RU2815382C2 - Пентациклическое гетероциклическое соединение - Google Patents
Пентациклическое гетероциклическое соединение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2815382C2 RU2815382C2 RU2021123936A RU2021123936A RU2815382C2 RU 2815382 C2 RU2815382 C2 RU 2815382C2 RU 2021123936 A RU2021123936 A RU 2021123936A RU 2021123936 A RU2021123936 A RU 2021123936A RU 2815382 C2 RU2815382 C2 RU 2815382C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- diazepine
- dione
- added
- pyrimido
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 129
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 7
- ACMQQNDGQZIHAK-JLLWLGSASA-N (7R,17R,21R)-7-fluoro-15,19-dimethyl-10-thia-1,12,15,19-tetrazapentacyclo[11.8.0.03,11.04,9.017,21]henicosa-3(11),4(9),12-triene-2,16-dione Chemical compound F[C@H]1CC2=C(C3=C(N=C4N([C@@H]5[C@H](C(N(C4)C)=O)CN(C5)C)C3=O)S2)CC1 ACMQQNDGQZIHAK-JLLWLGSASA-N 0.000 claims description 4
- BBSDTWWQVMCUIO-ZYHUDNBSSA-N (14R,18R)-20-methyl-7-(trifluoromethyl)-10-oxa-2,13,20-triazapentacyclo[11.8.0.03,11.04,9.014,18]henicosa-1,3(11),4(9),5,7-pentaene-12,19-dione Chemical compound CN1CC=2N([C@H]3[C@H](C1=O)CCC3)C(C1=C(N=2)C2=C(O1)C=C(C=C2)C(F)(F)F)=O BBSDTWWQVMCUIO-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 3
- RUHCPCZFGVWBDL-ZYHUDNBSSA-N (14R,18R)-6,20-dimethyl-10-thia-2,6,13,20-tetrazapentacyclo[11.8.0.03,11.04,9.014,18]henicosa-1,3(11),4(9)-triene-12,19-dione Chemical compound CN1CC=2N([C@H]3[C@H](C1=O)CCC3)C(C1=C(N=2)C2=C(S1)CCN(C2)C)=O RUHCPCZFGVWBDL-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 3
- LZMISRWPFYINNV-ZYHUDNBSSA-N (14R,18R)-7-fluoro-20-methyl-10-oxa-2,13,20-triazapentacyclo[11.8.0.03,11.04,9.014,18]henicosa-1,3(11),4(9),5,7-pentaene-12,19-dione Chemical compound FC1=CC2=C(C=C1)C=1N=C3N([C@H]4[C@H](C(N(C3)C)=O)CCC4)C(C=1O2)=O LZMISRWPFYINNV-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 3
- JMACGWZQACYGIB-CMPLNLGQSA-N (14R,18S)-20-methyl-10-oxa-2,13,20-triazapentacyclo[11.8.0.03,11.04,9.014,18]henicosa-1,3(11),4,6,8-pentaene-12,19-dione Chemical compound CN1CC=2N([C@H]3[C@@H](C1=O)CCC3)C(C1=C(N=2)C2=C(O1)C=CC=C2)=O JMACGWZQACYGIB-CMPLNLGQSA-N 0.000 claims description 3
- WUTMMWKHXDSXNG-NWDGAFQWSA-N (14R,18S)-5,7,20-trimethyl-10-oxa-2,8,13,20-tetrazapentacyclo[11.8.0.03,11.04,9.014,18]henicosa-1,3(11),4(9),5,7-pentaene-12,19-dione Chemical compound CN1CC=2N([C@H]3[C@@H](C1=O)CCC3)C(C1=C(N=2)C2=C(O1)N=C(C=C2C)C)=O WUTMMWKHXDSXNG-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims description 3
- PWCATUQXGZCWLO-CMPLNLGQSA-N (14R,18S)-7-(difluoromethyl)-20-methyl-10-oxa-2,13,20-triazapentacyclo[11.8.0.03,11.04,9.014,18]henicosa-1,3(11),4(9),5,7-pentaene-12,19-dione Chemical compound FC(C1=CC2=C(C=C1)C=1N=C3N([C@H]4[C@@H](C(N(C3)C)=O)CCC4)C(C=1O2)=O)F PWCATUQXGZCWLO-CMPLNLGQSA-N 0.000 claims description 3
- LZMISRWPFYINNV-CMPLNLGQSA-N (14R,18S)-7-fluoro-20-methyl-10-oxa-2,13,20-triazapentacyclo[11.8.0.03,11.04,9.014,18]henicosa-1,3(11),4(9),5,7-pentaene-12,19-dione Chemical compound FC1=CC2=C(C=C1)C=1N=C3N([C@H]4[C@@H](C(N(C3)C)=O)CCC4)C(C=1O2)=O LZMISRWPFYINNV-CMPLNLGQSA-N 0.000 claims description 3
- BBSDTWWQVMCUIO-JQWIXIFHSA-N (14S,18S)-20-methyl-7-(trifluoromethyl)-10-oxa-2,13,20-triazapentacyclo[11.8.0.03,11.04,9.014,18]henicosa-1,3(11),4(9),5,7-pentaene-12,19-dione Chemical compound CN1CC=2N([C@@H]3[C@@H](C1=O)CCC3)C(C1=C(N=2)C2=C(O1)C=C(C=C2)C(F)(F)F)=O BBSDTWWQVMCUIO-JQWIXIFHSA-N 0.000 claims description 3
- HKCHUBQHJCZWFJ-CMPLNLGQSA-N (17S,21R)-7-(2,2-difluoroethyl)-15-methyl-10-thia-1,7,12,15-tetrazapentacyclo[11.8.0.03,11.04,9.017,21]henicosa-3(11),4(9),12-triene-2,16-dione Chemical compound FC(CN1CC2=C(C3=C(N=C4N([C@H]5[C@@H](C(N(C4)C)=O)CCC5)C3=O)S2)CC1)F HKCHUBQHJCZWFJ-CMPLNLGQSA-N 0.000 claims description 3
- DRAUYZVZUXLMCB-GXTWGEPZSA-N (17S,21R)-7-(2-methoxyethyl)-15-methyl-10-thia-1,7,12,15-tetrazapentacyclo[11.8.0.03,11.04,9.017,21]henicosa-3(11),4(9),12-triene-2,16-dione Chemical compound COCCN1CC2=C(C3=C(N=C4N([C@H]5[C@@H](C(N(C4)C)=O)CCC5)C3=O)S2)CC1 DRAUYZVZUXLMCB-GXTWGEPZSA-N 0.000 claims description 3
- DRAUYZVZUXLMCB-JSGCOSHPSA-N (17S,21S)-7-(2-methoxyethyl)-15-methyl-10-thia-1,7,12,15-tetrazapentacyclo[11.8.0.03,11.04,9.017,21]henicosa-3(11),4(9),12-triene-2,16-dione Chemical compound COCCN1CC2=C(C3=C(N=C4N([C@@H]5[C@@H](C(N(C4)C)=O)CCC5)C3=O)S2)CC1 DRAUYZVZUXLMCB-JSGCOSHPSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 345
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 115
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 96
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 79
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 65
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 54
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 54
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 53
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 37
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 29
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 9
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- LCMIAOHIRGAPDE-NKWVEPMBSA-N (5aS,8aR)-4-methyl-3,5a,6,7,8,8a-hexahydro-1H-cyclopenta[e][1,4]diazepine-2,5-dione Chemical compound CN1CC(N[C@H]2[C@@H](C1=O)CCC2)=O LCMIAOHIRGAPDE-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 7
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 7
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- LHJVMOIOTPJSLS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)CC(O)=O LHJVMOIOTPJSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- RJNUPQGDQZMPGZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1N(C)CCC2=C1SC(N)=C2C(=O)OC RJNUPQGDQZMPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- HQZMRJBVCVYVQA-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-(methylamino)acetate;chloride Chemical compound Cl.CNCC(=O)OC HQZMRJBVCVYVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 9h-fluoren-9-ylmethyl carbonate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCMIAOHIRGAPDE-RNFRBKRXSA-N (5aR,8aR)-4-methyl-3,5a,6,7,8,8a-hexahydro-1H-cyclopenta[e][1,4]diazepine-2,5-dione Chemical compound CN1CC(N[C@H]2[C@H](C1=O)CCC2)=O LCMIAOHIRGAPDE-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTYVTXTSOYXMX-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C#N JLTYVTXTSOYXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNRDLSNSMTUXBV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCF)C=C1 XNRDLSNSMTUXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- URCUNLQEVZXBRI-UHFFFAOYSA-N 9H-fluoren-9-ylmethyl 4-methyl-2,5-dioxo-1,3,5a,6,8,8a-hexahydropyrrolo[3,4-e][1,4]diazepine-7-carboxylate Chemical compound CN1CC(NC2C(C1=O)CN(C2)C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C=2C=CC=CC1=2)=O URCUNLQEVZXBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 4
- JIHLBIWQAHMNJK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-6-(2-methoxyethyl)-5,7-dihydro-4H-thieno[2,3-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound NC1=C(C2=C(CN(CC2)CCOC)S1)C(=O)OCC JIHLBIWQAHMNJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PWOARNMOPCOJEV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)OCC)OC2=C1 PWOARNMOPCOJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZLRAHAHJMQHAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-6-(trifluoromethyl)-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)OCC)OC2=C1 GZLRAHAHJMQHAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 4
- 210000002186 septum of brain Anatomy 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LCMIAOHIRGAPDE-BQBZGAKWSA-N (5aS,8aS)-4-methyl-3,5a,6,7,8,8a-hexahydro-1H-cyclopenta[e][1,4]diazepine-2,5-dione Chemical compound CN1CC(N[C@@H]2[C@@H](C1=O)CCC2)=O LCMIAOHIRGAPDE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- NJCMANKBBWMYPK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3,5a,6,8,8a-hexahydrofuro[3,4-e][1,4]diazepine-2,5-dione Chemical compound CN1CC(NC2C(C1=O)COC2)=O NJCMANKBBWMYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- PVISNLMZGPDDEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1NCCC2=C1SC(N)=C2C(=O)OCC PVISNLMZGPDDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKLMMQGLXMFTFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-6-(2,2-difluoroethyl)-5,7-dihydro-4H-thieno[2,3-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound NC1=C(C2=C(CN(CC2)CC(F)F)S1)C(=O)OCC WKLMMQGLXMFTFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BICNQSGQFBFNMO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-6-fluoro-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=C(C(=O)OCC)OC2=C1 BICNQSGQFBFNMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- QZSKACFWTOTTIL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-methyl-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound NC1=C(SC2=C1CN(CC2)C)C(=O)OC QZSKACFWTOTTIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 230000006764 neuronal dysfunction Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- ANKOULCEFPRCPM-JROPRLTOSA-N (17R,21R)-7-fluoro-15-methyl-10-thia-1,12,15,19-tetrazapentacyclo[11.8.0.03,11.04,9.017,21]henicosa-3(11),4(9),12-triene-2,16-dione Chemical compound FC1CC2=C(C3=C(N=C4N([C@@H]5[C@H](C(N(C4)C)=O)CNC5)C3=O)S2)CC1 ANKOULCEFPRCPM-JROPRLTOSA-N 0.000 description 2
- BUEPEVBYNBQNED-JGVFFNPUSA-N (1s,2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCC[C@@H]1C(O)=O BUEPEVBYNBQNED-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- BUEPEVBYNBQNED-YUMQZZPRSA-N (1s,2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCC[C@@H]1C(O)=O BUEPEVBYNBQNED-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- YGWZXQOYEBWUTH-RQJHMYQMSA-N (2s,4r)-4-fluoro-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@H](F)C[C@H]1C(O)=O YGWZXQOYEBWUTH-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- FUECAVZSGQIGRI-RQJHMYQMSA-N (3S,4R)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]oxolane-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1COC[C@H]1C(O)=O FUECAVZSGQIGRI-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- KYLMVTRBPMDCDU-ZETCQYMHSA-N (9aS)-3,3-dimethyl-2,4,7,8,9,9a-hexahydropyrrolo[1,2-a][1,4]diazepine-1,5-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1 KYLMVTRBPMDCDU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- VMFCTZUYOILUMY-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoro-2-iodoethane Chemical compound FC(F)CI VMFCTZUYOILUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZCAORBAQHOJQI-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methoxyethane Chemical compound COCCI SZCAORBAQHOJQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJFDXXUKKMEQKE-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C(F)=C1 LJFDXXUKKMEQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RETJKTAVEQPNMH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=C(C#N)C(Cl)=N1 RETJKTAVEQPNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYUPCEIJNBAAFL-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-formylbenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC=C1C#N MYUPCEIJNBAAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXCJPSRBQMRLLA-UHFFFAOYSA-N 20-methyl-10-oxa-2,13,16,20-tetrazapentacyclo[11.8.0.03,11.04,9.014,18]henicosa-1,3(11),4,6,8-pentaene-12,19-dione Chemical compound CN1CC=2N(C3C(C1=O)CNC3)C(C1=C(N=2)C2=C(O1)C=CC=C2)=O HXCJPSRBQMRLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFSAMIAUWCFNT-UHFFFAOYSA-N 4-fluorocyclohexan-1-one Chemical compound FC1CCC(=O)CC1 RYFSAMIAUWCFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUDSDAJUOPGCND-CMDGGOBGSA-N 4-o-benzyl 1-o-ethyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MUDSDAJUOPGCND-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- URCUNLQEVZXBRI-QUCCMNQESA-N 9H-fluoren-9-ylmethyl (5aR,8aR)-4-methyl-2,5-dioxo-1,3,5a,6,8,8a-hexahydropyrrolo[3,4-e][1,4]diazepine-7-carboxylate Chemical compound CN1CC(N[C@@H]2[C@H](C1=O)CN(C2)C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C=2C=CC=CC1=2)=O URCUNLQEVZXBRI-QUCCMNQESA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- DRZBPQWPPJBSBG-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-cyano-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)C(C#N)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DRZBPQWPPJBSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 2
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBJFAUHIRJQKSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-4,6-dimethylfuro[2,3-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound CC1=CC(C)=C2C(N)=C(C(=O)OCC)OC2=N1 BBJFAUHIRJQKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROZLQRWFHAIPMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-6-(difluoromethyl)-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound NC1=C(OC2=C1C=CC(=C2)C(F)F)C(=O)OCC ROZLQRWFHAIPMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 2
- QCFIBYSKZXZVHQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-fluoro-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxylate Chemical compound NC1=C(C2=C(S1)CC(CC2)F)C(=O)OC QCFIBYSKZXZVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPZAAFUKDPKTKP-UHFFFAOYSA-N n-(methoxymethyl)-1-phenyl-n-(trimethylsilylmethyl)methanamine Chemical compound COCN(C[Si](C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 RPZAAFUKDPKTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M prolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CCNC1 JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 108700027361 sarcosine methyl ester Proteins 0.000 description 2
- VXGABWCSZZWXPC-UHFFFAOYSA-N sarcosine methyl ester hydrochloride Natural products CNCC(=O)OC VXGABWCSZZWXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNLQHMIDSCYLAK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(methylamino)acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CNCC(=O)OC(C)(C)C RNLQHMIDSCYLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLHASSNQGYPUFL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methyl-2,5-dioxo-1,3,5a,6,8,8a-hexahydropyrrolo[3,4-e][1,4]diazepine-7-carboxylate Chemical compound CN1CC(NC2C(C1=O)CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)=O SLHASSNQGYPUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NZBULEMJQQIFQG-RDDDGLTNSA-N (1r,2r)-2-amino-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@]1(C(O)=O)CCC[C@H]1N NZBULEMJQQIFQG-RDDDGLTNSA-N 0.000 description 1
- AQZZTBKFDAPMQF-RQJHMYQMSA-N (8R,9aS)-8-fluoro-3,3-dimethyl-2,4,7,8,9,9a-hexahydropyrrolo[1,2-a][1,4]diazepine-1,5-dione Chemical compound F[C@@H]1C[C@@H]2N(C(CC(NC2=O)(C)C)=O)C1 AQZZTBKFDAPMQF-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXZPPCRYQXSVCL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TXZPPCRYQXSVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1CCN2CCCNC2=N1 FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSXVOVXVHBSSSN-UHFFFAOYSA-N 6-o-tert-butyl 3-o-ethyl 2-amino-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine-3,6-dicarboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1SC(N)=C2C(=O)OCC XSXVOVXVHBSSSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Chemical group O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical group OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012580 N-2 Supplement Substances 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical group OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003935 attention Effects 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004208 basal nucleus of meynert Anatomy 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- VQXINLNPICQTLR-UHFFFAOYSA-N carbonyl diazide Chemical group [N-]=[N+]=NC(=O)N=[N+]=[N-] VQXINLNPICQTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- DIXBSCZRIZDQGC-UHFFFAOYSA-N diaziridine Chemical group C1NN1 DIXBSCZRIZDQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical group O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000002509 fluorescent in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003633 gene expression assay Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000001025 hypocholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical group O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSJYUDMOYDOWGZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1CNCC2=C1SC(C(=O)OC)=C2N HSJYUDMOYDOWGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940074369 monoethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 230000001423 neocortical effect Effects 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 210000004476 pedunculopontine tegmental nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910001426 radium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical group [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- IUUYANMOEMBTBV-OGFXRTJISA-N tert-butyl (2r)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)[C@H]1CCCN1 IUUYANMOEMBTBV-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IIIABMIOOCDANE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[(2-methoxy-2-oxoethyl)-methylcarbamoyl]-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC1CN(CC1C(N(C)CC(=O)OC)=O)C(=O)OC(C)(C)C IIIABMIOOCDANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003461 thalamocortical effect Effects 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006411 tonic activation Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical group Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical group C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к органической химии и включает пентациклические производные, указанные в формуле изобретения, фармацевтическую композицию, их содержащую, терапевтическое средство, способ лечения когнитивной дисфункции и применение. Технический результат – новые пентациклические производные, обладающие активирующим действием в отношении холинергических нейронов и применяемые для лечения когнитивной дисфункции. 6 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 17 пр.
Description
Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к пентациклическому гетероциклу или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим активирующим действием в отношении холинергических нейронов. Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей таковые в качестве активных ингредиентов.
Уровень техники
[0002] Холинергические нейроны, которые обеспечивают высвобождение ацетилхолина в качестве трансмиттера, в значительной степени распространены в переднем мозге от базального ядра Мейнерта и ядра перегородки базального отдела переднего мозга до гиппокампа, миндалины и коры головного мозга и вовлечены в модуляцию памяти, обучение, познание и внимание (непатентный литературный источник 1). Более того, холинергические нейроны в педункулопонтийном тегментальном ядре и латеродорсальном тегментальном ядре ствола головного мозга распространены в полосатом теле, прилежащем ядре, черном веществе и таламусе, и считается, что они вовлечены в регуляцию мотивации и бодрствования (непатентные литературные источники 2-4).
[0003] В частности, роль холинергических нейронов в базальном отделе переднего мозга была выяснена в большей степени путем анализа с применением многих животных моделей, таких как модель поражения. В частности, корреляция между функциональным нарушением холинергических нейронов и ухудшением памяти и способности к обучению была показана на животных моделях (непатентные литературные источники 5-7), и было показано, что когнитивная деятельность улучшается за счет увеличения количества ацетилхолина при применении ингибитора холинэстеразы и усиления функции холинергических нейронов (непатентные литературные источники 8 и 9).
[0004] Дисфункция холинергических нейронов также наблюдается при большинстве неврологических заболеваний, ассоциированных с когнитивной дисфункцией (непатентный литературный источник 10). В частности, при болезни Альцгеймера и деменции с тельцами Леви, известна корреляция между дисфункцией холинергических нейронов и нарушением когнитивной функции (непатентные литературные источники 11-13), при этом было показано, что когнитивная функция улучшалась с применением ингибиторов холинэстеразы, как в животных моделях, таких как модель поражения (непатентные литературные источники 14 и 15).
[0005] Следовательно, на основании этих результатов можно ожидать улучшения в отношении снижения когнитивной деятельности, обусловленного дисфункцией холинергических нейронов, путем достижения функциональной активации в отношении холинергических нейронов в клинической практике.
[0006] В дополнение к вышеперечисленным заболеваниям примеры заболеваний, для которых сообщалось о связи между снижением когнитивной функции и дисфункцией холинергических нейронов, включают хорею Хантингтона, синдром Дауна, боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь Паркинсона, большую депрессию, шизофрению и т. п.
Список использованной литературы
Непатентные литературные источники
[0007]
[Непатентный литературный источник 1] Everitt BJ et al. "Central cholinergic systems and cognition." Annu. Rev. Psychol. 48 (1997) 649-684.
[Непатентный литературный источник 2] Gulledge AT. et al. "Cholinergic inhibition of neocortical pyramidal neurons." J. Neurosci. 25 (2005) 10308-20.
[Непатентный литературный источник 3] Daniel Dautan D. et al. "A major external source of cholinergic innervation of the striatum and nucleus accumbens originates in the brainstem." J. Neurosci. 34 (2014) 4509-18.
[Непатентный литературный источник 4] Steriade M. et al. "Neuronal activities in brain-stem cholinergic nuclei related to tonic activation processes in thalamocortical systems." J. Neurosci. 10 (1990) 2541-59.
[Непатентный литературный источник 5] Fischer W. et al. "Progressive decline in spatial learning and integrity of forebrain cholinergic neurons in rats during aging." Neurobiol. Aging 13 (1992) 9-23.
[Непатентный литературный источник 6] Leanza G.et al. "Selective lesioning of the basal forebrain cholinergic system by intraventricular 192 IgG-saporin: behavioural, biochemical and stereological studies in the rat." Eur. J. Neurosci. 7 (1995) 329-43.
[Непатентный литературный источник 7] Leanza G. et al. "Selective immunolesioning of the basal forebrain cholinergic system disrupts short-term memory in rats." Eur. J. Neurosci. 8 (1996) 1535-44.
[Непатентный литературный источник 8] Ogura H. et al. "Donepezil, a centrally acting acetylcholinesterase inhibitor, alleviates learning deficits in hypocholinergic models in rats." Methods Find Exp Clin Pharmacol. 22 (2000) 89-95.
[Непатентный литературный источник 9] Spowart-Manning L. et al. "Spatial discrimination deficits by excitotoxic lesions in the Morris water escape task." Behav Brain Res. 156 (2005) 269-76.
[Непатентный литературный источник 10] Mufson EJ. et al. "Human cholinergic basal forebrain : chemoanatomy and neurologic dysfunction." J. Chem. Neuroanat. 26 (2003) 233-242.
[Непатентный литературный источник 11] Mufson EJ. et al. "Cholinergic system during the progression of Alzheimer's disease: therapeutic implication." Expert. Rev. Neurother. 8 (2008) 1703-1718.
[Непатентный литературный источник 12] Schliebs R. et al. "The significance of the cholinergic system in the brain during aging and in Alzheimer's disease." J. Neural. Transm 113 (2006) 1625-1644.
[Непатентный литературный источник 13] Bruce AP. et al. "Choline acetyltransferase activity and cognitive domain score of Alzheimer's patients." Neurobiol. Aging. 21 (2000) 11-17.
[Непатентный литературный источник 14] Rogers SL. et al. "The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer's disease: results of a US Multicentre, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial.The Donepezil Study Group." Dementia. 7 (1996) 293-303.
[Непатентный литературный источник 15] Mori E. et al. "Donepezil for dementia with Lewy bodies: a randomized, placebo-controlled trial." Ann Neurol. 72 (2012) 41-52.
Краткое описание изобретения
Техническая задача
[0008] Целью настоящего изобретения является обеспечение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, обладающих активирующим действием в отношении холинергических нейронов и имеющих потенциальное применение в качестве терапевтического средства для лечения когнитивной дисфункции.
Решение задачи
[0009] В результате обширных исследований, направленных на решение вышеуказанных проблем, авторы настоящего изобретения обнаружили пентациклический гетероцикл или его фармацевтически приемлемую соль, обладающие активирующим действием в отношении холинергических нейронов.
[0010] Конкретно, настоящее изобретение относится к следующим пунктам <1>-<9>.
<1> Соединение, выбранное из группы, состоящей из
(3aS,14aR)-5-метил-3,3a,5,6-тетрагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]циклопента[f][1,4]диазепин-4,13(2H,14aH)-диона:
(+)-7,7,12-триметил-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-декагидропиридо[4'',3'':4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a]пирроло[2,1-c][1,4]диазепин-5,9-диона:
(3aS,14aR)-10-фтор-5-метил-3,3a,5,6-тетрагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]циклопента[f][1,4]диазепин-4,13(2H,14aH)-диона:
(3aS,14aR)-5,8,10-триметил-3,3a,5,6-тетрагидро-1H-циклопента[f]пиридо[3'',2'':4',5']фуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a][1,4]диазепин-4,13(2H,14aH)-диона:
(3aR,14aR)-10-фтор-5-метил-3,3a,5,6-тетрагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]циклопента[f][1,4]диазепин-4,13(2H,14aH)-диона:
(3aR,14aR)-5-метил-10-(трифторметил)-3,3a,5,6-тетрагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]циклопента[f][1,4]диазепин-4,13(2H,14aH)-диона:
(3aS,14aR)-10-(2,2-дифторэтил)-5-метил-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-декагидро-1H-циклопента[f]пиридо[4'',3'':4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a][1,4]диазепин-4,13-диона:
(3aS,14aR)-10-(2-метоксиэтил)-5-метил-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-декагидро-1H-циклопента[f]пиридо[4'',3'':4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a][1,4]диазепин-4,13-диона:
(3aS,14aR)-10-(дифторметил)-5-метил-3,3a,5,6-тетрагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]циклопента[f][1,4]диазепин-4,13(2H,14aH)-диона:
(2R,15bR)-2-фтор-7,7,12-триметил-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-декагидро-5H,9H-пиридо[4'',3'':4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a]пирроло[2,1-c][1,4]диазепин-5,9-диона:
(+)-(3a,14a-цис)-5,10-диметил-1,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-декагидрофуро[3,4-f]пиридо[4'',3'':4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a][1,4]диазепин-4,13-диона:
(3aS,14aS)-5-метил-10-(трифторметил)-2,3,3a,5,6,14a-гексагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]циклопента[f][1,4]диазепин-4,13-диона:
(-)-12-(2-метоксиэтил)-7,7-диметил-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-декагидро-5H,9H-пиридо[4'',3'':4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a]пирроло[2,1-c][1,4]диазепин-5,9-диона:
(3aR,14aR)-5,9-диметил-2,3,3a,5,6,8,9,10,11,14a-декагидро-1H-циклопента[f]пиридо[3'',4'':4',5']тиено[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a][1,4]диазепин-4,13-диона:
(3aR,10R,14aR)-10-фтор-2,5-диметил-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-декагидро-1H-бензо[4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a]пирроло[3,4-f][1,4]диазепин-4,13-диона:
(3aS,14aS)-10-(2-метоксиэтил)-5-метил-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-декагидро-1H-циклопента[f]пиридо[4'',3'':4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a][1,4]диазепин-4,13-диона:
и
(-)-(3a,14a-транс)-2-(2-фторэтил)-5-метил-2,3,3a,5,6,14a-гексагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]пирроло[3,4-f][1,4]диазепин-4,13-диона:
или его фармацевтически приемлемая соль.
<2> Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с <1>.
<3> Фармацевтическая композиция в соответствии с <2>, дополнительно содержащая одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
<4> Фармацевтическая композиция в соответствии с <2> или <3>, которая является средством, активирующим нейроны.
<5> Фармацевтическая композиция в соответствии с <2> или <3> для лечения когнитивной дисфункции.
<6> Терапевтическое средство для лечения когнитивной дисфункции, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с <1>.
<7> Способ лечения когнитивной дисфункции, предусматривающий введение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с <1> пациенту, нуждающемуся в этом.
<8> Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с <1> для применения в лечении когнитивной дисфункции.
<9> Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с <1>, для изготовления терапевтического средства, предназначенного для лечения когнитивной дисфункции.
Полезные эффекты изобретения
[0011] Пентациклические гетероциклы, представленные формулами (I)-(XVII) (далее в данном документе называемые "соединения (I)-(XVII)"), или их фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением обладают активирующим действием в отношении нейронов, как показано в данных активности в примерах фармакологических тестов, представленных ниже. Постольку соединения (I)-(XVII) по настоящему изобретению обеспечивают улучшение когнитивной деятельности за счет их активирующего действия в отношении нейронов и, соответственно, они имеют потенциальное применение в качестве терапевтических средств для лечения когнитивный дисфункция.
Краткое описание графических материалов
[0012] На фиг. 1 представлена диаграмма ORTEP, демонстрирующая результаты кристаллографического анализа с помощью рентгеновских лучей соединения, полученного в примере 10.
На фиг. 2 представлена диаграмма ORTEP, демонстрирующая результаты кристаллографического анализа с помощью рентгеновских лучей соединения, полученного в примере 15.
Описание вариантов осуществления
[0013] Далее настоящее изобретение будет пояснено подробно.
[0014] В настоящем описании для удобства структурные формулы соединений могут представлять собой конкретные изомеры; однако настоящее изобретение может включать поворотные изомеры и таутомеры, а также изомерные смеси без ограничения формулами, описанными для удобства, и может представлять собой любой из изомеров или смесь, содержащую изомеры в любом соотношении.
[0015] Кроме того, могут также существовать полиморфные кристаллы; однако настоящее изобретение также не ограничено каким-либо из них и может представлять собой монокристаллическую форму или их смесь. Более того, настоящее изобретение также включает аморфные формы, и соединения в соответствии с настоящим изобретением включают ангидриды и сольваты (в частности, гидраты).
[0016] Настоящее изобретение также включает меченные изотопом соединения из соединений (I)-(XVII). Меченные изотопом соединения являются такими же, как соединения (I)-(XVII), за исключением того, что один или несколько атомов заменены одним или несколькими атомами с атомной массой или массовым числом, отличными от тех, что обычно встречаются в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора, фосфора, серы, йода и хлора и, в частности, включают 2H, 3H, 11C, 14C, 15N, 18O, 18F, 32P, 35S, 123I, 125I и т. п.
[0017] Вышеупомянутые меченные изотопом соединения, например, соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H и/или 14C, пригодны для анализа распределения в ткани лекарственных препаратов и/или субстратов. 3H и 14C считаются пригодными из-за легкости их получения и обнаружения. Изотопы 11C и 18F считаются пригодными для PET (позитронно-эмиссионной томографии), изотоп 125I считается пригодным для SPECT (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии), и все они пригодны для визуализации головного мозга. Замена на более тяжелые изотопы, такие как 2H, обеспечивает некоторые терапевтические преимущества, в том числе увеличение периода полувыведения in vivo или уменьшение необходимой дозы вследствие более высокой метаболической стабильности и, следовательно, считается пригодной в определенных ситуациях. Вышеупомянутые меченные изотопом соединения можно подобным образом получать путем осуществления процедур, раскрытых в следующих примерах, с применением простых в применении реагентов, меченных изотопами, вместо реагентов, которые не мечены изотопами.
[0018] "Фармацевтически приемлемые соли" в настоящем описании конкретно не ограничены при условии, что они представляют собой соли, образованные с соединениями в соответствии с настоящим изобретением, и конкретные примеры включают соли присоединения кислоты, такие как соли неорганических кислот, соли органических кислот и соли кислых аминокислот.
[0019] "Фармацевтически приемлемая соль" в настоящем описании представляет собой любую соль, образованную в подходящем соотношении, за исключением любого конкретного ограничивающего описания, и число молекул кислоты на одну молекулу соединения в образованной соли конкретно не ограничено; однако предпочтительно, чтобы число молекул кислоты на одну молекулу соединения составляло от приблизительно 0,5 до приблизительно 2, и более предпочтительно, чтобы число молекул кислоты на одну молекулу соединения составляло приблизительно 0,5, приблизительно 1 или приблизительно 2.
[0020] Предпочтительные примеры солей неорганических кислот включают гидрохлорид, гидробромид, сульфат, нитрат и фосфат, а предпочтительные примеры солей органических кислот включают ацетат, сукцинат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, лактат, стеарат, бензоат, метансульфонат, п-толуолсульфонат и бензолсульфонат.
[0021] Предпочтительные примеры солей кислых аминокислот включают аспартат и глутамат.
[0022] Если соединения (I)-(XVII) в соответствии с настоящим изобретением получают в свободной форме, их можно превратить в соли, которые могут быть образованы соединениями (I)-(XVII) или их гидратами в соответствии с общепринятым способом.
[0023] Если соединения (I)-(XVII) в соответствии с настоящим изобретением получают в виде солей соединений (I)-(XVII) или гидратов соединений (I)-(XVII), то их можно превратить в свободные формы соединений (I)-(XVII) в соответствии с общепринятым способом.
[0024] Более того, различные изомеры (например, оптические изомеры, поворотные изомеры, стереоизомеры и т. д.), полученные из соединений (I)-(XVII) в соответствии с настоящим изобретением, можно очистить и выделить с помощью общих способов разделения, таких как перекристаллизация, способ с получением диастереоизомерной соли, способ ферментативного разделения, и различных хроматографических методик (например, тонкослойной хроматографии, колоночной хроматографии, газовой хроматографии и т. д.).
[0025] [Фармацевтический препарат]
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть получена путем смешивания фармацевтически приемлемых добавок с соединением, выбранным из группы соединений (I)-(VI), или его фармацевтически приемлемыми солями. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть получена с помощью известного способа, например, способа, описанного в разделе "Общие правила получения" в Японской фармакопее, семнадцатое издание.
[0026] Фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением можно соответствующим образом вводить пациенту в зависимости от ее лекарственной формы.
[0027] Доза соединений (I)-(XVII) в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемых солей изменяется в зависимости от тяжести симптомов, возраста, пола, веса тела, лекарственной формы, типа соли, конкретного типа заболевания и других условий; однако, как правило, суточная доза для взрослого человека в случае перорального введения составляет от приблизительно 30 мкг до 10 г, предпочтительно от 100 мкг до 5 г и более предпочтительно от 100 мкг до 1 г; суточная доза для взрослого человека в случае введения посредством инъекции составляет от приблизительно 30 мкг до 1 г, предпочтительно от 100 мкг до 500 мг и более предпочтительно от 100 мкг до 300 мг; и при этом вышеуказанную дозу вводят один или несколько раз.
[0028] Соединения по настоящему изобретению можно применять в качестве химических зондов для захвата целевых белков биологически активных низкомолекулярных соединений. То есть соединения по настоящему изобретению можно превратить в зонды для аффинной хроматографии, фотоаффинные зонды и т. д. путем введения групп-меток, линкеров или т. п. во фрагмент, отличный от структурного фрагмента, необходимого для проявления активности соединений с применением способа, описанного, например, в J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, No. 5, 2003, pp. 492-498, WO2007/139149 или подобном.
[0029] Примеры групп-меток, линкеров и т. д., применяемых в химических зондах, включают группы, показанные в группе, состоящей из следующих (1)-(5):
(1) группы-метки для белков, такие как фотоаффинные группы-метки (например, бензоильная группа, бензофеноновая группа, азидная группа, карбонилазидная группа, диазиридиновая группа, еноновая группа, диазогруппа, нитрогруппа и т. д.) и химические аффинные группы (например, кетонная группа, в которой альфа-атом углерода заменен атомом галогена, карбамоильная группа, сложноэфирная группа, алкилтиогруппа, акцептор Михаэля, такой как α,β-ненасыщенный кетон или сложный эфир и оксирановая группа);
(2) отщепляемые линкеры, такие как -S-S-, -O-Si-O-, моносахариды (глюкозная группа, галактозная группа и т. д.) или дисахариды (лактоза и т. д.); а также олигопептидные линкеры, отщепляемые посредством ферментативной реакции;
(3) группы с меткой для флуоресцентной гибридизации in situ, такие как биотин и 3-(4,4-дифтор-5,7-диметил-4H-3a,4a-диаза-4-бора-s-индацен-3-ил)пропионильная группа;
(4) радиоактивные группы-метки, такие как 125I, 32P, 3H и 14C; флуоресцентные группы-метки, такие как флуоресцеин, родамин, дансил, умбеллиферон, 7-нитрофуразанил и 3-(4,4-дифтор-5,7-диметил-4H-3a,4a-диаза-4-бора-s-индацен-3-ил)пропионильная группа; хемилюминесцентные группы, такие как люциферин и люминол; а также маркеры, способные обеспечивать обнаружение ионов тяжелых металлов, таких как ионы металлов-лантаноидов и ионы радия; или
(5) группы для присоединения к твердым носителям, таким как стеклянные шарики, стеклянные пластины, титровальные микропланшеты, агарозные гранулы, агарозные слои, полистирольные гранулы, полистирольные слои, нейлоновые гранулы и нейлоновые слои.
[0030] Зонды, полученные посредством введения в соединения по настоящему изобретению групп-меток и т. д., выбранных из группы, состоящей из вышеуказанных (1)-(5), способами, описанными в вышеуказанных документах или им подобных, можно применять в качестве химических зондов для идентификации меченных белков, пригодных для поиска мишеней нового разрабатываемого лекарственного средства и т. д.
ПРИМЕРЫ
[0031] Соединения (I)-(XVII) по настоящему изобретению можно получать, например, с помощью способов, описанных в следующих примерах, и эффекты соединений можно подтверждать с помощью способов, описанных в следующих тестовых примерах. Однако это лишь примеры и настоящее изобретение в любом случае не ограничено следующими конкретными примерами и может быть модифицировано в пределах, которые не отступают от объема настоящего изобретения.
[0032] Соединения, описанные с названиями из документов и т. д., означают, что соединения получали в соответствии с документами и т. д.
[0033] Более того, сокращения, применяемые в настоящем описании, хорошо известны и понятны специалисту в данной области техники. В настоящем описании применяются следующие сокращения.
DAST: диэтиламиносеры трифторид
DCE: 1,2-дихлорэтан
DCM: дихлорметан
DIPEA: N, N-диизопропилэтиламин
DMF: N, N-диметилформамид
DMT-MM: 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид
DMSO: диметилсульфоксид
EDC: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид
HATU: гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N',N'-тетраметилурония
HOBT: 1-гидроксибензотриазол
н-: нормальный
NMM: N-метилморфолин
SFC: сверхкритическая флюидная хроматография
трет-: третичный
TBD: 1,3,4,6,7,8-гексагидро-2H-пиримидо[1,2-a]пиримидин
TBME: третичный бутилметиловый эфир
TEA: триэтиламин
TFA: трифторуксусная кислота
THF: тетрагидрофуран
1H-ЯМР: спектрометрия протонного ядерного магнитного резонанса
MS: масс-спектрометрия
HPLC: высокоэффективная жидкостная хроматография
[0034] Термин "комнатная температура" в следующих примерах и примерах получения, как правило, относится к интервалу от приблизительно 10°C до приблизительно 35°C. % относится к весовому проценту, если не указано иное.
[0035] Химические сдвиги на спектрах протонного ядерного магнитного резонанса обозначены в единицах δ (ppm) относительно тетраметилсилана, а константы взаимодействия регистрируются в герцах (Гц). Обозначения мультиплетности обозначаются как s: синглет, d: дублет, t: триплет, q: квартет, m: мультиплет, br: широкий, br.s: широкий синглет.
[0036] Для разделения оптических изомеров соединения применяли Parallex FlexTM, изготовленный Biotage (колонка: одна из CHIRALPAKTM AD-H, IA, IB, IC и IF, изготовленная DAICEL; и CHIRALCELTM OD-H и OJ-H, изготовленная DAICEL).
[0037] Для реакций с применением микроволнового реактора из примеров получения, ссылочных примеров и примеров применяли InitiatorTM или Initiator+TM, изготовленный Biotage.
[0038] Что касается хроматографии, как силикагель применяли силикагель 60, изготовленный Merck (70-230 меш или 230-400 меш ASTM), или PSQ60B, изготовленный Fuji Silysia Chemical Ltd., или применяли предварительно упакованную колонку {колонка: Hi-FlashTM Column (силикагель), производства YAMAZEN, размер: один из S (16×60 мм), M (20×75 мм), L (26×100 мм), 2L (26×150 мм) и 3L (46×130 мм); или BiotageTM SNAP Ultra Silica Cartridge, производства Biotage, размер: один из 10 г, 25 г и 50 г}.
[0039] В качестве NH-силикагеля применяли CHROMATOREX NH-DM2035, изготовленный Fuji Silysia Chemical Ltd., или применяли предварительно упакованную колонку {колонка: Hi-FlashTM Column (модифицированный аминогруппами силикагель), производства YAMAZEN, размер: один из S (16×60 мм), M (20×75 мм), L (26×100 мм), 2L (26×150 мм) и 3L (46×130 мм); или PresepTM (Luer Lock) NH2(HC), производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., размер: один из типа M (14 г/25 мл), типа L (34 г/70 мл), типа 2L (50 г/100 мл) и типа 3L (110 г/200 мл)}.
[0040] В качестве названий соединений, показанных ниже, за исключением обычно применяемых реагентов, использовали названия, показанные в "E-Notebook" версии 12 или 13 (PerkinElmer).
[0041]
Пример получения 1
Синтез (5aS,8aR)-4-метилоктагидроциклопента[e][1,4]диазепин-2,5-диона
(1) Синтез метил-2-((1S,2R)-2-(( трет -бутоксикарбонил)амино)-N-метилциклопентанкарбоксамид)ацетата
К смеси (1S,2R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопентан-1-карбоновой кислоты (CAS № 137170-89-9) (14,6 г, 63,6 ммоль), гидрохлорида сложного метилового эфира саркозина (CAS № 13515-93-0) (10,7 г, 76,3 ммоль) и THF (150 мл) добавляли TEA (22,2 мл, 159 ммоль), моногидрат HOBT (11,7 г, 76,3 ммоль) и EDC (14,6 г, 76,3 ммоль) в таком порядке при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, а затем добавляли этилацетат и воду и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором в таком порядке, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали дважды с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 25-30% этилацетат/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения (16,1 г).
MS (ESI) масса/заряд: 337[M+Na]+
(2) Синтез (5aS,8aR)-4-метилоктагидроциклопента[e][1,4]диазепин-2,5-диона
К метил-2-((1S,2R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-N-метилциклопентанкарбоксамид)ацетату (16,1 г, 51,3 ммоль) добавляли 4 н. раствор хлористоводородная кислота/1,4-диоксан (160 мл, 640 ммоль) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 45 минут, а затем концентрировали при пониженном давлении. К метанольному раствору остатка (130 мл) добавляли TBD (8,57 г, 61,6 ммоль) при охлаждении водой. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при охлаждении водой и затем охлаждали до 0°C. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали 3 раза охлажденным льдом метанолом и затем высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,22 г).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,41-1,59 (m, 2H), 1,78-1,98 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 1H), 2,36-2,53 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,18-3,32 (m, 1H), 3,49 (dd, J=15,5,1,7 Гц, 1H), 3,91-4,04 (m, 1H), 4,51 (d, J=15,4 Гц, 1H), 5,54 (br.s, 1H).
MS (ESI) масса/заряд: 183 [M+H]+
[0042]
Пример получения 2
Синтез метил-2-амино-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоксилата
К смеси 1-метил-4-пиперидона (CAS № 1445-73-4) (30,0 мл, 257 ммоль), метилцианоацетата (CAS № 105-34-0) (22,6 мл, 257 ммоль), серы (CAS № 7704-34-9) (8,25 г, 257 ммоль) и метанола (500 мл) добавляли TEA (35,8 мл, 257 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, и затем осадок собирали путем фильтрации и промывали этилацетатом. Полученное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-силикагель, этилацетат). Концентрированный остаток растирали с этилацетатом. Осадок собирали путем фильтрации и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (38,0 г).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 2,44 (s, 3H), 2,59-2,71 (m, 2H), 2,77-2,88 (m, 2H), 3,37 (t, J=2,0 Гц, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (br.s, 2H).
MS (ESI) масса/заряд: 227 [M+H]+
[0043]
Пример получения 3
Синтез (
R
)-3,3-диметилгексагидро-1H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-1,5(2H)-диона
(1) Синтез ( R )- трет -бутил-1-(3-(( трет -бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-карбоксилата
К смеси 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (CAS № 129765-95-3) (1,5 г, 6,90 ммоль), гидрохлорида D-пролин-трет-бутилового сложного эфира (CAS № 184719-80-0) (1,43 г, 6,90 ммоль), TEA (3,85 мл, 27,6 ммоль) и THF (15,0 мл) добавляли 1-пропанфосфоновый ангидрид (циклический тример) (50% раствор этилацетата, примерно 1,7 моль/л) (6,09 мл, 10,4 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и органический слой отделяли. Органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида аммония, водой, водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором в таком порядке и затем высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,67 г).
MS (ESI) масса/заряд: 371 [M+H]+
(2) Синтез ( R )-3,3-диметилгексагидро-1H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-1,5(2H)-диона
К смеси (R)-трет-бутил-1-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-карбоксилата (2,67 г) и 1,4-диоксана (10,0 мл) добавляли 4 н. раствор хлористоводородная кислота/1,4-диоксан (20 мл, 80 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К смеси остатка, TEA (3,01 мл, 21,6 ммоль), THF (30,0 мл) и DMF (30,0 мл) добавляли 1-пропанфосфоновый ангидрид (циклический тример) (50% раствор этилацетата, примерно 1,7 моль/л) (6,36 мл, 10,8 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду, добавляли этилацетат и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали с помощью 10% метанол/хлороформ. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-50% метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (896 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,34 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,77-1,93 (m, 2H), 2,10-2,24 (m, 1H), 2,48 (dd, J=14,1,1,6 Гц, 1H), 2,60-2,73 (m, 1H), 3,08 (d, J=14,5 Гц, 1H), 3,44-3,55 (m, 1H), 3,63 (dt, J=11,6,7,3 Гц, 1H), 4,43 (dd, J=7,8,4,7 Гц, 1H), 5,56 (br.s, 1H).
MS (ESI) масса/заряд: 197 [M+H]+
[0044]
Пример получения 4
Синтез этил-3-амино-6-фторбензoфуран-2-карбоксилата
К смеси этилгликолята (CAS № 623-50-7) (0,408 мл, 4,31 ммоль) и 1,4-диоксана (8 мл) добавляли трет-бутоксид калия (460 мг, 4,10 ммоль) и 2,4-дифторбензoнитрил (CAS № 3939-09-1) (300 мг, 2,16 ммоль) в таком порядке при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали снова с помощью этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 30-40% этилацетат/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения (359 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,34-1,47 (m, 3H), 4,43 (q, J=7,0 Гц, 2H), 4,83-5,11 (m, 2H), 6,93-7,06 (m, 1H), 7,10-7,19 (m, 1H), 7,42-7,56 (m, 1H)
MS (ESI) масса/заряд: 224 [M+H]+
[0045]
Пример получения 5
Синтез этил-3-амино-4,6-диметилфуро[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата
К смеси этилгликолята (CAS № 623-50-7) (0,200 мл, 2,11 ммоль) и THF (4 мл) добавляли трет-бутоксид калия (356 мг, 3,17 ммоль) и 2-хлор-4,6-диметилникотинoнитрил (CAS № 14237-71-9) (300 мг, 1,80 ммоль) в таком порядке при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, воду и этилацетат и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали снова с помощью этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 60-70% этилацетат/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения (180 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,34-1,41 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 4,38 (q, J=7,6 Гц, 2H), 4,97-5,20 (m, 2H), 6,83 (s, 1H)
MS (ESI) масса/заряд: 235 [M+H]+
[0046]
Пример получения 6
Синтез (5aR,8aR)-4-метилоктагидроциклопента[e][1,4]диазепин-2,5-диона
(1) Синтез трет -бутил-2-((1R,2R)-2-(( трет -бутоксикарбонил)амино)-N-метилциклопентанкарбоксамид)ацетата
К смеси (1R,2R)-трет-бутоксикарбонил-2-аминоциклопентанкарбоновой кислоты (CAS № 245115-25-7) (1,00 г, 4,36 ммоль), гидрохлорида саркозин-трет-бутилового сложного эфира (CAS № 136088-69-2) (872 мг, 4,80 ммоль) и DCM (10 мл) добавляли DIPEA (1,81 мл, 10,5 ммоль) и HATU (1,99 г, 5,23 ммоль) в таком порядке при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь непосредственно очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 30-50% этилацетат/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения (1,61 г).
MS (ESI) масса/заряд: 357 [M+H]+
(2) Синтез (5aR,8aR)-4-метилоктагидроциклопента[e][1,4]диазепин-2,5-диона
К трет-бутил-2-((1R,2R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-N-метилциклопентанкарбоксамид)ацетату (1,61 г, 4,52 ммоль) добавляли 4 н. раствор хлористоводородная кислота/1,4-диоксан (16 мл, 64 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. После добавления гидрокарбонат натрия (0,911 г, 10,8 ммоль), метанол (24 мл), NMM (0,099 мл, 0,90 ммоль) и DMT-MM (12,3% H2O, 1,80 г, 5,70 ммоль) в таком порядке к остатку при комнатной температуре, смесь перемешивали в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток промывали с помощью DCM. Промытый раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 5-20% метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (745 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,56-1,88 (m, 3H), 1,91-2,02 (m, 1H), 2,13-2,23 (m, 1H), 2,26-2,39 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,08-3,16 (m, 1H), 3,51-3,62 (m, 1H), 3,79 (d, J=18,0 Гц, 1H), 4,58 (d, J=18,0 Гц, 1H), 6,76 (br.s, 1H).
MS (ESI) масса/заряд: 183 [M+H]+
[0047]
Пример получения 7
Синтез этил-3-амино-6-(трифторметил)бензофуран-2-карбоксилата
К смеси этилгликолята (CAS № 623-50-7) (0,150 мл, 1,59 ммоль) и THF (6 мл) добавляли трет-бутоксид калия (267 мг, 2,38 ммоль) и 2-фтор-4-(трифторметил)бензoнитрил (CAS № 146070-34-0) (0,242 мл, 1,74 ммоль) в таком порядке при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, воду и этилацетат и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали снова с помощью этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 30% этилацетат/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,44 (t, J=7,0 Гц, 3H), 4,32-4,57 (m, 2H), 4,83-5,21 (m, 2H), 7,43-7,57 (m, 1H), 7,59-7,81 (m, 2H)
MS (ESI) масса/заряд: 274 [M+H]+
[0048]
Пример получения 8.
Синтез этил-2-амино-6-(2,2-дифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоксилата
(1) Синтез 6-
трет
-бутил-3-этил-2-амино-4,5-дигидротиено[2,3-c]пиридин-3,6(7H)-дикарбоксилата
К смеси 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидона (CAS № 79099-07-3) (45,1 г, 226 ммоль), этилцианоацетата (CAS № 105-56-6) (25,6 г, 226 ммоль), серы (CAS № 7704-34-9) (7,26 г, 226 ммоль) и этанола (450 мл) добавляли TEA (31,6 мл, 226 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при 80°C в течение 4 часов и 15 минут, ее охлаждали до комнатной температуры. Осадок собирали путем фильтрации и промывали этанолом. Полученное твердое вещество растворяли в этаноле (350 мл) при 80°C и охлаждали до комнатной температуры. Осадок собирали путем фильтрации и промывали этанолом. Полученное твердое вещество высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (56,0 г).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,34 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,80 (br.s, 2H), 3,61 (t, J=5,9 Гц, 2H), 4,26 (q, J=7,0 Гц, 2H), 4,35 (br.s, 2H), 6,00 (br.s, 2H).
MS (ESI) масса/заряд: 327 [M+H]+
(2) Синтез гидрохлорида этил-2-амино-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоксилата
К смеси 6-трет-бутил-3-этил-2-амино-4,5-дигидротиено[2,3-c]пиридин-3,6(7H)-дикарбоксилата (3,34 г, 10,2 ммоль) и 1,4-диоксана (33 мл) добавляли 5 н. хлористоводородную кислоту (4,00 мл, 20,0 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 15 минут при 80°C, ее охлаждали до комнатной температуры. Осадок фильтровали и промывали 1,4-диоксаном и этилацетатом в таком порядке. Полученное твердое вещество высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,05 г).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ(ppm): 1,25 (t, J=7,0 Гц, 3H), 2,88 (t, J=6,1 Гц, 2H), 3,28 (t, J=6,1 Гц, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,18 (q, J=7,0 Гц, 2H), 7,46 (s, 2H), 9,35 (br.s, 2H)
MS (ESI) масса/заряд: 227 [M+H]+
(3) Синтез этил-2-амино-6-(2,2-дифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоксилата
К смеси гидрохлорида этил-2-амино-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоксилата (53,0 мг, 0,202 ммоль), 1,1-дифтор-2-йодэтана (CAS № 598-39-0) (0,025 мл, 0,282 ммоль) и DMF (0,700 мл) добавляли карбонат калия (84,0 мг, 0,605 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов и затем при 80°C в течение 16 часов. После возвращения температуры реакционной смеси до комнатной температуры, ее очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-силикагель, 10-50%, этилацетат/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (40,0 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,24-1,37 (m, 3H), 2,74-2,96 (m, 6H), 3,49-3,68 (m, 2H), 4,17-4,34 (m, 2H), 5,74-6,17 (m, 3H).
MS (ESI) масса/заряд: 291 [M+H]+
[0049]
Пример получения 9.
Синтез этил-2-амино-6-(2-метоксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоксилата
К смеси гидрохлорида этил-2-амино-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоксилата, полученного в примере получения 8(2) (53,0 мг, 0,202 ммоль), карбоната калия (84,0 мг, 0,605 ммоль) и DMF (0,700 мл) добавляли 1-йод-2-метоксиэтан (CAS № 4296-15-5) (52,5 мг, 0,282 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. После возвращения температуры реакционной смеси до комнатной температуры, ее очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-силикагель, 10-50%, этилацетат/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (34,8 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,30-1,36 (m, 3H), 2,73-2,84 (m, 6H), 3,38 (s, 3H), 3,51 (br.d, J=1,8 Гц, 2H), 3,54-3,61 (m, 2H), 4,21-4,32 (m, 2H), 5,94 (br.s, 2H).
MS (ESI) масса/заряд: 285 [M+H]+
[0050]
Пример получения 10.
Синтез этил-3-амино-6-(дифторметил)бензофуран-2-карбоксилата
К смеси 2-фтор-4-формилбензoнитрила (CAS № 101048-76-4) (300 мг, 2,01 ммоль) и DCM (9 мл) добавляли DAST (0,395 мл, 3,02 ммоль) и одну каплю этанола в таком порядке при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали снова с помощью этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К смеси остатка (344 мг), DMSO (6 мл) и этилгликолята (CAS № 623-50-7) (0,381 мл, 4,02 ммоль) добавляли трет-бутоксид калия (429 мг, 3,82 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, воду и этилацетат и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали снова с помощью этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 40% этилацетат/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения (256 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,44 (t, J=7,3 Гц, 3H), 4,34-4,55 (m, 2H), 4,80-5,11 (m, 2H), 6,74 (t, J=56,6 Гц, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,57-7,71 (m, 2H)
MS (ESI) масса/заряд: 256 [M+H]+
[0051]
Пример получения 11.
Синтез (8R,9aS)-8-фтор-3,3-диметилгексагидро-1H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-1,5(2H)-диона
К смеси (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (CAS № 203866-14-2) (5,00 г, 21,4 ммоль) в DMF (25,0 мл) добавляли карбонат калия (4,44 г, 32,2 ммоль) и йодметан (CAS № 74-88-4) (2,68 мл, 42,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь грубо очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-силикагель, 20-40% этилацетат/н-гептан). К полученному неочищенному продукту (5,50 г) добавляли 4 н. раствор хлористоводородная кислота/1,4-диоксан (55,0 мл, 220 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа при той же температуре, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К смеси концентрированного остатка, THF (55,0 мл), 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (CAS № 129765-95-3) (4,83 г, 22,2 ммоль) и TEA (9,30 мл, 66,7 ммоль) добавляли 1-пропанфосфоновый ангидрид (циклический тример) (50% раствор этилацетат, примерно 1,6 моль/л) (20,9 мл, 33,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем добавляли этилацетат и воду и органический слой отделяли. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К смеси полученного осадка (5,50 г) и метанол (32,1 мл) добавляли водный раствор 1 н. гидроксид натрия (31,8 мл, 31,8 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 3 часов, добавляли хлористоводородную кислоту, чтобы получить кислую реакционную смесь. Затем после добавления этилацетата и отделения органического слоя, его высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному осадку добавляли 4 н. раствор хлористоводородная кислота/1,4-диоксан (39,7 мл, 159 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 часов при той же температуре, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К раствору THF (8 мл) остатка добавляли TEA (6,64 мл, 47,6 ммоль) и 1-пропанфосфоновый ангидрид (циклический тример) (50% раствор этилацетата, примерно 1,6 моль/л) (14,9 мл, 23,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при 60°C и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 5-25% метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (950 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,24-1,42 (m, 6H), 2,42-2,77 (m, 3H), 2,97-3,17 (m, 1H), 3,30-3,53 (m, 1H), 4,09-4,36 (m, 1H), 4,58-4,75 (m, 1H), 5,03-5,32 (m, 1H), 6,17 (br.s, 1H).
MS (ESI) масса/заряд: 215 [M+H]+
[0052]
Пример получения 12.
Синтез (5aSR,8aRS)-4-метилгексагидро-1H-фуро[3,4-e][1,4]диазепин-2,5-диона
(1) Синтез метил-2-((3SR,4RS)-4-(( трет -бутоксикарбонил)амино)-N-метилтетрагидрофуран-3-карбоксамид)ацетата
К смеси цис-4-трет-бутоксикарбониламинотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (CAS № 1414958-20-5) (500 мг, 2,16 ммоль), гидрохлорида метил-2-(метиламино)ацетата (362 мг, 2,60 ммоль) и DCM (5 мл) добавляли DIPEA (1,27 мл, 7,35 ммоль) и HATU (987 мг, 2,60 ммоль) в таком порядке при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 40-100%, этилацетат/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения (649 мг).
MS (ESI) масса/заряд: 317 [M+H]+
(2) Синтез (5aSR,8aRS)-4-метилгексагидро-1H-фуро[3,4-e][1,4]диазепин-2,5-диона
К метил-2-((3SR,4RS)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-N-метилтетрагидрофуран-3-карбоксамид)ацетату (649 мг, 2,05 ммоль) добавляли 4 н. раствор хлористоводородная кислота/1,4-диоксан (7 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли THF (7 мл) и TBD (343 мг, 2,46 ммоль) при комнатной температуре. После того, как реакционную смесь подвергали обработке ультразвуком, ее перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем уксусную кислоту (0,2 мл) добавляли к реакционной смеси и ее концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10-40% метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (178 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 3,07 (s, 3H), 3,43 (q, J=8,1 Гц, 1H), 3,51-3,63 (m, 2H), 4,10-4,32 (m, 3H), 4,38 (dd, J=9,6,7,2 Гц, 1H), 4,48 (d, J=14,8 Гц, 1H), 5,54 (br s, 1H).
MS (ESI) масса/заряд: 185 [M+H]+
[0053]
Пример получения 13.
Синтез этил-3-амино-6-(трифторметил)бензофуран-2-карбоксилата
К смеси этилгликолята (CAS № 623-50-7) (1,02 мл, 10,8 ммоль) и DMSO (10 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,13 г, 10,1 ммоль) и 2-фтор-4-(трифторметил)бензoнитрил (CAS № 146070-34-0) (1,00 мл, 7,19 ммоль) в таком порядке при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, воду и этилацетат и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 30% этилацетат/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения (949 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,40-1,48 (m, 3H), 4,45 (q, J=7,3 Гц, 2H), 4,98 (br.s, 2H), 7,44-7,54 (m, 1H), 7,61-7,78 (m, 2H)
MS (ESI) масса/заряд: 274 [M+H]+
[0054]
Пример получения 14.
Синтез (5aS,8aS)-4-метилоктагидроциклопента[e][1,4]диазепин-2,5-диона
(1) Синтез трет -бутил-2-((1S,2S)-2-(( трет -бутоксикарбонил)амино)-N-метилциклопентанкарбоксамид)ацетата
К смеси (1S,2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентанкарбоновой кислоты (CAS № 143679-80-5) (1,00 г, 4,36 ммоль), гидрохлорида саркозин-трет-бутилового сложного эфира (872 мг, 4,80 ммоль), DIPEA (1,81 мл, 10,5 ммоль) и DCM (10 мл) добавляли HATU (1,99 г, 5,23 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси в течение ночи при комнатной температуре, ее непосредственно очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 30-50% этилацетат/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения (1,55 г).
MS (ESI) масса/заряд: 357 [M+H]+
(2) Синтез (5aS,8aS)-4-метилоктагидроциклопента[e][1,4]диазепин-2,5-диона
К трет-бутил-2-((1S,2S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-N-метилциклопентанкарбоксамид)ацетату (1,55 г, 4,35 ммоль) добавляли 4 н. раствор хлористоводородная кислота/1,4-диоксан (16 мл, 64 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли гидрокарбонат натрия (0,877 г, 10,4 ммоль), метанол (24 мл), NMM (0,096 мл, 0,87 ммоль) и DMT-MM (12,3% H2O, 1,73 г, 5,48 ммоль) в таком порядке при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток промывали с помощью DCM. Промытый раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (753 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,55-1,88 (m, 3H), 1,91-2,02 (m, 1H), 2,11-2,22 (m, 1H), 2,25-2,40 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,07-3,16 (m, 1H), 3,51-3,62 (m, 1H), 3,78 (d, J=18,0 Гц, 1H), 4,57 (d, J=18,0 Гц, 1H), 6,54 (br.s, 1H).
MS (ESI) масса/заряд: 183 [M+H]+
[0055]
Пример получения 15.
Синтез (
S
)-3,3-диметилгексагидро-1H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-1,5(2H)-диона
К смеси 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (CAS № 129765-95-3) (2,0 г, 9,21 ммоль), L-пролин-трет-бутилового сложного эфира (CAS № 2812-46-6) (1,58 г, 9,21 ммоль), TEA (3,85 мл, 27,6 ммоль) и THF (15,0 мл) добавляли 1-пропанфосфоновый ангидрид (циклический тример) (50% раствор этилацетата, примерно 1,7 моль/л) (8,12 мл, 13,8 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем добавляли этилацетат и воду и органический слой отделяли. Органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида аммония, водой, водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором в таком порядке и затем высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К смеси полученного осадка (3,03 г) и 1,4-диоксана (10,0 мл) добавляли 4 н. раствор хлористоводородная кислота/1,4-диоксан (20 мл, 80 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К смеси остатка, TEA (3,42 мл, 24,5 ммоль), THF (50,0 мл) и DMF (30,0 мл) добавляли 1-пропанфосфоновый ангидрид (циклический тример) (50% раствор этилацетата, примерно 1,7 моль/л) (7,22 мл, 12,3 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и затем выливали в ледяную воду, после чего добавляли этилацетат и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали хлороформом и 10% метанол/хлороформ. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-50% метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (942 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,34 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,76-1,93 (m, 2H), 2,09-2,25 (m, 1H), 2,48 (dd, J=14,3,1,8 Гц, 1H), 2,61-2,74 (m, 1H), 3,08 (d, J=14,1 Гц, 1H), 3,45-3,56 (m, 1H), 3,57-3,71 (m, 1H), 4,43 (dd, J=8,0,4,9 Гц, 1H), 5,54 (br.s, 1H).
[0056]
Пример получения 16.
Синтез метил-3-амино-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата
(1) Синтез 5-бензил-2-метил-3-амино-6,7-дигидротиено[3,2-c]пиридин-2,5(4H)-дикарбоксилата
Реакционную смесь бензил-3-циано-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (CAS № 916423-53-5) (868 мг, 3,36 ммоль), TEA (0,937 мл, 6,72 ммоль), 4-диметиламинопиридина (41,1 мг, 0,336 ммоль), метансульфонилхлорида (0,312 мл, 4,03 ммоль) и DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением реакционного остатка (1,13 г). К смеси 60% гидрида натрия (537 мг) и THF (20 мл) медленно по каплям добавляли метилтиогликолят (CAS № 2365-48-2) (1,05 мл, 11,8 ммоль) при 0°C в атмосфере азота и температуру смеси возвращали до комнатной температуры и ее дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь снова охлаждали с помощью бани с ледяной водой и к ней добавляли смесь реакционного остатка (1,13 г) и THF (10 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Температуру реакционной смеси возвращали до комнатной температуры и ее дополнительно перемешивали в течение 17,5 часов.
К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали водой и затем высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 1-33% этилацетат/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения (813 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 2,78 (br.s, 2H), 3,74-3,83 (m, 5H), 4,32 (br.d, J=9,4 Гц, 2H), 5,11-5,23 (m, 2H), 5,33 (br.d, J=9,4 Гц, 2H), 7,30-7,43 (m, 5H).
MS (ESI) масса/заряд: 347 [M+H]+
(2) Синтез метил-3-амино-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата
Смесь 5-бензил-2-метил-3-амино-6,7-дигидротиено[3,2-c]пиридин-2,5(4H)-дикарбоксилата (200 мг, 0,577 ммоль), 10% палладия на угле (49,3%, влажный) (20 мг) и метанола (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере газообразного водорода. Реакционную смесь фильтровали через CeliteTM и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному осадку добавляли 10% палладий на угле (49,3%, влажный) (200 мг) и метанол (10 мл) и смесь перемешивали в течение 21,5 часа при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода. Реакционную смесь фильтровали через CeliteTM и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (94,6 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 2,62-2,78 (m, 2H), 3,13 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,61-3,72 (m, 2H), 3,76-3,88 (m, 3H), 5,29 (br.s, 2H).
MS (ESI) масса/заряд: 213 [M+H]+
(3) Синтез метил-3-амино-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата
К смеси метил-3-амино-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (94 мг, 0,443 ммоль), THF (4 мл) и метанола (4 мл) добавляли 35-38% раствор формальдегида (0,036 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 50 минут. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (188 мг, 0,886 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 26 часов.
К реакционной смеси добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-силикагель, 5-45%, этилацетат/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения (75 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 2,44-2,55 (m, 3H), 2,68-2,77 (m, 2H), 2,79-2,89 (m, 2H), 3,19-3,31 (m, 2H), 3,68-3,87 (m, 3H), 5,17-5,41 (m, 2H).
MS (ESI) масса/заряд: 227 [M+H]+
[0057]
Пример получения 17.
Синтез (5aRS,8aSR)-
трет
-бутил-4-метил-2,5-диоксооктагидропирроло[3,4-e][1,4]диазепин-7(1H)-карбоксилата (
транс
-форма) и (5aSR,8aSR)-
трет
-бутил-4-метил-2,5-диоксооктагидропирроло[3,4-e][1,4]диазепин-7(1H)-карбоксилата (
цис
-форма)
(1) Синтез бензилэтилфумарата
К смеси моноэтилового сложного эфира фумарата (CAS № 2459-05-4) (32,0 г, 222 ммоль), карбоната калия (30,7 г, 222 ммоль) и DMF (900 мл) добавляли бензилбромид (CAS № 100-39-0) (24,0 мл, 202 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, перемешивали при 55°C в течение 16 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Ее затем концентрировали при пониженном давлении до примерно 1/3 ее объема. К полученному добавляли воду (500 мл) и гептан (500 мл). Органический слой и водный слой разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали гептаном (300 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-10% этилацетат/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения (42,9 г).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,26-1,35 (m, 3H), 4,21-4,33 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,89 (s, 2H), 7,29-7,42 (m, 5H).
MS (ESI) масса/заряд: 235 [M+H]+
(2) Синтез (3SR,4SR)-3-бензил-4-этил-1-бензилпирролидин-3,4-дикарбоксилата
К смеси бензилэтилфумарата (19,0 г, 81,1 ммоль) и DCM (200 мл) добавляли N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламин (CAS № 93102-05-7) (21,9 мл, 85,8 ммоль) при 0°C и затем добавляли смесь TFA (0,400 мл, 5,19 ммоль) и DCM (3,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут и последовательно перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов и 30 минут. После добавления водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (40 мл) к смеси при комнатной температуре ее снова перемешивали в течение 10 минут. Органический слой и водный слой разделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM (20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-14% этилацетат/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения (28,5 г).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,22 (t, J=7,2 Гц, 3H), 2,77 (dd, J=9,4,6,2 Гц, 1H), 2,84 (dd, J=9,0,6,6 Гц, 1H), 2,87-2,96 (m, 2H), 3,43-3,54 (m, 2H), 3,60 (d, J=2,7 Гц, 2H), 4,14 (q, J=7,0 Гц, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,26-7,38 (m, 10H).
MS (ESI) масса/заряд: 368 [M+H]+
(3) Синтез (3SR,4SR)-1-(
трет
-бутоксикарбонил)-4-(этоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты
К смеси (3SR,4SR)-3-бензил-4-этил-1-бензилпирролидин-3,4-дикарбоксилата (28,5 г, 77,5 ммоль) и этанола (380 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на угле (50% влаги, 5,44 г, 3,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере водорода. Затем ее перемешивали в атмосфере азота и добавляли воду (65 мл). После фильтрования смеси фильтрат промывали этанолом/водой (70 мл, 6/1 (объем/объем)). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка (14,2 г). К смеси полученного осадка, воды (45 мл) и THF (100 мл) добавляли смесь гидрокарбоната натрия (14,2 г, 169 ммоль) и воды (170 мл). Смесь перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре. Затем после добавления смеси ди-трет-бутилдикарбоната (20,3 г, 92,9 ммоль) и THF (85 мл) к данной реакционной смеси полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному осадку добавляли TBME (150 мл) и вода (150 мл) и органический слой и водный слой разделяли. Органический слой затем экстрагировали водой (50 мл). К объединенным водным слоям добавляли 2 н. хлористоводородную кислоту (85 мл) и этилацетат (200 мл) при 0°C. Органический слой и водный слой разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (21,7 г).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,28 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,46 (s, 9H), 3,33-3,66 (m, 4H), 3,79 (br.s, 2H), 4,21 (qd, J=7,1,1,8 Гц, 2H).
MS (ESI) масса/заряд: 573[2 M-H]-
(4) Синтез (3RS,4SR)-1-
трет
-бутил-3-этил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1,3-дикарбоксилата
К смеси (3SR,4SR)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(этоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (4,98 г, 17,3 ммоль) и толуола (150 мл) добавляли триэтиламин (2,90 мл, 20,8 ммоль) и дифенилфосфорилазид (CAS № 26386-88-9) (4,47 мл, 20,8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа и затем добавляли бензиловый спирт (CAS № 100-51-6) (4,48 мл, 43,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 6 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли воду (50 мл) и продолжали перемешивание в течение 5 минут при комнатной температуре. Органический слой и водный слой разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором в таком порядке. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-50% TBME/н-гептан и 50-75% этилацетат/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения (5,27 г).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,25 (t, J=7,4 Гц, 3H), 1,45 (s, 9H), 2,91-3,29 (m, 2H), 3,56-3,88 (m, 3H), 4,17 (q, J=7,4 Гц, 2H), 4,42 (br.s, 1H), 4,92 (br.s, 1H), 5,11 (s, 2H), 7,29-7,41 (m, 5H).
MS (ESI) масса/заряд: 785[2 M+H]+
(5) Синтез (3RS,4SR)-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-1-(
трет
-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты
К смеси (3RS,4SR)-1-трет-бутил-3-этил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1,3-дикарбоксилата (21,0 г, 53,4 ммоль) и THF (250 мл) добавляли водный 2 н. раствор гидроксида натрия (125 мл, 250 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь последовательно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и 30 минут. К данной смеси добавляли TBME (250 мл) и воду (125 мл) и органический слой и водный слой разделяли. Органический слой затем экстрагировали водой (63 мл). К объединенным водным слоям добавляли 5 н. хлористоводородную кислоту (50 мл) и этилацетат (200 мл) при 0°C. Органический слой и водный слой разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором. Органические слои затем высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (18,3 г).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,46 (s, 9H), 3,02-3,38 (m, 2H), 3,62-3,86 (m, 3H), 4,44 (br.s, 1H), 5,12 (br.s, 3H), 7,32-7,41 (m, 5H).
MS (ESI) масса/заряд: 727[2 M-H]-
(6) Синтез (3SR,4RS)-
трет
-бутил-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((2-метокси-2-оксоэтил)(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата
К смеси (3RS,4SR)-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (13,1 г, 36,0 ммоль), гидрохлорида сложного метилового эфира саркозина (CAS № 13515-93-0) (6,02 г, 43,1 ммоль), HOBT (5,83 г, 43,1 ммоль) и DMF (150 мл) добавляли триэтиламин (12,5 мл, 89,9 ммоль) и EDC (8,27 г, 43,1 ммоль) в таком порядке при 25°C. Полученную смесь последовательно перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и 40 минут. Затем добавляли этилацетат (400 мл) и воду (100 мл) и органический слой и водный слой разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором в таком порядке. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 50-75% этилацетат/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения (14,9 г).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,45 (s, 9H), 2,97 (s, 1H), 3,13-3,28 (m, 2H), 3,33-3,69 (m, 5H), 3,70-3,83 (m, 3H), 4,00-4,44 (m, 3H), 4,97-5,19 (m, 3H), 7,30-7,45 (m, 5H).
MS (ESI) масса/заряд: 450 [M+H]+
(7) Синтез (5aRS,8aSR)-
трет
-бутил-4-метил-2,5-диоксооктагидропирроло[3,4-e][1,4]диазепин-7(1H)-карбоксилата (
транс
-форма) и (5aSR,8aSR)-
трет
-бутил-4-метил-2,5-диоксооктагидропирроло[3,4-e][1,4]диазепин-7(1H)-карбоксилата (
цис
-форма)
К смеси (3SR,4RS)-трет-бутил-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((2-метокси-2-оксоэтил)(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (1,50 г, 3,34 ммоль) и этанола (33 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на угле (50% влаги, 234 мг, 0,167 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 часов в атмосфере водорода. Затем ее перемешивали в атмосфере азота и последовательно фильтровали с помощью CeliteTM. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. THF (66 мл) добавляли к полученному осадку и затем добавляли TBD (697 мг, 5,01 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение 5 часов. Затем ее концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 5-20% метанол/этилацетат) с получением указанной в заголовке транс-формы (369 мг) и указанной в заголовке цис-формы (274 мг).
транс-форма
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,46 (s, 9H), 3,09 (s, 3H), 3,17 (t, J=10,0 Гц, 1H), 3,42-3,55 (m, 1H), 3,66-4,04 (m, 5H), 4,58 (d, J=17,6 Гц, 1H).
MS (ESI) масса/заряд: 284 [M+H]+
цис-форма
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,47 (s, 9H), 3,12 (s, 3H), 3,19-3,34 (m, 1H), 3,48-3,72 (m, 3H), 3,78 (br.s, 1H), 3,93 (br.s, 1H), 4,21 (br.s, 1H), 4,56 (d, J=16,0 Гц, 1H), 5,60 (br.s, 1H).
MS (ESI) масса/заряд: 284 [M+H]+
[0058]
Пример получения 18.
Синтез (5aRS,8aSR)-(9H-флуорен-9-ил)метил-4-метил-2,5-диоксооктагидропирроло[3,4-e][1,4]диазепин-7(1H)-карбоксилата (
транс
-форма)
К смеси (5aRS,8aSR)-трет-бутил-4-метил-2,5-диоксооктагидропирроло[3,4-e][1,4]диазепин-7(1H)-карбоксилата (транс-форма), полученного в примере получения 17(7) (369 мг, 1,30 ммоль) и DCM (8 мл) добавляли TFA (2,00 мл, 26,0 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли THF (6 мл) и водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (6,00 мл). К данной смеси добавляли 9-флуоренилметилсукцинимидилкарбонат (395 мг, 1,17 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 17 часов, после чего добавляли 9-флуоренилметилсукцинимидилкарбонат (21,9 мг, 0,0651 ммоль). После перемешивания полученной смеси при 25°C в течение 1 часа добавляли этилацетат и органический слой и водный слой разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом 5 раз. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 5-20% метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (501 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 3,05-3,30 (m, 4H), 3,40-3,63 (m, 1H), 3,77-4,10 (m, 5H), 4,19-4,29 (m, 1H), 4,33-4,52 (m, 2H), 4,54-4,66 (m, 1H), 6,04-6,30 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,54-7,63 (m, 2H), 7,77 (d, J=7,4 Гц, 2H).
MS (ESI) масса/заряд: 406 [M+H]+
[0059]
Пример получения 19.
Синтез (5aSR,8aSR)-(9H-флуорен-9-ил)метил-4-метил-2,5-диоксооктагидропирроло[3,4-e][1,4]диазепин-7(1H)-карбоксилата (
цис
-форма)
К смеси (5aSR,8aSR)-трет-бутил-4-метил-2,5-диоксооктагидропирроло[3,4-e][1,4]диазепин-7(1H)-карбоксилата (цис-форма), полученного в примере получения 17(7) (247 мг, 0,872 ммоль) и DCM (8 мл) добавляли TFA (2,00 мл, 26,0 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли THF (6 мл) и водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (6,00 мл). К данной смеси добавляли 9-флуоренилметилсукцинимидилкарбонат (265 мг, 0,784 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 17 часов. Затем после добавления 9-флуоренилметилсукцинимидилкарбонат (14,7 мг, 0,0436 ммоль) полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. К смеси добавляли этилацетат и органический слой и водный слой разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом 5 раз. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 5-20% метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (329 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 3,07-3,20 (m, 3H), 3,25-3,97 (m, 5H), 4,11-4,63 (m, 6H), 5,69 (br.s, 1H), 7,30- 7,37 (m, 2H), 7,37-7,47 (m, 2H), 7,54-7,69 (m, 2H), 7,77 (d, J=7,4 Гц, 2H).
MS (ESI) масса/заряд: 406 [M+H]+
[0060]
Пример получения 20.
Синтез (9H-флуорен-9-ил)метил(5aR,8aR)-4-метил-2,5-диоксооктагидропирроло[3,4-e][1,4]диазепин-7(1H)-карбоксилата
После повторного оптического разделения (5aSR,8aSR)-(9H-флуорен-9-ил)метил-4-метил-2,5-диоксооктагидропирроло[3,4-e][1,4]диазепин-7(1H)-карбоксилата (цис-форма), полученного в примере получения 19 (500 мг, 1,23 ммоль), с помощью HPLC (CHIRALPAKTM IB (2 см φ × 25 см), растворитель для элюирования: этанол, расход: 11 мл/мин.), получали указанное в заголовке соединение с более коротким временем удерживания (224 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 3,10-3,17 (m, 3H), 3,27-3,93 (m, 5H), 4,14-4,61 (m, 6H), 5,44-5,65 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 2H), 7,61 (br.dd, J=17,8,10,0 Гц, 2H), 7,77 (d, J=7,4 Гц, 2H).
MS (ESI) масса/заряд: 406 [M+H]+
HPLC анализ
(Условия анализа) Колонка: CHIRALPAKTM IB (Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 см φ × 15 см), 40°C, растворитель для элюирования: этанол, расход: 1 мл/мин., обнаружение: УФ (254 нм).
(Результаты анализа) Анализ полученного указанного в заголовке соединения с более коротким временем удерживания при условиях, описанных выше, показал время удерживания 6,97 минуты, (-) вращение плоскости поляризации света и энантиомерный избыток, составляющий >99% э. и.
[0061]
Пример получения 21.
Синтез метил-2-амино-6-фтор-4,5,6,7-тетрагидробензo[b]тиофен-3-карбоксилата
К смеси 4-фторциклогексанона (CAS № 68223-64-3) (2 г, 17,2 ммоль) и метилцианоацетат (CAS № 105-34-0) (1,52 мл, 17,2 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли серу (CAS № 7704-34-9) (0,552 г, 17,2 ммоль) и морфолин (1,51 мл, 17,2 ммоль) в таком порядке при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Осажденный порошок собирали путем фильтрации и затем промывали этанолом и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,61 г).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,86-2,13 (m, 2H), 2,69-3,00 (m, 4H), 3,73-3,88 (m, 3H), 4,89-5,16 (m, 1H), 5,90-6,10 (m, 2H).
MS (ESI) масса/заряд: 230 [M+H]+
[0062]
Пример 1
Синтез (3aS,14aR)-5-метил-3,3a,5,6-тетрагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]циклопента[f][1,4]диазепин-4,13(2H,14aH)-диона
К смеси этил-3-аминобензoфуран-2-карбоксилата (CAS № 39786-35-1) (169 мг, 0,823 ммоль), (5aS,8aR)-4-метилоктагидроциклопента[e][1,4]диазепин-2,5-диона, полученного в примере получения 1 (100 мг, 0,549 ммоль) и DCE (15 мл) добавляли оксихлорид фосфора (0,102 мл, 1,10 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 6 часов. Затем добавляли этоксид натрия (20% раствор этанола, 1,70 мл, 4,39 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали снова с помощью этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-10% метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (124 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,59-1,77 (m, 2H), 1,90-2,24 (m, 2H), 2,33-2,47 (m, 1H), 2,54-2,66 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,50-3,63 (m, 1H), 4,34 (d, J=15,8 Гц, 1H), 4,85 (d, J=15,8 Гц, 1H), 5,82-6,00 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 1H), 7,56-7,64 (m, 1H), 7,65-7,72 (m, 1H), 8,05 (d, J=7,8 Гц, 1H)
MS (ESI) масса/заряд: 324 [M+H]+
[0063]
Пример 2
Синтез (+)-7,7,12-триметил-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-декагидропиридо[4'',3'':4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a]пирроло[2,1-c][1,4]диазепин-5,9-диона
К смеси метил-2-амино-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоксилата, полученного в примере получения 2 (CAS № 303998-84-7) (86 мг, 0,382 ммоль), (R)-3,3-диметилгексагидро-1H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-1,5(2H)-диона, полученного в примере получения 3 (50 мг, 0,255 ммоль), и DCE (3 мл) добавляли фосфор оксихлорид (0,047 мл, 0,51 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°C и затем добавляли этоксид натрия (20% раствор этанола, 3 мл, 7,76 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, добавляли водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат и отделяли органический слой. После промывания органического слоя солевым раствором, его высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-силикагель, 20-100% этилацетат/н-гептан и от 0 до 5% метанол/этилацетат), (силикагель, 2-80% метанол/этилацетат) в таком порядке с получением рацемата указанного в заголовке соединения (42 мг).
MS (ESI) масса/заряд: 373 [M+H]+
(Условия анализа) Колонка: CHIRALPAKTM IA (Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 см φ × 15 см), 40°C, растворитель для элюирования: этанол/гексан=20/80 (объем/объем), расход: 1 мл/мин., обнаружение: УФ (254 нм).
(Результаты анализа) Анализ полученного указанного в заголовке соединения при условиях, описанных выше, показал пик с (+) вращением плоскости поляризации света при времени удерживания, составляющем 5,96 минуты, и пик с (-) вращением плоскости поляризации света при времени удерживания, составляющем 10,18 минуты.
Оптическое разделение полученного рацемата указанного в заголовке соединения (42 мг, 0,113 ммоль) с помощью HPLC (CHIRALPAKTM IA (2 см φ × 25 см), растворитель для элюирования: этанол/гексан=20/80 (объем/объем), расход: 10 мл/мин.) обеспечивало получение хиральной формы с более коротким временем удерживания (14,6 мг).
Хиральная форма с более коротким временем удерживания: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,82 (s, 3H), 1,84-1,99 (m, 5H), 2,40-2,58 (m, 5H), 2,76 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,90-3,02 (m, 1H), 3,12 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,39 (dt, J=11,6,6,7 Гц, 1H), 3,47 (d, J=14,8 Гц, 1H), 3,62 (d, J=1,6 Гц, 2H), 3,80 (dt, J=11,4,6,8 Гц, 1H), 5,04 (dd, J=7,2,5,7 Гц, 1H).
MS (ESI) масса/заряд: 373 [M+H]+
(Условия анализа) Колонка: CHIRALPAKTM IA (Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 см φ × 15 см), 40°C, растворитель для элюирования: этанол/гексан=20/80 (объем/объем), расход: 1 мл/мин., обнаружение: УФ (254 нм).
(Результаты анализа) Время удерживания указанного в заголовке соединения составляло 5,91 минуты, оптическая чистота составляла >99% э.и., и вращение плоскости поляризации являлось (+).
[0064]
Пример 3
Синтез (3aS,14aR)-10-фтор-5-метил-3,3a,5,6-тетрагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]циклопента[f][1,4]диазепин-4,13(2H,14aH)-диона
К смеси этил-3-амино-6-фторбензoфуран-2-карбоксилата, полученного в примере получения 4 (58,8 мг, 0,263 ммоль), (5aS,8aR)-4-метилоктагидроциклопента[e][1,4]диазепин-2,5-диона, полученного в примере получения 1 (40,0 мг, 0,220 ммоль), и DCE (3 мл) добавляли оксихлорид фосфора (0,0307 мл, 0,329 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа при микроволновом излучении, добавляли этоксид натрия (20% раствор этанола, 0,679 мл, 1,76 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали снова с помощью этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-30% метанол/этилацетат). Концентрированный остаток, который получали, растирали с диэтиловым эфиром. Осадок собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (22,8 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,60-1,75 (m, 2H), 1,95-2,22 (m, 2H), 2,34-2,46 (m, 1H), 2,49-2,67 (m, 1H), 3,14 (d, J=0,9 Гц, 3H), 3,49-3,62 (m, 1H), 4,31 (d, J=15,4 Гц, 1H), 4,83 (d, J=15,4 Гц, 1H), 5,76-5,99 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 1H), 7,91-8,09 (m, 1H)
MS (ESI) масса/заряд: 342 [M+H]+
[0065]
Пример 4
Синтез (3aS,14aR)-5,8,10-триметил-3,3a,5,6-тетрагидро-1H-циклопента[f]пиридо[3'',2'':4',5']фуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a][1,4]диазепин-4,13(2H,14aH)-диона
К смеси этил-3-амино-4,6-диметилфуро[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата, полученного в примере получения 5 (93,0 мг, 0,395 ммоль), (5aS,8aR)-4-метилоктагидроциклопента[e][1,4]диазепин-2,5-диона, полученного в примере получения 1 (60,0 мг, 0,329 ммоль), и DCE (4,5 мл) добавляли оксихлорид фосфора (0,0460 мл, 0,494 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 1,5 часа и затем добавляли этоксид натрия (20% раствор этанола, 1,02 мл, 2,63 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали снова с помощью этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 25% метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (65,0 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,61-1,75 (m, 2H), 1,95-2,23 (m, 2H), 2,32-2,44 (m, 1H), 2,52-2,61 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,13 (d, J=0,9 Гц, 3H), 3,48-3,63 (m, 1H), 4,29 (d, J=15,4 Гц, 1H), 4,81 (d, J=15,4 Гц, 1H), 5,78-5,96 (m, 1H), 7,00-7,14 (m, 1H)
MS (ESI) масса/заряд: 353 [M+H]+
[0066]
Пример 5
Синтез (3aR,14aR)-10-фтор-5-метил-3,3a,5,6-тетрагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]циклопента[f][1,4]диазепин-4,13(2H,14aH)-диона
К смеси этил-3-амино-6-фторбензoфуран-2-карбоксилата, полученного в примере получения 4 (33,7 мг, 0,151 ммоль), (5aR,8aR)-4-метилоктагидроциклопента[e][1,4]диазепин-2,5-диона, полученного в примере получения 6 (25,0 мг, 0,137 ммоль), и DCE (1,5 мл) добавляли оксихлорид фосфора (0,0256 мл, 0,274 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 5 часов и затем добавляли водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (1 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 90°C и затем охлаждали до комнатной температуры и органический слой отделяли. Органический слой непосредственно очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20-30%, метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (18,2 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,40-1,46 (m, 1H), 1,71-2,24 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 3,19-3,35 (m, 1H), 3,45-3,62 (m, 1H), 4,28-4,50 (m, 2H), 5,38 (d, J=17,2 Гц, 1H), 7,12-7,22 (m, 1H), 7,31-7,41 (m, 1H), 7,89-8,03 (m, 1H)
MS (ESI) масса/заряд: 342 [M+H]+
[0067]
Пример 6
Синтез (3aR,14aR)-5-метил-10-(трифторметил)-3,3a,5,6-тетрагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]циклопента[f][1,4]диазепин-4,13(2H,14aH)-диона
К смеси этил-3-амино-6-(трифторметил)бензофуран-2-карбоксилата, полученного в примере получения 7 (18,0 мг, 0,0660 ммоль), (5aR,8aR)-4-метилоктагидроциклопента[e][1,4]диазепин-2,5-диона, полученного в примере получения 6 (10,0 мг, 0,0550 ммоль), и DCE (3 мл) добавляли оксихлорид фосфора (0,0102 мл, 0,110 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 15 часов, и затем добавляли водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (1 мл) и смесь перемешивали в течение одного дня при 90°C. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и органический слой отделяли. Органический слой непосредственно очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10-20%, метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (13,3 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,37-1,50 (m, 1H), 1,73-1,87 (m, 1H), 1,90-2,26 (m, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,19-3,36 (m, 1H), 3,42-3,70 (m, 1H), 4,36-4,50 (m, 2H), 5,39 (d, J=17,7 Гц, 1H), 7,65-7,76 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,08-8,20 (m, 1H)
MS (ESI) масса/заряд: 392 [M+H]+
[0068]
Пример 7
Синтез (3aS,14aR)-10-(2,2-дифторэтил)-5-метил-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-декагидро-1H-циклопента[f]пиридо[4'',3'':4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a][1,4]диазепин-4,13-диона
К смеси (5aS,8aR)-4-метилоктагидроциклопента[e][1,4]диазепин-2,5-диона, полученного в примере получения 1 (123 мг, 0,675 ммоль), этил-2-амино-6-(2,2-дифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоксилата, полученного в примере получения 8 (120 мг, 0,413 ммоль), и DCE (5 мл) добавляли оксихлорид фосфора (0,262 мл, 2,81 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 15 часов и затем добавляли водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего добавляли этилацетат и водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-силикагель, 30-75%, этилацетат/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения (56,9 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,53-1,69 (m, 2H), 1,95-2,16 (m, 2H), 2,34 (dt, J=12,6,6,5 Гц, 1H), 2,46-2,57 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 4H), 3,07-3,15 (m, 5H), 3,44-3,51 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 4,16 (d, J=15,6 Гц, 1H), 4,73 (d, J=15,6 Гц, 1H), 5,65-6,15 (m, 2H).
MS (ESI) масса/заряд: 409 [M+H]+
[0069]
Пример 8
Синтез (3aS,14aR)-10-(2-метоксиэтил)-5-метил-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-декагидро-1H-циклопента[f]пиридо[4'',3'':4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a][1,4]диазепин-4,13-диона
К смеси (5aS,8aR)-4-метилоктагидроциклопента[e][1,4]диазепин-2,5-диона, полученного в примере получения 1 (123 мг, 0,675 ммоль), этил-2-амино-6-(2-метоксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоксилата, полученного в примере получения 9 (160 мг, 0,563 ммоль), и DCE (5 мл) добавляли оксихлорид фосфора (0,262 мл, 2,81 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 15 часов, добавляли водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего добавляли этилацетат и водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-силикагель, 30-75%, этилацетат/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения (64,3 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,53-1,69 (m, 2H), 1,97-2,05 (m, 1H), 2,06-2,17 (m, 1H), 2,29-2,39 (m, 1H), 2,46-2,55 (m, 1H), 2,79 (t, J=5,3 Гц, 2H), 2,85-2,91 (m, 2H), 3,08-3,15 (m, 5H), 3,37 (s, 3H), 3,47 (td, J=10,8,8,2 Гц, 1H), 3,58 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,15 (d, J=15,6 Гц, 1H), 4,72 (d, J=15,6 Гц, 1H), 5,64-5,82 (m, 1H).
MS (ESI) масса/заряд: 403 [M+H]+
[0070]
Пример 9
Синтез (3aS,14aR)-10-(дифторметил)-5-метил-3,3a,5,6-тетрагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]циклопента[f][1,4]диазепин-4,13(2H,14aH)-диона
К смеси этил-3-амино-6-(дифторметил)бензофуран-2-карбоксилата, полученного в примере получения 10 (30,8 мг, 0,121 ммоль), (5aS,8aR)-4-метилоктагидроциклопента[e][1,4]диазепин-2,5-диона, полученного в примере получения 1 (20,0 мг, 0,110 ммоль), и DCE (1,5 мл) добавляли оксихлорид фосфора (0,0154 мл, 0,165 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов, добавляли водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (1 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 90°C, после чего к реакционной смеси добавляли этилацетат и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали снова с помощью этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20% метанол/этилацетат). Концентрированный остаток, который получали, растирали с диэтиловым эфиром. Осадок собирали путем фильтрации и промывали с помощью диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (22,5 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,62-1,75 (m, 2H), 1,99-2,21 (m, 2H), 2,33-2,48 (m, 1H), 2,54-2,69 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,48-3,62 (m, 1H), 4,33 (d, J=15,9 Гц, 1H), 4,84 (d, J=15,4 Гц, 1H), 5,82-5,96 (m, 1H), 6,81 (t, J=56,2 Гц, 1H), 7,56-7,65 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,06-8,18 (m, 1H)
MS (ESI) масса/заряд: 374 [M+H]+
[0071]
Пример 10
Синтез (2R,15bR)-2-фтор-7,7,12-триметил-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-декагидро-5H,9H-пиридо[4'',3'':4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a]пирроло[2,1-c][1,4]диазепин-5,9-диона
К смеси метил-2-амино-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоксилата, полученного в примере получения 2 (634 мг, 2,80 ммоль), (8R,9aS)-8-фтор-3,3-диметилгексагидро-1H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-1,5(2H)-диона, полученного в примере получения 11 (500 мг, 2,33 ммоль), и DCE (25 мл) добавляли оксихлорид фосфора (1,09 мл, 11,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 15 часов. Добавляли водный насыщенный раствор карбоната натрия и этилацетат при 0°C и затем органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. К смеси полученного остатка и метанола (25,0 мл) добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (2,33 мл, 2,33 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Затем температуру смеси возвращали до комнатной температуры, после чего добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (2,33 мл, 2,33 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 1 часа. После добавления хлористоводородной кислоты и этилацетата органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-силикагель, 30-50% этилацетат/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения в виде стереоизомера (транс-форма) (200 мг). Полученное объединяли с транс-формой (50 мг), отделяли и очищали от стереоизомерной смеси указанного в заголовке соединения, полученного таким же образом, в виде смеси транс-формы (250 мг) в 1,4-диоксане (30,0 мл), и затем добавляли водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (30,0 мл) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при 80°C в течение 5 часов, добавляли этилацетат при комнатной температуре и органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок фракционировали с помощью SFC (CHIRALPAKTM IF/SFC (Daicel Chemical Industries, Ltd.) (3 см φ × 25 см), растворитель для элюирования: метанол/диоксид углерода=40:60 (объем/объем), 120 бар, 40°C, расход: 100 мл/мин.) и получали указанное в заголовке соединение с более коротким временем удерживания (121,4 мг). Рентгеновская кристаллическая структура указанного в заголовке соединения показана на фиг. 1.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,79 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 2,42-2,60 (m, 4H), 2,42-2,62 (m, 1H), 2,65-2,83 (m, 2H), 3,11 (br.s, 2H), 3,46 (br.d, J=14,6 Гц, 1H), 3,53-3,94 (m, 5H), 5,13-5,32 (m, 2H).
MS (ESI) масса/заряд: 391 [M+H]+
SFC анализ:
(Условия анализа) Колонка: CHIRALPAKTM IF-3/SFC (Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,3 см φ × 5,0 см), 40°C, растворитель для элюирования: метанол/диоксид углерода=40:60 (объем/объем), 1500 psi, расход: 1,2 мл/мин., обнаружение: УФ (210-400 нм).
(Результаты анализа) Время удерживания указанного в заголовке соединения составляло 0,88 минуты, и оптическая чистота составляла >99% э. и.
[0072]
Пример 11
Синтез (+)-(3a,14a-цис)-5,10-диметил-1,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-декагидрофуро[3,4-f]пиридо[4'',3'':4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a][1,4]диазепин-4,13-диона
К смеси (5aSR,8aRS)-4-метилгексагидро-1H-фуро[3,4-e][1,4]диазепин-2,5-диона, полученного в примере получения 12 (43 мг, 0,233 ммоль), метил-2-амино-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоксилата, полученного в примере получения 2 (CAS № 303998-84-7) (79 мг, 0,350 ммоль), и DCE (3 мл) добавляли оксихлорид фосфора (0,087 мл, 0,934 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов, и затем охлаждали до комнатной температуры, и затем добавляли водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем непосредственно очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-силикагель, 50-90%, этилацетат/гептан) с получением рацемической смеси указанного в заголовке соединения.
MS (ESI) масса/заряд: 361 [M+H]+
После оптического разделения рацемической смеси указанного в заголовке соединения с помощью SFC (CHIRALPAKTM OD-H/SFC (Daicel Chemical Industries, Ltd.) (2 см φ × 25 см), растворитель для элюирования: метанол/диоксид углерода=20/80, расход: 70 мл/мин.), получали указанное в заголовке соединение с более коротким временем удерживания (21,9 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 2,50 (s, 3H), 2,70-2,85 (m, 2H), 3,07-3,17 (m, 5H), 3,64 (s, 2H), 3,79 (ddd, J=11,2,8,9,4,9 Гц, 1H), 3,87 (dd, J=10,4,4,1 Гц, 1H), 3,99 (d, J=15,6 Гц, 1H), 4,18-4,33 (m, 2H), 4,44 (dd, J=10,2,4,7 Гц, 1H), 5,27 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,18 (ddd, J=11,4,7,5,4,1 Гц, 1H).
[0073]
Пример 12
Синтез (3aS,14aS)-5-метил-10-(трифторметил)-2,3,3a,5,6,14a-гексагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]циклопента[f][1,4]диазепин-4,13-диона
К смеси этил-3-амино-6-(трифторметил)бензофуран-2-карбоксилата, полученного в примере получения 13 (99,0 мг, 0,362 ммоль), (5aS,8aS)-4-метилоктагидроциклопента[e][1,4]диазепин-2,5-диона, полученного в примере получения 14 (60,0 мг, 0,329 ммоль), и DCE (3 мл) добавляли оксихлорид фосфора (0,0460 мл, 0,494 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (1 мл) и продолжали перемешивание смеси при 90°C в течение 40 часов. Затем после добавления морфолина (0,430 мл, 4,94 ммоль) при комнатной температуре, продолжали перемешивание при 70°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали снова с помощью этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-10% метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,38-1,48 (m, 1H), 1,73-1,88 (m, 1H), 1,90-2,27 (m, 3H), 3,08-3,20 (m, 3H), 3,21-3,35 (m, 1H), 3,45-3,65 (m, 1H), 4,32-4,56 (m, 2H), 5,29-5,53 (m, 1H), 7,62-7,79 (m, 1H), 7,84-8,00 (m, 1H), 8,08-8,22 (m, 1H)
MS (ESI) масса/заряд: 392 [M+H]+
[0074]
Пример 13
Синтез (-)-12-(2-метоксиэтил)-7,7-диметил-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-декагидро-5H,9H-пиридо[4'',3'':4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a]пирроло[2,1-c][1,4]диазепин-5,9-диона
К смеси этил-2-амино-6-(2-метоксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоксилата, полученного в примере получения 9 (500 мг, 1,76 ммоль), (S)-3,3-диметилгексагидро-1H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-1,5(2H)-диона, полученного в примере получения 15 (449 мг, 2,29 ммоль), и DCE (25,0 мл) добавляли оксихлорид фосфора (0,819 мл, 8,79 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 15 часов. Добавляли водный насыщенный карбонат натрия и этилацетат при 0°C и органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в метаноле (25,0 мл) добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (1,76 мл, 1,76 ммоль) при 0°C, после чего смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, и затем ее температуру возвращали до комнатной температуры, и затем добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (1,76 мл, 1,76 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 1 часа. После добавления хлористоводородной кислоты и этилацетата к реакционной смеси, органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-силикагель, 30-50%, этилацетат/н-гептан) с получением рацемата указанного в заголовке соединения. Данный рацемат указанного в заголовке соединения фракционировали с помощью SFC (CHIRALPAKTM IA/SFC (Daicel Chemical Industries, Ltd.) (3 см φ × 25 см), растворитель для элюирования: метанол/диоксид углерода=25:75 (объем/объем), 120 бар, 40°C, расход: 100 мл/мин.) и получали указанное в заголовке соединение с более длительным временем удерживания (104 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,79 (s, 3H), 1,82-1,96 (m, 5H), 2,44 (dq, J=13,6,6,9 Гц, 1H), 2,53 (d, J=15,1 Гц, 1H), 2,75-3,00 (m, 5H), 3,09 (br.t, J=5,3 Гц, 2H), 3,33-3,49 (m, 5H), 3,58 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,72-3,85 (m, 3H), 5,01 (t, J=6,4 Гц, 1H).
MS (ESI) масса/заряд: 417 [M+H]+
SFC анализ:
(Условия анализа) Колонка: CHIRALPAKTM IA-3/SFC (Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,3 см φ × 5,0 см), 40°C, растворитель для элюирования: метанол/диоксид углерода=25:75 (объем/объем), 1500 psi, расход: 1,2 мл/мин., обнаружение: УФ (210-400 нм).
(Результаты анализа) Время удерживания указанного в заголовке соединения составляло 1,67 минуты, и оптическая чистота составляла >99% э. и.
HPLC анализ
(Условия анализа) Колонка: CHIRALPAKTM IA (Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 см φ × 15 см), 40°C, растворитель для элюирования: этанол/гексан=50/50 (объем/объем), расход: 1 мл/мин., обнаружение: УФ (254 нм).
(Результаты анализа) Время удерживания указанного в заголовке соединения составляло 4,26 минуты, оптическая чистота составляла >99% э.и., и вращение плоскости поляризации являлось (-).
[0075]
Пример 14
Синтез (3aR,14aR)-5,9-диметил-2,3,3a,5,6,8,9,10,11,14a-декагидро-1H-циклопента[f]пиридо[3'',4'':4',5']тиено[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a][1,4]диазепин-4,13-диона
К смеси (5aR,8aR,)-4-метилоктагидроциклопента[e][1,4]диазепин-2,5-диона, полученного в примере получения 6 (0,100 г, 0,549 ммоль), метил-3-амино-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата, полученного в примере получения 16 (0,186 г, 0,823 ммоль), и DCE (9 мл) добавляли оксихлорид фосфора (0,153 мл, 1,65 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов и затем после охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (3 мл). Реакционную смесь последовательно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, фильтровали с помощью ISOLUTETM (Biotage) HM-N и промывали с помощью 20 мл этилацетата. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-силикагель, 60-90% этилацетат/н-гептан). Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и осадок собирали путем фильтрации. Полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (104 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,33-1,49 (m, 1H), 1,69-2,23 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,76-2,88 (m, 2H), 2,98-3,03 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,15-3,24 (m, 1H), 3,42-3,55 (m, 1H), 3,55-3,71 (m, 2H), 4,22-4,40 (m, 2H), 5,32 (d, J=17,2 Гц, 1H).
MS (ESI) масса/заряд: 359 [M+H]+
[0076]
Пример 15
Синтез (3aR,10R,14aR)-10-фтор-2,5-диметил-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-декагидро-1H-бензо[4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a]пирроло[3,4-f][1,4]диазепин-4,13-диона
(1) Синтез (3aR,14aR)-10-фтор-5-метил-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-декагидро-1H-бензо[4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a]пирроло[3,4-f][1,4]диазепин-4,13-диона
К суспензии (9H-флуорен-9-ил)метил(5aR,8aR)-4-метил-2,5-диоксооктагидропирроло[3,4-e][1,4]диазепин-7(1H)-карбоксилата, полученного в примере получения 20 (224 мг, 0,522 ммоль), и метил-2-амино-6-фтор-4,5,6,7-тетрагидробензo[b]тиофен-3-карбоксилата, полученного в примере получения 21 (190 мг, 0,829 ммоль), в DCE (6,5 мл) добавляли оксихлорид фосфора (144 мг, 0,939 ммоль) при комнатной температуре.
Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов и затем после возвращения температуры смеси до комнатной температуры добавляли метанол (0,782 мл, 19,3 ммоль) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем после добавления морфолина (0,967 мл, 11,1 ммоль) к смеси при комнатной температуре, ее перемешивали при 60°C в течение 2 часов и 15 минут.
Температуру реакционной смеси возвращали до комнатной температуры и ее концентрировали при пониженном давлении. DCM (4 мл) добавляли к остатку и полученный осадок собирали путем фильтрации и промывали с помощью DCM (6 мл). Фильтрат концентрировали до половины количества и затем добавляли NH-силикагель (2 г) к остатку и смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-силикагель, 50-100% этилацетат/н-гептан и от 0 до 5% метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (126 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm):1,95-2,13 (m, 1H), 2,22 (dq, J=13,6,6,8 Гц, 1H), 2,82 (dd, J=11,7,7,8 Гц, 1H), 3,01-3,21 (m, 7H), 3,38 (dd, J=11,7, 7,8 Гц, 1H), 3,53-3,76 (m, 4H), 4,07 (dd, J=15,6, 2,7 Гц, 1H), 4,99-5,29 (m, 2H), 5,86-6,00 (m, 1H).
MS (ESI) масса/заряд: 363 [M+H]+
(2) Синтез (3aR,10R,14aR)-10-фтор-2,5-диметил-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-декагидро-1H-бензо[4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a]пирроло[3,4-f][1,4]диазепин-4,13-диона
К суспензии (3aR,14aR)-10-фтор-5-метил-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-декагидро-1H-бензо[4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a]пирроло[3,4-f][1,4]диазепин-4,13-диона (53 мг, 0,146 ммоль) в THF (3 мл) добавляли водный 37% раствор формальдегида (119 мг, 1,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 35 минут при комнатной температуре и затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (37,2 мг, 0,175 ммоль) при комнатной температуре и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 55 минут.
Реакционную смесь концентрировали до 1/3 количества, и затем к остатку добавляли NH-силикагель (1 г) и смесь концентрировали. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-силикагель, этилацетат) с получением диастереомерной смеси указанного в заголовке соединения (47 мг). Полученную диастереомерную смесь (47 мг) фракционировали с помощью HPLC (CHIRALPAKTM IA (2 см φ × 25 см), растворитель для элюирования: этанол, расход: 11 мл/мин.) с получением указанного в заголовке соединения с более длительным временем удерживания (20,5 мг). Рентгеновская кристаллическая структура указанного в заголовке соединения показана на фиг. 2.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm):1,95-2,13 (m, 1H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,77 (dd, J=10,5,4,3 Гц, 1H), 2,92-3,03 (m, 2H), 3,03-3,21 (m, 7H), 3,25 (dd, J=10,4,4,9 Гц, 1H), 3,69 (ddd, J=11,0,8,9,4,7 Гц, 1H), 3,89 (d, J=15,2 Гц, 1H), 5,03-5,24 (m, 1H), 5,92 (d, J=15,2 Гц, 1H), 6,11 (ddd, J=11,0,8,3,4,5 Гц, 1H).
MS (ESI) масса/заряд: 377 [M+H]+
[0077]
Пример 16
Синтез (3aS,14aS)-10-(2-метоксиэтил)-5-метил-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-декагидро-1H-циклопента[f]пиридо[4'',3'':4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a][1,4]диазепин-4,13-диона
К смеси (5aS,8aS)-4-метилоктагидроциклопента[e][1,4]диазепин-2,5-диона, полученного в примере получения 14 (37,4 мг, 0,205 ммоль), этил-2-амино-6-(2-метоксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоксилата, полученного в примере получения 9 (38,9 мг, 0,137 ммоль), и DCE (3 мл) добавляли оксихлорид фосфора (0,051 мл, 0,547 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (3 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 48 часов, при 100°C в течение 5 часов и при 70°C в течение 16 часов в таком порядке. После охлаждения смеси до комнатной температуры, ее непосредственно очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-силикагель, 50-70% этилацетат/н-гептан). Полученный неочищенный продукт очищали с помощью тонкослойной хроматографии (NH-силикагель, 70% этилацетат/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения (19,6 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,31-1,46 (m, 1H), 1,69-2,22 (m, 4H), 2,81 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,05-3,20 (m, 6H), 3,39 (s, 3H), 3,44-3,52 (m, 1H), 3,54-3,68 (m, 2H), 3,78 (d, J=2,3 Гц, 2H), 4,18-4,34 (m, 2H), 5,30 (d, J=17,2 Гц, 1H).
MS (ESI) масса/заряд: 403 [M+H]+
[0078]
Пример 17
Синтез (-)-(3a,14a-
транс
)-2-(2-фторэтил)-5-метил-2,3,3a,5,6,14a-гексагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]пирроло[3,4-f][1,4]диазепин-4,13-диона
(1) Синтез (3aRS,14aSR)-5-метил-2,3,3a,5,6,14a-гексагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]пирроло[3,4-f][1,4]диазепин-4,13-диона
К смеси (5aRS,8aSR)-(9H-флуорен-9-ил)метил-4-метил-2,5-диоксооктагидропирроло[3,4-e][1,4]диазепин-7(1H)-карбоксилата, полученного в примере получения 18 (300 мг, 0,740 ммоль), этил-3-аминобензoфуран-2-карбоксилата (CAS № 39786-35-1) (228 мг, 1,11 ммоль), и DCE (6 мл) добавляли оксихлорид фосфора (138 мкл, 1,48 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 17 часов и затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли этанол (1,30 мл, 22,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, после чего добавляли морфолин (2,00 мл, 23,0 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Затем ее концентрировали при пониженном давлении. DCM (3 мл) добавляли к остатку и смесь фильтровали. Процедуру промывки отфильтрованного продукта с помощью DCM (1 мл) повторяли 5 раз. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-силикагель, 0-20% метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (122 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 2,72-2,83 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,37 (dd, J=10,5,7,0 Гц, 1H), 3,56 (t, J=10,4 Гц, 1H), 3,80-3,97 (m, 1H), 4,46-4,64 (m, 3H), 5,43 (d, J=17,2 Гц, 1H), 7,41-7,51 (m, 1H), 7,57-7,72 (m, 2H), 7,97-8,09 (m, 1H).
MS (ESI) масса/заряд: 325 [M+H]+
(2) Синтез (-)-(3a,14a-
транс
)-2-(2-фторэтил)-5-метил-2,3,3a,5,6,14a-гексагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]пирроло[3,4-f][1,4]диазепин-4,13-диона
К смеси (3aRS,14aSR)-5-метил-2,3,3a,5,6,14a-гексагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]пирроло[3,4-f][1,4]диазепин-4,13-диона (61 мг, 0,188 ммоль) и DMF (1,20 мл) добавляли триэтиламин (79,0 мкл, 0,564 ммоль) и 2-фторэтилтозилат (CAS № 383-50-6) (48,1 мкл, 0,282 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 4 дней и затем добавляли 2-фторэтилтозилат (CAS № 383-50-6) (16,0 мкл, 0,0939 ммоль). Затем полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 дня и непосредственно очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-силикагель, 30-100%, этилацетат/н-гептан и 0-15% метанол/этилацетат) с получением рацемата указанного в заголовке соединения. После оптического разделения рацемата с помощью HPLC (CHIRALPAKTM IG (3 см φ × 25 см), растворитель для элюирования: этанол, расход: 12 мл/мин.) указанное получали в заголовке соединение с коротким временем удерживания (7,81 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 2,89-3,19 (m, 7H), 3,38 (dd, J=9,4,6,3 Гц, 1H), 3,96 (dd, J=10,9,8,6 Гц, 1H), 4,01-4,11 (m, 1H), 4,47 (t, J=4,9 Гц, 1H), 4,53 (d, J=18,7 Гц, 1H), 4,59 (t, J=4,9 Гц, 1H), 4,67 (dt, J=12,3,8,5 Гц, 1H), 5,41 (d, J=18,0 Гц, 1H), 7,43-7,50 (m, 1H), 7,58-7,72 (m, 2H), 8,03 (d, J=8,2 Гц, 1H).
MS (ESI) масса/заряд: 371 [M+H]+
HPLC анализ
(Условия анализа) Колонка: CHIRALPAKTM IG (Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 см φ × 15 см), 40°C, растворитель для элюирования: этанол, расход: 2 мл/мин., обнаружение: УФ (254 нм).
(Результаты анализа) После анализа указанного в заголовке соединения в условиях, описанных выше, время удерживания составляло 14,4 минуты, оптическая чистота составляла >99% э.и., и вращение плоскости поляризации света являлось (-).
[0079]
Примеры фармакологических тестов
Следующий фармакологический тест проводили с применением соединений из примеров 1-17.
[0080]
Измерение высвобождения ацетилхолина (ACh) в системе первичной культуры нейронов перегородки крыс
(1) Первичная культура нейронов перегородки крыс
Выделяли область перегородки у крыс Спрег-Доули (SD) (Charles River Laboratories Japan, Inc.) в гестационном возрасте 18 дней и культивировали. В частности, плоды удаляли у беременных крыс под анестезией изофлураном. Головной мозг извлекали из каждого плода и погружали в охлажденную льдом среду L-15 (11415-064, Thermo Fisher Scientific). Область перегородки иссекали из извлеченного головного мозга под стереоскопическим микроскопом. Иссеченную область перегородки обрабатывали в 0,25% трипсине (15050-065, Thermo Fisher Scientific) и 0,01% DNase (D5025-150KU, Sigma) при 37°C в течение 30 минут, тем самым обеспечивая диспергирование клеток. В данном случае ферментативную реакцию останавливали с помощью добавления инактивированной лошадиной сыворотки (26050-088, Thermo Fisher Scientific). Обработанный ферментами раствор центрифугировали при 1000 об./мин. в течение 3 минут и надосадочную жидкость удаляли. К полученной клеточной массе добавляли среду в количестве 10 мл. Применяемой средой являлась среда Игла в модификации Дульбекко (044-29765, WAKO), дополненная с помощью добавки N2 (17502-048, Thermo Fisher Scientific), 1 мМ пирувата натрия (11360-070, Thermo Fisher Scientific) и пенициллина-стрептомицина (15140-1221, Thermo Fisher Scientific). Клетки в клеточной массе, в которую добавляли среду, повторно диспергировали путем аккуратного пипетирования, а затем снова центрифугировали при 1000 об./мин. в течение 3 минут и надосадочную жидкость удаляли. Среду в количестве 10 мл добавляли к полученной клеточной массе и дисперсию клеток фильтровали через 40 мкм нейлоновую сетку (Cell Strainer) с удалением клеточной массы с получением тем самым суспензии нейронных клеток. Суспензию нейронных клеток разбавляли с помощью среды и 10% инактивированной бычьей сыворотки (26140-079, Thermo Fisher Scientific) и добавляли 10% инактивированной лошадиной сыворотки. После этого высевали 100 мкл/лунка суспензии в 96-луночный планшет (354461, CORNING), предварительно покрытый поли-D-лизином, так что начальная плотность культуры составляла 1,2×105 клетки/см2. После того, как высеянные клетки культивировали при 5% CO2-95% воздуха в инкубаторе с температурой 37°C в течение 2 дней, всю среду заменяли 120 мкл свежей среды и затем клетки культивировали в течение 5 дней.
(2) Добавление соединения
На 7-й день культивирования соединения добавляли следующим образом. Раствор тестируемого соединения в DMSO разбавляли с помощью среды так, чтобы концентрация была в 10 раз выше, чем конечная концентрация. Фактор роста нервов (450-01, PEPRO TECH, INC.) получали при 0,3 нг/мл. Каждый из этих двух растворов добавляли в количестве 15 мкл/лунка и смесь хорошо смешивали. Конечная концентрация DMSO составляла 0,1% или меньше. Более того, только DMSO и NGF добавляли к контрольной группе.
(3) Измерение высвобождения ACh
Через день после добавления соединения количество высвобождаемого ACh измеряли с помощью HPLC следующим образом. Нагретый буфер добавляли при 100 мкл/лунка в лунку после того, как среду убирали, и буфер немедленно удаляли. После этого добавляли буфер, в который добавляли 10 мкм холина, 10 мкм физостигмина и 6 мМ KCl, при 120 мкл/лунка. Буфер получали путем добавления 125 мМ NaCl, 25 мМ 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты, 1,2 мМ KH2PO4, 1,2 мМ MgSO4, 2,2 мМ CaCl2 (2H2O) и 10 мМ глюкозы к стерилизованной воде и конечное значение pH раствора регулировали до 7,4. После того, как 96-луночный планшет, в который добавляли буфер, инкубировали при 5% CO2-95% воздуха в инкубаторе с температурой 37°C в течение 40 минут, собирали 80 мкл буфера. Раствор внутреннего стандарта IPHC (5×10-7 М) добавляли в количестве 6 мкл к собранному буферу и буфер переносили в пробирку для измерения с помощью HPLC и подвергали измерению с помощью HPLC. Результаты отображают эффект каждого соединения в виде процента (% контроля) концентрации ACh в буфере контрольной группы, и значения концентрации соединения, демонстрирующие увеличение на 20% по сравнению с концентрацией ACh в буфере контрольной группы, показаны в следующей таблице 1.
[0081] [Таблица 1]
| Пример | Концентрация (мкМ), демонстрирующая увеличение на 20% или больше по сравнению с количеством ACh в контрольной группе |
| 1 | 0,03 |
| 2 | 0,03 |
| 3 | 0,03 |
| 4 | 0,1 |
| 5 | 0,03 |
| 6 | 0,03 |
| 7 | 0,3 |
| 8 | 0,03 |
| 9 | 0,03 |
| 10 | 0,03 |
| 11 | 0,03 |
| 12 | 0,03 |
| 13 | 0,03 |
| 14 | 0,03 |
| 15 | 0,3 |
| 16 | 0,03 |
| 17 | 0,03 |
[0082]
Измерение уровней экспрессии mRNA холинацетилтрансферазы (ChAT) в области перегородки крыс
(1) Введение соединения
В данном исследовании применяли самцов крыс Спрег-Доули (Charles River Laboratories Japan, Inc.) с весом тела от приблизительно 250 до 350 г. Тестовое соединение растворяли в 0,01 моль/л хлористоводородной кислоты и вводили перорально.
(2) Отбор образцов
Через 24 часа после введения соединения всю ткань головного мозга собирали под анестезией пентобарбиталом. Выделяли медиальную перегородку из всего головного мозга на льду и замораживали с помощью жидкого азота и затем хранили при -80°C.
(3) Измерение уровней экспрессии mRNA ChAT
Для очищения РНК в данном исследовании применяли набор RNeasyTM Plus Mini (№ 74136: QIAGEN). Очищение РНК проводили с помощью способа, описанного в наборе. После очищения РНК измеряли общую концентрацию РНК с применением прибора QIAxpert (QIAGEN). Синтезировали кДНК с применением набора для синтеза кДНК SuperScriptTM VILOTM (№ 11754: Thermo Fisher Scientific). Синтез cDNA проводили с помощью способа, описанного в наборе. Синтезированную cDNA разбавляли в 4 раза с помощью воды, не содержащей РНКазы, и разбавленный раствор cDNA применяли в качестве образца. Универсальный мастер-микс для ПЦР TaqmanTM (№4304437: Thermo Fisher Scientific), наборы для анализа экспрессии генов TaqmanTM, INVENTORIED (№4331182: Thermo Fisher Scientific), воду, не содержащую РНКазы, и раствор cDNA смешивали в количестве 10 мкл, 1 мкл, 4 мкл и 5 мкл соответственно и полученную смесь применяли в качестве измеряемого образца раствора. Количественную полимеразную цепную реакцию (кПЦР) проводили с применением ABI PRISMTM 7900HT (Thermo Fisher Scientific) с помощью способа с применением флуоресцентных зондов. Анализ проводили с помощью SDS 2.4 (Thermo Fisher Scientific). Результаты рассчитывали в виде процентного значения величины уровней экспрессии mRNA ChAT в группе с введением соединения, увеличенной по сравнению с величиной уровней экспрессии mRNA ChAT в группе с введением среды-носителя. Результаты показаны в следующей таблице 2.
[0083] [Таблица 2]
| Пример | Доза | Величина (%), на которую увеличена величина уровней экспрессии mRNA ChAT по сравнению с группой с введением среды-носителя |
| 1 | 10 мг/кг | 76,0 |
| 2 | 3 мг/кг | 53,6 |
| 3 | 1 мг/кг | 53,7 |
| 4 | 1 мг/кг | 51,5 |
| 5 | 1 мг/кг | 54,1 |
| 6 | 0,3 мг/кг | 67,7 |
| 7 | 3 мг/кг | 76,6 |
| 8 | 3 мг/кг | 71,8 |
| 9 | 3 мг/кг | 111,5 |
| 10 | 1 мг/кг | 50,6 |
| 11 | 1 мг/кг | 54,7 |
| 12 | 1 мг/кг | 44,7 |
| 13 | 1 мг/кг | 59,7 |
| 14 | 1 мг/кг | 63,6 |
| 15 | 1 мг/кг | 49,0 |
| 16 | 3 мг/кг | 42,5 |
| 17 | 3 мг/кг | 44,6 |
Claims (44)
1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
(3aS,14aR)-5-метил-3,3a,5,6-тетрагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]циклопента[f][1,4]диазепин-4,13(2H,14aH)-диона
,
(+)-7,7,12-триметил-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-декагидропиридо[4'',3'':4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a]пирроло[2,1-c][1,4]диазепин-5,9-диона
,
(3aS,14aR)-10-фтор-5-метил-3,3a,5,6-тетрагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]циклопента[f][1,4]диазепин-4,13(2H,14aH)-диона
,
(3aS,14aR)-5,8,10-триметил-3,3a,5,6-тетрагидро-1H-циклопента[f]пиридо[3'',2'':4',5']фуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a][1,4]диазепин-4,13(2H,14aH)-диона
,
(3aR,14aR)-10-фтор-5-метил-3,3a,5,6-тетрагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]циклопента[f][1,4]диазепин-4,13(2H,14aH)-диона
,
(3aR,14aR)-5-метил-10-(трифторметил)-3,3a,5,6-тетрагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]циклопента[f][1,4]диазепин-4,13(2H,14aH)-диона
,
(3aS,14aR)-10-(2,2-дифторэтил)-5-метил-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-декагидро-1H-циклопента[f]пиридо[4'',3'':4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a][1,4]диазепин-4,13-диона
,
(3aS,14aR)-10-(2-метоксиэтил)-5-метил-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-декагидро-1H-циклопента[f]пиридо[4'',3'':4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a][1,4]диазепин-4,13-диона
,
(3aS,14aR)-10-(дифторметил)-5-метил-3,3a,5,6-тетрагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]циклопента[f][1,4]диазепин-4,13(2H,14aH)-диона
,
(2R,15bR)-2-фтор-7,7,12-триметил-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-декагидро-5H,9H-пиридо[4'',3'':4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a]пирроло[2,1-c][1,4]диазепин-5,9-диона
,
(+)-(3a,14a-цис)-5,10-диметил-1,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-декагидрофуро[3,4-f]пиридо[4'',3'':4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a][1,4]диазепин-4,13-диона
,
(3aS,14aS)-5-метил-10-(трифторметил)-2,3,3a,5,6,14a-гексагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]циклопента[f][1,4]диазепин-4,13-диона
,
(-)-12-(2-метоксиэтил)-7,7-диметил-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-декагидро-5H,9H-пиридо[4'',3'':4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a]пирроло[2,1-c][1,4]диазепин-5,9-диона
,
(3aR,14aR)-5,9-диметил-2,3,3a,5,6,8,9,10,11,14a-декагидро-1H-циклопента[f]пиридо[3'',4'':4',5']тиено[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a][1,4]диазепин-4,13-диона
,
(3aR,10R,14aR)-10-фтор-2,5-диметил-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-декагидро-1H-бензо[4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a]пирроло[3,4-f][1,4]диазепин-4,13-диона
,
(3aS,14aS)-10-(2-метоксиэтил)-5-метил-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-декагидро-1H-циклопента[f]пиридо[4'',3'':4',5']тиено[2',3':4,5]пиримидо[1,2-a][1,4]диазепин-4,13-диона
и
(-)-(3a,14a-транс)-2-(2-фторэтил)-5-метил-2,3,3a,5,6,14a-гексагидро-1H-бензoфуро[3',2':4,5]пиримидо[1,2-a]пирроло[3,4-f][1,4]диазепин-4,13-диона
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая активирующим действием в отношении холинергических нейронов, содержащая в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п. 1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, которая является средством, активирующим нейроны.
4. Фармацевтическая композиция по п. 2 для лечения когнитивной дисфункции.
5. Терапевтическое средство для лечения когнитивной дисфункции, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п. 1.
6. Способ лечения когнитивной дисфункции, предусматривающий введение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 пациенту, нуждающемуся в этом.
7. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 в лечении когнитивной дисфункции.
8. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 для изготовления терапевтического средства, предназначенного для лечения когнитивной дисфункции.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019-039351 | 2019-03-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021123936A RU2021123936A (ru) | 2023-04-05 |
| RU2815382C2 true RU2815382C2 (ru) | 2024-03-13 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0000538A1 (de) * | 1977-07-26 | 1979-02-07 | Bayer Ag | 6,7-Dihydro-5H,13H-chinazolino(3,2-a)(1,4)benzodiazepin-5,13-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| RU2117670C1 (ru) * | 1988-10-31 | 1998-08-20 | Эйсай Ко., Лтд. | Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения |
| US5859016A (en) * | 1995-06-20 | 1999-01-12 | Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. | Memory enhancing and anti-dementia agent containing dehydroevodiamine HC1 as active ingredient |
| RU2291869C2 (ru) * | 2000-12-28 | 2007-01-20 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Три-гетероциклические соединения и фармацевтическое средство, содержащее их в качестве активного ингредиента |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0000538A1 (de) * | 1977-07-26 | 1979-02-07 | Bayer Ag | 6,7-Dihydro-5H,13H-chinazolino(3,2-a)(1,4)benzodiazepin-5,13-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| RU2117670C1 (ru) * | 1988-10-31 | 1998-08-20 | Эйсай Ко., Лтд. | Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения |
| US5859016A (en) * | 1995-06-20 | 1999-01-12 | Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. | Memory enhancing and anti-dementia agent containing dehydroevodiamine HC1 as active ingredient |
| RU2291869C2 (ru) * | 2000-12-28 | 2007-01-20 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Три-гетероциклические соединения и фармацевтическое средство, содержащее их в качестве активного ингредиента |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Hemdan M.M. et al., Uses of 1-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]-thiophen-2-yl)-3-dodecanoylthiourea as a building block in the synthesis of fused pyrimidine and thiazine systems. Chem. Pharm. Bull., 2015, vol. 63, no. 6, p.450-456. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104583217B (zh) | 取代的噻吩稠合的和呋喃稠合的唑并嘧啶‑5‑(6h)‑酮化合物 | |
| JP2020502146A (ja) | Ｒｉｐ１キナーゼの阻害剤及びその使用方法 | |
| RU2754557C1 (ru) | Пентациклическое соединение | |
| BR112016012262A2 (pt) | Pirrolo[2,3-d]pirimidinila, pirrolo[2,3-b]pirazinila e pirrolo[2,3-d]piridinil acrilamidas | |
| KR20180043407A (ko) | Trk 키나제 저해제로서의 매크로시클릭 화합물 | |
| JP6890179B2 (ja) | 二環式アミド化合物及びその使用方法 | |
| JP6805172B2 (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法 | |
| WO2021209055A1 (zh) | 咪唑啉酮衍生物及其在医药上的应用 | |
| US20220202787A1 (en) | Isothiazolidine 1,1-dioxide and 1,4-butan sultone containing rapamycin derivatives and uses thereof | |
| EP3936190A1 (en) | Pentacyclic heterocyclic compound | |
| RU2384581C2 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
| RU2815382C2 (ru) | Пентациклическое гетероциклическое соединение | |
| CN113429427A (zh) | 杂环化合物及其制备方法和药物用途 | |
| CN113453762B (zh) | 五环杂环化合物 | |
| JP2021527089A (ja) | 物質使用再発のための非筋ミオシンｉｉ阻害剤 | |
| JP7216105B2 (ja) | Ｅｒｋキナーゼ阻害活性を有する化合物及びその使用 | |
| KR20210102261A (ko) | Am2 수용체 억제제로서의 복소환식 스피로-화합물 | |
| BR112021009378A2 (pt) | espiro-compostos heterocíclicos como inibidores de receptor de am2 | |
| CN116997555A (zh) | 新颖噻吩并嘧啶酮衍生物 | |
| WO2023025244A1 (zh) | Sarm1酶活性抑制剂及其应用 | |
| TW201936614A (zh) | 作為胞內體類鐸（toll-like）受體抑制劑之化合物及組合物 | |
| CN116981673A (zh) | 新颖噻二唑并嘧啶酮衍生物 |