DE69533573T2 - Anxiolytischer wirkstoff - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft anxiolytische Mittel, die ein Bicyclolactam-Derivat als ihre wirksame Komponente umfassen, und die Behandlung von Angst.
  • STAND DER TECHNIK
  • Bei den raschen Veränderungen der sozialen Umgebung in den letzten Jahren leidet eine wachsende Zahl von Menschen an Angst, und es wurde erwartet, dass psychosomatische Therapien und ausgezeichnete therapeutische Mittel entwickelt werden.
  • Benzodiazepin-Verbindungen, wie Diazepam, haben eine breite Verwendung als Anxiolytika gefunden. Diese Gruppe von Mitteln weisen jedoch im Allgemeinen Nebenwirkungen auf, wie eine hypnotische Wirkung, eine Muskel-relaxierende Wirkung und eine sedierende Wirkung. Anxiolytische Serotonin-Mittel, wie Buspiron, sind kürzlich ebenfalls als Anxiolytika entwickelt worden, welche sich in ihrem Wirkungsmechanismus von den Benzodiazepin-Verbindungen unterscheiden. Wie mitgeteilt, weisen diese Serotonin-Mittel im Allgemeinen weniger Nebenwirkungen, wie hypnotische, Muskel-relaxierende und sedierende Wirkungen, als Benzodiazepine auf, aber sie weisen eine niedrigere anxiolytische Wirkung auf und sind mit dem Problem behaftet, vermutlich aufgrund ihrer Wirkung als Dopamin-Antagonisten Willkürbewegungen zu verringern und das Serotonin-Syndrom zu verursachen, das ihren Eigenschaften als voller Agonist des Serotonin-1A-Rezeptors zuschreibbar zu sein scheint.
  • Andererseits sind die Bicyclolactam-Derivate der vorliegenden Erfindung bekannte Verbindungen, die in der internationalen Veröffentlichung WO 91/11434 offenbart sind, und es ist bekannt, dass sie eine die zerebrale Funktion verbessernde Wirkung, eine den zerebralen Metabolismus aktivierende oder einen gegen einen anoxischen Gehirnschaden schützende Wirkung und eine Wirkung gegen senile Demenz aufweisen. Nichtsdestoweniger ist überhaupt nichts über die anxiolytische Wirkung dieser Verbindungen bekannt.
  • Angst ist ein wesentliches Symptom von Neurosen und ist eine neurotische Störung, an der keine organische Störung des Gehirns beteiligt ist.
  • Im Gegensatz dazu bezieht sich der Begriff Demenz auf eine organische Geistesstörung, bei der es sich um die andauernde Verschlechterung von erworbener Intelligenz aufgrund einer organischen Störung des Gehirns handelt. Viele der Demenzen werden durch eine Vielfalt von organischen Störungen des Gehirns verursacht und beinhalten die allgemeine Verschlechterung von mentalen Funktionen wie Gedächtnis, Rechenfähigkeit, Orientierung und Entscheidungsfreiheit, was zu einem Versagen der korrekten Erkennung, Beurteilung und des korrekten Verhaltens bezüglich der eigenen Situation führt.
  • "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", revidierte 3. Aufl. (DSM-III-R), das in großem Umfang als diagnostisches Handbuch verwendet wird und 1987 von der American Psychiatric Association veröffentlicht wurde, klassifiziert diese Krankheiten klar in den Kapiteln "Anxiety Disorders (or Anxiety and Phobic Neuroses)" und "Organic Mental Syndromes and Organic Mental Disorders" (siehe "DSM-III-R Classification of Mental Disorders and Diagnostic Manual", (2. Aufl.), übersetzt von Saburo Takahasi et al., veröffentlicht von Igaku Shoin (1988), S. 71–94 und 121–129).
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein neues anxiolytisches Mittel bereitzustellen, das ein Bicyclolactam-Derivat als wirksame Komponente umfasst.
  • Wir haben die pharmakologischen Wirkungen von Bicyclolactam-Derivaten unter verschiedenen Aspekten untersucht und gefunden, dass diese Verbindungen eine sehr hohe anxiolytische Wirkung besitzen und stark verringerte Nebenwirkungen, wie hypnotische, Muskel-relaxierende und sedierende Wirkungen, aufweisen.
  • Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Biocyclolactam-Derivats, das durch die folgende Formel dargestellt wird
    Figure 00020001
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, R2 eine Benzoylgruppe ist, die gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aufweisen kann, l für 1 oder 2 steht, m für 0 oder 1 steht und n für 0, 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe, dass m und n nicht gleichzeitig 0 darstellen,
    bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Angst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die neuen Bicyclolactam-Derivate der Formel (1), in der R1 eine Hydroxylgruppe ist und R2, l, m und n wie oben definiert sind, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese neuen Bicyclolactam-Derivate und einen herkömmlichen pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff umfassen.
  • Die Bicyclolactam-Derivate der Formel (1) liegen aufgrund der Anwesenheit des Bicyclo-Rings als Stereoisomere und aufgrund der Anwesenheit des Kohlenstoffatoms an der Brückenkopf-Position des Bicyclo-Rings und des Kohlenstoffatoms, an dem R1 angebracht ist, als geometrische Isomere und optische Isomere vor. Die vorliegende Erfindung schließt alle diese Isomere ein.
  • Im Hinblick auf die Zahlen l, m und n können die folgenden zehn Arten von Bicyclo-Ringskeletten in den Verbindungen der Formel (1) vorliegen. Die Erfindung schließt alle diese Fälle ein.
  • Figure 00020002
  • Figure 00030001
  • Unter diesen ist der Fall vorzuziehen, in dem das Skelett (a), (b), (f), (g) oder (h) ist. Mehr bevorzugt wird der Fall, in dem m für 0 steht, d. h. (a), (b), (f) oder (g). Am meisten bevorzugt wird (b), (f) oder (g).
  • Gemäß der Erfindung sind Beispiele für Substituenten, die in der Benzoylgruppe vorliegen können, welche durch R2 dargestellt wird, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe. Beispiele für Halogenatome sind das Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom, unter denen das Chloratom bevorzugt wird. Beispiele für nützliche Niederalkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- und Hexylgruppe. Unter diesen sind die Methyl- und Ethylgruppe zu bevorzugen. Die Methylgruppe wird mehr bevorzugt. Beispiele für nützliche Niederalkoxygruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy- und Hexyloxygruppe, unter denen die Methoxy- und Ethoxygruppe bevorzugt werden. Die Methoxygruppe wird mehr bevorzugt.
  • Als R2 der Verbindung, die durch die Formel (1) dargestellt wird, ist eine Benzoylgruppe vorzuziehen, die als Substituenten ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe oder eine Aminogruppe aufweist, bevorzugter eine Benzoylgruppe mit einer Niederalkoxygruppe. Besonders bevorzugt wird eine Benzoylgruppe mit einer Methoxygruppe. Die Zahl der Substituenten beträgt bevorzugt 1 bis 3. Der Substituent kann an irgendeiner der ortho-, meta- und para-Positionen am Phenylring der Benzoylgruppe vorliegen.
  • Unter den Verbindungen der Formel (1) sind diejenigen vorzuziehen, in denen m für 0 steht, und mehr vorzuziehen sind diejenigen, in denen R2 ein Benzoyl mit einer Niederalkoxygruppe ist und in der l für 1 steht, m für 0 steht und n für 2 steht oder l für 2 steht, m für 0 steht und n für 1 steht oder l für 2 steht, m für 0 steht und n für 2 steht. Mehr vorzuziehen sind diejenigen, in denen R2 eine Benzoylgruppe mit einer Methoxygruppe ist und in denen l für 1 steht, m für 0 steht und n für 2 steht oder l für 2 steht, m für 0 steht und n für 1 steht oder l für 2 steht, m für 0 steht und n für 2 steht. In dem Fall, in dem R2 eine Hydroxylgruppe ist, sind besonders bevorzugte Verbindungen diejenigen, in denen l für 1 steht, m für 0 steht und n für 2 steht.
  • Beispiele für die Verbindung der obigen Formel (1) sind
    2-(4-Methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-on,
    2-(4-Methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
    2-(p-Toluyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
    2-(3,4-Dichlorbenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
    2-(3,5-Dimethoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
    2-(4-Cyanobenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
    2-(4-Nitrobenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
    2-(4-Aminobenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
    2-(4-Chlorbenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
    8-(4-Methoxybenzoyl)-8-azabicyclo[4.3.0]nonan-7-on,
    2-(4-Hydroxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
    3-(4-Methoxybenzoyl)-3-azabicyclo[3.3.0]octan-4-on,
    3-(4-Methoxybenzoyl)-3-azabicyclo[4.3.0]nonan-4-on,
    3-(4-Methoxybenzoyl)-3-azabicyclo[5.3.0]decan-4-on,
    3-(4-Methoxybenzoyl)-3-azabicyclo[4.4.0]decan-4-on,
    3-(4-Methoxybenzoyl)-3-azabicyclo[5.4.0]undecan-4-on,
    7-(4-Methoxybenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
    7-(p-Toluyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
    7-(3,4-Dichlorbenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
    7-(3,5-Dimethoxybenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
    7-(4-Cyanobenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
    7-(4-Nitrobenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
    7-(4-Aminobenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
    7-(4-Chlorbenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
    7-(4-Hydroxybenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
    2-(4-Methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
    2-(p-Toluyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
    2-(3,4-Dichlorbenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
    2-(3,5-Dimethoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
    2-(4-Cyanobenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
    2-(4-Nitrobenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
    2-(4-Aminobenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
    2-(4-Chlorbenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
    2-(4-Hydroxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
    7-Hydroxy-2-(4-methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
    2-Hydroxy-7-(4-methoxybenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on und
    7-Hydroxy-2-(4-methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on.
  • Bevorzugte Beispiele sind
    2-(4-Methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
    2-(4-Methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-on,
    2-(4-Methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
    2-(p-Toluyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
    2-(3,4-Dichlorbenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
    2-(3,5-Dimethoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
    2-(4-Cyanobenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
    2-(4-Nitrobenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
    2-(4-Aminobenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
    2-(4-Chlorbenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
    7-(4-Methoxybenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on,
    8-(4-Methoxybenzoyl)-8-azabicyclo[4.3.0]nonan-7-on und
    7-Hydroxy-2-(4-methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on.
  • Mehr bevorzugte Beispiel sind
    2-(4-Methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on,
    2-(4-Methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on,
    7-(4-Methoxybenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on und
    7-Hydroxy-2-(4-methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on.
  • Die Bicyclolactam-Derivate der Formel (1), in der R4 ein Wasserstoffatom ist, sind bekannte Verbindungen, die z. B. in der WO 91/11434 (US-A-5 185 344, US-A-5 214 039) usw. veröffentlicht sind.
  • Das Bicyclolactam-Derivat (1-a) der vorliegenden Erfindung, in dem R1 Wasserstoff ist, kann z. B. durch das folgende Reaktionsverfahren hergestellt werden
    Figure 00050001
    worin R2, l, m und n wie oben definiert sind, X ein Halogenatom ist.
  • Die Bicyclolactam-Verbindung (2) ist eine bekannte Verbindung und wird leicht durch Verfahren hergestellt, die in Journal of the American Chemical Society, 77, 409 (1955), Yakugaku Zasshi, 84, 674 (1964) und Journal of the Chemical Society Perkin Transactions I, 11, 2563 (1982) offenbart sind. Die Verbindung der Formel (1-a) kann durch Umsetzen der Bicyclolactam-Verbindung (2) mit der Halogenid-Verbindung (3) in Anwesenheit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Das Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, da es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für allgemein nützliche Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffhalogenide, wie Dichlormethan und Chloroform, Ether, wie Ethylether und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.
  • Was das Verhältnis der Verbindung (2) und der Halogenid-Verbindung (3) betrifft, ist es üblich, 0,5 bis 2 Mol, bevorzugt 1 Mol der Verbindung (3) pro Mol der Verbindung (2) zu verwenden. Beispiele für Basen sind organische Amine, wie Triethylamin, Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin, und anorganische Basen, wie Natriumhydrid und Natriumamid. Die Menge der Base beträgt gewöhnlich 0,5 bis 2 Mol, bevorzugt 1 Mol pro Mol der Verbindung (2). Die Reaktionstemperatur beträgt 0 bis 150°C, bevorzugt 50 bis 100°C. Die Reaktionszeit beträgt 1 bis 48 Stunden, bevorzugt 2 bis 12 Stunden.
  • Das Bicyclolactam-Derivat (1-b) der vorliegenden Erfindung, in dem R1 eine Hydroxylgruppe ist, kann beispielsweise durch die folgende Reaktionsfolge hergestellt werden
    Figure 00060001
    Figure 00070001
    worin R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe ist.
    • (i) Die bekannte Verbindung A, die in J. Org. Chem., 42, 3764–3767 (1977) veröffentlicht ist, wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit eines sauren Katalysators mit Ethylenglycol umgesetzt, um die Verbindung B zu erhalten. Das zu verwendende Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, da es nicht an der Reaktion teilnimmt; es ist z. B. ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Beispiele für nützliche saure Katalysatoren sind Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und dergleichen. Die Reaktion wird unter Verwendung von Ethylenglycol und des sauren Katalysators jeweils in einer Menge von etwa 1 bis etwa 2 Mol pro Mol Verbindung A durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt 80°C bis zu einer Temperatur um den Siedepunkt des Lösungsmittels. Die Reaktionszeit für die Beendigung der Reaktion beträgt 1 bis 8 Stunden, bevorzugt etwa 4 bis etwa 7 Stunden. Die durch diese Erfindung erhaltene Verbindung B kann für die anschließende Reaktion in isolierter Form, oder ohne isoliert zu werden, verwendet werden.
    • (ii) Als nächstes wird die Verbindung B in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel umgesetzt, um die Verbindung C zu erhalten. Das zu verwendende Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, da es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und ähnliche Alkohole, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und ähnliche Ether. Beispiele für nützliche Reduktionsmittel sind Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Diboran, Natriumborhydrid und dergleichen. Die Reaktion wird unter Verwendung des Reduktionsmittels zu etwa 1 bis etwa 1,5 Mol pro Mol Verbindung C durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt –5°C bis Raumtemperatur, bevorzugt etwa 0 bis etwa 10°C. Die Reaktionszeit beträgt bevorzugt etwa 1 bis etwa 3 Stunden. Die Verbindung C, die aus der Reaktion resultiert, kann für die anschließende Reaktion in isolierter Form, oder ohne isoliert zu werden, verwendet werden.
    • (iii) Die Verbindung C wird in einem geeigneten Lösungsmittel mit p-Nitrobenzoesäure, Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat umgesetzt, um die Verwendung D zu erhalten. Das zu verwendende Lösungsmittel ist nicht speziell beschränkt, da es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und ähnliche Ether, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan und ähnliche Kohlenwasserstoffhalogenide. Die Reaktion wird unter Verwendung der letztgenannten drei Reaktanten jeweils zu etwa 1 bis etwa 3 Mol pro Mol Verbindung C durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt –5 bis 50°C, bevorzugt etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur. Die Reaktionszeit beträgt 1 bis 15 Stunden, bevorzugt etwa 6 bis etwa 12 Stunden. Die Verbindung D, die aus der Reaktion resultiert, kann für die anschließende Reaktion in isolierter Form, oder ohne isoliert zu werden, verwendet werden.
    • (iv) Die Verbindung D wird in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung eines Anionenaustauscherharzes hydrolysiert, um die Verbindung E zu erhalten. Das zu verwendende Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, da es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und ähnliche Alkohole. Die Reaktion wird unter Verwendung des Anionenaustauscherharzes zu etwa 1 bis etwa 10 Mol pro Mol Verbindung D durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt Raumtemperatur bis 100°C, und die Reaktionszeit beträgt etwa 10 bis etwa 24 Stunden. Die Verbindung E, die aus der Reaktion resultiert, kann für die anschließende Reaktion in isolierter Form, oder ohne isoliert zu werden, verwendet werden.
    • (v) Die Verbindung E wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base mit Benzylbromid umgesetzt, um die Verbindung F zu erhalten. Das zu verwendende Lösungsmittel ist nicht speziell beschränkt, da es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril und ähnliche aprotische polare Lösungsmittel, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und ähnliche Ether. Beispiele für nützliche Basen sind Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin und ähnliche tertiäre Amine, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und ähnliche Alkalimetallcarbonate und Kaliumhydrid, Natriumhyrid und ähnliche Alkalimetallhydride. Für die Reaktion werden die Base und das Benzylbromid jeweils zu etwa 1 bis etwa 2 Mol pro Mol Verbindung E verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt Raumtemperatur bis 100°C, bevorzugt Raumtemperatur bis etwa 70°C. Die Reaktionszeit beträgt 8 bis 30 Stunden, bevorzugt etwa 20 bis etwa 28 Stunden. Die Verbindung F, die aus der Reaktion resultiert, kann für die anschließende Reaktion in isolierter Form, oder ohne isoliert zu werden, verwendet werden.
    • (vi) Die Verbindung F wird in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung einer Säure einer Ketal-Entfernungsreaktion unterzogen, um die Verbindung G zu erhalten. Das Lösungsmittel ist nicht speziell beschränkt, da es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol, und Ether, wie Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran. Beispiele für nützliche Säuren sind Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure und ähnliche organische Säuren, Chlorwasserstoffsäure, Bromsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und ähnliche anorganische Säuren. Die Reaktionstemperatur beträgt 0 bis 60°C, bevorzugt etwa 10 bis etwa 70°C. Die Reaktionszeit beträgt etwa 2 bis etwa 8 Stunden. Die Verbindung G, die aus der Reaktion resultiert, kann für die anschließende Reaktion in isolierter Form, oder ohne isoliert zu werden, verwendet werden.
    • (vii-a) Die Verbindung G wird in einem geeigneten Lösungsmittel mit Hydroxylamin und Natriumacetat umgesetzt, um ein Oxim der Verbindung G zu erhalten. Das Lösungsmittel ist nicht speziell beschränkt, da es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für nützliche Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und ähnliche Alkohole, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und ähnliche Ether. Hydroxylamin und Natriumacetat werden jeweils zu etwa 1,5 bis 2 Mol pro Mol Verbindung G verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt 0 bis 50°C, bevorzugt Raumtemperatur. Die Reaktionszeit beträgt bevorzugt 5 bis 8 Stunden. Anschließend wird das resultierende Oxim der Verbindung G in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base mit p-Toluolsulfonylchlorid umgesetzt, um einen p-Tosylsäureester der Verbindung G zu erhalten. Kieselgel wird dem Ester in demselben Lösungsmittel zugesetzt, gefolgt von einer Beckmann-Umlagerungsreaktion, um eine Mischung der Verbindung Ha und der Verbindung Hb zu erhalten. Das verwendete Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, da es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan und ähnliche Kohlenwasserstoffhalogenide. Beispiele für nützliche Basen sind Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin und ähnliche tertiäre Amine. Für die Reaktion werden die Base und das p-Tosylchlorid jeweils zu 2 bis 3 Mol pro Mol Oxim der Verbindung G verwendet. Die Reaktionstemperatur für die Tosylierung beträgt etwa 0 bis 10°C, und die Reaktionszeit beträgt etwa 4 bis etwa 8 Stunden. Die Beckmann-Umlagerungsreaktion in Kieselgel wird bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 30°C über etwa 12 bis etwa 24 Stunden durchgeführt.
    • (vii-b) Die resultierende Mischung wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base mit der Verbindung I umgesetzt, um die Verbindung Ja und die Verbindung Jb zu erhalten. Das Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, da es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für nützliche Lösungsmittel sind Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan und ähnliche Kohlenwasserstoffhalogenide. Beispiele für nützliche Basen sind tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin und Pyridin. Für die Reaktion wird die Base zu etwa 1 bis etwa 2 Mol pro Mol der Mischung verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 5 bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa 10°C bis etwa Raumtemperatur. Die Reaktionszeit beträgt 12 bis 36 Stunden, bevorzugt etwa 24 bis etwa 36 Stunden. Die Verbindung Ja oder die Verbindung Jb, die aus der Reaktion resultiert, kann für die anschließende Reaktion in isolierter Form, oder ohne isoliert zu werden, verwendet werden.
    • (viii) Die Verbindung Ja wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit von Palladium-Kohle hydriert, um die Verbindung (1-b) zu erhalten. Das Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, da es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für nützliche Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und ähnliche Alkohole, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und ähnliche Ether und Methylacetat, Ethylacetat und ähnliche Essigsäureester. Für die Reaktion wird Palladium-Kohle bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 0,5 zu 1, bezogen auf die Verbindung Ja, verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt etwa Raumtemperatur bis etwa 50°C. Die Reaktionszeit beträgt etwa 10 bis etwa 20 Stunden.
  • Die so erhaltene Verbindung (1) kann durch ein übliches Verfahren, wie Umkristallisation oder Säulenchromatographie, isoliert und gereinigt werden. Die erhaltene racemische Verbindung kann durch fraktionierte Umkristallisation für die Auftrennung von Salzen aus optisch aktiven Säuren oder mittels Durchleiten durch eine Säule, die mit einem optisch aktiven Träger gepackt ist, in die gewünschten optischen Isomere aufgetrennt werden. Die Stereoisomere können durch ein übliches Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, einzeln abgetrennt und gereinigt werden.
  • Das anxiolytische Mittel, das die vorliegende Erfindung verkörpert, kann Säugern, einschließlich Menschen, oral oder parenteral verabreicht werden. Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung sind nicht speziell auf die Einheitsform der Verabreichung beschränkt, sondern können in verschiedenen Formen gemäß den präventiven oder therapeutischen Zwecken vorliegen. Diese Formen von Präparaten schließen z. B. orale Präparate, Injektionen, Suppositorien, äußere Präparate (wie Umschläge und ähnliche Pflaster, Salben, Cremes und Lotionen), Augentropfen, Nasentropfen oder Sprays usw. ein.
  • Das anxiolytische Mittel der vorliegenden Erfindung wird in Form einer Zusammensetzung mit einem gewünschten herkömmlichen pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff, der ihr durch ein übliches Verfahren einverleibt wird, hergestellt und verwendet.
  • Spezieller angegeben sind Beispiele für Träger zur Verwendung bei der Formulierung des Mittels als Tabletten, eingekapselte Präparate, Granalien, Pulver usw. für die orale Verabreichung Hilfsstoffe wie Lactose, Saccharose, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose und Kieselsäure, Bindemittel, wie Wasser, Ethanol, Propanol, Sirup, Glucose-Lösung, Stärke-Lösung, Gelatine-Lösung, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke, Schellack, Methylcellulose, Ethylcellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon, Sprengmittel, wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agar-Pulver, Laminaria-Pulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyethylensorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglycerid, Stärke und Lactose, Zerfalls-Unterdrückungsmittel, wie Saccharose, Stearinsäure, Kakaobutter und hydrierte Öle, Absorptions-Förderungsmittel, wie quartäre Ammonium-Basen und Natriumlaurylsulfat, Befeuchtungsmittel, wie Glycerin und Stärke, Absorbenzien, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure, Glasurmittel, wie gereinigtes Talkum, Stearinsäuresalze, Borsäure-Pulver und Polyethylenglycol, Korrigenzien, wie Saccharose, bittere Orangenhaut, Zitronensäure und Weinsäure, usw. Falls erforderlich, können die Tabletten einen üblichen Überzug aufweisen, wie mit Zucker überzogene Tabletten, mit Gelatine überzogene Tabletten, Tabletten mit einem enterischen Überzug, filmbeschichtete Tabletten, Doppelschicht-Tabletten und Vielschicht-Tabletten. Das eingekapselte Präparat kann durch Mischen der vorliegenden Verbindung mit Trägern, wie den oben angeführten, und Einfüllen der Mischung in Hartgelatinekapseln oder Weichkapseln hergestellt werden.
  • Flüssige Präparate für die orale Verabreichung umfassen wässrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Sirupe und Elixiere und werden auf die übliche Weise durch Zusatz eines Korrigens, Puffers, Stabilisators, Geschmacksmittels zu der vorliegenden Verbindung hergestellt. In diesem Fall sind Beispiele für nützliche Korrigenzien die oben angeführten, nützliche Puffer umfassen Natriumcitrat, und nützliche Stabilisatoren umfassen Tragantgummi, Gummi arabicum und Gelatine usw.
  • Injektionen sind wässrige oder ölige Suspensionen und Lösungen oder pulverförmige Füllmassen und gefriergetrocknete Präparate, die gelöst werden, wenn sie zu verwenden sind. Injektionen werden auf die übliche Weise hergestellt, indem man der vorliegenden Verbindung ein pH-Einstellungsmittel, einen Puffer, einen Stabilisator, ein isotones Mittel, ein Verdünnungsmittel, ein Lokalanästhetikum usw. zusetzt. Beispiele für pH-Einstellungsmittel und Puffer zur Verwendung in diesem Fall sind Natriumcitrat, Natriumacetat, Natriumphosphat und dergleichen. Beispiele für nützliche Stabilisatoren sind Natriumpyrosulfit, EDTA, Thioglycolsäure, Thiomilchsäure usw. Beispiele für nützliche Verdünnungsmittel sind Wasser, wässrige Lösungen von Milchsäure, Ethylalkohol, Propylenglycol, ethoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyisostearylalkohol, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester usw. Beispiele für nützliche Lokalanästhetika sind Procain-Hydrochlorid, Lidocain-Hydrochlorid usw.
  • Bei der Herstellung von Suppositorien können Träger wie Polyethylenglycol, Lanolin, Kakaofett, Ester von höheren Alkoholen, Gelatine, halbsynthetisches Glycerid usw. und, falls erforderlich, Tenside wie Tween (eingetragene Marke) verwendet werden.
  • Salben (Pasten, Cremes, Gele usw.) werden hergestellt, indem man mit der vorliegenden Verbindung einen Grundbestandteil, einen Stabilisator, ein Gleitmittel, ein Konservierungsmittel usw. mischt, welche üblicherweise verwendet werden. Beispiele für Grundstoffe sind fluides Paraffin, weißes Petrolatum, gebleichtes Bienenwachs, Octyldodecylalkohol, Paraffin und dergleichen. Beispiele für nützliche Konservierungsmittel sind Methyl-p-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat und dergleichen.
  • Pflaster werden hergestellt, indem man auf herkömmliche Weise die Salbe, die Creme, das Gel, die Paste oder dergleichen auf einen üblichen Träger aufbringt. Beispiele für geeignete Träger sind gewebte oder nicht-gewebte Stoffe aus Baumwolle, Stapelfaser oder chemischer Faser, Folien aus flexiblem Polyvinylchlorid, Polyethylen, Polyurethan und dergleichen und geschäumte Bahnen aus einem derartigen Material.
  • Falls erforderlich, können den vorangehenden Präparaten weiter ein Färbemittel, Konservierungsmittel, Parfüm, Geschmacksstoff, Süßungsmittel und dergleichen und andere medizinische Mittel einverleibt werden.
  • Das Verfahren zur Verabreichung des pharmazeutischen Präparats der Erfindung ist nicht speziell beschränkt, sondern wird gemäß der Form des Präparats, des Alters, des Geschlechts und anderer Zustände des Patienten und dem Grad des Symptoms des Patienten festgelegt. Beispielsweise werden Tabletten, Pellets, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granalien und Kapseln oral verabreicht. Suppositorien werden in das Rektum eingeführt. Injektionen werden einzeln oder mit einer üblichen Hilfslösung, wie Glucose- oder Aminosäure-Lösung, intravenös verabreicht. Weiter werden sie, falls erforderlich, einzeln intraarteriell, intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht. Salben werden auf die Haut, Schleimhaut der Mundhöhle usw. aufgetragen. Pflaster werden auf die Haut aufgebracht.
  • Die Dosierung der wirksamen Komponente des Präparats der Erfindung kann gemäß der Verabreichungsweise, dem Alter, dem Geschlecht und anderen Zuständen des Patienten und dem Grad des Symptoms geeignet festgelegt werden. Im Allgemeinen wird die wirksame Komponente mit einer täglichen Dosis von gewöhnlich 0,001 bis 10 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Das vorliegende Präparat kann einmal oder in etwa 2 bis etwa 4 aufgeteilten Dosen pro Tag verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend mit Bezug auf Bezugsbeispiele, Beispiele und Testbeispiele beschrieben. Jedoch ist die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt.
  • Bezugsbeispiel 1
  • In 100 ml Dichlormethan wurden 3,0 g (19,6 mMol) 2-Azabicyclo[4.4.0]decan-3-on [Journal of the American Chemical Society, 77, 409 (1955)], 3,35 g (19,6 mMol) p-Methoxybenzoylchlorid und 2,38 g (23,5 mMol) Triethylamin gelöst, und die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen wurde die organische Schicht mit Wasser, 10%-iger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand über Kieselgel chromatographiert, wodurch man 4,5 g (Ausbeute 80%) 2-(4-Methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on (Verbindung 1) aus Hexan-Ethylacetat(3 : 1)-Eluat erhielt. Tabelle 1 zeigt den Schmelzpunkt und die Ausbeute der Verbindung.
  • Bezugsbeispiel 2
  • Die Verbindung 2 wurde auf die gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 1 unter Verwendung von 2-Azabicyclo[3.3.0]octan-3-on [Yakugaku Zasshi, 84, 674 (1964)] als Ausgangsmaterial erhalten. Tabelle 1 zeigt den Schmelzpunkt und die Ausbeute der Verbindung.
  • Bezugsbeispiel 3
  • Die bekannte Verbindung 3-Azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on wurde durch das Verfahren hergestellt, das in Journal of the American Chemical Society, 77, 409 (1955) offenbart ist.
  • Das heißt, zu einer Lösung von 50 ml (0,35 Mol) Ethylcyclopentanon-2-carboxylat in 130 ml Dioxan wurden 3,8 ml Triton B gegeben. Dann wurden zu der Lösung 27,1 ml (0,242 Mol) Acrylnitril in 50 ml Dioxan gegeben. Die Lösung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und, nachdem 100 ml 10%-ige Salzsäure dazugegeben worden waren, mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 300 ml konz. Salzsäure zu dem Rückstand gegeben, und die Mischung wurde 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen wurde die Mischung mit Ether extrahiert, und eine 5%-ige wässrige Natriumhydroxid-Lösung wurde zu der Etherschicht gegeben, und die Mischung wurde gerührt. Die wässrige Schicht wurde durch Zugabe von 10%-iger Salzsäure sauer gemacht, und dann wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 150 ml Ethanol gelöst, und 10 ml konz. Schwefelsäure wurden dazugegeben. Die Mischung wurde 14 Stunden unter Rückfluss erwärmt, und dann wurde das Ethanol nach Abkühlen daraus entfernt, und Ethylacetat wurde dazugegeben. Die Mischung wurde mit 10%-iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand über Kieselgel chromatographiert, wodurch man 45 g (Ausbeute 70%) Ethyl-2-oxocyclopentanpropionat aus Hexan-Ethylacetat(4 : 1)-Eluat erhielt. 5,5 g (30 mMol) dieser Verbindung wurden in 150 ml 80%-igem Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 4,17 g (60 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid und 2,7 g (33 mMol) Natriumacetat gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen von Ethanol wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand über Kieselgel chromatographiert, wodurch man 5 g (Ausbeute 84%) Ethyl-2-hydroxyiminocyclopentanpropionat aus Hexan-Ethylacetat(6 : 1)-Eluat erhielt. 4,4 g dieser Verbindung wurden in 15 ml wasserfreiem Ethanol gelöst, und die Lösung wurde 4 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 120 atm unter Verwendung von Raney-Nickel (W2) als Katalysator bei 50°C gerührt. Nach Entfernen des Raney-Nickels durch Filtration und Entfernen des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand über Kieselgel chromatographiert, wodurch man 0,95 g (Ausbeute 31%) 2-Azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on aus Ethylacetat-Eluat erhielt.
  • Die Verbindungen 3 und 10 wurden auf die gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 1 unter Verwendung der obigen Verbindung als Ausgangsmaterial erhalten.
  • Bezugsbeispiel 4
  • Die bekannte Verbindung 7-Azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on wurde durch das Verfahren hergestellt, das in Yakugaku Zasshi, 84, 674 (1964) offenbart ist.
  • Das heißt, das gewünschte 7-Azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on wurde auf die gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 3 unter Verwendung von Ethyl-2-oxocyclohexylacetat als Ausgangsmaterial hergestellt.
  • Die Verbindung 11 wurde auf die gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 1 unter Verwendung der obigen Verbindung als Ausgangsmaterial erhalten.
  • Bezugsbeispiel 5
  • Die Verbindung 12 wurde auf die gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 1 unter Verwendung von 8-Azabicyclo[4.3.0]nonan-7-on [Journal of the Chemical Society Perkin Transactions I, 11, 2563 (1982)] als Ausgangsmaterial erhalten. Tabelle 1 zeigt den Schmelzpunkt und die Ausbeute der Verbindung.
  • In Tabelle 1 stehen Me und OMe für Methyl bzw. Methoxy.
  • Tabelle 1
    Figure 00140001
  • Bezugsbeispiel 6
  • Herstellung von 6-Oxobicyclo[3.3.0]octan-2-onethylenacetal (Verbindung B)
  • Eine 9,62 g-Menge von Bicyclo[3.3.0]octan-2,6-dion (Verbindung A), 0,265 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und 4,54 g Ethylenglycol wurden in 50 ml Benzol gelöst, und die Mischung wurde zur Reaktion 6 Stunden refluxiert, während Wasser als azeotrope Mischung entfernt wurde. Nach der Umsetzung wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und 15 Minuten mit Zugabe von 3 g Natriumhydrogencarbonat stehen gelassen. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, wodurch man ein braunes öliges Produkt erhielt, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 180 g Kieselgel und Hexan-Ethylacetat (5 : 1) gereinigt wurde, wodurch man 9,28 g der oben erwähnten Verbindung B in Form einer farblosen öligen Substanz erhielt (Ausbeute: 73%).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,80–2,45 (m, 10H), 3,95 (s, 4H)
  • Bezugsbeispiel 7
  • Herstellung von γ-1,t-2-Hydroxybicyclo[3.3.0]octan-6-onethylenacetal (Verbindung C)
  • Eine 9,23 g-Menge der im Bezugsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung B wurde in 70 ml Methanol gelöst, und 1,93 g Natriumborhydrid wurden zu der Lösung gegeben, während die Lösung in einem Eis-Methanol-Bad gekühlt wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten später wieder auf Raumtemperatur gebracht, gefolgt von einer weiteren einstündigen Reaktion. Das Methanol wurde danach abdestilliert, 70 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben, und die Mischung wurde einer Extraktion mit 100 ml Dichlormethan und zweimal 50 ml Dichlormethan unterzogen. Die erhaltene Dichlormethan-Schicht wurde mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung von Lösungsmittel destilliert, was ein farbloses öliges Produkt ergab. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 150 g Kieselgel und Hexan-Ethylacetat (4 : 1 bis 2 : 1) gereinigt, wodurch man 6,63 g der oben erwähnten Verbindung C in Form einer farblosen öligen Substanz erhielt (Ausbeute: 71%).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,75–2,00 (m, 8H), 2,10–2,80 (m, 2H), 3,90–4,18 (m, 1H), 3,94 (s, 4H)
  • Bezugsbeispiel 8
  • Herstellung von γ-1,c-2-(4-Nitrobenzoyloxy)bicyclo[3.3.0]octan-6-onethylenacetal (Verbindung D)
  • Eine 3,68 g-Menge der im Bezugsbeispiel 7 erhaltenen Verbindung C, 6,68 g p-Nitrobenzoesäure und 10,5 g Triphenylphosphin wurden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst, und eine Lösung von 7,00 g Diethylazodicarboxylat in 10 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Eiskühlung über eine Zeitspanne von 10 Minuten zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt, dann zurück auf Raumtemperatur kommen gelassen und weitere 16 Stunden umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert, 50 ml Ether und 30 ml Hexan wurden zu dem Rückstand gegeben, und man ließ die resultierende Mischung 1 Tag in einem Kühlschrank stehen. Der resultierende Niederschlag (Triphenylphosphinoxid) wurde abfiltriert und mit Hexan-Ether (2 : 1) gewaschen. Das erhaltene Filtrat wurde konzentriert, wodurch man ein gelbes öliges Produkt erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 90 g Kieselgel, Hexan und Hexan-Ethylacetat (10 : 1) gereinigt, was 5,34 g der oben erwähnten Verbindung D in Form einer hellgelben öligen Substanz ergab (Ausbeute: 80%).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,60–2,20 (m, 8H), 2,45–2,90 (m, 2H), 3,94 (s, 4H), 5,10–5,23 (m, 1H), 8,24 (s, 4H)
  • Bezugsbeispiel 9
  • Herstellung von γ-1,c-2-Hydroxybicyclo[3.3.0]octan-6-onethylenacetal (Verbindung E)
  • Eine 12,85 g-Menge der im Bezugsbeispiel 8 erhaltenen Verbindung D wurde in 100 ml Methanol gelöst, 15 g eines Anionenaustauscherharzes, Amberlite IR400 (OH-) (Produkt von Organo Co., Ltd.), wurden zu der Lösung gegeben, und die Mischung wurde 8 Stunden refluxiert. Da das Ausgangsmaterial immer noch verblieb, wurden weitere 10 g Anionenaustauscherharz zu der Mischung gegeben, gefolgt von 16-stündigem Refluxieren. Die Reaktionsmischung wurde zurück auf Raumtemperatur gebracht, unter High Flow Supercell (Produkt von Nacalai Tesque Co., Ltd.) filtriert und mit Methanol gewaschen. Die Filtration ergab ein Filtrat, das konzentriert und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 100 g Kieselgel und Hexan-Ethylacetat (3 : 1) gereinigt wurde, wodurch 6,52 g der oben erwähnten Verbindung E als farblose ölige Substanz erhalten wurden (Ausbeute: 92%).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,20–2,15 (m, 8H), 2,30–2,80 (m, 2H), 3,80–4,10 (m, 1H), 3,91 (s, 4H)
  • Bezugsbeispiel 10
  • Herstellung von γ-1,c-2-Benzyloxybicyclo[3.3.0]octan-6-onethylenacetal (Verbindung F)
  • Eine 6,40 g-Menge der im Bezugsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung E wurde in 40 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, 2,08 g 60%-iges Natriumhydrid wurden zu der Lösung gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionstemperatur stieg auf etwa 45°C mit Entwicklung von Wasserstoff an. Eine Stunde später wurde die Reaktionsmischung mit Eis gekühlt, gefolgt von der Zugabe von 6,3 ml Benzylbromid. Die Mischung wurde 30 Minuten danach zurück auf Raumtemperatur gebracht und 24 Stunden gerührt, gefolgt von einer weiteren Umsetzung auf einem Bad bei 70°C über 4 Stunden. Die Mischung wurde zurück auf Raumtemperatur gebracht, und 80 ml Eiswasser wurden dazugegeben. Die resultierende Mischung wurde dreimal einer Extraktion mit 60 ml Ether unterzogen. Die etherische Schicht wurde dreimal mit 20 ml Wasser und mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels aus der Schicht ergab ein öliges Produkt, welches dann durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 75 g Kieselgel und Hexan und Hexan-Ether (15 : 1) gereinigt wurde, wodurch 6,65 g der oben erwähnten Verbindung F als ölige Substanz erhalten wurden (Ausbeute: 70%).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,60–2,10 (m, 8H), 2,40–2,80 (m, 2H), 3,50–3,80 (m, 1H), 3,90 (s, 4H), 4,92 (s, 2H), 7,31 (s, 5H)
  • Bezugsbeispiel 11
  • Herstellung von γ-1,c-2-Benzyloxybicyclo[3.3.0]octan-6-on (Verbindung G)
  • Eine 1,94 g-Menge der im Bezugsbeispiel 10 erhaltenen Verbindung F wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wurde 6 Stunden mit dazugegebenen 3 ml 2 N Salzsäure gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde aus der resultierenden Reaktionsmischung abdestilliert, gefolgt von einer zweimaligen Extraktion mit 20 ml Ether. Die etherische Schicht wurde zweimal mit 10 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit 5 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels aus der Schicht ergab 1,60 g der oben erwähnten Verbindung G als ölige Substanz (Ausbeute: 98%).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,30–2,40 (m, 8H), 2,60–3,00 (m, 2H), 3,70–3,90 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 7,33 (s, 5H)
  • Bezugsbeispiel 12
  • Herstellung von γ-6,c-7-Benzyloxy-2-(4-methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on (Verbindung Ja) und γ-6,c-7-Benzyloxy-3-(4-methoxybenzoyl)-3-azabicyclo[4.3.0]nonan-2-on (Verbindung Jb)
  • Eine 1,54 g-Menge der im Bezugsbeispiel 11 erhaltenen Verbindung G wurde in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, gefolgt von der Zugabe von 8 ml Wasser und danach von der Zugabe von 0,94 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,84 g Natriumacetat-Trihydrat. Tetrahydrofuran wurde anschließend dazugegeben, um eine homogene Mischung zu erhalten, die dann 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Tetrahydrofuran wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert, gefolgt von einer Extraktion mit 80 ml Ethylacetat. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit 10 ml Wasser, mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend mit 10 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumhydrogensulfat getrocknet. Die Destillation der Schicht zur Entfernung des Lösungsmittels ergab 1,64 g Oxim der Verbindung G als farblose ölige Substanz.
  • 1,60 g des erhaltenen Oxims wurden in 16 ml Benzol gelöst, gefolgt von der Zugabe von 3,11 g p-Toluolsulfonylchlorid und dann von der Zugabe von 2,27 ml Triethylamin unter Eiskühlung. Die Mischung wurde 4 Stunden unter Eiskühlung und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 50 ml Ether verdünnt. Die resultierende Lösung wurde mit 10 ml Wasser, zweimal mit 10 ml 2 N Salzsäure und anschließend mit 10 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels aus der Lösung ergab ein gelbes öliges Produkt. Das Produkt wurde in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst, gefolgt von der Zugabe von 43 g Kieselgel (Fuji Silysia, BW-300, mit 2 N HCl und dann gründlich mit Wasser gewaschen und 16 Stunden bei 230°C getrocknet) und weiter von der Zugabe von wasserfreiem Benzol in einer Menge, welche das Rühren der resultierenden Mischung erlaubte. Die Mischung wurde 18 Stunden auf einem Wasserbad mit einer konstanten Temperatur von 25°C geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Säule gegossen, die mit 20 g Kieselgel gepackt war, und 300 ml Benzol wurden durch die Säule geleitet, um zu bewirken, dass ein Überschuss von p-Toluolsulfonylchlorid ausfloss. Das Lösungsmittel wurde danach zu Benzol-Methanol (6 : 1) abgeändert, um ein Eluat zu erhalten. Das Eluat enthielt immer noch Verunreinigungen und wurde deshalb wiederum durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 30 g Kieselgel und Chloroform und Chloroform-Methanol (50 : 1) gereinigt. Das Produkt wurde bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, wodurch man 1,233 g einer hellgelben öligen Substanz erhielt. Die PMR-Analyse zeigte, dass das Produkt eine Mischung von γ-6,c-7-Benzyloxy-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on (Verbindung Ha) und γ-6,c-7-Benzyloxy-3-azabicyclo[4.3.0]nonan-2-on (Verbindung Hb) etwa in einem Verhältnis von 2 : 1 war.
  • Die erhaltene Mischung (1,18 g) wurde in 15 ml Dichlormethan gelöst, 1,13 g p-Methoxybenzoylchlorid und 1,34 g Triethylamin wurden zu der Lösung gegeben, und die Mischung wurde 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Mit Zugabe von 80 ml Ethylacetat wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 20 ml 2 N Salzsäure, zweimal mit 20 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit 10 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab ein braunes öliges Produkt, das dann durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 30 g Kieselgel und Hexan-Ethylacetat (4 : 1 bis 3 : 1) gereinigt wurde. Die Komponente, die zuerst eluierte, war die oben erwähnte Verbindung Jb und wurde in einer Menge von 0,567 g als gelbe ölige Substanz erhalten (Ausbeute: 25%). Die Komponente, die danach eluierte, war die oben erwähnte Verbindung Ja. Die Fraktion wurde zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert und aus Ethanol umkristallisiert, was 1,05 g der Verbindung ergab (Ausbeute: 46%).
  • Charakteristische Werte der Verbindung Ja
    • F. p. (aus Ethanol-Lösungsmittel): 108,5–109,5°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,30–2,70 (m, 10H), 3,70–4,00 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,34 (s, 5H), 7,58 (d, 2H)
  • Charakteristische Werte der Verbindung Jb
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,30–3,30 (m, 10H), 3,60–4,10 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,33 (s, 5H), 7,54 (d, 2H)
  • Bezugsbeispiel 13
  • γ-6,c-7-Hydroxy-2-(4-methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on (Verbindung 13)
  • Eine 1,05 g-Menge der im Bezugsbeispiel 12 erhaltenen Verbindung Ja wurde in 15 ml Dioxan gelöst, 0,50 g 10% Palladium-Kohle (Produkt von Wako Junyaku Co., Ltd.) wurden zu der Lösung gegeben, und die Luft in dem Reaktor wurde zweimal wiederholt mit einer Wasserstrahlpumpe entfernt und durch Wasserstoff ersetzt. Die Mischung wurde dann 16 Stunden in der Wasserstoffatmosphäre (1 atm) gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Dioxan gewaschen. Das resultierende Filtrat wurde konzentriert, wodurch man ein farbloses öliges Produkt erhielt, welches dann durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 15 g Kieselgel und Chloroform gereinigt wurde. Die Entfernung des Lösungsmittels aus dem Produkt lieferte Kristalle, die weiter aus Ether umkristallisiert wurden, was 0,64 g der oben erwähnten Verbindung 13 in Form eines farblosen Pulvers ergab (Ausbeute: 81%).
    F. p. (aus Diethylether-Lösungsmittel): 120–121°C
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,20–2,70 (m, 10H), 3,84 (s, 3H), 3,90–4,30 (m, 1H), 4,20 (q, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,59 (d, 2H) Beispiel 1 Tablette
    Verbindung 1 30 mg
    Mikrokristalline Cellulose 50 mg
    Hydroxypropylcellulose 20 mg
    Lactose 47 mg
    Talkum 2 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
  • Durch das übliche Verfahren wurden die obigen Bestandteile in den angegebenen Verhältnissen zu Tabletten verarbeitet, die jeweils 150 mg wogen. Beispiel 2 Granulat
    Verbindung 3 10 mg
    Lactose 400 mg
    Maisstärke 370 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 20 mg
  • Die obigen Bestandteile wurden in den angegebenen Verhältnissen durch das übliche Verfqahren in einer Menge von 800 mg pro Verpackung zu einem granulären Präparat verarbeitet. Beispiel 3 Kapsel
    Verbindung 11 55 mg
    Lactose 50 mg
    Maisstärke 50 mg
    Mikrokristalline Cellulose 94 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
  • Durch das übliche Verfahren wurden die obigen Bestandteile in den angegebenen Verhältnissen zu einem granulären Präparat mit einer Menge von 250 mg in jeder Kapsel verarbeitet. Beispiel 4 Injektion
    Verbindung 13 10 mg
    Natriumchlorid 3,5 mg
    Destilliertes Wasser zur Injektion geeignete Menge
  • Die obigen Bestandteile wurden in den angegebenen Verhältnissen durch das übliche Verfahren zu einer Injektion verarbeitet. Beispiel 5 Sirup
    Verbindung 3 50 mg
    Gereinigte Saccharose 60 g
    Ethyl-para-hydroxybenzoat 5 mg
    Butyl-para-hydroxybenzoat 5 mg
    Parfüm geeignete Menge
    Färbemittel geeignete Menge
    Gereinigtes Wasser geeignete Menge
  • Die obigen Bestandteile wurden in den angegebenen Verhältnissen durch das übliche Verfahren zu einem Sirup verarbeitet. Beispiel 6 Suppositorien
    Verbindung 11 50 mg
    Witepsol W-35 1400 mg
    (eingetragene Marke, eine Mischung von Mono-, Di- und Triglycerid von gesättigten Fettsäuren von Laurinsäure bis Stearinsäure, Dynamite Nobel Co., Ltd.)
  • Durch das übliche Verfahren wurden die obigen Bestandteile in den angegebenen Verhältnissen zu Suppositorien verarbeitet.
  • Testbeispiel 1
  • Antikonflikt-Test
  • 1. Versuchstiere
  • Wistar-Ratten (Männchen, die 140 bis 160 g wogen) wurden in Gruppen von 11 bis 14 für das Experiment verwendet.
  • 2. Testmittel und Verabreichungsverfahren
  • Die Test-Verbindung, Diazepam oder Buspiron wurde in einer 0,5%-igen Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung suspendiert, und die Suspension wurde den Tieren mit einem Volumen von 5 ml/g eine Stunde vor Beginn des Experiments oral verabreicht.
  • 3. Experimentelles Verfahren und Ergebnis
  • Mit Bezug auf ein Verfahren, das in "Process in Anxiolytics and Antidepressants", herausgegeben von Showa Ueki und Tatsuo Furukawa, Ishiyaku Shuppansha, 56–59 (1981), beschrieben ist, wurden die Tiere unter Verwendung von experimentellen Kästen mit einem Gitterboden und einem Metall-Trinkrohr im Boden getestet. Vor dem Experiment erhielten die Ratten 48 Stunden lang kein Wasser. Nach Verstreichen der ersten 24 Stunden wurde jede Gruppe von Ratten in den experimentellen Kasten gegeben, man gestattete ihnen 30 Sekunden Zugang zu Wasser und veranlasste sie, dass sie das Metall-Trinkrohr erkannten. Nach Verstreichen von weiteren 24 Stunden ohne Zugang zu Wasser wurden die Ratten wiederum in den Kasten gegeben, und man ermöglichte ihnen den Zugang zu Wasser unter der Bedingung, dass ein elektrischer Strom zwischen dem Metall-Trinkrohr und dem Gitter hindurchgeleitet wurde, wobei jedes 20. Mal beim Wassertrinkverhalten einen elektrischen Schock abgegeben wurde, um die Häufigkeit des Wassertrinkverhaltens über 3 Minuten zu messen. Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse. Die Verbindungen 1, 3, 11 und 13 zeigten unter Erzeugung einer anxiolytische Wirkung eine Zunahme der Häufigkeit des Wassertrinkverhaltens bei Dosen von 0,001 bis 1,0 mg/kg, aber man fand, dass Diazepam und Buspiron beinahe unwirksam waren.
  • Tabelle 3 Antikonflikt-Test
    Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Die Häufigkeit wird als Wert relativ zu der Häufigkeit der Kontrolle ausgedrückt, die als 100 genommen wird.
  • Testbeispiel 2
  • Höhen- plus Labyrinth-Test
  • 1. Versuchstiere
  • Wistar-Ratten (Männchen, die 170 bis 220 g wogen) wurden in Gruppen von 4 bis 9 für das Experiment verwendet.
  • 2. Testmittel und Verabreichungsverfahren
  • Die Testverbindung, Diazepam oder Buspiron wurde in 0,5%-iger Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung suspendiert, und die Suspension wurde den Tieren mit einem Volumen von 5 ml/kg eine Stunde vor Beginn des Experiments oral verabreicht.
  • 3. Experimentelles Verfahren und Ergebnis
  • Der Test wurde unter Verwendung einer experimentellen Vorrichtung Model BTA-2, Behaviour Analysis System (Produkt von Muromachi Kikai Co., Ltd.), mit Bezug auf ein Verfahren durchgeführt, das in Psychopharmacology, 99, 48–53 (1989) beschrieben ist. Die Vorrichtung wies ein Labyrinth auf, das ein Paar entgegengesetzter offener Arme ohne Seitenwände und bei einer Höhe von etwa 50 cm über dem Boden angeordnet, geschlossene Arme mit Seitenwänden und einen zentralen Platz an einer Kreuzung umfasste. Jede Gruppe von Ratten, der oral der Test-Arzneistoff verabreicht worden war, wurde auf den zentralen Platz gesetzt, und das Verhalten der Tiere wurde unter Verwendung einer Verhaltens-Analysiereinrichtung über 5 Minuten aufgezeichnet. Das Verhältnis der Zahl der Eintritte in den offenen Arm zu der Zahl der Eintritte in alle Arme wurde zur Bewertung der anxiolytischen Wirkung bestimmt. Tabelle 3 zeigt das Ergebnis. Die Verbindung 3 erzielte eine Zunahme der Zahl der Eintritte in den offenen Arm im Lauf der Zeit, wenn sie bei einer Dosis von 0,001 mg/kg oder mehr eingenommen wurde, was so eine anxiolytische Wirkung zeigt.
  • Tabelle 3 Höhen- plus Labyrinth-Test
    Figure 00210002
  • Das Verhältnis von Eintritten in den offenen Arm ist mittels eines Werts relativ zu dem Verhältnis ausgedrückt, das von der Kontrolle erzielt wurde und als 100 genommen wird.
  • Testbeispiel 3
  • Muskel-relaxierende Wirkung (Traktionsverfahren)
  • 1. Versuchstiere und Verabreichungsverfahren
  • Die Verbindung 3, die Verbindung 13, Diazepam oder Buspiron wurde in einer 0,5%-igen Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung suspendiert, und die Suspension wurde 3 bis 4 Wochen alten männlichen ddY-Mäusen (in Gruppen von 5) mit einem Volumen von 10 ml/kg eine Stunde vor Beginn des Experiments oral verabreicht.
  • 2. Experimentelles Verfahren und Ergebnis
  • Mit Bezug auf ein Verfahren, das in Japan. J. Pharmacol., 49, 337–349 (1989) beschrieben ist, wurde das Vorderbein der Maus dreimal hintereinander auf einen horizontalen, in einer Höhe von 30 cm befestigten Draht mit einem Durchmesser von 1,2 mm gehängt. Wenn das Hinterbein nicht jedes Mal innerhalb von 10 Sekunden den Draht berührte, wurde das Ergebnis als positiv interpretiert. So wurde die ED50 für die Bewertung bestimmt. Als Folge zeigten die Verbindungen 3 und 13 keine Muskel-relaxierende Wirkung, selbst wenn sie bei einer Dosis von 300 mg/kg verabreicht wurden. Die ED50 von Diazepam und Buspiron betrugen 2,2 mg/kg bzw. 427,8 mg/kg.
  • Testbeispiel 4
  • Sedierende Wirkung (Spontane Bewegungsaktivität)
  • 1. Versuchstiere und Verabreichungsverfahren
  • Die Verbindung 3, die Verbindung 13, Diazepam oder Buspiron wurde in einer 0,5%-igen Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung suspendiert, und die Suspension wurde 3 bis 4 Wochen alten männlichen ddY-Mäusen (in Gruppen von 5) mit einem Volumen von 10 ml/kg eine Stunde vor Beginn des Experiments oral verabreicht.
  • Der Test wurde mit Bezug auf ein Verfahren durchgeführt, das in "Evaluation of Medicinal Efficacies (1), Pharmacological Test Method (I), Basic Lectures on Development of Pharmaceuticals", 50–54 (1971), beschrieben ist. Spezieller wurde der Gruppe von Mäusen der Test-Arzneistoff verabreicht, und danach wurde über 10 Minuten pro Maus unter Verwendung von Animex MK 110 (Produkt von Muromachi Kikai Co., Ltd.) die Menge der spontanen Bewegungsaktivität gemessen. Wenn die Menge der Aktivität bis zu 50% der Kontrollgruppe betrug, wurde das Ergebnis als positiv interpretiert, um die ED50 für die Bewertung zu bestimmen. Als Folge zeigten die Verbindungen 3 und 13 selbst bei einer Dosis von 300 mg/kg keine sedierende Wirkung. Der obige Wert von Diazepam und Buspiron betrug 1,7 mg/kg bzw. 149,7 mg/kg.
  • Testbeispiel 5
  • Auswirkung auf die Dämpfung des zentralen Nervensystems
  • a. Pentobarbital-Anästhesieverfahren
  • 1. Experimentelles Verfahren und Verabreichungsweg
  • Die Verbindung 3, die Verbindung 13, Diazepam oder Buspiron wurde in einer 0,5%-igen Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung suspendiert, und die Suspension wurde 3 bis 4 Wochen alten männlichen ddY-Mäusen (in Gruppen von 5 bis 10) mit einem Volumen von 10 ml/kg eine Stunde vor Beginn des Experiments oral verabreicht.
  • 2. Experimentelles Verfahren und Ergebnis
  • Der Test wurde mit Bezug auf ein Verfahren durchgeführt, das in "Evaluation of Medicinal Efficacies (1), Pharmacological Test Method (I), Basic Lectures on Development of Pharmaceuticals", 144–145 (1971) beschrieben ist. Spezieller wurde der Gruppe von Mäusen intraperitoneal Pentobarbital mit einer Dosis von 40 mg/kg verabreicht, und sie wurde bezüglich der Schlafzeit überwacht. Wenn die Schlafzeit mehr als das Zweifache derjenigen der Kontrollgruppe betrug, wurde das Ergebnis als positiv interpretiert, um die ED50 für die Bewertung zu bestimmen. Als Folge betrug dieser Wert bei der Verbindung 3 mindestens 300 mg/kg und bei der Verbindung 13 224,5 mg/kg. Die Werte von Diazepam und Buspiron betrugen 0,53 mg/kg bzw. 91,7 mg/kg.
  • b. Ethanol-Verstärkungsverfahren
  • Die Verbindung 3, die Verbindung 13, Diazepam oder Buspiron wurde in einer 0,5%-igen Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung suspendiert, und die Suspension wurde 3 bis 4 Wochen alten männlichen ddY-Mäusen (in Gruppen von 6) mit einem Volumen von 10 ml/kg eine Stunde vor Beginn des Experiments oral verabreicht.
  • 2. Experimentelles Verfahren und Ergebnis
  • Der Test wurde mit Bezug auf ein Verfahren durchgeführt, das in Japan. J. Pharmacol., 49, 337–349 (1989) beschrieben ist. Spezieller wurde der Gruppe von Mäusen intraperitoneal 25%-iges Ethanol mit einer Dosis von 20 ml/kg verabreicht, und sie wurde bezüglich des Zeitintervalls zwischen Verlust und Zurückgewinnung des Stellreflexes überprüft. Wenn die Zeitmessung mehr als das Zweifache der Messung der Kontrollgruppe betrug, wurde das Ergebnis als positiv interpretiert, um die ED50 für eine Bewertung zu bestimmen. Als Folge erzeugten die Verbindungen 3 und 13 keine Ethanol-verstärkende Wirkung, selbst bei einer Dosis von 300 mg/kg. Der Wert von Diazepam und Buspiron betrug 0,48 mg/kg bzw. 120,1 mg/kg.
  • Testbeispiel 6
  • Antikonvulsive Wirkung (Pentylentetrazol-induziertes Konvulsionsverfahren)
  • 1. Experimentelles Verfahren und Verabreichungsverfahren
  • Die Verbindung 3, die Verbindung 13, Diazepam oder Buspiron wurden in einer 0,5%-igen Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung suspendiert, und die Suspension wurde 3 bis 4 Wochen alten männlichen ddY-Mäusen (in Gruppen von 6) mit einem Volumen von 10 ml/kg eine Stunde vor Beginn des Experiments oral verabreicht.
  • 2. Experimentelles Verfahren und Ergebnis
  • Der Test wurde mit Bezug auf ein Verfahren durchgeführt, dass in "Evaluation of Medicinal Efficacies (1), Pharmacological Test Method (I), Basic Lectures on Development of Pharmaceuticals", 167–172 (1971) beschrieben ist. Spezieller wurde Pentylentetrazol der Maus mit einer Dosis von 150 mg/kg subkutan verabreicht, und wenn die Maus nicht aufgrund eines Konvulsionsbeginns innerhalb von 60 Minuten starb, wurde das Ergebnis als positiv interpretiert, um die ED50 für die Bewertung zu bestimmen. Als Folge zeigten die Verbindungen 3 und 13 selbst bei einer Dosis von 300 mg/kg keine antikonvulsive Wirkung. Der Wert von Diazepam und Buspiron betrug 0,35 mg/kg bzw. mindestens 300 mg/kg.
  • Testbeispiel 7
  • Test der akuten Toxizität
  • Fünf Wochen alte männliche ddY-Mäuse wurden in Gruppe von 4 bis 5 verwendet. Den Mäusen wurde die Testverbindung in einer 0,5%-igen Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung suspendiert oral verabreicht, und danach wurden sie 3 Tage beobachtet, um die Zahl der Todesfälle zu erfassen und die ED50 zu bestimmen. Tabelle 4 zeigt das Ergebnis. Tabelle 4 Test der akuten Toxizität
    Testverbindung Akute Toxizität LD50 m/k
    Verbindung 1 2000 <
    Verbindung 3 2000 <
    Verbindung 11 2000 <
    Verbindung 13 3000 <
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Das anxiolytische Mittel, das ein Bicyclolactam-Derivat, welches durch die Formel (1) dargestellt wird, als seine wirksame Komponente umfasst, weist eine hohe anxiolytische Wirkung auf, hat verringerte Nebenwirkungen, wie sedierende, Muskel-relaxierende, hypnotische und antikonvulsive Wirkungen, und besitzt eine geringe Toxizität. Dementsprechend ist das Mittel der vorliegenden Erfindung für die Behandlung oder Verhütung von chronischen oder akuten Angststörungen (oder Angst- und Furchtneurosen), wie Panikstörungen, die von Agoraphobie begleitet oder nicht begleitet sind, sozialer Phobie oder einfacher Phobie, obszessiver Zwangsstörung (Neurose), Stressstörung, die das Ergebnis von einer Verletzung ist, und systemischer Angststörung, und anderen Angststörungen und auch zur Erleichterung von Angst bei gesunden Personen und den Betagten nützlich.
  • Zusätzlich ist die vorliegende Erfindung für die Behandlung oder Verhütung der Angst nützlich, die Entzugssymptome aufgrund von Arzneistoffabhängig und/oder Drogensucht begleitet. So ist die vorliegende Erfindung zur Linderung von Entzugssystemen aufgrund von Alkoholabhängigkeit, Nikotinabhängigkeit, Kokain-Abhängigkeit und Benzodiazepin-Abhängigkeit und Entzugssymptomen aufgrund von anderer Drogenabhängigkeit nützlich.

Claims (14)

  1. Verwendung eines durch die folgende Formel (1) dargestellten Bicyclolactam-Derivats
    Figure 00250001
    worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, R2 eine Benzoylgruppe ist, die gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aufweisen kann, l 1 oder 2 ist, m 0 oder 1 ist und n 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, dass m und n nicht gleichzeitig 0 darstellen, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angst.
  2. Verwendung wie in Anspruch 1 definiert, worin in Formel (1) m 0 ist.
  3. Verwendung wie in Anspruch 1 definiert, worin in Formel (1) l 1 ist, m 0 ist und n 2 ist.
  4. Verwendung wie in Anspruch 1 definiert, worin in Formel (1) l 2 ist, m 0 ist und n 1 ist.
  5. Verwendung wie in Anspruch 1 definiert, worin in Formel (1) l 2 ist, m 0 ist und n 2 ist.
  6. Verwendung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, worin in Formel (1) R2 eine Benzoylgruppe ist, die als Substituenten ein Halogenatom, eine niedere C1-6-Alkylgruppe, eine niedere C1-6-Alkoxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe aufweist.
  7. Verwendung wie in Anspruch 6 definiert, worin in Formel (1) R2 eine Benzoylgruppe ist, die eine niedere C1-6-Alkoxylgruppe als Substituenten aufweist.
  8. Verwendung wie in Anspruch 7 definiert, worin in Formel (1) R2 eine Benzoylgruppe ist, die eine Methoxygruppe als einen Substituenten aufweist.
  9. Verwendung wie in Anspruch 1 definiert, worin in Formel (1) R1 eine Hydroxylgruppe ist und l 1 ist, m 0 ist und n 2 ist.
  10. Verwendung wie in Anspruch 1 definiert, worin die Verbindung ausgewählt ist aus: 2-(4-Methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.4.0]decan-3-on, 2-(4-Methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on, 7-(4-Methoxybenzoyl)-7-azabicyclo[4.3.0]nonan-8-on und 7-Hydroxy-2-(4-methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on.
  11. Bicyclolactam-Derivat, dargestellt durch Formel (1) nach Anspruch 1, worin R1 eine Hydroxylgruppe ist und R2, l, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind.
  12. Bicyclolactam-Derivat wie in Anspruch 11 definiert, worin in Formel (1) l 1 ist, m 0 ist und n 2 ist.
  13. 7-Hydroxy-2-(4-methoxybenzoyl)-2-azabicyclo[4.3.0]nonan-3-on.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein Bicyclolactam-Derivat wie in irgendeinem der Ansprüche 11 bis 13 definiert und einen herkömmlichen pharmazeutischen Träger oder Exzipienten.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US6004975A (en) * 1994-03-28 1999-12-21 Taiho Pharmaceutical Company Limited Bicyclolactam compounds, use thereof and intermediates for preparing thereof
US6159987A (en) 1994-03-28 2000-12-12 Taiho Pharmaceuticals, Co. Bicyclolactam compounds, use thereof and intermediates for preparing thereof
JP3161948B2 (ja) * 1995-06-12 2001-04-25 大鵬薬品工業株式会社 ビシクロラクタム化合物
US6575908B2 (en) 1996-06-28 2003-06-10 Sonosite, Inc. Balance body ultrasound system
US7135484B2 (en) 2002-08-14 2006-11-14 Abbott Laboratories Azabicyclic compounds are central nervous system active agents

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185344A (en) * 1990-02-02 1993-02-09 Taiho Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful bicyclolactam derivative

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