% B;流量:60mL/分。
工程5:(7S)−7−(2−フルオロフェニル)−N−[(7S)−5−メチル−6−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中7−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(71mg、0.29mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(42mg、0.31mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(60mg、0.31mmol)、及び(7S)−7−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(50mg、0.26mmol)の混合物を30℃で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。RP−HPLC(水中30→60% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム)によって残渣を精製して、白色の固形物として7−(2−フルオロフェニル)−N−[(7S)−5−メチル−6−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(60mg、55%)を与えた。LCMS RT=1.451分、m/z=421.2[M+H]+。
LCMS(3分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.05% 重炭酸アンモニウム)保持時間1.451分、ESI+実測値[M+H]=421.2。
(7S)−7−(2−フルオロフェニル)−N−[(7S)−5−メチル−6−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=4.467分)(16.5mg、27%)を白色の固形物として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 1H)。LCMS RT=1.473分、m/z=421.2[M+H]+。
LCMS(3分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.05% 重炭酸アンモニウム)保持時間1.473分、ESI+実測値[M+H]=421.2。
SFC条件:カラム:AD(250mm×30mm、5μm);移動相:A:CO2 B:IPA(0.1% NH3H2O);勾配:40%→40%;流量:60mL/分。
(5R)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(7S)−5−メチル−6−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
実施例#15と同様に調製した。RP−HPLC(水中15→45% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニア)によって粗物質を精製して、白色の固形物として(5R)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(7S)−5−メチル−6−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(18mg、32%)を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 3H), 5.79 - 5.74 (m, 1H), 4.51 (dd, J=8.0, 11.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H)。LCMS RT=1.454分、m/z=421.2[M+H]+。
LCMS(3分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム)保持時間1.454分、ESI+実測値[M+H]=421.2。
(7S)−7−フェニル−N−[(7S)−5−メチル−6−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
工程1:1−アミノ−3−フェニルピロリジン−2−オン
酢酸エチル(20mL)中tert−ブチルN−(2−オキソ−3−フェニル−ピロリジン−1−イル)カルバマート(1.4g、5.1mmol)の溶液に、HCl(酢酸エチル中4N、12.0mL、48.0mmol)を添加した。混合物を20℃で3時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム(30mL)を添加することによって残渣をゆっくりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮して、白色の固形物として粗1−アミノ−3−フェニル−ピロリジン−2−オン(590mg、66%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程2:エチル2−イミノ−2−((2−オキソ−3−フェニルピロリジン−1−イル)アミノ)アセタート
エタノール(10mL)中1−アミノ−3−フェニル−ピロリジン−2−オン(590mg、3.35mmol)の溶液に、エチル2−エトキシ−2−イミノ−アセタート(1458mg、10.04mmol)を添加した。混合物を40℃で12時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮して、粗エチル(2Z)−2−アミノ−2−(2−オキソ−3−フェニル−ピロリジン−1−イル)イミノ−アセタート(1370mg、100%)を得て、次の工程でそのまま使用した。
工程3:エチル7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート
オキシ塩化リン(5mL)中エチル(2Z)−2−アミノ−2−(2−オキソ−3−フェニル−ピロリジン−1−イル)イミノ−アセタート(1370mg、4.98mmol)の溶液を120℃で1時間撹拌した。冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム(20mL)を添加することによって混合物をゆっくりクエンチし、そして、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→50% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、明黄色の固形物としてエチル7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(390mg、31%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.14 (m, 5H), 4.45 (q, J=8.0 Hz, 4H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H)。LCMS RT=1.95分、m/z=258.1[M+H]+。
LCMS(3分間にわたって水中0→60% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム)保持時間1.95分、ESI+実測値[M+H]=258.1。
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(5mL)中エチル(7S)−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(340mg、1.32mmol)及び水酸化リチウム水和物(555mg、13.22mmol)の混合物を20℃で12時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、20% HClを添加することによって水性残渣をpH=2〜3に調整した。混合物をジクロロメタン(5×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の固形物として粗7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(260mg、85%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中(7S)−7−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−6−オン(30mg、0.16mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(7mg、0.05mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(45mg、0.24mmol)、及び7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(36mg、0.16mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。RP−HPLC(水中15→45% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニア)によって残渣を精製して、白色のラセミ生成物を与え、これをキラルSFCによって更に分離して、任意に割り当てられた:
(7S)−7−フェニル−N−[(7S)−5−メチル−6−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=4.375分)(12.6mg、19%)を白色の固形物として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=4.0, 4.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 3H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 1H)。LCMS RT=0.698分、m/z=403.1[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.698分、ESI+実測値[M+H]=403.1。
SFC条件:カラム:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.、3μm 移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05% DEA)勾配:4.5分間で5%→40% B、そして、2.5分間40%で保持、次いで、1分間5% B、流量:2.8mL/分、カラム温度:40℃。
(5S)−5−フェニル−N−[(7S)−5−メチル−6−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
実施例#15と同様に調製した。RP−HPLC(水中15→45% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)によって残渣を精製して、白色の固形物として(5S)−5−フェニル−N−[(7S)−5−メチル−6−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(22mg、66%)を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 5.55 - 5.50 (m, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.91 - 2.90 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H)。LCMS RT=1.417分、m/z=403.1[M+H]+。
LCMS(3分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム)保持時間1.417分、ESI+実測値[M+H]=403.1。
1−ベンジル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1:ブチル2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセタート
アセトニトリル(100mL)中1−ヨードブタン(12.4g、67.9mmol)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(9.36g、61.1mmol)、続いて、0℃で(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−酢酸(8.0g、61.1mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で12時間撹拌し、そして、水(100mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗ブチル2−テトラヒドロフラン−3−イルアセタート(11.0g、96%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程2:3−オキソ−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)ブタンニトリル
テトラヒドロフラン(20mL)中アセトニトリル(2.67g、65.0mmol)の溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム(26.0mL、65.0mmol)を添加した。得られた混合物を同じ温度で30分間撹拌し、そして、ブチル2−テトラヒドロフラン−3−イルアセタート(11.0g、59.1mmol)を滴下した。添加後、反応混合物を25℃で更に2時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を添加することによってゆっくりクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗3−オキソ−4−テトラヒドロフラン−3−イル−ブタンニトリル(7.8g、86%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程3:5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−アミン
2−プロパノール(20mL)中3−オキソ−4−テトラヒドロフラン−3−イル−ブタンニトリル(7.8g、50.9mmol)及びヒドラジン(10mL)の混合物を80℃で12時間加熱し、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中0→10% メタノール)によって残渣を精製して、黄色の固形物として5−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(2.8g、33%)を与えた。LCMS RT=0.875分、m/z=168.2[M+H]+。
LCMS(3.0分間にわたって水中0→60% アセトニトリル+0.03% 重炭酸アンモニウム)保持時間0.875分、ESI+実測値[M+H]=168.2。
工程4:N−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド
ギ酸(10mL)中5−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(2.8g、16.7mmol)の溶液を110℃で12時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮して、除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、メタノール中0→5% ジクロロメタン)によって残渣を精製して、黄色の固形物としてN−[5−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ホルムアミド(2.5g、77%)を与えた。LCMS RT=1.083分、m/z=196.1[M+H]+。
LCMS(3.0分間にわたって水中0→60% アセトニトリル+0.03% 重炭酸アンモニウム)保持時間1.083分、ESI+実測値[M+H]=196.1。
工程5:N−メチル−5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−アミン
テトラヒドロフラン(40mL)中N−[5−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ホルムアミド(2.0g、20.0mmol)の溶液に、0℃でボラン−ジメチルスルフィド複合体(10N、4.0mL、40.0mmol)を添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌し、次いで、メタノール(20mL)及び塩酸(1N、10mL)を添加することによってゆっくりクエンチした。得られた混合物を30分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、メタノール中0→5% ジクロロメタン)によって残渣を精製して、無色の油状物としてN−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(1.2g、65%)を与えた。LC−MS RT=1.229分、m/z=182.2[M+H]+。
LCMS(3.0分間にわたって水中0→60% アセトニトリル+0.03% 重炭酸アンモニウム)保持時間1.229分、ESI+実測値[M+H]=182.2。
工程6:4−クロロ−N−メチル−N−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ブタンアミド
4−クロロブタノイルクロリド(18.7g、132.2mmol)及びN−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(1.2g、6.6mmol)の混合物を60℃で30分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物にメタノール(10mL)をゆっくり添加し、そして、更に30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、メタノール中0→5% ジクロロメタン)によって残渣を精製して、黄色の油状物として4−クロロ−N−メチル−N−[5−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタンアミド(1.3g、67%)を与えた。LCMS RT=0.797分、m/z=285.8[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.797分、ESI+実測値[M+H]=285.8。
工程7:4−メチル−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中4−クロロ−N−メチル−N−[5−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタンアミド(1.3g、4.5mmol)及び炭酸セシウム(3.0g、9.1mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、メタノール中0→5% ジクロロメタン)によって残渣を精製して、黄色の油状物として4−メチル−2−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(850mg、75%)を与えた。LC−MS RT=1.050分、m/z=250.2[M+H]+。
LCMS(3.0分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.03% 重炭酸アンモニウム)保持時間1.050分、ESI+実測値[M+H]=250.2。
工程8:6−ヨード−4−メチル−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
ジクロロメタン(15mL)中4−メチル−2−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(420mg、1.68mmol)の溶液に、−15℃でN1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(1.96g、16.8mmol)、続いて、ヨードトリメチルシラン(3.37g、16.8mmol)を添加した。添加後、混合物を−15℃で更に1.5時間撹拌し、そして、ヨウ素(1.28g、5.05mmol)を添加した。反応混合物を更に3時間撹拌し、そして、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加することによってクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、メタノール中0→5% ジクロロメタン)によって残渣を精製して、明黄色の油状物として6−ヨード−4−メチル−2−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(220mg、35%)を与えた。LCMS RT=1.399分、m/z=375.9[M+H]+。
LCMS(3.0分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.03% 重炭酸アンモニウム)保持時間1.399分、ESI+実測値[M+H]=375.9。
工程9:6−アジド−4−メチル−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中6−ヨード−4−メチル−2−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(220mg、0.59mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(720mg、11.0mmol)を添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗6−アジド−4−メチル−2−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(160mg、94%)を与え、次の工程でそのまま使用した。LC−MS RT=1.348分、m/z=291.1[M+H]+。
LCMS(3.0分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.03% 重炭酸アンモニウム)保持時間1.348分、ESI+実測値[M+H]=291.1。
工程10:6−アミノ−4−メチル−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5(6H)−オン
テトラヒドロフラン(2.5mL)及び水(0.5mL)中6−アジド−4−メチル−2−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(160mg、0.55mmol)の溶液に、80% ポリマー結合トリフェニルホスフィン(867mg)を添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌し、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、メタノール中0→5% ジクロロメタン)によって残渣を精製して、明黄色の油状物として6−アミノ−4−メチル−2−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(100mg、69%)を与えた。LC−MS RT=1.283分、m/z=265.2[M+H]+。
LCMS(3.0分間にわたって水中0→60% アセトニトリル+0.03% 重炭酸アンモニウム)保持時間1.283分、ESI+実測値[M+H]=265.2。
工程11:1−ベンジル−N−((6S)−4−メチル−5−オキソ−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(35mg、0.18mmol)、6−アミノ−4−メチル−2−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(40mg、0.15mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(25mg、0.18mmol)、及び1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(34mg、0.17mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。RP−HPLC(水中40%→70% メタノール/0.05% 水酸化アンモニア)によって残渣を精製して、白色の固形物として1−ベンジル−N−[4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(30mg、43%)を与えた。
1−ベンジル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(ピーク1及び2、保持時間=1.698及び1.732分)(10mg、33%)を白色の固形物として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.53 - 4.49 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.70 - 1.66 (m, 1H). LC−MS RT=1.486分、m/z=450.2[M+H]+。
LCMS(3分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム)保持時間1.486分、ESI+実測値[M+H]=450.2。
工程1:エチル3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート
50% 硫酸(300mL)中エチル3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート(30.0g、193.4mmol)の溶液に、−10℃で水(45mL)中硝酸ナトリウム(24.0g、348.1mmol)の溶液を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで、水(50mL)中ヨウ化カリウム(102.7g、618.8mmol)の溶液を添加した。反応物を−10℃で6時間撹拌し、そして、水(200mL)に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→20% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、白色の固形物としてエチル3−ヨード−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート(19.0g、37%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程2:エチル3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート及び
エチル5−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中エチル3−ヨード−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート(17.0g、63.9mmol)、炭酸セシウム(41.6g、127.8mmol)、及びヨウ化メチル(6.0mL、95.9mmol)の混合物を60℃で15時間加熱し、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→20% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、白色の固形物としてエチル3−ヨード−1−メチル−ピラゾール−4−カルボキシラート(7.5g、42%)を与え、そして、白色の固形物としてエチル5−ヨード−1−メチル−ピラゾール−4−カルボキシラート(7.5g、42%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程3:3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
テトラヒドロフラン(30mL)及び水(30mL)中エチル3−ヨード−1−メチル−ピラゾール−4−カルボキシラート(5.0g、17.8mmol)及び水酸化リチウム(4.3g、178mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。塩酸(2N)を添加することによって、残渣をpH=5に調整した。形成された固形物を濾過によって回収し、水(20mL)で洗浄し、そして、減圧下で乾燥させて、白色の固形物として粗3−ヨード−1−メチル−ピラゾール−4−カルボン酸(3.0g、67%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程4:tert−ブチル(3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルバマート
t−ブタノール(100mL)中3−ヨード−1−メチル−ピラゾール−4−カルボン酸(3.0g、11.9mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.8g、17.9mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(3.6g、13.1mmol)を添加した。添加後、混合物を100℃で15時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、氷水(200mL)で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→30% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、白色の固形物としてtert−ブチルN−(3−ヨード−1−メチル−ピラゾール−4−イル)カルバマート(1.8g、47%)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30(s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
工程5:メチル4−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ブタ−3−エノアート
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中tert−ブチルN−(5−ヨード−1−メチル−ピラゾール−4−イル)カルバマート(1.50g、4.64mmol)、メチル3−ブテノアート(1.39g、13.9mmol)、重炭酸ナトリウム(1.17g、13.9mmol)、及びジクロロパラジウム;ジシクロヘキシル−[2−(2,4,6−トリイソプロピル−3−フェニル−フェニル)フェニル]ホスファン(298mg、0.2mmol)の混合物を120℃で24時間加熱した。冷却した後、混合物を水(20mL)に注ぎ、そして、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→20% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、白色の固形物としてメチル4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−ピラゾール−3−イル]ブタ−3−エノアート(700mg、51%)を与えた。LCMS RT=0.710分、m/z=296.0[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.710分、ESI+実測値[M+H]=296.0。
工程6:メチル4−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ブタノアート
メチルアルコール(60mL)中メチル4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−メチル−ピラゾール−3−イル]ブタ−3−エノアート(700mg、2.38mmol)及びパラジウム(炭素上10%、100mg)の混合物を25℃で4時間水素化し(15psi)、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗メチル4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−メチル−ピラゾール−3−イル]ブタノアート(700mg、99%)を与え、次の工程でそのまま使用した。LCMS RT=0.719分、m/z=298.1[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.719分、ESI+実測値[M+H]=298.1。
工程7:メチル4−(4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ブタノアート
1,4−ジオキサン(5mL)中メチル4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−メチル−ピラゾール−3−イル]ブタノアート(600mg、2.02mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(230mg)を添加した。反応混合物を25℃で15時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗メチル4−(4−アミノ−1−メチル−ピラゾール−3−イル)ブタノアート(300mg、75%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程8:2−メチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5(2H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中メチル4−(4−アミノ−1−メチル−ピラゾール−3−イル)ブタノアート(300mg、1.52mmol)及び炭酸カリウム(420mg、3.04mmol)の混合物を25℃で24時間撹拌し、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→100% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、明黄色の油状物として2−メチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5−オン(229mg、80%)を与えた。LC−MS RT=1.102分、m/z=204.1[M+K]+。
LCMS(3.0分間にわたって水中0→60% アセトニトリル+0.03% 重炭酸アンモニウム)保持時間1.102分、ESI+実測値[M+K]=204.1。
工程9:2,4−ジメチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5(2H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中2−メチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5−オン(229mg、1.39mmol)及び炭酸セシウム(542mg、1.66mmol)の混合物に、ヨードメタン(217mg、1.53mmol)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌し、そして、水(20mL)に注いだ。混合物をジクロロメタン/イソプロパノール(3:1、2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、褐色の固形物として粗2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5−オン(200mg、80%)を与え、次の工程でそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (s, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.85 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H).
工程10:6−ヨード−2,4−ジメチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5(2H)−オン
ジクロロメタン(40mL)中2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5−オン(200mg、1.10mmol)の溶液に、−15℃でN1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(1.56g、13.39mmol)及びヨードトリメチルシラン(1.34g、6.70mmol)を添加した。混合物を−15℃で2時間撹拌し、そして、ヨウ素(3.4g、13.40mmol)を添加した。添加後、混合物を2時間撹拌し、そして、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(50mL)を添加することによってクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。分取TLC(100%酢酸エチル)によって残渣を精製して、明黄色の固形物として6−ヨード−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5−オン(200mg、59%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程11:6−アジド−2,4−ジメチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5(2H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中6−ヨード−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5−オン(200mg、0.66mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(128mg、1.97mmol)を添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、そして、氷水(5mL)で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。分取TLC(石油エーテル中50% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、黄色の油状物として6−アジド−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5−オン(140mg、97%)を与えた。LCMS RT=0.534分、m/z=221.0[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.534分、ESI+実測値[M+H]=221.0。
工程12:(S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5(2H)−オン及び(R)−6−アミノ−2,4−ジメチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5(2H)−オン
1,4−ジオキサン(10mL)中6−アジド−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5−オン(140mg、0.64mmol)及びパラジウム(炭素上10%、68mg)の混合物を25℃で1時間水素化し(15psi)、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、明黄色の油状物として粗6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5−オン(100mg、81%)を与えた。LC−MS RT=1.050分、m/z=195.2[M+H]+。
LCMS(3.0分間にわたって水中0→60% アセトニトリル+0.03% 重炭酸アンモニウム)保持時間1.050分、ESI+実測値[M+H]=195.2。
(6R)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5−オン(ピーク2、保持時間=3.285分)(35mg、35%)を黄色の油状物として与えた。
SFC条件:カラム:Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05% DEA)、勾配:5分間で5%→40% B、そして、2.5分間40%で保持、次いで、2.5分間5% B、流量:2.5mL/分 カラム温度:35℃。
工程13:1−ベンジル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中1−ベンジル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(16mg、0.08mmol)、(6S)−6−アミノ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5−オン(15mg、0.08mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(15mg、0.08mmol)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(10mg、0.08mmol)の混合物を30℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。RP−HPLC(水中22→50% アセトニトリル/0.05% 塩酸)によって残渣を精製して、白色の固形物として1−ベンジル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(16.3mg、56%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 5H), 5.51 (s, 2H), 4.73 - 4.68 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H)。LCMS RT=1.088分、m/z=380.2[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.088分、ESI+実測値[M+H]=380.2。
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
実施例#20と同様に調製した。RP−HPLC(水中22→50% アセトニトリル/0.05% 塩酸)によって粗物質を精製して、白色の固形物として1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(13.9mg、45%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.06 - 2.89 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H)。LCMS RT=1.095分、m/z=398.3[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.095分、ESI+実測値[M+H]=398.3。
工程1:5−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
テトラヒドロフラン(100mL)及び水(100mL)中エチル5−ヨード−1−メチル−ピラゾール−4−カルボキシラート(7.5g、26.8mmol)及び水酸化リチウム(6.4g、268.0mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。塩酸(2N)を添加することによって、残渣をpH=5に調整した。形成された固形物を濾過によって回収し、水(20mL)で洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、白色の固形物として粗5−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(6.0g、89%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程2:tert−ブチル(5−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルバマート
t−ブタノール(120mL)中5−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(3.0g、11.9mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.8g、17.9mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(3.6g、13.1mmol)を添加した。反応混合物を100℃で15時間加熱し、そして、冷却した。混合物を氷水(200mL)で希釈し、そして、ジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→30% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、白色の固形物としてtert−ブチル(5−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルバマート(1.8g、47%)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
工程3:(E)−メチル4−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ブタ−3−エノアート
N,N−ジメチルホルムアミド(33mL)中tert−ブチル(5−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルバマート(1.8g、5.57mmol)、メチル3−ブテノアート(1.67g、16.7mmol)、重炭酸ナトリウム(1.4g、16.7mmol)、及びジクロロパラジウムジシクロヘキシル−[2−(2,4,6−トリイソプロピル−3−フェニル−フェニル)フェニル]ホスファン(178mg、0.14mmol)の混合物を、マイクロ波条件下110℃で40分間加熱した。混合物を水(20mL)に注ぎ、そして、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→70% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、白色の固形物として(E)−メチル4−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ブタ−3−エノアート(990mg、60%)を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.40 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.38 - 2.34 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
工程4:メチル4−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ブタノアート
メチルアルコール(50mL)中(E)−メチル4−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ブタ−3−エノアート(990mg、3.35mmol)及びパラジウム(炭素上10%、100mg)の混合物を25℃で4時間水素化し(15psi)、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗メチル4−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ブタノアート(970mg、97%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程5:1−メチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5(1H)−オン
ジクロロメタン(5mL)中メチル4−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ブタノアート(970mg、3.26mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。反応混合物を25℃で15分間撹拌し、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗メチル4−(4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ブタノアートを与えた。
工程6:1,4−ジメチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5(1H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中1−メチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5(1H)−オン(290mg、1.76mmol)及び炭酸セシウム(686mg、2.10mmol)の混合物にヨードメタン(274mg、1.93mmol)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌し、次いで、水(20mL)に注いだ。混合物をジクロロメタン/イソプロパノール(3:1、2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、褐色の固形物として粗1,4−ジメチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5(1H)−オン(216mg、69%)を与え、次の工程でそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.82 - 2.80 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 2H).
工程7:6−ヨード−1,4−ジメチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5(1H)−オン
ジクロロメタン(40mL)中1,4−ジメチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5(1H)−オン(216mg、1.2mmol)の溶液に、−15℃でN1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(840mg、7.2mmol)及びヨードトリメチルシラン(1.44g、7.2mmol)を添加した。混合物を−15℃で2時間撹拌し、次いで、ヨウ素(3.7g、14.6mmol)を添加した。混合物を−15℃で更に2時間撹拌し、次いで、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(50mL)を添加することによってクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。分取TLC(100% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、明黄色の固形物として6−ヨード−1,4−ジメチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5(1H)−オン(250mg、68%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H), 5.06 - 5.03 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.33- 2.30 (m, 1H), 2.08 - 2. 30 (m, 1H).
工程8:6−アジド−1,4−ジメチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5(1H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中6−ヨード−1,4−ジメチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5(1H)−オン(250mg、0.82mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(160mg、2.46mmol)を添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、そして、氷水(5mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。分取TLC(石油エーテル中50% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、黄色の油状物として6−アジド−1,4−ジメチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5(1H)−オン(180mg、99%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程9:(S)−6−アミノ−1,4−ジメチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5(1H)−オン及び(R)−6−アミノ−1,4−ジメチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5(1H)−オン
エタノール(10mL)中6−アジド−1,4−ジメチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5(1H)−オン(180mg、0.82mmol)及びパラジウム(炭素上10%、9mg)の混合物を25℃で1時間水素化し(15psi)、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗6−アミノ−1,4−ジメチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5(1H)−オンを与えた。
(R)−6−アミノ−1,4−ジメチル−4,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5(1H)−オン(ピーク2、保持時間=6.449分)(53mg、33%)を黄色の油状物として与えた。
SFC条件:カラム:Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05% DEA)、勾配:CO2中40% エタノール(0.05% DEA)、流量:2.5mL/分 カラム温度:35℃。
工程10:1−ベンジル−N−[(6S)−1,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中(6S)−6−アミノ−1,4−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−5−オン(15mg、0.08mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(10mg、0.08mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(22mg、0.12mmol)、及び1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(17mg、0.08mmol)の混合物を30℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。RP−HPLC(水中24→54% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)によって残渣を精製して、白色の固形物として1−ベンジル−N−[(6S)−1,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(8.32mg、27%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 5H), 5.46 (s, 2H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.13 - 3.10 (m, 1H), 2.95 - 2.92 (m, 1H), 2.41 - 2.40 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 1H)。LCMS RT=1.875分、m/z=380.2[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.875分、ESI+実測値[M+H]=380.2。
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−1,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
実施例#22と同様に調製した。RP−HPLC(水中24→54% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)によって粗物質を精製して、白色の固形物として1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−1,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(8.32mg、27%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H)。LCMS RT=1.433分、m/z=398.1[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.433分、ESI+実測値[M+H]=398.1。
エタノール(100mL)中ベンゾアルデヒド(45.0g、424.1mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(112.3g、1060.1mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(35.3g、508.9mmol)を添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌し、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、残渣を水(50mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、無色の油状物として粗(E)−ベンゾアルデヒドオキシム(51.0g、99%)を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程2:メチル3−フェニル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキシラート
1,4−ジオキサン(500mL)中(E)−ベンゾアルデヒドオキシム(20.0g、165.1mmol)の溶液に、メチルアクリレート(14.2g、165.1mmol)、ヨウ化ナトリウム(24.7g、165.1mmol)、2,6−ルチジン(17.6g、165.1mmol)、及び次亜塩素酸tert−ブチルエステル(17.9g、165.1mmol)を添加した。反応混合物を25℃で24時間撹拌し、そして、その後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→20% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、黄色の固形物としてメチル3−フェニル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキシラート(25.0g、74%)を与えた。LCMS RT=0.871分、m/z=206.2[M+H]+。
LCMS(2.0分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.871分、ESI+実測値[M+H]=206.2。
工程3:3−ヒドロキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン
エタノール(800mL)中メチル3−フェニル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキシラート(25.0g、121.8mmol)及びパラジウム(炭素上10%、2.5g)の混合物を25℃で2時間水素化(50psi)し、次いで、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固形物として粗3−ヒドロキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン(18.0g、83%)を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=0.270分、m/z=177.8[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.270分、ESI+実測値[M+H]=177.8。
工程4:cis−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン及びtrans−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン
ジクロロメタン(300mL)中3−ヒドロキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン(15.0g、84.6mmol)の溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン(19.1g、126.9mmol)及びイミダゾール(11.5g、169.3mmol)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、そして、その後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→30% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、
cis−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン(12.4g、51%)を与え、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.25 (m, 5H), 4.88 - 4.53 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 9H), 0.19 - 0.12 (m, 6H)、そして、
trans−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン(9.3g、38%)を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 3H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.44- 4.41 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 9H), 0.16 - 0.13 (m, 6H)。
工程5:cis−1−アミノ−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(400mL)中cis−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン(12.4g、42.8mmol)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60%、2.6g、64.1mmol)をゆっくり添加した。添加後、混合物を0℃で20分間撹拌し、そして、その後、O−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(14.9g、64.1mmol)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗cis−1−アミノ−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン(9.5g、73%)を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=0.877分、m/z=307.0[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.877分、ESI+実測値[M+H]=307.0。
工程6:エチル2−[[cis−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2−オキソ−5−フェニル−ピロリジン−1−イル]アミノ]−2−イミノ−アセタート
エタノール(250mL)中cis−1−アミノ−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン(9.5g、31.0mmol)の溶液に、エチル2−エトキシ−2−イミノ−アセタート(6.7g、46.5mmol)を添加した。反応混合物を60℃で6時間撹拌し、そして、その後、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗エチル2−[[cis−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2−オキソ−5−フェニル−ピロリジン−1−イル]アミノ]−2−イミノ−アセタート(10.6g、84%)を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=2.106分、m/z=406.2[M+H]+。
LCMS(3.0分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.1% アンモニア水)保持時間2.106分、ESI+実測値[M+H]=406.2。
工程7:エチルcis−7−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート
トルエン(200mL)中エチル2−[[cis−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2−オキソ−5−フェニル−ピロリジン−1−イル]アミノ]−2−イミノ−アセタート(10.6g、26.1mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(4.5g、26.1mmol)を添加した。反応混合物を120℃で24時間加熱し、そして、その後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→80% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、白色の固形物としてエチルcis−7−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(6.5g、64%)を与え、次の工程でそのまま使用した。
工程8:エチルcis−7−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(60mL)中エチル2−[[cis−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2−オキソ−5−フェニル−ピロリジン−1−イル]アミノ]−2−イミノ−アセタート(3.1g、7.6mmol)及びtert−ブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M、7.6mL、7.6mmol)の混合物を60℃で18時間加熱し、そして、その後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→100% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、白色の固形物としてエチルcis−7−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(1.4g、69%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.32 (m, 5H), 5.73 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 2.76 (td, J=4.5 Hz, 13.9 Hz, 1H), 1.35 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
工程9:エチル7−オキソ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート
ジクロロメタン(100mL)中cis−7−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(1.0g、3.6mmol)の溶液に、二酸化マンガン(0.9g、10.9mmol)を添加した。混合物を3時間加熱還流し、そして、その後濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中0→50% 酢酸エチル)によって残渣を精製して、桃色の固形物としてエチル7−オキソ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(350mg、35%)を与えた。LCMS RT=0.725分、m/z=271.9[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.725分、ESI+実測値[M+H]=271.9。
工程10:エチル7,7−ジフルオロ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート
ジクロロメタン(10mL)中エチル7−オキソ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(300mg、1.1mmol)の溶液に、0℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(1.78g、11.1mmol)を添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、そして、その後、氷水(20mL)を添加することによってクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗エチル7,7−ジフルオロ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(280mg、86%)を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=0.834分、m/z=294.1[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.834分、ESI+実測値[M+H]=294.1。
工程11:7,7−ジフルオロ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(10mL)及び水(2mL)中エチル7,7−ジフルオロ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(280mg、0.95mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(200mg、4.8mmol)を添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌し、そして、その後、減圧下で濃縮した。塩酸(2N)を添加することによって、残渣をpH=5に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の固形物として粗7,7−ジフルオロ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(240mg、95%)を与え、更に精製することなく次の工程で使用した。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中7,7−ジフルオロ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(30mg、0.11mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(23mg、0.17mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(33mg、0.17mmol)、及び(3S)−3−アミノ−7,9−ジフルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(29mg、0.14mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。RP−HPLC(水中42→72% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニア)によって残渣を精製して、白色の固形物として7,7−ジフルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(32.0mg、62%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 5.02 - 5.97 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.98 - 2.96 (m, 1H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.26 - 2.23 (m, 1H)。LCMS:RT=0.736分、m/z=460.1[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.736分、ESI+実測値[M+H]=460.1。
7,7−ジフルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
実施例#24と同様に調製した。RP−HPLC(水中44→74% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)によって粗物質を精製して、白色の固形物として7,7−ジフルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(29.5mg、59%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.41 (m, 4H), 7.31 - 7.21 (m, 5H), 5.91 - 5.87 (m, 1H), 5.02 - 5.97 (m, 1H), 4.57 - 4.54 (m, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.41 (s, 3H)。LCMS:RT=0.749分、m/z=440.1[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間:0.749分、ESI+実測値[M+H]=440.1。
7−フルオロ−5−フェニル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
実施例#24と同様に調製した。N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(20mg、0.08mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(16mg、0.12mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(23mg、0.12mmol)、及び(6S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(17mg、0.10mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。RP−HPLC(22→52% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)によって残渣を精製して、白色の固形物として7−フルオロ−5−フェニル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(15mg、45%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 6.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.26 - 6.24 (m, 0.5H), 6.12 - 6.10 (m, 0.5H), 5.85 - 5.82 (m, 1H), 5.51 - 4.48 (m, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 1H)。LCMS RT=0.763分、m/z=410.0[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間:0.763分、ESI+実測値[M+H]=410.0。
7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
実施例#26と同様に調製した。N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(20mg、0.08mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(16mg、0.12mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(23mg、0.12mmol)、及び(3S)−3−アミノ−7,9−ジフルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(20mg、0.10mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。RP−HPLC(水中35→65% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)によって残渣を精製して、白色の固形物として7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(13mg、36%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.38 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.26 - 6.24 (m, 0.5H), 6.12 - 6.10 (m, 0.5H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.84 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.78 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H)。LCMS RT=0.832分、m/z=442.1[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間:0.832分、ESI+実測値[M+H]=442.1。
7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
実施例#26と同様に調製した。N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(20mg、0.08mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(16mg、0.12mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(23mg、0.12mmol)、及び(3S)−3−アミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−4−オン(19mg、0.10mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。RP−HPLC(水中37→67% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)によって残渣を精製して、白色の固形物として7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(15mg、44%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.38 (m, 4H), 7.32 - 7.23 (m, 5H), 6.26 - 6.24 (m, 0.5H), 6.12 - 6.10 (m, 0.5H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 3.17 - 3.06 (m, 1H)。LCMS RT=0.855分、m/z=422.1[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間:0.855分、ESI+実測値[M+H]=422.1。
(cis混合物)
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
実施例#26と同様に調製した。N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中(6S)−6−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−5−オン(13mg、0.07mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(12mg、0.09mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(17mg、0.09mmol)、及びrac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(18mg、0.07mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。RP−HPLC(水中25→55% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)によって残渣を精製して、白色の固形物としてrac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(14.7mg、48%)を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.52 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.26 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.17 - 6.01 (m, 1H), 5.70 - 5.61 (m, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 1H)。LCMS RT=1.659分、m/z=410.3[M+H]+。
LCMS(3分間にわたって水中0→60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.659分、ESI+実測値[M+H]=410.3。
(cis混合物)
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
実施例#29と同様に調製した。RP−HPLC(水中40→70% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)によって粗物質を精製して、白色の固形物としてrac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(15mg、48%)を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.34 (m, 4H), 7.33 - 7.16 (m, 5H), 6.17 - 6.00 (m, 1H), 5.70 - 5.60 (m, 1H), 4.99 (dd, J=7.6, 11.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.54 (m, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.85 - 2.73 (m, 1H)。LCMS RT=1.886分、m/z=422.2[M+H]+。
LCMS(3分間にわたって水中0→60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.886分、ESI+実測値[M+H]=422.2。
(trans混合物)
rac−(5R,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
実施例#29と同様に調製した。N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中trans−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(60mg、0.24mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(34mg、0.25mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(70mg、0.36mmol)、及び(3S)−3−アミノ−7,9−ジフルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(77mg、0.36mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。RP−HPLC(50→60% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)によって残渣を精製して、白色の固形物としてrac−(5R,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(5.5mg、5%)を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.23 (d, J=5.6 Hz, 0.5H), 6.09 (d, J=5.2 Hz, 0.5H), 5.84 - 5.79 (m, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 3.45 - 3.31 (m, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H). LCMS RT=1.009分、m/z 442.2[M+H]+。
LCMS(2.0分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.009分、ESI+実測値[M+H]=442.2。
(trans混合物)
rac−(5R,7S)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
実施例#31と同様に調製した。RP−HPLC(水中46→56% アセトニトリル/0.225% ギ酸)によって粗物質を精製して、白色の固形物としてrac−(5R,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(7.8mg、8%)を与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.23 (d, J=6.0 Hz, 0.5H), 6.10 (d, J=6.4 Hz, 0.5H), 5.87 - 5.80 (m, 1H), 5.05 - 4.96 (m, 1H), 4.56 - 4.53 (m, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 4H), 3.17 - 3.02 (m, 1H)。LCMS:RT=1.042分、m/z 422.2[M+H]+。
LCMS(2.0分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.042分、ESI+実測値[M+H]=422.2。
(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(50mg、0.20mmol)、(3S)−3−アミノ−7,9−ジフルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(52mg、0.24mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(58mg、0.30mmol)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(29mg、0.21mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。RP−HPLC(水中35→65% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)によって残渣を精製して、rac−(5R,7R)−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミドを与え、これをキラルSFCによって更に分離して、任意に割り当てられた:(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=2.128分)(4.9mg、5%)を白色の固形物として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.30 (m, 3H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.14 (dd, J=2.0, 7.2 Hz, 0.5H), 6.00 (dd, J=2.0, 7.2 Hz, 0.5H), 5.64 - 5.52 (m, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H)。LCMS RT=1.031分、m/z=442.3[M+H]+。
LCMS(2.0分間にわたって水中10→80% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.031分、ESI+実測値[M+H]=442.3。
SFC条件:カラム:Chiralpak AS-H 150×4.6mm I.D.、5μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05% DEA)、勾配:0.5分間5%で保持、次いで、3.5分間で5%→40% B、そして、2.5分間40%で保持、次いで、1.5分間5% B、流量:3mL/分 カラム温度:40℃。
(5S,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
実施例#31と同様に調製した。RP−HPLC(35→65% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)によって粗物質を精製して、白色の固形物としてrac−(5S,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(50mg、47%)を与えた。ラセミ混合物をキラルSFCによって更に分離して、任意に割り当てられた:
(5S,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=1.220)(13.5mg、27%)を白色の固形物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.38 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.26 - 6.24 (m, 0.5H), 6.12 - 6.10 (m, 0.5H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.84 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.78 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H). LCMS RT=0.821分、m/z=442.1[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間:0.821分、ESI+実測値[M+H]=442.1。
SFC条件:カラム:Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D.、3μm;移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05% DEA);勾配:0.2分間5%で保持、次いで1.4分間で5%→40% B、そして、1.05分間40%で保持、次いで、0.35分間5% B;流量:4mL/分;カラム温度:40℃
(5S,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
実施例#31と同様に調製した。RP−HPLC(37→67% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)によって粗物質を精製して、白色の固形物としてrac−(5R,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(50mg、49%)を与えた。ラセミ混合物をキラルSFCによって更に分離して、任意に割り当てられた:
(5S,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(ピーク1、保持時間=1.188)(18.6mg、38%)を白色の固形物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.38 (m, 4H), 7.32 - 7.23 (m, 5H), 6.26 - 6.24 (m, 0.5H), 6.12 - 6.10 (m, 0.5H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 3.17 - 3.06 (m, 1H). LCMS RT=0.849分、m/z=422.1[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間:0.849分、ESI+実測値[M+H]=422.1。
SFC条件:カラム:Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D.、3μm;移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05% DEA)勾配:0.2分間5%で保持、次いで、1.4分間で5%→40% B、そして、1.05分間40%で保持、次いで、0.35分間5% B;流量:4mL/分;カラム温度:40℃。
(5R,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
実施例#31と同様に調製した。RP−HPLC(22→52% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)によって粗物質を精製して、白色の固形物としてrac−(5R,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(50mg、50%)を与えた。ラセミ混合物をキラルSFCによって更に分離して、任意に割り当てられた:
(5R,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(ピーク2、保持時間=1.274分)(18mg、38%)を白色の固形物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 6.29 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.26 - 6.23 (m, 0.5H), 6.12 - 6.10 (m, 0.5H), 5.85 - 5.83 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 3.48 - 3.32 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 1H), 2.98 - 2.26 (m, 1H)。LCMS RT=0.765分、m/z=410.1[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.765分、ESI+実測値[M+H]=410.1。
SFC条件:カラム:Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D.、3μm;移動相:A:CO2 B:メタノール(0.05% DEA);勾配:0.2分間5%で保持、次いで、1.4分間で5%→40% B、そして、1.05分間40%で保持、次いで、0.35分間5% B;流量:4mL/分;カラム温度:40℃
(5R,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
実施例#31と同様に調製した。RP−HPLC(28→58% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)によって粗物質を精製して、白色の固形物としてrac−(5R,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[rac−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(50mg、49%)を与えた。ラセミ混合物をキラルSFCによって更に分離して、任意に割り当てられた:
(5R,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[rac−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(ピーク2、保持時間=1.238分)(16mg、31%)を白色の固形物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.38 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 6.26 - 6.24 (m, 0.5H), 6.12 - 6.10 (m, 1.5H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 4H)。LCMS RT=0.783分、m/z=424.1[M+H]+。
LCMS(1.5分間にわたって水中5→95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間:0.783分、ESI+実測値[M+H]=424.1。
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[rac−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
(3.17mg、収率22%)
キラル分析
サンプル名:82008679 SP pk1 取得法7_定組成20% MeOH サンプルセット名:SP 82008679_26_31 PURITY UV波長:PDA Single 254.0nm プロジェクト名:2016 Projects\October 2016 カラム:Cellulose-3 取得日:10/27/2016 9:20:42 AM ランタイム:2.5分 共溶媒:MeOH w/0.1% NH4OH 注入体積:2.00μL カラム温度:40.0℃
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[rac−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
(3.7mg、収率23%)
キラル分析
サンプル名:82008726 SP pk1 取得法7_定組成20% MeOH サンプルセット名:SP 82008679_26_31 PURITY UV波長:PDA Single 254.0nm プロジェクト名:2016 Projects\October 2016 カラム:Cellulose-3 取得日:10/27/2016 9:26:42 AM ランタイム:2.5分 共溶媒:MeOH w/0.1% NH4OH 注入体積:2.00μL カラム温度:40.0℃
(7.12mg、収率29%)
キラル分析
サンプル名:82010931 SP pk1 取得法7_定組成20% MeOH サンプルセット名:SP 82008679_26_31 PURITY UV波長:PDA Single 254.0nm プロジェクト名:2016 Projects\October 2016 カラム:Cellulose-3 取得日:10/27/2016 9:32:39 AM ランタイム:2.5分 共溶媒:MeOH w/0.1% NH4OH 注入体積:2.00μL カラム温度:40.0℃
rac−(5R)−7,7−ジフルオロ−5−フェニル−N−[rac−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
(8.4mg、収率29%)
キラル分析
サンプル名:81888549 SP PK2 取得法8_定組成30% MeOH サンプルセット名:SP81888548_9 purity UV波長:PDA Single 254.0nm プロジェクト名:2016 Projects\August 2016 カラム:Chiralpak IC 取得日:8/30/2016 4:05:13 PM ランタイム:2.5分 共溶媒:MeOH w/0.1% NH4OH 注入体積:2.00μL カラム温度:40.0℃
rac−(5R)−7,7−ジフルオロ−5−フェニル−N−[rac−(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
(10.8mg、収率36%)
キラル分析
サンプル名:81888728 SP PK2 取得法8_定組成30% MeOH サンプルセット名:SP81888727_8 purity UV波長:PDA Single 254.0nm プロジェクト名:2016 Projects\August 2016 カラム:Chiralpak IC 取得日:8/30/2016 4:19:41 PM ランタイム:2.5分 共溶媒:MeOH w/0.1% NH4OH 注入体積:2.00μL カラム温度:40.0℃
rac−(5R)−7,7−ジフルオロ−5−フェニル−N−[rac−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
(8mg、収率26%)
キラル分析
サンプル名:81886337 SP PK2 取得法9_定組成35% MeOH サンプルセット名:SP81886336_7 purity UV波長:PDA Single 254.0nm プロジェクト名:2016 Projects\August 2016 カラム:Chiralpak IC 取得日:8/29/2016 11:15:50 AM ランタイム:2.5分 共溶媒:MeOH w/0.1% NH4OH 注入体積:2.00μL カラム温度:40.0
5−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
(9.7mg、収率41%)
キラル分析
サンプル名:81822625 GH pk2 取得法1_定組成15% MeOH サンプルセット名:GH81822624_5 purity UV波長:PDA Single 254.0nm プロジェクト名:2016 Projects\June 2016 カラム:AD 取得日:6/20/2016 4:17:34 PM ランタイム:2.5分 共溶媒:MeOH w/0.1% NH4OH 注入体積:2.00μL カラム温度:40.0℃。
(式中、[E]T及び[I]Tは、それぞれ、活性酵素及び試験物品の全濃度である)。
Claims (9)
- 以下からなる群から選択される化合物:
(5R)−5−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(4R)−4−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5R,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5R,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
1−(2,2−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
1−シクロプロピル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
(5R)−5−フェニル−N−[(3S)−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(5R)−5−フェニル−N−[(7S)−6−オキソ−5,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
5−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S)−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]アゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(7S)−6−オキソ−5,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(5R)−5−(2−フルオロフェニル)−N−[(7S)−5−メチル−6−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
4−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキサミド;
(4S)−4−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド;
4−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド;
1−(2,2−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
1−シクロプロピル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
(7S)−7−(2−フルオロフェニル)−N−[(7S)−5−メチル−6−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(7S)−7−フェニル−N−[(7S)−5−メチル−6−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(5S)−5−フェニル−N−[(7S)−5−メチル−6−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−ピリド[3,2−b]アゼピン−7−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(5S,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(5S,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(5R,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(5R,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
4−フェニル−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド;
7,7−ジフルオロ−5−フェニル−N−[(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
7,7−ジフルオロ−5−フェニル−N−[rac−(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
7−フルオロ−5−フェニル−N−[rac−(3S)−7,9−ジフルオロ−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
7−フルオロ−5−フェニル−N−[rac−(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
7−フルオロ−5−フェニル−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(7S)−7−(2−フルオロフェニル)−N−[(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
(7S)−7−(2−フルオロフェニル)−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−[(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(6S)−1,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−[(6S)−1,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[4,3−b]アゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−[rac−(6S)−4−メチル−5−オキソ−2−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[rac−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[rac−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−N−[rac−(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5R)−7,7−ジフルオロ−5−フェニル−N−[rac−(6S)−2,4−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5R)−7,7−ジフルオロ−5−フェニル−N−[rac−(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
rac−(5R)−7,7−ジフルオロ−5−フェニル−N−[rac−(6S)−4−メチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−6−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;及び
5−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−[(3S)−5−メチル−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド;
又はその鏡像異性体、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 処置活性物質として使用するための、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物と、治療上不活性である担体とを含む医薬組成物。
- 過敏性腸障害(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防からなる群から選択される疾患又は障害を治療又は予防するための、請求項1記載の化合物の使用。
- 過敏性腸障害(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群から選択される疾患又は障害を処置するための医薬を調製するための、請求項1記載の化合物の使用。
- 過敏性腸障害(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群から選択される疾患又は障害を治療又は予防するための、請求項1記載の化合物。
- 有効量の請求項1記載の化合物をヒトに投与することを含む、ヒトにおける疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、前記疾患又は障害が、過敏性腸障害(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群から選択される方法。
- 有効な治療量の請求項1記載の化合物をヒトに投与することを含む、ヒトにおける疾患又は障害を治療する方法であって、前記疾患又は障害が、過敏性腸障害(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群から選択される方法。
- 本明細書に記載される発明。
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