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TECHNISCHES GEBIET
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Die
vorliegende Erfindung betrifft anxiolytische Mittel, die ein Bicyclolactam-Derivat
als ihre wirksame Komponente umfassen, und die Behandlung von Angst.
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STAND DER
TECHNIK
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Bei
den raschen Veränderungen
der sozialen Umgebung in den letzten Jahren leidet eine wachsende Zahl
von Menschen an Angst, und es wurde erwartet, dass psychosomatische
Therapien und ausgezeichnete therapeutische Mittel entwickelt werden.
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Benzodiazepin-Verbindungen,
wie Diazepam, haben eine breite Verwendung als Anxiolytika gefunden.
Diese Gruppe von Mitteln weisen jedoch im Allgemeinen Nebenwirkungen
auf, wie eine hypnotische Wirkung, eine Muskel-relaxierende Wirkung
und eine sedierende Wirkung. Anxiolytische Serotonin-Mittel, wie Buspiron,
sind kürzlich
ebenfalls als Anxiolytika entwickelt worden, welche sich in ihrem
Wirkungsmechanismus von den Benzodiazepin-Verbindungen unterscheiden.
Wie mitgeteilt, weisen diese Serotonin-Mittel im Allgemeinen weniger
Nebenwirkungen, wie hypnotische, Muskel-relaxierende und sedierende Wirkungen,
als Benzodiazepine auf, aber sie weisen eine niedrigere anxiolytische
Wirkung auf und sind mit dem Problem behaftet, vermutlich aufgrund
ihrer Wirkung als Dopamin-Antagonisten Willkürbewegungen zu verringern und das
Serotonin-Syndrom zu verursachen, das ihren Eigenschaften als voller
Agonist des Serotonin-1A-Rezeptors zuschreibbar zu sein scheint.
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Andererseits
sind die Bicyclolactam-Derivate der vorliegenden Erfindung bekannte
Verbindungen, die in der internationalen Veröffentlichung WO 91/11434 offenbart
sind, und es ist bekannt, dass sie eine die zerebrale Funktion verbessernde
Wirkung, eine den zerebralen Metabolismus aktivierende oder einen
gegen einen anoxischen Gehirnschaden schützende Wirkung und eine Wirkung
gegen senile Demenz aufweisen. Nichtsdestoweniger ist überhaupt
nichts über
die anxiolytische Wirkung dieser Verbindungen bekannt.
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Angst
ist ein wesentliches Symptom von Neurosen und ist eine neurotische
Störung,
an der keine organische Störung
des Gehirns beteiligt ist.
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Im
Gegensatz dazu bezieht sich der Begriff Demenz auf eine organische
Geistesstörung,
bei der es sich um die andauernde Verschlechterung von erworbener
Intelligenz aufgrund einer organischen Störung des Gehirns handelt. Viele
der Demenzen werden durch eine Vielfalt von organischen Störungen des
Gehirns verursacht und beinhalten die allgemeine Verschlechterung
von mentalen Funktionen wie Gedächtnis,
Rechenfähigkeit,
Orientierung und Entscheidungsfreiheit, was zu einem Versagen der
korrekten Erkennung, Beurteilung und des korrekten Verhaltens bezüglich der
eigenen Situation führt.
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"Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders",
revidierte 3. Aufl. (DSM-III-R), das in großem Umfang als diagnostisches
Handbuch verwendet wird und 1987 von der American Psychiatric Association
veröffentlicht
wurde, klassifiziert diese Krankheiten klar in den Kapiteln "Anxiety Disorders
(or Anxiety and Phobic Neuroses)" und "Organic Mental Syndromes
and Organic Mental Disorders" (siehe "DSM-III-R Classification of
Mental Disorders and Diagnostic Manual", (2. Aufl.), übersetzt von Saburo Takahasi
et al., veröffentlicht
von Igaku Shoin (1988), S. 71–94
und 121–129).
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Es
ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein neues anxiolytisches
Mittel bereitzustellen, das ein Bicyclolactam-Derivat als wirksame
Komponente umfasst.
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Wir
haben die pharmakologischen Wirkungen von Bicyclolactam-Derivaten
unter verschiedenen Aspekten untersucht und gefunden, dass diese
Verbindungen eine sehr hohe anxiolytische Wirkung besitzen und stark
verringerte Nebenwirkungen, wie hypnotische, Muskel-relaxierende
und sedierende Wirkungen, aufweisen.
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Demgemäß betrifft
die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Biocyclolactam-Derivats,
das durch die folgende Formel dargestellt wird
in der R
1 ein
Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, R
2 eine
Benzoylgruppe ist, die gegebenenfalls mindestens einen Substituenten
aufweisen kann, l für
1 oder 2 steht, m für
0 oder 1 steht und n für
0, 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe,
dass m und n nicht gleichzeitig 0 darstellen,
bei der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von Angst.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch die neuen Bicyclolactam-Derivate
der Formel (1), in der R1 eine Hydroxylgruppe
ist und R2, l, m und n wie oben definiert
sind, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese neuen
Bicyclolactam-Derivate und einen herkömmlichen pharmazeutischen Träger oder
Hilfsstoff umfassen.
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Die
Bicyclolactam-Derivate der Formel (1) liegen aufgrund der Anwesenheit
des Bicyclo-Rings als Stereoisomere und aufgrund der Anwesenheit
des Kohlenstoffatoms an der Brückenkopf-Position
des Bicyclo-Rings und des Kohlenstoffatoms, an dem R1 angebracht
ist, als geometrische Isomere und optische Isomere vor. Die vorliegende
Erfindung schließt
alle diese Isomere ein.
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Im
Hinblick auf die Zahlen l, m und n können die folgenden zehn Arten
von Bicyclo-Ringskeletten in den Verbindungen der Formel (1) vorliegen.
Die Erfindung schließt
alle diese Fälle
ein.
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Unter
diesen ist der Fall vorzuziehen, in dem das Skelett (a), (b), (f),
(g) oder (h) ist. Mehr bevorzugt wird der Fall, in dem m für 0 steht,
d. h. (a), (b), (f) oder (g). Am meisten bevorzugt wird (b), (f)
oder (g).
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Gemäß der Erfindung
sind Beispiele für
Substituenten, die in der Benzoylgruppe vorliegen können, welche
durch R2 dargestellt wird, ein Halogenatom,
eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Nitrogruppe,
eine Cyanogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe. Beispiele
für Halogenatome
sind das Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom, unter denen das Chloratom
bevorzugt wird. Beispiele für
nützliche
Niederalkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-
und Hexylgruppe. Unter diesen sind die Methyl- und Ethylgruppe zu
bevorzugen. Die Methylgruppe wird mehr bevorzugt. Beispiele für nützliche
Niederalkoxygruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-,
Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy-,
Isopentyloxy- und Hexyloxygruppe, unter denen die Methoxy- und Ethoxygruppe
bevorzugt werden. Die Methoxygruppe wird mehr bevorzugt.
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Als
R2 der Verbindung, die durch die Formel
(1) dargestellt wird, ist eine Benzoylgruppe vorzuziehen, die als
Substituenten ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe,
eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe oder eine Aminogruppe aufweist,
bevorzugter eine Benzoylgruppe mit einer Niederalkoxygruppe. Besonders
bevorzugt wird eine Benzoylgruppe mit einer Methoxygruppe. Die Zahl
der Substituenten beträgt
bevorzugt 1 bis 3. Der Substituent kann an irgendeiner der ortho-,
meta- und para-Positionen am Phenylring der Benzoylgruppe vorliegen.
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Unter
den Verbindungen der Formel (1) sind diejenigen vorzuziehen, in
denen m für
0 steht, und mehr vorzuziehen sind diejenigen, in denen R2 ein Benzoyl mit einer Niederalkoxygruppe
ist und in der l für
1 steht, m für
0 steht und n für
2 steht oder l für
2 steht, m für
0 steht und n für
1 steht oder l für
2 steht, m für
0 steht und n für
2 steht. Mehr vorzuziehen sind diejenigen, in denen R2 eine
Benzoylgruppe mit einer Methoxygruppe ist und in denen l für 1 steht,
m für 0
steht und n für
2 steht oder l für
2 steht, m für
0 steht und n für
1 steht oder l für
2 steht, m für
0 steht und n für
2 steht. In dem Fall, in dem R2 eine Hydroxylgruppe
ist, sind besonders bevorzugte Verbindungen diejenigen, in denen
l für 1
steht, m für
0 steht und n für
2 steht.
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Beispiele
für die
Verbindung der obigen Formel (1) sind
2-(4-Methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-on,
2-(4-Methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
2-(p-Toluyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
2-(3,4-Dichlorbenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
2-(3,5-Dimethoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
2-(4-Cyanobenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
2-(4-Nitrobenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
2-(4-Aminobenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
2-(4-Chlorbenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
8-(4-Methoxybenzoyl)-8-azabicyclo[4.3.0]nonan-7-on,
2-(4-Hydroxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
3-(4-Methoxybenzoyl)-3-azabicyclo[3.3.0]octan-4-on,
3-(4-Methoxybenzoyl)-3-azabicyclo[4.3.0]nonan-4-on,
3-(4-Methoxybenzoyl)-3-azabicyclo[5.3.0]decan-4-on,
3-(4-Methoxybenzoyl)-3-azabicyclo[4.4.0]decan-4-on,
3-(4-Methoxybenzoyl)-3-azabicyclo[5.4.0]undecan-4-on,
7-(4-Methoxybenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
7-(p-Toluyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
7-(3,4-Dichlorbenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
7-(3,5-Dimethoxybenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
7-(4-Cyanobenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
7-(4-Nitrobenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
7-(4-Aminobenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
7-(4-Chlorbenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
7-(4-Hydroxybenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
2-(4-Methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
2-(p-Toluyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
2-(3,4-Dichlorbenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
2-(3,5-Dimethoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
2-(4-Cyanobenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
2-(4-Nitrobenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
2-(4-Aminobenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
2-(4-Chlorbenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
2-(4-Hydroxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
7-Hydroxy-2-(4-methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
2-Hydroxy-7-(4-methoxybenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on
und
7-Hydroxy-2-(4-methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on.
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Bevorzugte
Beispiele sind
2-(4-Methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
2-(4-Methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-on,
2-(4-Methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
2-(p-Toluyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
2-(3,4-Dichlorbenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
2-(3,5-Dimethoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
2-(4-Cyanobenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
2-(4-Nitrobenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
2-(4-Aminobenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
2-(4-Chlorbenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
7-(4-Methoxybenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
8-(4-Methoxybenzoyl)-8-azabicyclo[4.3.0]nonan-7-on
und
7-Hydroxy-2-(4-methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on.
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Mehr
bevorzugte Beispiel sind
2-(4-Methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
2-(4-Methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
7-(4-Methoxybenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on
und
7-Hydroxy-2-(4-methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on.
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Die
Bicyclolactam-Derivate der Formel (1), in der R4 ein
Wasserstoffatom ist, sind bekannte Verbindungen, die z. B. in der
WO 91/11434 (US-A-5 185 344, US-A-5 214 039) usw. veröffentlicht
sind.
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Das
Bicyclolactam-Derivat (1-a) der vorliegenden Erfindung, in dem R
1 Wasserstoff ist, kann z. B. durch das folgende
Reaktionsverfahren hergestellt werden
worin
R
2, l, m und n wie oben definiert sind,
X ein Halogenatom ist.
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Die
Bicyclolactam-Verbindung (2) ist eine bekannte Verbindung und wird
leicht durch Verfahren hergestellt, die in Journal of the American
Chemical Society, 77, 409 (1955), Yakugaku Zasshi, 84, 674 (1964)
und Journal of the Chemical Society Perkin Transactions I, 11, 2563
(1982) offenbart sind. Die Verbindung der Formel (1-a) kann durch
Umsetzen der Bicyclolactam-Verbindung (2) mit der Halogenid-Verbindung (3) in
Anwesenheit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden.
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Das
Lösungsmittel
ist nicht besonders beschränkt,
da es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für allgemein
nützliche
Lösungsmittel
sind Kohlenwasserstoffhalogenide, wie Dichlormethan und Chloroform, Ether,
wie Ethylether und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol und Toluol, aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid
und Dimethylsulfoxid.
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Was
das Verhältnis
der Verbindung (2) und der Halogenid-Verbindung (3) betrifft, ist
es üblich,
0,5 bis 2 Mol, bevorzugt 1 Mol der Verbindung (3) pro Mol der Verbindung
(2) zu verwenden. Beispiele für
Basen sind organische Amine, wie Triethylamin, Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin,
und anorganische Basen, wie Natriumhydrid und Natriumamid. Die Menge
der Base beträgt
gewöhnlich
0,5 bis 2 Mol, bevorzugt 1 Mol pro Mol der Verbindung (2). Die Reaktionstemperatur
beträgt
0 bis 150°C,
bevorzugt 50 bis 100°C.
Die Reaktionszeit beträgt
1 bis 48 Stunden, bevorzugt 2 bis 12 Stunden.
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Das
Bicyclolactam-Derivat (1-b) der vorliegenden Erfindung, in dem R
1 eine Hydroxylgruppe ist, kann beispielsweise
durch die folgende Reaktionsfolge hergestellt werden
worin
R
3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,
eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Nitrogruppe,
eine Cyanogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe ist.
- (i) Die bekannte Verbindung A, die in J. Org.
Chem., 42, 3764–3767
(1977) veröffentlicht
ist, wird in einem geeigneten Lösungsmittel
in Anwesenheit eines sauren Katalysators mit Ethylenglycol umgesetzt,
um die Verbindung B zu erhalten. Das zu verwendende Lösungsmittel
ist nicht besonders beschränkt,
da es nicht an der Reaktion teilnimmt; es ist z. B. ein aromatischer
Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Beispiele für nützliche
saure Katalysatoren sind Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und
dergleichen. Die Reaktion wird unter Verwendung von Ethylenglycol
und des sauren Katalysators jeweils in einer Menge von etwa 1 bis
etwa 2 Mol pro Mol Verbindung A durchgeführt. Die Reaktionstemperatur
beträgt
80°C bis
zu einer Temperatur um den Siedepunkt des Lösungsmittels. Die Reaktionszeit
für die
Beendigung der Reaktion beträgt
1 bis 8 Stunden, bevorzugt etwa 4 bis etwa 7 Stunden. Die durch
diese Erfindung erhaltene Verbindung B kann für die anschließende Reaktion
in isolierter Form, oder ohne isoliert zu werden, verwendet werden.
- (ii) Als nächstes
wird die Verbindung B in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel
umgesetzt, um die Verbindung C zu erhalten. Das zu verwendende Lösungsmittel
ist nicht besonders beschränkt,
da es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für derartige
Lösungsmittel
sind Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und ähnliche
Alkohole, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und ähnliche
Ether. Beispiele für
nützliche
Reduktionsmittel sind Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid,
Diboran, Natriumborhydrid und dergleichen. Die Reaktion wird unter Verwendung
des Reduktionsmittels zu etwa 1 bis etwa 1,5 Mol pro Mol Verbindung
C durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur beträgt –5°C bis Raumtemperatur,
bevorzugt etwa 0 bis etwa 10°C.
Die Reaktionszeit beträgt
bevorzugt etwa 1 bis etwa 3 Stunden. Die Verbindung C, die aus der
Reaktion resultiert, kann für
die anschließende
Reaktion in isolierter Form, oder ohne isoliert zu werden, verwendet
werden.
- (iii) Die Verbindung C wird in einem geeigneten Lösungsmittel
mit p-Nitrobenzoesäure,
Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat umgesetzt, um die Verwendung
D zu erhalten. Das zu verwendende Lösungsmittel ist nicht speziell
beschränkt,
da es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für derartige
Lösungsmittel
sind Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und ähnliche
Ether, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan und ähnliche
Kohlenwasserstoffhalogenide. Die Reaktion wird unter Verwendung
der letztgenannten drei Reaktanten jeweils zu etwa 1 bis etwa 3
Mol pro Mol Verbindung C durchgeführt. Die Reaktionstemperatur
beträgt –5 bis 50°C, bevorzugt
etwa 0°C
bis etwa Raumtemperatur. Die Reaktionszeit beträgt 1 bis 15 Stunden, bevorzugt
etwa 6 bis etwa 12 Stunden. Die Verbindung D, die aus der Reaktion
resultiert, kann für
die anschließende
Reaktion in isolierter Form, oder ohne isoliert zu werden, verwendet werden.
- (iv) Die Verbindung D wird in einem geeigneten Lösungsmittel
unter Verwendung eines Anionenaustauscherharzes hydrolysiert, um
die Verbindung E zu erhalten. Das zu verwendende Lösungsmittel
ist nicht besonders beschränkt,
da es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für derartige
Lösungsmittel
sind Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und ähnliche
Alkohole. Die Reaktion wird unter Verwendung des Anionenaustauscherharzes
zu etwa 1 bis etwa 10 Mol pro Mol Verbindung D durchgeführt. Die
Reaktionstemperatur beträgt
Raumtemperatur bis 100°C,
und die Reaktionszeit beträgt
etwa 10 bis etwa 24 Stunden. Die Verbindung E, die aus der Reaktion
resultiert, kann für
die anschließende
Reaktion in isolierter Form, oder ohne isoliert zu werden, verwendet
werden.
- (v) Die Verbindung E wird in einem geeigneten Lösungsmittel
in Anwesenheit einer Base mit Benzylbromid umgesetzt, um die Verbindung
F zu erhalten. Das zu verwendende Lösungsmittel ist nicht speziell
beschränkt,
da es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für derartige
Lösungsmittel
sind N,N-Dimethylformamid,
N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril und ähnliche aprotische polare Lösungsmittel,
Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und ähnliche Ether. Beispiele für nützliche
Basen sind Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin und ähnliche
tertiäre
Amine, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und ähnliche Alkalimetallcarbonate
und Kaliumhydrid, Natriumhyrid und ähnliche Alkalimetallhydride.
Für die
Reaktion werden die Base und das Benzylbromid jeweils zu etwa 1
bis etwa 2 Mol pro Mol Verbindung E verwendet. Die Reaktionstemperatur
beträgt
Raumtemperatur bis 100°C,
bevorzugt Raumtemperatur bis etwa 70°C. Die Reaktionszeit beträgt 8 bis
30 Stunden, bevorzugt etwa 20 bis etwa 28 Stunden. Die Verbindung
F, die aus der Reaktion resultiert, kann für die anschließende Reaktion
in isolierter Form, oder ohne isoliert zu werden, verwendet werden.
- (vi) Die Verbindung F wird in einem geeigneten Lösungsmittel
unter Verwendung einer Säure
einer Ketal-Entfernungsreaktion unterzogen, um die Verbindung G
zu erhalten. Das Lösungsmittel
ist nicht speziell beschränkt,
da es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für Lösungsmittel
sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol,
und Ether, wie Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran. Beispiele
für nützliche
Säuren
sind Essigsäure,
Trifluoressigsäure,
Oxalsäure
und ähnliche
organische Säuren,
Chlorwasserstoffsäure,
Bromsäure,
Schwefelsäure,
Salpetersäure
und ähnliche
anorganische Säuren. Die
Reaktionstemperatur beträgt
0 bis 60°C,
bevorzugt etwa 10 bis etwa 70°C.
Die Reaktionszeit beträgt etwa
2 bis etwa 8 Stunden. Die Verbindung G, die aus der Reaktion resultiert,
kann für
die anschließende Reaktion
in isolierter Form, oder ohne isoliert zu werden, verwendet werden.
- (vii-a) Die Verbindung G wird in einem geeigneten Lösungsmittel
mit Hydroxylamin und Natriumacetat umgesetzt, um ein Oxim der Verbindung
G zu erhalten. Das Lösungsmittel
ist nicht speziell beschränkt,
da es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für nützliche
Lösungsmittel
sind Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und ähnliche
Alkohole, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und ähnliche
Ether. Hydroxylamin und Natriumacetat werden jeweils zu etwa 1,5
bis 2 Mol pro Mol Verbindung G verwendet. Die Reaktionstemperatur
beträgt
0 bis 50°C,
bevorzugt Raumtemperatur. Die Reaktionszeit beträgt bevorzugt 5 bis 8 Stunden.
Anschließend wird
das resultierende Oxim der Verbindung G in einem geeigneten Lösungsmittel
in Anwesenheit einer Base mit p-Toluolsulfonylchlorid umgesetzt,
um einen p-Tosylsäureester
der Verbindung G zu erhalten. Kieselgel wird dem Ester in demselben
Lösungsmittel
zugesetzt, gefolgt von einer Beckmann-Umlagerungsreaktion, um eine
Mischung der Verbindung Ha und der Verbindung Hb zu erhalten. Das
verwendete Lösungsmittel
ist nicht besonders beschränkt,
da es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für derartige
Lösungsmittel
sind Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche
aromatische Kohlenwasserstoffe, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan
und ähnliche
Kohlenwasserstoffhalogenide. Beispiele für nützliche Basen sind Trimethylamin,
Triethylamin, Pyridin und ähnliche
tertiäre
Amine. Für
die Reaktion werden die Base und das p-Tosylchlorid jeweils zu 2
bis 3 Mol pro Mol Oxim der Verbindung G verwendet. Die Reaktionstemperatur für die Tosylierung
beträgt
etwa 0 bis 10°C,
und die Reaktionszeit beträgt
etwa 4 bis etwa 8 Stunden. Die Beckmann-Umlagerungsreaktion in Kieselgel
wird bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 30°C über etwa
12 bis etwa 24 Stunden durchgeführt.
- (vii-b) Die resultierende Mischung wird in einem geeigneten
Lösungsmittel
in Anwesenheit einer Base mit der Verbindung I umgesetzt, um die
Verbindung Ja und die Verbindung Jb zu erhalten. Das Lösungsmittel ist
nicht besonders beschränkt,
da es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für nützliche
Lösungsmittel sind
Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan und ähnliche Kohlenwasserstoffhalogenide.
Beispiele für nützliche
Basen sind tertiäre
Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin und Pyridin. Für die Reaktion
wird die Base zu etwa 1 bis etwa 2 Mol pro Mol der Mischung verwendet.
Die Reaktionstemperatur beträgt
etwa 5 bis etwa 50°C,
vorzugsweise etwa 10°C
bis etwa Raumtemperatur. Die Reaktionszeit beträgt 12 bis 36 Stunden, bevorzugt
etwa 24 bis etwa 36 Stunden. Die Verbindung Ja oder die Verbindung
Jb, die aus der Reaktion resultiert, kann für die anschließende Reaktion
in isolierter Form, oder ohne isoliert zu werden, verwendet werden.
- (viii) Die Verbindung Ja wird in einem geeigneten Lösungsmittel
in Anwesenheit von Palladium-Kohle
hydriert, um die Verbindung (1-b) zu erhalten. Das Lösungsmittel
ist nicht besonders beschränkt,
da es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für nützliche
Lösungsmittel
sind Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und ähnliche
Alkohole, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und ähnliche
Ether und Methylacetat, Ethylacetat und ähnliche Essigsäureester.
Für die
Reaktion wird Palladium-Kohle bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von
0,5 zu 1, bezogen auf die Verbindung Ja, verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt
etwa Raumtemperatur bis etwa 50°C.
Die Reaktionszeit beträgt
etwa 10 bis etwa 20 Stunden.
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Die
so erhaltene Verbindung (1) kann durch ein übliches Verfahren, wie Umkristallisation
oder Säulenchromatographie,
isoliert und gereinigt werden. Die erhaltene racemische Verbindung
kann durch fraktionierte Umkristallisation für die Auftrennung von Salzen
aus optisch aktiven Säuren
oder mittels Durchleiten durch eine Säule, die mit einem optisch
aktiven Träger
gepackt ist, in die gewünschten
optischen Isomere aufgetrennt werden. Die Stereoisomere können durch
ein übliches
Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie,
einzeln abgetrennt und gereinigt werden.
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Das
anxiolytische Mittel, das die vorliegende Erfindung verkörpert, kann
Säugern,
einschließlich
Menschen, oral oder parenteral verabreicht werden. Die pharmazeutischen
Präparate
der vorliegenden Erfindung sind nicht speziell auf die Einheitsform
der Verabreichung beschränkt,
sondern können
in verschiedenen Formen gemäß den präventiven
oder therapeutischen Zwecken vorliegen. Diese Formen von Präparaten
schließen
z. B. orale Präparate,
Injektionen, Suppositorien, äußere Präparate (wie
Umschläge
und ähnliche
Pflaster, Salben, Cremes und Lotionen), Augentropfen, Nasentropfen
oder Sprays usw. ein.
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Das
anxiolytische Mittel der vorliegenden Erfindung wird in Form einer
Zusammensetzung mit einem gewünschten
herkömmlichen
pharmazeutischen Träger
oder Hilfsstoff, der ihr durch ein übliches Verfahren einverleibt
wird, hergestellt und verwendet.
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Spezieller
angegeben sind Beispiele für
Träger
zur Verwendung bei der Formulierung des Mittels als Tabletten, eingekapselte
Präparate,
Granalien, Pulver usw. für
die orale Verabreichung Hilfsstoffe wie Lactose, Saccharose, Natriumchlorid,
Glucose, Harnstoff, Stärke,
Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose und Kieselsäure, Bindemittel,
wie Wasser, Ethanol, Propanol, Sirup, Glucose-Lösung, Stärke-Lösung,
Gelatine-Lösung,
Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke, Schellack,
Methylcellulose, Ethylcellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon,
Sprengmittel, wie getrocknete Stärke,
Natriumalginat, Agar-Pulver, Laminaria-Pulver, Natriumhydrogencarbonat,
Calciumcarbonat, Polyethylensorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat,
Stearinsäuremonoglycerid,
Stärke
und Lactose, Zerfalls-Unterdrückungsmittel,
wie Saccharose, Stearinsäure,
Kakaobutter und hydrierte Öle,
Absorptions-Förderungsmittel,
wie quartäre
Ammonium-Basen und Natriumlaurylsulfat, Befeuchtungsmittel, wie
Glycerin und Stärke,
Absorbenzien, wie Stärke, Lactose,
Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure, Glasurmittel, wie gereinigtes
Talkum, Stearinsäuresalze, Borsäure-Pulver
und Polyethylenglycol, Korrigenzien, wie Saccharose, bittere Orangenhaut,
Zitronensäure und
Weinsäure,
usw. Falls erforderlich, können
die Tabletten einen üblichen Überzug aufweisen,
wie mit Zucker überzogene
Tabletten, mit Gelatine überzogene
Tabletten, Tabletten mit einem enterischen Überzug, filmbeschichtete Tabletten,
Doppelschicht-Tabletten und Vielschicht-Tabletten. Das eingekapselte
Präparat
kann durch Mischen der vorliegenden Verbindung mit Trägern, wie
den oben angeführten,
und Einfüllen
der Mischung in Hartgelatinekapseln oder Weichkapseln hergestellt
werden.
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Flüssige Präparate für die orale
Verabreichung umfassen wässrige
oder ölige
Suspensionen, Lösungen,
Sirupe und Elixiere und werden auf die übliche Weise durch Zusatz eines
Korrigens, Puffers, Stabilisators, Geschmacksmittels zu der vorliegenden
Verbindung hergestellt. In diesem Fall sind Beispiele für nützliche
Korrigenzien die oben angeführten,
nützliche
Puffer umfassen Natriumcitrat, und nützliche Stabilisatoren umfassen
Tragantgummi, Gummi arabicum und Gelatine usw.
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Injektionen
sind wässrige
oder ölige
Suspensionen und Lösungen
oder pulverförmige
Füllmassen
und gefriergetrocknete Präparate,
die gelöst
werden, wenn sie zu verwenden sind. Injektionen werden auf die übliche Weise
hergestellt, indem man der vorliegenden Verbindung ein pH-Einstellungsmittel,
einen Puffer, einen Stabilisator, ein isotones Mittel, ein Verdünnungsmittel,
ein Lokalanästhetikum
usw. zusetzt. Beispiele für pH-Einstellungsmittel
und Puffer zur Verwendung in diesem Fall sind Natriumcitrat, Natriumacetat,
Natriumphosphat und dergleichen. Beispiele für nützliche Stabilisatoren sind
Natriumpyrosulfit, EDTA, Thioglycolsäure, Thiomilchsäure usw.
Beispiele für
nützliche
Verdünnungsmittel
sind Wasser, wässrige
Lösungen
von Milchsäure,
Ethylalkohol, Propylenglycol, ethoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyisostearylalkohol,
Polyoxyethylensorbitanfettsäureester
usw. Beispiele für
nützliche
Lokalanästhetika
sind Procain-Hydrochlorid, Lidocain-Hydrochlorid usw.
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Bei
der Herstellung von Suppositorien können Träger wie Polyethylenglycol,
Lanolin, Kakaofett, Ester von höheren
Alkoholen, Gelatine, halbsynthetisches Glycerid usw. und, falls
erforderlich, Tenside wie Tween (eingetragene Marke) verwendet werden.
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Salben
(Pasten, Cremes, Gele usw.) werden hergestellt, indem man mit der
vorliegenden Verbindung einen Grundbestandteil, einen Stabilisator,
ein Gleitmittel, ein Konservierungsmittel usw. mischt, welche üblicherweise
verwendet werden. Beispiele für
Grundstoffe sind fluides Paraffin, weißes Petrolatum, gebleichtes Bienenwachs,
Octyldodecylalkohol, Paraffin und dergleichen. Beispiele für nützliche
Konservierungsmittel sind Methyl-p-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat,
Propyl-p-hydroxybenzoat
und dergleichen.
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Pflaster
werden hergestellt, indem man auf herkömmliche Weise die Salbe, die
Creme, das Gel, die Paste oder dergleichen auf einen üblichen
Träger
aufbringt. Beispiele für
geeignete Träger
sind gewebte oder nicht-gewebte Stoffe aus Baumwolle, Stapelfaser
oder chemischer Faser, Folien aus flexiblem Polyvinylchlorid, Polyethylen,
Polyurethan und dergleichen und geschäumte Bahnen aus einem derartigen
Material.
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Falls
erforderlich, können
den vorangehenden Präparaten
weiter ein Färbemittel,
Konservierungsmittel, Parfüm,
Geschmacksstoff, Süßungsmittel
und dergleichen und andere medizinische Mittel einverleibt werden.
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Das
Verfahren zur Verabreichung des pharmazeutischen Präparats der
Erfindung ist nicht speziell beschränkt, sondern wird gemäß der Form
des Präparats,
des Alters, des Geschlechts und anderer Zustände des Patienten und dem Grad
des Symptoms des Patienten festgelegt. Beispielsweise werden Tabletten,
Pellets, Pulver, Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Granalien und Kapseln oral verabreicht.
Suppositorien werden in das Rektum eingeführt. Injektionen werden einzeln
oder mit einer üblichen
Hilfslösung,
wie Glucose- oder Aminosäure-Lösung, intravenös verabreicht.
Weiter werden sie, falls erforderlich, einzeln intraarteriell, intramuskulär, intrakutan,
subkutan oder intraperitoneal verabreicht. Salben werden auf die
Haut, Schleimhaut der Mundhöhle
usw. aufgetragen. Pflaster werden auf die Haut aufgebracht.
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Die
Dosierung der wirksamen Komponente des Präparats der Erfindung kann gemäß der Verabreichungsweise,
dem Alter, dem Geschlecht und anderen Zuständen des Patienten und dem
Grad des Symptoms geeignet festgelegt werden. Im Allgemeinen wird
die wirksame Komponente mit einer täglichen Dosis von gewöhnlich 0,001
bis 10 mg/kg Körpergewicht,
bevorzugt 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht
verabreicht. Das vorliegende Präparat
kann einmal oder in etwa 2 bis etwa 4 aufgeteilten Dosen pro Tag
verabreicht werden.
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Die
vorliegende Erfindung wird nachstehend mit Bezug auf Bezugsbeispiele,
Beispiele und Testbeispiele beschrieben. Jedoch ist die Erfindung
nicht auf diese Beispiele beschränkt.
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Bezugsbeispiel 1
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In
100 ml Dichlormethan wurden 3,0 g (19,6 mMol) 2-Azabicyclo[4.4.0]decan-3-on
[Journal of the American Chemical Society, 77, 409 (1955)], 3,35
g (19,6 mMol) p-Methoxybenzoylchlorid und 2,38 g (23,5 mMol) Triethylamin
gelöst,
und die Lösung
wurde 2 Stunden unter Rückfluss
erwärmt.
Nach Abkühlen
wurde die organische Schicht mit Wasser, 10%-iger Salzsäure und
gesättigter
wässriger
Natriumchlorid-Lösung
gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels
wurde der resultierende Rückstand über Kieselgel
chromatographiert, wodurch man 4,5 g (Ausbeute 80%) 2-(4-Methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on
(Verbindung 1) aus Hexan-Ethylacetat(3
: 1)-Eluat erhielt. Tabelle 1 zeigt den Schmelzpunkt und die Ausbeute
der Verbindung.
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Bezugsbeispiel 2
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Die
Verbindung 2 wurde auf die gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 1
unter Verwendung von 2-Azabicyclo[3.3.0]octan-3-on
[Yakugaku Zasshi, 84, 674 (1964)] als Ausgangsmaterial erhalten.
Tabelle 1 zeigt den Schmelzpunkt und die Ausbeute der Verbindung.
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Bezugsbeispiel 3
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Die
bekannte Verbindung 3-Azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on wurde durch das
Verfahren hergestellt, das in Journal of the American Chemical Society,
77, 409 (1955) offenbart ist.
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Das
heißt,
zu einer Lösung
von 50 ml (0,35 Mol) Ethylcyclopentanon-2-carboxylat in 130 ml Dioxan wurden
3,8 ml Triton B gegeben. Dann wurden zu der Lösung 27,1 ml (0,242 Mol) Acrylnitril
in 50 ml Dioxan gegeben. Die Lösung
wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und, nachdem 100 ml 10%-ige
Salzsäure
dazugegeben worden waren, mit Ether extrahiert. Die organische Schicht
wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels
wurden 300 ml konz. Salzsäure
zu dem Rückstand gegeben,
und die Mischung wurde 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen wurde
die Mischung mit Ether extrahiert, und eine 5%-ige wässrige Natriumhydroxid-Lösung wurde zu der Etherschicht
gegeben, und die Mischung wurde gerührt. Die wässrige Schicht wurde durch
Zugabe von 10%-iger Salzsäure
sauer gemacht, und dann wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Schicht wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand
in 150 ml Ethanol gelöst,
und 10 ml konz. Schwefelsäure
wurden dazugegeben. Die Mischung wurde 14 Stunden unter Rückfluss
erwärmt,
und dann wurde das Ethanol nach Abkühlen daraus entfernt, und Ethylacetat
wurde dazugegeben. Die Mischung wurde mit 10%-iger wässriger
Natriumhydroxid-Lösung
gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels
wurde der resultierende Rückstand über Kieselgel
chromatographiert, wodurch man 45 g (Ausbeute 70%) Ethyl-2-oxocyclopentanpropionat
aus Hexan-Ethylacetat(4
: 1)-Eluat erhielt. 5,5 g (30 mMol) dieser Verbindung wurden in
150 ml 80%-igem Ethanol gelöst.
Zu dieser Lösung
wurden 4,17 g (60 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid und 2,7 g (33 mMol) Natriumacetat
gegeben, und die Mischung wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Entfernen von Ethanol wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert
und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels
wurde der resultierende Rückstand über Kieselgel
chromatographiert, wodurch man 5 g (Ausbeute 84%) Ethyl-2-hydroxyiminocyclopentanpropionat
aus Hexan-Ethylacetat(6 : 1)-Eluat erhielt. 4,4 g dieser Verbindung
wurden in 15 ml wasserfreiem Ethanol gelöst, und die Lösung wurde
4 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 120 atm unter Verwendung
von Raney-Nickel (W2) als Katalysator bei 50°C gerührt. Nach Entfernen des Raney-Nickels
durch Filtration und Entfernen des Lösungsmittels wurde der resultierende
Rückstand über Kieselgel
chromatographiert, wodurch man 0,95 g (Ausbeute 31%) 2-Azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on
aus Ethylacetat-Eluat
erhielt.
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Die
Verbindungen 3 und 10 wurden auf die gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel
1 unter Verwendung der obigen Verbindung als Ausgangsmaterial erhalten.
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Bezugsbeispiel 4
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Die
bekannte Verbindung 7-Azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on wurde durch das
Verfahren hergestellt, das in Yakugaku Zasshi, 84, 674 (1964) offenbart
ist.
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Das
heißt,
das gewünschte
7-Azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on wurde auf die gleiche Weise wie im
Bezugsbeispiel 3 unter Verwendung von Ethyl-2-oxocyclohexylacetat
als Ausgangsmaterial hergestellt.
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Die
Verbindung 11 wurde auf die gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel
1 unter Verwendung der obigen Verbindung als Ausgangsmaterial erhalten.
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Bezugsbeispiel 5
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Die
Verbindung 12 wurde auf die gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel
1 unter Verwendung von 8-Azabicyclo[4.3.0]nonan-7-on [Journal of
the Chemical Society Perkin Transactions I, 11, 2563 (1982)] als
Ausgangsmaterial erhalten. Tabelle 1 zeigt den Schmelzpunkt und
die Ausbeute der Verbindung.
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In
Tabelle 1 stehen Me und OMe für
Methyl bzw. Methoxy.
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Bezugsbeispiel 6
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Herstellung von 6-Oxobicyclo[3.3.0]octan-2-onethylenacetal
(Verbindung B)
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Eine
9,62 g-Menge von Bicyclo[3.3.0]octan-2,6-dion (Verbindung A), 0,265
g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und 4,54
g Ethylenglycol wurden in 50 ml Benzol gelöst, und die Mischung wurde
zur Reaktion 6 Stunden refluxiert, während Wasser als azeotrope
Mischung entfernt wurde. Nach der Umsetzung wurde die Mischung auf
Raumtemperatur abgekühlt
und 15 Minuten mit Zugabe von 3 g Natriumhydrogencarbonat stehen
gelassen. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und mit
Benzol gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, wodurch man ein
braunes öliges
Produkt erhielt, das durch Säulenchromatographie
unter Verwendung von 180 g Kieselgel und Hexan-Ethylacetat (5 :
1) gereinigt wurde, wodurch man 9,28 g der oben erwähnten Verbindung
B in Form einer farblosen öligen
Substanz erhielt (Ausbeute: 73%).
1H-NMR
(CDCl3) δ ppm:
1,80–2,45
(m, 10H), 3,95 (s, 4H)
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Bezugsbeispiel 7
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Herstellung von γ-1,t-2-Hydroxybicyclo[3.3.0]octan-6-onethylenacetal
(Verbindung C)
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Eine
9,23 g-Menge der im Bezugsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung B wurde
in 70 ml Methanol gelöst, und
1,93 g Natriumborhydrid wurden zu der Lösung gegeben, während die
Lösung
in einem Eis-Methanol-Bad gekühlt wurde.
Die Mischung wurde 30 Minuten später
wieder auf Raumtemperatur gebracht, gefolgt von einer weiteren einstündigen Reaktion.
Das Methanol wurde danach abdestilliert, 70 ml Wasser wurden zu
dem Rückstand
gegeben, und die Mischung wurde einer Extraktion mit 100 ml Dichlormethan
und zweimal 50 ml Dichlormethan unterzogen. Die erhaltene Dichlormethan-Schicht
wurde mit 50 ml gesättigter
wässriger
Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, dann über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung von Lösungsmittel
destilliert, was ein farbloses öliges
Produkt ergab. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung
von 150 g Kieselgel und Hexan-Ethylacetat
(4 : 1 bis 2 : 1) gereinigt, wodurch man 6,63 g der oben erwähnten Verbindung
C in Form einer farblosen öligen
Substanz erhielt (Ausbeute: 71%).
1H-NMR
(CDCl3) δ ppm:
1,75–2,00
(m, 8H), 2,10–2,80
(m, 2H), 3,90–4,18
(m, 1H), 3,94 (s, 4H)
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Bezugsbeispiel 8
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Herstellung von γ-1,c-2-(4-Nitrobenzoyloxy)bicyclo[3.3.0]octan-6-onethylenacetal
(Verbindung D)
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Eine
3,68 g-Menge der im Bezugsbeispiel 7 erhaltenen Verbindung C, 6,68
g p-Nitrobenzoesäure
und 10,5 g Triphenylphosphin wurden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst, und
eine Lösung
von 7,00 g Diethylazodicarboxylat in 10 ml Tetrahydrofuran wurde
tropfenweise unter Eiskühlung über eine
Zeitspanne von 10 Minuten zu der Lösung gegeben. Die Mischung
wurde 1 Stunde unter Eiskühlung
gerührt,
dann zurück
auf Raumtemperatur kommen gelassen und weitere 16 Stunden umgesetzt.
Das Lösungsmittel
wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert, 50 ml Ether und 30
ml Hexan wurden zu dem Rückstand
gegeben, und man ließ die resultierende
Mischung 1 Tag in einem Kühlschrank
stehen. Der resultierende Niederschlag (Triphenylphosphinoxid) wurde
abfiltriert und mit Hexan-Ether (2 : 1) gewaschen. Das erhaltene
Filtrat wurde konzentriert, wodurch man ein gelbes öliges Produkt
erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung
von 90 g Kieselgel, Hexan und Hexan-Ethylacetat (10 : 1) gereinigt, was
5,34 g der oben erwähnten
Verbindung D in Form einer hellgelben öligen Substanz ergab (Ausbeute:
80%).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,60–2,20 (m,
8H), 2,45–2,90
(m, 2H), 3,94 (s, 4H), 5,10–5,23
(m, 1H), 8,24 (s, 4H)
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Bezugsbeispiel 9
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Herstellung von γ-1,c-2-Hydroxybicyclo[3.3.0]octan-6-onethylenacetal
(Verbindung E)
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Eine
12,85 g-Menge der im Bezugsbeispiel 8 erhaltenen Verbindung D wurde
in 100 ml Methanol gelöst,
15 g eines Anionenaustauscherharzes, Amberlite IR400 (OH-) (Produkt
von Organo Co., Ltd.), wurden zu der Lösung gegeben, und die Mischung
wurde 8 Stunden refluxiert. Da das Ausgangsmaterial immer noch verblieb,
wurden weitere 10 g Anionenaustauscherharz zu der Mischung gegeben,
gefolgt von 16-stündigem
Refluxieren. Die Reaktionsmischung wurde zurück auf Raumtemperatur gebracht,
unter High Flow Supercell (Produkt von Nacalai Tesque Co., Ltd.)
filtriert und mit Methanol gewaschen. Die Filtration ergab ein Filtrat,
das konzentriert und durch Säulenchromatographie
unter Verwendung von 100 g Kieselgel und Hexan-Ethylacetat (3 :
1) gereinigt wurde, wodurch 6,52 g der oben erwähnten Verbindung E als farblose ölige Substanz
erhalten wurden (Ausbeute: 92%).
1H-NMR
(CDCl3) δ ppm:
1,20–2,15
(m, 8H), 2,30–2,80
(m, 2H), 3,80–4,10
(m, 1H), 3,91 (s, 4H)
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Bezugsbeispiel 10
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Herstellung von γ-1,c-2-Benzyloxybicyclo[3.3.0]octan-6-onethylenacetal
(Verbindung F)
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Eine
6,40 g-Menge der im Bezugsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung E wurde
in 40 ml N,N-Dimethylformamid
gelöst,
2,08 g 60%-iges Natriumhydrid wurden zu der Lösung gegeben, und die Mischung
wurde bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionstemperatur stieg auf etwa 45°C mit Entwicklung von Wasserstoff
an. Eine Stunde später
wurde die Reaktionsmischung mit Eis gekühlt, gefolgt von der Zugabe
von 6,3 ml Benzylbromid. Die Mischung wurde 30 Minuten danach zurück auf Raumtemperatur
gebracht und 24 Stunden gerührt,
gefolgt von einer weiteren Umsetzung auf einem Bad bei 70°C über 4 Stunden.
Die Mischung wurde zurück
auf Raumtemperatur gebracht, und 80 ml Eiswasser wurden dazugegeben.
Die resultierende Mischung wurde dreimal einer Extraktion mit 60
ml Ether unterzogen. Die etherische Schicht wurde dreimal mit 20
ml Wasser und mit 20 ml gesättigter
wässriger
Natriumchlorid-Lösung
gewaschen und danach über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels
aus der Schicht ergab ein öliges
Produkt, welches dann durch Säulenchromatographie
unter Verwendung von 75 g Kieselgel und Hexan und Hexan-Ether (15
: 1) gereinigt wurde, wodurch 6,65 g der oben erwähnten Verbindung
F als ölige
Substanz erhalten wurden (Ausbeute: 70%).
1H-NMR
(CDCl3) δ ppm:
1,60–2,10
(m, 8H), 2,40–2,80
(m, 2H), 3,50–3,80
(m, 1H), 3,90 (s, 4H), 4,92 (s, 2H), 7,31 (s, 5H)
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Bezugsbeispiel 11
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Herstellung von γ-1,c-2-Benzyloxybicyclo[3.3.0]octan-6-on
(Verbindung G)
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Eine
1,94 g-Menge der im Bezugsbeispiel 10 erhaltenen Verbindung F wurde
in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst,
und die Lösung
wurde 6 Stunden mit dazugegebenen 3 ml 2 N Salzsäure gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde
aus der resultierenden Reaktionsmischung abdestilliert, gefolgt
von einer zweimaligen Extraktion mit 20 ml Ether. Die etherische
Schicht wurde zweimal mit 10 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und
dann mit 5 ml gesättigter
wässriger
Natriumchlorid- Lösung gewaschen
und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels
aus der Schicht ergab 1,60 g der oben erwähnten Verbindung G als ölige Substanz
(Ausbeute: 98%).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,30–2,40
(m, 8H), 2,60–3,00
(m, 2H), 3,70–3,90
(m, 1H), 4,51 (s, 2H), 7,33 (s, 5H)
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Bezugsbeispiel 12
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Herstellung von γ-6,c-7-Benzyloxy-2-(4-methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on
(Verbindung Ja) und γ-6,c-7-Benzyloxy-3-(4-methoxybenzoyl)-3-azabicyclo[4.3.0]nonan-2-on
(Verbindung Jb)
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Eine
1,54 g-Menge der im Bezugsbeispiel 11 erhaltenen Verbindung G wurde
in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst,
gefolgt von der Zugabe von 8 ml Wasser und danach von der Zugabe
von 0,94 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,84 g Natriumacetat-Trihydrat.
Tetrahydrofuran wurde anschließend
dazugegeben, um eine homogene Mischung zu erhalten, die dann 5 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt
wurde. Das Tetrahydrofuran wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert,
gefolgt von einer Extraktion mit 80 ml Ethylacetat. Die Ethylacetat-Schicht
wurde mit 10 ml Wasser, mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und
anschließend
mit 10 ml gesättigter
wässriger
Natriumchlorid-Lösung gewaschen
und danach über
wasserfreiem Natriumhydrogensulfat getrocknet. Die Destillation
der Schicht zur Entfernung des Lösungsmittels
ergab 1,64 g Oxim der Verbindung G als farblose ölige Substanz.
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1,60
g des erhaltenen Oxims wurden in 16 ml Benzol gelöst, gefolgt
von der Zugabe von 3,11 g p-Toluolsulfonylchlorid
und dann von der Zugabe von 2,27 ml Triethylamin unter Eiskühlung. Die
Mischung wurde 4 Stunden unter Eiskühlung und anschließend 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt
und danach mit 50 ml Ether verdünnt.
Die resultierende Lösung
wurde mit 10 ml Wasser, zweimal mit 10 ml 2 N Salzsäure und
anschließend
mit 10 ml gesättigter
wässriger
Natriumchlorid-Lösung
gewaschen und danach über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels
aus der Lösung
ergab ein gelbes öliges
Produkt. Das Produkt wurde in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst, gefolgt
von der Zugabe von 43 g Kieselgel (Fuji Silysia, BW-300, mit 2 N
HCl und dann gründlich
mit Wasser gewaschen und 16 Stunden bei 230°C getrocknet) und weiter von
der Zugabe von wasserfreiem Benzol in einer Menge, welche das Rühren der
resultierenden Mischung erlaubte. Die Mischung wurde 18 Stunden
auf einem Wasserbad mit einer konstanten Temperatur von 25°C geschüttelt. Die
Reaktionsmischung wurde in eine Säule gegossen, die mit 20 g
Kieselgel gepackt war, und 300 ml Benzol wurden durch die Säule geleitet,
um zu bewirken, dass ein Überschuss
von p-Toluolsulfonylchlorid ausfloss. Das Lösungsmittel wurde danach zu
Benzol-Methanol (6 : 1) abgeändert,
um ein Eluat zu erhalten. Das Eluat enthielt immer noch Verunreinigungen
und wurde deshalb wiederum durch Säulenchromatographie unter Verwendung
von 30 g Kieselgel und Chloroform und Chloroform-Methanol (50 :
1) gereinigt. Das Produkt wurde bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet,
wodurch man 1,233 g einer hellgelben öligen Substanz erhielt. Die
PMR-Analyse zeigte, dass das Produkt eine Mischung von γ-6,c-7-Benzyloxy-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on
(Verbindung Ha) und γ-6,c-7-Benzyloxy-3-azabicyclo[4.3.0]nonan-2-on
(Verbindung Hb) etwa in einem Verhältnis von 2 : 1 war.
-
Die
erhaltene Mischung (1,18 g) wurde in 15 ml Dichlormethan gelöst, 1,13
g p-Methoxybenzoylchlorid und
1,34 g Triethylamin wurden zu der Lösung gegeben, und die Mischung
wurde 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Mit Zugabe von 80 ml Ethylacetat
wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 20 ml 2 N Salzsäure, zweimal
mit 20 ml gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung
und dann mit 10 ml gesättigter
wässriger
Natriumchlorid-Lösung
gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels
ergab ein braunes öliges
Produkt, das dann durch Säulenchromatographie
unter Verwendung von 30 g Kieselgel und Hexan-Ethylacetat (4 : 1
bis 3 : 1) gereinigt wurde. Die Komponente, die zuerst eluierte, war
die oben erwähnte
Verbindung Jb und wurde in einer Menge von 0,567 g als gelbe ölige Substanz
erhalten (Ausbeute: 25%). Die Komponente, die danach eluierte, war
die oben erwähnte
Verbindung Ja. Die Fraktion wurde zur Entfernung des Lösungsmittels
destilliert und aus Ethanol umkristallisiert, was 1,05 g der Verbindung ergab
(Ausbeute: 46%).
-
Charakteristische Werte
der Verbindung Ja
-
- F. p. (aus Ethanol-Lösungsmittel):
108,5–109,5°C
- 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,30–2,70 (m,
10H), 3,70–4,00
(m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,34 (s, 5H),
7,58 (d, 2H)
-
Charakteristische
Werte der Verbindung Jb
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,30–3,30 (m,
10H), 3,60–4,10
(m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,33 (s, 5H),
7,54 (d, 2H)
-
Bezugsbeispiel 13
-
γ-6,c-7-Hydroxy-2-(4-methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on
(Verbindung 13)
-
Eine
1,05 g-Menge der im Bezugsbeispiel 12 erhaltenen Verbindung Ja wurde
in 15 ml Dioxan gelöst, 0,50
g 10% Palladium-Kohle (Produkt von Wako Junyaku Co., Ltd.) wurden
zu der Lösung
gegeben, und die Luft in dem Reaktor wurde zweimal wiederholt mit
einer Wasserstrahlpumpe entfernt und durch Wasserstoff ersetzt.
Die Mischung wurde dann 16 Stunden in der Wasserstoffatmosphäre (1 atm)
gerührt.
Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Dioxan gewaschen. Das
resultierende Filtrat wurde konzentriert, wodurch man ein farbloses öliges Produkt
erhielt, welches dann durch Säulenchromatographie
unter Verwendung von 15 g Kieselgel und Chloroform gereinigt wurde.
Die Entfernung des Lösungsmittels
aus dem Produkt lieferte Kristalle, die weiter aus Ether umkristallisiert
wurden, was 0,64 g der oben erwähnten
Verbindung 13 in Form eines farblosen Pulvers ergab (Ausbeute: 81%).
F.
p. (aus Diethylether-Lösungsmittel):
120–121°C
1H-NMR (CDCl
3) δ ppm: 1,20–2,70 (m,
10H), 3,84 (s, 3H), 3,90–4,30
(m, 1H), 4,20 (q, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,59 (d, 2H) Beispiel
1 Tablette
Verbindung
1 | 30
mg |
Mikrokristalline
Cellulose | 50
mg |
Hydroxypropylcellulose | 20
mg |
Lactose | 47
mg |
Talkum | 2
mg |
Magnesiumstearat | 1
mg |
-
Durch
das übliche
Verfahren wurden die obigen Bestandteile in den angegebenen Verhältnissen
zu Tabletten verarbeitet, die jeweils 150 mg wogen. Beispiel
2 Granulat
Verbindung
3 | 10
mg |
Lactose | 400
mg |
Maisstärke | 370
mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 20
mg |
-
Die
obigen Bestandteile wurden in den angegebenen Verhältnissen
durch das übliche
Verfqahren in einer Menge von 800 mg pro Verpackung zu einem granulären Präparat verarbeitet. Beispiel
3 Kapsel
Verbindung
11 | 55
mg |
Lactose | 50
mg |
Maisstärke | 50
mg |
Mikrokristalline
Cellulose | 94
mg |
Magnesiumstearat | 1
mg |
-
Durch
das übliche
Verfahren wurden die obigen Bestandteile in den angegebenen Verhältnissen
zu einem granulären
Präparat
mit einer Menge von 250 mg in jeder Kapsel verarbeitet. Beispiel
4 Injektion
Verbindung
13 | 10
mg |
Natriumchlorid | 3,5
mg |
Destilliertes
Wasser zur Injektion | geeignete
Menge |
-
Die
obigen Bestandteile wurden in den angegebenen Verhältnissen
durch das übliche
Verfahren zu einer Injektion verarbeitet. Beispiel
5 Sirup
Verbindung
3 | 50
mg |
Gereinigte
Saccharose | 60
g |
Ethyl-para-hydroxybenzoat | 5
mg |
Butyl-para-hydroxybenzoat | 5
mg |
Parfüm | geeignete
Menge |
Färbemittel | geeignete
Menge |
Gereinigtes
Wasser | geeignete
Menge |
-
Die
obigen Bestandteile wurden in den angegebenen Verhältnissen
durch das übliche
Verfahren zu einem Sirup verarbeitet. Beispiel
6 Suppositorien
Verbindung
11 | 50
mg |
Witepsol
W-35 | 1400
mg |
(eingetragene Marke, eine Mischung von Mono-,
Di- und Triglycerid von gesättigten
Fettsäuren
von Laurinsäure
bis Stearinsäure,
Dynamite Nobel Co., Ltd.)
-
Durch
das übliche
Verfahren wurden die obigen Bestandteile in den angegebenen Verhältnissen
zu Suppositorien verarbeitet.
-
Testbeispiel 1
-
Antikonflikt-Test
-
1. Versuchstiere
-
Wistar-Ratten
(Männchen,
die 140 bis 160 g wogen) wurden in Gruppen von 11 bis 14 für das Experiment
verwendet.
-
2. Testmittel und Verabreichungsverfahren
-
Die
Test-Verbindung, Diazepam oder Buspiron wurde in einer 0,5%-igen
Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung
suspendiert, und die Suspension wurde den Tieren mit einem Volumen
von 5 ml/g eine Stunde vor Beginn des Experiments oral verabreicht.
-
3. Experimentelles Verfahren
und Ergebnis
-
Mit
Bezug auf ein Verfahren, das in "Process
in Anxiolytics and Antidepressants", herausgegeben von Showa Ueki und Tatsuo
Furukawa, Ishiyaku Shuppansha, 56–59 (1981), beschrieben ist,
wurden die Tiere unter Verwendung von experimentellen Kästen mit
einem Gitterboden und einem Metall-Trinkrohr im Boden getestet.
Vor dem Experiment erhielten die Ratten 48 Stunden lang kein Wasser.
Nach Verstreichen der ersten 24 Stunden wurde jede Gruppe von Ratten
in den experimentellen Kasten gegeben, man gestattete ihnen 30 Sekunden
Zugang zu Wasser und veranlasste sie, dass sie das Metall-Trinkrohr erkannten.
Nach Verstreichen von weiteren 24 Stunden ohne Zugang zu Wasser
wurden die Ratten wiederum in den Kasten gegeben, und man ermöglichte
ihnen den Zugang zu Wasser unter der Bedingung, dass ein elektrischer
Strom zwischen dem Metall-Trinkrohr und dem Gitter hindurchgeleitet
wurde, wobei jedes 20. Mal beim Wassertrinkverhalten einen elektrischen
Schock abgegeben wurde, um die Häufigkeit
des Wassertrinkverhaltens über
3 Minuten zu messen. Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse. Die Verbindungen
1, 3, 11 und 13 zeigten unter Erzeugung einer anxiolytische Wirkung
eine Zunahme der Häufigkeit
des Wassertrinkverhaltens bei Dosen von 0,001 bis 1,0 mg/kg, aber
man fand, dass Diazepam und Buspiron beinahe unwirksam waren.
-
Tabelle
3 Antikonflikt-Test
-
-
Die
Häufigkeit
wird als Wert relativ zu der Häufigkeit
der Kontrolle ausgedrückt,
die als 100 genommen wird.
-
Testbeispiel 2
-
Höhen- plus Labyrinth-Test
-
1. Versuchstiere
-
Wistar-Ratten
(Männchen,
die 170 bis 220 g wogen) wurden in Gruppen von 4 bis 9 für das Experiment verwendet.
-
2. Testmittel und Verabreichungsverfahren
-
Die
Testverbindung, Diazepam oder Buspiron wurde in 0,5%-iger Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung suspendiert,
und die Suspension wurde den Tieren mit einem Volumen von 5 ml/kg
eine Stunde vor Beginn des Experiments oral verabreicht.
-
3. Experimentelles Verfahren
und Ergebnis
-
Der
Test wurde unter Verwendung einer experimentellen Vorrichtung Model
BTA-2, Behaviour Analysis System (Produkt von Muromachi Kikai Co.,
Ltd.), mit Bezug auf ein Verfahren durchgeführt, das in Psychopharmacology,
99, 48–53
(1989) beschrieben ist. Die Vorrichtung wies ein Labyrinth auf,
das ein Paar entgegengesetzter offener Arme ohne Seitenwände und
bei einer Höhe
von etwa 50 cm über
dem Boden angeordnet, geschlossene Arme mit Seitenwänden und
einen zentralen Platz an einer Kreuzung umfasste. Jede Gruppe von
Ratten, der oral der Test-Arzneistoff verabreicht worden war, wurde
auf den zentralen Platz gesetzt, und das Verhalten der Tiere wurde
unter Verwendung einer Verhaltens-Analysiereinrichtung über 5 Minuten
aufgezeichnet. Das Verhältnis
der Zahl der Eintritte in den offenen Arm zu der Zahl der Eintritte
in alle Arme wurde zur Bewertung der anxiolytischen Wirkung bestimmt.
Tabelle 3 zeigt das Ergebnis. Die Verbindung 3 erzielte eine Zunahme
der Zahl der Eintritte in den offenen Arm im Lauf der Zeit, wenn
sie bei einer Dosis von 0,001 mg/kg oder mehr eingenommen wurde,
was so eine anxiolytische Wirkung zeigt.
-
Tabelle
3 Höhen-
plus Labyrinth-Test
-
Das
Verhältnis
von Eintritten in den offenen Arm ist mittels eines Werts relativ
zu dem Verhältnis
ausgedrückt,
das von der Kontrolle erzielt wurde und als 100 genommen wird.
-
Testbeispiel 3
-
Muskel-relaxierende Wirkung
(Traktionsverfahren)
-
1. Versuchstiere und Verabreichungsverfahren
-
Die
Verbindung 3, die Verbindung 13, Diazepam oder Buspiron wurde in
einer 0,5%-igen Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung suspendiert, und die Suspension
wurde 3 bis 4 Wochen alten männlichen ddY-Mäusen (in
Gruppen von 5) mit einem Volumen von 10 ml/kg eine Stunde vor Beginn
des Experiments oral verabreicht.
-
2. Experimentelles Verfahren
und Ergebnis
-
Mit
Bezug auf ein Verfahren, das in Japan. J. Pharmacol., 49, 337–349 (1989)
beschrieben ist, wurde das Vorderbein der Maus dreimal hintereinander
auf einen horizontalen, in einer Höhe von 30 cm befestigten Draht
mit einem Durchmesser von 1,2 mm gehängt. Wenn das Hinterbein nicht
jedes Mal innerhalb von 10 Sekunden den Draht berührte, wurde
das Ergebnis als positiv interpretiert. So wurde die ED50 für die Bewertung
bestimmt. Als Folge zeigten die Verbindungen 3 und 13 keine Muskel-relaxierende
Wirkung, selbst wenn sie bei einer Dosis von 300 mg/kg verabreicht
wurden. Die ED50 von Diazepam und Buspiron
betrugen 2,2 mg/kg bzw. 427,8 mg/kg.
-
Testbeispiel 4
-
Sedierende Wirkung (Spontane
Bewegungsaktivität)
-
1. Versuchstiere und Verabreichungsverfahren
-
Die
Verbindung 3, die Verbindung 13, Diazepam oder Buspiron wurde in
einer 0,5%-igen Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung suspendiert, und die Suspension
wurde 3 bis 4 Wochen alten männlichen ddY-Mäusen (in
Gruppen von 5) mit einem Volumen von 10 ml/kg eine Stunde vor Beginn
des Experiments oral verabreicht.
-
Der
Test wurde mit Bezug auf ein Verfahren durchgeführt, das in "Evaluation of Medicinal
Efficacies (1), Pharmacological Test Method (I), Basic Lectures
on Development of Pharmaceuticals", 50–54 (1971), beschrieben ist.
Spezieller wurde der Gruppe von Mäusen der Test-Arzneistoff verabreicht,
und danach wurde über
10 Minuten pro Maus unter Verwendung von Animex MK 110 (Produkt
von Muromachi Kikai Co., Ltd.) die Menge der spontanen Bewegungsaktivität gemessen.
Wenn die Menge der Aktivität
bis zu 50% der Kontrollgruppe betrug, wurde das Ergebnis als positiv
interpretiert, um die ED50 für die Bewertung
zu bestimmen. Als Folge zeigten die Verbindungen 3 und 13 selbst
bei einer Dosis von 300 mg/kg keine sedierende Wirkung. Der obige
Wert von Diazepam und Buspiron betrug 1,7 mg/kg bzw. 149,7 mg/kg.
-
Testbeispiel 5
-
Auswirkung auf die Dämpfung des
zentralen Nervensystems
-
a. Pentobarbital-Anästhesieverfahren
-
1. Experimentelles Verfahren
und Verabreichungsweg
-
Die
Verbindung 3, die Verbindung 13, Diazepam oder Buspiron wurde in
einer 0,5%-igen Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung suspendiert, und die Suspension
wurde 3 bis 4 Wochen alten männlichen ddY-Mäusen (in
Gruppen von 5 bis 10) mit einem Volumen von 10 ml/kg eine Stunde
vor Beginn des Experiments oral verabreicht.
-
2. Experimentelles Verfahren
und Ergebnis
-
Der
Test wurde mit Bezug auf ein Verfahren durchgeführt, das in "Evaluation of Medicinal
Efficacies (1), Pharmacological Test Method (I), Basic Lectures
on Development of Pharmaceuticals", 144–145 (1971) beschrieben ist.
Spezieller wurde der Gruppe von Mäusen intraperitoneal Pentobarbital
mit einer Dosis von 40 mg/kg verabreicht, und sie wurde bezüglich der
Schlafzeit überwacht.
Wenn die Schlafzeit mehr als das Zweifache derjenigen der Kontrollgruppe
betrug, wurde das Ergebnis als positiv interpretiert, um die ED50 für
die Bewertung zu bestimmen. Als Folge betrug dieser Wert bei der
Verbindung 3 mindestens 300 mg/kg und bei der Verbindung 13 224,5
mg/kg. Die Werte von Diazepam und Buspiron betrugen 0,53 mg/kg bzw.
91,7 mg/kg.
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b. Ethanol-Verstärkungsverfahren
-
Die
Verbindung 3, die Verbindung 13, Diazepam oder Buspiron wurde in
einer 0,5%-igen Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung suspendiert, und die Suspension
wurde 3 bis 4 Wochen alten männlichen ddY-Mäusen (in
Gruppen von 6) mit einem Volumen von 10 ml/kg eine Stunde vor Beginn
des Experiments oral verabreicht.
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2. Experimentelles
Verfahren und Ergebnis
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Der
Test wurde mit Bezug auf ein Verfahren durchgeführt, das in Japan. J. Pharmacol.,
49, 337–349 (1989)
beschrieben ist. Spezieller wurde der Gruppe von Mäusen intraperitoneal
25%-iges Ethanol mit einer Dosis von 20 ml/kg verabreicht, und sie
wurde bezüglich
des Zeitintervalls zwischen Verlust und Zurückgewinnung des Stellreflexes überprüft. Wenn
die Zeitmessung mehr als das Zweifache der Messung der Kontrollgruppe
betrug, wurde das Ergebnis als positiv interpretiert, um die ED50 für
eine Bewertung zu bestimmen. Als Folge erzeugten die Verbindungen
3 und 13 keine Ethanol-verstärkende
Wirkung, selbst bei einer Dosis von 300 mg/kg. Der Wert von Diazepam
und Buspiron betrug 0,48 mg/kg bzw. 120,1 mg/kg.
-
Testbeispiel 6
-
Antikonvulsive Wirkung
(Pentylentetrazol-induziertes Konvulsionsverfahren)
-
1. Experimentelles Verfahren
und Verabreichungsverfahren
-
Die
Verbindung 3, die Verbindung 13, Diazepam oder Buspiron wurden in
einer 0,5%-igen Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung suspendiert, und die Suspension
wurde 3 bis 4 Wochen alten männlichen ddY-Mäusen (in
Gruppen von 6) mit einem Volumen von 10 ml/kg eine Stunde vor Beginn
des Experiments oral verabreicht.
-
2. Experimentelles Verfahren
und Ergebnis
-
Der
Test wurde mit Bezug auf ein Verfahren durchgeführt, dass in "Evaluation of Medicinal
Efficacies (1), Pharmacological Test Method (I), Basic Lectures
on Development of Pharmaceuticals", 167–172 (1971) beschrieben ist.
Spezieller wurde Pentylentetrazol der Maus mit einer Dosis von 150
mg/kg subkutan verabreicht, und wenn die Maus nicht aufgrund eines
Konvulsionsbeginns innerhalb von 60 Minuten starb, wurde das Ergebnis
als positiv interpretiert, um die ED50 für die Bewertung
zu bestimmen. Als Folge zeigten die Verbindungen 3 und 13 selbst
bei einer Dosis von 300 mg/kg keine antikonvulsive Wirkung. Der
Wert von Diazepam und Buspiron betrug 0,35 mg/kg bzw. mindestens
300 mg/kg.
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Testbeispiel 7
-
Test der akuten
Toxizität
-
Fünf Wochen
alte männliche
ddY-Mäuse
wurden in Gruppe von 4 bis 5 verwendet. Den Mäusen wurde die Testverbindung
in einer 0,5%-igen Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung suspendiert
oral verabreicht, und danach wurden sie 3 Tage beobachtet, um die
Zahl der Todesfälle
zu erfassen und die ED
50 zu bestimmen. Tabelle
4 zeigt das Ergebnis. Tabelle
4 Test der akuten Toxizität
Testverbindung | Akute
Toxizität
LD50 m/k |
Verbindung
1 | 2000 < |
Verbindung
3 | 2000 < |
Verbindung
11 | 2000 < |
Verbindung
13 | 3000 < |
-
INDUSTRIELLE
ANWENDBARKEIT
-
Das
anxiolytische Mittel, das ein Bicyclolactam-Derivat, welches durch
die Formel (1) dargestellt wird, als seine wirksame Komponente umfasst,
weist eine hohe anxiolytische Wirkung auf, hat verringerte Nebenwirkungen,
wie sedierende, Muskel-relaxierende, hypnotische und antikonvulsive
Wirkungen, und besitzt eine geringe Toxizität. Dementsprechend ist das
Mittel der vorliegenden Erfindung für die Behandlung oder Verhütung von
chronischen oder akuten Angststörungen
(oder Angst- und Furchtneurosen), wie Panikstörungen, die von Agoraphobie
begleitet oder nicht begleitet sind, sozialer Phobie oder einfacher
Phobie, obszessiver Zwangsstörung
(Neurose), Stressstörung,
die das Ergebnis von einer Verletzung ist, und systemischer Angststörung, und
anderen Angststörungen
und auch zur Erleichterung von Angst bei gesunden Personen und den Betagten
nützlich.
-
Zusätzlich ist
die vorliegende Erfindung für
die Behandlung oder Verhütung
der Angst nützlich,
die Entzugssymptome aufgrund von Arzneistoffabhängig und/oder Drogensucht begleitet.
So ist die vorliegende Erfindung zur Linderung von Entzugssystemen
aufgrund von Alkoholabhängigkeit,
Nikotinabhängigkeit,
Kokain-Abhängigkeit
und Benzodiazepin-Abhängigkeit
und Entzugssymptomen aufgrund von anderer Drogenabhängigkeit
nützlich.