CN113453762A - 五环杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
由式(I)至(XVII)表示的化合物或其药学上可接受的盐具有胆碱能神经元激活作用并且具有用于认知功能障碍的治疗剂的潜在用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有胆碱能神经元激活作用的五环杂环化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及一种包含其作为活性成分的药物组合物。
背景技术
释放乙酰胆碱作为递质的胆碱能神经元在前脑中从基底前脑的Meynert基底核和隔核广泛投射到海马体、杏仁核、和大脑皮层中，并且参与记忆、学习、认知、和注意力的调节(非专利文献1)。此外，脑干的脑桥脚被盖核和背外侧被盖核中的胆碱能神经元被投射在纹状体、伏隔核、黑质和丘脑中，并被认为参与控制动机和警觉(非专利文献2至4)。
特别地，已经通过使用许多动物模型(如损伤模型)进行分析，更加阐明了胆碱能神经元在基底前脑中的作用。特别地，胆碱能神经元机能障碍与记忆和学习下降之间的相关性已经显示于动物模型中(非专利文献5至7)，并且已经显示通过使用胆碱酯酶抑制剂增加乙酰胆碱的量以及增强胆碱能神经元的功能，改善了认知表现(非专利文献8和9)。
胆碱能神经元的功能障碍也见于大多数认知功能障碍相关的神经疾病中(非专利文献10)。特别地，在阿尔茨海默病和路易体痴呆中，已知胆碱能神经元的功能障碍与受损的认知功能之间的相关性(非专利文献11至13)，如在动物模型如损伤模型中，已经显示用胆碱酯酶抑制剂改善认知功能(非专利文献14和15)。
因此，基于这些发现，通过在临床实践中实现对胆碱能神经元的功能激活作用，可以预期由胆碱能神经元功能障碍引起的认知表现降低的改善。
除了以上疾病，还已经报道了在认知功能降低与胆碱能神经元机能障碍之间存在关联的疾病的实例，包括亨廷顿氏舞蹈病、唐氏综合征、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、帕金森病、重性抑郁、精神分裂症等。
引用列表
非专利文献
[非专利文献1]Everitt BJ et al.“Central cholinergic systems andcognition.”Annu.Rev.Psychol.48(1997)649-684
[非专利文献2]Gulledge AT.et al.“Cholinergic inhibition of neocorticalpyramidal neurons.”J.Neurosci.25(2005)10308-20
[非专利文献3]Daniel Dautan D.et al.“A major external source ofcholinergic innervation of the striatum and nucleus accumbens originates inthe brainstem.”J.Neurosci.34(2014)4509-18
[非专利文献4]M Steriade M.et al.“Neuronal activities in brain-stemcholinergic nuclei related to tonic activation processes in thalamocorticalsystems.”J.Neurosci.10(1990)2541-59
[非专利文献5]Fischer W.et al.“Progressive decline in spatial learningand integrity of forebrain cholinergic neurons in rats during aging.”Neurobiol.Aging 13(1992)9-23
[非专利文献6]Leanza G.et al.“Selective lesioning of the basalforebrain cholinergic system by intraventricular 192IgG-saporin:behavioural,biochemical and stereological studies in the rat.”Eur.J.Neurosci.7(1995)329-43
[非专利文献7]Leanza G.et al.“Selective immunolesioning of the basalforebrain cholinergic system disrupts short-term memory in rats.”Eur.J.Neurosci.8(1996)1535-44
[非专利文献8]Ogura H.et al.“Donepezil,a centrally actingacetylcholinesterase inhibitor,alleviates learning deficits inhypocholinergic models in rats.”Methods Find Exp Clin Pharmacol.22(2000)89-95.
[非专利文献9]Spowart-Manning L.et al.“Spatial discrimination deficitsby excitotoxic lesions in the Morris water escape task.”Behav Brain Res.156(2005)269-76.
[非专利文献10]Mufson EJ.et al.“Human cholinergic basal forebrain:chemoanatomy and neurologic dysfunction.”J.Chem.Neuroanat.26(2003)233-242
[非专利文献11]Mufson EJ.et al.“Cholinergic system during theprogression of Alzheimer's disease:therapeutic implication.”Expert.Rev.Neurother.8(2008)1703-1718
[非专利文献12]Schliebs R.et al.“The significance of the cholinergicsystem in the brain during aging and in Alzheimer's disease.”J.Neural.Transm113(2006)1625-1644
[非专利文献13]Bruce AP.et al.“Choline acetyltransferase activity andcognitive domain score of Alzheimer's patients.”Neurobiol.Aging.21(2000)11-17
[非专利文献14]Rogers SL.et al.“The efficacy and safety of donepezilin patients with Alzheimer's disease:results of a US Multicentre,Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Trial.The Donepezil Study Group.”Dementia.7(1996)293-303
[非专利文献15]Mori E.et al.“Donepezil for dementia with Lewy bodies:arandomized,placebo-controlled trial.”Ann Neurol.72(2012)41-52
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有胆碱能神经元激活作用并且具有用于认知功能障碍的治疗剂的潜在用途。
问题的解决方案
作为解决上述问题的广泛研究的结果，本发明人发现了具有胆碱能神经元激活作用的五环杂环化合物或其药学上可接受的盐。
具体地，本发明涉及以下<1>至<9>。
<1>一种化合物，该化合物选自由以下组成的组：
(3aS,14aR)-5-甲基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]环戊并[f][1,4]二氮杂
-4,13(2H,14aH)-二酮：
(+)-7,7,12-三甲基-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-十氢吡啶并[4",3":4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吡咯并[2,1-c][1,4]二氮杂
-5,9-二酮：
(3aS,14aR)-10-氟-5-甲基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]环戊并[f][1,4]二氮杂
-4,13(2H,14aH)-二酮：
(3aS,14aR)-5,8,10-三甲基-3,3a,5,6-四氢-1H-环戊并[f]吡啶并[3",2":4',5']呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,13(2H,14aH)-二酮：
(3aR,14aR)-10-氟-5-甲基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]环戊并[f][1,4]二氮杂
-4,13(2H,14aH)-二酮：
(3aR,14aR)-5-甲基-10-(三氟甲基)-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]环戊并[f][1,4]二氮杂
-4,13(2H,14aH)-二酮：
(3aS,14aR)-10-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-十氢-1H-环戊并[f]吡啶并[4",3":4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,13-二酮：
(3aS,14aR)-10-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-十氢-1H-环戊并[f]吡啶并[4",3":4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,13-二酮：
(3aS,14aR)-10-(二氟甲基)-5-甲基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]环戊并[f][1,4]二氮杂
-4,13(2H,14aH)-二酮：
(2R,15bR)-2-氟-7,7,12-三甲基-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-十氢-5H,9H-吡啶并[4",3":4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吡咯并[2,1-c][1,4]二氮杂
-5,9-二酮：
(+)-(3a,14a-顺式)-5,10-二甲基-1,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-十氢呋喃并[3,4-f]吡啶并[4",3":4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,13-二酮：
(3aS,14aS)-5-甲基-10-(三氟甲基)-2,3,3a,5,6,14a-六氢-1H-苯并呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]环戊并[f][1,4]二氮杂
-4,13-二酮：
(-)-12-(2-甲氧基乙基)-7,7-二甲基-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-十氢-5H,9H-吡啶并[4",3":4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吡咯并[2,1-c][1,4]二氮杂
-5,9-二酮：
(3aR,14aR)-5,9-二甲基-2,3,3a,5,6,8,9,10,11,14a-十氢-1H-环戊并[f]吡啶并[3",4":4',5']噻吩并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,13-二酮：
(3aR,10R,14aR)-10-氟-2,5-二甲基-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-十氢-1H-苯并[4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吡咯并[3,4-f][1,4]二氮杂
-4,13-二酮：
(3aS,14aS)-10-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-十氢-1H-环戊并[f]吡啶并[4",3":4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,13-二酮：
以及
(-)-(3a,14a-反式)-2-(2-氟乙基)-5-甲基-2,3,3a,5,6,14a-六氢-1H-苯并呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]吡咯并[3,4-f][1,4]二氮杂
-4,13-二酮：
或其药学上可接受的盐。
<2>一种药物组合物，其包含根据<1>所述的化合物或其药学上可接受的盐。
<3>根据<2>所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
<4>根据<2>或<3>所述的药物组合物，其是神经元激活剂。
<5>根据<2>或<3>所述的药物组合物，其用于治疗认知功能障碍。
<6>一种用于认知功能障碍的治疗剂，该治疗剂包含根据<1>所述的化合物或其药学上可接受的盐。
<7>一种用于治疗认知功能障碍的方法，该方法包括向有需要的患者施用根据<1>所述的化合物或其药学上可接受的盐。
<8>根据<1>所述的化合物或其药学上可接受的盐用于在治疗认知功能障碍中使用。
<9>根据<1>所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于认知功能障碍的治疗剂的用途。
发明的有益效果
根据本发明的由式(I)至(XVII)表示的五环杂环(下文称为“化合物(I)至(XVII)”)或其药学上可接受的盐具有神经元激活作用，如以下药理学测试实例中的活性数据所示。由于本发明的化合物(I)至(XVII)由于其神经元激活作用而导致认知性能的改善，因此具有作为认知功能障碍的治疗剂的潜在用途。
附图说明
图1是显示实例10中获得的化合物的X射线晶体学分析结果的ORTEP图。
图2是显示实例15中获得的化合物的X射线晶体学分析结果的ORTEP图。
具体实施方式
现在将详细解释本发明。
在本说明书中，为方便起见，这些化合物的结构式可表示特定异构体；然而，本发明可以包括旋转异构体和互变异构体连同异构混合物，不限于为了方便起见所描述的化学式，并且可以是任何异构体或含有任何比例的异构体的混合物。
此外，还可能存在多态晶体；然而，本发明也不限于它们中的任何一个，并且可以是单晶型或其混合物。此外，本发明还包括无定形形式，并且根据本发明的化合物包括脱水物和溶剂化物(特别是水合物)。
本发明还包括化合物(I)至(XVII)的同位素标记的化合物。同位素标记的化合物与化合物(I)至(XVII)相同，除了一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的那些的原子质量或质量数的一个或多个原子所代替。可以合并到本发明的化合物的同位素的实例包括以下同位素：氢、碳、氮、氧、氟、磷、硫、碘和氯，并且具体地包括2H、3H、11C、14C、15N、18O、18F、32P、35S、123I、125I等。
以上同位素标记的化合物，例如其中掺入了放射性同位素(如3H和/或14C)的化合物，可用于进行药物和/或底物的组织分布测定。3H和14C因其容易制备和检测而被认为可用。同位素11C和18F被认为可用于PET(正电子发射断层扫描)，同位素125I被认为可用于SPECT(单光子发射计算机化断层扫描)，并且所有这些同位素都可用于脑成像。被更重的同位素(如2H)代替导致一些类型的治疗优势，包括体内半衰期增加或由于更高的代谢稳定性导致的所需剂量降低，并且因此被认为在某些情形下是有用的。可以通过执行以下实例中披露的程序，使用容易使用的同位素标记的试剂代替没有用同位素标记的试剂，来类似地制备以上同位素标记的化合物。
本说明书中的“药学上可接受的盐”没有特别限制，只要它们是用根据本发明的化合物形成的盐，并且具体实例包括酸加成盐，如无机酸盐、有机酸盐、和酸性氨基酸盐。
除非有任何特别限制性描述，本说明书中的“药学上可接受的盐”是以合适的比率形成的任何盐，并且形成的盐中的每个化合物的分子的酸分子的数目没有特别限制；然而，可优选的是，每个化合物的分子的酸分子的数目是约0.5至约2，并且更可优选的是，每个化合物的分子的酸分子的数目是约0.5、约1、或约2。
无机酸盐的优选实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、和磷酸盐；并且有机酸盐的优选实例包括乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。
酸性氨基酸盐的可优选实例包括天冬氨酸盐和谷氨酸盐。
当根据本发明的化合物(I)至(XVII)以游离形式获得时，它们可以根据常规方法转化成可以由化合物(I)至(XVII)形成的盐或其水合物。
当根据本发明的化合物(I)至(XVII)以化合物(I)至(XVII)的盐或化合物(I)至(XVII)的水合物获得时，它们可以根据常规方法转化成化合物(I)至(XVII)的游离形式。
此外，获得自根据本发明的化合物(I)至(XVII)的各种异构体(例如旋光异构体、旋转异构体、立体异构体等)可以通过一般分离手段被纯化和分离，如重结晶、非对映体盐方法、酶拆分方法、以及各种色谱技术(例如薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法等)。
[药物制剂]
根据本发明的药物组合物可以通过将药学上可接受的添加剂与一种化合物混合来生产，该化合物选自化合物(I)至(XVII)或其药学上可接受的盐的组。根据本发明的药物组合物可以通过已知方法来生产，例如，在Japanese Pharmacopoeia SeventeenthEdition[日本药典，第十七版]的General Rules for Preparations[制剂的通用规则]中所描述的方法。
根据本发明的药物组合物可以取决于其剂型适当地施用至患者。
根据本发明的化合物(I)至(XVII)或其药学上可接受的盐的剂量取决于症状的严重程度、年龄、性别、体重、剂型、盐的类型、疾病的具体类型和其他情况；然而，通常，成人每天通过口服施用的剂量为约30μg至10g，优选100μg至5g，并且更优选100μg至1g；成人每天通过注射施用的剂量为约30μg至1g，优选100μg至500mg，并且更优选100μg至300mg；上述剂量施用一次或几次。
本发明的化合物可以作为用于捕获生物活性低分子量化合物的靶蛋白的化学探针来使用。这就是说，使用例如在日本质谱学会杂志[J.Mass Spectrum.Soc.Jpn.],第51卷,第5期,2003年,第492-498页、WO 2007/139149或类似文献中所描述的方法，通过将标记基团、连接物或类似物引入到与化合物的活性发展所必需的结构部分不同的部分中，可以将本发明的化合物转化为亲和色谱探针、光亲和探针等。
用于化学探针中的标记基团、连接物等的实例包括由以下(1)到(5)组成的组中所显示的基团：
(1)蛋白质标记基团，如光亲和标记基团(例如，苯甲酰基、二苯甲酮基、叠氮基、羰基叠氮基、二氮丙啶基、烯酮(enone)基、重氮基、硝基等)以及化学亲和基团(例如，其中α碳原子被卤素原子代替的酮基、氨基甲酰基、酯基、烷硫基、迈克尔受体如α,β-不饱和酮或酯、以及环氧乙烷基)；
(2)可裂解的连接物，如-S-S-、-O-Si-O-、单糖(葡萄糖基、半乳糖基等)，或二糖(乳糖等)；以及通过酶反应可裂解的寡肽连接物；
(3)采捕标签(fishing tag)基团，如生物素和3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮杂-4-硼-s-苯并二茚-3-基)丙酰基；
(4)放射性标记基团，如125I、32P、3H、和14C；荧光标记基团，如荧光素、罗丹明、丹酰、伞形酮、7-硝基呋咕基、以及3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮杂-4-硼-s-苯并二茚-3-基)丙酰基；化学发光基团，如荧光素和鲁米诺；以及能够检测重金属离子(如镧系元素金属离子和镭离子)的标志物；或
(5)与固相载体附接的基团，这些固相载体如玻璃珠、玻璃床、微量滴定板、琼脂糖珠、琼脂糖床、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床、尼龙珠、以及尼龙床。
通过以上文献或类似文献中描述的方法，通过将选自由以上(1)至(5)组成的组中的标记基团引入本发明的化合物而制备的探针可以用作化学探针以鉴定可用于搜寻新颖的药物设计靶标等的标记蛋白。
实例
本发明的化合物(I)至(XVII)可以通过例如以下实例中所描述的方法来生产，并且这些化合物的效果可以通过以下测试实例中所描述的方法来确认。然而，这些仅是实例，并且本发明无论如何不限于以下具体实例并且可以在不偏离本发明范围的范围内被修改。
用文献名等描述的化合物表示这些化合物是根据这些文献等生产的。
此外，本说明书中使用的缩写是本领域技术人员熟知且常见的。在本说明书中，使用以下缩写。
DAST：二乙基氨基三氟化硫
DCE：1,2-二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMT-MM：4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物
DMSO：二甲基亚砜
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBT：1-羟基苯并三唑
n-：正
NMM：N-甲基吗啉
SFC：超临界流体色谱
t-：叔
TBD：1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶
TBME：叔丁基甲醚
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
1H-NMR：质子核磁共振光谱法
MS：质谱
HPLC：高效液相色谱
以下实例和生产实例中的术语“室温”通常是指约10℃至约35℃。除非另外说明，％是指重量百分数。
质子核磁共振光谱中的化学位移以相对于四甲基硅烷的δ单位(ppm)表示，并且偶联常数以赫兹(Hz)记录。图案指示为s：单峰、d：双峰、t：三重峰、q：四重峰、m：多重峰、br：宽峰、br.s：宽单峰。
对于化合物的光学拆分，使用由拜泰齐公司(Biotage)生产的Parallex FlexTM(柱：由大赛璐公司(DAICEL)生产的CHIRALPAKTM AD-H、IA、IB、IC、IF；和由大赛璐公司生产的CHIRALCELTM OD-H和OJ-H中的一种)。
在使用生产实例、参考实例、以及实例中的微波反应器的反应中，使用由拜泰齐公司生产的InitiatorTM或Initiator+TM。
对于色谱法，作为硅胶，使用由默克公司(Merck)生产的硅胶60(70-230目或230-400目ASTM)或由富士硅化学有限公司(Fuji Silysia Chemical Ltd.)生产的PSQ60B，或使用预填充柱{柱：由山善株式会社(YAMAZEN)生产的Hi-FlashTM柱(硅胶)，尺寸：S(16x60mm)、M(20x75mm)、L(26x100mm)、2L(26x150mm)、和3L(46x130mm)中的一个；或使用由拜泰齐公司生产的BiotageTM SNAP Ultra Silica柱体，尺寸：10g、25g、和50g中的一个}。
作为NH硅胶，使用由富士硅化学有限公司(Fuji Silysia Chemical Ltd.)生产的CHROMATOREX NH-DM2035，或使用预填充柱{柱：山善株式会社(YAMAZEN)生产的Hi-FlashTM柱(Amino)，尺寸：S(16x60mm)、M(20x75mm)、L(26x100mm)、2L(26x150mm)、和3L(46x130mm)中的一个；或使用由和光纯药工业株式会社(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)生产的PresepTM(Luer Lock)NH2(HC)，尺寸：M型(14g/25mL)、L型(34g/70mL)、2L型(50g/100mL)、和3L型(110g/200mL)中的一个}。
作为以下所示化合物的名称，除了通常使用的试剂之外，使用“E-Notebook[E-手册]”第12或13版(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))中所示的那些。
制备实例1
(5aS,8aR)-4-甲基八氢环戊并[e][1,4]二氮杂
-2,5-二酮的合成
(1)2-((1S,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N-甲基环戊烷甲酰胺)乙酸甲酯的合 成
向(1S,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊烷-1-甲酸(CAS No.137170-89-9)(14.6g、63.6mmol)、肌氨酸甲酯盐酸盐(CAS No.13515-93-0)(10.7g、76.3mmol)和THF(150mL)的混合物中依次添加TEA(22.2mL、159mmol)、HOBT一水合物(11.7g、76.3mmol)和EDC(14.6g、76.3mmol)，同时在冰上冷却。将反应混合物在室温下搅拌15小时，然后添加乙酸乙酯和水并分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，25％-30％乙酸乙酯/正庚烷)纯化两次，得到标题化合物(16.1g)。
MS(ESI)m/z:337[M+Na]+
(2)(5aS,8aR)-4-甲基八氢环戊并[e][1,4]二氮杂 
-2,5-二酮的合成
向2-((1S,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N-甲基环戊烷甲酰胺)乙酸甲酯(16.1g、51.3mmol)中添加4N盐酸/1,4-二噁烷溶液(160mL、640mmol)，同时在冰上冷却。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌45分钟，然后在减压下浓缩。向残余物的甲醇溶液(130ml)中添加TBD(8.57g，61.6mmol)，同时用水冷却。将反应混合物搅拌3小时，同时用水冷却，然后冷却至0℃。通过过滤收集所得固体，用冰冷却的甲醇冲洗3次，然后在减压下干燥，得到标题化合物(5.22g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.41-1.59(m,2H),1.78-1.98(m,2H),2.00-2.15(m,1H),2.36-2.53(m,1H),3.08(s,3H),3.18-3.32(m,1H),3.49(dd,J＝15.5,1.7Hz,1H),3.91-4.04(m,1H),4.51(d,J＝15.4Hz,1H),5.54(br.s,1H)。
MS(ESI)m/z:183[M+H]+
制备实例2
2-氨基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
在室温下，向1-甲基-4-哌啶酮(CAS No.1445-73-4)(30.0mL、257mmol)、氰基乙酸甲酯(CAS No.105-34-0)(22.6mL、257mmol)、硫(CAS No.7704-34-9)(8.25g、257mmol)和甲醇(500mL)的混合物中添加TEA(35.8mL、257mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天，然后通过过滤收集沉淀物并用乙酸乙酯冲洗。通过柱色谱法(NH硅胶，乙酸乙酯)纯化所得固体。将浓缩的残余物用乙酸乙酯研磨。通过过滤收集沉淀物，用乙酸乙酯冲洗，得到标题化合物(38.0g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.44(s,3H),2.59-2.71(m,2H),2.77-2.88(m,2H),3.37(t,J＝2.0Hz,2H),3.79(s,3H),5.94(br.s,2H)。
MS(ESI)m/z:227[M+H]+
制备实例3
(R)-3,3-二甲基六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-1,5(2H)-二酮的合成
(1)1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸(R)-叔丁酯的合 成
在0℃下，向3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(CAS No.129765-95-3)(1.5g、6.90mmol)、D-脯氨酸叔丁酯盐酸盐(CAS No.184719-80-0)(1.43g、6.90mmol)、TEA(3.85mL、27.6mmol)和THF(15.0mL)的混合物中添加1-丙烷膦酸酐(环状三聚物)(50％乙酸乙酯溶液、约1.7mol/L)(6.09mL、10.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。向反应混合物中添加乙酸乙酯及水，分离有机层。将有机层依序用饱和氯化铵水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到标题化合物(2.67g)。
MS(ESI)m/z:371[M+H]+
(2)(R)-3,3-二甲基六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 
-1,5(2H)-二酮的合 成
在0℃下，向1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸(R)-叔丁酯(2.67g)和1,4-二噁烷(10.0mL)的混合物中添加4N盐酸/1,4-二噁烷溶液(20mL，80mmol)。在室温下搅拌过夜后，减压浓缩反应混合物。在0℃下，向残余物、TEA(3.01mL、21.6mmol)、THF(30.0mL)和DMF(30.0mL)的混合物中添加1-丙烷膦酸酐(环状三聚体)(50％乙酸乙酯溶液，约1.7mol/L)(6.36mL、10.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，添加乙酸乙酯，分离有机层。将水层用10％甲醇/氯仿萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并过滤，并将滤液减压浓缩。将得到的残余物通过柱色谱法(硅胶，0％-50％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(896mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(s,3H),1.36(s,3H),1.77-1.93(m,2H),2.10-2.24(m,1H),2.48(dd,J＝14.1,1.6Hz,1H),2.60-2.73(m,1H),3.08(d,J＝14.5Hz,1H),3.44-3.55(m,1H),3.63(dt,J＝11.6,7.3Hz,1H),4.43(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),5.56(br.s,1H)。
MS(ESI)m/z:197[M+H]+
制备实例4
3-氨基-6-氟苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成
在0℃下，向乙醇酸乙酯(CAS No.623-50-7)(0.408mL，4.31mmol)和1,4-二噁烷(8mL)的混合物中依序添加叔丁醇钾(460mg，4.10mmol)和2,4-二氟苄腈(CAS No.3939-09-1)(300mg，2.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯，并分离有机层。将水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，30％-40％乙酸乙酯/正庚烷)纯化，得到标题化合物(359mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34-1.47(m,3H),4.43(q,J＝7.0Hz,2H),4.83-5.11(m,2H),6.93-7.06(m,1H),7.10-7.19(m,1H),7.42-7.56(m,1H)
MS(ESI)m/z:224[M+H]+
制备实例5
3-氨基-4,6-二甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
在室温下，向乙醇酸乙酯(CAS No.623-50-7)(0.200mL、2.11mmol)和THF(4mL)的混合物中依序添加叔丁醇钾(356mg，3.17mmol)和2-氯-4,6-二甲基烟腈(CAS No.14237-71-9)(300mg，1.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液、水和乙酸乙酯，分离有机层。将水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，60％-70％乙酸乙酯/正庚烷)纯化，得到标题化合物(180mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34-1.41(m,3H),2.56(s,3H),2.63(s,3H),4.38(q,J＝7.6Hz,2H),4.97-5.20(m,2H),6.83(s,1H)
MS(ESI)m/z:235[M+H]+
制备实例6
(5aR,8aR)-4-甲基八氢环戊并[e][1,4]二氮杂
-2,5-二酮的合成
(1)2-((1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N-甲基环戊烷甲酰胺)乙酸叔丁酯的 合成
在室温下，向(1R,2R)-叔丁氧基羰基-2-氨基环戊烷甲酸(CAS No.245115-25-7)(1.00g，4.36mmol)、肌氨酸叔丁酯盐酸盐(CAS No.136088-69-2)(872mg、4.80mmol)和DCM(10mL)的混合物中依序添加DIPEA(1.81mL，10.5mmol)和HATU(1.99g，5.23mmol)。在室温下搅拌1小时后，通过柱色谱法(硅胶，30％-50％乙酸乙酯/正庚烷)直接纯化反应混合物，得到标题化合物(1.61g)。
MS(ESI)m/z:357[M+H]+
(2)(5aR,8aR)-4-甲基八氢环戊并[e][1,4]二氮杂 
-2,5-二酮的合成
在室温下，向2-((1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N-甲基环戊烷甲酰胺)乙酸叔丁酯(1.61g、4.52mmol)中添加4N盐酸/1,4-二噁烷溶液(16mL，64mmol)，并将混合物搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩。在室温下，向残余物中依序添加碳酸氢钠(0.911g，10.8mmol)、甲醇(24mL)、NMM(0.099mL，0.90mmol)和DMT-MM(12.3％H2O，1.80g，5.70mmol)，将混合物搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩并且用DCM冲洗残余物。将冲洗的溶液在减压下浓缩并将残余物通过柱色谱法(硅胶，5％-20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(745mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.56-1.88(m,3H),1.91-2.02(m,1H),2.13-2.23(m,1H),2.26-2.39(m,1H),3.07(s,3H),3.08-3.16(m,1H),3.51-3.62(m,1H),3.79(d,J＝18.0Hz,1H),4.58(d,J＝18.0Hz,1H),6.76(br.s,1H)。
MS(ESI)m/z:183[M+H]+
制备实例7
3-氨基-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成
在室温下，向乙醇酸乙酯(CAS No.623-50-7)(0.150mL、1.59mmol)和THF(6mL)的混合物中依序添加叔丁醇钾(267mg、2.38mmol)和2-氟-4-(三氟甲基)苄腈(CASNo.146070-34-0)(0.242mL、1.74mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液、水和乙酸乙酯，分离有机层。将水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，30％乙酸乙酯/正庚烷)纯化，得到标题化合物(100mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.44(t,J＝7.0Hz,3H),4.32-4.57(m,2H),4.83-5.21(m,2H),7.43-7.57(m,1H),7.59-7.81(m,2H)
MS(ESI)m/z:274[M+H]+
制备实例8
2-氨基-6-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯的合
成
(1)2-氨基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3,6(7H)-二甲酸6-叔丁基3-乙酯的合
成
在室温下，向1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(CAS No.79099-07-3)(45.1g，226mmol)、氰基乙酸乙酯(CAS No.105-56-6)(25.6g，226mmol)、硫(CAS No.7704-34-9)(7.26g，226mmol)和乙醇(450mL)的混合物中添加TEA(31.6mL，226mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时15分钟后，将其冷却至室温。通过过滤收集沉淀物并用乙醇冲洗。在80℃下将所得固体溶解在乙醇(350mL)中并冷却至室温。通过过滤收集沉淀物并用乙醇冲洗。将所得固体在减压下干燥，得到标题化合物(56.0g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.48(s,9H),2.80(br.s,2H),3.61(t,J＝5.9Hz,2H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),4.35(br.s,2H),6.00(br.s,2H)。
MS(ESI)m/z:327[M+H]+
(2)2-氨基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯盐酸盐的合成
向2-氨基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3,6(7H)-二甲酸6-叔丁基3-乙酯(3.34g，10.2mmol)与1,4-二噁烷(33mL)的混合物中添加5N盐酸(4.00mL，20.0mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌15分钟后，将其冷却至室温。过滤沉淀物，依次用1,4-二噁烷和乙酸乙酯冲洗。将得到的固体在减压下干燥，得到标题化合物(2.05g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.25(t,J＝7.0Hz,3H),2.88(t,J＝6.1Hz,2H),3.28(t,J＝6.1Hz,2H),4.02(s,2H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),7.46(s,2H),9.35(br.s,2H)
MS(ESI)m/z:227[M+H]+
(3)2-氨基-6-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯的
合成
在室温下，向2-氨基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(53.0mg，0.202mmol)、1,1-二氟-2-碘乙烷(CAS No.598-39-0)(0.025mL，0.282mmol)和DMF(0.700mL)的混合物中添加碳酸钾(84.0mg，0.605mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时后，然后在80℃搅拌16小时。将反应混合物恢复至室温后，通过柱色谱法(NH硅胶，10％-50％，乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到标题化合物(40.0mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.24-1.37(m,3H),2.74-2.96(m,6H),3.49-3.68(m,2H),4.17-4.34(m,2H),5.74-6.17(m,3H)。
MS(ESI)m/z:291[M+H]+
制备实例9
2-氨基-6-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯的合
成
在室温下，向制备实例8(2)中获得的2-氨基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(53.0mg，0.202mmol)、碳酸钾(84.0mg，0.605mmol)和DMF(0.700mL)的混合物中添加1-碘-2-甲氧基乙烷(CAS No.4296-15-5)(52.5mg，0.282mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。将反应混合物恢复至室温后，通过柱色谱法(NH硅胶，10％-50％，乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到标题化合物(34.8mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.30-1.36(m,3H),2.73-2.84(m,6H),3.38(s,3H),3.51(br.d,J＝1.8Hz,2H),3.54-3.61(m,2H),4.21-4.32(m,2H),5.94(br.s,2H)。
MS(ESI)m/z:285[M+H]+
制备实例10
3-氨基-6-(二氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成
在室温下，向2-氟-4-甲酰基苄腈(CAS No.101048-76-4)(300mg，2.01mmol)和DCM(9mL)的混合物中依序添加DAST(0.395mL，3.02mmol)和一滴乙醇。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加水和乙酸乙酯，分离有机层。将水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤，并将滤液在减压下浓缩。在室温下，向残余物(344mg)、DMSO(6mL)和乙醇酸乙酯(CAS No.623-50-7)(0.381mL，4.02mmol)的混合物中添加叔丁醇钾(429mg，3.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液、水和乙酸乙酯，分离有机层。将水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，40％乙酸乙酯/正庚烷)纯化，得到标题化合物(256mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.44(t,J＝7.3Hz,3H),4.34-4.55(m,2H),4.80-5.11(m,2H),6.74(t,J＝56.6Hz,1H),7.35-7.45(m,1H),7.57-7.71(m,2H)
MS(ESI)m/z:256[M+H]+
制备实例11
(8R,9aS)-8-氟-3,3-二甲基六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-1,5(2H)-
二酮的合成
向(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(CAS No.203866-14-2)(5.00g，21.4mmol)在DMF(25.0mL)中的混合物中添加碳酸钾(4.44g，32.2mmol)和碘甲烷(CAS No.74-88-4)(2.68mL，42.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过柱色谱法(NH硅胶，20％-40％乙酸乙酯/正庚烷)粗纯化。在室温下，向所得粗产物(5.50g)中添加4N盐酸/1,4-二噁烷溶液(55.0mL，220mmol)。在相同温度下搅拌1小时后，在减压下浓缩反应混合物。在室温下，向浓缩的残余物、THF(55.0ml)、3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(CAS No.129765-95-3)(4.83g，22.2mmol)和TEA(9.30mL，66.7mmol)的混合物中添加1-丙烷膦酸酐(环状三聚体)(50％乙酸乙酯溶液，约1.6mol/L)(20.9mL，33.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后添加乙酸乙酯和水并分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层并过滤，减压浓缩滤液。向所得残余物(5.50g)和甲醇(32.1mL)的混合物中添加1N氢氧化钠水溶液(31.8mL，31.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时后，添加盐酸以使反应混合物呈酸性。然后添加乙酸乙酯并分离出有机层后，用无水硫酸镁干燥并过滤，并且减压浓缩滤液。在室温下，向所得残余物中添加4N盐酸/1,4-二噁烷溶液(39.7mL，159mmol)。在相同温度下搅拌3小时后，减压浓缩反应混合物。向残余物的THF(8ml)溶液中添加TEA(6.64mL，47.6mmol)和1-丙烷膦酸酐(环状三聚体)(50％乙酸乙酯溶液、约1.6mol/L)(14.9mL、23.8mmol)。将反应混合物在60℃搅拌3天，然后减压浓缩。将得到的残余物通过柱色谱法(硅胶，5％-25％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(950mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.24-1.42(m,6H),2.42-2.77(m,3H),2.97-3.17(m,1H),3.30-3.53(m,1H),4.09-4.36(m,1H),4.58-4.75(m,1H),5.03-5.32(m,1H),6.17(br.s,1H)。
MS(ESI)m/z:215[M+H]+
制备实例12
(5aSR,8aRS)-4-甲基六氢-1H-呋喃并[3,4-e][1,4]二氮杂
-2,5-二酮的合成
(1)2-((3SR,4RS)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-N-甲基四氢呋喃-3-甲酰胺)乙酸甲 酯的合成
在室温下，向顺式-4-叔丁氧基羰基氨基-四氢-呋喃-3-甲酸(CAS No.1414958-20-5)(500mg，2.16mmol)、2-(甲基氨基)乙酸甲酯盐酸盐(362mg，2.60mmol)和DCM(5mL)的混合物中依序添加DIPEA(1.27mL，7.35mmol)和HATU(987mg，2.60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过柱色谱法(硅胶，40％-100％，乙酸乙酯/正庚烷)直接纯化，得到标题化合物(649mg)。
MS(ESI)m/z:317[M+H]+
(2)(5aSR,8aRS)-4-甲基六氢-1H-呋喃并[3,4-e][1,4]二氮杂 
-2,5-二酮的合 成
在室温下，向2-((3SR,4RS)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-N-甲基四氢呋喃-3-甲酰胺)乙酸甲酯(649mg，2.05mmol)中添加4N盐酸/1,4-二噁烷溶液(7mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在减压下浓缩。在室温下，向残余物中添加THF(7mL)和TBD(343mg，2.46mmol)。将反应混合物进行超声处理后，将其在室温下搅拌1小时。然后向反应混合物中添加乙酸(0.2mL)，并将其在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，10％-40％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(178mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.07(s,3H),3.43(q,J＝8.1Hz,1H),3.51-3.63(m,2H),4.10-4.32(m,3H),4.38(dd,J＝9.6,7.2Hz,1H),4.48(d,J＝14.8Hz,1H),5.54(br s,1H)。
MS(ESI)m/z:185[M+H]+
制备实例13
3-氨基-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成
在室温下，向乙醇酸乙酯(CAS No.623-50-7)(1.02mL，10.8mmol)和DMSO(10mL)的混合物中依序添加叔丁醇钾(1.13g，10.1mmol)和2-氟-4-(三氟甲基)苄腈(CASNo.146070-34-0)(1.00mL，7.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8小时。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液、水和乙酸乙酯，分离有机层。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，30％乙酸乙酯/正庚烷)纯化，得到标题化合物(949mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.40-1.48(m,3H),4.45(q,J＝7.3Hz,2H),4.98(br.s,2H),7.44-7.54(m,1H),7.61-7.78(m,2H)
MS(ESI)m/z:274[M+H]+
制备实例14
(5aS,8aS)-4-甲基八氢环戊并[e][1,4]二氮杂
-2,5-二酮的合成
(1)2-((1S,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N-甲基环戊烷甲酰胺)乙酸叔丁酯的 合成
在室温下，向(1S,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷甲酸(CAS No.143679-80-5)(1.00g，4.36mmol)、肌氨酸叔丁酯盐酸盐(872mg，4.80mmol)、DIPEA(1.81mL，10.5mmol)和DCM(10mL)的混合物中添加HATU(1.99g，5.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，通过柱色谱法(硅胶，30％-50％乙酸乙酯/正庚烷)直接纯化，得到标题化合物(1.55g)。
MS(ESI)m/z:357[M+H]+
(2)(5aS,8aS)-4-甲基八氢环戊并[e][1,4]二氮杂 
-2,5-二酮的合成
在室温下，向2-((1S,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N-甲基环戊烷甲酰胺)乙酸叔丁酯(1.55g，4.35mmol)中添加4N盐酸/1,4-二噁烷溶液(16mL，64mmol)，并将混合物搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。在室温下，向残余物中依序添加碳酸氢钠(0.877g，10.4mmol)、甲醇(24mL)、NMM(0.096mL，0.87mmol)和DMT-MM(12.3％H2O，1.73g，5.48mmol)，并将混合物搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩并且用DCM冲洗残余物。将冲洗的溶液在减压下浓缩并将残余物通过柱色谱法(硅胶，0％-20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(753mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.55-1.88(m,3H),1.91-2.02(m,1H),2.11-2.22(m,1H),2.25-2.40(m,1H),3.07(s,3H),3.07-3.16(m,1H),3.51-3.62(m,1H),3.78(d,J＝18.0Hz,1H),4.57(d,J＝18.0Hz,1H),6.54(br.s,1H)。
MS(ESI)m/z:183[M+H]+
制备实例15
(S)-3,3-二甲基六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-1,5(2H)-二酮的合成
在0℃下，向3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(CAS No.129765-95-3)(2.0g，9.21mmol)、L-脯氨酸叔丁酯(CAS No.2812-46-6)(1.58g，9.21mmol)、TEA(3.85mL，27.6mmol)和THF(15.0mL)的混合物中添加1-丙烷膦酸酐(环状三聚体)(50％乙酸乙酯溶液，约1.7mol/L)(8.12mL，13.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。然后添加乙酸乙酯和水，分离有机层。将有机层依序用饱和氯化铵水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压浓缩。在0℃下，向所得残余物(3.03g)和1,4-二噁烷(10.0mL)的混合物中添加4N盐酸/1,4-二噁烷溶液(20mL，80mmol)。在室温下搅拌过夜后，减压浓缩反应混合物。在0℃下，向残余物、TEA(3.42mL，24.5mmol)、THF(50.0mL)和DMF(30.0mL)的混合物中添加1-丙烷膦酸酐(环状三聚体)(50％乙酸乙酯溶液，约1.7mol/L)(7.22mL，12.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天，然后倒入冰水中，之后添加乙酸乙酯并分离有机层。将水层用氯仿和10％甲醇/氯仿萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并过滤，并将滤液减压浓缩。将得到的残余物通过柱色谱法(硅胶，0％-50％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(942mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(s,3H),1.36(s,3H),1.76-1.93(m,2H),2.09-2.25(m,1H),2.48(dd,J＝14.3,1.8Hz,1H),2.61-2.74(m,1H),3.08(d,J＝14.1Hz,1H),3.45-3.56(m,1H),3.57-3.71(m,1H),4.43(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),5.54(br.s,1H)。
制备实例16
3-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
(1)3-氨基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-苄基2-甲酯的合成
将3-氰基-4-氧哌啶-1-甲酸苄酯(CAS No.916423-53-5)(868mg，3.36mmol)、TEA(0.937mL，6.72mmol)、4-二甲基氨基吡啶(41.1mg，0.336mmol)、甲磺酰氯(0.312mL，4.03mmol)和DCM(10mL)的反应混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中添加水，分离有机层。将水层用DCM萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥并过滤，减压浓缩滤液，得到反应残余物(1.13g)。在0℃下，在氮气气氛下向60％氢化钠(537mg)和THF(20mL)的混合物中缓慢滴加巯基乙酸甲酯(CAS No.2365-48-2)(1.05mL，11.8mmol)，并将混合物恢复至室温并进一步搅拌30分钟。将反应混合物再次用冰水浴冷却，并向其中添加反应残余物(1.13g)和THF(10mL)的混合物，并继续搅拌1小时。将反应混合物恢复至室温并进一步搅拌17.5小时。
向反应混合物中添加水和乙酸乙酯，分离有机层。用水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(硅胶，1％-33％乙酸乙酯/正庚烷)纯化，得到标题化合物(813mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.78(br.s,2H),3.74-3.83(m,5H),4.32(br.d,J＝9.4Hz,2H),5.11-5.23(m,2H),5.33(br.d,J＝9.4Hz,2H),7.30-7.43(m,5H)。
MS(ESI)m/z:347[M+H]+
(2)3-氨基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
将3-氨基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-苄基2-甲酯(200mg，0.577mmol)、10％钯碳(49.3％含水物)(20mg)和甲醇(3mL)的混合物在氢气气氛下在室温下搅拌1小时。将反应混合物用CeliteTM过滤并将滤液减压浓缩。向所得残余物中添加10％钯碳(49.3％含水物)(200mg)和甲醇(10mL)，并将混合物在室温下在氢气气氛下搅拌21.5小时。将反应混合物用CeliteTM过滤并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(94.6mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.62-2.78(m,2H),3.13(t,J＝5.7Hz,2H),3.61-3.72(m,2H),3.76-3.88(m,3H),5.29(br.s,2H)。
MS(ESI)m/z:213[M+H]+
(3)3-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
在室温下，向3-氨基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(94mg，0.443mmol)、THF(4mL)和甲醇(4mL)的混合物中添加35％-38％甲醛溶液(0.036mL)，并将混合物搅拌50分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(188mg，0.886mmol)并在室温下继续搅拌26小时。
将饱和碳酸氢钠水和乙酸乙酯添加到反应混合物中，并分离有机层。将有机层减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(NH硅胶，5％-45％，乙酸乙酯/正庚烷)纯化，得到标题化合物(75mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.44-2.55(m,3H),2.68-2.77(m,2H),2.79-2.89(m,2H),3.19-3.31(m,2H),3.68-3.87(m,3H),5.17-5.41(m,2H)。
MS(ESI)m/z:227[M+H]+
制备实例17
4-甲基-2,5-二氧代八氢吡咯并[3,4-e][1,4]二氮杂
-7(1H)-甲酸(5aRS,
8aSR)-叔丁酯(反式形式)和4-甲基-2,5-二氧代八氢吡咯并[3,4-e][1,4]二氮杂
-7
(1H)-甲酸(5aSR,8aSR)-叔丁酯(顺式形式)的合成
(1)富马酸苄乙酯的合成
在室温下，向富马酸单乙酯(CAS No.2459-05-4)(32.0g，222mmol)、碳酸钾(30.7g，222mmol)和DMF(900mL)的混合物中添加苄基溴(CAS No.100-39-0)(24.0mL，202mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，在55℃搅拌16小时，然后冷却至室温。然后将其减压浓缩至其体积的约1/3。向其中添加水(500mL)和庚烷(500mL)。分离有机层和水层，并用庚烷(300mL)进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，0％-10％乙酸乙酯/正庚烷)纯化，得到标题化合物(42.9g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.26-1.35(m,3H),4.21-4.33(m,2H),5.23(s,2H),6.89(s,2H),7.29-7.42(m,5H)。
MS(ESI)m/z:235[M+H]+
(2)1-苄基吡咯烷-3,4-二甲酸(3SR,4SR)-3-苄基4-乙酯的合成
在0℃下，向富马酸苄基乙基酯(19.0g，81.1mmol)和DCM(200mL)的混合物中添加N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(CAS No.93102-05-7)(21.9mL，85.8mmol)，然后添加TFA(0.400mL，5.19mmol)和DCM(3.6mL)的混合物。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，随后在室温下搅拌6小时30分钟。在室温下向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)后，再次搅拌10分钟。分离有机层和水层，并用DCM(20mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，0％-14％乙酸乙酯/正庚烷)纯化，得到标题化合物(28.5g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.22(t,J＝7.2Hz,3H),2.77(dd,J＝9.4,6.2Hz,1H),2.84(dd,J＝9.0,6.6Hz,1H),2.87-2.96(m,2H),3.43-3.54(m,2H),3.60(d,J＝2.7Hz,2H),4.14(q,J＝7.0Hz,2H),5.15(s,2H),7.26-7.38(m,10H)。
MS(ESI)m/z:368[M+H]+
(3)(3SR,4SR)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸的合成
向1-苄基吡咯烷-3,4-二甲酸(3SR,4SR)-3-苄基4-乙酯(28.5g，77.5mmol)和乙醇(380mL)的混合物中添加20％氢氧化钯碳(50％含水物，5.44g，3.87mmol)。将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌18小时。然后将其在氮气气氛下搅拌并添加水(65mL)。过滤混合物后，用乙醇/水(70mL，6/1(v/v))冲洗滤液。减压浓缩滤液，得到残余物(14.2g)。向所得残余物、水(45mL)和THF(100mL)的混合物中添加碳酸氢钠(14.2g，169mmol)和水(170mL)的混合物。将混合物在室温下搅拌5分钟。然后向该反应混合物中添加二碳酸二叔丁酯(20.3g，92.9mmol)和THF(85mL)的混合物后，将得到的混合物在室温搅拌2小时，然后减压浓缩。向所得残余物中添加TBME(150mL)和水(150mL)，并分离有机层和水层。然后用水(50mL)萃取有机层。在0℃下，向合并的水层中添加2N盐酸(85mL)和乙酸乙酯(200mL)。分离有机层和水层，并用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(21.7g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.46(s,9H),3.33-3.66(m,4H),3.79(br.s,2H),4.21(qd,J＝7.1,1.8Hz,2H)。
MS(ESI)m/z:573[2M-H]-
(4)4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1,3-二甲酸(3RS,4SR)-1-叔丁基3-乙酯的
合成
在室温下，向(3SR,4SR)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(4.98g，17.3mmol)和甲苯(150mL)的混合物中添加三乙胺(2.90mL，20.8mmol)和叠氮磷酸二苯酯(CAS No.26386-88-9)(4.47mL，20.8mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1小时，然后添加苄醇(CAS No.100-51-6)(4.48mL，43.3mmol)。将反应混合物在80℃搅拌6小时，然后冷却至室温。然后添加水(50mL)，并在室温下继续搅拌5分钟。分离有机层和水层。将有机层依序用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，0％-50％TBME/正庚烷和50％-75％乙酸乙酯/正庚烷)纯化，得到标题化合物(5.27g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.25(t,J＝7.4Hz,3H),1.45(s,9H),2.91-3.29(m,2H),3.56-3.88(m,3H),4.17(q,J＝7.4Hz,2H),4.42(br.s,1H),4.92(br.s,1H),5.11(s,2H),7.29-7.41(m,5H)。
MS(ESI)m/z:785[2M+H]+
(5)(3RS,4SR)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸的合
成
在25℃下，向4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1,3-二甲酸(3RS,4SR)-1-叔丁基3-乙酯(21.0g，53.4mmol)和THF(250mL)的混合物中添加2N氢氧化钠水溶液(125mL，250mmol)。随后将反应混合物在室温下搅拌2小时30分钟。向该混合物中添加TBME(250mL)和水(125mL)，分离有机层和水层。然后用水(63mL)萃取有机层。在0℃下，向合并的水层中添加5N盐酸(50mL)和乙酸乙酯(200mL)。分离有机层和水层，并用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤。然后将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(18.3g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.46(s,9H),3.02-3.38(m,2H),3.62-3.86(m,3H),4.44(br.s,1H),5.12(br.s,3H),7.32-7.41(m,5H)。
MS(ESI)m/z:727[2M-H]-
(6)3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-甲氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酰基)吡
咯烷-1-甲酸(3SR,4RS)-叔丁酯的合成
在25℃下，向(3RS,4SR)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(13.1g，36.0mmol)、肌氨酸甲酯盐酸盐(CAS No.13515-93-0)(6.02g，43.1mmol)、HOBT(5.83g，43.1mmol)和DMF(150mL)的混合物中依序添加三乙胺(12.5mL，89.9mmol)和EDC(8.27g，43.1mmol)。随后将所得混合物在室温下搅拌5小时40分钟。然后添加乙酸乙酯(400mL)和水(100mL)，并分离有机层和水层。用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。将合并的有机层依序用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，50％-75％乙酸乙酯/正庚烷)纯化，得到标题化合物(14.9g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.45(s,9H),2.97(s,1H),3.13-3.28(m,2H),3.33-3.69(m,5H),3.70-3.83(m,3H),4.00-4.44(m,3H),4.97-5.19(m,3H),7.30-7.45(m,5H)。
MS(ESI)m/z:450[M+H]+
(7)4-甲基-2,5-二氧代八氢吡咯并[3,4-e][1,4]二氮杂
-7(1H)-甲酸(5aRS,
8aSR)-叔丁酯(反式形式)及4-甲基-2,5-二氧代八氢吡咯并[3,4-e][1,4]二氮杂
-7
(1H)-甲酸(5aSR,8aSR)-叔丁酯(顺式形式)的合成
在25℃下，向3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-甲氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸(3SR,4RS)-叔丁酯(1.50g，3.34mmol)和乙醇(33mL)的混合物中添加20％氢氧化钯碳(50％含水物，234mg，0.167mmol)。将反应混合物在25℃在氢气气氛下搅拌3小时。然后在氮气气氛下搅拌，随后用CeliteTM过滤。将滤液减压浓缩。将THF(66mL)添加所得残余物中，然后添加TBD(697mg，5.01mmol)并将混合物在25℃搅拌5小时。然后将其减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，5％-20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题反式形式(369mg)和标题顺式形式(274mg)。
反式形式
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.46(s,9H),3.09(s,3H),3.17(t,J＝10.0Hz,1H),3.42-3.55(m,1H),3.66-4.04(m,5H),4.58(d,J＝17.6Hz,1H)。
MS(ESI)m/z:284[M+H]+
顺式形式
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.47(s,9H),3.12(s,3H),3.19-3.34(m,1H),3.48-3.72(m,3H),3.78(br.s,1H),3.93(br.s,1H),4.21(br.s,1H),4.56(d,J＝16.0Hz,1H),5.60(br.s,1H)。
MS(ESI)m/z:284[M+H]+
制备实例18
4-甲基-2,5-二氧代八氢吡咯并[3,4-e][1,4]二氮杂
-7(1H)-甲酸(5aRS,
8aSR)-(9H-芴-9-基)甲酯(反式形式)的合成
在25℃下，向制备实例17(7)中获得的4-甲基-2,5-二氧代八氢吡咯并[3,4-e][1,4]二氮杂
-7(1H)-甲酸(5aRS,8aSR)-叔丁酯(反式形式)(369mg，1.30mmol)和DCM(8mL)的混合物中添加TFA(2.00mL，26.0mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2小时，然后减压浓缩。向残余物中添加THF(6mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(6.00mL)。向该混合物中添加碳酸9-芴基甲基琥珀酰亚胺基酯(395mg，1.17mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌17小时，之后添加碳酸9-芴基甲基琥珀酰亚胺基酯(21.9mg，0.0651mmol)。在25℃下搅拌所得混合物1小时后，添加乙酸乙酯并分离有机层和水层。将水层用乙酸乙酯萃取5次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，5％-20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(501mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.05-3.30(m,4H),3.40-3.63(m,1H),3.77-4.10(m,5H),4.19-4.29(m,1H),4.33-4.52(m,2H),4.54-4.66(m,1H),6.04-6.30(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.38-7.45(m,2H),7.54-7.63(m,2H),7.77(d,J＝7.4Hz,2H)。
MS(ESI)m/z:406[M+H]+
制备实例19
4-甲基-2,5-二氧代八氢吡咯并[3,4-e][1,4]二氮杂
-7(1H)-甲酸(5aSR,
8aSR)-(9H-芴-9-基)甲酯(顺式形式)的合成
在25℃下，向制备实例17(7)中获得的4-甲基-2,5-二氧代八氢吡咯并[3,4-e][1,4]二氮杂
-7(1H)-甲酸(5aSR,8aSR)-叔丁酯(顺式形式)(247mg，0.872mmol)和DCM(8mL)的混合物中添加TFA(2.00mL，26.0mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2小时，然后减压浓缩。向残余物中添加THF(6mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(6.00mL)。向该混合物中添加碳酸9-芴基甲基琥珀酰亚胺基酯(265mg，0.784mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌17小时。然后添加碳酸9-芴基甲基琥珀酰亚胺基酯(14.7mg，0.0436mmol)后，将所得混合物在25℃搅拌1小时。向混合物中添加乙酸乙酯，并分离有机层和水层。将水层用乙酸乙酯萃取5次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，5％-20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(329mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.07-3.20(m,3H),3.25-3.97(m,5H),4.11-4.63(m,6H),5.69(br.s,1H),7.30-7.37(m,2H),7.37-7.47(m,2H),7.54-7.69(m,2H),7.77(d,J＝7.4Hz,2H)。
MS(ESI)m/z:406[M+H]+
制备实例20
(5aR,8aR)-4-甲基-2,5-二氧代八氢吡咯并[3,4-e][1,4]二氮杂
-7(1H)-甲酸
(9H-芴-9-基)甲酯的合成
通过HPLC(CHIRALPAKTM IB
洗脱溶剂：乙醇，流速：11ml/min.)对制备实例19中得到的4-甲基-2,5-二氧代八氢吡咯并[3,4-e][1,4]二氮杂
-7(1H)-甲酸(5aSR,8aSR)-(9H-芴-9-基)甲酯(顺式形式)(500mg，1.23mmol)反复进行光学拆分后，得到保留时间较短的标题化合物(224mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.10-3.17(m,3H),3.27-3.93(m,5H),4.14-4.61(m,6H),5.44-5.65(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.37-7.45(m,2H),7.61(br.dd,J＝17.8,10.0Hz,2H),7.77(d,J＝7.4Hz,2H)。
MS(ESI)m/z:406[M+H]+
HPLC分析：
(分析条件)柱：CHIRALPAKTM IB(日本大赛璐化学工业株式会社(Daicel ChemicalIndustries,Ltd.))
40℃，洗脱溶剂：乙醇，流速：1ml/min.，检测：UV(254nm)
(分析结果)在上述条件下对具有较短保留时间的所得标题化合物的分析表明保留时间为6.97分钟、(-)旋光性和对映体过量>99％ee。
制备实例21
2-氨基-6-氟-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯的合成
在室温下，向4-氟环己酮(CAS No.68223-64-3)(2g，17.2mmol)和氰基乙酸甲酯(CAS No.105-34-0)(1.52mL，17.2mmol)在乙醇(20mL)中的混合物中依序添加硫(CASNo.7704-34-9)(0.552g，17.2mmol)和吗啉(1.51mL，17.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。通过过滤收集沉积的粉末，然后用乙醇冲洗并减压干燥，得到标题化合物(1.61g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.86-2.13(m,2H),2.69-3.00(m,4H),3.73-3.88(m,3H),4.89-5.16(m,1H),5.90-6.10(m,2H)。
MS(ESI)m/z:230[M+H]+
实例1
(3aS,14aR)-5-甲基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]
环戊并[f][1,4]二氮杂
-4,13(2H,14aH)-二酮的合成
在室温下，向3-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(CAS No.39786-35-1)(169mg，0.823mmol)、制备实例1中获得的(5aS,8aR)-4-甲基八氢环戊并[e][1,4]二氮杂
-2,5-二酮(100mg，0.549mmol)和DCE(15mL)的混合物中添加三氯氧化磷(0.102mL，1.10mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌6小时。然后在室温下添加乙醇钠(20％乙醇溶液，1.70mL，4.39mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后添加水和乙酸乙酯，分离有机层。将水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，0％-10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(124mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.59-1.77(m,2H),1.90-2.24(m,2H),2.33-2.47(m,1H),2.54-2.66(m,1H),3.15(s,3H),3.50-3.63(m,1H),4.34(d,J＝15.8Hz,1H),4.85(d,J＝15.8Hz,1H),5.82-6.00(m,1H),7.42-7.49(m,1H),7.56-7.64(m,1H),7.65-7.72(m,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H)
MS(ESI)m/z:324[M+H]+
实例2
(+)-7,7,12-三甲基-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-十氢吡啶并[4",3":4',5']噻
吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吡咯并[2,1-c][1,4]二氮杂
-5,9-二酮的合成
在室温下，向制备实例2中获得的2-氨基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(CAS No.303998-84-7)(86mg，0.382mmol)、制备实例3中获得的(R)-3,3-二甲基六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-1,5(2H)-二酮(50mg，0.255mmol)和DCE(3mL)的混合物中添加三氯氧化磷(0.047mL，0.51mmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜，然后在室温下添加乙醇钠(20％乙醇溶液，3mL，7.76mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，添加饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并分离有机层。用盐水冲洗有机层后，用无水硫酸镁干燥并过滤，减压浓缩滤液。将残余物依序通过柱色谱法(NH硅胶，20％-100％乙酸乙酯/正庚烷和0％至5％甲醇/乙酸乙酯)、(硅胶，2％-80％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物的外消旋体(42mg)。
MS(ESI)m/z:373[M+H]+
(分析条件)柱：CHIRALPAKTM IA(日本大赛璐化学工业株式会社(Daicel ChemicalIndustries,Ltd.))
40℃，洗脱溶剂：乙醇/己烷＝20/80(v/v)，流速：1ml/min.，检测：UV(254nm)
(分析结果)在上述条件下对所得标题化合物的分析显示在5.96分钟的保留时间处具有(+)旋光性的峰和在10.18分钟的保留时间处具有(-)旋光性的峰。
通过HPLC(CHIRALPAKTM IA
洗脱溶剂：乙醇/己烷＝20/80(v/v)，流速：10ml/min.)对所获得的标题化合物的外消旋体(42mg，0.113mmol)进行光学拆分，得到具有较短保留时间的手性形式(14.6mg)。
较短保留时间手性形式：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.82(s,3H),1.84-1.99(m,5H),2.40-2.58(m,5H),2.76(t,J＝5.9Hz,2H),2.90-3.02(m,1H),3.12(t,J＝5.9Hz,2H),3.39(dt,J＝11.6,6.7Hz,1H),3.47(d,J＝14.8Hz,1H),3.62(d,J＝1.6Hz,2H),3.80(dt,J＝11.4,6.8Hz,1H),5.04(dd,J＝7.2,5.7Hz,1H)。
MS(ESI)m/z:373[M+H]+
(分析条件)柱：CHIRALPAKTM IA(日本大赛璐化学工业株式会社(Daicel ChemicalIndustries,Ltd.))
40℃，洗脱溶剂：乙醇/己烷＝20/80(v/v)，流速：1ml/min.，检测：UV(254nm)
(分析结果)标题化合物的保留时间为5.91分钟，光学纯度为>99％ee且旋光性为(+)。
实例3
(3aS,14aR)-10-氟-5-甲基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并
[1,2-a]环戊并[f][1,4]二氮杂
-4,13(2H,14aH)-二酮的合成
在室温下，向制备实例4中获得的3-氨基-6-氟苯并呋喃-2-甲酸乙酯(58.8mg，0.263mmol)、制备实例1中获得的(5aS,8aR)-4-甲基八氢环戊并[e][1,4]二氮杂
-2,5-二酮(40.0mg，0.220mmol)和DCE(3mL)的混合物中添加三氯氧化磷(0.0307mL，0.329mmol)。将反应混合物在微波辐射下在100℃搅拌1小时，在室温添加乙醇钠(20％乙醇溶液，0.679mL，1.76mmol)，并将所得混合物在室温搅拌2小时。然后添加水和乙酸乙酯，分离有机层。将水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，0％-30％甲醇/乙酸乙酯)纯化。将得到的浓缩残余物用乙醚研磨。过滤收集沉淀，得到标题化合物(22.8mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.60-1.75(m,2H),1.95-2.22(m,2H),2.34-2.46(m,1H),2.49-2.67(m,1H),3.14(d,J＝0.9Hz,3H),3.49-3.62(m,1H),4.31(d,J＝15.4Hz,1H),4.83(d,J＝15.4Hz,1H),5.76-5.99(m,1H),7.17-7.23(m,1H),7.34-7.39(m,1H),7.91-8.09(m,1H)
MS(ESI)m/z:342[M+H]+
实例4
(3aS,14aR)-5,8,10-三甲基-3,3a,5,6-四氢-1H-环戊并[f]吡啶并[3",2":4',
5']呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,13(2H,14aH)-二酮的合成
在室温下，向制备实例5中获得的3-氨基-4,6-二甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(93.0mg，0.395mmol)、制备实例1中获得的(5aS,8aR)-4-甲基八氢环戊并[e][1,4]二氮杂
-2,5-二酮(60.0mg，0.329mmol)和DCE(4.5mL)的混合物中添加三氯氧化磷(0.0460mL，0.494mmol)。将反应混合物在90℃搅拌1.5小时，然后在室温下添加乙醇钠(20％乙醇溶液，1.02mL，2.63mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后添加水和乙酸乙酯，分离有机层。将水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，25％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(65.0mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.61-1.75(m,2H),1.95-2.23(m,2H),2.32-2.44(m,1H),2.52-2.61(m,1H),2.65(s,3H),2.81(s,3H),3.13(d,J＝0.9Hz,3H),3.48-3.63(m,1H),4.29(d,J＝15.4Hz,1H),4.81(d,J＝15.4Hz,1H),5.78-5.96(m,1H),7.00-7.14(m,1H)
MS(ESI)m/z:353[M+H]+
实例5
(3aR,14aR)-10-氟-5-甲基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并
[1,2-a]环戊并[f][1,4]二氮杂
-4,13(2H,14aH)-二酮的合成
在室温下，向制备实例4中获得的3-氨基-6-氟苯并呋喃-2-甲酸乙酯(33.7mg，0.151mmol)、制备实例6中获得的(5aR,8aR)-4-甲基八氢环戊并[e][1,4]二氮杂
-2,5-二酮(25.0mg，0.137mmol)和DCE(1.5mL)的混合物中添加三氯氧化磷(0.0256mL，0.274mmol)。将反应混合物在90℃搅拌5小时，然后添加饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)，将所得混合物在90℃搅拌过夜，然后冷却至室温，并分离有机层。将有机层通过柱色谱法(硅胶，20％-30％，甲醇/乙酸乙酯)直接纯化，得到标题化合物(18.2mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.40-1.46(m,1H),1.71-2.24(m,4H),3.12(s,3H),3.19-3.35(m,1H),3.45-3.62(m,1H),4.28-4.50(m,2H),5.38(d,J＝17.2Hz,1H),7.12-7.22(m,1H),7.31-7.41(m,1H),7.89-8.03(m,1H)
MS(ESI)m/z:342[M+H]+
实例6
(3aR,14aR)-5-甲基-10-(三氟甲基)-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并呋喃并[3',2':4,
5]嘧啶并[1,2-a]环戊并[f][1,4]二氮杂
-4,13(2H,14aH)-二酮的合成
在室温下，向制备实例7中获得的3-氨基-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(18.0mg，0.0660mmol)、制备实例6中获得的(5aR,8aR)-4-甲基八氢环戊并[e][1,4]二氮杂
-2,5-二酮(10.0mg，0.0550mmol)和DCE(3mL)的混合物中添加三氯氧化磷(0.0102mL，0.110mmol)。将反应混合物在90℃搅拌15小时，然后添加饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)并将混合物在90℃搅拌一天。将所得混合物冷却至室温并分离有机层。将有机层通过柱色谱法(硅胶，10％-20％，甲醇/乙酸乙酯)直接纯化，得到标题化合物(13.3mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37-1.50(m,1H),1.73-1.87(m,1H),1.90-2.26(m,3H),3.13(s,3H),3.19-3.36(m,1H),3.42-3.70(m,1H),4.36-4.50(m,2H),5.39(d,J＝17.7Hz,1H),7.65-7.76(m,1H),7.92(s,1H),8.08-8.20(m,1H)
MS(ESI)m/z:392[M+H]+
实例7
(3aS,14aR)-10-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-十氢-
1H-环戊并[f]吡啶并[4",3":4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,
13-二酮的合成
在室温下，向制备实例1中获得的(5aS,8aR)-4-甲基八氢环戊并[e][1,4]二氮杂
-2,5-二酮(123mg，0.675mmol)、制备实例8中获得的2-氨基-6-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(120mg，0.413mmol)和DCE(5mL)的混合物中添加三氯氧化磷(0.262mL，2.81mmol)。将反应混合物在80℃搅拌15小时，然后在室温下添加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)并将混合物在室温下搅拌2小时，之后添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液并分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(NH硅胶，30％-75％，乙酸乙酯/正庚烷)纯化，得到标题化合物(56.9mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53-1.69(m,2H),1.95-2.16(m,2H),2.34(dt,J＝12.6,6.5Hz,1H),2.46-2.57(m,1H),2.90-3.01(m,4H),3.07-3.15(m,5H),3.44-3.51(m,1H),3.85(s,2H),4.16(d,J＝15.6Hz,1H),4.73(d,J＝15.6Hz,1H),5.65-6.15(m,2H)。
MS(ESI)m/z:409[M+H]+
实例8
(3aS,14aR)-10-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-十氢-
1H-环戊并[f]吡啶并[4",3":4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,
13-二酮的合成
在室温下，向制备实例1中获得的(5aS,8aR)-4-甲基八氢环戊并[e][1,4]二氮杂
-2,5-二酮(123mg，0.675mmol)、制备实例9中获得的2-氨基-6-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(160mg，0.563mmol)和DCE(5mL)的混合物中添加三氯氧化磷(0.262mL，2.81mmol)。将反应混合物在80℃搅拌15小时，在室温下添加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)并将混合物在室温下搅拌2小时，之后添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液并分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(NH硅胶，30％-75％，乙酸乙酯/正庚烷)纯化，得到标题化合物(64.3mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53-1.69(m,2H),1.97-2.05(m,1H),2.06-2.17(m,1H),2.29-2.39(m,1H),2.46-2.55(m,1H),2.79(t,J＝5.3Hz,2H),2.85-2.91(m,2H),3.08-3.15(m,5H),3.37(s,3H),3.47(td,J＝10.8,8.2Hz,1H),3.58(t,J＝5.5Hz,2H),3.77(s,2H),4.15(d,J＝15.6Hz,1H),4.72(d,J＝15.6Hz,1H),5.64-5.82(m,1H)。
MS(ESI)m/z:403[M+H]+
实例9
(3aS,14aR)-10-(二氟甲基)-5-甲基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并呋喃并[3',2':4,
5]嘧啶并[1,2-a]环戊并[f][1,4]二氮杂
-4,13(2H,14aH)-二酮的合成
在室温下，向制备实例10中获得的3-氨基-6-(二氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(30.8mg，0.121mmol)、制备实例1中获得的(5aS,8aR)-4-甲基八氢环戊并[e][1,4]二氮杂
-2,5-二酮(20.0mg，0.110mmol)和DCE(1.5mL)的混合物中添加三氯氧化磷(0.0154mL，0.165mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时，添加饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)并将混合物在90℃下搅拌过夜，之后将乙酸乙酯添加到反应混合物中并分离有机层。将水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，20％甲醇/乙酸乙酯)纯化。将得到的浓缩残余物用乙醚研磨。过滤收集沉淀，用乙醚冲洗，得到标题化合物(22.5mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.62-1.75(m,2H),1.99-2.21(m,2H),2.33-2.48(m,1H),2.54-2.69(m,1H),3.15(s,3H),3.48-3.62(m,1H),4.33(d,J＝15.9Hz,1H),4.84(d,J＝15.4Hz,1H),5.82-5.96(m,1H),6.81(t,J＝56.2Hz,1H),7.56-7.65(m,1H),7.82(s,1H),8.06-8.18(m,1H)
MS(ESI)m/z:374[M+H]+
实例10
(2R,15bR)-2-氟-7,7,12-三甲基-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-十氢-5H,9H-吡
啶并[4",3":4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吡咯并[2,1-c][1,4]二氮杂
-5,
9-二酮的合成
在室温下，向制备实例2中获得的2-氨基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(634mg，2.80mmol)、制备实例11中获得的(8R,9aS)-8-氟-3,3-二甲基六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-1,5(2H)-二酮(500mg，2.33mmol)和DCE(25mL)的混合物中添加三氯氧化磷(1.09mL，11.7mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌15小时。在0℃下添加饱和碳酸钠水溶液和乙酸乙酯，然后分离有机层并在减压下浓缩。在0℃下，向所得残余物和甲醇(25.0mL)的混合物中添加1N氢氧化钠水溶液(2.33mL，2.33mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。然后将其恢复至室温，之后添加1N氢氧化钠水溶液(2.33mL，2.33mmol)并继续搅拌1小时。添加盐酸和乙酸乙酯后，分离有机层并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(NH硅胶，30％-50％乙酸乙酯/正庚烷)纯化，得到标题化合物的立体异构体(反式形式)(200mg)。将其与从相同方式获得的标题化合物的立体异构混合物中分离和纯化的反式形式(50mg)(作为反式形式混合物(250mg))在1,4-二噁烷(30.0mL)中合并，并且然后在室温下添加饱和碳酸氢钠水溶液(30.0mL)。在80℃下搅拌反应混合物5小时后，在室温下添加乙酸乙酯，并且分离有机层并在减压下浓缩。通过SFC(CHIRALPAKTM IF/SFC(日本大赛璐化学工业株式会社(Daicel Chemical Industries,Ltd.))
洗脱溶剂:甲醇/二氧化碳＝40:60(v/v)，120bar，40℃，流速：100mL/min.)对所得残余物进行分级，得到保留时间较短的标题化合物(121.4mg)。标题化合物的X-射线晶体结构如图1所示。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.79(s,3H),1.94(s,3H),2.42-2.60(m,4H),2.42-2.62(m,1H),2.65-2.83(m,2H),3.11(br.s,2H),3.46(br.d,J＝14.6Hz,1H),3.53-3.94(m,5H),5.13-5.32(m,2H)。
MS(ESI)m/z:391[M+H]+
SFC分析：
(分析条件)柱：CHIRALPAKTM IF-3/SFC(日本大赛璐化学工业株式会社(DaicelChemical Industries,Ltd.))
40℃，洗脱溶剂:甲醇/二氧化碳＝40:60(v/v)，1500psi，流速：1.2mL/min.，检测：UV(210-400nm)
(分析结果)标题化合物的保留时间为0.88分钟并且光学纯度>99％ee。
实例11
(+)-(3a,14a-顺式)-5,10-二甲基-1,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-十氢呋喃并[3,
4-f]吡啶并[4",3":4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,13-二酮
的合成
在室温下，向制备实例12中获得的(5aSR,8aRS)-4-甲基六氢-1H-呋喃并[3,4-e][1,4]二氮杂
-2,5-二酮(43mg，0.233mmol)、制备实例2中获得的2-氨基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(CAS No.303998-84-7)(79mg，0.350mmol)和DCE(3mL)的混合物中添加三氯氧化磷(0.087mL，0.934mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2小时，然后冷却至室温，然后添加饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后通过柱色谱法(NH硅胶，50％-90％，乙酸乙酯/庚烷)直接纯化，得到标题化合物的外消旋混合物。
MS(ESI)m/z:361[M+H]+
通过SFC(CHIRALPAKTM OD-H/SFC(日本大赛璐化学工业株式会社(DaicelChemical Industries,Ltd.))
洗脱溶剂:甲醇/二氧化碳＝20/80，流速：70mL/min.)对标题化合物的外消旋混合物进行光学拆分后，得到保留时间较短的标题化合物(21.9mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.50(s,3H),2.70-2.85(m,2H),3.07-3.17(m,5H),3.64(s,2H),3.79(ddd,J＝11.2,8.9,4.9Hz,1H),3.87(dd,J＝10.4,4.1Hz,1H),3.99(d,J＝15.6Hz,1H),4.18-4.33(m,2H),4.44(dd,J＝10.2,4.7Hz,1H),5.27(d,J＝16.0Hz,1H),6.18(ddd,J＝11.4,7.5,4.1Hz,1H)。
实例12
(3aS,14aS)-5-甲基-10-(三氟甲基)-2,3,3a,5,6,14a-六氢-1H-苯并呋喃并[3',
2':4,5]嘧啶并[1,2-a]环戊并[f][1,4]二氮杂
-4,13-二酮的合成
在室温下，向制备实例13中获得的3-氨基-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(99.0mg，0.362mmol)、制备实例14中获得的(5aS,8aS)-4-甲基八氢环戊并[e][1,4]二氮杂
-2,5-二酮(60.0mg，0.329mmol)和DCE(3mL)的混合物中添加三氯氧化磷(0.0460mL，0.494mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。添加饱和碳酸氢钠溶液(1mL)并在90℃下继续搅拌混合物40小时。然后在室温下添加吗啉(0.430mL，4.94mmol)后，在70℃下继续搅拌4小时。将水和乙酸乙酯添加到反应混合物中，并分离有机层。将水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，0％-10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(100mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.38-1.48(m,1H),1.73-1.88(m,1H),1.90-2.27(m,3H),3.08-3.20(m,3H),3.21-3.35(m,1H),3.45-3.65(m,1H),4.32-4.56(m,2H),5.29-5.53(m,1H),7.62-7.79(m,1H),7.84-8.00(m,1H),8.08-8.22(m,1H)
MS(ESI)m/z:392[M+H]+
实施例13
(-)-12-(2-甲氧基乙基)-7,7-二甲基-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-十氢-5H,
9H-吡啶并[4",3":4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吡咯并[2,1-c][1,4]二氮杂
-5,9-二酮的合成
在室温下，向制备实例9中获得的2-氨基-6-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(500mg，1.76mmol)、制备实例15中获得的(S)-3,3-二甲基六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-1,5(2H)-二酮(449mg，2.29mmol)和DCE(25.0mL)的混合物中添加三氯氧化磷(0.819mL，8.79mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌15小时。在0℃下添加饱和碳酸钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层并减压浓缩。在0℃下向所得残余物在甲醇(25.0mL)中的溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(1.76mL，1.76mmol)，之后将混合物在0℃下搅拌1小时，然后恢复至室温，然后添加1N氢氧化钠水溶液(1.76mL，1.76mmol)并继续搅拌1小时。向反应混合物中添加盐酸和乙酸乙酯后，分离有机层并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(NH硅胶，30％-50％，乙酸乙酯/正庚烷)纯化，得到标题化合物的外消旋体。通过SFC(CHIRALPAKTM IA/SFC(日本大赛璐化学工业株式会社(Daicel Chemical Industries,Ltd.))
洗脱溶剂:甲醇/二氧化碳＝25:75(v/v)，120bar，40℃，流速：100mL/min.)对标题化合物的外消旋体进行分级，得到保留时间较长的标题化合物(104mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.79(s,3H),1.82-1.96(m,5H),2.44(dq,J＝13.6,6.9Hz,1H),2.53(d,J＝15.1Hz,1H),2.75-3.00(m,5H),3.09(br.t,J＝5.3Hz,2H),3.33-3.49(m,5H),3.58(t,J＝5.5Hz,2H),3.72-3.85(m,3H),5.01(t,J＝6.4Hz,1H)。
MS(ESI)m/z:417[M+H]+
SFC分析：
(分析条件)柱：CHIRALPAKTM IA-3/SFC(日本大赛璐化学工业株式会社(DaicelChemical Industries,Ltd.))
40℃，洗脱溶剂:甲醇/二氧化碳＝25:75(v/v)，1500psi，流速：1.2mL/min.，检测：UV(210-400nm)
(分析结果)标题化合物的保留时间为1.67分钟并且光学纯度为>99％ee。
HPLC分析：
(分析条件)柱：CHIRALPAKTM IA(日本大赛璐化学工业株式会社(Daicel ChemicalIndustries,Ltd.))
40℃，洗脱溶剂:乙醇/己烷＝50/50(v/v)，流速：1ml/min.，检测：UV(254nm)
(分析结果)标题化合物的保留时间为4.26分钟，光学纯度为>99％ee且旋光性为(-)。
实例14
(3aR,14aR)-5,9-二甲基-2,3,3a,5,6,8,9,10,11,14a-十氢-1H-环戊并[f]吡啶
并[3",4":4',5']噻吩并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,13-二酮的合成
在室温下，向制备实例6中获得的(5aR,8aR,)-4-甲基八氢环戊并[e][1,4]二氮杂
-2,5-二酮(0.100g，0.549mmol)、制备实例16中获得的3-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.186g，0.823mmol)和DCE(9mL)的混合物中添加三氯氧化磷(0.153mL，1.65mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2小时，然后在将反应混合物冷却至室温后，添加饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)。随后将反应混合物在室温下搅拌2天，用ISOLUTETM(拜泰齐公司)HM-N过滤并用20mL乙酸乙酯冲洗。在减压下浓缩所得溶液。将残余物通过柱色谱法(NH硅胶，60％-90％乙酸乙酯/正庚烷)纯化。将所得固体用乙醚研磨并通过过滤收集沉淀物。将得到的固体用乙醚冲洗，得到标题化合物(104mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.33-1.49(m,1H),1.69-2.23(m,4H),2.54(s,3H),2.76-2.88(m,2H),2.98-3.03(m,2H),3.10(s,3H),3.15-3.24(m,1H),3.42-3.55(m,1H),3.55-3.71(m,2H),4.22-4.40(m,2H),5.32(d,J＝17.2Hz,1H)。
MS(ESI)m/z:359[M+H]+
实例15
(3aR,10R,14aR)-10-氟-2,5-二甲基-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-十氢-1H-苯
并[4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吡咯并[3,4-f][1,4]二氮杂
-4,13-二酮
的合成
(1)(3aR,14aR)-10-氟-5-甲基-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-十氢-1H-苯并[4', 5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吡咯并[3,4-f][1,4]二氮杂 
-4,13-二酮的合成
在室温下，向制备实例20中获得的(5aR,8aR)-4-甲基-2,5-二氧代八氢吡咯并[3,4-e][1,4]二氮杂
-7(1H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(224mg，0.522mmol)和制备实例21中获得的2-氨基-6-氟-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(190mg，0.829mmol)在DCE(6.5mL)中的悬浮液中添加三氯氧化磷(144mg，0.939mmol)。
将反应混合物在80℃搅拌3小时，然后在将混合物恢复至室温后，添加甲醇(0.782mL，19.3mmol)并在室温继续搅拌20分钟。然后在室温下向混合物中添加吗啉(0.967mL，11.1mmol)后，将其在60℃下搅拌2小时15分钟。
将反应混合物恢复至室温并减压浓缩。将DCM(4mL)添加到残余物中，并通过过滤收集所得沉淀物，并用DCM(6mL)冲洗。将滤液浓缩至一半的量，然后向残余物中添加NH硅胶(2g)并将混合物浓缩。将残余物通过柱色谱法(NH硅胶，50％-100％乙酸乙酯/正庚烷和0％至5％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(126mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.95-2.13(m,1H),2.22(dq,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.82(dd,J＝11.7,7.8Hz,1H),3.01-3.21(m,7H),3.38(dd,J＝11.7,7.8Hz,1H),3.53-3.76(m,4H),4.07(dd,J＝15.6,2.7Hz,1H),4.99-5.29(m,2H),5.86-6.00(m,1H)。
MS(ESI)m/z:363[M+H]+
(2)(3aR,10R,14aR)-10-氟-2,5-二甲基-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-十氢-1H- 苯并[4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吡咯并[3,4-f][1,4]二氮杂 
-4,13-二酮 的合成
向(3aR,14aR)-10-氟-5-甲基-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-十氢-1H-苯并[4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吡咯并[3,4-f][1,4]二氮杂
-4,13-二酮(53mg，0.146mmol)在THF(3mL)中的悬浮液中添加37％甲醛水溶液(119mg，1.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌35分钟，然后在室温下添加三乙酰氧基硼氢化钠(37.2mg，0.175mmol)，并在室温下继续搅拌55分钟。
将反应混合物浓缩至1/3的量，然后向残余物中添加NH硅胶(1g)并将混合物浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(NH硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物的非对映异构体混合物(47mg)。通过HPLC(CHIRALPAKTM IA
洗脱溶剂：乙醇，流速：11ml/min.)分级所得的非对映异构体混合物(47mg)，得到具有较长保留时间的标题化合物(20.5mg)。标题化合物的X-射线晶体结构如图2所示。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.95-2.13(m,1H),2.14-2.26(m,1H),2.37(s,3H),2.77(dd,J＝10.5,4.3Hz,1H),2.92-3.03(m,2H),3.03-3.21(m,7H),3.25(dd,J＝10.4,4.9Hz,1H),3.69(ddd,J＝11.0,8.9,4.7Hz,1H),3.89(d,J＝15.2Hz,1H),5.03-5.24(m,1H),5.92(d,J＝15.2Hz,1H),6.11(ddd,J＝11.0,8.3,4.5Hz,1H)。
MS(ESI)m/z:377[M+H]+
实例16
(3aS,14aS)-10-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-十氢-
1H-环戊并[f]吡啶并[4",3":4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,
13-二酮的合成
在室温下，向制备实例14中获得的(5aS,8aS)-4-甲基八氢环戊并[e][1,4]二氮杂
-2,5-二酮(37.4mg，0.205mmol)、制备实例9中获得的2-氨基-6-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(38.9mg，0.137mmol)和DCE(3mL)的混合物中添加三氯氧化磷(0.051mL，0.547mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2小时，然后冷却至室温，并添加饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)。将所得混合物依次在70℃下搅拌48小时、在100℃下搅拌5小时和在70℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温后，将其通过柱色谱法(NH硅胶，50％-70％乙酸乙酯/正庚烷)直接纯化。将获得的粗产物通过薄层色谱(NH硅胶，70％乙酸乙酯/正庚烷)纯化，得到标题化合物(19.6mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.31-1.46(m,1H),1.69-2.22(m,4H),2.81(t,J＝5.4Hz,2H),2.84-2.96(m,2H),3.05-3.20(m,6H),3.39(s,3H),3.44-3.52(m,1H),3.54-3.68(m,2H),3.78(d,J＝2.3Hz,2H),4.18-4.34(m,2H),5.30(d,J＝17.2Hz,1H)。
MS(ESI)m/z:403[M+H]+
实例17
(-)-(3a,14a-反式)-2-(2-氟乙基)-5-甲基-2,3,3a,5,6,14a-六氢-1H-苯并呋喃
并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]吡咯并[3,4-f][1,4]二氮杂
-4,13-二酮的合成
(1)(3aRS,14aSR)-5-甲基-2,3,3a,5,6,14a-六氢-1H-苯并呋喃并[3',2':4,5]嘧
啶并[1,2-a]吡咯并[3,4-f][1,4]二氮杂
-4,13-二酮的合成
在25℃下，向制备实例18中获得的4-甲基-2,5-二氧代八氢吡咯并[3,4-e][1,4]二氮杂
-7(1H)-甲酸(5aRS,8aSR)-(9H-芴-9-基)甲酯(300mg，0.740mmol)、3-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(CAS No.39786-35-1)(228mg，1.11mmol)和DCE(6mL)的混合物中添加三氯氧化磷(138μL，1.48mmol)。将反应混合物在60℃搅拌17小时，然后冷却至室温，并添加乙醇(1.30mL，22.3mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟，之后添加吗啉(2.00mL，23.0mmol)并将混合物在60℃下搅拌1小时。然后将其减压浓缩。将DCM(3mL)添加至残余物中并过滤混合物。将用DCM(1mL)冲洗过滤的产物的程序重复5次。将合并的滤液在减压下浓缩并将残余物通过柱色谱法(NH硅胶，0％-20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(122mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.72-2.83(m,1H),3.16(s,3H),3.37(dd,J＝10.5,7.0Hz,1H),3.56(t,J＝10.4Hz,1H),3.80-3.97(m,1H),4.46-4.64(m,3H),5.43(d,J＝17.2Hz,1H),7.41-7.51(m,1H),7.57-7.72(m,2H),7.97-8.09(m,1H)。
MS(ESI)m/z:325[M+H]+
(2)(-)-(3a,14a-反式)-2-(2-氟乙基)-5-甲基-2,3,3a,5,6,14a-六氢-1H-苯并
呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]吡咯并[3,4-f][1,4]二氮杂
-4,13-二酮的合成
在25℃下，向(3aRS,14aSR)-5-甲基-2,3,3a,5,6,14a-六氢-1H-苯并呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]吡咯并[3,4-f][1,4]二氮杂
-4,13-二酮(61mg，0.188mmol)和DMF(1.20mL)的混合物中添加三乙胺(79.0μL，0.564mmol)和甲苯磺酸2-氟乙酯(CAS No.383-50-6)(48.1μL，0.282mmol)。将反应混合物在25℃搅拌4天，然后添加甲苯磺酸2-氟乙酯(CAS No.383-50-6)(16.0μL，0.0939mmol)。然后将所得混合物在25℃搅拌1天，并通过柱色谱法(NH硅胶，30％-100％乙酸乙酯/正庚烷和0％-15％甲醇/乙酸乙酯)直接纯化，得到标题化合物的外消旋体。通过HPLC(CHIRALPAKTM IG
洗脱溶剂：乙醇，流速：12mL/min.)对外消旋体进行光学拆分后，获得具有短保留时间的标题化合物(7.81mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.89-3.19(m,7H),3.38(dd,J＝9.4,6.3Hz,1H),3.96(dd,J＝10.9,8.6Hz,1H),4.01-4.11(m,1H),4.47(t,J＝4.9Hz,1H),4.53(d,J＝18.7Hz,1H),4.59(t,J＝4.9Hz,1H),4.67(dt,J＝12.3,8.5Hz,1H),5.41(d,J＝18.0Hz,1H),7.43-7.50(m,1H),7.58-7.72(m,2H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H)。
MS(ESI)m/z:371[M+H]+
HPLC分析：
(分析条件)柱：CHIRALPAKTM IG(日本大赛璐化学工业株式会社(Daicel ChemicalIndustries,Ltd.))
40℃，洗脱溶剂：乙醇，流速：2ml/min.，检测：UV(254nm)
(分析结果)在上述条件下分析标题化合物时，保留时间为14.4分钟，光学纯度为>99％ee且旋光性为(-)。
药理试验实例
使用实例1至17的化合物进行以下药理学测试。
测量大鼠原代隔区神经元培养系统中乙酰胆碱(ACh)的释放
(1)大鼠原代隔区神经元培养
从胎龄18天的斯普拉格-道利(Sprague-Dawley，SD)大鼠(查尔斯河实验室日本公司(Charles River Laboratories Japan,Inc.))中分离隔区，并且培养。特别地，在异氟烷麻醉下，将胎鼠从妊娠大鼠中取出。从每个胎鼠中提取大脑，并且浸入冰冷却的L-15培养基(11415-064，赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific))中。在立体显微镜下，从提取的大脑解剖出隔区。在37℃下，在0.25％胰蛋白酶(15050-065，赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific))和0.01％DNA酶(D5025-150KU，西格玛公司(Sigma))中处理解剖的隔区30分钟，从而分散细胞。在这种情况下，通过添加灭活的马血清(26050-088，赛默飞世尔科技公司)来终止该酶反应。将酶处理的溶液以1000rpm离心3分钟，并且去除上清液。将10mL的量的培养基添加到获得的细胞团块中。所使用的培养基为补充有N2补充剂(17502-048，赛默飞世尔科技公司)、1mM丙酮酸钠(11360-070，赛默飞世尔科技公司)和青霉素-链霉素(15140-1221，赛默飞世尔科技公司)的杜氏改良的伊格尔氏培养基(044-29765，和光公司(WAKO))。通过轻柔移液使添加该培养基的细胞团块的细胞再分散，并且然后以1000rpm再离心3分钟，并且去除上清液。将10mL的量的培养基添加到获得的细胞团块中，并且通过40μm尼龙网(细胞过滤网)过滤细胞分散液以去除细胞团块，从而获得神经元细胞悬浮液。用培养基稀释神经元细胞悬浮液，并且添加10％灭活牛血清(26140-079，赛默飞世尔科技公司)和10％灭活马血清。此后，将100μL/孔的悬浮液接种在预涂有聚-D-赖氨酸的96孔板(354461，康宁公司(CORNING))中，使得初始培养密度为1.2x105个细胞/cm2。在将接种的细胞在37℃培养箱中在5％CO2-95％空气下培养2天之后，用120μL新鲜培养基代替整个培养基，并且随后培养细胞持续5天。
(2)化合物添加
在培养的第7天，以下列方式添加化合物。用培养基稀释测试化合物在DMSO中的溶液，使得浓度比最终浓度高10倍。制备0.3ng/mL的神经生长因子(450-01，派普泰克公司(PEPRO TECH,INC.))。将这两种溶液各自以15μL/孔的量添加，并且将混合物充分混合。最终的DMSO浓度为0.1％或更低。此外，仅将DMSO和NGF添加到对照组中。
(3)ACh释放测量
在化合物添加后一天，通过HPLC以下列方式测量ACh释放量。在消除培养基之后，将温热的缓冲液以100μL/孔添加到孔中，并且立即去除缓冲液。此后，以120μL/孔添加缓冲液，该缓冲液添加有10μm胆碱、10μm毒扁豆碱、和6mM KCl。该缓冲液通过添加125mM NaCl、25mM 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸、1.2mM KH2PO4、1.2mM MgSO4、2.2mM CaCl2(2H2O)和10mM葡萄糖至灭菌水来制备，并且该溶液的最终pH设定为7.4。在将添加了缓冲液的96孔板在37℃培养箱中在5％CO2-95％空气下孵育40分钟之后，收集80μL的缓冲液。将内标溶液IPHC(5x10-7M)以6μL的量添加到收集的缓冲液中，并将缓冲液转移到用于HPLC测量的管中并且进行HPLC测量。结果通过各化合物的效果表示为对照组缓冲液中ACh浓度的百分比(对照的％)，并且显示比对照组缓冲液中ACh浓度增加20％的化合物浓度显示于以下表1中。
[表1]
大鼠隔区中胆碱乙酰基转移酶(ChAT)mRNA表达水平的测量
(1)化合物施用
在该研究中，使用体重为约250g至350g的斯普拉格-道利雄性大鼠(查尔斯河实验室日本公司(Charles River Laboratories Japan,Inc.))。将测试化合物溶解在0.01mol/L盐酸中，并且口服施用。
(2)取样
在施用化合物后24小时，在戊巴比妥麻醉下收集全脑组织。在冰上从全脑分离内侧隔核并用液氮冷冻，并且然后在-80℃储存。
(3)ChAT mRNA表达水平的测量
对于RNA纯化，在该研究中使用RNeasyTM Plus迷你试剂盒(#74136：凯杰公司(QIAGEN))。通过该试剂盒中描述的方法进行RNA纯化。RNA纯化之后，通过使用QIAxpert仪器(凯杰公司)测量总RNA浓度。使用SuperScriptTM VILOTM cDNA合成试剂盒(#11754：赛默飞世尔科技公司)合成cDNA。通过该试剂盒中描述的方法进行cDNA的合成。将合成的cDNA用无RNA酶的水稀释4倍，并且将稀释的cDNA溶液用作样品。将TaqmanTM通用PCR预混合液(#4304437：赛默飞世尔科技公司)、TaqmanTM(R)基因表达测定,INVENTORIED(#4331182：赛默飞世尔科技公司)、无RNA酶的水、以及该cDNA溶液各自以10μL、1μL、4μL、和5μL的量混合，并且将所得混合物用作测量样品溶液。通过荧光探针法，使用ABI PRISMTM 7900HT(赛默飞世尔科技公司)进行定量聚合酶链式反应(qPCR)。通过SDS 2.4(赛默飞世尔科技公司)进行分析。通过相比载体施用组中ChAT mRNA表达水平的量增加的化合物施用组中ChAT mRNA表达水平的量的百分比来计算结果。结果显示于下表2中。
[表2]
Claims (9)
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物选自由以下组成的组：
(3aS,14aR)-5-甲基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]环戊并[f][1,4]二氮杂
-4,13(2H,14aH)-二酮：
(+)-7,7,12-三甲基-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-十氢吡啶并[4",3":4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吡咯并[2,1-c][1,4]二氮杂
-5,9-二酮：
(3aS,14aR)-10-氟-5-甲基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]环戊并[f][1,4]二氮杂
-4,13(2H,14aH)-二酮：
(3aS,14aR)-5,8,10-三甲基-3,3a,5,6-四氢-1H-环戊并[f]吡啶并[3",2":4',5']呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,13(2H,14aH)-二酮：
(3aR,14aR)-10-氟-5-甲基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]环戊并[f][1,4]二氮杂
-4,13(2H,14aH)-二酮：
(3aR,14aR)-5-甲基-10-(三氟甲基)-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]环戊并[f][1,4]二氮杂
-4,13(2H,14aH)-二酮：
(3aS,14aR)-10-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-十氢-1H-环戊并[f]吡啶并[4",3":4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,13-二酮：
(3aS,14aR)-10-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-十氢-1H-环戊并[f]吡啶并[4",3":4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,13-二酮：
(3aS,14aR)-10-(二氟甲基)-5-甲基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]环戊并[f][1,4]二氮杂
-4,13(2H,14aH)-二酮：
(2R,15bR)-2-氟-7,7,12-三甲基-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-十氢-5H,9H-吡啶并[4",3":4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吡咯并[2,1-c][1,4]二氮杂
-5,9-二酮：
(+)-(3a,14a-顺式)-5,10-二甲基-1,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-十氢呋喃并[3,4-f]吡啶并[4",3":4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,13-二酮：
(3aS,14aS)-5-甲基-10-(三氟甲基)-2,3,3a,5,6,14a-六氢-1H-苯并呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]环戊并[f][1,4]二氮杂
-4,13-二酮：
(-)-12-(2-甲氧基乙基)-7,7-二甲基-1,2,3,6,7,10,11,12,13,15b-十氢-5H,9H-吡啶并[4",3":4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吡咯并[2,1-c][1,4]二氮杂
-5,9-二酮：
(3aR,14aR)-5,9-二甲基-2,3,3a,5,6,8,9,10,11,14a-十氢-1H-环戊并[f]吡啶并[3",4":4',5']噻吩并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,13-二酮：
(3aR,10R,14aR)-10-氟-2,5-二甲基-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-十氢-1H-苯并[4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]吡咯并[3,4-f][1,4]二氮杂
-4,13-二酮：
(3aS,14aS)-10-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,3,3a,5,6,9,10,11,12,14a-十氢-1H-环戊并[f]吡啶并[4",3":4',5']噻吩并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,13-二酮：
以及
(-)-(3a,14a-反式)-2-(2-氟乙基)-5-甲基-2,3,3a,5,6,14a-六氢-1H-苯并呋喃并[3',2':4,5]嘧啶并[1,2-a]吡咯并[3,4-f][1,4]二氮杂
-4,13-二酮：
2.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
4.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其是神经元激活剂。
5.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其用于治疗认知功能障碍。
6.一种用于认知功能障碍的治疗剂，该治疗剂包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
7.一种用于治疗认知功能障碍的方法，该方法包括向有需要的患者施用根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其在治疗认知功能障碍中使用。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于认知功能障碍的治疗剂的用途。
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