JPH09118621A - 活性成分としてデヒドロエボジアミン−ＨＣｌを含有する記憶増強および抗痴呆剤 - Google Patents
活性成分としてデヒドロエボジアミン−ＨＣｌを含有する記憶増強および抗痴呆剤Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 長期間にわたって製薬学的に許容できる担体
と共によく効く記憶増強および抗痴呆剤として使用する
製剤を提供する。 【解決手段】 新規の抗ＡＣｈＥ活性を有し、スコボル
アミンによって生成される動物の障害を改善する、Ｅｖ
ｏｄｉａ ｒｕｔａｅｃａｒｐａ Ｂｅｎｔｈの成分で
ある、下記式（Ｉ）で示されるデヒドロエボジアミン−
ＨＣｌまたはその機能的類似体を、製薬学的に許容でき
る担体と共に含有する記憶増強および抗痴呆剤。
と共によく効く記憶増強および抗痴呆剤として使用する
製剤を提供する。 【解決手段】 新規の抗ＡＣｈＥ活性を有し、スコボル
アミンによって生成される動物の障害を改善する、Ｅｖ
ｏｄｉａ ｒｕｔａｅｃａｒｐａ Ｂｅｎｔｈの成分で
ある、下記式（Ｉ）で示されるデヒドロエボジアミン−
ＨＣｌまたはその機能的類似体を、製薬学的に許容でき
る担体と共に含有する記憶増強および抗痴呆剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、 活性成分として
次式（Ｉ）：
次式（Ｉ）：
【０００２】
【化２】
【０００３】で表されるデヒドロエボジアミン−ＨＣｌ
を含有する記憶増強および抗痴呆剤に関するもので、さ
らに特にアセチルコリンステラーゼ活性を抑制し記憶を
高めるるデヒドロエボジアミン−ＨＣｌを含有する抗痴
呆剤として使用に関するものである。
を含有する記憶増強および抗痴呆剤に関するもので、さ
らに特にアセチルコリンステラーゼ活性を抑制し記憶を
高めるるデヒドロエボジアミン−ＨＣｌを含有する抗痴
呆剤として使用に関するものである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】アルツハイマー病であ
ると知られている老人性痴呆は人種、性別等にかかわら
ず世界中の多くの人々に影響を及ぼす病気である。老年
人口が急激に増加している現状では、老人性痴呆は２１
世紀における重大な健康の問題の一つである。最近、韓
国では老人性痴呆および管痴呆の患者は300,000人以上
であると推定されている。
ると知られている老人性痴呆は人種、性別等にかかわら
ず世界中の多くの人々に影響を及ぼす病気である。老年
人口が急激に増加している現状では、老人性痴呆は２１
世紀における重大な健康の問題の一つである。最近、韓
国では老人性痴呆および管痴呆の患者は300,000人以上
であると推定されている。
【０００５】西欧諸国の場合には、アルツハイマー病は
65才以上の人の約10パーセントが、80才以上の人の40な
いし50パーセントがこれが原因となっている。さらに、
アルツハイマー病の患者数は日本や中国では年々増加し
ている。アルツハイマー病に関する多くの理論がある
が、ウイルス性伝染病、アルミニウムによる毒性中毒お
よび最近では神経細胞に沈積したアミロイドベータ蛋白
質が提案されているが、はっきりしていない。
65才以上の人の約10パーセントが、80才以上の人の40な
いし50パーセントがこれが原因となっている。さらに、
アルツハイマー病の患者数は日本や中国では年々増加し
ている。アルツハイマー病に関する多くの理論がある
が、ウイルス性伝染病、アルミニウムによる毒性中毒お
よび最近では神経細胞に沈積したアミロイドベータ蛋白
質が提案されているが、はっきりしていない。
【０００６】アルツハイマー病の病因が知られていない
ため原因となる治療を行うことができない。しかしなが
ら、痴呆患者の最も注目すべき特徴が中枢神経系でのコ
リン作動作用の減少であるから、アセチルコリン前駆
体、コリン作動薬またはアセチルコリンエステラーゼ阻
害剤（以下、ＡＣｈＥＩと呼ぶ）を投与して脳内のアセ
チルコリンの水準を高めることによって、アルツハイマ
ー病の症状を改善するために多くの研究が行われた。
ため原因となる治療を行うことができない。しかしなが
ら、痴呆患者の最も注目すべき特徴が中枢神経系でのコ
リン作動作用の減少であるから、アセチルコリン前駆
体、コリン作動薬またはアセチルコリンエステラーゼ阻
害剤（以下、ＡＣｈＥＩと呼ぶ）を投与して脳内のアセ
チルコリンの水準を高めることによって、アルツハイマ
ー病の症状を改善するために多くの研究が行われた。
【０００７】鋭意研究の結果、幾つかの薬剤 SDZ ENA71
（カルバメート類および一連のミオトン誘導体）または
Ｌ−フペルジンＡが開発されたが、これらは未だ満足な
抗痴呆効果を示さなかった。さらに、ＣＮＳに特異的な
ＡＣｈＥＩの開発は未だ初期の段階であった。世界中で
最近入手できる抗痴呆剤には次のものが含まれる：i)ア
セチルコリン水準を高めることによって認識に関する欠
損の徴候を改善するためのＡＣｈＥＩ薬剤、ii) 非特異
的にニューロンのエネルギー代謝を増加する代謝薬、お
よびiii)微小血液の循環を改善する血液循環増強剤。し
かしながら、これら薬剤の効果は一時的二義的であり、
これらの薬剤がアルツハイマー病の患者の病状の治療に
有効であったという報告はない。さらに、従来の薬剤の
副作用は悪心、嘔吐および気管支収縮を含む副交感神経
細胞の刺激が原因である。鬱病、不眠症、高血圧および
便秘のような他の副作用が報告されている。
（カルバメート類および一連のミオトン誘導体）または
Ｌ−フペルジンＡが開発されたが、これらは未だ満足な
抗痴呆効果を示さなかった。さらに、ＣＮＳに特異的な
ＡＣｈＥＩの開発は未だ初期の段階であった。世界中で
最近入手できる抗痴呆剤には次のものが含まれる：i)ア
セチルコリン水準を高めることによって認識に関する欠
損の徴候を改善するためのＡＣｈＥＩ薬剤、ii) 非特異
的にニューロンのエネルギー代謝を増加する代謝薬、お
よびiii)微小血液の循環を改善する血液循環増強剤。し
かしながら、これら薬剤の効果は一時的二義的であり、
これらの薬剤がアルツハイマー病の患者の病状の治療に
有効であったという報告はない。さらに、従来の薬剤の
副作用は悪心、嘔吐および気管支収縮を含む副交感神経
細胞の刺激が原因である。鬱病、不眠症、高血圧および
便秘のような他の副作用が報告されている。
【０００８】従って、痴呆に対して著しく治療効果を示
し、副作用の少ない脳の病理学的変化を改善する抗痴呆
剤の開発を急いで行う必要がある。
し、副作用の少ない脳の病理学的変化を改善する抗痴呆
剤の開発を急いで行う必要がある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】従来の薬剤に関連する前
記問題を解決するために、本発明者らは努力して、天然
物から抗痴呆剤として新規の物質を見出した。その結
果、Evodia rutaecarpaBenth 抽出物から分離され、式
（Ｉ）で示されるデヒドロエボジアミン−ＨＣｌ（以
下、ＤＨＥＤと呼ぶ）が新規のアセチルコリンエステラ
ーゼ（以下ＡＣｈＥと呼ぶ）活性を有し、受身回避テス
トにおいてスコポラミンの健忘作用を変えることができ
ることが見出された。これにより発明が完成された。
記問題を解決するために、本発明者らは努力して、天然
物から抗痴呆剤として新規の物質を見出した。その結
果、Evodia rutaecarpaBenth 抽出物から分離され、式
（Ｉ）で示されるデヒドロエボジアミン−ＨＣｌ（以
下、ＤＨＥＤと呼ぶ）が新規のアセチルコリンエステラ
ーゼ（以下ＡＣｈＥと呼ぶ）活性を有し、受身回避テス
トにおいてスコポラミンの健忘作用を変えることができ
ることが見出された。これにより発明が完成された。
【００１０】
【発明の実施の形態】従って、本発明の目的はＡＣｈＥ
活性を抑制する、活性成分としてＤＨＥＤを含有する抗
痴呆剤を提供すことである。本発明をさらに詳細に説明
すれば次のようになる。本発明は、活性成分としてデヒ
ドロエボジアミン−ＨＣｌおよびその機能的類似体を、
製薬学的に許容できる担体と共に含有する抗痴呆剤を特
徴とする。
活性を抑制する、活性成分としてＤＨＥＤを含有する抗
痴呆剤を提供すことである。本発明をさらに詳細に説明
すれば次のようになる。本発明は、活性成分としてデヒ
ドロエボジアミン−ＨＣｌおよびその機能的類似体を、
製薬学的に許容できる担体と共に含有する抗痴呆剤を特
徴とする。
【００１１】ＤＨＥＤ、本発明による痴呆の治療用の活
性成分は、Evodia rutaecarpa Benth 抽出物から分離さ
れ、または化学合成により得られる。Evodia rutaecarp
a Benth はいくつかの種類のビブリオコレラ、皮膚糸状
菌および回虫のような寄生虫に対してイン・ヴィトロで
有力な抗菌性および殺虫活性を有する。また子宮収縮、
高血圧および高体温ならびに湿疹または神経皮膚炎に有
効であることが報告された。
性成分は、Evodia rutaecarpa Benth 抽出物から分離さ
れ、または化学合成により得られる。Evodia rutaecarp
a Benth はいくつかの種類のビブリオコレラ、皮膚糸状
菌および回虫のような寄生虫に対してイン・ヴィトロで
有力な抗菌性および殺虫活性を有する。また子宮収縮、
高血圧および高体温ならびに湿疹または神経皮膚炎に有
効であることが報告された。
【００１２】Evodia rutaecarpa Benth から抽出され、
式（Ｉ）で表されるＤＨＥＤは、高血圧〔Yang H. Y et
al., Asian Pac. J. Pharmacol. 3, 191-196 (198
8)〕、陰性変周期作用〔Yang M. C. et al., Eur. J. P
harmacol. 182, 537-542 (1990)〕、イオンチャネル抑
制薬〔Loh S. H. et al., Br. J. Pharmacol. 106, 517
-523 (1992) 〕および脳血流増加〔Haji A. et al., J.
Nat. Prod. 57, 387-389(1994)〕作用のような種々の
生物学的作用を有することが報告された。
式（Ｉ）で表されるＤＨＥＤは、高血圧〔Yang H. Y et
al., Asian Pac. J. Pharmacol. 3, 191-196 (198
8)〕、陰性変周期作用〔Yang M. C. et al., Eur. J. P
harmacol. 182, 537-542 (1990)〕、イオンチャネル抑
制薬〔Loh S. H. et al., Br. J. Pharmacol. 106, 517
-523 (1992) 〕および脳血流増加〔Haji A. et al., J.
Nat. Prod. 57, 387-389(1994)〕作用のような種々の
生物学的作用を有することが報告された。
【００１３】さらに、ＡＣｈＥＩが緑内障、重症性筋無
力症および麻痺性腸閉塞〔MillardC. B. et al., J. Ne
urochem. 64, 1909-1918 (1995)〕のための有効な治療
剤として使用されるという臨床報告が多くある。Evodia
rutaecarpa Benth.からＤＨＥＤを分離するために、Ev
odia rutaecarpa Benth.を80％メタノールで抽出した。
この行程は２回繰り返しメタノール溶液を真空下に濃縮
した。メタノール抽出物から得られたCH2Cl2フラクショ
ンをシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけてサ
ブフラクションに得た。次いで、各フラクションのＡＣ
ｈＥ阻害活性を決定し、ＡＣｈＥについて最も強い阻害
を示す１フラクションを選択した。
力症および麻痺性腸閉塞〔MillardC. B. et al., J. Ne
urochem. 64, 1909-1918 (1995)〕のための有効な治療
剤として使用されるという臨床報告が多くある。Evodia
rutaecarpa Benth.からＤＨＥＤを分離するために、Ev
odia rutaecarpa Benth.を80％メタノールで抽出した。
この行程は２回繰り返しメタノール溶液を真空下に濃縮
した。メタノール抽出物から得られたCH2Cl2フラクショ
ンをシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけてサ
ブフラクションに得た。次いで、各フラクションのＡＣ
ｈＥ阻害活性を決定し、ＡＣｈＥについて最も強い阻害
を示す１フラクションを選択した。
【００１４】サブフラクションからのＡＣｈＥ活性の阻
害効果を与える成分を見つけるために、さらにメタノー
ルで精製し、単一成分を有する結晶成分を得た。この結
晶を同定するために、種々の物理化学的性質と共に、そ
の融点、ＵＶ、ＩＲ、ＭＳおよびＮＭＲを測定した。ス
ペクトルのデーターから、サブフラクションに存在しＡ
ＣｈＥを阻害するこの成分は既知の式（Ｉ）で表される
ＤＨＥＤとして同定された；ＤＨＥＤは脳血流量亢進お
よび高血圧の効果を有することが報告されている。
害効果を与える成分を見つけるために、さらにメタノー
ルで精製し、単一成分を有する結晶成分を得た。この結
晶を同定するために、種々の物理化学的性質と共に、そ
の融点、ＵＶ、ＩＲ、ＭＳおよびＮＭＲを測定した。ス
ペクトルのデーターから、サブフラクションに存在しＡ
ＣｈＥを阻害するこの成分は既知の式（Ｉ）で表される
ＤＨＥＤとして同定された；ＤＨＥＤは脳血流量亢進お
よび高血圧の効果を有することが報告されている。
【００１５】投与量依存法および非拮抗法によるＡＣｈ
Ｅ活性を阻害するＤＨＥＤはEvodiarutaecarpa 中の活
性抗コリンエステラーゼ化合物であることを確かめられ
た。イン・ヴィトロでＡＣｈＥに強い阻害効果を示すＤ
ＨＥＤはアセチルコリン水準をたかめることができ、Ｄ
ＨＥＤが記憶力を高め痴呆を改善することができること
が予言される。
Ｅ活性を阻害するＤＨＥＤはEvodiarutaecarpa 中の活
性抗コリンエステラーゼ化合物であることを確かめられ
た。イン・ヴィトロでＡＣｈＥに強い阻害効果を示すＤ
ＨＥＤはアセチルコリン水準をたかめることができ、Ｄ
ＨＥＤが記憶力を高め痴呆を改善することができること
が予言される。
【００１６】このような予言の分析と平行して、受身回
避テストによる記憶欠損の動物の記憶力亢進でのＤＨＥ
Ｄの実際の効果を確認するためテストを行った。その結
果、ＤＨＥＤはスコポラミン誘発健忘症の記憶欠損を変
えることができることが見出された。従って、本発明の
抗痴呆剤はEvodia rutaecarpa Benth.から抽出されたＤ
ＨＥＤを、製薬学的に許容される担体と共に含有する。
避テストによる記憶欠損の動物の記憶力亢進でのＤＨＥ
Ｄの実際の効果を確認するためテストを行った。その結
果、ＤＨＥＤはスコポラミン誘発健忘症の記憶欠損を変
えることができることが見出された。従って、本発明の
抗痴呆剤はEvodia rutaecarpa Benth.から抽出されたＤ
ＨＥＤを、製薬学的に許容される担体と共に含有する。
【００１７】さらに、本発明の抗痴呆剤はまたEvodia r
utaecarpa Benth.から抽出された天然のDHEDの代わりに
活性成分としてDHEDの合成形態を含むことができる。DH
EDを合成する方法は既に報告されている〔Chem. Pharm.
Bull., 33(1), 101-107 (1967); J. Chem. Soc., 85
(1969); J. A. C. S., 29, 6186-6188 (1976); Jr. Pha
rm. J. Vol. 82, 619〕。
utaecarpa Benth.から抽出された天然のDHEDの代わりに
活性成分としてDHEDの合成形態を含むことができる。DH
EDを合成する方法は既に報告されている〔Chem. Pharm.
Bull., 33(1), 101-107 (1967); J. Chem. Soc., 85
(1969); J. A. C. S., 29, 6186-6188 (1976); Jr. Pha
rm. J. Vol. 82, 619〕。
【００１８】
【実施例】以下、本発明を実施例に基づいて詳細に説明
すると以下の通りであるが、本発明は実施例によって限
定されるものではない。 実施例１ Evodia rutaecarpa Benth.からのサブフラクションの調
製 10kgのEvodia rutaecarpa Benth.を80％のメタノールを
用いた水浴で還流しメタノール溶液を減圧下に濃縮しメ
タノール抽出物を得た。CH2Cl2と蒸留水の混合物（１：
１）をメタノール抽出物に添加して、次いで攪拌し240g
のCH2Cl2フラクションを得た。120gのCH2Cl2フラクショ
ンを溶媒の混合物（CHCl3, CHCl3：アセトン＝30:1(V/
V), 20:1(v/v), 10:1(V/V) および CHCl3：メタノール
＝10:1(V/V), 1:1(V/V))を用いてグラジエントエリュー
ションによりシリカゲルカラム（Merck 7734, USA)でク
ロマトグラフィーを行いサブフラクションを得た。薄層
クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって確認した各サブ
フラクションは同じ特異的バンドで合わせて20サブフラ
クションを得てこれらすべてのフラクションを凍結乾燥
した。
すると以下の通りであるが、本発明は実施例によって限
定されるものではない。 実施例１ Evodia rutaecarpa Benth.からのサブフラクションの調
製 10kgのEvodia rutaecarpa Benth.を80％のメタノールを
用いた水浴で還流しメタノール溶液を減圧下に濃縮しメ
タノール抽出物を得た。CH2Cl2と蒸留水の混合物（１：
１）をメタノール抽出物に添加して、次いで攪拌し240g
のCH2Cl2フラクションを得た。120gのCH2Cl2フラクショ
ンを溶媒の混合物（CHCl3, CHCl3：アセトン＝30:1(V/
V), 20:1(v/v), 10:1(V/V) および CHCl3：メタノール
＝10:1(V/V), 1:1(V/V))を用いてグラジエントエリュー
ションによりシリカゲルカラム（Merck 7734, USA)でク
ロマトグラフィーを行いサブフラクションを得た。薄層
クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって確認した各サブ
フラクションは同じ特異的バンドで合わせて20サブフラ
クションを得てこれらすべてのフラクションを凍結乾燥
した。
【００１９】実施例２ ＡＣｈＥ阻害活性の決定 このようにして前記実施例１から得られた、20サブフラ
クションのそれぞれについてＡＣｈＥ阻害活性を決定す
るために、10容量のリン酸塩緩衝液（pH7.0 で12.5mMリ
ン酸塩溶液、400mM NaClを含む) をマウスの大脳皮質に
添加し、ポッターエルベージェムホモゲナイザーで均質
化して1,000Gで10分間遠心分離して上澄み液を得た。0.
5%トリトン X-100を含む均質化した緩衝液を上澄み液に
添加後、混合物を30分間攪拌し再度10,000G で10分間遠
心分離した。得られた上澄み液をＡＣｈＥ源として使用
した。抽出工程はすべて４℃で行った。前記実施例１の
凍結乾燥した20サブフラクション抽出物をまず少量の蒸
溜水およびＤＭＳＯに溶解した。この溶液をリン酸塩緩
衝液（100mM リン酸ナトリウム、ｐＨ8.0;以下、緩衝液
Ｉと呼ぶ）中に200 μg/mlの濃度で希釈した。1.5ml の
各抽出物を1.5ml の緩衝液Ｉ、20μl の75mMアセチルチ
オコリンイオダイド溶液および100 μl の緩衝エルマン
ズ試薬〔10mM ＤＴＮＢ（５，５−ジチオビス−（２−
ニトロ安息香酸))および17.85mM NaHCO3〕と混合し、25
℃で10分間インキュベートした。上記反応混合物に酵素
を添加した直後に410nm にて吸収を読み取った。各サブ
フラクションのＡＣｈＥ阻害活性を決定するために30秒
間隔で５分間繰り返した。ブランク反応は酵素を生理的
食塩水と置き換えて測定した。
クションのそれぞれについてＡＣｈＥ阻害活性を決定す
るために、10容量のリン酸塩緩衝液（pH7.0 で12.5mMリ
ン酸塩溶液、400mM NaClを含む) をマウスの大脳皮質に
添加し、ポッターエルベージェムホモゲナイザーで均質
化して1,000Gで10分間遠心分離して上澄み液を得た。0.
5%トリトン X-100を含む均質化した緩衝液を上澄み液に
添加後、混合物を30分間攪拌し再度10,000G で10分間遠
心分離した。得られた上澄み液をＡＣｈＥ源として使用
した。抽出工程はすべて４℃で行った。前記実施例１の
凍結乾燥した20サブフラクション抽出物をまず少量の蒸
溜水およびＤＭＳＯに溶解した。この溶液をリン酸塩緩
衝液（100mM リン酸ナトリウム、ｐＨ8.0;以下、緩衝液
Ｉと呼ぶ）中に200 μg/mlの濃度で希釈した。1.5ml の
各抽出物を1.5ml の緩衝液Ｉ、20μl の75mMアセチルチ
オコリンイオダイド溶液および100 μl の緩衝エルマン
ズ試薬〔10mM ＤＴＮＢ（５，５−ジチオビス−（２−
ニトロ安息香酸))および17.85mM NaHCO3〕と混合し、25
℃で10分間インキュベートした。上記反応混合物に酵素
を添加した直後に410nm にて吸収を読み取った。各サブ
フラクションのＡＣｈＥ阻害活性を決定するために30秒
間隔で５分間繰り返した。ブランク反応は酵素を生理的
食塩水と置き換えて測定した。
【００２０】ＡＣｈＥ活性は1.36l/mmol/minの吸収率で
計算した。阻害効力はコントロール値（100%）と比較し
た阻害された酵素活性のパーセンテージとして表した。
全実験は５回繰り返してその結果はウイルコキソン−ラ
ンクサムテストおよびメディアン２−試料テストによっ
て分析した。図１に示すように、17番と20番のサブフラ
クションは最も強くＡＣｈＥ活性を阻害したことを示す
ことが判った。従って、ＡＣｈＥ活性を阻害する物質を
見出すため、活性フラクションの中で17番のサブフラク
ションをメタノールで数回精製し黄色がかった結晶化合
物を得た。
計算した。阻害効力はコントロール値（100%）と比較し
た阻害された酵素活性のパーセンテージとして表した。
全実験は５回繰り返してその結果はウイルコキソン−ラ
ンクサムテストおよびメディアン２−試料テストによっ
て分析した。図１に示すように、17番と20番のサブフラ
クションは最も強くＡＣｈＥ活性を阻害したことを示す
ことが判った。従って、ＡＣｈＥ活性を阻害する物質を
見出すため、活性フラクションの中で17番のサブフラク
ションをメタノールで数回精製し黄色がかった結晶化合
物を得た。
【００２１】実施例３ 活性サブフラクションに存在するＡＣｈＥ阻害物質の同
定 このようにして前記実施例２から得られた、17番サブフ
ラクションの結晶化合物の構造を同定するため、その融
点、ＵＶ、ＩＲ、ＭＳおよびＮＭＲ（図２参照）をその
物理化学的およびスペクトルの性質について測定した。
定 このようにして前記実施例２から得られた、17番サブフ
ラクションの結晶化合物の構造を同定するため、その融
点、ＵＶ、ＩＲ、ＭＳおよびＮＭＲ（図２参照）をその
物理化学的およびスペクトルの性質について測定した。
【００２２】m.p.: 249〜251℃ ＵＶλmax (MeOH)mm(logι):246(4.08),305(sh,3.64),3
14(3.71),365(4.36) ＩＲνmax (KBr)cm-1:3437,3235,1709,1611,1557,1501,
1350,1339,1285,1219,1103,766,687 ＭＳm/z(rel.int):302〔M-Cl〕+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,DMSO-d6)δ:3.35(2H,t,J=6.9Hz,H-
6),4.47(2H,t,J=6.7Hz,H-5),4.37(3H,s,CH3),7.29(1H,b
rt,J=7.6Hz,H-10),7.54(1H,brt,J=7.6Hz,H-11),7.69(1
H,brd,J=8.6Hz,H-12),7.81(1H,dt,J=1.2,8.5Hz,H-18),
7.89(1H,brt,J=8.2Hz,H-9),8.14(1H,dt,J=1.1,8.6Hz,H-
17),8.20(1H,brd,J=8.3Hz,H-16),8.36(1H,brd,J=7.8Hz,
H-19),12.33(1H,s,NH)13 Ｃ−ＮＭＲ(75.5MHz,DMSO-d6)δ:18.44(C-6),40.64(C
H3),42.02(C-5),113.37(C-12),118.44(C-16),118.65(C-
20),120.05(C-2),121.50(C-10),121.56(C-9),123.26(C-
8),127.60(C-9),128.55(C-18),128.75(C-11),130.38(C-
7),136.5(C-17),139.62(C-15),141.30(C-13),149.94(C-
3),158.09(C=O) これらの結果は既知の物質であるＤＨＥＤが17番サブフ
ラクション中の活性化合物でありＡＣｈＥ活性を阻害す
ることを示している。
14(3.71),365(4.36) ＩＲνmax (KBr)cm-1:3437,3235,1709,1611,1557,1501,
1350,1339,1285,1219,1103,766,687 ＭＳm/z(rel.int):302〔M-Cl〕+ 1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,DMSO-d6)δ:3.35(2H,t,J=6.9Hz,H-
6),4.47(2H,t,J=6.7Hz,H-5),4.37(3H,s,CH3),7.29(1H,b
rt,J=7.6Hz,H-10),7.54(1H,brt,J=7.6Hz,H-11),7.69(1
H,brd,J=8.6Hz,H-12),7.81(1H,dt,J=1.2,8.5Hz,H-18),
7.89(1H,brt,J=8.2Hz,H-9),8.14(1H,dt,J=1.1,8.6Hz,H-
17),8.20(1H,brd,J=8.3Hz,H-16),8.36(1H,brd,J=7.8Hz,
H-19),12.33(1H,s,NH)13 Ｃ−ＮＭＲ(75.5MHz,DMSO-d6)δ:18.44(C-6),40.64(C
H3),42.02(C-5),113.37(C-12),118.44(C-16),118.65(C-
20),120.05(C-2),121.50(C-10),121.56(C-9),123.26(C-
8),127.60(C-9),128.55(C-18),128.75(C-11),130.38(C-
7),136.5(C-17),139.62(C-15),141.30(C-13),149.94(C-
3),158.09(C=O) これらの結果は既知の物質であるＤＨＥＤが17番サブフ
ラクション中の活性化合物でありＡＣｈＥ活性を阻害す
ることを示している。
【００２３】実施例４ ＤＨＥＤの合成 実施例から立証されたＡＣｈＥ阻害剤であるＤＨＥＤは
次の行程で合成することができる。ＵＶ、ＩＲ、ＭＳお
よびＮＭＲの測定結果は実施例３のものと一致した。
次の行程で合成することができる。ＵＶ、ＩＲ、ＭＳお
よびＮＭＲの測定結果は実施例３のものと一致した。
【００２４】
【化３】
【００２５】実施例５ ＤＨＥＤによるＡＣｈＥ活性の阻害 図３は前記実施例３または実施例４から得られたＤＨＥ
ＤによるＡＣｈＥ活性の投与量依存阻害である。図３か
らＤＨＥＤは投与量依存法ではＡＣｈＥの強い阻害効果
を示し、50％酵素阻害（IC50) に必要な濃度は37.8μm
であることが見出された。さらに、図４はＤＨＥＤ（40
μM)が存在する場合と存在してい場合の物質濃度（23な
いし230μM)の範囲にわたるＡＣｈＥ活性のLineweaver-
Burk プロットである。ＤＨＥＤは非拮抗的方法でＡＣ
ｈＥ活性を阻害することが確認された。イン・ヴィトロ
でＡＣｈＥに強い阻害効果を示すＤＨＥＤがアセチルコ
リンレベルで増加するという事実のため、ＤＨＥＤは記
憶欠損を改善できることが予言される。
ＤによるＡＣｈＥ活性の投与量依存阻害である。図３か
らＤＨＥＤは投与量依存法ではＡＣｈＥの強い阻害効果
を示し、50％酵素阻害（IC50) に必要な濃度は37.8μm
であることが見出された。さらに、図４はＤＨＥＤ（40
μM)が存在する場合と存在してい場合の物質濃度（23な
いし230μM)の範囲にわたるＡＣｈＥ活性のLineweaver-
Burk プロットである。ＤＨＥＤは非拮抗的方法でＡＣ
ｈＥ活性を阻害することが確認された。イン・ヴィトロ
でＡＣｈＥに強い阻害効果を示すＤＨＥＤがアセチルコ
リンレベルで増加するという事実のため、ＤＨＥＤは記
憶欠損を改善できることが予言される。
【００２６】実施例６ ＤＨＥＤによる抗健忘症活性の決定 イン・ヴィヴォのＤＨＥＤによる記憶増強を調べるた
め、受身回避テストでラットにＤＨＥＤの１回投与およ
び繰り返し投与を行った。 ＤＨＥＤの一回投与による記憶増強の測定 12h/12h の明暗サイクルに置いた雄の体重が 200〜250g
（12〜16週）のスプラグ・ドーリイラットを受身回避テ
ストのために使用した。食物と水は任意に利用できるよ
うにした。シャトルボックスを備えた自動化装置（モデ
ル PACS-30、Columbus Instruments International Com
pany) を使用して上記（11) のように本質的に学習と記
憶の抽出物の効果を評価した。シャトルボックスは同じ
寸法の２室に分けた（19″L × 9″W ×10.875″H)。こ
れらの区画をギロチンドア（３″L × 2.625″W) によ
って分けた。明室には照明器を備えた。ラットはギロチ
ンドアを通って暗室に行くことができる。ラットは初め
は明室に置きドアを開けておいた。ラットはしばらくの
間は探査挙動を示し暗室に入った。暗室に入るとドアは
自動的に閉まる。ラットが20秒以内に暗室に入るまで訓
練を繰り返した（訓練試験）。
め、受身回避テストでラットにＤＨＥＤの１回投与およ
び繰り返し投与を行った。 ＤＨＥＤの一回投与による記憶増強の測定 12h/12h の明暗サイクルに置いた雄の体重が 200〜250g
（12〜16週）のスプラグ・ドーリイラットを受身回避テ
ストのために使用した。食物と水は任意に利用できるよ
うにした。シャトルボックスを備えた自動化装置（モデ
ル PACS-30、Columbus Instruments International Com
pany) を使用して上記（11) のように本質的に学習と記
憶の抽出物の効果を評価した。シャトルボックスは同じ
寸法の２室に分けた（19″L × 9″W ×10.875″H)。こ
れらの区画をギロチンドア（３″L × 2.625″W) によ
って分けた。明室には照明器を備えた。ラットはギロチ
ンドアを通って暗室に行くことができる。ラットは初め
は明室に置きドアを開けておいた。ラットはしばらくの
間は探査挙動を示し暗室に入った。暗室に入るとドアは
自動的に閉まる。ラットが20秒以内に暗室に入るまで訓
練を繰り返した（訓練試験）。
【００２７】訓練試験の24時間後に、スコポラミン（１
mg/kg)または同量の生理的食塩水をラットの腹腔内に注
射した。30分後に、ＤＨＥＤ（6.25mg/kg)またはタクリ
ン（6.25mg/kg)をラットに腹腔内に注射した。さらに30
分後、ラットを照明のある室に置いた。ラットが暗室に
入ると、ギロチンドアが自動的に閉まり電気的フットシ
ョック（１mA) を３秒間格子床を通して与えた（習得試
験）。習得試験の24時間後に、ラットを再び明室に置い
て暗室に入る潜伏期を 180秒間測定した（保持試験）。
カットオフ時間内(180秒) に暗室に入らない場合には、
その潜伏時間として180 秒の値を割り当てた。
mg/kg)または同量の生理的食塩水をラットの腹腔内に注
射した。30分後に、ＤＨＥＤ（6.25mg/kg)またはタクリ
ン（6.25mg/kg)をラットに腹腔内に注射した。さらに30
分後、ラットを照明のある室に置いた。ラットが暗室に
入ると、ギロチンドアが自動的に閉まり電気的フットシ
ョック（１mA) を３秒間格子床を通して与えた（習得試
験）。習得試験の24時間後に、ラットを再び明室に置い
て暗室に入る潜伏期を 180秒間測定した（保持試験）。
カットオフ時間内(180秒) に暗室に入らない場合には、
その潜伏時間として180 秒の値を割り当てた。
【００２８】図５はスコポルアミン誘導健忘症における
ＤＨＥＤの一回の前処理による有意の記憶増強を示す。 ＤＨＥＤの繰り返しの投与による記憶増強の測定 ＤＨＥＤの繰り返しの投与による効果を調べるために、
ＤＨＤＥをラットに6.25mg/kg の投与量で繰り返し腹腔
内に投与した。スコポラミンの治療前に５日間１日１回
ラットにＤＨＥＤ（6.25mg/kg)で処理した以外は、潜伏
時間を前記の一回投与の場合と同様の方法で測定した。
これらの結果を図６に示した。これらの結果はＤＨＥＤ
の繰り返しの前処理は記憶増強を改善し繰り返しの投与
によって一層有意な効果を与えることができる。長期間
にわたって製薬学的に許容できる担体と共に使用する場
合には、ＤＨＥＤは有効な抗痴呆薬として使用できるこ
とが判った。
ＤＨＥＤの一回の前処理による有意の記憶増強を示す。 ＤＨＥＤの繰り返しの投与による記憶増強の測定 ＤＨＥＤの繰り返しの投与による効果を調べるために、
ＤＨＤＥをラットに6.25mg/kg の投与量で繰り返し腹腔
内に投与した。スコポラミンの治療前に５日間１日１回
ラットにＤＨＥＤ（6.25mg/kg)で処理した以外は、潜伏
時間を前記の一回投与の場合と同様の方法で測定した。
これらの結果を図６に示した。これらの結果はＤＨＥＤ
の繰り返しの前処理は記憶増強を改善し繰り返しの投与
によって一層有意な効果を与えることができる。長期間
にわたって製薬学的に許容できる担体と共に使用する場
合には、ＤＨＥＤは有効な抗痴呆薬として使用できるこ
とが判った。
【００２９】実施例７ 安全テスト 本発明による抗痴呆剤の個々の毒性試験をラットで測定
した。前記結果は Evodia rutaecarpa Benth 抽出物の
ＬＤ50が皮下注射による投与では体重１kg当たり705mg
であり、腹腔内投与では体重１kg当たり135mg であった
〔参照：Chinese Drug Encyclopedia, Shanghai Scient
ific & Technical Publication Co., Hwanhakkwan, 831
-834 (1995) 〕。ＤＨＥＤの一回の経口投与による致死
率の結果は次の通りである。
した。前記結果は Evodia rutaecarpa Benth 抽出物の
ＬＤ50が皮下注射による投与では体重１kg当たり705mg
であり、腹腔内投与では体重１kg当たり135mg であった
〔参照：Chinese Drug Encyclopedia, Shanghai Scient
ific & Technical Publication Co., Hwanhakkwan, 831
-834 (1995) 〕。ＤＨＥＤの一回の経口投与による致死
率の結果は次の通りである。
【００３０】
【表１】
【００３１】これらの結果は、本発明によるＤＨＥＤ含
有製薬組成物のＬＤ50が一回投与により体重１kg当たり
2,000mg であることを示している。従って、本発明のＤ
ＨＥＤは、ＡＣｈＥ活性の阻害剤として、 Evodia ruta
ecarpa Benth に含まれているので、次のように経口お
よび末梢投与の有効範囲で安全に使用することができ
る。
有製薬組成物のＬＤ50が一回投与により体重１kg当たり
2,000mg であることを示している。従って、本発明のＤ
ＨＥＤは、ＡＣｈＥ活性の阻害剤として、 Evodia ruta
ecarpa Benth に含まれているので、次のように経口お
よび末梢投与の有効範囲で安全に使用することができ
る。
【００３２】実施例８ 投薬摂生と治療上の投与量 成人（体重：50kg) の場合、10mgないし250mg の投与量
を経口投与する必要がある。ＤＨＥＤを末梢に使用する
場合、10mgないし150mg の投与量を静脈投与する必要が
あり、10mgまたは200mg の投与量を皮下注射または筋肉
内注射する。
を経口投与する必要がある。ＤＨＥＤを末梢に使用する
場合、10mgないし150mg の投与量を静脈投与する必要が
あり、10mgまたは200mg の投与量を皮下注射または筋肉
内注射する。
【００３３】本発明によれば、活性成分としてＤＨＥＤ
を含有する製薬組成物は、ＡＣｈＥ活性を阻害し、経口
または注射の形態で投与することができる。活性成分に
加えて錠剤およびゼラチンカプセルを含む経口投与形態
は希釈剤（例えばラクトース、デキストロース、スクロ
ース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび
／またはグリシン）、滑剤（例えばシリカ、タルク、ス
テアリン酸およびそのマグネシウムまたはカルシウム塩
および／またはポリエチレングリコール）を含むことが
できる。錠剤形態はまたバインダー（例えばマグネシウ
ムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチ
ン、メチルセルロース、ソジウムカルボキシメチルセル
ロースおよび／またはポリビニルピロリドン）を含む；
ある場合には、崩壊剤（例えば澱粉、寒天、アルギン酸
またはそのナトリウム塩）またはこれらの混合物および
／または吸収剤、着色剤、調味剤および甘味剤を含むこ
とが望ましい。注射形態として等張水溶液または懸濁液
を使用することが望ましい。添加剤（例えば保存料、安
定剤、加湿剤または乳化剤、溶液増強剤、浸透圧を制御
するための塩類および／または緩衝液剤）を含むための
注射形態は殺菌してもよい。さらに、前記注射形態は治
療のための他の種々の物質を含むことができる。
を含有する製薬組成物は、ＡＣｈＥ活性を阻害し、経口
または注射の形態で投与することができる。活性成分に
加えて錠剤およびゼラチンカプセルを含む経口投与形態
は希釈剤（例えばラクトース、デキストロース、スクロ
ース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび
／またはグリシン）、滑剤（例えばシリカ、タルク、ス
テアリン酸およびそのマグネシウムまたはカルシウム塩
および／またはポリエチレングリコール）を含むことが
できる。錠剤形態はまたバインダー（例えばマグネシウ
ムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチ
ン、メチルセルロース、ソジウムカルボキシメチルセル
ロースおよび／またはポリビニルピロリドン）を含む；
ある場合には、崩壊剤（例えば澱粉、寒天、アルギン酸
またはそのナトリウム塩）またはこれらの混合物および
／または吸収剤、着色剤、調味剤および甘味剤を含むこ
とが望ましい。注射形態として等張水溶液または懸濁液
を使用することが望ましい。添加剤（例えば保存料、安
定剤、加湿剤または乳化剤、溶液増強剤、浸透圧を制御
するための塩類および／または緩衝液剤）を含むための
注射形態は殺菌してもよい。さらに、前記注射形態は治
療のための他の種々の物質を含むことができる。
【００３４】詳細に上記で述べたように、本発明の目的
はＡＣｈＥ活性を阻害するＤＨＥＤを含有する高齢およ
び管の抗痴呆剤を提供することにある。本発明のＤＨＥ
ＤはＡＣｈＥ活性を阻害し動物モデルのスコポラミン誘
導記憶障害において記憶増強を示すことが見出されてい
る。
はＡＣｈＥ活性を阻害するＤＨＥＤを含有する高齢およ
び管の抗痴呆剤を提供することにある。本発明のＤＨＥ
ＤはＡＣｈＥ活性を阻害し動物モデルのスコポラミン誘
導記憶障害において記憶増強を示すことが見出されてい
る。
【図１】アセチルコリンステラーゼ活性の Evodia ruta
ecarpa Benthamからの種々のサブフラクション(200μg/
ml) の効果。阻害効率はコントロール値（100%) と比較
した阻害された酵素活性のパーセンテージとして表し
た。各値はコントロールとサブフラクション群との間の
ウイルコキソンランクサムテストによって平均＋S.E.(n
=5): ｐ＜0.05を示す。
ecarpa Benthamからの種々のサブフラクション(200μg/
ml) の効果。阻害効率はコントロール値（100%) と比較
した阻害された酵素活性のパーセンテージとして表し
た。各値はコントロールとサブフラクション群との間の
ウイルコキソンランクサムテストによって平均＋S.E.(n
=5): ｐ＜0.05を示す。
【図２】ＤＨＥＤの核磁気共鳴（ＮＭＲ）である。
【図３】デヒドロエボジアミンハイドロクロリドによる
アセチルコリンエステラーゼ活性の投与量依存阻害。各
値は平均＋S.E.(n=5）を示す。阻害効率はコントロール
値（100%) と比較した阻害された酵素活性のパーセンテ
ージとして表した。
アセチルコリンエステラーゼ活性の投与量依存阻害。各
値は平均＋S.E.(n=5）を示す。阻害効率はコントロール
値（100%) と比較した阻害された酵素活性のパーセンテ
ージとして表した。
【図４】ＤＨＥＤ（40μM)が存在する場合（ａ)(黒四
角）と存在してい場合（ｂ)(黒丸）の物質濃度（23ない
し230μM)の範囲にわたるＡＣｈＥ活性の Lineweaver-B
urkプロットである。
角）と存在してい場合（ｂ)(黒丸）の物質濃度（23ない
し230μM)の範囲にわたるＡＣｈＥ活性の Lineweaver-B
urkプロットである。
【図５】受身回避テストでのスコポルアミンによって生
成される記憶欠損のＤＨＥＤまたはタクリンの一回投与
の結果である。ＤＨＥＤまたはタクリン（6.25mg/kg)は
スコポラミン（1mg/kg) を注射する30分前にラットに前
処理した。データーは平均±S.E.(n=5) を示す；有意に
食塩コントロール群（ウイルコキソンランクサムテスト
によってｐ＜0.05）とは異なる；有意にスコポルアミン
処理群とは異なる（ウイルコキソンランクサムテストに
よってｐ＜0.05）。
成される記憶欠損のＤＨＥＤまたはタクリンの一回投与
の結果である。ＤＨＥＤまたはタクリン（6.25mg/kg)は
スコポラミン（1mg/kg) を注射する30分前にラットに前
処理した。データーは平均±S.E.(n=5) を示す；有意に
食塩コントロール群（ウイルコキソンランクサムテスト
によってｐ＜0.05）とは異なる；有意にスコポルアミン
処理群とは異なる（ウイルコキソンランクサムテストに
よってｐ＜0.05）。
【図６】スコポルアミン（1mg/kg) によって生成した記
憶欠損にＤＨＥＤを繰り返し投与した（５日間１日に１
回）結果である。各値は平均±S.E.(n=5) を示す。* ; 有意に食塩コントロール群（ウイルコキソンランク
サムテストによってｐ＜0.05）とは異なる。**；有意に
スコポルアミンコントロール群とは異なる（ウイルコキ
ソンランクサムテストによってｐ＜0.05）。
憶欠損にＤＨＥＤを繰り返し投与した（５日間１日に１
回）結果である。各値は平均±S.E.(n=5) を示す。* ; 有意に食塩コントロール群（ウイルコキソンランク
サムテストによってｐ＜0.05）とは異なる。**；有意に
スコポルアミンコントロール群とは異なる（ウイルコキ
ソンランクサムテストによってｐ＜0.05）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨー−フン スー 大韓民国ソウル，ガンセオ−グ，ファゴク ４ドン，831−８ (72)発明者 サム−シク カン 大韓民国ソウル，ガンナム−グ，アプグジ ェオン ドン，フュンダイ アパート 31 −202 (72)発明者 チェオル−ヒュン パク 大韓民国ソウル，ユンピュン−グ，ブルカ ン ドン，238−168 (72)発明者 ウォン チョイ 大韓民国ソウル，セオンドン−グ，オクス ２ドン 58 (72)発明者 セオン−フン キム 大韓民国ソウル，チョンノ−グ，ミュンル エン ドン２ストリート １−205
Claims (3)
- 【請求項１】活性成分として次式（Ｉ）： 【化１】 で表されるデヒドロエボジアミン−ＨＣｌまたはその機
能的類似体を、製薬学的に許容できる担体と共に、含有
する記憶増強および抗痴呆剤。 - 【請求項２】前記のデヒドロエボジアミン−ＨＣｌが E
vodia rutaecarpa Benth 抽出物から分離され、又は合
成されたものである、請求項１記載の記憶増強および抗
痴呆剤。 - 【請求項３】前記痴呆が老人性および管性痴呆である、
請求項１または２記載の記憶増強および抗痴呆剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR19950016426 | 1995-06-20 | ||
| KR95-16426 | 1995-06-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09118621A true JPH09118621A (ja) | 1997-05-06 |
| JP2906339B2 JP2906339B2 (ja) | 1999-06-21 |
Family
ID=19417587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8178693A Expired - Lifetime JP2906339B2 (ja) | 1995-06-20 | 1996-06-20 | 活性成分としてデヒドロエボジアミン−ＨＣｌを含有する記憶増強および抗痴呆剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5859016A (ja) |
| JP (1) | JP2906339B2 (ja) |
| KR (1) | KR100203456B1 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1309389C (zh) * | 2005-01-12 | 2007-04-11 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 具有乙酰胆碱酯酶抑制活性组合物及其制备方法和应用 |
| US9242208B2 (en) | 2013-11-20 | 2016-01-26 | Industrial Technology Research Institute | Regenerating-type compressed air drier and dehumidificating-and-regenerating unit |
| WO2019049869A1 (ja) * | 2017-09-07 | 2019-03-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 五環式化合物 |
| WO2020179781A1 (ja) * | 2019-03-05 | 2020-09-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 五環式化合物の塩およびそれらの結晶 |
| CN113453762A (zh) * | 2019-03-05 | 2021-09-28 | 卫材R&D管理有限公司 | 五环杂环化合物 |
| CN113453762B (zh) * | 2019-03-05 | 2024-06-07 | 卫材R&D管理有限公司 | 五环杂环化合物 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW464495B (en) * | 1996-06-12 | 2001-11-21 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Lipid metabolic ameliorative agent |
| KR100540369B1 (ko) * | 2001-11-29 | 2006-01-11 | 주식회사 두산 | (-)에페갈로카테킨 갈레이트 화합물을 포함하는 중증 무력증, 위장관과 방광평활근 무력증 및 녹내장 질환의 치료 또는 예방용 약학적 제제와 기억력 촉진를 위한 약학적 제제 |
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