JP3394819B2 - アルキル置換された複素環類 - Google Patents

アルキル置換された複素環類

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なアルキル置換さ
れた複素環類、そしてさらに詳細には、１以上のニュー
ロキニンとして公知の内因性神経ペプチドタキキニンの
薬理作用に、特にニューロキニン２（ＮＫ２）レセプタ
で、拮抗する新規な置換ピペリジン誘導体、に関連す
る。この新規アルキル置換複素環は、このような拮抗作
用が望まれるときはいつでも有用である。すなわち、こ
のような化合物は、ＮＫ２レセプタが関係している病気
の治療、例えば喘息および関連する状態の治療、に有用
であるであろう。本発明はまた、このような治療に使用
するための新規なアルキル置換複素環類を含有する薬剤
組成物、これらの使用方法および本新規アルキル置換複
素環類の製造のための方法および中間体をも提供する。
【０００２】
【従来の技術】哺乳動物のニューロキニン類は、末梢お
よび中枢神経系に見出されるペプチド神経伝達物質の一
種より成る。三つの主要なニューロキニンはサブスタン
スＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニュ
ーロキニンＢ（ＮＫＢ）である。また少なくともＮＫＡ
のＮ−末端が伸長した形もある。上記の三つの主要なニ
ューロキニンについては少なくとも三つレセプタ型が公
知である。各々ニューロキニン作用薬ＳＰ、ＮＫＡおよ
びＮＫＢを好むそれらの相対選択性に基づいて、レセプ
タは各々ニューロキニン１（ＮＫ１）、ニューロキニン
２（ＮＫ２）およびニューロキニン３（ＮＫ３）レセプ
タとして分類される。末梢においては、ＳＰおよびＮＫ
Ａは、Ｃ−求心性知覚ニューロン（このニューロンはＣ
−線維として公知の無髄の神経終末を特徴とする）中に
局在し、これらのニューロンの選択的脱分極またはＣ−
線維の選択的刺激によって放出される。Ｃ−線維は、気
道上皮中にあり、そしてタキキニン類は、喘息において
観察される症状の多くに明らかに匹敵する十分な作用を
ひき起こすことが知られている。哺乳動物の気道におけ
るタキキニンの放出または導入の効果には、気管支収
縮、増大した毛細血管（ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ）
透過性、血管拡張および肥満細胞の活性化がある。従っ
て、タキキニン類は、喘息で観察される病態生理学およ
び気道過剰反応性に関係し；そして放出されるタキキニ
ンの作用の遮断は、喘息および関連する状態の治療に有
用であろう。ペプチドＮＫ２拮抗物質はこれまでに報告
されてきた。例えば、Ｌ−６５９，８７７として公知の
環状ヘキサペプチドが、選択的ＮＫ２拮抗物質として報
告された。非ペプチドＮＫ２拮抗物質も、例えばＥＰＡ
５５９５３８と同様に欧州特許出願、公開番号（ＥＰ
Ａ）４２８４３４，ＥＰＡ４７４５６１，ＥＰＡ５１２
９０１，ＥＰＡ５１２９０２およびＥＰＡ５１５２４０
に報告された。我々は、一連の非ペプチドＮＫ２拮抗物
質を発見し、そしてこれが我々の発明の基礎である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明に従えば、式Ｉ
（ローマ数字によって示される他の式とともに本明細書
中で下に実施例のあとに示される式）［式中、Ｑは、別
個にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１
−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルおよびメチ
レンジオキシから選択される１または２個の置換基を有
していてもよいフェニルであるか；またはＱは、いずれ
も１個のハロゲン置換基を有していてもよいチエニル、
イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたはナフチ
ルであるか；またはＱはビフェニルであるか；またはＱ
は１−位にベンジル置換基を有していてもよい炭素−結
合したインドリルであり；Ｑ1は、水素または（１−３
Ｃ）アルキルであり；Ｑ2は、アリールまたはヘテロア
リールであって、このアリールまたはヘテロアリール基
は、別個にハロゲン、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコ
キシまたは（１−４Ｃ）アルキルから選択される１個以
上の置換基を有していてもよく；Ｒは、ハロゲン、（３
−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、アロイル、ヘ
テロアロイル、オキソ、イミノ（これは、（１−６Ｃ）
アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−５Ｃ）
アシルまたはアロイル置換基を有していてもよい）ヒド
ロキシイミノ（このヒドロキシイミノは酸素上に低級ア
ルキルまたはフェニル置換基を有していてもよい）、式
ＮＲAＲBのアミノ基、式ＮＲCＲDのアミノ基、式Ｃ（＝
ＮＲG）ＮＲEＲFのアミジノ基、および式ＣＯＮ（Ｏ
ＲK）ＲLのカルバモイル基、より成る群から選択される
１個以上の置換基を有していてもよい（１−８Ｃ）アル
キルまたは（３−８Ｃ）シクロアルキルであるが、但
し、ヒドロキシおよびオキソ置換基が一緒にカルボキシ
基を形成する化合物はすべて除外され、ここで式ＮＲA
ＲBのアミノ基は０ないし約７個の炭素原子を含有し、
ＲAおよびＲBは各々別個に水素、（１−５Ｃ）アルキル
または（３−６Ｃ）シクロアルキルであるか、またはＲ
AおよびＲBはこれらが結合している窒素とともにピロリ
ジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（また
はそのＳ−オキシド）またはピペラジニル基（このピペ
ラジニル基は４−位にメチルまたはエチル基を有してい
てもよい）を形成し；そしてＲCは水素または低級アル
キルであって、ＲDは低級アシル、アロイルまたはヘテ
ロアロイルであるか；またはＲDは、式Ｃ（＝Ｊ）ＮＲE
ＲF（ここでＪは酸素、硫黄、ＮＲGまたはＣＨＲHであ
る）の基であり；そしてアミノ基ＮＲEＲFは０ないし約
７個の炭素原子を含有し、ＲEおよびＲFは各々別個に水
素、（１−５Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロア
ルキルであるかまたはＮＲEＲFはこれらが結合している
窒素とともにピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チ
オモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）またはピペラ
ジニル基（このピペラジニル基は４−位にメチルまたは
エチル基を有していてもよい）を形成するかまたは、Ｒ
Eが水素または低級アルキルであってＲFがＲGとともに
エチレンまたはトリメチレン基を形成し；ＲGは、水
素、低級アルキルであるかまたはＲFとともにエチレン
またはトリメチレン基を形成し；ＲHは、シアノ、ニト
ロまたはＳＯ2ＲJであって、ＲJは低級アルキルまたは
フェニルであり；ＲKおよびＲLは別個に（１−３Ｃ）ア
ルキルであり；そしてここでＲ上の置換基であるかまた
はＲ上の置換によって形成される環式基はさらに別の置
換基として炭素上に１個以上の（１−３Ｃ）アルキル基
を有していてもよく；そしてここで基Ｒの一部であるア
リールまたはヘテロアリール基はいずれも、１個以上の
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ト
リフルオロメチルまたはニトロ置換基を有していてもよ
い］の化合物である本発明の化合物、またはその薬学的
に受容できる塩が提供される。
【０００４】本発明の特定の組は、Ｑが３，４−ジクロ
ロフェニルであり、Ｑ1が水素であり、そしてＱ2がフェ
ニルであるもの、またはその薬学的に受容できる塩であ
る。
【０００５】式Ｉの化合物は１個以上の不斉置換された
炭素原子を含有し、このような化合物は、光学活性形、
ラセミ形および／またはジアステレオマーの形で単離す
ることができることは認められるであろう。いくつかの
化合物は多形を示すであろう。本発明は、ＮＫ２拮抗物
質特性を有するすべてのラセミ形、光学活性形、ジアス
テレオマー形、多形または立体異性形、またはこれらの
混合物類を包含することは理解されるべきであり、当技
術分野においては光学活性形をどのようにして製造する
か（例えば、ラセミ形の分割または光学的に活性な出発
物質からの合成による）および本明細書中で後に記載す
る標準的な試験によりどのようにしてＮＫ２拮抗物質特
性を決定するかは周知である。例えば、Ｑが３，４−ジ
クロロフェニルであり、Ｑ1が水素でありそしてＱ2がフ
ェニルであるとき式Ｉ中の＊によって示される中心で
（Ｓ）−配置に相当する形を少なくとも９５％、９８％
または９９％エナンチオマー過剰に含むことを特徴とす
る形の式Ｉの化合物を使用するのが好ましいであろう。
【０００６】この明細書においては、Ｒ，ＲA，ＲBなど
は一般的な基を表わし、他の意味はもたない。総称
“（１−８Ｃ）アルキル”には直鎖および分枝鎖アルキ
ル基の両方が包含されるが、“プロピル”のような個々
のアルキル基への言及は直鎖（“ノーマル”）基のみを
包含し、“イソプロピル”のような分枝鎖状異性体は特
別に指示されることは理解されねばならない。同様の約
束は他の一般基、例えばアルコキシ、アルカノイル、な
どにもあてはまる。ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロ
モまたはヨードである。低級アルキル、および低級アル
コキシは１個ないし約４個の炭素原子を含有する基を指
す。低級アシルおよび低級アシルオキシは、１個ないし
約５個の炭素原子を含有する基を指す。アリールは、フ
ェニル基または、少なくとも１つの環が芳香性である約
９ないし１０個の環原子を有するオルト−縮合した二環
式炭素環基、を意味する。ヘテロアリールは、炭素およ
び１ないし４個の酸素、硫黄および窒素より成る群から
選択される異原子より成る５または６個の環原子を含有
する単環式芳香環の環炭素により結合した基、ならびに
それから誘導される約８ないし１０個の環原子のオルト
−縮合二環式複素環の基、特にベンズ−誘導体またはプ
ロペニレン、トリメチレンまたはテトラメチレン二価基
をそれに縮合させることによって誘導されたもの、およ
び安定なそのＮ−オキシドを包含する。アロイルおよび
ヘテロアロイルは、各々アリールカルボニルおよびヘテ
ロアリールカルボニル基を指す。
【０００７】薬学的に受容できる塩は、生理学的に受容
できる陰イオンを与える酸を用いて製造されるものであ
る。
【０００８】具体的な説明だけのために基、置換基およ
び範囲について特定の意味を以下に挙げる。そしてこれ
らは基および置換基としてその他の定義された意味また
は定義された範囲内のその他の意味を除外はしない。Ｑ
としての特定の意味は、３，４−ジクロロフェニルであ
り、Ｑ1としては水素であり、そしてＱ2としてはフェニ
ルである。（１−８Ｃ）アルキルとして特定の意味に
は、エチル、プロピルブチル、ペンチル、イソプロピ
ル、３−ペンチルおよび４−ヘプチルがある。Ｒの（１
−８Ｃ）アルキル基上の置換基としての特定の意味に
は、ヒドロキシ、アセトキシ、オキソ、ヒドロキシイミ
ノ、メトキシイミノ、プロピルアミノおよびアセタミド
がある。２個の同時に存在するＲ上の置換基としての特
定の意味は、式ＮＲAＲBのアミノ基と一緒に同じ炭素上
にあるオキソ置換基であり、これによってカルバモイル
基、例えばＮ−プロピルカルバモイル基が形成される。
Ｒとしての特定の意味は、１−ヒドロキシエチル、１−
ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、１−ヒド
ロキシ−１−メチル−エチル、１−エチル−１−ヒドロ
キシ−プロピル、１−ヒドロキシ−１−プロピルブチ
ル、２−ヒドロキシエチル、アセチル、プロピオニル、
１−ヒドロキシイミノエチル、１−ヒドロキシイミノプ
ロピル、１−メトキシイミノエチル、１−メトキシイミ
ノプロピル、２−アセトキシエチルおよび２−アセタミ
ドエチルである。
【０００９】式Ｉの特定の化合物を添付する実施例に記
載する。実施例１６の化合物は、本発明の好ましい具体
化である。
【００１０】式Ｉの化合物の薬学的に受容できる塩とし
ては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、
またはパラ−トルエンスルホン酸のような生理学的に受
容できる陰イオンを与える強無機または有機酸を用いて
製造される塩がある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】式Ｉの化合物は、構造的
に類似した複素環式化合物の生成のために化学技術にお
いて公知の方法を含む種々の方法によって製造すること
ができる。このような方法および上に定義したような式
Ｉの化合物の製造のための中間体は、本発明の別の特徴
として提供され、そして以下の手順（ここで一般基の意
味は他の指示されない限り上に定義した通りである）に
よって具体的に説明される； （ａ）相当する式IIのピペリジンを、式IIIのアルデヒ
ドで還元アルキル化によって、または式IV（式中Ｙは脱
離基である）のアルキル化剤で、アルキル化する。アル
キル化は好ましくは、通常の還元アルキル化により、例
えば実施例１に記載するように現場での酸−触媒された
イミニウム（ｉｍｍｉｎｕｍ）塩の形成およびこれに続
くアルコール溶媒中での水素化シアノホウ素ナトリウム
（ｓｏｄｉｕｍ ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）
を用いる還元により、実施する。この還元アルキル化
は、メタノール、テトラヒドロフランまたは酸性水のよ
うな適当な溶媒中で、好都合には−２０ないし５０℃の
範囲、好ましくは０ないし２５℃の範囲、の温度で、例
えば水素化シアノホウ素ナトリウムのような適当な還元
剤を用いて実施することができる。 （ｂ）Ｒがオキソ置換基を有するケトンである式Ｉの化
合物については、Ｒ1が例えばＮ−メチル−Ｎ−メトキ
シカルバモイル基のようなＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル
基を含む相当する式Ｖの化合物を、例えば塩化または臭
化有機マグネシウム（グリニヤール試薬）のような、必
要な有機マグネシウムまたは有機リチウム試薬と縮合さ
せる。グリニヤール付加は、例えばジエチルエーテルま
たはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で、好都
合には−２０ないし５０℃の範囲、好ましくは０ないし
２５℃の範囲、の温度で実施することができる。グリニ
ヤール付加を実施するための適当な条件は、実施例３に
見ることができる。（ｃ）Ｒが第一または第二ヒドロキ
シである式Ｉの化合物については、ベンズ アミド成分を還元しない一般的な還元剤を用いてＲがオ
キソである相当する式Ｉの化合物を還元する。好都合に
は、この還元を、例えばメタノールまたはエタノールの
ような適当な溶媒中で、−２０ないし５０℃の範囲、好
ましくは０ないし２５℃の範囲、の温度で水素化ホウ素
ナトリウムを用いて実施することができる。この還元を
実施するための適当な条件は実施例４に見ることができ
る。 （ｄ）Ｒがヒドロキシイミノ（または酸素−置換された
ヒドロキシイミノ）である式Ｉの化合物については、Ｒ
がオキソである相当する式Ｉの化合物を、好都合には塩
酸塩としてのヒドロキシルアミン（または相当する酸素
−置換されたヒドロキシルアミン）と縮合させる。この
縮合は、例えばメタノールまたはエタノールのような適
当な溶媒中で、例えばピリジンのような適当な塩基の存
在において実施することができる。この反応は好都合に
は、０ないし１００℃の範囲内の温度、好ましくは２５
ないし７５℃の範囲内の温度、で実施することができ
る。この縮合を実施するための適当な条件は、実施例５
または６に見ることができる。
【００１２】その後、上記の工程の全部または一部の
間、保護基を使用することが望まれるときは；最終生成
物が形成されるべきときにこの保護基を除去する。
【００１３】その後、上記の手順のいずれについても、
薬学的に受容できる式Ｉの化合物の塩が必要とされると
き、これは、式Ｉの化合物を生理学的に受容できる対イ
オンを与える酸と反応させるかまたは何か他の一般的な
手段によって得ることができる。
【００１４】もし商業的に入手することができないなら
ば、上記手順に必要な出発物質は、複素環の化学の標準
的な技術、公知の構造的に類似の化合物の合成に類似す
る技術、および上記の手順または実施例に記載した手順
に類似の技術、から選択される手順によって製造するこ
とができる。出発物質およびそれらの製造方法は、本発
明の付加的な面である。
【００１５】当技術分野に習熟した人には明らかである
と思われるが、出発物質の製造のためには種々の順序が
可能であり、もし合成法および存在する基に関する適当
な考慮に従うならば、本発明の出発物質および生成物に
導く順序は変化させることができる。
【００１６】中間体の式IIIのアルデヒドは、反応工程
Ｉに概略を示し、そしてＱが３，４−ジクロロフェニル
であり、Ｑ1が水素であり、そしてＱ2がフェニルである
化合物について実施例１ｆ．部−ｌ．部に記載したよう
にして製造することができる。３，４−ジクロロフェニ
ルアセトニトリルの陰イオンを１−ブロモ−２−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）エタン（好都合には２−
ブロモエタノールおよびジヒドロピランから、触媒とし
て強酸交換樹脂を用いて製造した）でアルキル化するこ
とにより式VIのニトリルが得られる。このニトリルの還
元によって相当する式VIIのアミンが得られこのアミン
を適当な塩基の存在において無水安息香酸を用いてアシ
ル化すると式VIIIのアミドを得ることができる。このア
ミドを沃化メチルでアルキル化し、続いてアセタールを
加水分解すると式IXのアルコールが得られ、これを酸化
すると式IIIの中間体を得ることができる。別法とし
て、式IXのアルコールを、通常の手順を用いて式IVのア
ルキル化剤に変換することができる。
【００１７】＊の印をつけた中心が（Ｓ）絶対配置を有
する式IIIまたは式IVの中間体は、相当する式IXの化合
物から製造することができ、この式IXの化合物は、反応
工程IIに概略を示し、そして、Ｑが３，４−ジクロロフ
ェニルであり、Ｑ1が水素でありそしてＱ2がフェニルで
ある化合物について実施例１３，ａ．部−ｆ．部に記載
するように式VIIのラセミ化合物から得ることができ
る。式VIIのアセタールの加水分解により式Xのアミンが
得られる。Ｄ−酒石酸を用いて塩を形成させ、次に結晶
化、再結晶および塩基水溶液による処理を行なうと、式
Xの化合物の（Ｓ）−エナンチオマーが得られる。クロ
ロギ酸エチルで処理し、次に得られるカルバメートを還
元すると、式XIのアミンの（Ｓ）−エナンチオマーが得
られる。このアミンを塩化ベンゾイルで処理すると式IX
の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーが得られ、このもの
は、酸化して式IIIの化合物の（Ｓ）−エナンチオマー
を得るかまたは式IVの化合物の（Ｓ）−エナンチオマー
に変換することができる。
【００１８】式Vの中間体アミドは、上記の（ａ）に記
載したものと同様の方法を用いるかまたはその他の一般
的な方法によって相当する式IIａのピペリジンをアルキ
ル化することによって製造することができる。
【００１９】
【効果】本発明の化合物またはその薬学的に受容できる
塩（本明細書中では以後、集合的に「化合物」と呼ぶ）
の有用性は、ＥＰＡ４２８４３４またはＥＰＡ４７４５
６１（またはＵＳ５，２３６，９２１）のような上に示
したＥＰＡ刊行物に開示されたもの、および下に記載す
るもの、を含む標準的な試験および臨床研究によって証
明することができる。
【００２０】ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）レセプター結
合分析法（試験Ａ） 本発明の“化合物”のＮＫ２レセプターにおけるＮＫＡ
の結合に拮抗する能力は、高い親和性と選択的ＮＫ２レ
セプターを有するマウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞膜を用
いることによりＭＥＬ細胞において発現されたヒトＮＫ
２レセプターを使用する分析方法を利用して証明するこ
とができ、以下のように実施される。
【００２１】図１はＭＥＬ細胞発現ベクター構造物ｐＭ
ＥＧ３／ｈＮＫ２Ｒの構造を示す。図２は発現ベクター
構造物ＧＳＥ１４１７／ｈＮＫ２Ｒの構造を示す。図３
はＭＥＬ・Ｃ８８細胞中におけるヒトＮＫ２レセプター
の発現を示す。
【００２２】ヒトＮＫ２レセプター（ｈＮＫ２Ｒ）のＭ
ＥＬ細胞発現： マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞における異種蛋白質の発
現は、ヒトグロブリン遺伝子座支配領域（ｌｏｃｕｓ
ｃｏｎｔｒｏｌ ｒｅｇｉｏｎ：ＬＣＲ）を利用する
（Ｆ．Ｇｒｏｓｖｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１
９８７）５１，９７５−９８５）。このｃＤＮＡはヒト
β−グロビンプロモーターとヒトβ−グロビン遺伝子の
第２イントロンの間に挿入され、この発現カセットは次
にＬＣＲの下流に配置されＭＥＬ細胞中にトランスフェ
クトされる（Ｍ．Ｎｅｅｄｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎｎ
ｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．（１９９２）２０，９９
７−１００３）。ヒトＮＫ２レセプターｃＤＮＡ（Ａ．
Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９１）１７
７，８−１６）はヒト肺ＲＮＡからポリメラーゼ・チェ
イン・リアクション（ＰＣＲ）によって単離されＤＮＡ
の配列が決定された。ヒトＮＫ２レセプターｃＤＮＡ
は、β−グロビンプロモーターとヒトβ−グロビン遺伝
子の３’部分を含むシャトルベクター（ｐＭＥＧ３）中
にサブクローニングされた（図１）。ヒトＮＫ２レセプ
ターｃＤＮＡは、Ｅｃｏ０１０９（５’末端）及びＢａ
ｍＨＩ（３’末端）で制限された。内部ＨｉｎｄＩＩＩ
部位と３’末端Ｅｃｏ０１０９部位を含むオリゴヌクレ
オチドリンカー−アダプターはｈＮＫ２Ｒ・ｃＤＮＡフ
ラグメントに結合（ｌｉｇａｔｅ）される。トップスト
ランド（ｔｏｐ ｓｔｒａｎｄ）オリゴヌクレオチドの
配列は５’ｄ（ＧＣＧＣＡＡＧＣＴＴＡＴＧＧＧ）（配
列番号１）であり、ボトムストランド（ｂｏｔｔｏｍ
ｓｔｒａｎｄ）オリゴヌクレオチドの配列は５’ｄ（Ｇ
ＴＣＣＣＣＡＴＡＡＧＣＴＴＧＣＧＣ）（配列番号２）
である。これらを標準方法によってアニーリングしｈＮ
Ｋ２Ｒフラグメントに結合した。ＨｉｎｄＩＩＩで開裂
した後に得られたフラグメントをシャトルベクターｐＭ
ＥＧ３のポリリンカー（ｐｏｌｙｌｉｎｋｅｒ）中のＨ
ｉｎｄＩＩＩ部位及びＢａｍＨＩ部位にクローン化し
た。その構造物（ｐＭＥＧ３／ｈＮＫ２Ｒ）は制限酵素
切断地図作成（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｍａｐｐｉｎ
ｇ）並びにｃＤＮＡ／ベクターの５’末端及び３’末端
接合部の配列決定により証明された。次いでこれを大腸
菌ＤＨ５アルファに形質転換し、プラスミドＤＮＡを標
準方法によって単離し制限酵素切断地図作成及びＤＮＡ
配列決定により確証した。β−グロビンプロモーター、
ヒトＮＫ２レセプターｃＤＮＡ及び３’β−グロビン遺
伝子フラグメントを担持するＣｌＡＩ／Ａｓｐ７１８カ
セットを切り出し、プラスミドｐＧＳＥ１４１７におけ
るＬＣＲの下流にサブクローニングを行った（図２）。
ｐＭＥＧ３／ｈＫＮＫ−２Ｒ構造物はＣｌａＩとＡｓｐ
７１８で開裂し、発現ベクターＧＳＥ１４１７中のＣｌ
ａＩ部位及びＡｓｐ７１８部位（ＬＣＲの３’）へ直接
クローン化した。ＧＳＥ１４１７／ｈＮＫ２Ｒの構造物
（１３．９Ｋｂ）は制限酵素切断地図作成によって確証
した。大腸菌ＤＨ５アルファを形質転換し、組換えプラ
スミドを制限酵素切断地図作成によって確証した。ＭＥ
Ｌ・Ｃ８８細胞（Ａ．Ｄｅｉｓｓｅｒｏｔｈ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｃｅｌｌ（１９７８）１５，５５−６３）はＰｖ
ｕＩで線形にしたｐＧＳＥ１４１７／ヒトＮＫ２レセプ
ターＤＮＡを用いてエレクトロポレート（ｅｌｅｃｔｒ
ｏｐｏｒａｔｅ）した（Ｍ．Ａｎｔｏｎｉｏｕ，Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９
９１）７，４２１−４３４）。トランスフェション後す
ぐに、細胞を培地で１０4細胞／ｍＬ及び１０5細胞／ｍ
Ｌに希釈し、１ｍＬのアリコートを２４−ウエルあるプ
レートの各ウエルに移した。安定なトランスフェクタン
ト（ｔｒａｎｓｆｅｃｔａｎｔ）を選択するために、ト
ランスフェクション後２４時間してＧ４１８を１ｍｇ／
ｍＬの濃度になるよう添加した。個々のクローンを採集
若しくはプールし、選択培地を添加して７〜１０日後に
個体群（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）をもたらした。図３
は、トランスフェクトされたＭＥＬ／ヒトＮＫ２レセプ
ター細胞系を単離するために用いられた方法を示す。発
現の検討のために、４日間にわたって細胞を指数増殖
（ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ）の状態に維
持し、次いでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を最終
濃度が２％（ｖ／ｖ）になるように添加して分化したが
って発現を誘導した。ｍＲＮＡ及びＮＫＡ結合分析のた
めに、誘導後４日目にサンプルを採取した。これらの結
果から、クローン♯１が高レベルでｈＮＫ２Ｒを発現す
ることが示された（ｈＮＫ２ＲｍＲＮＡおよび特定のＮ
ＫＡの双方の結合において）。このクローンを一定率で
増加させた（ｓｃａｌｅ ｕｐ）。このクローンは現在
１カ月に２０リットルのスケールで日常的に発酵されて
おり、試験Ａで使用するために供給される。
【００２３】高親和性ＮＫ２レセプターを含有するＭＥ
Ｌ細胞から調製される膜試料（ＭＥＬＭ）を、発表され
た実験結果（Ｄ．Ａｈａｒｏｎｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅ
ｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ（１９９２）２３，１２１−１
３０）にしたがって以下の小さな変更を加えて調製し
た：（１）ホモジナイゼーション緩衝液にヨードアセト
アミドを加えた；（２）ホモジナイゼーションは発表さ
れた通りに行ったが、但し一度に１０秒という短時間で
かつ遅い速度（１０にセット）で行った；（３）ＫＣｌ
／ＥＤＴＡを用いる平衡工程は行わなかった。典型的な
調製において、3Ｈ−ＮＫＡ（２．５ｎＭ）のＭＥＬＭ
への結合は非常に特異的（８８±４％）で、蛋白質濃度
に線形的に依存し、２６μｇ蛋白質／ｍＬという低さで
検出された有意な結合を有した。平衡−競合実験によっ
て、ＫD＝１１８７ｎＭ、Ｂmax＝２２２９ｆｍｏｌ／ｍ
ｇ蛋白質を有する高親和性、高密度レセプターの存在が
実証された。
【００２４】［４，５−3Ｈ−Ｌｅｕ9］−ＮＫＡ（典型
的な比活性１１７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）としての放射性配位
子3Ｈ−ニューロキニンＡ（3Ｈ−ＮＫＡ）をケンブリッ
ジ・リサーチ・バイオケミカルズ社（Ｃａｍｂｒｉｄｇ
ｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）へ
の外注合成により入手した（純度は＞９５％）。ＨＰＬ
Ｃ分析を繰り返すことにより、当該配位子は適切な貯蔵
条件下（０．２％メルカプトエタノールを有するシラン
化小びん（ｓｉｌａｎｉｚｅｄ ｖｉａｌ）、アルゴン
雰囲気下）で安定であることが立証された。また、レセ
プター結合分析においては分解も代謝も見られない。
【００２５】この分析は、５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐ
Ｈ７．４）、５ｍＭのＭｇ++、１００μＭのチオルファ
ン（ｔｈｉｏｒｐｈａｎ）、１ｎＭの3Ｈ−ＮＫＡ、
０．０２％（ｗ：ｖ）のＢＳＡ、３０ｍＭのＫ+、及び
３００μＭのジチオトレイトール（ｄｉｔｈｉｏｔｈｒ
ｅｉｔｏｌ）からなるインキュベーション緩衝液を用い
て実施され、膜蛋白質の濃度は試験管当たり約０．０５
−０．０２５ｍｇに維持される。非特異的結合は通常１
μＭのＮＫＡを用いて定義される。各試験管には次のも
のを与える：１５０μＬのインキュベーション緩衝液、
２０μＬの“化合物”、ＮＫＡ若しくは緩衝液のうち適
切なもの、及び１２５μＬの膜懸濁液。これらの試験管
を揺動水浴（ｓｈａｋｉｎｇ ｂａｔｈ ｗａｔｅｒ）
中において２５℃で６０分間インキュベートする。この
反応は、ホワットマン（ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂフィ
ルターを使用するブランデル細胞収穫法（Ｂｒａｎｄｅ
ｌｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）を
用いて１０ｍＬのよく冷えた５０ｍＭトリスＨＣｌで試
験管を洗浄することにより終了させ、膜を集める。ホワ
ットマンＧＦ／Ｂフィルターは、０．０１％（ｗ：ｖ）
ポリエチレンイミン中で室温で少なくとも４時間浸漬し
たものである。これらのフィルターはシンチレーション
小びんに入れて、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）ＬＳ６
０００ＬＬシンチレーションカウンターで測定した。結
合定数Ｋiは常法により算出され、一般的に幾つかのこ
のような測定値の平均値である。このＫi値は負の対数
に変換され、−ｌｏｇ（モルＫi）（即ちｐＫi）として
表される。
【００２６】この分析法の初期の利用において、標準化
合物Ｌ−６５９、８７７について測定されたＩＣ50が、
ＭＥＬＭに結合する3Ｈ−ＮＫＡに対して３０ｎである
ことが見い出された。ＮＫ２レセプターにおける結合に
関する“化合物”の選択性は、標準分析法を用いて他の
レセプターにおけるその結合度合いを測定することによ
り示すことが可能である。標準分析法としては例えば、
ＮＫ１レセプターに選択的な組織調製物においてＳＰの
トリチウム標識誘導体を用いる方法あるいはＮＫ３レセ
プターに選択的な組織調製物においてＮＫＢのトリチウ
ム標識誘導体を用いる方法が挙げられる。
【００２７】モルモット気管分析（試験Ｂ） 以下に記載する試験において、ＮＫＡ又は［β−ａｌａ
8］−ＮＫＡ（４−１０）が作動薬（ａｇｏｎｉｓｔ）
として使用される。選ばれた作動薬は本明細書を通じて
ＡＧと称する。肺組織に存在するＡＧの作用に拮抗する
本発明の“化合物”の能力は、モルモットの気管におけ
る機能分析を利用して証明することが可能であり、次の
ようにして実施される。
【００２８】雄のモルモットを後頭部に激しい殴打を加
えて殺す。気管を取り出し余分な組織を取り除き、２つ
の切片に分ける。次の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ，１１
９；ＫＣｌ，４．６；ＣａＣｌ2，１．８；ＭｇＣｌ2，
０．５；ＮａＨ2ＰＯ4，１；ＮａＨＣＯ3，２５；グル
コース，１１：チオルファン，１１；及びインドメタシ
ン，０．００５からなる生理的食塩水を含有する水ジャ
ケット（３７．５℃）の組織浴中でステンレススチール
製のＵ形鉄筋の間に各切片をリング状に吊し、９５％Ｏ
2−５％ＣＯ2で連続的にガス処理する。各組織に加えら
れた初期張力は１ｇで、この状態は他の薬品を加える前
に０．５〜１．５時間の平衡期間を通じて維持される。
収縮性応答は、グラスＦＴ−３（Ｇｒａｓｓ ＦＴ−
３）力変換器（ｆｏｒｃｅ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）を
介してグラス多用途計（Ｇｒａｓｓｐｏｌｙｇｒａｐ
ｈ）によって測定する。
【００２９】単一の濃度のＡＧ（１０ｎＭ）を用い、３
０分間隔で、張力が基準値レベルに戻るように洗浄し
て、組織を繰り返し誘発試験に供した。２回の誘発後、
ＡＧに対する収縮の大きさは一定のレベルに達した。各
“化合物”は、組織を３度目若しくはそれ以降の作動薬
に接触する１５分前に組織に添加することにより、ＡＧ
に対する応答の抑制について試験する。“化合物”の存
在下におけるＡＧに対する収縮性応答は、（“化合物”
の不存在下における）２回目のＡＧ誘発試験に関する収
縮性応答と比較する。“化合物”が統計学的に有意な
（ｐ＜０．０５）収縮減少率をもたらす場合に抑制率
（％）を求め、２回目の収縮応答を１００％として計算
する。
【００３０】選択された“化合物”の効能は試験された
各濃度について下記の標準式を用いて見掛けの解離定数
（ＫB）を計算することにより評価する。 ＫB＝［拮抗物質］／（用量比−１） 式中、用量比＝真数［（ＡＧ−ｌｏｇ（“化合物”なし
の場合のモルＥＣ50））−（ＡＧ−ｌｏｇ（“化合物”
を用いた場合のモルＥＣ50））］。このＫB値は負の対
数に変換され、−ｌｏｇ（モルＫB）（即ちｐＫB）とし
て表される。この評価については、ＡＧに対する完全な
濃度−応答カーブが、対の気管リング（ｐａｉｒｅｄ
ｔｒａｃｈｅａｌ ｒｉｎｇｓ）を用いて“化合物”の
非存在下及び存在下において（３０分のインキュベーシ
ョン時間）得られる。ＡＧの効能は、各カーブにおいて
その最大応答レベルの５０％のところで求めた。このＥ
Ｃ50値は負の対数に変換し、−ｌｏｇモルＥＣ50として
表す。ＡＧに対する最大収縮応答は、初期の平衡期間後
に加えられたカルバコール（ｃａｒｂａｃｈｏｌ）（３
０μＭ）によって引き起こされた収縮の百分率としてＡ
Ｇに対する最大応答を表すことにより決定する。化合物
によってＡＧに対する最大応答の統計学的に有意な（ｐ
＜０．０５）減少がもたらされた場合、抑制率（％）を
用いた未処置の対の組織におけるカルバコール収縮の割
合を１００％とした相対値として計算する。モルモット負荷腹式呼吸（Ｌａｂｏｒｅｄ Ａｂｄｏｍ
ｉｎａｌ Ｂｒｅａｔｈｉｎｇ）（呼吸困難）分析（試
験Ｃ） ＮＫ２レセプターにおける本発明の“化合物”の活性
は、例えば、スナイダーらによるロイコトリエン拮抗物
質の評価について記載されている通常のモルモットエー
ロゾル試験を改変することによって、実験動物において
インビボで証明することも可能である（Ｓｎｙｄｅｒ，
Ｄ．Ｗ．，Ｌｉｂｅｒａｔｉ，Ｎ．Ｊ．及びＭｃＣａｒ
ｔｈｙ，Ｍ．Ｍ．，ペプチドロイコトリエン拮抗物質の
評価に関する意識のあるモルモットのエーロゾルモデ
ル．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔ ｈ．（１９８８）
１９，２１９）。スナイダーらにより先に記載された透
明プラスチックチャンバーを用いてモルモットの頭部の
みを気管支拡張薬作動薬のエーロゾルに接触させるよう
にして、各操作の間に６匹の意識のあるモルモットに作
動薬をエーロゾル剤の形で投与する。タキキニンＮＫ−
２選択的作動薬である［β−ａｌａ8］−ＮＫＡ（４−
１０）（３×１０-5Ｍ）を、デビルビス２５型（Ｄｅｖ
ｉｌｂｉｓｓ Ｍｏｄｅｌ ２５）超音波噴霧器から２
Ｌ／分の速度でチャンバーに流入する空気流の中に霧状
に分散させる。
【００３１】実験前にモルモット（２７５−４００ｇ）
を約１６時間絶食させる。［β−ａｌａ8］−ＮＫＡ
（４−１０）の効果の阻害について評価すべき“化合
物”及びその賦形剤（１０％ＰＥＧ４００含有食塩水）
を、エーロゾル作動薬誘発前に種々の回数経口投与また
は静脈内投与する。すべての動物をアトロピン（１０ｍ
ｇ／ｋｇ、腹腔内投与、４５分間前処理）、インドメタ
シン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、３０分間前処
理）、プロプラノロール（５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、
３０分間前処理）及びチオルファン（１ｍｇ／ｍｌのエ
ーロゾルを５分間、１５分間前処理）で前処理する。
【００３２】上記作動薬を用いたエーロゾル剤による誘
発は呼吸速度の初期増大をもたらし、次いで腹筋のより
小さい関与という初期の徴候について低下が見られる。
呼吸速度は更に減少し、呼吸はより苦しくなり、被噴霧
状態が続くにつれて腹筋の関与がより大きくなる。明白
に認識できる限界点（ｅｎｄ ｐｏｉｎｔ）は、モルモ
ットの呼吸パターンが一貫して遅く、深く、かつ落ち着
いた状態で、腹筋の著しい関与を示す限界である。エー
ロゾルによる誘発の開始からこの限界点までの時間（単
位：秒）を、各動物についてストップウオッチを用いて
測定する。一般に動物はこの限界点後は虚脱状態にな
り、作動薬により誘発された呼吸困難から回復しない。
拮抗物質は結果的にこの限界点に達する時間が増加する
ことになる。動物は最大限７８０秒間作動薬のエーロゾ
ル投与を受ける。
【００３３】本発明の“化合物”の薬効を明らかにする
ための臨床研究は常法を用いて実施することが可能であ
る。例えば、“化合物”の喘息または喘息様症状を予防
または治療する能力は、冷気またはアレルゲンの吸入に
よる誘発試験、並びに、例えば、ＦＥＶ1（ｆｏｒｃｅ
ｄ ｅｘｐｉｒａｔｏｒｙ ｖｏｌｕｍｅ ｉｎ ｏｎ
ｅｓｅｃｏｎｄ：１秒当たりの最大努力呼気肺活量）及
びＦＶＣ（ｆｏｒｃｅｄ ｖｉｔａｌ ｃａｐａｃｉｔ
ｙ：努力肺活量）のような標準的な肺呼吸測定値を標準
的な統計学的解析法により分析することによる評価を用
いて明らかにすることが可能である。
【００３４】試験Ａまたは試験Ｂにおける“化合物”の
活性の係わりあいは喘息に限定されず、むしろこれらの
試験はＮＫＡの一般的な拮抗作用の証拠を提供する。概
して、試験に供された本発明の“化合物”は、１μＭ又
はそれよりはるかに少ないＫiで試験Ａにおいて統計学
的に有意な活性を示した。例えば、典型的には実施例１
０に記載された化合物は４０ｎＭのＫiを有すること
が、実施例１６の化合物は１．５ｎＭのＫiを有するこ
とが、それぞれ確かめられた。試験Ｂにおいて、本発明
の“化合物”については典型的に５またはそれ以上のｐ
ＫBが測定された。例えば、実施例１０に記載された化
合物については７．８のｐＫBが測定され、実施例１６
に記載された化合物については７．８のｐＫBが測定さ
れた。試験ＡにおいてＫi値として測定された“化合
物”の活性と試験Ｂにおいて測定されたｐＫBのような
他の分析法において測定された値との間に直接的な相関
関係がありうるとは必ずしも限らないことに注意すべき
である。試験Ｃにおいて本発明の“化合物”の静脈内投
与または経口投与後の副作用は認められなかった。試験
Ｃにおいて作動薬を用いる誘発試験の２時間前に５μｍ
ｏｌ／ｋｇの経口投与後に、例えば、実施例１６の化合
物は１００％の保護を発揮し、試験に供された５匹すべ
ての動物を完全に保護した。
【００３５】上述したように、式Ｉの化合物またはその
薬剤学的に許容される塩はＮＫＡ拮抗物質としての特性
を有する。したがって、式Ｉの化合物またはその薬剤学
的に許容される塩は、気管支収縮、微小血管透過性増
大、血管拡張およびマスト細胞の活性化を含めて公知の
ＮＫＡの作用のうち少なくとも１つに拮抗する。したが
って、本発明の１つの特徴は、ＮＫＡが関与しておりそ
の作用の拮抗作用を必要とするヒトまたは他の哺乳動物
の病気の治療、例えば、喘息または関連する疾患の治
療、において式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容さ
れる塩を用いることである。加えて、本発明の別の特徴
は、ＮＫＡが関与している疾病の治療用の新しい治療薬
を開発する際に使用する新たな疾病モデル若しくは分析
法の開発および標準化のためのまたはそれらの疾病の診
断方法のための薬理学的標準をとしての式Ｉの化合物ま
たはその薬剤学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３６】本発明の化合物をこのような疾病の治療に
用いる時は、一般に上で定義した通りの式Ｉの化合物ま
たはその薬剤学的に許容される塩および薬剤学的に許容
される希釈剤若しくは担体からなる適当な薬剤組成物と
して当該化合物を投与する。この薬剤組成物は選択され
た特定の投与方法に適合させる。このような組成物が本
発明の更に別の特徴として提供される。この組成物は、
従来の方法、賦形剤および結合剤を用いて得ることが可
能であり、種々の剤形で用いることが可能である。この
ような剤形としては、例えば、経口投与用としては錠
剤、カプセル剤、水剤または懸濁剤、直腸投与用として
は坐剤、静脈内または筋肉内への注入用または注射用と
しては無菌の水剤または懸濁剤、吸入による投与用とし
てはエーロゾル剤またはネブライザー水剤若しくは懸濁
剤、または吹入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投
与用としてはラクトースのような薬剤学的に許容される
固体希釈剤を含む粉末剤が挙げられる。
【００３７】経口投与用としては、式Ｉの化合物を２５
０ｍｇまで（一般的には５〜１００ｍｇ）含有する錠剤
またはカプセル剤を用いるのが良い。吸入による投与用
としては、式Ｉの化合物を一日の用量範囲が、例えば、
５〜１００ｍｇで一日に１回または一日に２〜４回に分
けてヒトに投与することになる。同様にして、静脈内ま
たは筋肉内への注射用または注入用としては、１０％ｗ
／ｗまでの（および一般的には０．０５〜５％ｗ／ｗ
の）式Ｉの化合物を含有する無菌の水剤または懸濁剤を
用いるのが良い。
【００３８】投与されるべき式Ｉの化合物の用量は、当
然のことながら、投与方法、病気の重篤さ並びに治療を
受ける患者の大きさおよび年齢を考慮しつつ当該技術分
野における周知の原理に従って変えることになる。しか
しながら、一般的には、例えば、０．０１〜２５ｍｇ／
ｋｇ（および通常は０．１〜５ｍｇ／ｋｇ）の範囲の用
量を与えるように式Ｉの化合物を温血動物（例えば、ヒ
ト）に投与されることになる。一般に、当量の式Ｉの化
合物の薬剤学的に許容される塩を用いることができるこ
とは理解されよう。
【００３９】本発明を以下の非限定的な実施例によって
具体的に説明する。特に断り書きがない限り、実施例は
次に記す条件で行った。 （ｉ）温度は摂氏（℃）で示す。操作は室温または周囲
温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で実施し
た。 （ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒の留去は６０℃までの湯浴温度で減圧下（６００−
４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ）ロータリー
エバポレーターを用いて実施した。 （ｉｉｉ）クロマトグラフィーとはシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーを意味する。逆相クロマトグ
ラフィーとは“ＰＲＥＰ−４０−ＯＤＳ”（米国ペンシ
ルベニア州アストン（Ａｓｔｏｎ）のＢｏｄｍａｎ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌｓ社製Ａｒｔ７３１７４０−１００）と
して知られる粒子径３２−７４μを有するオクタデシル
シラン（ＯＤＳ）被覆担体上のクロマトグラフィーを意
味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲ
ルプレート上で実施された。 （ｉｖ）一般的に、反応の経過はＴＬＣによって確認
し、反応時間は単に実例として示したものである。 （ｖ）融点は未補正である。与えられた融点は記載され
た通りに製造された材料について得られたものである。
多形は幾つかの製造方法において異なる融点を有する材
料の単離に帰着する。 （ｖｉ）最終産物は納得のゆくプロトン核磁気共鳴（Ｎ
ＭＲ）スペクトルを有していた。 （ｖｉｉ）収量は単に実例として示したものであり、必
ずしも勤勉な製法開発によって得ることのできるもので
はない。より多くの材料を必要とした場合は製造を繰り
返した。 （ｖｉｉｉ）ＮＭＲデータが記載されている場合、この
データは主要な特徴的プロトンに対するデルタ値の形で
示されており、内部標準としてのテトラメチルシラン
（ＴＭＳ）に対するパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）
の単位で与えられており、溶媒として過重水素（ｐｅｒ
ｄｅｕｔｅｒｉｏ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−
ｄ6）を用いて３００ＭＨｚで測定した。シグナルの形
に関しては通常の略記号が使用されている。ＡＢスペク
トルについては直接に観察したシフトを報告してある。
カップリング定数（Ｊ）が記載されている場合、単位は
Ｈｚである。Ａｒという帰属（ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ）
がなされている場合、これは芳香族プロトンを意味す
る。 （ｉｘ）化学記号はその通常の意味を有する。ＳＩ単位
系とその記号が用いられている。 （ｘ）減圧は絶対圧力としてパスカル（Ｐａ）の単位で
与えられている。高圧はゲージ圧力としてバールの単位
で与えられている。 （ｘｉ）溶媒比は容積：容積（ｖ／ｖ）の形で与えられ
ている。 （ｘｉｉ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接照射プロー
ブを用いて電子衝撃（ＥＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｉｍｐ
ａｃｔ）方式で７０電子ボルトの電子エネルギーで実施
した。示されたイオン化が化学イオン化法（ＣＩ：ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）または高速原子
照射法（ＦＡＢ：ｆａｓｔ ａｔｏｍ ｂｏｍｂａｒｄ
ｍｅｎｔ）によってもたらされた場合は、ｍ／ｚの値を
記した。一般的には、親質量を示すイオンのみを報告し
た。
【００４０】
【実施例】実施例１ Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−４−［４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリ
ジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 ４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン（４５０ｍ
ｇ）およびＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−ホルミルプロピル］−Ｎ−メチルベンズアミド
（１．１８ｇ）を含むメタノール（２５ｍｌ）の溶液
を、氷酢酸を加えることによってｐＨ５．５に調整し
た。この混合物を０℃に冷却し、シアノ硼水素化ナトリ
ウム（３０４ｍｇ）で処理した。得られた混合物を室温
に温め、そして７２時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残
留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、そして
１Ｎ水性水酸化ナトリウム、水（２×）およびブライン
で連続的に洗浄した。有機抽出物を乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させた。クロマトグラフィー（９３：７：０．
１ クロロホルム／メタノール／水性水酸化アンモニウ
ム）によって精製したところ、純粋な表題化合物が白色
フォームとして得られた（７７５ｍｇ、４８％）。この
フォーム（２３８ｍｇ）を含むジエチルエーテル（５ｍ
ｌ）の溶液を塩化水素（ｇ）で処理したところ、表題化
合物の塩酸塩（２０８ｍｇ）が白色固体として得られ
た；融点９４−９８℃；ＮＭＲ：７．６０−７．３４
（ｍ，５），７．２１−６．９８（ｍ，３），３．８７
−３．７２（ｍ，２），３．５５（ｂｒ ｓ，３），
３．２８（ｍ，１），３．１５−２．７７（ｍ，４），
３．０７，２．７６（２ｓ，ＮＣＨ3），２．１７−
１．８０（ｂｒ ｍ，３），１．５４（ｂｒ ｍ，
４），１．１７（ｄ，３，Ｊ＝６．２），ＭＳ（Ｃ
Ｉ）：ｍ／ｚ＝４６５（（Ｍ＋１），37Ｃｌ），４６３
（（Ｍ＋１），35Ｃｌ）。Ｃ25Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・１．
０ＨＣｌ・０．５０Ｈ2Ｏとしての分析：計算値：Ｃ，
５９．００；Ｈ，６．７３；Ｎ，５．５０；実験値：
Ｃ，５８．９８；Ｈ，６．６３；Ｎ，５．４４。
【００４１】出発物質４−（１−ヒドロキシエチル）ピ
ペリジンは次のように製造した。ａ． １−（ベンジル
オキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボン酸。イソ
ニペコチン酸（５．０ｇ）を含む１０％水性炭酸ナトリ
ウム（１００ｍｌ）の溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸
ベンジル（７．９３ｇ）で処理した。得られた二相混合
物を２時間室温に温めて均質にした。混合物をエーテル
（２×）で洗浄し、濃塩酸を加えることによって約ｐＨ
２の酸性にした。水性溶液をエーテル（２×）で抽出し
た。有機抽出物をブラインで洗浄し、一緒にし、乾燥
し、濾過し、そして蒸発させたところ、透明な油が残っ
た。これは放置したら徐々に結晶化した（９．６４
ｇ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３６（ｍ，５，Ｃ6Ｈ
5），５．１３（ｓ，２，ＰｈＣＨ2）、４．１０（ｂｒ
ｄ，２，Ｊ＝１２．６ ｅｑ−Ｈ−Ｃ（２）），２．
９６（ｂｒｄｄ，２，Ｊ＝１１．２，１２．６，ａｘ−
Ｈ−Ｃ（２）），２．５２（ｍ，１，Ｈ−Ｃ（４）），
１．９３（ｂｒ ｄ，２，Ｊ＝１０．８，ｅｑ−Ｈ−Ｃ
（３）），１．７０（ｍ，２，ａｘ−Ｈ−Ｃ（３））；
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋１）。
【００４２】ｂ． Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−
（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボ
キサミド。１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピ
ペリジンカルボン酸（２．０ｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（８９０ｍｇ）、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩（１．７５ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（９
３ｍｇ）およびトリエチルアミン（２．３１ｇ）を含む
ジクロロメタン（５０ｍｌ）の溶液を、室温で２２時間
撹拌した。混合物を２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸
エチル（３×）で抽出した。有機抽出物を２Ｎ塩酸、１
０％水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで連続的に
洗浄し、一緒にし、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた
ところ、アミドが透明なシロップ（１．９７ｇ）として
得られた；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ７．３５（ｍ，
５，Ｃ6Ｈ5），５．１３（ｓ，２，ＰｈＣＨ2），４．
２５（ｂｒ，２），３．７１（ｓ，３，ＯＣＨ3）３．
１９（ｓ，３，ＮＣＨ3）、２．８６（ｂｒ，３），
１．７１（ｂｒ，４）。
【００４３】ｃ． ４−アセチル−１−（ベンジルオキ
シカルボニル）ピペリジン。メチルリチウム（ジエチル
エーテルに含まれる１．４Ｍ溶液７ｍｌ）を含むテトラ
ヒドロフラン（１５ｍｌ）の溶液を−６０℃に冷却し、
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（ベンジルオキシカル
ボニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２．５０
ｇ）を含むテトラヒドフラン（１０ｍｌ）の溶液で滴加
処理した。得られた溶液を−６０℃で２時間撹拌し、０
℃に温め、そして１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）で急冷した。混
合物を１Ｎ塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機
抽出物を１Ｎ塩酸およびブラインで連続的に洗浄し、乾
燥し、濾過し、そして蒸発させたところ、薄い黄色のシ
ロップが得られた。クロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン）によって精製したところ、ケトンが白色固体（１．
１２ｇ）として得られた；ＮＭＲ：７．３５（ｍ，５，
Ｃ6Ｈ5），５．０６（ｓ，２，ＰｈＣＨ2）、３．９６
（ｍ，２），２．８６（ｍ，２），２．５３（ｍ，
１），２．１１（ｓ，３），１．８１（ｍ，２），１．
３０（ｍ，２）。
【００４４】ｄ． （ＲＳ）−１−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジ
ン。４−アセチル−１−（ベンジルオキシカルボニル）
ピペリジン（９８０ｍｇ）を含むメタノール（２５ｍ
ｌ）の溶液を、硼水素化ナトリウム（１４２ｍｇ）を１
０分間にわたって分けて加えることによって処理した。
得られた反応混合物を３時間撹拌し、蒸発させた。残留
物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、水（２×）
およびブラインで連続的に洗浄した。有機抽出物を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させたところ、アルコールが透
明なシロップ（９５９ｍｇ）として得られた；ＮＭＲ：
７．３５（ｍ，５，Ｃ6Ｈ5），５．０６（ｓ，２，Ｐｈ
ＣＨ2），４．０３（ｍ，２），３．５４（ｍ，１），
２．７０（ｂｒｍ，２），１．８２（ｍ，１），１．６
４（ｍ，１），１．３８（ｍ，１），１．１２（ｍ，
２），１．０１（ｄ，３，Ｊ＝６．３）。
【００４５】ｅ． ４−（１−ヒドロキシエチル）ピペ
リジン。１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（１
−ヒドロキシエチル）ピペリジン（９５９ｍｇ）を含む
エタノール（４０ｍｌ）の溶液を、１０％パラジウム担
持炭素（１００ｍｇ）で水素圧３．４５バールにて１６
時間水素添加した。得られた混合物をケイソウ土で濾過
し、蒸発させたところ、ピペリジンが透明な油（４５０
ｍｇ）として得られた；ＮＭＲ：３．３３（ｍ，１），
３．０２（ｂｒ ｄ，２，Ｊ＝１１．９），２．４６
（ｍ，２），１．７３（ｂｒ ｄ，１，Ｊ＝１２．
７），１．５１（ｂｒｄ，１，Ｊ＝１２．１），１．２
６−１．０３（ｍ，３），１．００（ｄ，３，Ｊ＝６．
３）。
【００４６】出発物質Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−３−ホルミルプロピル］−Ｎ−メチルベンズ
アミド塩酸塩は次のように製造した。ｆ． １−ブロモ
−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エタン。ジ
ヒドロピラン（１０００ｍｌ）およびアンバーリスト１
５（１０．０ｇ）を含むヘキサン（２０００ｍｌ）の機
械撹拌溶液に、ブロモエタノール（９８５ｇ）を冷水浴
中で１．５時間にわたって滴加して、内部温度を３５−
４０℃に維持した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物
をシリカゲルカラムに通し（３×１８インチ）ヘキサン
（６リッター）で溶離した。溶出液を蒸発させるとこは
く色の液体が得られ、これを２インチのビグリュー（ｖ
ｉｇｒｅａｕ）で蒸留して、３，３００−４，７００Ｐ
ａ（２５−３５ｍｍＨｇ）での沸点が７５−９５℃の物
質を集めた。この物質を再蒸留するとエーテル（１１９
５．５ｇ、２０ｍｍＨｇで８０−９０℃）が油として得
られた；ＮＭＲ：４．６８（ｍ，１），４．０１（ｍ，
１），３．８９（ｍ，１），３．７７（ｍ，１），３．
５２（ｍ，３），１．７５−１．５０（ｍ，６）。
【００４７】ｇ． α−［２−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）エチル］−３，４−ジクロロフェニルアセ
トニトリル。氷／水浴中の水素化ナトリウム（２１８．
０ｇの３５％油懸濁液）を含むテトラヒドロフラン（４
リッター）の−１０℃の溶液に、３，４−ジクロロフェ
ニルアセトニトリル（８９３．０ｇ）を含むテトラヒド
ロフラン（２リッター）を４５分間にわたって加え、得
られた溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を氷／水浴
中で冷却し、１−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）エタン（１０７６．０ｇ）を何も加えない
そのままの油として２５分間にわたって滴加した。この
混合物を室温で一晩撹拌し、２リッターの４つの部分に
分けた。各部分を飽和塩化アンモニウム（３リッター）
で希釈し、エーテル（５００ｍｌ）で抽出した。一緒に
した有機層を洗浄し（水性塩化アンモニウム）、乾燥
し、蒸発させた。得られた物質を溶離剤としてヘキサン
／ジクロロメタン（グラジエント １００：０、０：１
００）を用いてクロマトグラフィーを行ったところ、ニ
トリル（９３２ｇ）が油として得られた；ＮＭＲ：７．
４７（ｍ，４），７．２０（ｍ，２），４．５７（ｍ，
２），４．０８（ｍ，２），３．８５（ｍ，４），３．
５４（ｍ，３），３．３７（ｍ，１），２．１５（ｍ，
４），１．７７（ｍ，４），１．５６（ｍ，８）。
【００４８】ｈ． ２−（３，４−ジクロロフェニル）
−４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ブチルアミ
ン。上記ニトリル（１２８．３ｇ）を含む９５％エタノ
ール（１．１リッター）および濃水酸化アンモニウム
（５５０ｍｌ）の溶液に、ラニーニッケル（２５．０
ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温および５３
ｐｓｉで１．５日間水素添加した。混合物をケイソウ土
で濾過して触媒を除去し、得られた濾液を蒸発させた。
得られた物質をジクロロメタン：メタノール（グラジエ
ント １００：０、９５：５）を用いてクロマトグラフ
ィーを行ったところ、アミン（９１ｇ）が油として得ら
れた；ＮＭＲ：７．４０（ｓ，１），７．３２（ｄ，
１，Ｊ＝２．１），７．２８（ｄ，１，Ｊ＝２．０），
７．０７（ｄｄ，１，Ｊ＝２．１，４．９），７．０４
（ｄｄ，１，Ｊ＝２．１，４．９），４．５０（ｍ，
１），４．４３（ｍ，１），３．７０（ｍ，４），３．
４５（ｍ，２），３．２７（ｍ，１），３．１７（ｍ，
１），２．９７−２．７５（ｍ，６），２．００（ｍ，
２），１．８２−１．６６（ｍ，６），１．５３（ｍ，
８），１．１８（ｂｓ，４）；ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝
３１８（Ｍ＋１）。
【００４９】ｉ． Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ブチ
ル］−ベンズアミド。上記アミン（２．５ｇ）を含むジ
クロロメタン（３５ｍｌ）の溶液に、トリエチルアミン
（１．１ｍｌ）および無水安息香酸（１．８５ｇ）を加
え、得られた溶液を４５分間撹拌した。混合物を洗浄し
（０．２Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、水）、乾燥
し、蒸発させると、アミド（３．３ｇ）が油として得ら
れた；ＮＭＲ：７．６３（ｍ，４），７．４６（ｍ，
２），７．３７（ｍ，８），７．０９（ｍ，２），６．
２２（ｍ，２），４．５０（ｍ，１），４．４３（ｍ，
１），３．８（ｍ，５），３．６３（ｍ，１），３．５
（ｍ，４），３．３６（ｍ，１），３．２３（ｍ，
１），３．１１（ｍ，２），２．０６（ｍ，２），１．
９０−１．７７（ｍ，４），１．６８（ｍ，２），１．
５１（ｍ，８）；ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３８［（Ｍ
＋１）−テトラヒドロピラニル］。
【００５０】ｊ． Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ブチ
ル］−Ｎ−メチルベンズアミド。上記アミド（３．３
ｇ）を含むジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）の溶液
に、水酸化カリウム粉末（１．６ｇ）を、続いて１５分
後にヨードメタン（１．０ｍｌ）を加えた。１時間後、
混合物を水（３３０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン
（２×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を
乾燥し、蒸発させたところ、Ｎ−メチル−アミド（３．
１ｇ）が油として得られた；ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３
５２［（Ｍ＋１）−テトラヒドロピラニル］。
【００５１】ｋ． Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−メチルベンズア
ミド。上記アミド（１０．５ｇ）を含むテトラヒドロフ
ラン（１００ｍｌ）の溶液に、６Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を
加え、得られた溶液を一晩撹拌した。混合物を１０Ｎ水
酸化ナトリウムで中和し、水（２００ｍｌ）で希釈し、
ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させ
た。得られた黄色固体をエーテル中に懸濁し、濾過する
と、アルコール（８．４ｇ）が白色固体として得られ
た；ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋１）。
【００５２】１． Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−３−ホルミルプロピル］−Ｎ−メチルベンズア
ミド。塩化オキザリル（８７８ｍｇ）を含むジクロロメ
タン（５ｍｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ジメチルス
ルホキシド（５９５ｍｇ）を含むジクロロメタン（２ｍ
ｌ）の溶液で滴加処理した。得られた混合物を−７８℃
で１５分間撹拌し、Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−メチルベンズア
ミド（１．２２ｇ）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）
／ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）の溶液で滴加処理し
た。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、トリエチルアミ
ン（１．７５ｇ）で処理し、室温に温め、１時間撹拌し
た。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有
機抽出物を水（２×）およびブラインで順次洗浄し、乾
燥し、フロリシルで濾過し、蒸発したところ、アルデヒ
ドが薄い黄色油（１．１８ｇ）として得られた；ＭＳ
（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５２（（Ｍ＋１）、37Ｃｌ）、３
５０（（Ｍ＋１）、35Ｃｌ）。
【００５３】実施例２ Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−４−［４−（１−ヒドロキシブチル）ピペ
リジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 メチルリチウム（工程ｂ）の代わりに塩化プロピルマグ
ネシウムを使用する以外は実施例１（ｂ−ｅ）と同様の
手順で製造した４−（１−ヒドロキシブチル）ピペリジ
ン、および実施例１．１に記載のように製造したアルデ
ヒドを使用した他は、上記実施例１と同様の手順を用い
て、表題化合物の塩酸塩を白色粉末として得た。融点９
２−９５℃；ＮＭＲ：７．６０−７．３６（ｍ，５），
７．２０−６．９７（ｍ，３），３．８２−３．７６
（ｍ，２），３．５８−３．４７（ｍ，２），３．６３
（ｍ，１），３．２５（ｂｒ ｓ，１），３．２０−
２．８０（ｍ，４），３．０７，２．７５（２ｓ，ＮＣ
Ｈ3），２．１７−１．８４（ｂｒ ｍ，４），１．６
７−１．３０（ｍ，７），０．９４（ｂｒ ｓ，３）；
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９３（（Ｍ＋１），37Ｃ
ｌ）、４９１（（Ｍ＋１），35Ｃｌ）。Ｃ27Ｈ36Ｃｌ2
Ｎ2Ｏ2・１．０ＨＣｌ・１．０Ｈ2Ｏとしての分析：計
算値：Ｃ，５９．４０；Ｈ，７．２０；Ｎ，５．１３；
実験値：Ｃ，６０．４３；Ｈ，７．０５；Ｎ，５．０
０。
【００５４】実施例３ Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−４−（４−プロピオニルピペリジノ）ブチ
ル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 塩化エチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の２Ｍ
溶液０．４７ｍｌ）を含むテトラヒドロフラン（２ｍ
ｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ−［２−（３，４−
ジクロロフェニル）−４−［４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチルカルバモイル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチ
ルベンズアミド（４００ｍｇ）を含むテトラヒドロフラ
ン（５ｍｌ）の溶液で滴加処理した。得られた混合物を
室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷
却し、追加量（０．４７ｍｌ）の塩化エチルマグネシウ
ムを加えた。混合物を２時間−７８℃で撹拌し、水で急
冷し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブ
ラインで順次洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させると、
薄い黄色シロップが残った。フラッシュクロマトグラフ
ィー（９５：５：０．１ ジクロロメタン／メタノール
／水酸化アンモニウム）によって精製すると、表題化合
物が白色フォーム（２１７ｍｇ）として得られた。この
物質（６０ｍｇ）を塩化水素（ｇ）を含むジエチルエー
テルで処理すると、表題化合物が白色粉末（４７ｍｇ）
として得られた。融点８７−９０℃；ＮＭＲ：７．５９
−７．３２（ｍ，５），７．２０−６．９７（ｍ，
３），３．８４−３．７４（ｍ，２），３．７０−３．
４８（ｍ，２），３．１３（ｍ，１），３．０５ー２．
７６（ｍ，４），３．０６，２．７５（２ｓ，ＮＣ
Ｈ3），２．５６（ｑ，２，Ｊ＝７．２），２．２５−
１．７０（ｂｒ ｍ，７），１．０１（ｔ，３，Ｊ＝
７．２）；ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７７（（Ｍ＋
１），37Ｃｌ）、４７５（（Ｍ＋１），35Ｃｌ）。Ｃ26
Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・１．０ＨＣｌ・０．７５Ｈ2Ｏとして
の分析：計算値：Ｃ，５９．４３；Ｈ，６．６２；Ｎ，
５．３３；実験値：Ｃ，５９．５０；Ｈ，６．３９；
Ｎ，５．３３。
【００５５】出発物質Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−４−［４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカル
バモイル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズア
ミドは次のように製造した。 ａ．４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ピ
ペリジン。実施例１ｂのように製造したＮ−メトキシ−
Ｎ−メチル−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリ
ジン−４−カルボキサミド（２．０７ｇ）を含むエタノ
ール（４５ｍｌ）の溶液を、１０％パラジウム担持炭素
（２０７ｍｇ）で３．４５バールの水素圧にて４時間水
素添加した。混合物をケイソウ土で濾過し、蒸発させる
とピペリジンがワックス状白色固体（１．２１ｇ）とし
て得られた；ＮＭＲ：３．６７（ｓ，３，ＯＣＨ3）、
３．０８（ｓ，３，ＮＣＨ3），２．９６（ｂｒ ｍ，
２），２．７６（ｂｒ ｍ，１），２．５０（ｂｒ
ｍ，２），１．５９−１．３８（ｍ，４），；ＭＳ（Ｃ
Ｉ）：ｍ／ｚ＝１７３（Ｍ＋１）。
【００５６】ｂ． Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−４−［４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバ
モイル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミ
ド。４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ピ
ペリジン（５００ｍｇ）および実施例１．１のように製
造したＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−
ホルミルプロピル］−Ｎ−メチルベンズアミド（８８５
ｍｇ）を含むメタノール（２５ｍｌ）の溶液を、氷酢酸
を加えることによってｐＨ６に調整した。得られた混合
物を０℃に冷却し、シアノ硼水素化ナトリウム（２４３
ｍｇ）で処理した。混合物を０．５時間０℃で撹拌し、
室温に温め、１６時間撹拌し、蒸発させた。残留物をジ
クロロメタンに溶解し、１Ｎ水性水酸化ナトリウム、水
およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸
発させると無色のシロップ（１．０８ｇ）が得られた。
クロマトグラフィー（９３：７：１ ジクロロメタン／
メタノール／水酸化アンモニウム）で精製すると、Ｎ−
［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（Ｎ
−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジノ］ブ
チル］−Ｎ−メチルベンズアミドが白色フォーム（６５
３ｍｇ）として得られた；ＮＭＲ：７．５６−７．５０
（ｍ，４），７．４１−７．２８（ｍ，４），４．２２
（ｓ，１），３．５６（ｓ，３），３．６０−３．４０
（ｍ，４），３．２０（ｓ，３），３．３０−３．００
（ｍ，２），２．５０（ｍ，１），２．３０（ｍ，
１），２．１５（ｍ，１），１．９７（ｍ，２）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ）。
【００５７】実施例４ Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−４−［４−（１−ヒドロキシプロピル）ピ
ペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 実施例３のように製造したＮ−［２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−［４−（プロピオニル）ピペリジ
ノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（１４８ｍｇ）
を含むメタノール（１０ｍｌ）の溶液を０℃に冷却し、
硼水素化ナトリウム（１３ｍｇ）で処理した。得られた
混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温に温め、２時間撹
拌し、蒸発させた。残留物をジクロロメタン（５０ｍ
ｌ）に溶解し、水およびブラインで順次洗浄した。有機
抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させると黄色のシロップ
（１７６ｍｇ）が得られた。クロマトグラフィー（９
３：７：０．１ ジクロロメタン／メタノール／水酸化
アンモニウム）で精製すると、表題化合物が透明なシロ
ップ（１０９ｍｇ）として得られた。この物質を塩化水
素（ｇ）を含むジエチルエーテルで処理すると、表題化
合物が白色粉末（９２ｍｇ）として得られた。融点９５
−９７．５℃；ＮＭＲ：７．６０−７．３３（ｍ，
５），７．２０−６．９７（ｍ，３），３．８４−３．
７６（ｍ，２），３．５７−３．４８（ｂｒ ｍ，
２），３．２６（ｍ，２），３．２３−２．８０（ｍ，
４），３．０６，２．７６（２ｓ，ＮＣＨ3），２．３
０−１．７８（ｂｒｍ，４），１．６８−１．４０
（ｍ，５），０．９６（ｔ，３，Ｊ＝７．２）；ＭＳ
（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７９（（Ｍ＋１），37Ｃｌ）、４
７７（（Ｍ＋１），35Ｃｌ）。Ｃ26Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・
１．０ＨＣｌ・０．７５Ｈ2Ｏとしての分析：計算値：
Ｃ，５９．２１；Ｈ，６．９７；Ｎ，５．３１；実験
値：Ｃ，５９．０５；Ｈ，６．６２；Ｎ，５．６２。
【００５８】実施例５ Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−４−［４−（（Ｅ）−１−オキシイミノプ
ロピル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミ
ド 実施例３のように製造したＮ−［２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−［４−（プロピオニル）ピペリジ
ノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（２００ｍ
ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４４ｍｇ）およびピ
リジン（１６６ｍｇ）を含むエタノール（２ｍｌ）の溶
液を還流温度に加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却し
たところ、白色沈殿物が形成した。これを濾過によって
単離し、水で洗浄し、乾燥する（１５０℃／１００ミリ
バール）と、表題化合物が白色粉末（１３７ｍｇ）とし
て得られた。融点２４０−２４１．５℃（分解）；ＮＭ
Ｒ（ＣＤ3ＯＤ）：７．６３−７．３７（ｍ，５），
７．２３−６．９５（ｍ，３），３．８８−３．７４
（ｍ，２），３．７０−３．４５（ｍ，２），３．３３
−３．１５（ｍ，３），３．１２−２．８０（ｍ，
４），３．１０，２．７９（２ｓ，ＮＣＨ3），２．２
２（ｍ，３），２．０３（ｂｒ ｍ，４），１．１１
（ｔ，３，Ｊ＝７．１）；ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９
２（（Ｍ＋１），37Ｃｌ）、４９０（（Ｍ＋１），35Ｃ
ｌ）。Ｃ26Ｈ32Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・２．２５Ｈ2Ｏとしての分
析：計算値：Ｃ，５８．９２；Ｈ，６．９４；Ｎ，７．
９３；実験値：Ｃ，５８．９７；Ｈ，６．９３；Ｎ，
７．８９。
【００５９】実施例６ Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−４−［４−（１−（（Ｅ）−メトキシイミ
ノ）プロピル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベン
ズアミド塩酸塩 実施例３のように製造したＮ−［２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−［４−（プロピオニル）ピペリジ
ノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（１２８ｍｇ）
およびメトキシルアミン塩酸塩（３４ｍｇ）を含むピリ
ジン（６ｍｌ）の溶液を還流温度に加熱し、６時間撹拌
した。混合物を蒸発させ、残留物を水に懸濁し、ジクロ
ロエタンで抽出した。有機抽出物を水（２×）およびブ
ラインで順次抽出し、濾過し、蒸発させると、黄褐色フ
ォームが残った。クロマトグラフィー（９５：５ ジク
ロロメタン／メタノール）で精製すると、透明なシロッ
プが得られた。これを塩化水素（ｇ）を含むジエチルエ
ーテルで処理すると、表題化合物が黄褐色固体（４６ｍ
ｇ）として得られた。融点８３−８５℃（分解）；ＮＭ
Ｒ：７．６１−７．３６（ｍ，５），７．２１−６．９
５（ｍ，３），３．８３−３．７１（ｍ，２），３．７
７（ｓ，ＯＣＨ3），３．７０−３．４５（ｍ，２），
３．２９−２．７１（ｂｒ ｍ，５），３．０７，２．
７６（２ｓ，ＮＣＨ3），２．４８−１．７２（ｂｒ
ｍ，９），１．０６（ｔ，３，Ｊ＝７．４）；ＭＳ（Ｃ
Ｉ）：ｍ／ｚ＝５０６（（Ｍ＋１），37Ｃｌ）、５０４
（（Ｍ＋１），35Ｃｌ）。Ｃ27Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・１．
０ＨＣｌ・１．０Ｈ2Ｏとしての分析：計算値：Ｃ，５
８．０２；Ｈ，６．８５；Ｎ，７．５２；実験値：Ｃ，
５８．１７；Ｈ，６．５１；Ｎ，７．４２。
【００６０】実施例７ Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−４−［４−（１−メチル−１−ヒドロキシ
エチル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミ
ド塩酸塩 下記のように製造した４−（１−メチル−１−ヒドロキ
シエチル）ピペリジンおよび実施例１．１のように製造
したアルデヒドを用いる他は、実施例１と同様の手順を
用いて、表題化合物を製造し、白色粉末として単離し
た。融点１０２−１０５℃；ＮＭＲ：７．６０−７．５
６（ｍ，２），７．４５−７．３４（ｍ，３），７．２
１（ｍ，２），６．９９（ｍ，１），３．４８−３．７
０（ｍ，２），３．５８（ｍ，２），３．２８（ｍ，
１），３．２０−２．８０（ｍ，４），３．０７，２．
７６（２ｓ，ＮＣＨ3），２．２０−１．９０（ｂｒ
ｍ，４），１．５９（ｂｒ ｓ，３），１．１８（ｓ，
６）；ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７９（（Ｍ＋１），37
Ｃｌ）、４７７（（Ｍ＋１），35Ｃｌ）。Ｃ26Ｈ34Ｃｌ
2Ｎ2Ｏ2・１．０ＨＣｌ・０．５０Ｈ2Ｏとしての分析：
計算値：Ｃ，５９．７２；Ｈ，６．９４；Ｎ，５．３
６；実験値：Ｃ，５９．６９；Ｈ，６．８７；Ｎ，５．
２７。
【００６１】出発物質４−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）ピペリジンは次のように製造した。 ａ． １−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリ
ジンカルボン酸エチル。４−ピペリジンカルボン酸エチ
ル（１４．７１ｇ）およびトリエチルアミン（１２．０
４ｇ）を含むクロロホルム（２００ｍｌ）の溶液を０℃
に冷却し、クロロギ酸ベンジル（１７．９１ｇ）で滴加
処理した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、室温
に温め、そして１２時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸
（３×）およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸
発させると薄い黄色の油（２６．４ｇ）が得られた。こ
の物質をクロマトグラフィー（９５：５ ジクロロメタ
ン／メタノール）で精製すると、アミドが無色のシロッ
プ（２２．１５ｇ）として得られた；ＮＭＲ：７．３５
（ｍ，５，Ｃ6Ｈ5），５．０７（ｓ，２，ＰｈＣ
Ｈ2），４．０６（ｑ，２，Ｊ＝７．０），３．９１
（ｂｒ ｄ，２，Ｊ＝１３．３），２．９５（ｂｒ，
２），２．５３（ｍ，１），１．８２（ｂｒ ｄ，２，
Ｊ＝１３．３），１．４１（ｍ，２），１．１８（ｔ，
３，Ｊ＝７．０）。
【００６２】ｂ． １−（ベンジルオキシカルボニル）
−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジ
ン。メチルリチウム（ジエチルエーテル中の１．４Ｍ溶
液１５．３２ｍｌ）を含むテトラヒドロフラン（１５ｍ
ｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、１−（ベンジルオキシ
カルボニル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル（２．
５０ｇ）を含むテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の溶液
で滴加処理した。得られた溶液を−７８℃で１味環撹拌
し、０℃に１時間温め、１Ｎ塩酸を加えることによって
急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１
Ｎ塩酸（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過
し、蒸発させると薄い黄色の油が得られた。クロマトグ
ラフィー（９０：１０ ジクロロメタン／メタノール）
で精製すると、アルコールが透明な油（９４０ｍｇ）と
して得られた；ＮＭＲ：７．３５（ｍ，５，Ｃ6Ｈ5），
５．０５（ｓ，２，ＰｈＣＨ2），４．０４（ｍ，
２），２．６９（ｂｒ，２），１．６８（ｍ，２），
１．３５−１．０３（ｍ，２），１．０１（ｓ，６）；
ＭＡ（ＣＩ）；ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋１）。
【００６３】ｃ． ４−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）ピペリジン。１−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペ
リジン（９４０ｍｇ）を含むエタノール（３０ｍｌ）の
溶液を１０％パラジウム担持炭素（１００ｍｇ）で３．
４５バールの水素圧にて４時間水素添加した。混合物を
濾過し、蒸発させると、沈殿物が白色フォーム（４３０
ｍｇ）として得られた；ＮＭＲ：４．４９（ｓ，１，Ｏ
Ｈ），２．９７（ｂｒ ｄ，２，Ｊ＝１１．７），２．
４０（ｍ，２），１．６１（ｂｒ ｄ，２，Ｊ＝１２．
４），１．２７−１．０３（ｍ，３），１．００（ｓ，
６）。
【００６４】実施例８ Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−４−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ
プロピル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズア
ミド塩酸塩 工程ｂでメチルリチウムの代わりに塩化エチルマグネシ
ウムを使用する以外は実施例７と同様のルートで製造し
た４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ピペリ
ジン、および実施例１．１のように製造したアルデヒド
を用いる他は、実施例１と同様の手順を用いて、表題化
合物を白色固体として単離した。融点１０２−１０４
℃；ＮＭＲ：７．５９−７．３２（ｍ，５，），７．２
０−６．９７（ｍ，３），３．８３−３．７４（ｍ，
２），３．５６（ｍ，２），３．２８（ｍ，１），３．
２５−２．８０（ｍ，４），３．２０，２．７５（２
ｓ，ＮＣＨ3），２．１５（ｂｒ ｓ，１），１．９０
（ｂｒ ｓ，３），１．６７−１．４２（ｍ，７），
０．８５（ｔ，６，Ｊ＝７．３）；ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／
ｚ＝５０７（（Ｍ＋１），37Ｃｌ），５０５（（Ｍ＋
１），35Ｃｌ）。Ｃ28Ｈ38Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・１．０ＨＣｌ
・０．７５Ｈ2Ｏとしての分析：計算値：Ｃ，６０．５
４；Ｈ，７．３５；Ｎ，５．０４；実験値：Ｃ，６０．
３３；Ｈ，７．２８；Ｎ，４．９８。
【００６５】実施例９ Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−４−［４−（１−プロピル−１−ヒドロキ
シブチル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズア
ミド塩酸塩 工程ｂでメチルリチウムの代わりに塩化プロルマグネシ
ウムを使用する以外は実施例７と同様のルートで製造し
た４−（１−プロピル−１−ヒドロキシブチル）ピペリ
ジン、および実施例１．１のように製造したアルデヒド
を用いる他は、実施例１と同様の手順を用いて、表題化
合物を白色固体として単離した；ＮＭＲ：７．６０−
７．３２（ｍ，５），７．２０−６．９７（ｍ，３），
３．８５−３．７０（ｍ，２），３．６０−３．４８
（ｂｒ ｍ，２），３．２８（ｍ，１），３．２５−
２．７２（ｍ，４），３．０７，２．７６（２ｓ，ＮＣ
Ｈ3），２．１７（ｂｒ ｓ，１），１．９０（ｂｒ
ｓ，３），１．６６（ｂｒ ｓ，３），１．４５−１．
２５（ｍ，８），０．９２（ｔ，６，Ｊ＝７．１）；Ｍ
Ｓ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３５（（Ｍ＋１），37Ｃｌ）、
５３３（（Ｍ＋１），35Ｃｌ）。Ｃ30Ｈ42Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2
・１．０ＨＣｌ・０．５０Ｈ2Ｏとしての分析：計算
値：Ｃ，６２．２３；Ｈ，７．６６；Ｎ，４．８４；実
験値：Ｃ，６１．９８；Ｈ，７．６０；Ｎ，４．７２。
【００６６】実施例１０ Ｎ−［２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−［４−（２−アセトキシエチル）ピ
ペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 下記のように製造した４−（２−アセトキシエチル）ピ
ペリジン、および実施例１．１のように製造したアルデ
ヒドを用いる他は、実施例１と同様の手順を用いて、表
題化合物を白色固体として単離した。融点６２−７１
℃；ＮＭＲ：７．８−６．９（ｂｒ，８），４．０２
（ｂｒ，１），１．９９（ｓ，３），；ＭＳ（ＣＩ）：
ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋１）。Ｃ27Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3・Ｈ
Ｃｌ・１．５０Ｈ2Ｏとしての分析：計算値：Ｃ，５
７．００；Ｈ，６．７３；Ｎ，４．９３；実験値：Ｃ，
５６．８５；Ｈ，６．６０；Ｎ，５．３４。
【００６７】出発物質４−（２−アセトキシエチル）ピ
ペリジンは次のように製造した。 ａ． １−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２−
ヒドロキシエチル）ピペリジン。４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペリジン（１．２９ｇ）を含むジクロロメタ
ン（３０ｍｌ）の溶液をトリエチルアミン（１．０２
ｇ）で処理し、０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル
（１．７０６ｇ）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）の
溶液で滴加処理した。得られた混合物を室温に温め、１
時間撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、
１Ｎ塩酸およびブラインで連続的に洗浄した。水性層を
ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾
燥し、濾過し、蒸発させるとアミド（２．２７ｇ）が透
明なこはく色の油として得られた；ＮＭＲ：７．３５
（ｍ，５），５．０６（ｓ，２），４．７１（ｔ，１，
Ｊ＝６），４．００（ｂｒ，２），３．４２（ｍ，
２），２．７（ｂｒ，２），１．６−１．０（ｍ，
７）；ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋１）。
【００６８】ｂ． １−（ベンジルオキシカルボニル）
−４−（２−アセトキシエチル）ピペリジン。１−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペリジン（１．０ｇ）を含むジクロロメタン（２
０ｍｌ）の溶液をトリエチルアミン（０．３８ｇ）で処
理し、０℃に冷却し、塩化アセチル（０．３ｇ）を含む
ジクロロメタン（５ｍｌ）の溶液で滴加処理した。反応
混合物を室温に温め、０℃に再び冷却した。追加の塩化
アセチルを２回（各０．１５ｇ）加え、反応混合物を室
温に温めた。混合物を１６時間撹拌し、ジクロロメタン
（７５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸およびブラインで連続
的に洗浄した。水性洗浄物をジクロロメタン（５０ｍ
ｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥し、濾過
し、蒸発させるとアセトキシ化合物（０．９ｇ）が透明
油として得られた；ＮＭＲ：７．３３（ｂｒ，５），
５．０６（ｓ，２），４．０（ｂｒ，４），２．７７
（ｂｒ，２），１．９８（ｓ，３），１．６２（ｄ，
１，Ｊ＝１３），１．５−１．６（ｍ，４），０．８−
１．２（ｍ，２）；ＭＳ（ＣＩ）；ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ
＋１）。
【００６９】ｃ． ４−（２−アセトキシエチル）ピペ
リジン。１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２
−アセトキシエチル）ピペリジン（０．９ｇ）を含むメ
タノール（３０ｍｌ）の溶液を、無水ＨＣｌを含むエー
テル（１ｍｌ）の溶液で処理し、１０％パラジウム担持
炭素で大気圧にて２時間水素添加した。反応混合物をケ
イソウ土で濾過し、濾液を蒸発させると、ピペリジンが
固体（０．６０ｇ）として得られた；ＮＭＲ（ｄ６−ジ
メチルスルホキシドをトリフルオロ酢酸と共に）：４．
０６（ｔ，３，Ｊ＝６．５），１．９２（ｓ，３）；Ｍ
Ｓ（ＣＩ）；ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ＋１）。
【００７０】実施例１１ Ｎ−［２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−［４−（２−アセトアミドエチル）
ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 下記のように製造した４−（２−アセトアミドエチル）
ピペリジン、および実施例１．１のように製造したアル
デヒドを用いる他は、実施例１と同様の手順を用いて、
表題化合物を白色固体として単離した；ＮＭＲ：７．８
−６．９（ｍ，８），３．３０（ｓ，３），３．２８
（ｓ，３），；ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋
１）。Ｃ27Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・１．０ＨＣｌ・１．５Ｈ2
Ｏとしての分析：計算値：Ｃ，５６．６５；Ｈ，６．９
５；Ｎ，７．３４；実験値：Ｃ，５６．６２；Ｈ，６．
９４；Ｎ，７．９２。
【００７１】出発物質４−（２−アセトアミドエチル）
ピペリジンは次のように製造した。 ａ． １−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２−
メタンスルホニルオキシエチル）ピペリジン。実施例１
０ａのように製造した１−ベンジルオキシカルボニル−
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（０．７９
ｇ）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）の溶液を、トリ
エチルアミン（０．３３ｇ）で処理し、０℃に冷却し、
塩化メタンスルホニル（０．３４ｇ）で処理した。反応
混合物を室温に温め、２時間撹拌し、ジクロロメタン
（５０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで連続的に洗
浄した。水性洗浄物をジクロロメタンで抽出した。合わ
せた有機抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させるとメシレ
ートが透明なシロップ（０．９７ｇ）として得られた；
ＮＭＲ：７．３６（ｂｒ，５），５．０６（ｓ，２），
４．２４（ｔ，２，Ｊ＝６），４．０（ｍ，２），３．
１６（ｓ，３），２．８（ｂｒ，２），１．５（ｂｒ，
３），０．９５−１．１（ｍ，２）；ＭＳ（ＦＡＢ）；
ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋１）。
【００７２】ｂ． １−（ベンジルオキシカルボニル）
−４−（２−アジドエチル）ピペリジン。１−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−４−（２−メタンスルホニルオ
キシエチル）ピペリジン（０．９７ｇ）を含むＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の溶液をアジ化ナト
リウム（０．３７ｇ）で処理し、得られた白色懸濁液を
１６時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１
００ｍｌ）で希釈し、水（４×）で洗浄した。水性洗浄
物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾
燥し、濾過し、蒸発させると粗生成物（０．７ｇ）が得
られた。クロマトグラフィー（９：１ ヘキサン／酢酸
エチル）で精製すると、アジド化合物が透明な油（０．
４６ｇ）として得られた；ＮＭＲ：７．３５（ｍ，
５），５．０６（ｓ，２），４．０１（ｍ，２），３．
３３−３．３９（ｍ，３），２．７８（ｂｒ，２），
１．４４−１．６７（ｍ，５），１．００−１．０５
（ｍ，２）；ＭＳ（ＣＩ）；ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋
１）。
【００７３】ｃ． １−（ベンジルオキシカルボニル）
−４−（２−アミノエチル）ピペリジン。１−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−４−（２−アジドエチル）ピペ
リジン（０．４６ｇ）を含む乾燥テトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）の溶液を、トリフェニルホスフィン（０．
４６ｇ）で処理した。得られた溶液を５０℃で１６時間
撹拌し、室温に冷却し、水性アンモニア（４．１ｍｌ）
で処理し、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。有機
抽出物を一緒にし、１Ｎ塩酸（３×）で洗浄した。合わ
せた水性抽出物を、酢酸エチルで洗浄した。水性層５０
％水性水酸化ナトリウムを加えることによって塩基性に
し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出物を
一緒にし、乾燥し、濾過し、蒸発させるとアミドが油
（０．４２ｇ）として得られた；ＮＭＲ：７．３４
（ｍ，５），５．０６（ｓ，２），４．０（ｄ，２，Ｊ
＝１３），１．６２（ｄ，２，Ｊ＝１３），１．５５
（ｍ，１），１．２４−１．３１（ｍ，２），０．９５
−１．００（ｍ，２）；ＭＳ（ＣＩ）；ｍ／ｚ＝２６３
（Ｍ＋１）。
【００７４】ｄ． １−（ベンジルオキシカルボニル）
−４−（２−アセトアミドエチル）ピペリジン。１−
（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２−アミノエチ
ル）ピペリジン（０．４２ｇ）を含むジクロロメタン
（１０ｍｌ）の溶液をトリエチルアミン（０．１６ｇ）
で処理し、０℃に冷却し、そして２回に分けて加えた塩
化アセチル（０．１３ｇ）で処理した。反応混合物を室
温に温め、１６時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、
１Ｎ塩酸およびブラインで連続的に洗浄した。有機抽出
物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させたところ、黄色固
体（０．４６ｇ）が得られた。クロマトグラフィー（９
５：５ ジクロロメタン／メタノール）で精製すると、
１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２−アセト
アミドエチル）ピペリジン（０．２７ｇ）が白色固体と
して得られた；ＮＭＲ：７．８（ｂｒ，１），７．３５
（ｍ，５），５．０６（ｓ，２），４．００（ｄ，２，
Ｊ＝１３），３．０４（ｍ，２），２．７（ｂｒ，
２），１．７８（ｓ，３），１．６４（ｄ，２，Ｊ＝１
１），１．３５（ｍ，１），１．３２（ｍ，２），０．
９９（ｍ，２）；ＭＳ（ＣＩ）；ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋
１）。
【００７５】ｅ． ４−（２−アセトアミドエチル）ピ
ペリジン。１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−
（２−アセトアミドエチル）ピペリジン（０．２７ｇ）
を含むメタノール（１０ｍｌ）の溶液を、１０％パラジ
ウム担持炭素で大気圧にて１６時間水素添加した。混合
物をケイソウ土で濾過し、濾液を蒸発させたところ、ピ
ペリジン（０．１３ｇ）が得られた：ＮＭＲ：７．７６
（ｂｒ，１），３．０２（ｍ，２），２．８５（ｍ，
２），２．３８（ｔ，２，Ｊ＝１１），１．７７（ｓ，
３），１．５４（ｄ，２，Ｊ＝１２），１．２６（ｍ，
２），０．９６（ｍ，２）；ＭＳ（ＣＩ）；ｍ／ｚ＝１
７１（Ｍ＋１）。
【００７６】実施例１２ Ｎ−［２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンおよび実施例
１．１のように製造したアルデヒドを用いる他は、実施
例１と同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体とし
て単離した。融点４５−５２℃；ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ：
７．５４−７．１８（ｍ，７），６．９９（ｂｒ，
１），３．８３−３．７３（ｍ，２），３．６３−３．
４５（ｍ，４），２．７６（ｓ，３），２．１７（ｍ，
１），２．０−１．９（ｍ，３），１．７１（ｍ，
１），１．５２−１．３６（ｍ，４）；ＭＳ（ＣＩ）：
ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋１）。Ｃ25Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・Ｈ
Ｃｌ・１．５Ｈ2Ｏとしての分析：計算値：Ｃ，５６．
９９；Ｈ，６．８７；Ｎ，５．３２；実験値：Ｃ，５
６．７２；Ｈ，６．３１；Ｎ，５．２３。
【００７７】実施例１３ （Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４
−ジクロロフェニル）−４−（４−プロピオニルピペリ
ジノ）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４
−［４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ピ
ペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドを用いる
他は、実施例３と同様の手順を用いて、表題化合物を白
色固体として単離した。融点８５−９０℃；ＮＭＲ：
７．６０−７．３４（ｍ，５），７．２０−６．９８
（ｍ，３），３．８５−３．７２（ｍ，２），３．７０
−３．４８（ｍ，２），３．２６（ｍ，１），３．２０
−２．７７（ｍ，４），３．０７，２．７６（２，ｓ，
ＮＣＨ3），２．５７（ｑ，２，Ｊ＝７．１），２．２
５−１．７０（ｂｒ ｍ，７），１．０２（ｔ，３，Ｊ
＝７．２）；ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７７（（Ｍ＋
１），37Ｃｌ），４７５（（Ｍ＋１），35Ｃｌ。Ｃ26Ｈ
32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・１．０ＨＣｌ・０．７５Ｈ2Ｏとしての
分析：計算値：Ｃ，５９．４３；Ｈ，６．６２；Ｎ，
５．３３；実験値：Ｃ，５９．５８；Ｈ，６．３３；
Ｎ，５．１７。
【００７８】出発物質（Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジ
クロロフェニル）−４−［４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チルカルバモイル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチル
ベンズアミドは次のように製造した。 ａ． ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロ
キシブチルアミン。実施例１．ｈのように製造した２−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−テトラヒド
ロキシピラニルオキシ）ブチルアミン（５５０ｇ）を含
むメタノール（３．３リッター）の溶液を６Ｎ塩酸（３
５２ｍｌ）で処理した。反応混合物を３時間撹拌し、そ
して蒸発させた。残留物を水（３リッター）に溶解し、
ジエチルエーテルで抽出した。水性水溶液を水酸化ナト
リウムを加えることによって塩基性にし、酢酸エチル
（４×）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、ブライン
で洗浄し、乾燥し、蒸発させるとアルコールがワックス
状の黄色固体（３６７ｇ）として得られた；ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）：７．３８（ｄ，１，Ｊ＝８．３），７．２
８（ｄ，１，Ｊ＝２．１），７．０３（ｄｄ，１，Ｊ＝
２．１，８．３），３．６６（ｂｒ，１），３．５２
（ｂｒ，１），３．１−２．３（ｂｒ，５），１．９１
（ｂｒ，２）。
【００７９】ｂ． （Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−４−ヒドロキシブチルアミン。Ｄ−酒石酸
（７７．８５ｇ）を含むメタノール（２リッター）の溶
液を還流温度に加熱し、そして２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−４−ヒドロキシブチルアミン（１２０．０
ｇ）を含むメタノール（０．８リッター）の溶液で処理
した。得られた混合物を還流させながら０．５時間撹拌
し、徐々に室温に冷却した。放置時に形成された結晶
（６０．８ｇ）を濾過によって単離し、乾燥した。母液
を約１リッターに濃縮すると追加量の塩（１２．３ｇ）
が得られた。これを濾過によって単離し、乾燥した。一
緒にした酒石酸塩（７３．１ｇ）をメタノール（３．７
リッター）から再結晶すると、光学的性質に富んだ塩
（４９．８５ｇ）が得られた。塩を水（２００ｍｌ）に
懸濁し、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（５００ｍｌ）で処
理し、ジクロロメタン（５×）で抽出した。ジクロロメ
タン抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾
過し、蒸発させると、光学的性質に富んだアルコール
（３０．６ｇ）がワックス状の白色固体として得られ
た；ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：７．４６（ｄ，１，Ｊ＝
８．３），７．４２（ｄ，１，Ｊ＝２．１），７．１８
（ｄｄ，１，Ｊ＝２．１，８．３），４．８４（ｂｒ
ｓ，２），３．５０−３．３０（ｍ，２），２．８７−
２．７８（ｍ，３），１．９３（ｍ，１），１．７３
（ｍ，１）；ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３８（（Ｍ＋
１），37Ｃｌ 37Ｃｌ），２３６（（Ｍ＋１），37Ｃｌ
35Ｃｌ），２３４（（Ｍ＋１），35Ｃｌ 35Ｃｌ）。
【００８０】ｃ． （Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジク
ロロフェニル）−４−（ヒドロキシブチル］カルバミン
酸エチル。（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）
−４−ヒドロキシブチルアミン（３０．４ｇ）およびト
リエチルアミン（１５．２ｇ）を含むジクロロメタン
（４００ｍｌ）の溶液を−２５℃に冷却し、クロロギ酸
エチル（１５．２ｇ）を含むジクロロメタン（４００ｍ
ｌ）の溶液で滴加処理した。混合物を室温に温め、１６
時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸、１０％水性炭酸
水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過
し、そして蒸発させて、こはく色のシロップを得た。ク
ロマトグラフィー（１：１ ジクロロメタン／酢酸エチ
ル）で精製すると、アミド（２８．９５ｇ）が淡黄色油
として得られた；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４２
（ｄ，１，Ｊ＝８．３），７．２９（ｄ，１，Ｊ＝２．
１），７．０５（ｄｄ，１，Ｊ＝２．１），４．７４
（ｂｒ，１），４．１０（ｍ，２），３．６５−３．４
６（ｍ，３），３．２５（ｍ，１），２．９８（ｍ，
１），１．８９（ｍ，１），１．７６（ｍ，１），１．
２３（ｍ，３）；ＭＳ（ＣＩ）；ｍ／ｚ＝３１０（（Ｍ
＋１），37Ｃｌ37Ｃｌ），３０８（（Ｍ＋１），37Ｃｌ
35Ｃｌ），３０６（（Ｍ＋１），35Ｃｌ 35Ｃｌ）。
【００８１】ｄ． （Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジク
ロロフェニル）−４−（ヒドロキシブチル］−Ｎ−メチ
ルアミン。（Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−４−（ヒドロキシブチル］カルバミン酸エチル
（２８．９ｇ）を含むテトラヒドロフラン（２００ｍ
ｌ）の溶液を、水素化リチウムアルミニウム（７．３
ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に懸濁させた
懸濁液に滴加した。反応混合物を２時間還流加熱し、０
℃に冷却し、飽和水性硫酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）
を滴加することによって急冷した。懸濁液をケイソウ土
に通して濾過し、濾過ケークをテトラヒドロフラン（６
×）で洗浄し、濾液を蒸発すると、（Ｓ）−Ｎ−［２−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ヒドロキシブチ
ル］−Ｎ−メチルアミン（２４．０ｇ）が薄い黄色油と
して得られた；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３８（ｄ，
１，Ｊ＝８．３），７．２７（ｄ，１，Ｊ＝２．１），
７．０２（ｄｄ，１，Ｊ＝２．１，８．３），３．７１
（ｍ，１），３．５３（ｍ，１），２．８２−２．７２
（ｍ，３），２．４５（ｓ，３），１．８８（ｍ，
２）；ＭＳ（ＣＩ）；ｍ／ｚ＝２５２（（Ｍ＋１），37
Ｃｌ37Ｃｌ），２５０（（Ｍ＋１），37Ｃｌ 35Ｃ
ｌ），２４８（（Ｍ＋１），35Ｃｌ 35Ｃｌ）。
【００８２】ｅ． （Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジク
ロロフェニル）−４−（ヒドロキシブチル］−Ｎ−メチ
ルベンズアミド。（Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−メチルア
ミン（２４．０ｇ）およびトリエチルアミン（２５．０
ｇ）を含むジクロロメタン（４００ｍｌ）の溶液を０℃
に冷却し、塩化ベンゾイル（１４．０５ｇ）を含むジク
ロロメタン（１００ｍｌ）の溶液で滴加処理した。混合
物を室温に温め、１６時間撹拌し、洗浄し（１Ｎ塩酸
（２×）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×）および
ブライン）、乾燥し、濾過し、蒸発させたところ、透明
な油が残った。これは放置すると固化した。クロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン；９９：１ ジクロロメタ
ン：メタノール；９７．５：２．５ ジクロロメタン：
メタノール）で精製すると、ベンズアミド（２０．２４
ｇ）が白色粉末として得られた。融点１２３−１２５
℃；［α］D＝−１８．７（ｃ＝２．０３、ＭｅＯ
Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：７．５３−６．９０
（ｍ，８），３．８４（ｍ，１），３．６９（ｍ，
１），３．５１（ｍ，１），３．４２−３．２３（ｍ，
２），３．０５−２．７７（２ｓ，３），１．９−１．
６（ｍ，２）；ＭＳ（ＣＩ）；ｍ／ｚ＝３５６（（Ｍ＋
１），37Ｃｌ37Ｃｌ），３５４（（Ｍ＋１），37Ｃｌ
35Ｃｌ），３５２（（Ｍ＋１），35Ｃｌ 35Ｃｌ）。
【００８３】ｆ． （Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３−ホルミルプロピル］−Ｎ−メチル
ベンズアミド。（Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−メチルベン
ズアミドを使用する他は、実施例１．１と同様の手順を
用いて、アルデヒドを薄いこはく色のシロップとして単
離した；ＭＳ（ＣＩ）；ｍ／ｚ＝３５２（（Ｍ＋１），
37Ｃｌ，３５０（（Ｍ＋１）， 35Ｃｌ）。
【００８４】ｇ． （Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジク
ロロフェニル）−４−［４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチ
ルカルバモイル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベ
ンズアミド。（Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−３−プロピル］−Ｎ−メチルベンズアミドを
還元的アルキル化のアルデヒド成分として使用する他
は、実施例３．ｂと同様の手順を用いて、（Ｓ）−Ｎ−
［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（Ｎ
−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジノ）ブ
チル］−Ｎ−メチルベンズアミドを白色フォームとして
単離した；ＮＭＲ：７．５６−７．５０（ｍ，４），
７．４１−７．２８（ｍ，４），４．２２（ｓ，１），
３．５６（ｓ，３），３．６０−３．４０（ｍ，４），
３．２０（ｓ，３），３．３０−３．００（ｍ，２），
２．５０（ｍ，１），２．３０（ｍ，１），２．１５
（ｍ，１），１．９７（ｍ，２）；ＭＳ；ｍ／ｚ＝４５
１（（Ｍ）。
【００８５】実施例１４ （Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４
−ジクロロフェニル）−４−［４−（（Ｚ）−１−オキ
シイミノプロピル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチル
ベンズアミド （Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４
−（４−プロピオニルピペリジノ）ブチル］−Ｎ−メチ
ルベンズアミド（４８５ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩
酸塩（１４２ｍｇ）および酢酸ナトリウム（１６７ｍ
ｇ）を含む酢酸（８ｍｌ）の溶液を１時間室温で撹拌
し、水（２０ｍｌ）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウ
ムを加えることによってｐＨ７に中和した。得られた混
合物をジエチルエーテル（３×）で抽出した。有機抽出
物を一緒にし、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびブラ
インで連続的に洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させる
と、白色フォーム（４９６ｍｇ）が残った。クロマトグ
ラフィー（６５：３５：１０；０．５ ジクロロメタ
ン：アセトン：メタノール：水酸化アンモニウム）で精
製すると、Ｚオキシム異性体（Ｒf＝０．６１）が白色
フォーム（９７ｍｇ）として得られた。この生成物を塩
化水素（ｇ）を含むジエチルエーテルで処理すると、表
題化合物が白色固体として得られた。融点１５２−１５
５℃；ＮＭＲ：７．６２−７．５６（ｍ，２），７．４
３−７．３３（ｂｒ ｍ，３），７．２３−６．９７
（ｂｒ ｍ，３），３．８５−３．７４（ｍ，２），
３．７０−３．４５（ｍ，２），３．２８（ｍ，１），
３．１３−２．８０（ｍ，４），３．０７，２．７７
（２ｓ，ＮＣＨ3）、２．３４（ｍ，２），２．２３−
１．７２（ｂｒｍ，４），１．０９（ｍ，３）；ＭＳ
（ＣＩ）；ｍ／ｚ＝４９２（（Ｍ＋１），37Ｃｌ，４９
０（（Ｍ＋１），35Ｃｌ）。Ｃ26Ｈ32Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・
１．０ＨＣｌ・０．７５Ｈ2Ｏとしての分析：計算値：
Ｃ，５７．７８；Ｈ，６．６２；Ｎ，７．７９；実験
値：Ｃ，５７．７７；Ｈ，６．４０；Ｎ，７．７５。
【００８６】実施例１５ （Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４
−ジクロロフェニル）−４−［４−（（Ｅ）−１−オキ
シイミノプロピル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチル
ベンズアミド塩酸塩 実施例１４のクロマトグラフィー精製から、第２フラク
ション（Ｒｆ＝０．５３）を単離したところ、Ｅオキシ
ム異性体が白色フォーム（１７２ｍｇ）として得られ
た。この生成物を塩化水素（ｇ）を含むジエチルエーテ
ルで処理すると、表題化合物が白色固体として得られ
た。融点１２７−１３０℃；ＮＭＲ：７．５８（ｍ，
２），７．４２−７．３１（ｂｒ ｍ，３），７．１９
−６．９５（ｂｒ ｍ，３），３．８５−３．７４
（ｍ，２），３．７０−３．４５（ｍ，２），３．２４
（ｍ，１），３．１９−２．７５（ｍ，４），３．０
４，２．７３（２ｓ，ＮＣＨ3）、２．３０（ｑ，２，
Ｊ＝７．６），２．１９−１．６８（ｂｒ ｍ，４），
１．０５（ｔ，３，Ｊ＝７．６）；ＭＳ（ＣＩ）；ｍ／
ｚ＝４９２（（Ｍ＋１），37Ｃｌ，４９０（（Ｍ＋
１），35Ｃｌ）。Ｃ26Ｈ32Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・１．０ＨＣｌ
・０．２５Ｈ2Ｏとしての分析：計算値：Ｃ，５８．８
７；Ｈ，６．３７；Ｎ，７．９２；実験値：Ｃ，５８．
８１；Ｈ，６．４８；Ｎ，７．８３。
【００８７】実施例１６ （Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４
−ジクロロフェニル）−４−［４−（１−エチル−１−
ヒドロキシプロピル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチ
ルベンズアミド塩酸塩 実施例８のように製造した４−（１−エチル−１−ヒド
ロキシプロピル）ピペリジン、および実施例１３．ｆの
ように製造した（Ｓ）−アルデヒドを使用する他は、実
施例１と同様な手順を用いて、表題化合物をオフホワイ
ト色の粉末として単離した。融点１０３−１０５℃；Ｎ
ＭＲ：７．６１−７．３０（ｂｒ ｍ，５），７．２０
−６．９３（ｂｒ ｍ，３），３．８６−３．７０
（ｍ，２），３．５６（ｍ，２），３．２５（ｍ，
１），３．２０−２．７６（ｍ，４），３．０５，２．
７４（２ｓ，ＮＣＨ3）、２．１５（ｂｒｓ，１），
１．９０（ｂｒｓ，３），１．７１−１．３８（ｍ，
７），０．８５（ｔ，６，Ｊ＝７．３）；ＭＳ（Ｃ
Ｉ）；ｍ／ｚ＝５０７（（Ｍ＋１），37Ｃｌ，５０５
（（Ｍ＋１），35Ｃｌ）。Ｃ28Ｈ38Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・１．
０ＨＣｌ・０．５０Ｈ2Ｏとしての分析：計算値：Ｃ，
６１．０４；Ｈ，７．３２；Ｎ，５．０８；実験値：
Ｃ，６１．１８；Ｈ，７．３３；Ｎ，５．０６。
【００８８】実施例１７ Ｎ−［２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−（４−プロピルピペリジノ）ブチ
ル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 ４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジンの代わりに４
−プロピルピペリジンを使用する他は、実施例１と同様
の手順を用いて、表題化合物を製造した。ジクロロメタ
ン：メタノールを用いたクロマトグラフィーを行った
後、塩酸塩に変換すると、白色固体が得られた。融点７
３−８７℃；ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：０．９（ｔ，３，
Ｊ＝７），１．２−１．６（ｍ，７），１．７−２．３
（ｍ，４），２．５−３．４（ｍ，８），３．４−３．
６（ｍ，２），３．６−３．８（ｍ，２），６．８−
７．２（ｍ，３），７．３−７．４（ｍ，３），７．４
−７．６（ｍ，２）；ＭＳ（ＣＩ）；ｍ／ｚ＝４６１
（Ｍ＋１）。Ｃ26Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ・１．０ＨＣｌ・０．
５０Ｈ2Ｏとしての分析：計算値：Ｃ，６１．６０；
Ｈ，７．１６；Ｎ，５．５３；実験値：Ｃ，６１．３
１；Ｈ，６．９６；Ｎ，５．５２。
【００８９】実施例１８ Ｎ−［２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−（４−エトキシカルボニルピペリジ
ノ）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 ４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジンの代わりに４
−エトキシカルボニルピペリジンを使用する他は、実施
例１と同様の手順を用いて、表題化合物を製造した。ジ
クロロメタン：メタノールを溶離剤として用いたクロマ
トグラフィーを行った後、塩酸塩に変換すると、白色固
体が得られた。融点４８−６５℃；ＮＭＲ（ＣＤ3Ｏ
Ｄ）：０．９（ｔ，３，Ｊ＝７），１．１−１．２
（ｍ，３），１．８−２．２（ｍ，７），２．４−３．
８（ｍ，１２），４．０−４．１（ｑ，Ｊ＝７．２），
６．８−７．２（ｍ，２），７．２−７．４（ｓ，
４），７．４−７．８（ｍ，２），１０．６（ｂｒ，
１）；ＭＳ；ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋１）。Ｃ26Ｈ32Ｃｌ
2Ｎ2Ｏ3・１．０ＨＣｌ・１．０Ｈ2Ｏとしての分析：計
算値：Ｃ，５７．２０；Ｈ，６．４６；Ｎ，５．１３；
実験値：Ｃ，５６．９３；Ｈ，６．１７；Ｎ，５．０
６。
【００９０】実施例１９ 次に、式Ｉの化合物または薬
学的に許容されるその塩（以後、「化合物Ｘ」とする）
の治療的または予防的投与に用いうる代表的な薬剤投与
形態を説明する：
【００９１】
【００９２】
【００９３】
【００９４】上記の医薬組成物は周知の医薬技術に従っ
て活性成分「化合物Ｘ」の量および種類を変えうること
は明らかである。エーロゾル（ｉｖ）は標準的な計量投
与量エーロゾルディスペンサーと共に用いられる。
【００９５】化学式
【化６】
【００９６】スキームＩ
【化７】
【００９７】スキームＩＩ
【化８】
【００９８】
【配列表】 配列番号：１ 配列の長さ：１５塩基対 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列 ＧＣＧＣＡＡＧＣＴＴ ＡＴＧＧＧ １５ 配列番号２： 配列の長さ：１８塩基対 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列 ＧＴＣＣＣＣＡＴＡＡ ＧＣＴＴＧＣＧＣ １８
【００９９】
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＭＥＬ細胞発現ベクター構造物ｐＭＥＧ３／
ｈＮＫ２Ｒの構造を示す。
【図２】 発現ベクター構造物ＧＳＥ１４１７／ｈＮＫ
２Ｒの構造を示す。
【図３】 ＭＥＬ・Ｃ８８細胞中におけるヒトＮＫ２レ
セプターの発現を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 211/26 Ｃ０７Ｄ 211/26 211/28 211/28 211/32 211/32 211/62 211/62 (72)発明者 アショックマー・ビッカッパ・シャンヴ ィ アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウ ィルミントン，コンコード・パイク 1800，ゼネカ・インコーポレーテッド内 (56)参考文献 特開 平３−206086（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開515240（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 211/06 - 211/66 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｑは、別個にハロゲン、トリフルオロメチル、
    ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）ア
    ルキルおよびメチレンジオキシから選択される１または
    ２個の置換基を有していてもよいフェニルであるか；ま
    たはＱは、いずれも１個のハロゲン置換基を有していて
    もよいチエニル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェ
    ニルまたはナフチルであるか；またはＱはビフェニリル
    であるか；またはＱは１−位にベンジル置換基を有して
    いてもよい炭素結合したインドリルであり； Ｑ1は、水素または（１−３Ｃ）アルキルであり； Ｑ2は、アリールまたはヘテロアリールであって、この
    アリールまたはヘテロアリール基は、別個にハロゲン、
    ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−４
    Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基を有して
    いてもよく； Ｒは、ハロゲン、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シア
    ノ、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシル
    オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、オキソ、イミノ
    （この基は、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シク
    ロアルキル、（１−５Ｃ）アシルまたはアロイル置換基
    を有していてもよい）、ヒドロキシイミノ（このヒドロ
    キシイミノは酸素上に低級アルキルまたはフェニル置換
    基を有していてもよい）、式ＮＲAＲBのアミノ基、式Ｎ
    ＲCＲDのアミノ基、式Ｃ（＝ＮＲG）ＮＲEＲFのアミジ
    ノ基、および式ＣＯＮ（ＯＲK）ＲLのカルバモイル基よ
    り成る群から選択される１個以上の置換基を有していて
    もよい（１−８Ｃ）アルキルまたは（３−８Ｃ）シクロ
    アルキルであって、但し、ここでヒドロキシおよびオキ
    ソ置換基が一緒にカルボキシ基を形成する化合物はすべ
    て除外され、ここで式ＮＲAＲBのアミノ基は０ないし７
    個の炭素原子を含有し、そしてＲAおよびＲBは各々別個
    に水素、（１−５Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シク
    ロアルキルであるか、またはＲAおよびＲBはこれらが結
    合している窒素とともにピロリジノ、ピペリジノ、モル
    ホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）ま
    たはピペラジニル基（このピペラジニル基は４−位にメ
    チルまたはエチル基を有していてもよい）を形成し；そ
    してＲCは水素または低級アルキルでありそしてＲDは低
    級アシル、アロイルまたはヘテロアロイルであるか；ま
    たはＲDは、式Ｃ（＝Ｊ）ＮＲEＲF（ここでＪは酸素、
    硫黄、ＮＲGまたはＣＨＲHである）の基であり；そして
    アミノ基ＮＲEＲFは０ないし７個の炭素原子を含有しそ
    してＲEおよびＲFは各々別個に水素、（１−５Ｃ）アル
    キルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルであるかまたは
    ＮＲEＲFはこれらが結合している窒素とともにピロリジ
    ノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（または
    そのＳ−オキシド）またはピペラジニル基（このピペラ
    ジニル基は４−位にメチルまたはエチル基を有していて
    もよい）を形成するか、またはＲEが水素または低級ア
    ルキルであってＲFがＲGとともにエチレンまたはトリメ
    チレン基を形成し；ＲGは、水素、低級アルキルである
    かまたはＲFとともにエチレンまたはトリメチレン基を
    形成し；ＲHは、シアノ、ニトロまたはＳＯ2ＲJであっ
    て、ＲJは低級アルキルまたはフェニルであり；ＲKおよ
    びＲLは別個に（１−３Ｃ）アルキルであり；そしてこ
    こでＲ上の置換基であるかまたはＲ上の置換によって形
    成される環式基はさらに別の置換基として炭素上に１個
    以上の（１−３Ｃ）アルキル基を有していてもよく；そ
    してここで基Ｒの一部であるアリールまたはヘテロアリ
    ール基はいずれも１個以上のハロゲン、低級アルキル、
    低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルまたはニ
    トロ置換基を有していてもよい］の化合物またはその薬
    学的に受容できる塩。
  2. 【請求項２】 Ｑが３，４−ジクロロフェニルであり、
    Ｑ1が水素であり、そしてＱ2がフェニルである請求項１
    に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容できる
    塩。
  3. 【請求項３】 Ｑが３，４−ジクロロフェニルであり；
    Ｑ1が水素であり；Ｑ2がフェニルであり；（１−８Ｃ）
    アルキルがエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソ
    プロピル、３−ペンチルまたは４−ヘプチルであり；Ｒ
    の（１−８Ｃ）アルキル基上の置換基がヒドロキシ、ア
    セトキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミ
    ノ、プロピルアミノまたはアセタミドであるか、または
    ２個の同時に存在するＲ上の置換基が１個のオキソ置換
    基および同じ炭素上にともにある式ＮＲAＲBのアミノ基
    であってカルバモイル基を形成している、請求項１に記
    載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒが、１−ヒドロキシエチル、１−ヒド
    ロキプロピル、１−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシ
    −１−メチルエチル、１−エチル−１−ヒドロキシプロ
    ピル、１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル、２−ヒド
    ロキシエチル、アセチル、プロピオニル、１−ヒドロキ
    シイミノエチル、１−ヒドロキシイミノプロピル、１−
    メトキシイミノエチル、１−メトキシイミノプロピル、
    ２−アセトキシエチルおよび２−アセタミドエチルから
    選択される、請求項１または請求項２に記載の式Ｉの化
    合物。
  5. 【請求項５】 （Ｓ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ
    フェニル）−４−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ
    プロピル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズア
    ミドである請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬
    学的に受容できる塩。
  6. 【請求項６】 生理学的に受容できる陰イオンを与える
    酸を用いて製造される、請求項１−５のいずれか１項に
    記載の塩。
  7. 【請求項７】 薬学的に受容できる希釈剤またはキャリ
    ヤーおよび、請求項１−６のいずれか１項に記載された
    式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩より成
    る、ＮＫ２レセプタが関与する、気管支収縮、微小血管
    透過性増大、血管拡張またはマスト細胞の活性化を伴う
    疾患の治療用薬剤組成物。
  8. 【請求項８】 相当する式II 【化２】 のピペリジンを、式III 【化３】 のアルデヒドで、還元アルキル化によってアルキル化し
    ここで、式中Ｑ，Ｑ1，Ｑ2およびＲは、請求項１−６の
    いずれか１項で定義された意味を有する； その後上記工程のすべてまたは一部において保護基を用
    いることが必要なときは、最終化合物が形成されるべき
    とき、この保護基を除去し； 式Ｉの化合物の薬学的に受容できる塩が必要とされると
    きは、式Ｉの化合物を生理学的に受容できる対イオンを
    与える酸と反応させる；ことを特徴とする、請求項１−
    ６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学
    的に受容できる塩を製造する方法。
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
JP2002504082A (ja) * 1996-02-21 2002-02-05 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド アレルギー疾患の治療に有用な新規な置換されたｎ―メチル―ｎ―（４―（ピペリジン―１―イル）―２―（アリール）ブチル）ベンズアミド
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
EP1117405A2 (en) * 1998-10-09 2001-07-25 Schering Corporation Composition and method for treating allergic diseases
GB9924141D0 (en) * 1998-10-30 1999-12-15 Zeneca Ltd Treatment of gastric asthma
GB9826941D0 (en) 1998-12-09 1999-02-03 Zeneca Pharmaceuticals Compounds
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
US6964974B2 (en) * 2000-09-08 2005-11-15 Hoffmann-La Roche Inc. 2,3-oxidosqualene-lanosterol cyclase inhibitors
SE0004827D0 (sv) * 2000-12-22 2000-12-22 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
US20100189797A1 (en) 2002-06-10 2010-07-29 Julien Mendlewicz Oral antidepressant formulation
TW200508221A (en) 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
ATE478075T1 (de) 2005-03-08 2010-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Diazaspiro-ä4,4ü-nonanderivate als neurokinin- (nk1)-antagonisten
AR056087A1 (es) * 2005-09-29 2007-09-19 Astrazeneca Ab Derivados de azetidina como antagonistas de receptores de neuroquina nk
AR057828A1 (es) 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
US8106208B2 (en) 2006-05-18 2012-01-31 Albireo Ab Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676053B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives

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US5521199A (en) 1996-05-28

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