DE69404549T2 - N-alkylsubstituierte Piperidin-Derivate mit Neurokinin-Rezeptor antagonistischer Wirkung - Google Patents

N-alkylsubstituierte Piperidin-Derivate mit Neurokinin-Rezeptor antagonistischer Wirkung

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Alkyl-substituierte Heterocyclen, und zwar insbesondere neue substituierte Piperidin-Derivate, welche die pharmakologischen wirkungen eines oder mehrerer der endogenen Neuropeptide Tachykinine, die als Neurokinine bekannt sind, antagonisieren, nämlich insbesondere am Neurokinin-2-(NK2)-Rezeptor. Die neuen Alkyl-substituierten Heterocyclen sind immer zu verwenden, wenn ein derartiger Antagonismus erw£inscht ist. So sind diese Verbindungen zur Behandlung von solchen Erkrankungen von Wert, bei denen der NK-2-Rezeptor eine Rolle spielt, beispielsweise zur Behandlung von Asthma und verwandten Beschwerden. Die Erfindung stellt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche die neuen Alkyl-substituierten Heterocyclen zur Verwendung zu einer derartigen Behandlung enthalten, Verfahren zu ihrer Anwendung und Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung der neuen Alkyl-substituierten Heterocyclen.
  • Die Säuger-Neurokinine umfassen eine Klasse von Peptid- Neurotransmittern, die sich im peripheren und zentralen Nervensystem befinden. Die drei Hauptneurokinine sind die Substanz P (SP), Neurokinin A (NKA) und Neurokinin B (NKB). Außerdem gibt es zumindest von NKA N-terminal verlängerte Formen. Für die drei Hauptneurokinine sind mindestens drei Rezeptortypen bekannt. Aufgrund ihrer relativen Selektivität für die Neurokinin-Agonisten SP, NKA und bzw. NKB werden die Rezeptoren als Neurokinin 1 (NKI)-, Neurokinin 2 (NK2)- bzw. Neurokinin 3 (NK3)-Rezeptoren klassifiziert. In der Peripherie sind SP und NKA in den C-afferenten sensorischen Neuronen lokalisiert, welche Neuronen durch als C- Fasern bekannte nicht myelinierte Nervenendungen charakterisiert sind, und werden durch selektive Depolarisation dieser Neuronen oder durch selektiv Stimulation der C- Fasern freigesetzt. Die C-Fasern sind im Luftwegsepithel lokalisiert, und es ist bekannt, daß Tachykinine starke Wirkungen hervorrufen, die eindeutig Parallelen zu vielen der beim Asthma beobachteten Symptome haben. Die Freisetzung oder Einführung von Tachykininen in die Luftwege von Säugern hat als Wirkung Bronchokonstriktion, erhöhte mikrovaskuläre Permeabilität, Vasodilatation und die Aktivierung von Mastzellen zur Folge. Somit sind die Tachykinine an der Pathophysiologie und der beim Asthma beobachteten Überreizbarkeit des Luf twegs beteiligt, und die Blockade der Wirkung von freigesetzten Tachykininen kann sich zur Behandlung von Asthma und verwandten Beschwerden eignen. Peptidische NK2-Antagonisten sind beschrieben worden. Beispielsweise wurde berichtet, daß ein als L-659,877 bekanntes cyclisches Hexapeptid ein selektiver NK2-Antagonist ist. Auch nicht-peptidische NK2- Antagonisten sind beschrieben worden, beispielsweise in den europäischen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungs- Nm. (EPA) 428434, EPA 474561, EPA 512901, EPA 512902 und EPA 515240 sowie in EPA 559538. Es wurde eine Reihe von nicht-peptidischen NK2-Antagonisten gefunden, was die Grundlage dieser Erfindung darstellt.
  • Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der Erfindung bereitgestellt, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I (die Formel ist im Anschluß an die Beispiele zusammen mit den anderen mit römischen Ziffern bezeichneten Formeln angegeben) handelt, in der bedeuten:
  • Q Phenyl, das einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (1-3C)Alkoxy, (1-3C)Alkyl und Methylendioxy ausgewählt sind, oder Thienyl, Imidazolyl, Benzo[b]thiophenyl oder Naphthyl, die jeweils einen Halogen-Substituenten tragen können, oder Biphenylyl, oder durch Kohlenstoff gebundenes Indolyl, das einen Benzyl- Substituenten in Position 1 tragen kann,
  • Q¹ Wasserstoff oder (1-3C)Alkyl,
  • Q² Aryl oder Heteroaryl, wobei der Aryl- oder Heteroaryl-Rest einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, (1-4C)Alkoxy oder (1-4C)Alkyl ausgewählt sind,
  • R (1-8C)Alkyl oder (3-8C)Cycloalkyl, das einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die unter Halogen, (3-6C)Cycloalkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederacyloxy, Aroyl, Heteroaroyl, Oxo, Imino (das einen (1-6C)Alkyl-, (3-6C)Cycloalkyl-, (1-5C)Acyl- oder Aroyl- Substituenten tragen kann), Hydroxylimino (welches Hydroxyimino einen Niederalkyl- oder einen Phenyl-Substituenten am Sauerstoff tragen kann), einer Amino-Gruppe der Formel NRARB, einer Amino-Gruppe der Formel NRCRD, einer Amidino- Gruppe der Formel C(=NRG)NRERF und einer Carbamoyl-Gruppe der Formel CON(ORK)RL ausgewählt sind, wobei aber jede Verbindung ausgenommen ist, bei der ein Hydroxy- und ein Oxo-Substituent zusammen eine Carboxy-Gruppe bilden, wobei
  • eine Amino-Gruppe der Formel NRARB 0 bis etwa 7 Kohlenstoffatome enthält und jeder der Substituenten RA und RB unabhängig voneinander Wasserstoff, (1-5C)Alkyl oder (3-6C)Cycloalkyl bedeutet, oder RA und RB zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-(oder deren 5- Oxid) oder Piperazinyl-Gruppe (welche Piperazinyl-Gruppe eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe in der Position 4 tragen kann) bilden, und wobei RC Wasserstoff oder Niederalkyl und RD Niederacyl, Aroyl oder Heteroaroyl ist; oder RD eine Gruppe der Formel C(=J)NRERF ist, in der J Sauerstoff, Schwefel, NRG oder CHRH ist, und wobei die Amino-Gruppe NRERF 0 bis etwa 7 Kohlenstoffatome enthält und die Substituenten RE und RF jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (1-5C)Alkyl oder (3-6C)Cycloalkyl bedeuten, oder NRERF zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-(oder deren S-Oxid)- oder Piperazinyl- Gruppe (welche Piperazinyl-Gruppe eine Methyl- oder Ethyl- Gruppe in der Position 4 tragen kann) bilden oder RE Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und RF zusammen mit RG eine Ethylen- oder Trimethylen-Gruppe bildet; RG Wasserstoff, Niederalkyl bedeutet oder zusammen mit RF eine Ethylen- oder Trimethylen-Gruppe bildet, RH Cyano, Nitro oder SO&sub2;RJ und RJ Niederalkyl oder Phenyl bedeutet, RK und RL unabhängig voneinander (1-3C)Alkyl bedeuten, und wobei eine cyclische Gruppe, die ein Substituent an R ist oder durch Substitution an R gebildet wird, eine oder mehrere (1-3C)Alkyl-Gruppen an Kohlenstoff als weitere Substituenten tragen kann und wobei eine beliebige Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe, die ein Teil der Gruppe R ist, einen oder mehrere Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitro-Substituenten tragen kann,
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Bei einer besonderen Untergruppe der Erfindung handelt es sich um Verbindungen, bei denen Q 3,4-Dichlorphenyl, Q¹ Wasserstoff und Q² Phenyl bedeutet, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Es ist klar, daß die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten, so daß derartige Verbindungen in optisch aktiven, racemischen und/oder diastereomeren Formen isoliert werden können. Einige Verbindungen zeigen Polymorphismus. Es wird darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung jede beliebige racemische, optisch aktive, diastereomere, polymorphe oder stereoisomere Form, oder Gemische daraus, umfaßt, welche NK2-antagonistische Eigenschaften besitzt, wobei auf dem Fachgebiet gut bekannt ist, wie optische aktive Formen hergestellt werden (beispielsweise durch Racematspaltung der racemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien) und wie die NK2antagonistischen Eigenschaften durch die im folgenden beschriebenen Standardtests bestimmt werden. Vorzugsweise kann die Verbindung mit der Formel I in einer Form verwendet werden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie beispielsweise mindestens einen 95%igen, 98%igen oder 99%igen enantiomeren Uberschuß der Form enthält, welche der (S)-Konfiguration an dem in Formel I mit * bezeichneten Zentrum entspricht, wenn Q 3,4-Dichlorphenyl, Q¹ Wasserstoff und Q² Phenyl ist.
  • In dieser Beschreibung stehen R, RA, RB usw. für allgemeine Reste und haben keine andere Bedeutung. Es wird darauf hingewiesen, daß der allgemeine Ausdruck "(1-8C)Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkyl-Reste umfaßt, Bezugnahmen auf einzelne Alkyl-Reste wie "Propyl" aber nur den geradkettigen ("normalen") Rest umfassen und verzweigte Isomere wie "Isopropyl" konkret angegeben werden. Eine ähnliche übereinkunft gilt für die anderen allgemeinen Gruppen, beispielsweise Alkoxy, Alkanoyl, etc. Halogen bedeutete Fluor, Chlor oder Jod, Niederalkyl und Niederalkoxy beziehen sich auf Reste, die 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthalten. Niederacyl und Niederacyloxy beziehen sich auf Reste, die 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatome enthalten. Aryl bedeutet einen Phenyl-Rest oder einen orthokondensierten bicyclischen carbocyclischen Rest mit etwa 9 bis 10 Ringatomen, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist. Heteroaryl umfaßt einen Rest, der über einen Ring- Kohlenstoff eines monocyclischen aromatischen Rings, der 5 oder 6 Ringatome enthält, die aus Kohlenstoff und 1 bis 4 Heteroatomen bestehen, welche unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, gebunden ist und einen ortho-kondensierten bicyclischen Heterocyclus-Rest mit etwa 8 bis 10 Ringatomen, der davon abgeleitet ist, beispielsweise ein Benz-Derivat oder ein Derivat, das durch Kondensation eines Propenylen-, Trimethylen- oder Tetramethylen- Direstes daran abgeleitet wird, sowie ein stabiles N-Oxid davon. Aroyl und Heteroaroyl beziehen sich auf Arylcarbonyl- bzw. Heteroarylcarbonyl-Reste.
  • Ein pharmazeutisch akzeptables Salz wird mit einer Säure hergestellt, die ein physiologisch akzeptables Anion liefert.
  • Die im folgenden angegebenen besonderen Werte für Reste, Substituenten und Bereiche dienen nur zur Veranschaulichung und schließen keine anderen definierten Werte oder anderen Werte in definierten Bereichen für Reste und Substituenten aus. Ein besonderer Wert für Q ist 3,4-Dichlorphenyl, für Q¹ Wasserstoff und für Q² Phenyl. Besondere Werte für (1-8C)Alkyl sind z.B. Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Isopropyl, 3-Pentyl und 4-Heptyl. Besondere Werte für einen Substituenten an der (1-8C)Alkyl-Gruppe von R sind beispielsweise Hydroxy, Acetoxy, Oxo, Hydroxyimino. Methoxyimino, Propylamino und Acetamido. Ein besonderer Wert für zwei sich gleichzeitig an R befindliche Substituenten ist ein Oxo-Substituent, und zwar zusammen mit einer Amino-Gruppe der Formel NRARB am gleichen Kohlenstoff, wodurch eine Carbamoyl-Gruppe gebildet wird, beispielsweise eine N-Propylcarbamoyl-Gruppe. Besondere Werte für R sind beispielsweise 1-Hydroxyethyl, 1- Hydroxypropyl, 1-Hydroxybutyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 1- Ethyl-1-hydroxypropyl, 1-Hydroxy-1-propylbutyl, 2- Hydroxyethyl, Acetyl, Propionyl, 1-Hydroxyiminoethyl, 1- Hydroxyiminopropyl, 1-Methoxyiminoethyl, 1-Methoxyiminopropyl, 2-Acetoxyethyl und 2-Acetamidoethyl.
  • Konkrete Verbindungen der Formel I sind in den Beispielen beschrieben. Die Verbindung von Beispiel 16 ist eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze einer Verbindung der Formel 1 umfassen die mit einer starken anorganischen oder organischen Säure hergestellten, die ein physiologisch akzeptables Anion liefert, beispielsweise Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon- oder para-Toluolsulfonsäure.
  • Eine Verbindung der Formel I kann nach Verfahren hergestellt werden, welche in der Chemie bekannte Verfahren zur Herstellung von strukturell analogen heterocyclischen Verbindungen umfassen. Derartige Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, namlich wie oben definiert, werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden Verfahren veranschaulicht, in denen die allgemeinen Reste die oben definierte Bedeutung haben, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • (a) Alkylierung eines entsprechenden Piperidins der Formel II mit einem Aldehyd der Formel III durch reduktive Alkylierung oder mit einem Alkylierungsmittel der Formel IV, in der Y eine Austrittsgruppe ist. Die Alkylierung wird vorzugsweise durch herkömmliche reduktive Alkylierung durchgeführt, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, und zwar durch in situ säurekatalysierte Bildung eines Imminiumsalzes und sich anschließender Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid in einem alkoholischen Lösungsmittel. Die reduktive Alkylierung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Tetrahydrofuran oder saurem Wasser, unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, beispielsweise Natriumcyanoborhydrid, zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 50ºC, vorzugsweise im Bereich vön 0 bis 25ºC, durchgeführt werden.
  • (b) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der es sich um ein Keton handelt, in dem R einen Oxy- Substituenten trägt, wird eine entsprechende Verbindung der Formel V, in welcher R¹ eine N,N-di-substituierte Carbamoyl-Gruppe enthält, beispielsweise eine N-Methyl-N- methoxycarbamoyl-Gruppe, mit dem erforderlichen Organomagnesium- oder Organolithium-Reagens, beispielsweise einem Organomagnesiumchlorid oder -bromid (Grignard-Reagens) kondensiert. Die Grignard-Addition kann in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, und zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 50ºC, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 25ºC, durchgeführt werden. Geeignete Bedingungen zur Durchführung einer Grignard-Addition finden sich in Beispiel 3.
  • (c) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der R ein primäres oder sekundäres Hydroxy ist, wird eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R Oxo ist, unter Verwendung eines herkömmlichen Reduktionsmittels, welches den Benzamid-Rest nicht reduziert, reduziert. Zweckmäßigerweise kann die Reduktion unter Verwendung von Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 50ºC, vorzugsweise im Bereich 0 bis 25ºC, durchgeführt werden. Geeignete Bedingungen zur Durchführung der Reduktion finden sich in Beispiel 4.
  • (d) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R Hydroxyimino (oder ein Sauerstoff-substituiertes Hydroxyimino) ist, wird eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R Oxo ist, mit Hydroxylamin (oder dem entsprechenden Sauerstoff-substituierten Hydroxylamin), zweckmäßigerweise in Form des Hydrochloridsalzes, kondensiert. Die Kondensation kann in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Ethanol, und in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, durchgeführt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 75ºC, durchgeführt. Geeignete Bedingungen zur Druchführung der Kondensation finden sich in den Beispielen 5 oder 6.
  • Im Anschluß daran wird, wenn die Verwendung einer Schutzgruppe in allen oder in einem Teil des oben beschriebenen Verfahrens erwünscht ist, die Schutzgruppe entfernt, wenn die Endverbindung gebildet werden soll.
  • Wenn ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, kann im Anschluß daran bei allen obigen Verfahren dieses erhalten werden, indem die Verbindung der Formel I mit einer Säure umgesetzt wird, die ein physiologisch akzeptables Gegenion liefert, oder indem ein beliebiges anderes herkömmliches Verfahren angewendet wird.
  • Sofern nicht im Handel erhältlich, sind die erforderlichen Ausgangsmaterialien für die obigen Verfahren durch Verfahren herstellbar, die unter Standardtechniken der Heterocyclen-Chemie, Techniken, die zur Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen analog sind, und Techniken, die zu den oben beschriebenen Verfahren oder den in den Beispielen beschriebenen Verfahren analog sind, ausgewählt sind. Die Ausgangsmaterialien und Verfahren zur ihrer Herstellung bilden zusätzliche Aspekte der Erfindung.
  • Dem Fachmann ist klar, daß eine Vielzahl von Reaktionssequenzen zur Herstellung der Ausgangsmaterialien verfügbar sind und daß die zu den Ausgangsmaterialien und Produkten der Erfindung führenden Reaktionssequenzen verändert werden können, wenn geeigneten überlegungen hinsichtlich der synthetischen Methoden und der vorhandenen Reste gefolgt wird.
  • Ein Zwischenprodukt-Aldehyd der Formel III kann wie in Schema 1 dargestellt und in Beispiel 1, Teile f.-1. für eine Verbindung, bei der Q 3,4-Dichlorphenyl, Q¹ Wasserstoff und Q² Phenyl ist, beschrieben, hergestellt werden. Durch die Alkylierung des Anions von 3,4-Dichlorphenylacetonitril mit 1-Brom-2-(2-tetrahydropyranyloxy) ethan (bequem aus 2-Bromethanol und Dihydropyran unter Verwendung eines stark sauren Austauschharzes als Katalysator hergestellt) ergibt ein Nitril der Formel VI. Die Reduktion des Nitrils ergibt ein entsprechendes Amin der Formel VII, das unter Verwendung von Benzoesäureanhydrid in Gegenwart einer geeigneten Base zu einem Amid der Formel VIII acyliert werden kann. Die Alkylierung des Amids mit Methyljodid und anschließende Hydrolyse des Acetals ergibt einen Alkohol der Formel IX, der unter Erhalt eines Zwischenprodukts der Formel III oxidiert werden kann. Alternativ kann der Alkohol der Formel IX unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens in ein Alkylierungsmittel der Formel IV umgewandelt werden.
  • Ein Zwischenprodukt der Formel III oder der Formel IV, bei dem das mit * markierte Zentrum die absolute (S)-Konfiguration hat, kann aus einer entsprechenden Verbindung der Formel IX hergestellt werden, die aus einer racemischen Verbindung der Formel VII erhältlich ist, nämlich wie in Schema II dargestellt und in Beispiel 13, Teile a.-f. für eine Verbindung, bei der Q 3,4-Dichlorphenyl, Q¹ Wasserstoff und Q² Phenyl ist, beschrieben. Die Hydrolyse eines Acetals der Formel VII ergibt ein Amin der Formel X Durch Salzbildung mit D-Weinsäure und sich anschließende Kristallisation, Umkristallisation und Behandlung mit wäßriger Base ergibt sich das (S)-Enantiomer der Verbindung mit der Formel X. Durch Behandlung mit Ethylchlorformiat und sich anschließende Reduktion des sich ergebenden Carbamats ergibt sich das (S)-Enantiomer des Amins der Formel XI. Durch Behandlung des Amins mit Benzylchlorid ergibt sich das (S)-Enantiomer der Verbindung der Formel IX, das unter Erhalt des (S)-Enantiomers der Verbindung der Formel III oxidiert werden kann, oder in das (S)-Enantiomer der Verbindung der Formel IV umgewandelt werden kann.
  • Ein Zwischenprodukt-Amid der Formel V kann durch Alkylierung eines entsprechenden Piperidins der Formel IIA unter Anwendung eines Verfahrens hergestellt werden, das dem oben in (a) beschriebenen ähnelt, oder nach einem beliebigen anderen herkömmlichen Verfahren.
  • Die Nützlichkeit einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon (im folgenden gemeinsam mit "Verbindung" bezeichnet) kann durch Standardtests und klinische Studien demonstriert werden, beispielsweise die in den oben angegebenen EPA-Veröffentlichungen angegebenen, z.B. EPA 428434 oder EPA 474561 (oder US 5 236 921), und den im folgenden beschriebenen.
    • Neurokinin-A(NKA)-Rezedtor-Bindungs-Assay (Test A)
  • Die Fähigkeit einer Verbindung der Erfindung zur Antagonisierung der Bindung von NKA an den NK2-Rezeptor kann unter Anwendung eines Assays demonstriert werden, bei dem der menschliche NK2-Rezeptor verwendet wird, der in Maus-Erythroleukämie(MEL)-Zellen exprimiert wird, und zwar unter Verwendung von MEL-Zellmembranen (MELM), die NK2- Rezeptoren mit hoher Affinität und Selektivität aufweisen, und welcher folgendermaßen durchgeführt wird.
    • Kurzbeschreibung der Figuren:
  • Figur 1 zeigt die Konstruktion des Expressionsvektorkonstrukts pMEG3/hNK2R für MEL-Zellen.
  • Figur 2 zeigt die Konstruktion des Expressionsvektorkonstrukts GSE1417 /hNK2R.
  • Figur 3 zeigt die Expression des menschlichen NK2- Rezeptors in MEL-C88-Zellen.
    • Exoression des menschlichen NK2-Rezedtors (nNK2R) in MEL- Zellen:
  • Zur heterologen Proteinexpression in Maus-Erythroleukämie (MEL)-Zellen wird die menschliche Globin-Locuskontrollregion (LCR) (F. Grosveld et al., Cell (1987) 51, 975 - 985) verwendet. Die cDNAs werden zwischen dem menschlichen β-Globin-Promotor und dem zweiten Intron des menschlichen β-Globin-Gens insertiert, und diese Expressionskassette wird dann stromabwärts von der LCR angeordnet und in MEL- Zellen transfiziert (M. Needham et al., Nucl. Acids Res. (1992), 20, 997 - 1003). Die menschliche NK2-Rezeptor-cDNA (A. Graham et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1991) 177, 8 - 16) wurde aus menschlicher Lungen-RNA durch polymerase Kettenreaktion isoliert und DNA-sequenziert. Die menschliche NK2-Rezeptor-cDNA wurde in einen Shuttlevektor (pMEG3) subkloniert, welcher den β-Globin-Promotor und den 3'-Teil des menschlichen β-Globingens (Fig. 1) enthielt. Die menschliche NK2-Rezeptor-cDNA wurde mit Eco 0109 (5'- Ende) und Bam HI (3'-Ende) restriktionsverdaut. Dann wurde ein Oligonukleotid-Linker-Adapter, der eine innere Hindill- Stelle und am 3'-Ende eine Eco-0109-Stelle enthielt, an das hNK2R-cDNA-Fragment ligiert. Sequenz des den oberen Strang bildenden Oligonukleotids = 5'd(GCGCAAGCTTATGGG) (SEQ-ID- Nr.: 1) und Sequenz des den unteren Strang bildenden Oligonukleotids = 5'd(GTCCCCATAAGCTTGCGC) (SEQ-ID-Nr.: 2). Diese wurden assoziiert und nach Standardverfahren an das hNK2R-Fragment ligiert. Im Anschluß an die Spaltung mit Hind III wurde sich das ergebende Fragment in die Hind III- und Bam HI-Stellen im Polylinker des Shuttlevektors pMEG3 kloniert. Das Konstrukt (pMEG3/hNK2R) wurde durch Restriktionskartierung und Sequenzierung der Verbindungen des cDNA/Vektors am 5'-Ende und am 3'-Ende verifiziert. Dann wurde es in E.-coli-DHS-alpha transformiert, worauf die Plasmid-DNA durch Standardverfahren isoliert und durch Restriktionskartierung und DNA-Sequenzierung verifiziert wurde. Dann wurde eine ClaI/Asp718-Kassette, welche den β- Globin-Promotor, die menschliche NK2-Rezeptor-cDNA und das 3'-13-Globin-Genfragment enthielt, ausgeschnitten und stromabwärts von der LCR in das Plasmid pGSE1417 (Fig. 2) subkloniert. Das pMEG3/hKNK-2R-Konstrukt wurde mit ClaI und Asp718 gespalten und direkt in die ClaI- und Asp718-Stellen (3' von der LCR) im Expressionsvektor GSE1417 kloniert. Das Konstrukt GSE1417/hNK2R (13,9 kb) wurde durch Restriktionskartierung verifiziert. Dann wurde E. coli DHS-α transformiert und die rekombinierten Plasmide durch Restriktionskartierung verifiziert. Dann wurde in MEL-C88-Zellen (A. Deisseroth et al., Cell (1978), 15, 55 - 63) die mit Pvui linearisierte pGSE1417/menschlicher-NK2-Rezeptor-DNA durch Elektroporation (M. Antoniou, Methods Molecular Biology (1991) 7, 421 - 434) übertragen. Direkt nach.der Transfektion wurden die Zellen in Kulturmedium auf 10&sup4; und i0&sup5; Zellen pro ml verdünnt und 1 ml Aliquots in jede Vertiefung einer Platte mit 24 Vertiefungen übertragen. Dann wurde G418 auf eine Konzentration von 1 mg/ml dazugegeben, und zwar 24 h nach der Transfektion, um stabile Transfektanten auszuselektieren. Die einzelnen Klone wurde überimpft oder gepoolt, um Populationen zu erzeugen, nämlich 7 bis 10 Tage nach der Zugabe des Selektionsmediums. Fig. 3 zeigt die Strategie, die zur Isolation von transfizierten MEL/menschlicher-NK2-Rezeptor-Zellinien angewendet wurde. Für die Expressionsstudien wurden die Zellen 4 Tage lang in der exponentiellen Wachstumsphase gehalten und dann zur Auslösung der Differenzierung und somit der Expression mit Dimethylsulfoxid (DMSO) auf eine Endkonzentration von 2 % (VIV) versetzt. Vier Tage nach der Induktion wurde Proben für mRNA- und NKA-Bindungsanalysen entnommen. Die Ergebnisse zeigen, daß Klon 1 hNK2R mit dem höchsten Spiegel exorimiert (und zwar sowohl hNK2R-mRNA als auch spezifische NKA-Bindung). Dieser Klon wurde zum Upscaling verwendet und dann routinemäßig im 20-1-Maßstab pro Monat fermentiert und zur Verwendung in Test A bereitgestellt.
  • Membran-Präparation (MELM), die aus MEL-Zellen hergestellt worden waren, die NK2-Rezeptoren mit hoher Affinität enthielten, wurden nach einem veröffentlichten Protokoll hergestellt (D. Aharony, et al., Neuropeptides (1992), 23, 121 - 130), wobei die folgenden geringfügigen Modifikationen vorgenommen wurden: (1) Im Homogenisierungspuffer war Jodacetamid (1 mM) enthalten, (2) homogenisiert wurde wie in der Veröffentlichung beschrieben, aber eine kürzere Zeit von einmal 10 5 und bei niedriger Geschwindigkeit (Einstellung 10), und (3) die Äquilibrierung mit KCL/EDTA wurde nicht durchgeführt. In einer typischen Präparation war die Bindung von ³H-NKA (2,5 rim) an MELM hochspezifisch (88 f 4 %) und linear abhängig von der Protein-Konzentration, wobei bei bis zu 26 ug Protein/ml signifikante Bindung nachgewiesen wurde. Gleichgewicht-Verdrängungs- Experimente zeigten die Bindung an hochaffine, hochdichte Rezeptoren mit KD = 1187 nM, Bmax = 2229 fmol/mg Protein.
  • Der Radioligand ³H-Neurokinin A (³H-NKA) in Form von (4, 5-³H-Leu&sup9;]-NKA (typische spezifische Aktivität 117 Ci/mmol) wurde als Auf tragssynthese von Cambridge Research Biochemicals bezogen und war )95 % rein. Durch wiederholte HPLC-Analyse zeigte sich, daß der Ligand unter geeigneten Lagerungsbedingungen (silanisierte Gefäße mit 0,2 % Mercaptoethanol unter Argon) stabil war. Im Rezeptor-Bindungsassay waren außerdem weder Abbau noch Metabolisierung erkennbar.
  • Der Assay wurde unter Verwendung eines Inkubationspuffers durchgeführt, der aus 50 mM Tris HCl(pH 7,4), 5 mM Mg&spplus;&spplus;, 100 µM Thiorohan, 1 nM ³H-NKA, 0,02 % (G:V) BSA, 30 mM K&spplus; und 300 µM Dithiothreitol bestand, wobei die Konzentration an Membran-Protein auf etwa 0,05 - 0,025 mg pro Röhrchen gehalten wurde. Die unspezifische Bindung wurde routinemäßig durch 1 µM NKA definiert. In jedes Röhrchen wurde folgendes gegeben: 150 µl Inkubationspuffer, 20 pl ³H-NKA, 20 µl der Verbindung, entsprechend NKA oder Puffer und 125 µl Membransuspension. Die Reaktion wurde durch Zugabe der Membranen eingeleitet. Dann wurden die Röhrchen 60 min bei 25ºC in einem Schüttelwasserbad inkubiert. Die Reaktion wurde durch Waschen der Röhrchen mit 10 ml eiskalter 50 mM Tris HCl unter Verwendung eines Zell-Erntesystems von Brandel unter Verwendung von Whatman GF/B-Filtern, die bei Raumtemperatur mindestens 4 h in 0,01 % (GIV) Polyethylenimin eingeweicht worden waren, um die Membranen zu sammeln, beendet. Die Filter wurden in Szintillationsgefße gegeben und in einem Szintillationszähler Beckman LS 6000LL ausgezählt. Die Bindungskonstante Ki wurde nach Standardverfahren berechnet, wobei es sich typischerweise um den Mittelwert mehrerer derartiger Bestimmungen handelte. Die Ki-Werte können in die negativen Logarithmen umgewandelt und in Form von -log molar Ki (d.h. pKi) ausgedrückt werden.
  • Bei einer anfänglichen Anwendung dieses Assays ergab sich für die Standardverbindung L-659,877 eine gemessene 1C&sub5; von 30 nM gegen die ³H-NKA-Bindung an MELM. Die selektive Bindung einer Verbindung an den NK2-Rezeptor kann gezeigt werden, indem ihre Bindung an andere Rezeptoren unter Anwendung von Standard-Assays bestimmt wird, beispielsweise unter Anwendung eines trituerten Derivats von SP in einer Gewebepräparation, die für NKL-Rezeptoren selektiv ist, oder unter Anwendung eines trituerten Derivats von NKB in einer Gewebepräparation, die für NK3- Rezeptoren selektiv ist.
    • Meerschweinchen-Trachea-Assay (Test B)
  • In dem folgenden Test werden entweder NKA oder [β-ala&sup8;]-NKA(4-10) als Agonist verwendet. Der gewählte Agonist wird in der Beschreibung immer mit AG bezeichnet. Das Vermögen einer Verbindung der Erfindung, die Wirkung des AG in Lungengewebe zu antagonisieren, kann unter Anwendung eines funktionellen Assays mit Meerschweinchen- Trachea demonstriert werden, der folgendermaßen durchgeführt wird.
  • Männliche Meerschweinchen wurden durch einen harten Schlag auf den Hinterkopf getötet. Die Trachea wurde entfernt, von überflüssigem Gewebe befreit und in zwei Segmente aufgeteilt. Jedes Segment wurde in Form eines Rings zwischen Bügeln aus rostfreiem Stahl in Gewebebädem mit Wassermantel (37,5ºC), die eine physiologische Salzlösung der folgenden Zusammensetzung enthielten (mM): NaCl 119, KCl 4,6, CaCl&sub2; 1,8, MgCl&sub2; 0,5, NaH&sub2;PO&sub4; 1, NaHCO&sub3; 25, Glucose 11, Thiorphan 0,001 und Indomethacin 0,005 und kontinuierlich mit 95 % 02-5 % CO&sub2; begast wurden, suspendiert. Die Anfangsspannung, die auf jedes Gewebe ausgeübt wurde, betrug 1 g und wurde während einer Äquilibrationsperiode von 0,5 bis 1,5 Stunden, nämlich vor der Zugabe von anderen Arzneistoffen, aufrecht erhalten. Die Kontraktionsreaktionen wurden mit einem Grass-Polygraphen mit Hilfe von Grass-FT-03-Kraftmeßumformern bestimmt.
  • Dann wurden die Gewebe wiederholt mit einer einzelnen AG-Konzentration (10 nM) im Abstand von 30 min, wobei gewaschen wurde, um die Spannung auf die Grundlinie zurückkehren zu lassen, gereizt. Die Höhe der Kontraktionen durch den AG erreichte nach 2 Reizungen ein konstantes Ausmaß, worauf jede Verbindung auf die Inhibition der Reaktionen auf den AG getestet wurden, und zwar durch Zugabe zum Gewebebad 15 min bevor zum dritten Mal oder zum wiederholten Mal der Einwirkung des Agonisten ausgesetzt wurde. Die Kontraktionsreaktion auf den AG in Gegenwart der Verbindung wird mit der verglichen, die sich bei der zweiten AG-Reizung (in Abwesenheit der Verbindung) ergibt. Der Prozentsatz der Inhibition wird bestimmt, wenn eine Verbindung eine statistisch signifikante (p(0,05) Verringerung der Kontraktion erzeugt und berechnet, indem die zweite Kontraktionsreaktion 100 % gesetzt wird.
  • Die Stärke von ausgewählten Verbindungen wurde durch Berechnung der scheinbaren Dissoziationskonstante (KB) für jede untersuchte Konzentration unter Anwendung der Standardgleichung:
  • KB = [Antagonist]/(Dosis-Verhältnis - 1)
  • berechnet, mit Dosis-Verhältnis = antilog [(AG -lg molar EC&sub5;&sub0; ohne Verbindung)-(AG -log molar EC&sub5;&sub0; mit Verbindung)]. Die KB-Werte können in die negativen Logarithmen umgewandelt werden und in Form von -log molar KB (d.h. PKB) ausgedrückt werden. Bei dieser Bestimmung ergaben sich komplette Konzentrationsansprechkurven für den AG in Abwesenheit und in Gegenwart der Verbindung (30 min Inkubation) unter Verwendung gepaarter Trachearinge. Die Stärke des AG wird bei 50 % seiner eigenen maximalen Ansprechstärke in jeder Kurve bestimmt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte wurden in die negativen Logarithmen umgewandelt und als -log molar EC&sub5;&sub0; ausgedrückt. Die maximalen Kontraktionsreaktionen auf den AG wurden bestimmt, indem die maximale Reaktion auf den AG als Prozentsatz der durch Carbachol (30 µM), das nach der anfänglichen Äquilibrationsperiode dazugegeben wurde, hervorgerufenen Kontraktion ausgedrückt wird. Wenn sich eine statistisch signifikante (p(0,05) Verringerung der maximalen Reaktion auf den AG durch eine Verbindung ergab, wurde die prozentuale Inhibition berechnet, und zwar im Verhältnis zum Prozentsatz der Carbachol-Kontraktion von unbehandeltem, gepaarten Gewebe, der als 100 %-Wert verwendet wurde.
    • Assay, der auf der erschwerten Bauchatmuna (Dyspnoe) von Meerschweinchen beruht (Test C)
  • Die Wirksamkeit einer Verbindung der Erfindung als Antagonist von NKA am NK2-Rezeptor kann auch in vivo an Versuchstieren demonstriert werden, beispielsweise durch Anpassung eines Routine-Aerosol-Tests mit Meerschweinchen, wie er zur Bestimmung von Leukotrien-Antagonisten von Snyder et al. (Snyder, D. W., Liberati, N. J. und McCarthy, M. M., Conscious guinea-pig aerosol model for evalation of peptide leukotriene antagonists, J. Pharmcol. Meth. (1988), 19, 219) beschrieben wurde. Unter Verwendung der klaren Kunststoffkammer, die kürzlich von Snyder et al. beschrieben wurde, um Meerschweinchen so sicher festzuhalten, daß nur der Kopf der Einwirkung eines Aerosols mit Bronchokonstriktor-Agonisten ausgesetzt wird, wurde der Agonist durch ein Aerosol an sechs, sich bei Bewußsein befindlichen Meerschweinchen verabreicht, und zwar während jedes Manövers gleichzeitig. Der NK2-selektive Tachykinin-Agonist [β-ala&sup8;]-NKA(4-10), 3 X 10&supmin;&sup5; M, wurde durch einen Ultraschallvernebeler Devilbiss Modell 25 in einen Luftstrom abgegeben, der als Aerosol in die Kammer mit einer Geschwindigkeit von 2 1/min eintrat.
  • Die Meerschweinchen (275 - 400 g) wurden etwa 16 h vor dem Versuch fasten gelassen. Verbindungen, deren Blockierung der Wirkungen von [β-ala&sup8;]-NKA(4-10) bestimmt werden sollte, oder deren Träger (10 % PEG400 in Kochsalzlösung), wurden zu verschiedenen Zeiten vor der Reizung mit dem Agonisten in Form eines Aerosols p.o. oder i.v. verabreicht. Alle Tiere wurden mit Atropin (10 mg/kg, i.p. 45- minütige Vorbehandlung), Indomethacin (10 mg/kg, i.p., 30- minütige Vorbehandlung), Propranolol (5 mg/kg, i.p., 30- minütige Vorbehandlung) und Thiorphan (1 mg/ml Aerosol 5 min lang, 15-minütige Vorbehandlung) vorbehandelt.
  • Durch die Reizung mit dem Aerosol mit dem Agonisten ergab sich ein anfänglicher Anstieg der Atemfrequenz, dem sich ein Abfall anschloß, und zwar mit frühen Anzeichen einer geringfügigen Beteiligung der Bauchmuskeln. Die Atemfrequenz nahm weiter ab, und das Atmen wurde schwerer, und zwar unter größerer Beteiligung der Bauchmuskeln bei fortgesetzter Exposition. Der deutlich erkennbare Endpunkt ist der Punkt, an dem das Atemmuster des Meerschweinchens konsistent langsam, tief und forciert ist, was eine deutliche Beteiligung der Bauchmuskeln anzeigt. Die Zeit, in Sekunden, vom Beginn der Aerosol-Reizung bis zu diesem Endpunkt wurde für jedes Tier unter Verwendung einer Stoppuhr bestimmt. Die Tiere kollabierten im allgemeinen nach dem Erreichen des Endpunktes und erholten sich nicht von der durch den Agonisten ausgelösten Atemnot. Die Antagonisten führten zu einem längeren Zeitraum bis zum Erreichen des Endpunktes. Die Tiere erhielten die Verabreichung des Aerosols mit dem Agonisten maximal 780 s lang.
  • Die Unterschiede zwischen den mit dem Arzneimittel behandelten Gruppen und entsprechenden, mit dem Träger behandelten Kontrollgruppen wurden unter Anwendung des t-Tests von Student für ungepaarte Beobachtungen verglichen.
  • Die klinischen Studien zur Demonstration der Wirksamkeit einer Verbindung der Erfindung können unter Anwendung von Standard-Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann das Vermögen einer Verbindung, die Symptome von Asthma oder asthmaähnlichen Beschwerden zu verhüten oder zu behandeln, demonstriert werden, indem mit inhalierter kalter Luft oder Allergen gereizt wird und die Beurteilung mit Standard- Lungenuntersuchungen erfolgt, beispielsweise FEV&sub1; (erzwungenes expiratorisches Volumen in einer Sekunde) und FVC (erzwungene Vitalkapazität), die durch Standardverfahren der statistischen Analyse analysiert werden.
  • Es ist klar, daß die Auswirkungen einer in Test A oder Test B wirksamen Verbindung nicht auf Asthma beschränkt sind, sondern statt dessen durch den Test ein allgemeiner NKA- Antagonismus nachgewiesen wird. Im allgemeinen hatten die Verbindungen der Erfindung, die untersucht wurden, in Test A eine statistisch signifikante Wirkung mit einem Ki-Wert von 1 µM oder viel weniger. Beispielsweise wurde gefunden, daß die in Beispiel 10 beschriebene Verbindung typischerweise einen Ki von 40 nM hat und daß die Verbindung von Beispiel 16 einen Ki von 1,5 rim hat. In Test B hatte eine Verbindung der Erfindung typischerweise einen pKB von 5 oder höher. Beispielsweise wurde für die in Beispiel 10 beschriebene Verbindung ein pKB von 7,8 bestimmt und für die in Beispiel 16 beschriebene Verbindung ein pKB von 8,4. Es sei darauf hingewiesen, daß es nicht immer eine direkte Korrelation zwischen der Wirksamkeit der Verbindungen, als Ki-Werte in Test A bestimmt, und den in anderen Assays bestimmten Werten, beispielsweise dem in Test B bestimmten PKB-Wert, geben muß. Nach der i.v.- oder p.o.-Dosierung einer Verbindung der Erfindung konnten in Test C keine nachteiligen Nebenwirkungen festgetellt werden. In Test C ergab sich nach der oralen Verabreichung von 5 µmol/kg, zwei Stunden vor der Reizung mit dem Agonisten, mit der Verbindung von Beispiel 16 beispielsweise ein 100%iger Schutz, wodurch alle fünf der untersuchten Tiere völlig geschützt wurden.
  • Wie oben diskutiert, besitzt eine Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, NKA- antagonistische Eigenschaften Daher antagonisiert sie mindestens eine der Wirkung von NKA, die bekanntermaßen die Bronchokonstriktion, die erhöhte mikrovaskuläre Permeabilität, die Vasodilatation und die Aktivierung von Mastzellen umfassen. Daher ist ein Merkmal der Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, zur Behandlung der Erkrankung eines Menschen oder eines anderen Säugers, der dieser bedarf, bei der NKA eine Rolle spielt und bei der die Antagonisierung seiner Wirkung erwünscht ist, beispielsweise bei der Behandlung von Asthma oder einer verwandten Erkrankung. Außerdem ist ein weiteres Merkmal der Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I, oder eines Salzes davon, als pharmakologischer Standard zur Entwicklung und Standardisierung neuer Erkrankungsmodelle oder Assays zur Verwendung bei der Entwicklung neuer therapeutischer Mittel zur Behandlung der Erkrankungen, bei denen NKA eine Rolle spielt, oder für Assays zu ihrer Diagnose.
  • Zur Behandlung einer derartigen Erkrankung wird eine Verbindung der Erfindung im allgemeinen in Form einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, welche eine Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, nämlich wie oben definiert, und ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält, wobei die Zusammensetzung an den gewählten konkreten Verabreichungsweg angepaßt ist. Eine derartige Zusammensetzung wird als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt&sub0; Sie ist unter Anwendung herkömmlicher Verfahren und Arzneimittelträger und Bindemittel erhältlich und kann in einer Vielzahl von Dosierungsformen vorliegen. Derartige Formen umfassen beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung, Suppositorien zur rektalen Verabreichung, sterile Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Infusion oder Injektion, Aerosole oder Vernebelungslösungen oder -Suspensionen zur Verabreichung durch Inhalation, oder Pulver, in Verbindung mit pharmazeutisch akzeptablen festen Streckmitteln wie Lactose, zur Verabreichung durch Insufflation.
  • Zur oralen Verabreichung kann bequem eine Tablette oder Kapsel verwendet werden, die bis 250 mg (typischerweise 5 bis 100 mg) einer Verbindung der Formel I enthält. Zur Verabreichung durch Inhalation wird eine Verbindung der Formel I an Menschen in einer täglichen Dosis im Bereich von beispielsweise 5 bis 100 mg verabreicht, und zwar in Form einer Einzeldosis oder in zwei bis vier tägliche Dosen aufgeteilt. Auf ähnliche Weise wird zur intravenösen oder intramuskulären Injektion oder Infusion bequem eine sterile Lösung oder Suspension verwendet, die bis zu 10 % G/G (typischerweise 0,05 bis 5 % G/G) einer Verbindung der Formel I enthält.
  • Die Dosis, in der eine Verbindung der Formel I verabreicht wird, wird notwendigerweise nach auf dem Fachgebiet gut bekannten Grundsätzen variiert, wobei der Verabreichungsweg und die Schwere des Leidens sowie die Größe und das Alter des behandelten Patienten berücksichtigt werden, Im allgemeinen wird jedoch die Verbindung der Formel I an einen Warmblüter (beispielsweise einen Menschen) in einer Dosis im Bereich von beispielsweise 0,01 bis 25 mg/kg (gewöhnlich 0,1 bis 5 mg/kg) verabreicht. Es wird darauf hingewiesen, daß im allgemeinen äquivalente Mengen eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes einer Verbindung der Formel I verwendet werden können.
  • Die Erfindung wird nachstehend durch die folgenden nichtbeschränkenden Beispiele veranschaulicht, für die, sofern nichts anderes angegeben ist, folgendes gilt:
  • (i) Temperaturen sind in Grad Celsius (ºC) angegeben, Arbeitsvorgänge wurden bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18 - 25ºC,
  • (ii) organische Lösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Verdampfen von Lösungsmittel wurde unter Verwendung eines Rotationsverdmapfers unter verringertem Druck (600 - 4000 pascal, 4,5 - 30 mmHg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60ºC durchgeführt,
  • (iii) Chromatographie bedeutet Blitzchromatographie auf Silicagel, Umkehrphasenchromatographie bedeutet Chromatographie über einen mit Octadecylsilan (ODS) beschichteten Träger mit einem Teilchendurchmesser 32 - 74 µ, bekannt als "PREP-40-ODS" (Art. 731740-100 von Bodman Chemicals, Aston, FA, USA), die Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf Silicagel-Platten durchgeführt,
  • (iv) im allgemeinen wurde der Ablauf von Reaktionen durch TLC verfolgt, wobei die Reaktionszeiten nur zur Veranschaulichung dienen,
  • (v) die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert und (Zers.) bedeutet Zersetzung, die angegebenen Schmelzpunkte sind die, welche mit den wie beschrieben hergestellten Materialien erhalten wurden, durch Polymorphismus kann es zur Isolation von Materialien kommen, die bei einigen Präparationen unterschiedliche Schmelzpunkte haben,
  • (vi) die Endprodukte hatten zufriedenstellende Protonenkernmagnetresonanz (NMR)-Spektren,
  • (vii) die Ausbeuten dienen nur zur Veranschaulichung und sind nicht notwendigerweise die bei sorgfältiger Prozeßentwicklung erhältlichen, wenn mehr Material erforderlich war, wurden die Präparationen wiederholt,
  • (viii) sofern angegeben, liegen die NMR-Daten in Form der δ-Werte für die diagnostischen Hauptprotonen vor und sind in Teile pro Million Teile (ppm) in Bezug auf Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard angegeben, wobei die Bestimmung bei 300 MHz unter Verwendung von Perdeuteriodimethylsulfoxid (DMSO-d&sub6;) als Lösungsmittel erfolgte, für die Signalform werden übliche Abkürzungen verwendet, für AB-Spektren sind die direkt beobachteten Verschiebungen angegeben, und, sofern angegeben, sind die Kopplungskonstanten (J) in Hz angegeben, wobei Ar ein aromatisches Proton bezeichnet, wenn eine solche Zuordnung vorliegt,
  • (ix) die chemischen Symbole haben ihre übliche Bedeutung, und es werden SI-Einheit und -Symbole verwendet,
  • (x) die verringerten Drücke sind in Form der absoluten Drücke in Pascal (Pa) angegeben, erhöhte Drücke sind in Form der Maonometerdrücke in bar angegeben,
  • (xi) Lösungsmittelverhältnisse sind als Volumen:Volumen (V/V) angegeben, und
  • (xii) die Massenspektren (MS) wurden mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt im Elektronenstoß (EI)-Modus unter Verwendung einer Sonde zur direkten Exposition aufgenommen, die Ionisation erfolgte je nach Angabe durch chemische Ionisation (CI) oder durch Beschuß mit schnellen Atomen (FAB), die Werte für m/z = sind angegeben, wobei im allgemeinen nur die Ionen der Elternmasse angegeben sind.
    • Beispiel 1 N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(1-hydroxyethyl)piperidino]- butyl)-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von 4-(1-Hydroxyethyl)piperidin (450 mg) und N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-formylpropyl]-N-methylbenzamid (1,18 g) in Methanol (25 ml) wurde durch Zugabe von Eisessig aus pH 5,5 eingestellt. Dieses Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und mit Natriumcyanoborhydrid (304 mg) behandelt. Das sich ergebende Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 72 h gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Dichlormethan (100 ml) gelöst und nacheinander mit 1 N wäßrigen Natriumhydroxid, Wasser (2 x) und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Reinigung durch Chromatographie (93:7:0,1 Chloroform/Methanol/wäßriges Ammoniumhydroxid) ergab sich die reine Titelverbindung in From eines weißen Schaums (775 mg, 48 %). Die Behandlung einer Lösung dieses Schaums (238 mg) in Diethylether (5 ml) mit Chlorwasserstoff (g) ergab das Hydrochlond der Titelverbindung (208 mg) in Form eines weißen Feststoffs.
  • Fp.: 94 - 98ºC.
  • NMR: 7,60 - 7,34 (m, 5), 7,21 - 6,98 (m, 3), 3,87 - 3,72 (m, 2), 3,55 (br s, 3), 3,28 (m, 1), 3,15 - 2,77 (m, 4), 3,07, 2,76 (25, NCH&sub3;), 2,17 - 1,80 (br m, 3), 1,54 (br m, 4), 1,17 (d, 3, J=6,2).
  • MS (CI): m/z = 465 ((M+1) ³&sup7;Cl), 463 ((M+1),³&sup5;Cl).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; 1,0 HCl 0,50 H&sub2;O:
  • berechnet: 59,00; 6,73; 5,50;
  • gefunden: 58,98; 6,63; 5,44.
  • Das Ausgangsmaterial 4-(1-Hydroxyethyl)piperidin wurde folgendermaßen hergestellt.
    • a. 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-piperidincarbonsäure
  • Eine Lösung von Isonipecotinsäure (5,0 g) in 10%igem wäßrigen Natriumcarbonat (100 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und mit Benzylchlorformiat (7,93 g) behandelt. Das sich ergebende zweiphasige Gemisch wurde während zwei Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei es während dieser Zeit homogen wurde. Dann wurde das Gemisch mit Ether gewaschen (2 x) und durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf etwa pH 2 angesäuert. Die wäßrige Lösung wurde mit Ether extrahiert (2 x) Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, kombiniert, getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines klaren Öls eingedampft, das beim Stehen langsam kristallisierte (9,64 g).
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,36 (m, 5, C&sub6;H&sub5;), 5,13 (s, 2, PhCH&sub2;), 4,10 (br d, 2, J=12,6 eq-H-C(2)), 2,96 (brd d, 2, J=11,2, 12,6, ax-H-C(2)), 2,52 (m, 1, H-C(4)), 1,93 (br d, 2, J=10,8, eq-H-C(3)), 1,70 (m, 2, ax-H-C(3)).
  • MS (CI): m/z = 264 (M+1)
  • b. N-Methoxy-N-methyl-1-(benzyloxycarbonyl ) piperidin-4- carboxamid
  • Eine Lösung von 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-piperidin-carbonsäure (2,0 g), N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (890 mg), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid- Hydrochlond (1,75 g), 4-Dimethylaminopyridin (93 mg) und Triethylamin (2,31 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 22 h gerührt. Dann wurde das Gemisch in 2 N Chlorwasserstoff (50 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (3 x) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden nacheinander mit 2 N Chlorwasserstoffsäure, 10 %iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, kombiniert, getrocknet, filtriert und unter Erhalt des Amids in Form eines klaren Sirups (1,97 g) eingedampft.
  • NMR (CDCl&sub3;): d 7,35 (m, 5, C&sub6;H&sub5;), 5,13 (s, 2, PhCH&sub2;), 4,25 (br, 2), 3,71 (s, 3, OCH&sub3;), 3,19 (s, 3, NCH&sub3;), 2,86 (br, 3), 1,71 (br, 4).
    • c. 4-Acetyl-1-(benzyloxycarbonyl)piperidin
  • Eine Lösung von Methyllithium (7 ml einer 1,4 M Lösung in Diethylether) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde auf -60ºC abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von N-Methoxy- N-methyl-1-(benzyloxycarbonyl ) piperidin-4-carboxamid (2,50 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt. Die sich ergebende Lösung wurde bei -60ºC 2 h gerührt und dann auf 0ºC erwärmt und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) abgelöscht. Das Gemisch wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines blaßgelben Sirups eingedampft. Die Reinigung durch Chromatographie (Dichlormethan) ergab das Keton in Form eines weißen Feststoffs (1,12 g).
  • NMR: 7,35 (m, 5, C&sub6;H&sub5;), 5,06 (s, 2, PhCH&sub2;), 3,96 (m, 2), 2,86 (m, 2), 2,53 (m, 1), 2,11 (S, 3), 1,81 (m, 2), 1,30 (m, 2).
    • d. (RS)-1-Benzyloxycarbonyl-4-(1-hydroxyethyl)piperidin
  • Eine Lösung von 4-Acetyl-1-(benzyloxycarbonyl)piperidin (980 mg) in Methanol (25 ml) wurde mit Natriumborhydrid (142 mg) behandelt, das während 10 min portionsweise dazugegeben gegeben wurde. Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde 3 h gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und nacheinander mit Wasser (2 x) und Kochsalzlösung gewaschen.
  • Der organische Extrakt wurde getrocknet, filtriert und unter Erhalt des Alkohols in Form eines klaren Sirups (959 mg) eingedampft.
  • NMR: 7,35 (m, 5, C&sub6;H&sub5;), 5,06 (S, 2, PhCH&sub2;), 4,03 (m, 2), 3,54 (m, 1), 2,70 (br m, 2), 1,82 (m, 1), 1,64 (m, 1), 1,38 (m, 1), 1,12 (m, 2), 1,01 (d, 3, d=6,3).
    • e. 4-(1-Hydroxyethyl)piperidin
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(1-hydroxyethyl)piperidin (959 mg) in Ethanol (40 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (100 mg) bei einem Wasserstoffdruck von 3,45 bar 16 h lang hydriert. Das sich ergebende Gemisch wurde durch Diatomeenerde futriert und unter Erhalt des Piperidins in Form eines klaren Öls eingedampft (450 mg).
  • NMR: 3,33 (m, 1), 3,02 (br d, 2, J=11,9), 2,46 (m, 2), 1,73 (br d, 1, J=12,7), 1,51 (br d, 1, J=12,1), 1,26 - 1,03 (m, 3), 1,00 (d, 3, J=6,3)
  • Das Ausgangsmaterial N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-formylpropyl 1-N-methylbenzamid wurde folgendermaßen hergestellt.
    • f. 1-Brom-2-(2-tetrahydropyranyloxy)ethan
  • Zu einer mechanisch gerührten Lösung von Dihydropyran (1000 ml) und Amberlyst 15 (10,0 g) in Hexan (2000 ml) wurde während eines Zeitraums von 1,5 h in einem kalten Wasserbad, um die Innentemperatur auf 35 - 40ºC zu halten, tropfenweise Bromethanol (985g) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch eine Silicagel-Säule (3 x 18 Zoll) geleitet und mit Hexan (6 1) eluiert. Das Eluat wurde unter Erhalt einer bemsteinfarbenen Flüssigkeit eingedampft, die durch eine 2-Zoll-Vigreux-Kolonne destilliert wurde, wobei das zwischen 75 - 95ºC bei 3 300 - 4 700 Pa (25 - 35 mmHg) siedende Material gesammelt wurde. Dieses Material wurde unter Erhalt des Ethers (1195,5 g, 80 - 90ºC bei 20 mmHg) in Form eines Öls redestilliert.
  • NMR: 4,68 (m, 1), 4,01 (m, 1), 3,89 (m, 1), 3,77 (m, 1), 3,52 (m, 3), 1,75 - 1,50 (m, 6).
    • g. α-[2-(2-Tetrahydropyranyloxy)ethyl]-3,4-dichlorphenylacetonitril
  • Zu einer Lösung von Natriumhydrid (218,0 g einer 55%igen Ölsuspension) in Tetrahydrofuran (4 l) wurde bei 10ºC in einem Eis/Wasserbad währen eines Zeitraums von 45 min 3,4- Dichlorphenylacetonitril (893,0 g) in Tetrahydrofuran (2 l) gegeben, worauf die sich ergebende Lösung 2 h bei Raumtemperatur rühren gelassen wurde. Das Gemisch wurde in einem Eis/Wasserbad gekühlt und dann mit 1-Brom-2-(2-tetrahydropyranyloxy)ethan (1076,0 g) in Form eines sauberen Öls während eines Zeitraums von 25 min tropfenweise versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und in vier 2 1-Portionen aufgeteilt. Jede Portion wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid (3 l) verdünnt und mit Ether (500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen (wäßriges Ammoniumchlorid), getrocknet und eingedampft. Das sich ergebende Material wurde chromatographiert, und zwar mit Hexan/Dichlormethan (Gradient 100:0, 0:100) als Elutionsmittel, so daß sich das Nitril (932 g) in Form eines Öls ergab.
  • NMR: 7,47 (m, 4), 7,20 (m, 2), 4,57 (m, 2), 4,08 (m, 2), 3,85 (m, 4), 3,54 (m, 3), 3,37 (m, 1), 2,15 (m, 4), 1,77 (m, 4), 1,56 (m, 8).
  • h. 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)butylamin
  • Zu einer Lösung des obigen Nitrils (128,3 g) in 95%igem Ethanol (1,1 1) und konzentriertem Ammoniuinhydroxid (550 ml) wurde Raney-Nickel (25,0 g) gegeben. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und 53 psi 1,5 Tage hydriert. Das Gemisch wurde filtriert, und zwar durch Diatomeenerde, um den Katalysator zu entfernen, worauf das sich ergebende Gemisch eingedampft wurde. Das erhaltene Material wurde mit Dichlormethan:Methanol (Gradient 100:0, 95:5) als Elutionsmittel unter Erhalt des Amins (91 g) in Form eines Öls chromatographiert.
  • NMR: 7,40 (SI 1), 7,38 (s, 1), 7,32 (d, 1, J=2,1), 7,28 (d, 1, J=2,0), 7,07 (dd, 1, J=2,1, 4,9), 7,04 (dd, 1, J=2,1, 4,9), 4,50 (m, 1), 4,43 (m, 1), 3,70 (m, 4), 3,45 (m, 2), 3,27 (m, 1), 3,17 (m, 1), 2,97 - 2,75 (m, 6), 2,00 (m, 2), 1,82 - 1,66 (m, 6), 1,53 (m, 8), 1,18 (bs, 4).
  • MS (CI): m/z = 318 (M+1)
    • i. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)butyl]benzamid
  • Zu einer Lösung des obigen Amins (2,5 g) in Dichlormethan (35 ml) wurde Triethylamin (1,1 ml) und Benzoesäureanhydrid (1,85 g) gegeben, worauf die sich ergebende Lösung 45 min rühren gelassen wurde. Dann wurde das Gemisch gewaschen (0,2 N Chlorwasserstoffsäure, 1 N Natriumhydroxid, Wasser), getrocknet und unter Erhalt des Amids (3,3 g) in Form eines Öls eingedampft.
  • NMR: 7,63 (m, 4), 7,46 (m, 2), 7,37 (m, 8), 7,09 (m, 2), 6,22 (m, 2), 4,50 (m, 1), 4,43 (m, 1), 3,8 (m, 5), 3,63 (m, 1), 3,5 (m, 4), 3,36 (m, 1), 3,23 (m, 1), 3,11 (m, 2), 2,06 (m, 2), 1,90 - 1,77 (m, 4), 1,68 (m, 2), 1,51 (m, 8).
  • MS (CI): m/z = 338 [(M+1)-Tetrahydropyranyl].
    • j. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)butyl]-N-methylbenzamid
  • Zu einer Lösung des obigen Amids (3,3 g) in Dimethylsulfoxid (20 ml) wurde gepulvertes Kaliumhydroxid (1,6 g) und im Anschluß daran Jodmethan (1,0 ml) gegeben, und zwar nach 15 min. Wach einer Stunde wurde das Gemisch mit Wasser (330 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und unter Erhalt des N-Methylamids (3,1 g) in Form eines Öls eingedampft.
  • MS (CI): m/z = 352 [(M+1)-Tetrahydropyranyl].
    • k. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylbenzamid
  • Zu einer Lösung des obigen Amids (10,5 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde 6 N Chlorwasserstoffsäure (50 ml) gegeben, worauf die sich ergebende Lösung über Nacht rühren gelassen wurde. Das Gemisch wurde mit 10 N Natriumhydroxid neutralisiert, mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Der sich ergebende gelbe Feststoff wurde in Ether suspendiert und unter Erhalt des Alkohols (8,4 g) in Form eines weißen Feststoffs filtriert.
  • MS (CI): m/z = 352 (M+1)
    • 1. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-formylpropyl]-N-methylbenzamid
  • Eine Lösung von oxalylchlorid (878 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Dimethylsulfoxid (595 mg) in Dichlormethan (2 ml) behandelt. Das sich ergebende Gemisch wurde bei -78ºC 15 min gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von N-[2-(31 4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylbenzamid (1,22 g) in Dichlormethan (10 ml)/Dimethylsulfoxid (2 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei -78ºC eine Stunde gerührt, mit Triethylamin (1,75 g) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde gerührt. Dann wurde das Gemisch in Wasser eingegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser (2 X) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, durch Florisil filtriert und unter Erhalt des Aldehyds in Form eines blaßgelben Öls (1,18 g) eingedampft.
  • MS (CI): m/z = 352 ((M+1),³&sup7;Cl), 350 ((M+1),³&sup5;Cl)
    • Beispiel 2 N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(1-hydroxybutyl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 4-(1- Hydroxybutyl)piperidin, das durch eine ähnliche Reaktionsreihenfolge hergestellt wurde, wie sie in Beispiel 1 (b-e) beschrieben ist, daß Propylmagnesiumchlorid anstelle von Methyllithium (Schritt b) und der wie in Beispiel 1.l beschrieben hergestellte Aldehyd verwendet wurden, ergab sich das Hydrochlond der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers.
  • Fp.: 92 - 95ºC.
  • NMR: 7,60 - 7,36 (m, 5), 7,20 - 6,97 (m, 3), 3,82 - 3,76 (m, 2), 3,58 - 3,47 (m, 2), 3,36 (m, 1), 3,25 (br s, 1), 3,20 - 2,80 (m, 4), 3,07, 2,75 (25, NCH&sub3;), 2,17 - 1,84 (br m, 4), 1,67 - 1,30 (m, 7), 0,94 (br s, 3).
  • MS (CI): m/z = 493 ((M+1),³&sup7;Cl), 491 ((M+1),³&sup5;Cl).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;-1,0 HCl+1,0 H&sub2;O:
  • berechnet: 59,40; 7,20; 5,13;
  • gefunden: 60,43; 7,05; 5,00.
    • Beispiel 3 N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-propionylpiperidino)butyl]-N- methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von Ethylmagnesiumchlorid (0,47 ml einer 2 M Lösung in Tetrahydrofuran) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde auf 78ºC abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(N-methoxy-N-methylcarbamoyl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid (400 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt. Das sich ergebende Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 h gerührt. Dann wurde das Gemisch auf -78ºC abgekühlt und mit einer weiteren Menge (0,47 ml) Ethylmagnesiumchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 2 h bei -78ºC gerührt und dann mit Wasser abgelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, futriert und unter Erhalt eines blaßgelben Sirups eingedampft. Die Reinigung durch Blitzchromatographie (95:5:0,1 Dichlormethan/- Methanol/Ammoniumhydroxid) ergab die Titelverbindung in Form eines weißen Schaums (217 mg). Durch Behandlung dieses Materials (60 mg) mit Chlorwasserstoff (g) und Diethylether ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (47 mg)
  • Fp.: 87 - 90ºC.
  • WMR: 7,59 - 7,32 (m, 5), 7,20 - 6,97 (m, 3), 3,84 - 3,74 (m, 2), 3,70 - 3,48 (m, 2), 3,13 (m, 1), 3,05 - 2,76 (m, 4), 3,06, 2,75 (25, NCH&sub3;), 2,56 (q, 2, J=7,2), 2,25 - 1,70 (br m, 7), 1,01 (t, 3, J=7,2).
  • MS (CI): m/z = 477 ((M+1),³&sup7;Cl), 475 ((M+1),³&sup5;Cl).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; 1,0 HCl 0,75 H&sub2;O:
  • berechnet: 59,43; 6,62; 5,33;
  • gefunden: 59,50; 6,39; 5,33.
  • Das Ausgangsmaterial N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(N- methoxy-N-methyl-carbamoyl)piperidino)butyl]-N-methylbenzamid wurde folgendermaßen hergestellt.
    • a. 4-(N-Methoxy-N-methylcarbamoyl)piperidin
  • Eine Lösung von N-Methoxy-N-methyl-1-(benzyloxycarbonyl)piperidin-4-carboxamid (2,07 g), wie in Beispiel 1b beschrieben hergestellt, in Ethanol (45 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (207 mg) bei einem Wasserstoffdruck von 3,45 bar 4 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde futriert und unter Erhalt des Piperidins in Form eines wachsartigen weißen Feststoffs (1,21 g) eingedampft.
  • NMR: 3,67 (s, 3, OCH&sub3;), 3,08 (s, 3, NCH&sub3;), 2,96 (br m, 2), 2,76 (br m, 1), 2,50 (br m, 2), 1,59 - 1,38 (m, 4)
  • MS (CI): m/z = 173 (M+1)
    • b. N-(2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-(N-methoxy-N-methylcarbamoyl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid
  • Eine Lösung von 4-(N-Methoxy-N-methylcarbamoyl )piperidin (500 mg) und N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-formylpropyl)-N- methylbenzamid (885 mg), wie in Beispiel 1.l beschrieben hergestellt, in Methanol (25 ml) wurde durch Zugabe von Eisessig auf pH 6 eingestellt. Das sich ergebende Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und mit Natriumcyanoborhydrid (243 mg) behandelt. Das Gemisch wurde 0,5 h bei 0ºC gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt, 16 h gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, nacheinander mit 1 N wäßrigem Natriumhydroxid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines farblosen Sirups (1,08 g) eingedampft. Durch Reinigung durch Chromatographie (93:7:1 Dichlormethan/- Methanol/Ammoniumhydroxid) ergab sich N-[2-(3,4- Dichlorphenyl)-4-[4-(N-methoxy-N-methylcarbamoyl)piperidino)butyl]-N-methylbenzamid in Form eines weißen Schaums (653 mg).
  • WMR: 7,56 - 7,50 (m, 4), 7,41 - 7,28 (m, 4), 4,22 (s, 1), 3,56 (s, 3), 3,60 - 3,40 (m, 4), 3,20 (s, 3), 3,30 - 3,00 (m, 2), 2,50 (m, 1), 2,30 (m, 1), 2,15 (m, 1), 1,97 (m, 2).
  • MS: m/z = 451 (M)
    • Beispiel 4 N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(1-hydroxypropyl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(propionyl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid, wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, (148 mg) in Methanol (10 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und mit Natriumborhydrid (13 mg) behandelt. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 0ºC 15 min gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines gelben Sirups (176 mg) eingedampft. Durch Reinigung durch Chromatographie (93:7:0,1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid) ergab sich die Titelverbindung in Form eines klaren Sirups (109 mg). Durch Behandlung dieses Materials mit Chlorwasserstoff (g) in Diethylether ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (92 mg).
  • Fp.: 95 - 97,5ºC.
  • WMR: 7,60 - 7,33 (m, 5), 7,20 - 6,97 (m, 3), 3,84 - 3,76 (m, 2), 3,57 - 3,48 (br m, 2), 3,26 (m, 2), 3,23 - 2,80 (m, 4), 3,06, 2,76 (25, NCH&sub3;), 2,30 - 1,78 (br m, 4), 1,68 - 1,40 (m, 5), 0,96 (t, 3, J=7,2).
  • MS (CI): m/z = 479 ((M+1),³&sup7;Cl), 477 ((M+1),³&sup5;Cl).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; 1,0 HCl 0,75 H&sub2;O:
    • Beispiel 5
  • N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-((E)-1-oximinopropyl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid.
  • Eine Lösung von N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(propionyl)piperidinolbutyl]-N-methylbenzamid, wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, (200 mg), Hydroxylaminhydrochlorid (44 mg) und Pyridin (166 mg) in Ethanol (2 ml) wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und 3 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur hatte sich ein weißer Niederschlag gebildet, der durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen und dann unter Erhalt der Titelverbindung (137 mg) in Form eines weißen Pulvers getrocknet wurde (150ºC/100 mbar).
  • Fp.: 240 - 241,5ºC (Zers.).
  • NMR (CD&sub3;0D) : 7,63 - 7,37 (m, 5), 7,23 - 6,95 (m, 3), 3,88 - 3,74 (m, 2), 3,70 - 3,45 (m, 2), 3,33 - 3,15 (m, 3), 3,13 - 2,80 (m, 4), 3,10, 2,79 (25, NCH&sub3;), 2,22 (m, 3), 2,03 (br m, 4), 1,11 (t, 3, J=7,1).
  • MS (CI): m/z = 492 ((M+1),³&sup7;Cl), 490 ((M+1),³&sup5;Cl).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2; 2,25 H&sub2;O:
    • Beispiel 6 N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(1-((E)-methoximino)propy)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(propionyl)piperidino]butyl)-N-methylbenzamid, wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, (128 mg) und Methoxylaminhydrochlorid (34 mg) in Pyridin (6 ml) wurde auf Rückfluß temperatur erhitzt und 6 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser (2 x) und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines gelbbraunen Schaums eingedampft. Die Reinigung durch Chromatographie (95:5 Dichlormethan/Methanol) ergab einen klaren Sirup, der mit Chlorwasserstoff (g) in Diethylether unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs (46 mg) behandelt wurde.
  • Fp.: 83 - 85ºC.
  • NMR: 7,61 - 7,36 (m, 5), 7,21 - 6,95 (m, 3), 3,83 - 3,71 (m, 2), 3,77 (5, OCH&sub3;), 3,70 - 3,45 (m, 2), 3,29 - 2,71 (br m, 5), 3,07, 2,76 (25, NCH&sub3;), 2,48 - 1,72 (br m, 9), 1,06 (t, 3, J=7,4).
  • MS (CI): m/z = 506 ((M+1),³&sup7;Cl), 504 ((M+1),³&sup5;Cl).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;-1,0 HCl 1,0 H&sub2;O:
    • Beispiel 7 N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(1-methyl-1-hydroxyethyl)piperidino]butyl)-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 4-(1-Methyl- 1-hydroxyethyl)piperidin, wie im folgenden beschrieben hergestellt, und der wie in Beispiel 1.1 beschrieben hergestellte Aldehyd verwendet wurden, wurde die Titelverbindung hergestellt und in Form eines weißen Pulvers isoliert.
  • Fp.: 102 - 105ºC.
  • NMR: 7,60 - 7,56 (m, 2), 7,45 - 7,34 (m, 3), 7,21 (m, 2), 6,99 (m, 1), 3,84 - 3,70 (m, 2), 3,58 (m, 2), 3,28 (m, 1), 3,20 - 2,80 (m, 4), 3,07, 2,76 (25, NCH&sub3;), 2,20 - 1,90 (br m, 4), 1,59 (br s, 3), 1,18 (5, 6).
  • MS (CI): m/z = 479 ((M+1),³&sup7;Cl), 477 ((M+1),³&sup5;Cl).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; 1,0 HCl 0,50 H&sub2;O:
  • Das Ausgangsmaterial 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)piperidin wurde folgendermaßen hergestellt.
    • a. 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-piperidincarbonsäureethylester
  • Eine Lösung von 4-Piperidincarbonsäureethylester (14,71 g) und Triethylamin (12,04 g) in Chloroform (200 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit Benzylchlorformiat (17,91 g) behandelt. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 0ºC 1 h gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 12 h gerührt. Dann wurde das Gemisch mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (3 X) und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines blaßgelben Öls (26,4 g) eingedampft. Dieses Material wurde durch Chromatographie (95:5 Dichlormethan/Methanol) unter Erhalt des Amids in Form eines farblosen Sirups (22,15 g) gereinigt.
  • NMR: 7,35 (m, 5, C&sub6;H&sub5;), 5,07 (s, 2, PhCH&sub2;), 4,06 (q, 2, J=7,0), 3,91 (br d, 2, J=13,3), 2,95 (br, 2), 2,53 (m, 1), 1,82 (br d, 2, J=13,3), 1,41 (m, 2), 1,18 (t, 3, J=7,0).
    • b. 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-( 1-hydroxy-1-methylethyl)piperidin
  • Eine Lösung von Methyllithium (15,32 ml einer 1,4 M Lösung in Diethylether) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-piperidincarbonsäureethylester (2,50 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt. Die sich ergebende Lösung wurde eine Stunde bei -78ºC gerührt, eine Stunde auf 0ºC erwärmt, durch Zugabe von 1 N Chlorwasserstoffsäure abgelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (2 x) und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines blaßgelben Öls eingedampft. Durch Reinigung durch Chromatographie (90:10 Dichlormethan/Methanol) ergab sich der Alkohol in Form eines klaren Öls (940 mg)
  • WMR: 7,35 (m, 5, C&sub6;H&sub5;), 5,05 (s, 2, PhCH&sub2;), 4,04 (m, 2), 2,69 (br, 2), 1,68 (m, 2), 1,35 - 1,03 (m, 2), 1,01 (s, 6).
  • MS (CI): m/z 278 (M+1)
    • c. 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)piperidin
  • Eine Lösung von 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(1-hydroxy-1- methylethyl)piperidin (940 mg) in Ethanol (30 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (100 mg) hydrogenolysiert, und zwar bei einem Wasserstoffdruck von 3,45 bar 4 h lang. Das Gemisch wurde filtriert und unter Erhalt des Piperidins in Form eines weißen Schaums (430 mg) eingedampft.
  • NMR: 4,49 (s, 1, OH), 2,97 (br d, 2, J=11,7), 2,40 (m, 2), 1,61 (br d, 2, J=12,4), 1,27 - 1,03 (m, 3), 1,00 (s, 6).
    • Beispiel 8 N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 4-(1-Ethyl- 1-hydroxypropyl)piperidin, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt, und Ethylmagnesiumchlorid anstelle Methyllithium in Schritt b und der in Beispiel 1.1 hergestellte Aldehyd verwendet wurden, wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs isoliert.
  • Fp.: 102 - 104ºC.
  • NMR: 7,59 - 7,32 (m, 5), 7,20 - 6,97 (m, 3), 3,83 - 3,74 (m, 2), 3,56 (m, 2), 3,28 (m, 1), 3,25 - 2,80 (m, 4), 3,20, 2,75 (25, NCH&sub3;), 2,15 (br s, 1), 1,90 (br s, 3), 1,67 - 1,42 (m, 7), 0,85 (t, 6, J=7,3).
  • MS (CI): m/z = 507 ((M+1),³&sup7;Cl), 505 ((M+1),³&sup5;Cl).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;-1,0 HCl O,75 H&sub2;O:
    • Beispiel 9 N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(1-propyl-1-hydroxybutyl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 4-(1-Propyl- 1-hydroxybutyl)piperidin, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt, Propylmagnesiumchlorid anstelle von Methyllithium in Schritt b und der wie in Beispiel 1.1 beschrieben hergestellte Aldehyd verwendet wurden, wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs isoliert.
  • WMR: 7,60 - 7,32 (m, 5), 7,20 - 6,97 (m, 3), 3,85 - 3,70 (m, 2), 3,60 - 3,48 (br m, 2), 3,28 (m, 1), 3,25 - 2,72 (m, 4), 3,07, 276 (25, NCH&sub3;), 2,17 (br s, 1), 1,90 (br s, 3), 1,66 (br s, 3), 1,45 - 1,25 (m, 8), 0,92 (t, 6, J=7,1).
  • MS (CI): m/z = 535 ((M+1),³&sup7;Cl), 533 ((M+1),³&sup5;Cl)
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; 1,0 HCl 0,50 H&sub2;O:
    • Beispiel 10 N-(2-(3,4-Dichdlorphenyl)-4-[4-(2-acetoxyethyl)piperidino]butyl)-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 4-(2- Acetoxyethyl)piperidin, wie im folgenden beschrieben hergestellt, und der wie in Beispiel 1.1 beschrieben hergestellte Aldehyd verwendet wurden, wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs isoliert.
  • Fp.: 62 - 71ºC.
  • NMR: 7,8 - 6,9 (br, 8), 4,02 (br, 1), 1,99 (S, 3).
  • MS (CI): m/z = 505 (M+1)
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3; HCl+1,5 H&sub2;O:
  • Das Ausgangsmaterial 4-(2-Acetoxyethyl)piperidin wurde folgendermaßen hergestellt.
    • a. 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(2-hydroxyethyl)piperidin
  • Eine Lösung von 4-(2-Hydroxyethyl)piperidin (1,29 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde mit Triethylamin (1,02 g) behandelt, auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Benzylchlorformiat (1,706 g) in Dichlormethan (10 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, eine Stunde gerührt und dann mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrigen Schichten wurden mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet, filtriert und unter Erhalt des Amids (2,27 g) in Form eines klaren bemsteinfarbenen Öls eingedampft.
  • NMR: 7,35 (m, 5), 5,06 (s, 1), 4,71 (t, 1, J=6), 4,00 (br, 2), 3,42 (m, 2), 2,7 (br, 2), 1,6 - 1,0 (m, 7).
  • MS (CI): m/z = 264 (M+1)
  • b. 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(2-acetoxyethyl)piperidin
  • Eine Lösung 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-hydroxyethyl )piperidin (1,0 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit Triethylamin (0,38 g) behandelt, auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Acetylchlorid (0,3 g) in Dichlormethan (5 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann wieder auf 0ºC abgekühlt. Dann wurden zwei weitere Portionen Acetylchlorid (jeweils 0,15 g) dazugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann wurde das Gemisch 16 h gerührt, mit Dichlormethan (75 ml) verdünnt und nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrigen Waschfraktionen wurden mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet, filtriert und unter Erhalt der Acetoxy-Verbindung eingedampft, bei der es sich um ein klares Öl handelte (0,9 g).
  • NMR: 7,33 (br, 5), 5,06 (s, 1), 4,0 (br, 4), 2,77 (br, 2), 1,98 (5, 3), 1,62 (d, 1, J=13), 1,5 - 1,6 (m, 4), 0,8 - 1,2 (m, 2).
  • MS (CI): m/z = 306 (M+1)
    • c. 4-(2-Acetoxyethyl)piperidin
  • Eine Lösung von 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(2-acetoxyethyl)piperidin (0,9 g) in Methanol (30 ml) wurde mit einer Lösung von wasserfreiem HCl in Ether (1 ml) behandelt und über 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff bei Atmosphärendruck 2 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde futriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt des Piperidins in Form eines Feststoffes (0,60 g) eingedampft.
  • NMR (d&sub6;-Dimethylsulfoxid mit Trifluoressigsäure): 4,06 (t, 3, J=6,5), 1,92 (s, 3).
  • MS (CI): m/z = 172 (M+1)
    • Beispiel 11
  • N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(2-acetamidoethyl)piperidino] butyl] N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 4-(2- Acetamidoethyl)piperidin, wie im folgenden beschrieben hergestellt, und der wie in Beispiel 1.1 beschrieben hergestellte Aldehyd verwendet wurden, wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs isoliert.
  • WMR: 7,8 - 6,9 (m, 8), 3,30 (S, 3)1 3,28 (s, 3).
  • MS (CI): m/z = 504 (M+1)
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2; '1,0 HCl-1,5 H&sub2;O:
  • Das Ausgangsmaterial 4-(2-Acetamidoethyl)piperidin wurde folgendermaßen hergestellt.
    • a. 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(2-methansulfonyloxyethyl)piperidin
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-hydroxyethyl)piperidin, wie in Beispiel loa beschrieben hergestellt (0,79 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Triethylamin (0,33 g) behandelt, auf 0ºC abgekühlt und mit Methansulfonylchlorid (0,34 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 2 h gerührt, mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrigen Waschfraktionen wurden mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und unter Erhalt des Mesylats (0,97 g) in Form eines klaren Sirups eingedampft.
  • NMR: 7,36 (br, 5), 5,06 (s, 1), 4,24 (t, 2, J=6), 4, (m, 2), 3(16 (51 3), 2,8 (br, 2), 1,5 (br, 3), 0,95 - 1,1 (m, 2).
  • MS (FAB): 342 (M+1).
    • b. 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(2-azidoethyl)piperidin
  • Eine Lösung des 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(2-methansulfonyloxyethyl)piperidins (0,97 g) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde mit Natriumazid (0,37 g) behandelt, worauf die sich ergebende weiße Suspension 16 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit Wasser gewaschen (4 x). Die wäßrigen Waschfraktionen wurden mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet, filtriert und unter Erhalt des Rohprodukts (0,7 g) eingedampft. Durch Reinigung durch Chromatographie (9:1 Hexan/Ethylacetat) ergab sich die Azido-Verbindung in Form eines klaren Öls (0,46 g).
  • WMR: 7,35 (m, 5), 5,06 (s, 2), 4,01 (m, 2), 3,33 - 3,39 (m, 3), 2,78 (br, 2), 1,44 - 1,67 (m, 5), 1,00 - 1,05 (m, 2).
  • MS (CI): m/z = 289 (M+1)
    • c. 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(2-aminoethyl)piperidin
  • Eine Lösung des 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(2-azidoethyl)piperidins (0,46 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit Triphenylphosphin (0,46 g) behandelt. Die sich ergebende Lösung wurde 16 h bei 50ºC gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit wäßrigem Ammoniak (4,1 ml) behandelt und dann mit Diethylether (3 X) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (3 x) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von 50%iger wäßriger Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert (3 x). Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet, filtriert und unter Erhalt des Amids in Form eines Öls (0,42 g) eingedampft.
  • WMR: 7,34 (m, 5), 5,06 (s, 2), 4,0 (d, 2, J=13), 1,62 (d, 2, J=13), 1,55 (m, 1), 1,24 - 1,31 (m, 2), 0,95 - 1,00 (m, 2).
  • MS (CI): m/z = 263 (M+1)
    • d. 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(2-acetamidoethyl)piperidin
  • Eine Lösung von 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(2-aminoethyl)piperidin (0,42 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Triethylamin (0,16 g) behandelt, auf 0ºC abgekühlt und mit Acetylchlorid (0,13 g), das in zwei Portionen dazugegeben wurde, behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 h gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines gelben Feststoffs (0,46 g) eingedampft. Durch Reinigung durch Chromatographie (95:5 Dichlormethan:- Methanol) ergab sich 1-(Benzyloxycarbonyl)-4- (2-acetamidoethyl)piperidin (0,27 g) in Form eines weißen Feststoffs.
  • NMR: 7,8 (br, 1), 7,35 (m, 5), 5,06 (s, 2), 4,00 (d, 2, J=13), 3,04 (m, 2), 2,7 (br, 2), 1,78 (s, 3), 1,64 (d, 2, J=11), 1,35 (m, 1), 1,32 (m, 2), 0,99 (m, 2).
  • MS (CI): m/z = 305 (M+1)
    • e. 4-(2-Acetamidoethyl)piperidin
  • Eine Lösung von 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(2-acetamidoethyl)piperidin (0,27 g) in Methanol (10 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff unter Atmosphärendruck 16 h hydrogenolysiert. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt des Piperidins (0,13 g) eingedampft.
  • NMR: 7,76 (br, 1), 3,02 (m, 2), 2,85 (m, 2), 2,38 (t, 2, J=11), 1,77 (s, 3), 1,54 (d, 2, J=12), 1,26 (m, 2), 0,96 (m, 2).
  • MS (CI): m/z = 171 (M+1)
    • Beispiel 12 N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(2-hydroxyethyl)piperidino)butyl)-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 4-(2- Hydroxyethyl)piperidin und der wie in Beispiel 1.1 beschrieben hergestellte Aldehyd verwendet wurden, wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs isoliert.
  • Fp.: 45 - 52ºC.
  • NMR (CD&sub3;OD): 7,54 - 7,18 (m, 7), 6,99 (br, 1), 3,83 - 3,73 (m, 2), 3,63 - 3,45 (m, 4), 2,76 (s, 3), 2,17 (m, 1), 2,0 - 1,9 (m, 3), 1,71 (m, 1), 1,52 - 1,36 (m, 4).
  • MS (CI): m/z = 463 (M+1)
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; HCl 1,5 H&sub2;O:
    • (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-propionylpiperidino)butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 3 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß (S)-N-[2- (3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(N-methoxy-N-methylcarbamoyl)piperidino 1 butyl 1-N-methylbenzamid verwendet wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
  • Fp.: 85 - 90ºC.
  • WMR: 7,60 - 7,34 (m, 5), 7,20 - 6,98 (m, 3), 3,85 - 3,72 (m, 2), 3,70 - 3,48 (m, 2), 3,26 (m, 1), 3,20 - 2,77 (m, 4), 3,07, 2,76 (2, 5, NCH&sub3;), 2,57 (q, 2, J=7,1), 2,25 - 1,70 (br m, 7), 1,02 (t, 3, J=7,2).
  • MS (CI): m/z = 477 ((M+1),³&sup7;Cl), 475 ((M+1),³&sup5;Cl).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; 1,0 HCl 0,75 H&sub2;O:
  • Das Ausgangsmaterial (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(N- methoxy-N-methylcarbamoyl ) piperidino 1 butyl]-N- methylbenzamid wurde folgendermaßen hergestellt.
    • a. 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutylamin
  • Eine Lösung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)butylamin (550 g), wie in Beispiel 1.h beschrieben hergestellt, in Methanol (3,3 1) wurde mit 6 N Chlorwasserstoffsäure (352 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (3 l) gelöst und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert (4 x). Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalt des Alkohols in Form eines wachsartigen gelben Feststoffs (367 g) eingedampft.
  • WMR (CDCl&sub3;): 7,38 (d, 1, J=8,3), 7,28 (d, 1, J=2,1), 7,03 (dd, 1, J=2,1, 8,3), 3,66 (br, 1), 3,52 (br, 1), 3,1 - 2,3 (br, 5), 1,91 (br, 2).
    • b. (5)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutylamin
  • Eine Losung von D-Weinsäure (77,85 g) in Methanol (2 l) wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und mit einer Lösung von 2-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutylamin (120,0 g) in Methanol (0,8 l) behandelt. Das sich ergebende Gemisch wurde 0,5 h unter Rückfluß erhitzt und gerührt und dann langsam auf Raumtemperatur abgekühlen gelassen. Die Kristalle, die sich beim Stehen bildeten, (60,8 g) wurden durch Filtration isoliert und getrocknet. Durch Konzentration der Mutterlauge auf ca. 1 l ergab sich eine weitere Menge an Salz (12,3 g), das durch Filtration isoliert und dann getrocknet wurde. Das vereinigte Tartratsalz (73,1 g) wurde aus Methanol (3,7 l) umkristallisiert, und zwar unter Erhalt des optisch angereicherten Salzes (49,85 g). Das Salz wurde in Wasser (200 ml) suspendiert, mit 1 N wäßrigem Natriumhydroxid (500 ml) behandelt und mit Dichlormethan extrahiert (5 x). Die Dichlormethan-Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter Erhalt des optisch angereicherten Alkohols (30,6 g) in Form eines wachsartigen weißen Feststoffs eingedampft
  • WMR (CD&sub3;0D): 7,46 (d, 1, J=8,3), 7,42 (d, 1, J=2,1), 7,18 (dd, 1, J=2,1, 8,3), 4,84 (br s, 2), 3,50 - 3,30 (m, 2), 2,87 - 2,78 (m, 3), 1,93 (m, 1), 1,73 (m, 1).
  • MS (CI): m/z = 238 ((M+1),³&sup7;Cl ³&sup7;Cl), 236 ((M+1),³&sup7;Cl ³&sup5;Cl), 234 ((M+1),³&sup5;Cl ³&sup5;Cl).
    • c. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-carbaminsäureethylester
  • Eine Lösung von (5)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutylamin (30,4 g) und Triethylamin (15,2 g) in Dichlormethan (400 ml) wurde auf -25ºC abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Ethylchlorformiat (15,2 g) in Dichlormethan (400 ml) behandelt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 h gerührt. Dann wurde die Reaktion mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, 10%igem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines bemsteinfarbenen Sirups eingedampft. Die Reinigung durch Chromatographie (1:1 Dichlormethan:Ethylacetat) ergab das Amid (28,95 g) in Form eines leichtgelben Öls.
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,42 (d, 1, J=8,3), 7,29 (d, 1, J=2,1), 7,05 (dd, 1, J=2,1, 8,3), 4,74 (br, 1), 4,10 (m, 2),3,65 - 3,46 (m, 3), 3,25 (m, 1), 2,98 (m, 1), 1,89 (m, 1), 1,76 (m, 1), 1,23 (m, 3).
  • MS (CI): m/z = 310 ((M+1),³&sup7;Cl ³&sup7;Cl), 308 ((M+1),³&sup7;Cl ³&sup7;Cl), 306 ((M+1),³&sup5;Cl ³&sup5;Cl).
    • d. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N- methylamin
  • Eine Lösung von (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]carbaminsäureethylester (28,9 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (7,3 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h auf Rückfluß erhitzt, auf 0ºC abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumsulfat-Lösung (25 ml) abgelöscht. Die Suspension wurde durch Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen (6 x), und das Filtrat wurde unter Erhalt von (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylamin (24,0 g) in Form eines blaßgelben Öls eingedampft.
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,38 (d, 1, J=8,3), 7,27 (d, 1, J=2,1), 7,02 (dd, 1, J=2,1, 8,3), 3,71 (m, 1), 3,53 (m, 1), 2,82 - 2,72 (m, 3), 2,45 (s, 3), 1,88 (m, 2).
  • MS (CI): m/z = 252 ((M+1),³&sup7;Cl ³&sup7;Cl), 250 ((M+1),³&sup7;Cl ³&sup5;Cl), 248 ((M+1),³&sup5;Cl,³&sup5;Cl).
    • e. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylbenzamid
  • Eine Lösung von (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyll-N-methylamin (24,0 g) und Triethylamin (25,0 g) in Dichlormethan (400 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Benzoylchlorid (14,05 g) in Dichlormethan (100 ml) behandelt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 16 h gerührt, gewaschen (1 N Chlorwasserstoffsäure (2 x), gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (2 x), Kochsalzlösung) 1 getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines klaren Öls eingedampft, das beim Stehen fest wurde. Durch Reinigung durch Chromatographie (Dichlormethan, 99:1 Dichlormethan:Methanol, 97,5:2,5 Dichlormethan:Methanol) ergab sich das Benzamid (20,24 g) in Form eines weißen Pulvers.
  • Fp.: 123 - 125ºC.
  • [α]D = -18,7 (c = 2,03, MeOH).
  • WMR (CD&sub3;OD): 7,53 - 6,90 (m, 8), 3,84 (m, 1), 3,69 (m, 1), 3,51 (m, 1)1 3,42 - 3,23 (m, 2), 3,05 - 2,77 (25, 3), 1,9 - 1,6 (m, 2).
  • MS (CI): m/z = 356 ((M+1),³&sup7;Cl ³&sup7;Cl), 354 ((M+1),³&sup7;Cl ³&sup5;Cl), 352 ((M+1),³&sup5;Cl ³&sup5;Cl)+
    • f. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-formylpropyl]-N-methylbenzamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1.1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß (S)-N-[2- (3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylbenzamid verwendet wurde, wurde der Aldehyd in Form eines blaßbemsteinfarbenen Sirups isoliert.
  • MS (CI): m/z = 352 ((M+1),³&sup7;Cl), 350 ((M+1),³&sup5;Cl)
    • g. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(-methoxy-N-methylcarbamoyl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 3.b. beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß (S)-N-[2- (3,4-Dichlorphenyl)-3-propyl]-N-methylbenzamid als Aldehyd- Komponente in der reduktiven Alkylierung verwendet wurde, wurde (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(N-methoxy-N- methylcarbamoyl)piperidino]butyl)-N-methylbenzamid in Form eines weißen Schaums isoliert.
  • NMR: 7,56 - 7,50 (m, 4); 7,41 - 7,28 (m, 4), 4,22 (s, 1), 3,56 (51 3), 3,60 - 3,40 (m, 4), 3,20 (81 3), 3,30 - 3,00 (m, 2), 2,50 (m, 1), 2,30 (m, 1), 2,15 (m, 1), 1,97 (m, 2).
  • MS: m/z = 451 (M)
    • Beispiel 14 (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-((Z)-1-oximinopropyl)piperidino] butyl)-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4- propionylpiperidino)butyl]-N-methylbenzamid (485 mg), Hydroxylaminhydrochlorid (142 mg) und Natriumacetat (167 mg) in Essigsäure (8 ml) wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser (20 ml) verdünnt und durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 neutralisiert. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert (3 x). Die organischen Extrakte wurden vereinigt, nacheinander mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, futriert und unter Erhalt eines weißen Schaums (496 mg) eingedampft. Durch chromatographische Reinigung (65:35:10:0,5 Dichlormethan:Aceton:Methanol: Ammoniumhydroxid) ergab sich das Z-Isomer des Oxims (Rf = 0,61) in Form eines weißen Schaums (97 mg). Durch Behandlung diese Produktes mit Chlorwasserstoff (g) in Diethylether ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs Fp&sub0;: 152 - 155ºC.
  • WMR: 7,62 - 7,56 (m, 2), 7,43 - 7,33 (br m, 3), 7,23 - 6,97 (br m, 3), 3,85 - 3,74 (m, 2), 3,70 - 3,45 (m, 2), 3,28 (m, 1), 3,13 - 2,80 (m, 4), 3,07, 2,77 (25, NCH&sub3;), 2,34 (m, 2), 2,23 - 1,75 (br m, 4), 1,09 (m, 3).
  • MS (CI): m/z = 492 ((M+1),³&sup7;Cl), 490 ((M+1),³&sup5;Cl).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2; 1,0 HC1 0,75 H&sub2;O:
    • Beispiel 15 (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-((E)-1-oximinopropyl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Durch die chromatographische Reinigung ergab sich in Beispiel 14 eine zweite Fraktion (Rf = 0,53), bei der es sich um das E-Isomer des Oxims in Form eines weißen Schaums (172 mg) handelte. Durch Behandlung dieses Produkts mit Chlorwasserstoff (g) in Diethylether ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
  • Fp.: 127 - 130ºC.
  • NMR: 7,58 (m, 2), 7,42 - 7,31 (br m, 3), 7,19 - 6,95 (br m, 3), 3,85 - 3,74 (m, 2), 3,70 - 3,45 (m, 2), 3,24 (m, 1), 3,19 - 2,75 (m, 4), 3,04, 2,73 (25, NCH&sub3;), 2,30 (q, 2, J=7,6), 2,19 - 1,68 (br m, 4), 1,05 (t, 3, J=7,6).
  • MS (CI): m/z = 492 ((M+1),³&sup7;Cl), 490 ((M+1),³&sup5;Cl). Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub3;O2 1,0 HC1 0,25 H&sub2;O:
    • Beispiel 16 (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)piperidino]butyl-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 4-(1-Ethyll-hydroxypropyl)piperidin, wie in Beispiel 8 beschrieben hergestellt, und der (S)-Aldehyd, wie in Beispiel 13.f. beschrieben hergestellt, verwendet wurden, wurde die Titelverbindung in Form eines gebrochenweißen Pulvers isoliert.
  • Fp. : 103 - 105ºC.
  • WMR: 7,61 - 7,30 (br m, 5), 7,20 - 6,93 (br m, 3), 3,86 - 3,70 (m, 2), 3,56 (m, 2), 3,25 (m, 1), 3,20 - 2,76 (m, 4), 3,05, 2,74 (25, NCH&sub3;), 2,15 (br s, 1), 1,90 (br s, 3), 1,71 - 1,38 (m, 7), 0,85 (t, 6, J=7,3).
  • MS (CI): m/z = 507 ((M+1),³&sup7;Cl), 505 ((M+1),³&sup5;Cl).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; 1,0 HC1 0,50 H&sub2;O:
    • Beispiel 17 N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-propylpiperidino)butyl]-N- methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß statt 4-(1- Hydroxyethyl)-piperidin, das dort verwendet wurde, 4- Propylpiperidin verwendet wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Durch Chromatographie mit Dichlormethan:- Methanol und sich anschließende Umwandlung in das Hydrochloridsalz ergab sich ein weißer Feststoff.
  • Fp. : 73 - 87ºC.
  • NMR (CD&sub3;0D): 0,9 (t, 3, J=7), 1,2 - 1,6 (m, 7), 1,7 - 2,3 (m, 4), 2,5 - 3,4 (m, 8), 3,4 - 3,6 (m, 2), 3,6 - 3,8 (m, 2), 6,8 - 7,2 (m, 3), 7,3 - 7,4 (m, 3), 7,4 - 7,6 (m, 2).
  • MS (CI): m/z = 461 (M+1)
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O 1,0 HCl 0,5 H&sub2;O:
  • Beispiel 18
    • N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-ethoxycarbonylpiperidino)butyl]-N-methylbenzamid-Hydrochlorid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß das dort verwendete 4-(1-Hydroxyethyl)piperidin durch 4-Ethoxycarbonylpiperidin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Durch Chromatographie mit Dichlormethan:- Methanol als Elutionsmittel und sich anschließende Umwandlung in das Hydrochloridsalz ergab sich ein weißer Feststoff.
  • Fp.: 48 - 65ºC.
  • NMR (CD&sub3;OD): 1,1 - 1,2 Cm, 3), 1,8 - 2,2 (m, 7), 2,4 - 3,8 Cm, 12), 4,0 - 4,1 (q, J=7,2), 6,8 - 7,2 (m, 2), 7,2 - 7,4 (s, 4), 7,4 - 7,8 (m, 2), 10,6 (br, 1).
  • MS: m/z = 491 (M+1)
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3; 1,0 HCl-1,0 H&sub2;O:
    • Beispiel 19
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen veranschaulicht, die zur therapeutischen oder prophylaktischen Verabreichung einer Verbindung der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, (im folgenden mit "Verbindung X" bezeichnet) verwendet werden können:
  • Es ist klar, daß die obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß gut bekannten pharmazeutischen Techniken variiert werden können, um sie an unterschiedliche Mengen und Typen des wirksamen Inhaltsstoffs Cverbindung X) anzupassen. Das Aerosol (iv) kann in Verbindung mit einem Standard-Aerosolspender mit Dosiereinrichtung verwendet werden. Formeln Schema I Schema II
    • Sequenz-Protokoll
  • (2) Angaben zu SEQ ID Nr. 1
  • (i) Sequenz-Charakteristika:
  • (A) Länge: 15 Basenpaare
  • (B) Typ: Nukleinsäure
  • (C) Strangform: Einzel
  • (D) Topologie: linear
  • (xi) Sequenz-Beschreibung: SEQ ID Nr. 1:
  • GCGCAAGCTT ATGGG 15
  • (2) Angaben zu SEQ ID Nr. 2
  • (i) Sequenz-Charakteristika:
  • (A) Länge: 18 Basenpaare
  • (B) Typ: Nukleinsäure
  • (C) Strangform: Einzel
  • (D) Topologie: linear
  • Cxi) Sequenz-Beschreibung: SEQ ID Nr. 2:
  • GTCCCCATAA GCTTGCGC 18

Claims (8)

1. Verbindung der Formel I:
in der bedeuten:
Q Phenyl, das einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (1-3C)Alkoxy, (1-3C)Alkyl und Methylendioxy ausgewählt sind, oder Thienyl, Imidazolyl, Benzo[bjthiophenyl oder Naphthyl, die jeweils einen Halogen-Substituenten tragen können, oder Biphenylyl, oder durch Kohlenstoff gebundenes Indolyl, das einen Benzyl-Substituenten in Position 1 tragen kann,
Q¹ Wasserstoff oder (1-3C)Alkyl,
Q² Aryl oder Heteroaryl, wobei der Aryl- oder Heteroaryl-Rest einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die unabhngig voneinander unter Halogen, Hydroxy, (1-4C)Alkoxy oder (1-4C)Alkyl ausgewählt sind,
R (1-8C)Alkyl oder (3-8C)Cycloalkyl, das einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die unter Halogen, (3-6C) Cycloalkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederacyloxy, Aroyl, Heteroaroyl, Oxo, Imino Cdas einen (1-6C)Alkyl-, (3-6C)Cycloalkyl-, (1-5C)Acyloder Aroyl-Substituenten tragen kann), Hydroxylimino Cwelches Hydroxyimino einen Niederalkyl- oder einen Phenyl-Substituenten am Sauerstoff tragen kann), einer Amino-Gruppe der Formel WRARB, einer Amino-Gruppe der Formel NRCRD, einer Amidino-Gruppe der Formel C(=NRG)WRERF und einer Carbamoyl-Gruppe der Formel CONCORK)RL ausgewählt sind, wobei aber jede Verbindung ausgenommen ist, bei der ein Hydroxy- und ein Oxo- Substituent zusammen eine Carboxy-Gruppe bilden, wobei
eine Amino-Gruppe der Formel WRARB 0 bis etwa 7 Kohlenstoffatome enthält und jeder der Substituenten RA und RB unabhängig voneinander Wasserstoff, (1-5C)Alkyl oder (3-6C)Cycloalkyl bedeutet, oder RA und RB zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-(oder deren S-Oxid) oder Piperazinyl-Gruppe (welche Piperazinyl-Gruppe eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe in der Position 4 tragen kann) bilden, und wobei RC Wasserstoff oder Niederalkyl und RD Niederacyl, Aroyl oder Heteroaroyl ist; oder RD eine Gruppe der Formel C(=J)WRERF ist, in der J Sauerstoff, Schwefel, NRG oder CHRH ist, und wobei die Amino-Gruppe NRERF 0 bis etwa 7 Kohlenstoffatome enth4lt und die Substituenten RE und RF jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (1-5C)Alkyl oder (3-6C)Cycloalkyl bedeuten, oder NRERF zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-(oder deren S-Oxid)- oder Piperazinyl- Gruppe (welche Piperazinyl-Gruppe eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe in der Position 4 tragen kann) bilden oder RE Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und RF zusammen mit RG eine Ethylen- oder Trimethylen-Gruppe bildet; RG Wasserstoff, Niederalkyl bedeutet oder zusammen mit RF eine Ethylen- oder Trimethylen-Gruppe bildet, RH Cyano, Nitro oder SO&sub2;RJ und RJ Niederalkyl oder Phenyl bedeutet, RK und RL unabhängig voneinander (1-3C)Alkyl bedeuten, und wobei eine cyclische Gruppe, die ein Substituent an R ist oder durch Substitution an R gebildet wird, eine oder mehrere (1-3C)Alkyl- Gruppen an Kohlenstoff als weitere Substituenten tragen kann und wobei eine beliebige Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe, die ein Teil der Gruppe R ist, einen oder mehrere Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitro- Substituenten tragen kann,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei Q 3,4- Dichlorphenyl, Q¹ Wasserstoff und Q² Phenyl ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der bedeuten: Q 3,4-Dichlorphenyl, Q¹ Wasserstoff, Q² Phenyl, (1-8C)Alkyl Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Isopropyl, 3-Pentyl oder 4-Heptyl, wobei ein Substituent an der (1-8C)Alkyl-Gruppe von R Hydroxy, Acetoxy, Oxo, Hydroxyimino, Methoxyimino, Propylamino oder Acetamido ist, oder wobei zwei sich gleichzeitig an R befindliche Substituenten ein Oxo-Substituent sind und, zusammen am gleichen Kohlenstoff, eine Amino-Gruppe der Formel NRARB, wodurch eine Carbamoyl- Gruppe gebildet wird.
4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, wobei R unter 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 1-Hydroxybutyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 1-Ethyl-1-hydroxypropyl, 1-Hydroxy-1-propylbutyl, 2 -Hydroxyethyl, Acetyl, Propionyl, 1-Hydroxyiminoethyl, 1-Hydroxyiminopropyl, 1-Methoxyiminoethyl, 1-Methoxyiminopropyl, 2-Acetoxyethyl und 2-Acetamidoethyl ausgewählt ist.
5. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, nämlich (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(1-ethyl-1- hydroxypropyl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
6. Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 5, das mit einer Säure hergestellt wurde, die ein physiologisch akzeptables Anion liefert.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder Trägermittel und eine Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 6, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß:
(a) ein entsprechendes Piperidin der Formel II:
mit einem Aldehyd der Formel III:
durch reduktive Alkylierung oder mit einem Alkylierungsmittel der Formel IV:
in der Y eine Austrittsgruppe ist, alkyliert wird,
(b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, die ein Keton ist, bei dem R einen Oxo-Substituenten trägt, eine entsprechende Verbindung der Formel V:
in der R¹ eine N,N-disubstituierte Carbamoyl-Gruppe enthält, mit dem erforderlichen organomagnesium- oder Organolithium-Reagens kondensiert wird,
(c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R ein primäres oder sekundäres Hydroxy ist, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R Oxo ist, unter Verwendung eines herkömmlichen Reduktionsmittels, welches den Benzamid-Rest nicht reduziert, reduziert wird,
(d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R Hydroxyimino Coder ein Sauerstoff-substituiertes Hydroxyimino) ist, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R Oxo ist, mit Hydroxylamin (oder dem entsprechenden Sauerstoff-substituierten Hydroxylamin) kondensiert wird,
worauf, wenn eine Schutzgruppe während des gesamten oder eines Teils des oben beschriebenen Verfahrens verwendet werden soll, die Schutzgruppe entfernt wird, wenn die Endverbindung gebildet werden soll,
worauf bei jedem der obigen Verfahren, wenn ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, dieses durch Umsetzung der Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch akzeptables Gegenion liefert, erhältlich ist, oder mit einem bliebigen anderen herkömmlichen Verfahren,
wobei Q, Q¹, Q² und R jeweils die in einem der Ansprüche 1 bis 6 definierten Bedeutungen haben, sofern sie nicht besonders definiert sind.
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