JP3534759B2 - ４−カルボキサミドピペリジン誘導体、中間体及びノイロキニンアンタゴニストとしての使用 - Google Patents

４−カルボキサミドピペリジン誘導体、中間体及びノイロキニンアンタゴニストとしての使用

Info

Publication number
JP3534759B2
JP3534759B2 JP51083894A JP51083894A JP3534759B2 JP 3534759 B2 JP3534759 B2 JP 3534759B2 JP 51083894 A JP51083894 A JP 51083894A JP 51083894 A JP51083894 A JP 51083894A JP 3534759 B2 JP3534759 B2 JP 3534759B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
piperidino
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP51083894A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH08502511A (ja
Inventor
ミラー，スコット・カーソン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca UK Ltd
Original Assignee
AstraZeneca UK Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939314783A external-priority patent/GB9314783D0/en
Application filed by AstraZeneca UK Ltd filed Critical AstraZeneca UK Ltd
Publication of JPH08502511A publication Critical patent/JPH08502511A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3534759B2 publication Critical patent/JP3534759B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なカルボキサミド誘導体に関し、さら
に詳しくは、特にノイロキニン２（NK2）受容体におけ
るノイロキニンとして知られる内因性ノイロペプチドタ
キキニンの１種の薬理学的作用に拮抗する、新規なＮ−
置換ベンズアミド誘導体に関する。この新規なカルボキ
サミド誘導体は、このような拮抗作用が望ましい場合に
常に有用である。したがって、このような化合物はNK2
受容体が関与するような疾患の治療に、例えば喘息及び
関連症状の治療に重要である。本発明はまた、このよう
な治療に用いるための新規なカルボキサミド誘導体を含
む薬剤組成物、それらの使用方法、この新規なカルボキ
サミド誘導体の製造のための方法及び中間体をも提供す
る。
哺乳動物のノイロキニンは末梢及び中枢神経系に見い
出されるペプチド神経伝達物質の種類を含む。３種類の
主要なノイロキニンはサブスタンスＰ（SP）、ノイロキ
ニンＡ（NKA）及びノイロキニンＢ（NKB）である。少な
くともNKAのＮ−末端伸長形も存在する。これらの３種
類の主要なノイロキニンに対しては少なくとも３種類の
受容体が知られている。それぞれノイロキニンアンタゴ
ニストSP、NKA及びNKBに有利であるそれらの相対的選択
性に基づいて、受容体はそれぞれノイロキニン１（NK
1）、ノイロキニン２（NK2）及びノイロキニン３（NK
3）受容体として分類される。末梢において、SP及びNKA
はＣ−輸入感覚ニューロン（Ｃ−afferent sensory neu
ron）に局在し、このニューロンはＣ−繊維として知ら
れる無髄神経末端を特徴とし、これらのニューロンの選
択的減極又はＣ−繊維の選択的刺激によって放出され
る。Ｃ−繊維は気道上皮に局在し、タキキニンは喘息患
者に見られる症状の多くに明らかに平行する充分な効果
（profound effect）を惹起することが知られている。
哺乳動物の気道におけるタキキニンの放出又は導入の効
果には、気管支収縮、微小血管透過性の増大、血管拡張
及びマスト細胞の活性化がある。したがって、タキキニ
ンは喘息患者に見られる病態病理学的及び気道過敏反応
性（airway hyperresponsiveness）に関係し；放出タキ
キニンの作用の遮断は喘息及び関連症状の治療に有用で
ある。ペプチドNK2アンタゴニストは報告されている。
例えば、Ｌ−659,877として知られる環状ヘキサペプチ
ドは選択的NK2アンタゴニストとして報告されている。
非ペプチドNK2アンタゴニストも例えばヨーロッパ特許
出願公開（EPA）第428434号及び第474561号に報告され
ている。私は一連の非ペプチドNK2アンタゴニストを発
見し、このことが私の発明の根拠である。その後、さら
に他の非ペプチドNK2アンタゴニストがEPA第512901号、
EPA第512902号及びEPA第515240号（それぞれ、カナダ
（CA）出願第2,067,877号、CA第2,067,834号及びCA第2,
067,924号（それぞれ、出願日1992年11月４日）を含む
以前に公開された対応出願を有する）；並びにEPA第559
538号（以前のハンガリー対応出願HU第9300580号（1993
年５月28日公開）を有する）に開示されている。EPA第5
15240号では、以下に開示する、ＭがI aで示される式Ｉ
化合物（及び式I cの対応化合物）［式中、Ｊは酸素で
あり;R1はフェニル（非置換又はハロゲン原子、（C1−C
3）アルキル、トリフルオロメチル、（C1−C3）アルコ
キシ若しくはヒドロキシによって１回以上置換）である
か、又はR1はピリジルであり;R2は（C1−C3）アルキル
である］に対応するある種の化合物が開示される。実施
例６として以下に述べる種もEPA第515240号に開示され
る。
本発明によると、式Ｉ（式はローマ数字によって表示
される他の式と共に、実施例後に記載）｛式中、 Ｊは酸素、硫黄又はNRn［式中、Rnは水素又は（C1−C
3）アルキルである］であり； R1は水素、（C1−C6）アルキル、（C3−C6）アルケニ
ル（式中、ビニル炭素は窒素に結合しない）、２−ヒド
ロキシエチル、（C3−C7）シクロアルキル、フェニル又
は、ヘテロ原子として１個若しくは２個の窒素を含む６
員ヘテロアリールであり、該フェニル又はヘテロアリー
ルは、ハロ、トリフルオロメチル、（C1−C4）アルキ
ル、（C1−C4）アルコキシ、ニトロ、アミノ及びヒドロ
キシから独立的に選択された１個以上の置換基を有する
ことができる； R2は水素、（C1−C6）アルキル（これはヒドロキシ置
換基及び／又は１〜３個のフルオロ置換基を有すること
ができる）、（C3−C6）シクロアルキル、（C1−C5）ア
ルコキシ（Ｊが酸素である場合にのみ）、（C3−C6）シ
クロアルキルオキシ（Ｊが酸素である場合にのみ）、又
は式:NRaRbで示され、炭素原子０〜約７個を含むアミノ
基［式中、RaとRbの各々は独立的に水素、（C1−C5）ア
ルキル若しくは（C3−C6）シクロアルキルであるか、又
はRaとRbはそれらが結合した窒素と共にピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−
オキシド）若しくはピペラジニル基（ピペラジニル基は
４−位置にメチル若しくはエチル基を有することができ
る）を形成する］である；又は R1とR2は共に二価炭化水素基Ｌ（この基において、１
−位置は基Ｊを有する炭素に結合する）を形成し、二価
基Ｌはトリメチレン、シス−プロペニレン、テトラメチ
レン、シス−ブテニレン、シス−ブト−３−エニレン、
シス，シス−ブタジエニレン、ペンタメチレン及びシス
−ペンテニレンから選択され、二価基Ｌ自体は１個若し
くは２個のメチル置換基を有することができる； ｍは２又は３であり； Ｍは式1a又は式I bの残基であり、式1a又は式1bにお
いて、 Ｑはフェニル［これはハロ、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、（C1−C3）アルコキシ、（C1−C3）アルキル
及びメチレンジオキシから独立的に選択される１個若し
くは２個の置換基を有することができる］であるか；又
はＱはチエニル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェ
ニル若しくはナフチル（これらのいずれもハロ置換基を
有することができる）であるか；又はＱはビフェニリル
であるか；又はＱは炭素結合インドリル（これは１−位
置においてベンジル置換基を有することができる）であ
り； Qaは水素、（C1−C4）アルキル又は式：−（CH2）ｑ
−NR7R8［式中、ｑは２又は３であり、R7とR8は独立的
に（C1−C4）アルキルであるか、又はNR7R8がピペリジ
ノ若しくは４−ベンジルピペリジノである］で示される
ラジカルであり； R3は水素、メチル又は（C2−C6）ｎ−アルキル（これ
は末端アミノラジカルを有することができる）であり； R4は−COR5、−COOR5又は−Ｃ（＝J1）NHR5であり、
これらにおいてJ1は酸素又は硫黄であり、R5は水素、
（C1−C6）アルキル、フェニル（C1−C3）アルキル［こ
のフェニルは１個以上のハロ、ヒドロキシ、（C1−C4）
アルコキシ又は（C1−C4）アルキル置換基を有すること
ができる］、ピリジル（C1−C3）アルキル、ナフチル
（C1−C3）アルキル、ピリジルチオ（C1−C3）アルキ
ル、スチリル、１−メチルイミダゾル−２−イルチオ
（C1−C3）アルキル、アリール［これは１個以上のハ
ロ、ヒドロキシ、（C1−C4）アルコキシ又は（C1−C4）
アルキル置換基を有することができる］、ヘテロアリー
ル［これは１個以上のハロ、ヒドロキシ、（C1−C4）ア
ルコキシ又は（C1−C4）アルキル置換基を有することが
できる］、又は（R4が−COR5である場合に）α−ヒドロ
キシベンジルである； ｎは０、１、２又は３であり； ｐは１又は２であり、ｐが２である場合に、ｎは１で
あり、J2は２個の水素である； J2は酸素又は２個の水素であり； L1はカルボニル又はメチレンであり； ｒは０、１、２又は３であり； R6はフェニル［これは１個以上のハロ、トリフルオロ
メチル、（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ又は（C1−
C4）アルコキシ置換基（及び特に、１個以上のクロロ又
はフルオロ置換基）を有することができる］；ナフチル
［これは１個以上のハロ、トリフルオロメチル、（C1−
C4）アルキル又はヒドロキシ置換基を有することができ
る］；ピリジル；チエニル；インドリル；キノリニル；
ベンゾチエニル若しくはイミダゾリルであるか；又はL1
がカルボニルである場合に、−（CH2）ｒ−R6基はアリ
ール、ヘテロアリール又はベンジル基を表すことがで
き、これらはヒドロキシ、（C1−C4）アルキル及び（C1
−C4）アルコキシから選択されるα−置換基を有するこ
とができる、さらに、該アリール、ヘテロアリール又は
ベンジル基のフェニル部分はハロ、トリフルオロメチ
ル、（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ及び（C1−C4）ア
ルコキシから独立的に選択される１個以上の置換基（特
に１個以上のクロロ又はフルオロ置換基）を有すること
ができる｝ で示される式Ｉ化合物； 但し、該化合物は、Ｊが酸素であり、R1がフェニル若
しくは置換フェニルであるか又はR1がピリジルであり、
R2が（C1−C6）アルキルである化合物ではない； 又はΔによって表示されるピペリジノ窒素のＮ−オキ
シド； 又はその薬剤学的に受容される塩； 又は、Δによって表示されるピペリジノ窒素が四価
（quadricovalent）アンモニウム窒素であり、ここで該
窒素上の第４ラジカルR9が（C1−C4）アルキル又はベン
ジルであり、結合した対イオンＡが薬剤学的に受容され
るアニオンである、その第４級アンモニウム塩 を提供する。
本発明のサブグループは式I cの化合物；又はΔによ
って表示されるピペリジノ窒素のＮ−オキシド；又はそ
の薬剤学的に受容される塩；又はその第４級アンモニウ
ムである。
Ｊ、R1、R2、Ｑ、R9及びＡは式Ｉ化合物に関して上記
で定義した意味のいずれかである。
式Ｉ（又はI c）化合物が１個以上の不斉置換炭素原
子を含むために、式Ｉ化合物が光学活性形、ラセミ形及
び／又はジアステレオマー形で単離されうることは理解
されよう。化合物は多形を示すことができる。本発明が
任意のラセミ形、光学活性形、ジアステレオマー形、多
形、立体異性体形又はこれらの混合物を含み、この形が
NK2アンタゴニスト特性を有することは理解すべきであ
る；光学活性形の製造方法（例えば、ラセミ形の分割又
は光学活性出発物質からの合成によって）及び以下に述
べる標準試験によるNK2アンタゴニスト特性の評価方法
は当該技術分野において周知である。式Ｉ（又はI c）
化合物を例えば、式I a,I b又はI cにおいて＊によって
表示される中心において（Ｓ）配置である形状の例え
ば、少なくとも95％、98％又は99％鏡像異性体過剰（en
antiomeric excess）を含むことを特徴とする形で用い
ることが好ましい。
この明細書において、Ra、Rb、R1、R2等は一般的なラ
ジカルを表し、他の意味を有さない。一般名“（C1−
C6）アルキル”が直鎖と分枝鎖の両方のアルキルラジカ
ルを意味するが、例えば“プロピル”のような、個々の
ラジカルの表現が直鎖（“ノルマル”）ラジカルのみを
含み、例えば“イソプロピル”のような分枝鎖異性体は
はっきり限定して表現されることを理解すべきである。
同様な慣例が他の一般的な基、例えばアルコキシ、アル
カノイル等にも適用される。ハロはフルオロ、クロロ、
ブロモ又はヨードである。アリールはフェニルラジカル
又は、少なくとも１環が芳香族である、環原子約９〜10
個を含むオルト縮合（ortho−fused）二環式炭素環ラジ
カルを意味する。ヘテロアリールは、炭素と、酸素、硫
黄及び窒素から成る群から選択されるヘテロ原子１〜４
個とから成る環原子５個を含む、又は炭素と１個若しく
は２個の窒素とから成る環原子６個を含む単環式芳香環
の環炭素を介して結合したラジカル、並びにこれから誘
導される環原子数約８〜10のオルト縮合二環式複素環の
ラジカル、特に、ベンズ誘導体、又はこれにプロペニレ
ン、トリメチレン若しくはテトラメチレンジラジカルを
融合させることによって誘導される誘導体、又はこれら
の安定なＮ−オキシドを含む。
薬剤学的に受容される塩は生理学的に受容されるアニ
オンを与える酸によって製造される塩である。
説明のためにのみ、上述した式Ｉ又は式I c化合物に
関するラジカル、置換基及び範囲の特定の意味（valu
e）を以下に挙げるが、これらは他の定義した意味又
は、ラジカルと置換基との定義した範囲内の他の意味を
除外するものではない。
Ｊの特定の意味は、例えば、酸素、硫黄、イミノ、メ
チルイミノ又はエチルイミノであり；特に酸素又は硫黄
である。
R1の特定の意味は、例えば、水素、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、アリル又
はシクロヘキシルであり;R2の特定の意味は、例えば、
水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、メチルアミノ又はジメチルアミノで
あるか；又はＬ基として一緒にしたR1及びR2の特定の意
味はトリメチレン、テトラメチレン又はシス−ブテニレ
ンである。
ｍの特定の意味は２である。
Ｍが式I aである場合に、Qaの特定の意味は水素であ
り、R3の特定の意味はメチルであり、R4の特定の意味は
−COR5である。R5の特定の意味はアリールであり、特に
フェニルであり、このアリール（又はフェニル）は１個
又は２個のクロロ又はフルオロ置換基を有することがで
きる。
Ｍが式I bである場合に、ｎの特定の意味は１又は２
であり;pの特定の意味は１であり;L1の特定の意味はカ
ルボニルであり;rの特定の意味は０又は１であり;R6の
特定の意味はフェニルであり、これは１個又は２個のハ
ロ又は（C1−C4）アルコキシ置換基、特にクロロ、フル
オロ又はイソプロポキシ置換基を有することができる。
Ｑの特定の意味は、例えば、フェニル（これはハロ、
トリフルオロメチル及びメチレンジオキシから選択され
る１個又は２個の置換基を有することができる）、又は
特に3,4−ジクロロフェニル若しくは3,4−メチレンジオ
キシフェニルである。
R9の特定の意味はメチル又はベンジルであり、Ａの特
定の意味は例えばクロリド、ブロミド又はメタンスルホ
ネートである。
本発明の特定のサブグループは式I c｛式中、 Ｊは酸素、硫黄又はNRn（Rnは水素又は（C1−C3アル
キルである）であり； R1は水素、（C1−C6）アルキル、２−ヒドロキシエチ
ル、（C3−C7）シクロアルキル、フェニル又は、ヘテロ
原子として１個若しくは２個の窒素を含む６員ヘテロア
リールであり、該フェニル又はヘテロアリール基は、ハ
ロ、トリフルオロメチル、（C1−C4）アルキル、（C1−
C4）アルコキシ、ニトロ、アミノ及びヒドロキシから独
立的に選択された１個以上の置換基を有することができ
る； R2は水素、（C1−C6）アルキル（これはヒドロキシ置
換基及び／又は１〜３個のフルオロ置換基を有すること
ができる）、（C3−C6）シクロアルキル、（C1−C5）ア
ルコキシ（Ｊが酸素である場合にのみ）、（C3−C6）シ
クロアルキルオキシ（Ｊが酸素である場合にのみ）、又
は式:NRaRbで示され、炭素原子０〜約７個を含むアミノ
基［式中、RaとRbの各々は独立的に水素、（C1−C5）ア
ルキル若しくは（C3−C6）シクロアルキルであるか、又
はRaとRbはそれらが結合した窒素と共にピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−
オキシド）若しくはピペラジニル基（ピペラジニル基は
４−位置にメチル若しくはエチル基を有することができ
る）を形成する］である；又は R1とR2は共に二価炭化水素基Ｌ（この基において、１
−位置は基Ｊを有する炭素に結合する）を形成し、二価
基Ｌはトリメチレン、シス−プロペニレン、テトラメチ
レン、シス−ブテニレン、シス−ブト−３−エニレン、
シス，シス−ブタジエニレン、ペンタメチレン及びシス
−ペンテニレンから選択され、二価基Ｌ自体は１個若し
くは２個のメチル置換基を有することができる；及び Ｑはフェニル［これはハロ、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、（C1−C3）アルコキシ、（C1−C3）アルキル
及びメチレンジオキシから独立的に選択される１個若し
くは２個の置換基を有することができる］であるか；又
はＱはチエニル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェ
ニル若しくはナフチル（これらのいずれもハロ置換基を
有することができる）であるか；又はＱはビフェニリル
であるか；又はＱは炭素結合インドリル（これは１−位
置においてベンジル置換基を有することができる）であ
る｝ で示される式Ｉ化合物； 但し、化合物は、Ｊが酸素であり、R1がフェニル若し
くは置換フェニルであるか又はR1はピリジルであり、R2
が（C1−C6）アルキルである化合物ではない； 又はその薬剤学的に受容される塩である。
さらに特定のグループでは、Ｊの特定の意味はＪに関
して上述した特定の意味の１つであり、Ｑの特定の意味
はＱに関して上述した特定の意味の１つである。
式Ｉ又は式I cの化合物の特定のグループの１つは、R
1とR2が共に上記で定義したような二価炭化水素基Ｌを
形成し、他のラジカル及び置換基は上記で定義した意味
のいずれかを有する化合物である。特定のグループで
は、R1及びR2によって形成される二価炭化水素ラジカル
Ｌの特定の意味は、例えば、トリメチレン、シス−プロ
ペニレン、テトラメチレン又はシス，シス−ブタジエニ
レンであり；さらに特定の意味は、例えば、トリメチレ
ン又はテトラメチレンである。
式Ｉ又は式I cの化合物のさらに特定のグループは、
Ｊが酸素であり； Ｑが3,4−ジクロロフェニルであり； R1が水素、（C1−C6）アルキル、２−ヒドロキシエチ
ル、（C3−C7）シクロアルキル、フェニル又は、ヘテロ
原子として１個若しくは２個の窒素を含む６員ヘテロア
リールであり、フェニル又はヘテロアリール基は、ハ
ロ、トリフルオロメチル、（C1−C4）アルキル、（C1−
C4）アルコキシ、ニトロ、アミノ及びヒドロキシから独
立的に選択された１個以上の置換基を有することができ
る； R2は水素、（C1−C6）アルキル（これはヒドロキシ置
換基及び／又は１〜３個のフルオロ置換基を有すること
ができる）、（C3−C6）シクロアルキル、（C1−C5）ア
ルコキシ、（C3−C6）シクロアルキルオキシ又は式:NRa
Rbで示され、炭素原子０〜約７個を含むアミノ基［式
中、RaとRbの各々は独立的に水素、（C1−C6）アルキル
若しくは（C3−C6）シクロアルキルであるか、又はRaと
Rbはそれらが結合した窒素と共にピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシ
ド）若しくはピペラジニル基（該ピペラジニル基は４−
位置にメチル若しくはエチル基を有することができる）
を形成する］である；又は R1とR2が共に1,3−プロパンジイル（すなわち、トリ
メチレン）基（これ自体が１個又は２個のメチル置換基
を有することができる）を形成する化合物； 但し、該化合物は、Ｊが酸素であり、R1がフェニル若
しくは置換フェニルであるか又はR1はピリジルであり、
R2が（C1−C6）アルキルである化合物ではない； 又はその薬剤学的に受容される塩である。
さらに特定のグループでは、R1の特定の意味は、例え
ば、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
はフェニルである。R2の特定の意味は、例えば、メチ
ル、tert−ブトキシ又はメチルアミノである。
式Ｉ（及び式I c）の特定の化合物は添付実施例中に
述べるが；それらの中では、ラセミ形又は（Ｓ）鏡像異
性体としての、Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）
−４−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペ
リジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド;N−［２−
（3,4−ジクロロフェニル）−４−［４−（２−オキソ
ピペリジノ）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズ
アミド;N−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（２−チオキソピペリジノ）ピペリジノ］ブチ
ル］−Ｎ−メチルベンズミド；及びＮ−［２−（3,4−
ジクロロフェニル）−４−［４−（２−オキソ−1,2,5,
6−テトラヒドロピリド−１−イル）ピペリジノ］ブチ
ル］−Ｎ−メチルベンズアミド；又はこれらの薬理学的
に受容される塩が特に重要である。
式Ｉ（又は式I c）の化合物の薬剤学的に受容される
塩は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸又
はパラ−トルエンスルホン酸のような、生理学的に受容
されるアニオンを与える、強い無機酸又は有機酸によっ
て製造される塩を含む。
式Ｉ（又は式I c）の化合物は、構造的に類似した複
素環式化合物の製造のために化学分野で周知の方法を含
む方法によって製造されることができる。上記で定義し
たような式Ｉ（又は式I c）の化合物を製造するための
方法及び中間体は、本発明の他の特徴として提供され、
下記操作によって例示される、これらの操作において一
般的ラジカルの意味は、他に指示しない限り、上記で定
義した通りである： （ａ）R1とR2とが共に二価炭化水素基Ｌを形成する化合
物を除いて、式Ｉ（又は式I c）の化合物に関しては、
式II（又は式II c）の化合物をアシル化する。Ｊが酸素
である式Ｉ化合物に関しては、アシル化を式:R2COOHの
酸又は、R2がNRaRbであり、Rb又はRaがそれぞれ水素で
ある式Ｉ化合物に関しては式:RaNCO又はRbNCOのイソシ
アネートを含む、その活性化誘導体を用いて実施するこ
とができる。式:R2COOHの酸の活性化誘導体は、例え
ば、対応無水物及び対応酸塩化物を含み、R2がNRaRbで
あり、Rb又はRaのいずれも水素ではない場合には塩化カ
ルバモイルを含む。便利には、アシル化を例えばジクロ
ロメタン又はテトラヒドロフランのような不活性溶剤中
の室温又は室温近くにおいて、例えば実施例１に述べる
ように、トリエチルアミンのような付加的な塩基の存在
下で実施する。Ｊが硫黄である式Ｉ化合物に関しては、
アシル化を式:R2CSSHのジチオン酸又は、R2がNRaRbであ
り、Rb又はRaがそれぞれ水素である式Ｉ化合物に関して
は式:RaNCS又はRbNCSのイソチオシアネートを含む、そ
の活性化誘導体を用いて実施することができる。式:R2C
SSHの酸の活性化誘導体は、例えば、メチルエステルを
含む。ＪがNRnである式Ｉ化合物に関しては、アシル化
を式:R2C（NRn）OHのイミド酸又は式:R2C（NRn）SHのチ
オイミド酸の活性化誘導体を用いて実施することができ
る；又はRnが水素である場合には、式:R2CNのニトリル
を用いて；又はR2がNRaRbである場合には、式:RaRbNC
（NRn）OHの対応イソウレア又は式:RaRbNC（NRn）SHの
対応イソチオウレアの活性化誘導体を用いて（R2がNRaR
bであり、Rb又はRaがそれぞれ水素である式Ｉ化合物に
関する、式:RaNCNRn又はRbNCNRaのカルボジイミドを含
む）、アシル化を実施することができる。式:R2C（N
Rn）OHのイミド酸又は式:RaRbNC（NRn）OHのイソウレア
の活性化誘導体は、例えば、対応イミノクロリド又は対
応Ｏ−メチル誘導体を含む。式:R2C（HRn）SHのチオイ
ミド酸又は式:RaRbNC（NRn）SHのイソチオウレアの活性
化誘導体は、例えば、対応Ｓ−メチル誘導体を含む。
（ｂ）R1とR2とが共に二価炭化水素基Ｌを形成する化合
物を除いて、Ｊが酸素であり、R1が水素、フェニル又は
ヘテロアリールでない式Ｉ（又は式I c）の化合物に関
しては、R1が水素である式Ｉ（又は式I c）の化合物を
式:R1X［式中、Ｘは脱離基であり、R1は水素ではない］
の対応アルキル化剤を用いてアルキル化する。脱離基Ｘ
の典型的な意味は、例えば、ヨージド（iodide）、ブロ
ミド、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネー
ト、トリフルオロメタンスルホネート等を含む。R1Xが
例えばジメチルスルフェートのような二官能性アルキル
化剤を含むことは、当業者に明らかであろう。アルキル
化を便利には、例えば、ジメチルホルムアミド又はテト
ラヒドロフランのような不活性溶剤中の室温又は室温近
くにおいて、R1が水素である式Ｉ化合物を強塩基によっ
て、例えば水酸化ナトリウムによって、最初に脱アルキ
ル化し、その後に、例えば実施例２に述べるように、
式:R1Xのアルキル化剤によって処理することによって実
施する。R1が第１級アルキル基（primary alkyl grou
p）でない場合には、この操作は一般に好ましくない。
（ｃ）式IIIのピペリジンを式IV（又は式IV c）のアル
デヒドを用いて、還元性アルキル化によって、又は式Ｖ
（又は式V c）のアルキル化剤［式中、Ｙは脱離基であ
る］によってアルキル化する。Ｙの典型的な意味はＸに
関して上述した意味を含む。アルキル化を好ましくは通
常の還元性アルキル化によって、例えば実施例６に述べ
るように、イミニウム（imminum）塩の現場での酸触媒
形成と、その後のアルコール性（alcoholic）溶剤中の
シアノホウ水素化ナトリウム（sodium cyanoborohydrid
e）による還元によって実施する。
（ｄ）式Ｉ（又は式I c）の化合物のΔによって表示さ
れるピペリジノ窒素のＮ−オキシドに関しては、式Ｉ化
合物のΔによって表示されるピペリジノ窒素を例えばメ
タノール中の過酸化水素、過酢酸、不活性溶剤（例えば
ジクロロメタン）中の３−クロロペルオキシ安息香酸又
はアセトン中のジオキシランを用いるような、通常の操
作を用いて酸化する。
（ｅ）式Ｉ（又は式I c）の化合物の第４級アンモニウ
ム塩に関しては、式Ｉ（又は式I c）の化合物のΔによ
って表示されるピペリジノ窒素を式:R9Yのアルキル化剤
によってアルキル化する、又はIII aのピペリジンを式
Ｖのアルキル化剤［式中、Ｙは脱離基である］によって
アルキル化し、その後に、必要に応じて、対イオンＹを
種々な対イオンＡと通常の方法によって交換する。Ｙの
典型的な意味はＸに関して上記で挙げた意味を含む。対
イオンの交換は“A"形の塩基性イオン交換樹脂を用いて
便利に実施される。
上記プロセスの全て又は一部の間中に任意に保護基を
用いることが望ましく；この保護基は最終化合物を形成
するときに、除去することができる。
その後に、上記操作のいずれに関しても、式Ｉの薬剤
学的に受容される塩が必要である場合には、式Ｉ化合物
を生理学的に受容される対イオンを生じる酸と反応させ
ることによって、又は任意の他の通常の方法によって該
塩を得ることができる。
本発明の化合物における種々な置換基のあるものが標
準の芳香族置換反応によって導入されるか、又は上記プ
ロセス前若しくは直後に通常の官能基修飾（modificati
on）によって生成されて、このようなものとして本発明
のプロセス態様に含まれることも理解されるであろう。
このような反応及び修飾は、例えば、ニトロ又はハロゲ
ノの導入及びニトロの還元を含む。このような操作の試
薬及び反応条件は化学分野において周知である。
上記方法に必要な出発物質は、商業的に入手可能でな
い場合には、複素環式化学の標準方法から選択される操
作、構造的に類似した既知化合物（特に、上記EPA公報
及びそれらの対応物に述べられた化合物）の合成方法に
類似した方法、及び上述した操作又は実施例に述べる操
作に類似した方法によって製造することが可能である。
これらの製造のための出発物質及び操作は本発明の付加
的な態様（additional aspect）である。
式II、IV及びＶ（又は式II c、IV c及びV c）の出発
物質の製造のための便利な中間体は、式IV（又は式IV
c）のアルコールである。Ｑが3,4−ジクロロフェニルで
あるVI cのアルコールの製造は、実施例１、パート
（ａ）〜（ｆ）に述べる；対応する光学活性アルコール
の製造は、実施例９、パート（ａ）〜（ｅ）に述べる。
次に、式VI（又は式VI c）アルコールを、例えば、実施
例１（ｇ）に述べるように塩化オキサリル、ジメチルス
ルホキシド及びトリエチルアミンを用いて、又は実施例
９（ｆ）に述べるようにデス−マーチン（Dess−Marti
n）ペルヨージナン（periodinane）（1,1,1−トリアセ
トキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードオキソル−
３（1H）−オン）を用いて、式IV（又は式IV c）のアル
デヒドに酸化することができる；或いは、式VI（又は式
VI c）アルコールを通常の操作によって、式Ｖ（又は式
V c）のアルキル化剤に転化させることができる。式IV
（又は式IV c）のアルデヒドを実施例１、パート（ｈ）
〜（ｉ）に述べる操作と同様な操作を用いて、式II（又
は式II c）の対応アミン［式中、R1はアミンである］に
転化させることができる。実施例４（ａ）に述べる操作
と同様な操作を用いて、式IV（又は式IV c）のアルデヒ
ドを式VII（又は式VII c）のピペリドンに転化させるこ
とができ；式IIのアミンは式:R1NR2のアミンを、例えば
実施例４（ｂ）に述べるように、式VII（又は式VII c）
のピペリドンを用いて、還元アルキル化（reductive al
kylation）することによって得られる。
式IIIの出発物質ピペリジンを製造するためには、例
えば実施例６、パート（ａ）〜（ｃ）に述べるように製
造した１−保護４−ピペリドンを式VIIのピペリドンに
関して述べたと同様な還元アルキル化に用いて、次に操
作（ａ）に上述したと同様にアシル化し、最後に例えば
実施例６、パート（ｄ）〜（ｅ）に述べるように脱保護
することができる。R1とR2とが共に二価炭化水素基Ｌを
形成する式IIIの出発物質ピペリジンを製造するため
に、同様な方法を用いて、１−保護４−ピペリドンと対
応ω−アミノ酸とを用いて還元アルキル化を実施し、得
られるアミンを次に分子内環化（米国特許第4,472,547
号の実施例１と同様に）することができる。
R1とR2とが共に二価炭化水素基Ｌを形成する式IIIの
出発物質ピペリジンを製造するために、例えば実施例
７、パート（ａ）〜（ｂ）に述べるように製造した１−
保護４−アミノピペリジンを、例えば実施例７（ｃ）に
述べたように、ω−ハロアシルハライドによってアシル
化することができる。例えば実施例７、パート（ｄ）〜
（ｅ）に述べるような、分子内アルキル化と最終的な脱
保護とによるラクタム形成は、便利に式III化合物［式
中、Ｊは酸素であり、R1とR2は共にポリメチレン基を形
成する］を生成する。カルボニル基に隣接して二重結合
を有する対応化合物のためには、例えば実施例21（ａ）
〜（ｂ）に述べるように、ピペリジン窒素を脱保護する
前に、環化時に形成されるラクタム中に通常の方法を用
いて二重結合を導入することができる。次に、ピペリジ
ン窒素の脱保護によって、例えば実施例21（ｃ）に述べ
るように、式III化合物［式中、Ｊは酸素であり、R1とR
2は共に、カルボニル基に隣接して二重結合を有する二
価炭化水素基を形成する］が得られる。式III化合物
［式中、Ｊは酸素であり、R1とR2は共にシス−ブト−３
−エニレンを形成する］を製造するためには、１−保護
４−アミノピペリジンを、例えば無水物のような活性化
グルタル酸誘導体によるジアシル化によって、対応１−
保護４−（2,6−ジオキソピペリジノ）ピペリジンに転
化させることができる。対応１−保護４−（2,6−ジオ
キソピペリジノ）ピペリジンを得るためのグルタルイミ
ドの部分還元と、ピペリジン窒素の酸触媒脱水（例え
ば、パラ−トルエンスルホン酸と共にトルエン溶液を加
熱することによって）及び最終的な脱保護とによって、
式III化合物［式中、Ｊは酸素であり、R1とR2は共にシ
ス−ブト−３−エニレンを形成する］が得られる。式II
I化合物［式中、Ｊは酸素であり、R1とR2は共にシス，
シス−ブタジエニレンを形成する］は、式III化合物
［式中、R1とR2は共にシス−ブテニレン又は好ましくは
シス−ブト−３−エニレンを形成する］を、ピペリジノ
窒素の脱保護の前又は後のいずれかに、例えば2,3−ジ
クロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンのような通
常の試薬によって脱水素することによって製造すること
ができる。１−保護４−アミノピペリジンの代替え手段
として、４−アミノピリジンを用いて、上記方法と同様
な方法によってアミノ基を最初に置換し、次にピリジン
環を水素化して、式IIIのピペリジンを得ることによっ
て式IIIの出発物質ピペリジンを製造することができ
る。
Ｊが硫黄である式III化合物が必要である場合には、
これをＪが酸素である対応１−保護ピペリジン中間体か
ら五硫化リン又はLawesson試薬（2,4−ビス（４−メト
キシフェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−
2,4−ジスルフィッド）による処理と、その後の、例え
ば実施例９、パート（ｇ）〜（ｈ）に述べるような、ピ
ペリジン窒素の脱保護とによって得ることができる。
式III化合物［式中、ＪはNRnであり、R1とR2は共に二
価炭化水素基を形成する］は一般に、上記１−保護ピペ
リジンラクタム誘導体の１つから、ラクタムカルボニル
基から塩化イミニウム若しくは塩化ビニルへの、又は対
応メトキシ若しくはメチルチオ誘導体への通常方法によ
る転化と、その後の式:H2NRnnoアミンによる処理及びピ
ペリジン窒素の最終的脱保護とによって得ることができ
る。さらに、式III化合物［式中、ＪはNHであり、R1とR
2は共に二価炭化水素基を形成する］（又は対応する１
−保護誘導体）は、環化を行うためにトリメチルアルミ
ニウムを用いた対応ニトリルの分子内環化によって得る
ことができる。R1とR2とが共にポリメチレン基を形成す
る場合には、例えば実施例７（ａ）に述べる４−tert−
ブトキシカルボニルアミノピペリジン誘導体のような二
保護（diprotected）４−アミノピペリジン誘導体をア
ミノ窒素において必要なω−ハロニトリルによってアル
キル化し、次にアミノ保護基を例えば塩化水素のような
通常の酸性試薬を用いて除去して、環化すべきアミノニ
トリルの塩を得ることができる。二価炭化水素基中に二
重結合が必要である場合には、例えばヨーロッパ特許出
願公開第529655号に述べられ、それの反応スキーム３に
説明されるように、ニトリルを通常の方法で段階的に製
造して、二重結合を導入することができる。
式III aの出発物質ピペリジンは式IIIのピペリジンか
ら還元アルキル化によって置換基R9を導入することによ
って得ることができるか、又はこの化合物を式IIIのピ
ペリジンの製造と同様な方法で製造することができる。
当業者に明らかであるように、出発物質の製造には種
々なシーケンス（sequence）が利用可能であり、本発明
の出発物質及び生成物を生じるシーケンスは、合成方法
と存在するラジカルとに関する適当な配慮に従う場合に
は、変更することができる。
例えばEPA第428434号及びEPA第474561号にような、上
記EPA公報に開示されているもの及び以下に述べるもの
を含めた、標準の試験及び臨床研究によって、本発明の
化合物又はその薬剤学的に受容される塩（以下では、一
括して“化合物”と呼ぶ）の有用性を実証することがで
きる。
ノイロキニンＡ（NKA）受容体結合分析（試験Ａ） NK2受容体へのNKAの結合に本発明の化合物が拮抗する
ことができることは、高いアフィニティと選択性NK2受
容体とを有するMEL細胞膜（MELM）を用いることによっ
てマウス赤白血病（MEL）細胞に発現されるヒトNK2受容
体を用いるアッセイを用いて実証することができ、この
アッセイは以下のように実施される。
図面の簡単な説明 図１はMEL細胞発現ベクター構築体pMEG3/hNK2Rの構成
を示す。
図２は発現ベクター構築体GSE1417/hNK2Rの構成を示
す。
図３はMEL C88細胞におけるヒトNK2受容体の発現を
示す。
ヒトNK2受容体（hNK2R）のMEL細胞発現： マウス赤白血病（MEL）細胞における異種（heterolog
ous）タンパク質発現はヒトグロビン遺伝子座対照領域
（locus control region）（LCR）を用いる（グロスベ
ルド（F.Grosveld）等,Cell（1987）51,975〜985）。cD
NAをヒトβ−グロビンプロモーターとヒトβ−グロビン
遺伝子の第２イントロンとの間に挿入し、この発現カセ
ットを次にLCRの下流に配置し、MEL細胞中にトランスフ
ェクトする（ニードハム（M.Needham）等,Nucl.Acids
Res.（1992）20,997〜1003）。ヒトNK2受容体cDNA（グ
ラハム（A.Graham）等,Biochem.Biophys.Res.Commun.
（1991）177,8〜16）をヒト肺RNAからポリメラーゼ連鎖
反応によって単離し、DNA配列決定した。ヒトNK2受容体
cDNAをβ−グロビンプロモーターとヒトβ−グロビン遺
伝子の3'部分とを含むシャトルベクター（pMEG3）にサ
ブクローン化した（図１）。ヒトNK2受容体cDNAをEco01
09（5'末端）とBamH I（3'末端）とによって制限した。
内部Hind III部位と3'末端Eco0109部位とを含むオリゴ
ヌクレオチドリンカー−アダプターをhNK2R cDNA断片
に結合した。上部鎖（topstrand）オリゴヌクレオチド
の配列＝5'd（GCGCAAGCTTATGGG）と下部鎖（bottom str
and）オリゴヌクレオチドの配列＝5'd（GTCCCCATAAGCTT
GCGC）。これらを標準方法によってアニールし（anneal
ed）、hNK2R断片に結合した。Hind IIIによる開裂後
に、得られる断片をシャトルベクターpMEG3のポリリン
カーにおけるHind III部位及びBamH I部位にクローン化
した。構成（pMEG3/hNK2R）をcDNA/ベクターの5'末端及
び3'末端結合の制限マッピングと配列決定とによって実
証した。これを次に大腸菌（E.coli）DH5αに形質転換
し、プラスミドDNAを標準方法によって単離し、制限マ
ッピングとDNA配列決定とによって実証した。β−グロ
ビンプロモーターとヒトNK2受容体cDNAと3'β−グロビ
ン遺伝子断片とを有するCla I/Asp718カセットを切り出
し、プラスミドpGSE1417中のLCRの下流にサブクローン
化した（図２）。pMEG3/hNK−2R構成をCla IとAsp718と
によって開裂し、発現ベクターGSE1417中のCla IとAsp7
18部位（LCRの3'）に直接クローン化した。構成GSE1417
/hNK2R（13.9kb）を制限マッピングによって実証した。
大腸菌DH5αを形質転換し、組換え体プラスミドを制限
マッピングによって実証した。MELC88細胞（デイセロー
ス（A.Deisseroth）等,Cell（1978）15,55〜63）をPvu
I線状化pGSE1417/ヒトNK2受容体DNAによってエレクトロ
ポレートした（electroporated）（アントニオ（M.Anto
niou）,Methods Molecular Biology（1987）７,421〜
434）。トランスフェクション直後に、細胞を培地中で1
04及び105細胞/mlに希釈し、1mlアリコートを24孔プレ
ートの各孔に入れた。トランスフェクションの24時間後
に、G418を1mg/mlまで加えて、安定なトランスフェクタ
ント（transfectant）を選択した。選択的培地の添加の
７〜10日間後に、個々のクローンを採取又はプールし
て、集団を発生させた。図３はトランスフェクトしたME
L/ヒトNK2受容体細胞ラインの単離のために用いた方法
を示す。発現研究のために、細胞を４日間指数増殖期に
維持し、次にジメチルスルホキシド（DMSO）を２％（v/
v）の最終濃度まで加えて、分化とそのための発現とを
誘導した。mRHA及びNK2結合分析のために、誘導の４日
間後にサンプルを採取した。結果は、クローン＃１がhN
K2Rを最高レベルで（hNK2RmRNAと特異的NKA結合の両
方）発現させることを実証した。このクローンをスケー
ルアップし、現在２リットル規模／月でルーチンで発酵
させ、試験Ａに用いるために供給する。
高アフィニティNK2受容体を含むMEL細胞から製造した
膜プレパレーション（preparation）（MELM）を発表さ
れたプロトコール（アハロニー（D.Aharony）等，（Neu
ropeptides（1992）23,121〜130）に従って、下記若干
の変更を加えて製造した：（１）均質化緩衝液にヨード
アセトアミド（1mM）を含めた；（２）均質化は発表さ
れた通り、但し一回10秒間の短時間に、遅い速度におい
て（セッティング10）であった；（３）KCl/EDTAによる
平衡化は実施しなかった。典型的なプレパレーションで
は、MELMへの3H−NKA（2.5nM）の結合が非常に特異的で
あり（88±４％）、タンパク質濃度に直線的に依存し、
２μｇタンパク質/ml程度の低濃度で有意な結合が検出
された。平衡−コンペション（competion）実験は高ア
フィニティ、高密度受容体へのKD＝1187nM、Bmax＝2229
fmol/mgタンパク質での結合を実証した。
［4,5−3H−Leu9］−NKAとしての放射性リガンド3H−
ノイロキニンＡ（典型的な比放射能,117Ci/mmol）はケ
ンブリッジ リサーチ バイオケミカルス（Cambridge
Research Biochmicals）からの通常の合成によって得ら
れ、＞95％純度である。反復HPLC分析は、リガンドが適
当な貯蔵条件下（アルゴン下、0.2％メルカプトエタノ
ールを含むシラン化（silanized）バイアル）で安定で
あることを実証した。又、受容体−結合分析において分
解も代謝も検出されない。
50mM TrisHCl（pH7.4）と、5mM Mg++と、100μＭチ
オールファン（thiorphan）と、1nM 3H−NKAと、0.02
％（w:v）BSAと、30mM K+と、300μＭジチオスレイト
ールとから成るインキュベーション緩衝液を用いて、分
析を実施し；膜タンパク質の濃度を約0.05〜0.025mg/管
に維持する。１μＭ NKAによって非特異的結合をルー
チンに確認する。各管は下記物質：インキュベーション
緩衝液150μｌと、3H−NKA 20μｌと、化合物（Compou
nd）20μｌと、必要に応じて（as appropriate）NKA又
は緩衝液と、膜懸濁液125μｌとを受容する。膜の添加
によって反応を開始する。管を振とう水浴中で25℃にお
いて60分間インキュベートする。氷冷50mM TrisHcl 1
0mlによって管を洗浄することによって反応を停止さ
せ、ブランデル（Brandel）細胞回収系によって、0.01
％（w:v）ポリエチレンイミン中に室温において少なく
とも４時間浸漬したホワットマン（Whatman）GF/B濾紙
を用いて膜を回収する。濾紙をシンチレーションバイア
ルに入れ、ベックマン（Beckman）LS6000LLシンチレー
ションカウンター中で読み取る。結合定数Kiを標準方法
によって算出する、これは典型的にはこのような数回の
測定の平均値である。Ki値を負対数に換算し、−logモ
ルKi（すなわち、pKi）として表現する。
この分析の初期使用では、標準化合物Ｌ−659,877の
測定されたIC50はMELMへの3H−NKA結合に対して30nMで
あると判明した。NK2受容体への結合に関する化合物の
選択性は標準分析、例えばNK1受容体に選択的な組織プ
レパレーション中のSPのトリチウム化誘導体を用いる分
析又はNK3受容体に選択的な組織プレパレーション中のN
KBのトリチウム化誘導体を用いる分析によって、他の受
容体へその結合を測定することによって判明する。
モルモット分析（試験Ｂ） 以下に述べる試験では、NKA又は［β−ala8］−NKA
（４〜10）をアゴニストとして用いる。この選択したア
ゴニストを説明を通してAGと呼ぶ。本発明の化合物が肺
組織中のAGの作用に拮抗できることは、モルモット気管
中での機能分析（functional assay）を用いて実証され
る、これは下記のように実施する。
雄モルモットを頭部の後部への急激な打撃によって殺
す。気管を取り出し、過剰な組織をトリムし（trimme
d）、２部分に分割する。各部分を下記組成（mM）:NaC
l,119;KCl,4.6;CaCl2,1.8;MgCl2,0.5;NaH2PO4,1;NaCO3,
25;グルコース,11;チオールファン,0.001;及びインドメ
タシン,0.005の生理食塩溶液を含み、95％O2−５％CO2
を連続的に供給する水ジャケット付き（37.5℃）組織浴
中のステンレス鋼ステーラップの間に環として吊るす。
各組織上におかれる初期張力は1gであり、これを他の薬
物の添加前の0.5〜1.5時間を通して維持する。収縮反応
をグラス（Grass）FT−03変力器によってグラスポリグ
ラフ上に測定する。
張力を基底レベルに戻すために洗浄する30分間を介在
させながら、組織を単一濃度（10nM）のAGによって反復
的に試験する。AGに対する収縮の大きさは２回試行後に
一定レベルに達し、各化合物を第３回以降のアゴニスト
暴露の15分間前に組織浴に添加することによって、AGに
対する反応の阻害に関して試験する。化合物の存在下で
のAGに対する収縮反応を第２回AG試行（化合物不存在
下）によって得られた反応と比較する。化合物が収縮の
統計的に有意な（ｐ＜0.05）低下を生じるときには、阻
害率％を測定して、第２回収縮反応を100％として用い
て算出する。
選択した化合物の効力を、各試験濃度に対する見かけ
の解離定数（KB）を標準式： KB＝［アゴニスト］／（用量比−１） 式中、用量比＝真数［（AG−log化合物不存在モルEC
50）−（AG−log化合物存在モルEC50）］ を用いて算出することによって評価する。KB値を負対数
に換算して、−logモルKB（すなわち、pKB）として表現
する。この評価のために、１対の気管環を用いて、AGに
関する完全な濃度−反応曲線を化合物不存在下及び存在
下（30分インキュベーション時間）で作成する。AGの効
力は各曲線においてそれ自体の最大反応レベルの50％に
おいて評価する。このEC50値を負対数に換算して、−lo
gモルEC50として表現する。AGに対する最大収縮反応
を、初期平衡化期間後に加えるカルバコール（30μＭ）
によって惹起される収縮の％としてAGに対する最大反応
を表現することによって評価する。AGに対する最大反応
の統計的に有意な（ｐ＜0.05）低下が化合物によって生
ずるときには、100％として用いる無処理の組合せ（pai
red）組織のカルバコール収縮％を基準にして、阻害％
を算出する。
本発明の化合物の効力を実証するための臨床試験を標
準方法を用いて実施することができる。例えば、化合物
が喘息症状又は喘息様状態を予防又は治療できること
は、冷気（cold air）の吸入又はアレルゲンのチャレン
ジと、統計分析の標準方法によって分析される、例えば
FEV1（１秒間の強制呼気量）及びFVC（強制肺活量）の
ような標準肺測定値による評価とによって実証すること
ができる。
試験Ａ又は試験Ｂにおける化合物の活性の密接な関与
が喘息に限定されず、むしろ、これらの試験が一般的な
NKA拮抗作用の証拠を与えるものであることは理解され
るであろう。一般に、試験した本発明の化合物は１μＭ
又はこれより非常に低いKiによって試験Ａにおける統計
的に有意な活性を実証した。例えば、実施例４に述べる
化合物は典型的に、3.5nMのKiを有することが判明し
た。試験Ｂでは、本発明の化合物に関して５以上のpKB
が測定された。例えば、実施例４に述べる化合物に関し
ては7.7のpKBが測定された。試験ＡにおいてKi値として
測定される化合物活性と、例えば試験Ｂで測定されるpK
Bのような、他の分析において測定される値との間に必
ずしも直接の相互関係がないことに留意すべきである。
上述したように、式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容
される塩はNKAアンタゴニスト特性を有する。したがっ
て、式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩は、気
管支収縮、微小血管透過性増大、血管拡張及びマスト細
胞の活性化を含むことが知られるNKA作用の少なくとも
１つに拮抗する。したがって、本発明の１つの特徴は、
NKAが関与し、その作用に対する拮抗作用が望ましい、
治療を必要とするヒト又は他の哺乳動物における疾患の
治療、例えば喘息又は関連障害の治療における式Ｉ化合
物又はその薬剤学的に受容される塩の使用である。さら
に、本発明の他の特徴は、NKAが関与する疾患の治療若
しくはそれらの診断の分析に用いるための、新しい治療
剤の開発に利用するための新規な疾患モデル若しくは分
析法の開発及び標準化のための薬理学的標準としての式
Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩の使用によっ
て与えられる。
このような疾患の治療に用いる場合に、本発明の化合
物は一般に、上記で定義した通りの式１化合物又はその
薬剤学的に受容される塩と、薬剤学的に受容される稀釈
剤又はキャリヤーとを含む、適当な薬剤組成物として投
与され、この組成物は選択した特定の投与経路に適合す
る。このような組成物は本発明の他の特徴として提供さ
れる。このような組成物は通常の操作と、賦形剤及び結
合剤とを用いて得られ、多様な投与形のいずれかであり
うる。このような投与形には、例えば、経口投与のため
の錠剤、カプセル剤、溶液又は懸濁液；直腸投与のため
の座薬；静脈内若しくは筋肉内注入又は注射による投与
のための無菌の溶液又は懸濁液；吸入による投与のため
のエーロゾル又はネブライザー溶液若しくは懸濁液；或
いは、吸入による投与のための例えばラクトースのよう
な薬剤学的に受容される固体稀釈剤を含む粉末がある。
経口投与のためには、250mgまで（典型的に、５〜100
mg）の式Ｉ化合物を含む錠剤又はカプセル剤を便利に用
いることができる。吸入による投与のためには、ヒトに
対して、単回量として又は２〜４回に分割した一日量と
して、例えば５〜100mgの一日量範囲で投与される。同
様に、静脈内若しくは筋肉内注入又は注射による投与の
ためには、10％w/wまで（典型的に、0.05〜５％w/w）の
式Ｉ化合物を含む、無菌の溶液又は懸濁液を便利に用い
ることができる。
式Ｉ化合物の投与量は、投与経路と、状態の重症度
と、治療を受ける患者の大きさ及び年齢を考慮する、当
該技術分野で周知の原則に応じて必然的に変化する。し
かし、一般に、式Ｉ化合物は例えば0.01〜25mg/kg（通
常は、0.1〜5mg/kg）の範囲内の用量が摂取されるよ
に、温血動物（例えば、ヒト）に投与される。一般に、
式Ｉ化合物の薬剤学的に受容される塩の等価量（equiva
lent amount）が使用可能であることは理解されるであ
ろう。
次に、本発明を以下の非限定的な実施例によって説明
する、実施例中、他に指示しないかぎり、下記のように
定める： （ｉ）温度は摂氏度（℃）で記載し；操作は室温又は周
囲温度において、すなわち18〜25℃の範囲内の温度にお
いて実施した； （ii）有機溶液は無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた；
溶媒の蒸発は回転蒸発器を用いて減圧下（600〜4000パ
スカル;4.5〜30mmHg）、60℃までの浴温度によって実施
した； （iii）クロマトグラフィーは、メルクキーゼルゲル（M
erck Kieselguhr）（E.Merck（ドイツ，ダルムシュタッ
ト）からのArt9385）上で実施される“フラッシュクロ
マトグラフィー”（Stillの方法）を意味する；逆相シ
リカゲルは“PREP−40−ODS"（バッドマン ケミカルス
（Bodman Chemicals），米国，ペンシルバニア州，アス
トンからのArt731740−100）として知られる、粒径32〜
74μを有するオクタデシルシラン（ODS）塗布サポート
を意味する；薄層クロマトグラフィー（TLC）は0.25mm
シリカゲルGHLFプレート（アナルテク（Analtech）（米
国，デラウェア州，ニューワーク）からのArt21521）上
で実施した； （iv）一般に、反応経路はTLCによって追跡し、反応時
間は例示のためにのみ記載する； （ｖ）融点は未修正であり、（ｄ）は分解を意味する；
記載した融点は上記のように製造した物質に関して得た
融点である；多形現象は幾つかの製造において異なる融
点を有する物質の単離を生ずる； （vi）最終生成物は満足できる核磁気共鳴（NMR）スペ
クトルを有し、TLCによって実質的に純粋であった； （vii）収率は例示のためにのみ記載するものであり、
必ずしも、入念なプロセス展開によって得られる収率と
は限らない；さらに多くの物質が必要である場合には、
製造を繰り返した； （viii）記載する場合のNMRデータは内部基準としての
テトラメチルシラン（TMS）に対してppmで記載した主要
判定用（diagnostic）プロトンのデルタ値としてであ
り、溶媒としてCDCl3を用いて300MHzにおいて測定す
る；シグナル形状に関する通常の略号を用いる;ABスペ
クトルに関しては、直接観察されるシフトを報告する； （ix）化学記号はそれらの通常の意味を有し;SI単位と
記号を用いる； （ｘ）減圧は絶対圧力（パスカル（Pa））として記載
し、高圧はゲージ圧力（バール）として記載する； （xi）溶媒比は容量：容量（v/v）として記載する；及
び （xii）質量スペクトル（MS）は直接暴露プローブを用
いて、化学イオン化形式で70電子ボルトの電子エネルギ
ーによって実施した；一般に親質量（parent mass）を
指示するピークのみ報告する。
実施例1:N−［４−（４−アセトアミドピペリジノ）−
２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチル
ベンズアミド ジクロロメタン（35ml）中のＮ−［４−（４−アミノ
ピペリジノ）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−Ｎ−メチルベンズアミド（1.5g）の溶液に、トリ
エチルアミン（0.60ml）と無水酢酸（0.41ml）とを加え
て、得られた溶液を30分間撹拌させた。この混合物をジ
クロロメタンによって希釈し、洗浄し（0.3N水酸化ナト
リウム、水）、乾燥させ、蒸発させた。物質をトルエン
に溶解し、得られた溶液を蒸発させて、標題化合物（1.
63g）を白色固体として得た;MS:m/z＝476（Ｍ＋１）。C
25H31Cl2N3O2・0.2C6H5CH3の分析：計算値:C,64.07;H,
6.63;N,8.49;実測値:C,64.04;H,6.59;N,8.32。
中間体アミンは次のように製造した： a. １−ブロモ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）エタン。ヘキサン（２リットル）中のジヒドロ
ピラン（１リットル）と強酸性イオン交換樹脂（10.0
g）との機械的撹拌溶液に、２−ブロモエタノール（985
g）を1.5時間にわたって滴加した。この添加を通して、
冷水浴を用いて、35〜40℃の内部温度を維持した。室温
において一晩撹拌した後に、反応混合物をクロマトグラ
フィーし、ヘキサン（６リットル）によって溶出した。
溶離剤を蒸発させて、コハク色溶体を得て、これを２イ
ンチ ビグロカラム（vigreux clumn）を通して蒸留さ
せた。75〜95℃（3,300〜4,700Pa）の範囲内の沸点を有
する物質を回収し、再蒸留して、エーテル（1195.5g）
を油状物として得た;bp.80〜90℃（2666Pa）;NMR:4.68
（m,1）,4.01（m,1）,3.89（m,1）,3.77（m,1）,3.52
（m,3）,1.75〜1.50（m,6）。
b. ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−ブチロニトリル。氷／
水浴中の10℃のテトラヒドロフラン（４リットル）中の
水素化ナトリウム（55％油懸濁液,218.0g）の溶液に、
テトラヒドロフラン（２リットル）中の3,4−ジクロロ
フェニルアセトニトリル（893.0g）を45分間にわたって
加え、得られた溶液を室温において２時間撹拌させた。
この混合物を氷／水浴中で冷却し、１−ブロモ−２−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタン（107
6.0g）をニートな油として25分間にわたって滴加した。
混合物を室温において一晩撹拌し、４個の２リットル部
分に分割した。各部分を飽和塩化アンモニウム（３リッ
トル）で希釈し、エーテル（500ml）によって抽出し
た。一緒にした有機層を洗浄し（塩化アンモニウム水溶
液）、乾燥させ、蒸発させた。得られた物質を溶離剤と
してヘキサン：ジクロロメタン（傾斜100:0,0:100）を
用いて、クロマトグラフィーし、ニトリル（932g）を油
状物として得た;NMR:7.47（m,4）,7.20（m,2）,4.57
（m,2）,4.08（m,2）,3.85（m,4）,3.54（m,3）,3.37
（m,1）,2.15（m,4）,1.77（m,4）,1.56（m,8）。
c. ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−ブチルアミン。95％エ
タノール（1.1リットル）及び濃水酸化アンモニウム（5
50ml）中の上記ニトリル（128.3g）の溶液に、ラネーニ
ッケル（25.0g）を加えた。混合物を水素雰囲気（3.6バ
ール）下に1.5日間置いた。この混合物をケイソウ土に
通して濾過して、触媒を除去し、得られた濾液を蒸発さ
せた。得られた物質を溶離剤としてジクロロメタン：メ
タノール（傾斜100:0,95:5）を用いて、クロマトグラフ
ィーし、アミン（91g）を油状物として得た;NMR:7.40
（s,4）,7.38（s,2）,7.32（d,1）,7.28（d,1,J＝2.
0）,7.07（dd,1,J＝2.1,4.9）,4.50（m,1）,4.43（m,
1）,3.70（m,4）,3.45（m,2）,3.27（m,1）,3.17（m,
1）,2.97〜2.75（m,6）,2.00（m,4）,1.82〜1.66（m,
6）,1.53（m,8）,1.18（幅広s,4）;MS:m/z＝318（Ｍ＋
１）,234［（Ｍ＋１）−テトラヒドロ−ピラニル］。
d. Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチル］ベンズア
ミド。ジクロロメタン（35ml）中の上記アミン（2.5g）
の溶液に、トリエチルアミン（1.1ml）と無水安息香酸
（1.85g）とを加え、得られた溶液を45分間撹拌させ
た。混合物を洗浄し（0.2N塩酸、1N水酸化ナトリウム、
水）、乾燥させ、蒸発させて、アミド（3.3g）を油状物
として得た;MS:m/z＝338［（Ｍ＋１）−テトラヒドロ−
ピラニル］;NMR:7.63（m,4）,7.46（m,2）,7.37（m,
8）,7.09（m,2）,6.22（m,2）,4.50（m,1）,4.43（m,
1）,3.8（m,5）,3.63（m,1）,3.5（m,4）,3.36（m,1）,
3.23（m,1）,3.11（m,2）,2.06（m,2）,1.90〜1.77（m,
4）,1.68（m,2）,1.51（m,8）。
e. Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチル］−Ｎ−メ
チルベンズアミド。ジメチルスルホキシド（20ml）中の
上記アミド（3.3g）の溶液に、紛状水酸化カリウム（1.
6g）を加えた。15分間後に、ヨードメタン（1.0ml）を
加えた。１時間後に、混合物を水で希釈し、ジクロロメ
タンによって抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥さ
せ、蒸発させて、Ｎ−メチルアミド（3.1g）を油状物と
して得た;MS:m/z＝352［（Ｍ＋１）−テトラヒドロ−ピ
ラニル］。
f. Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ヒド
ロキシブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド。テトラヒド
ロフラン（100ml）中の上記Ｎ−メチルアミド（10.5g）
の溶液に、6N塩酸（50ml）を加え、得られた溶液を一晩
撹拌させた。この混合物を10N水酸化ナトリウムによっ
て中和し、水（200ml）によって希釈し、ジクロロメタ
ンによって抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。
得られた黄色固体をエーテル中に懸濁させ、濾過して、
アルコール（8.4g）を白色固体として得た;MS:m/z＝352
（Ｍ＋１）。
g. Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−オキ
ソシブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド。ジクロロメタ
ン（60ml）中の塩化オキサリル（2.6ml）の溶液に、ジ
クロロメタン（30ml）中のジメチルスルホキシド（4.2m
l）を加え、次にジメチルスルホキシド（6ml）及びジク
ロロメタン（30ml）中の上記アルコール（8.3g）を加え
た。得られた溶液を30分間撹拌させ、トリエチルアミン
（16.4ml）を加えた。混合物を室温にまで温度上昇さ
せ、ジクロロメタンによって希釈し、洗浄し（1N塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水）、乾燥させ、蒸発
させた。得られた黄色固体をエーテル中に懸濁させ、濾
過して、アルデヒド（6.4g）を白色固体として得た;MS:
m/z＝350（Ｍ＋１）。
h. Ｎ−［４−（４−tert−ブトキシカルボニル）アミ
ノピペリジノ）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−Ｎ−メチルベンズアミド。メタノール（70ml）中
の４−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（5.
4g）の溶液に、酢酸（1.5ml）とメタノール（30ml）中
の上記アルデヒド（6.3g）とを加えた。得られた溶液を
２分間撹拌させた。メタノール（10ml）中のシアノホウ
水素化ナトリウム（1.7g）を加え、混合物を一晩撹拌さ
せた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によって
中和し、30分間撹拌させ、水で希釈し、ジクロロメタン
によって抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、ピ
ペリジン（6.7g）を白色泡状固体として得た;MS:m/z＝5
34（Ｍ＋１）;C28H37Cl2N3O3・0.18CH2Cl2の分析：計算
値:C,61.56;H,6.84;N,7.64;実測値:C,61.69;H,6.77;N,
7.63。
i. Ｎ−［４−（４−アミノピペリジノ）−２−（3,4
−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミ
ド。ジクロロメタン（18ml）中の上記ピペリジン（1.9
g）の溶液に、トリフルオロ酢酸（4.9ml）を加え、得ら
れた溶液を７時間撹拌させた。混合物をジクロロメタン
によって希釈し、2.2M水酸化ナトリウムとその後の炭酸
水素ナトリウム水溶液とによって中和し、水で洗浄し
た。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、アミン（1.5
g）を黄色油状物として得た;MS:m/z＝434（Ｍ＋１）。
実施例1.hに用いた中間体４−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノピペリジンは次のように製造した： j. ４−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン。
テトラヒドロフラン（275ml）中の１−ベンジル−４−
アミノピペリジン（66.2g）の溶液に、テトラヒドロフ
ラン（50ml）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（76.0
g）を滴加した。４時間撹拌した後に、混合物を蒸発さ
せ、２リットル ステンレス鋼（Parr）反応器中の95％
エタノール（1250ml）に再溶解した。95％エタノール
（100ml）中の炭素担体付き10％パラジウム（13.6g）を
加え、混合物を水素雰囲気（3.44バール）下、45℃に３
時間置いた。得られた溶液をケイソウ土／シリカゲルに
通して濾過し、蒸発させて、該アミノピペリジン（72.5
g）を白色固体として得た;MS:m/z＝201（Ｍ＋１）;NMR:
4.61（m,1）,3.51（m,4）,3.07（m,1）,3.03（m,1）,2.
65（m,2）,1.93（m,2）,1.58（m,1）,1.45（s,9）,1.27
（m,2）。
実施例2:N−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（Ｎ−エチルアセトアミド）ピペリジノ］ブチ
ル］−Ｎ−メチルベンズアミド 水素化ナトリウム（ヘキサンで洗浄した、60％油懸濁
液,0.16g）を含むフラスコに、テトラヒドロフラン（1.
6ml）中のＮ−［４−（４−アセトアミドピペリジノ）
−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチ
ルベンズアミド（0.4g）の溶液を加え、次にヨードエタ
ン（0.34ml）を加えた。一晩撹拌した後に、混合物を水
によって反応を停止させ（quenched）、エーテル：酢酸
エチル（1:1）によって抽出した。一緒にした有機抽出
物を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、蒸発させた。得ら
れた物質を溶離剤としてジクロロメタン：メタノール
（95:5）を用いて、クロマトグラフィーし、エーテルか
ら蒸発後に、標題化合物を白色固体（0.32g）として得
た;MS:m/z＝504（Ｍ＋１）。C27H35Cl2N3O2・0.11CH2Cl
2の分析：計算値:C,63.36;H,6.91;N,8.17;実測値:C,63.
19;H,6.94;N,8.17。
実施例3:N−［４−［４−（Ｎ−ブチルアセトアミド）
ピペリジノ］−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 ヨードエタンの代わりにヨードブタンを用い、エーテ
ル／酢酸エチルの代わりにジクロロメタンによって抽出
した以外は、実施例２に述べた操作と同様な操作を用い
て、Ｎ−［４−［４−（Ｎ−ブチルアセトアミド）ピペ
リジノ］−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル］−
Ｎ−メチルベンズアミドを製造した。粗物質をメタノー
ル性（methanolic）塩化水素中に溶解し、得られた溶液
を濃縮して、標題化合物を得た;MS:m/z＝532（Ｍ＋
１）。C29H39Cl2N3O2・2.5HClの分析：計算値:C,55.84;
H,6.71;N,6.74;実測値:C,55.71;H,6.91;N,6.62。
実施例4:N−［４−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアセト
アミド）ピペリジノ］−２−（3,4−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド Ｎ−［４−（４−シクロヘキシルアミノピペリジノ）
−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチ
ルベンズアミドをジクロロメタン（4.0ml）中に溶解
し、トリエチルアミン（1.0ml）と無水酢酸（0.65ml）
とを加えた。２時間撹拌した後に、混合物を炭酸水素ナ
トリウム水溶液によって洗浄し、乾燥させ、蒸発させ
た。得られた物質を溶離剤としてジクロロメタン：メタ
ノール（95:5）を用いて、クロマトグラフィーし、標題
化合物（0.60g）を白色固体として得た;MS:m/z＝558
（Ｍ＋１）。C31H41Cl2N3O2・0.6CH2Cl2の分析：計算
値:C,62.26;H,6.98;N,6.89;実測値:C,62.15;H,6.99;N,
7.30。
中間体のアミンは次のように製造した： a. Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（４
−オキソピペリジノ）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミ
ド。０℃のメタノール（5ml）中の1,4−ジオキサ−８−
アザスピロ［4.5］デカン（1.28ml）の溶液に、酢酸
（0.57ml）と、メタノール（20ml）中の実施例1.g.に述
べたアルデヒド（2.8g）とを加え、得られた溶液を10分
間撹拌させた。メタノール（5ml）中のシアノホウ水素
化ナトリウム（0.67g）を加え、混合物を室温において
３日間撹拌させた。この混合物を0.05M水酸化ナトリウ
ムによって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機
抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、蒸発させた。
得られた物質をトリフルオロ酢酸（25ml）中に溶解し、
水（2ml）を加え、溶液を60℃において90分間加熱し
た。この混合物を希釈水酸化ナトリウム水溶液によって
中和し、ジクロロメタンによって抽出した。有機抽出物
を乾燥させ、蒸発させて、該ケトン（2.6g）を白色泡状
固体として得た;MS:m/z＝433（Ｍ＋１）。
b. Ｎ−［４−（４−シクロヘキシルアミノピペリジ
ノ）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−
メチルベンズアミド。０℃のエタノール（1ml）中のシ
クロヘキシルアミン（0.20ml）の溶液に、酢酸（0.10m
l）と、メタノール（2ml）中の上記ケトン（0.60g）と
を加えた。得られた溶液を５分間撹拌させ、メタノール
（2ml）中のシアノホウ水素化ナトリウム（0.11g）を加
えた。混合物を室温において一晩撹拌させ、溶媒を蒸発
させて、該アミンを得た。
実施例5:N−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（Ｎ−ヘキシルアセトアミド）ピペリジノ］ブチ
ル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 ジクロロメタン（5ml）中のＮ−［２−（3,4−ジクロ
ロフェニル）−４−（４−（ヘキシルアミノピペリジ
ノ）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドに、トリエチル
アミン（0.39ml）と無水酢酸（0.39ml）とを加えた。２
時間撹拌した後に、混合物を1N水酸化ナトリウムによっ
て希釈し、ジクロロメタンによって抽出した。一緒にし
た有機抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、蒸発さ
せた。得られた物質を溶離剤としてジクロロメタン：メ
タノール（97:3）を用いて、クロマトグラフィーし、メ
タノール性塩化水素から蒸発後に、標題化合物（0.210
g）を白色固体として得た；製造した;MS:m/z＝560（Ｍ
＋１）。C31H43Cl2N3O2・1.5HClの分析：計算値:C,60.5
1;H,7.28;N,6.82;実測値:C,60.50;H,7.38;N,6.85。
中間体のアミンは次のように製造した： a. Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（４
−（ヘキシルアミノピペリジノ）ブチル］−Ｎ−メチル
ベンズアミド。０℃のメタノール（2ml）中のヘキシル
アミン（0.92ml）の溶液に、酢酸（0.40ml）と、メタノ
ール（5ml）中の実施例4.a.で述べたケトン（0.60g）と
を加え、得られた溶液を５分間撹拌させた。メタノール
（2ml）中のシアノホウ水素化ナトリウム（0.18g）を加
え、混合物を室温において一晩撹拌させた。混合物を1N
水酸化ナトリウム（100ml）によって希釈し、ジクロロ
メタンによって抽出した。有機抽出物を洗浄し（ブライ
ン）、蒸発させて、該アミンを得て、これを直接用い
た。
実施例6:N−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（Ｎ−フェニルアセトアミド）ピペリジノ］ブチ
ル］−Ｎ−メチルベンズアミド ０℃のメタノール（0.50ml）を含むフラスコに、塩化
アセチル（0.085ml）を加え、得られた溶液を20分間撹
拌させた。メタノール（1ml）中の４−（Ｎ−フェニル
アセトアミド）ピペリジン（0.327g）を加え、次にメタ
ノール（2.5ml）中のＮ−［２−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
（0.350g）を加え、15分間後に、シアノホウ水素化ナト
リウム（0.038g）を加えた。室温において４時間撹拌し
た後に、反応混合物を水によって希釈し、ジクロロメタ
ンによって抽出した。有機抽出物を洗浄し（水）、乾燥
させ、蒸発させた。得られた物質を溶離剤として酢酸エ
チル：メタノール（5:1）を用いて、クロマトグラフィ
ーし、標題化合物（0.253g）を白色固体として得た;MS:
m/z＝552（Ｍ＋１）。C31H35Cl2N3O2・0.8H2Oの分析：
計算値:C,65.67;H,6.51;N,7.41;実測値:C,65.76;H,6.3
7;N;7.48。
中間体の４−（Ｎ−フェニルアセトアミド）ピペリジ
ンは次のように製造した： a. ８−ベンジルオキシカルボニル−1,4−ジオキサ−
８−アザスピロ［4.5］デカン。ジクロロメタン（600m
l）中の1,4−ジオキサ−８−アザスピロ［4.5］デカン
（45.9g）の溶液に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル
オキシ）スクシンイミド（81.5g）を数回に分けて加え
た。２時間撹拌した後に、混合物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液によって反応停止させ、二相混合物として一
晩撹拌した。混合物を水（１リットル）によって希釈
し、ジクロロメタン層を乾燥させ、蒸発させて、８−ベ
ンジルオキシカルボニル−1,4−ジオキサ−８−アザス
ピロ［4.5］デカン（86.0g）を無色油状物として得た;M
S:m/z＝278（Ｍ＋１）;NMR:7.35（m,5）,5.13（s,2）,
3.96（s,4）,3.59（m,4）,1.67（m,4）。
b. １−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン。
テトラヒドロフラン（500ml）中の８−ベンジルオキシ
カルボニル−1,4−ジオキサ−８−アザスピロ［4.5］デ
カン（85g）の溶液に、水（200ml）中の濃塩酸（100m
l）を加え、得られた溶液を４日間撹拌させた。混合物
を水によって希釈し、ジクロロメタンによって抽出し
た。有機抽出物を洗浄（飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液）、乾燥させ、蒸発させて、該ケトン（68.0g）を油
状物として得た;MS:m/z＝234（Ｍ＋１）;NMR:7.37（m,
5）,5.18（s,2）,3.80（m,4）,2.46（m,4）。
c. ４−アニリノ−１−ベンジルオキシカルボニルピペ
リジン。０℃のメタノール（40ml）を含むフラスコに、
塩化アセチル（12.2ml）を加え、得られた溶液を20分間
撹拌させた。この混合物に、メタノール（214ml）中の
アニリン（48g）と、１−ベンジルオキシカルボニル−
４−ピペリドン（20g）と、シアノホウ水素化ナトリウ
ム（3.28g）とを連続的に加えた。室温において５時間
撹拌させた後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液によって希釈し、ジクロロメタンによって抽出し
た。一緒にした有機抽出物を洗浄し（飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、及び水）、乾燥させ、蒸発させて、該アニリノピ
ペリジン（19.0g）を褐色油状物として得た;MS:m/z＝31
1（Ｍ＋１）;NMR:7.37（m,5）,7.19（m,2）,6.72（m,
1）,6.61（m,2）,5.15（s,2）,4.12（m,2）,3.59（m,
1）,3.47（m,1）,3.03（m,2）,2.07（m,2）,1.36（m,
2）。
d. １−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｎ−フェニ
ルアセトアミド）ピペリジン。クロロホルム（75ml）中
の１−ベンジルオキシカルボニル−４−アニリノピペリ
ジン（5.0g）の溶液に、無水酢酸（2.7ml）とトリエチ
ルアミン（3.1ml）とを加え、得られた溶液を室温にお
いて一晩撹拌させた、次に８時間還流させた。この混合
物を洗浄し（1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水）、乾燥させ、蒸発させて、該アセトアニリド（6.5
g）を不純な黄色油状物として得た;MS:m/z＝353（Ｍ＋
１）。
e. ４−（Ｎ−フェニルアセトアミド）ピペリジン。エ
タノール（100ml）中の１−ベンジルオキシカルボニル
−４−（Ｎ−フェニルアセトアミド）ピペリジン（6.5
g）と炭素担体付き20％水酸化パラジウム（1.0g）との
溶液を水素（1.0バール）下で一晩撹拌した。この混合
物をケイソウ土に通して濾過し、濾液を蒸発させた。得
られた油状物をジクロロメタンに溶解し、1N塩酸によっ
て抽出した。分離した酸性水相を2N水酸化ナトリウムに
よって塩基性化し、ジクロロメタンによって抽出した。
一緒にした有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、該アセ
トアニリドを白色固体（1.5g）として得た;MS:m/z＝219
（Ｍ＋１）;NMR:7.40（m,5）,7.08（m,2）,4.72（m,
1）,3.58（m,1）,3.06（m,2）,2.71（m,2）,1.75（m,
5）,1.29（m,2）。
実施例7:N−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ピペリジ
ノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 メタノール（2.4ml）中のＮ−［２−（3,4−ジクロロ
フェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズア
ミド（870g）を、メタノール（2.4ml）中の４−（２−
オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン（0.460g）と
酢酸（0.16ml）との溶液に加えた。５分間後に、メタノ
ール（2.4ml）中のシアノホウ水素化ナトリウム（0.173
g）を一度に加えた。３時間撹拌させた後に、反応混合
物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によって希釈し、30
分間撹拌し、ジクロロメタンによって抽出した。有機抽
出物を乾燥させ、蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタ
ン：メタノール（傾斜98:2、90:10）を用いてクロマト
グラフィーした。得られた物質をジクロロメタンに溶解
し、エーテル性（ehereal）塩化水素によって塩酸塩と
して沈殿させ、蒸発させ、高真空下に一晩置いて、標題
化合物（1.0g）を白色固体として得た;MS:m/z＝502（Ｍ
＋１）。C27H33Cl2N3O2・1.50HClの分析：計算値:C,58.
20;H,6.24;N,7.54;実測値:C,58.18;H,6.27;N,7.44。
中間体の４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピ
ペリジンは次のように製造した： a. １−ベンジルオキシカルボニル−４−tert−ブトキ
シカルボニルアミノピペリジン。ジクロロメタン（300m
l）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スク
シンイミド（58.5G）の溶液に、トリエチルアミン（36.
0ml）と、４−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリ
ジン（実施例1.j.から）（47.0g）とを連続的に加え
た。２時間撹拌した後に、反応混合物を洗浄し（（0.1N
塩酸、希炭酸水素ナトリウム水溶液）、乾燥させ、蒸発
させて、油状物を得た。エーテルを加えて、沈殿を生じ
させ、これを濾過して、１−ベンジルオキシカルボニル
−４−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（75
g）を白色固体として得た;NMR:7.35（m,5）,5.12（s,
2）,4.53（m,1）,4.10（m,2）,3.60（m,1）,2.92（m,
2）,1.92（m,2）,1.44（s.9）,1.31（m,2）。
b. ４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニルピペリ
ジン。ジクロロメタン（300ml）中の上記ピペリジン（5
5.0g）の溶液に、トリフルオロ酢酸（90ml）を10mlずつ
20分間にわたって加えた。４時間撹拌した後に、反応混
合物を水（１リットル）によって希釈し、ジクロロメタ
ンによって抽出した。水相を1.0N水酸化ナトリウムによ
って塩基性化し（pH10まで）、ジクロロメタンによって
抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、蒸発させ
て、該アミンを油状物として得た、これは徐々に凝固し
て白色固体（36.5g）になった;NMR:7.36（m,5）,5.12
（s,2）,4.12（m,2）,2.83（m,3）,1.80（m,2）,1.51
（m,2）,1.25（m,2）。
c. １−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−クロロ
ブチルアミド）ピペリジン。４−クロロブチリルクロリ
ド（1.5ml）を、０℃に冷却したジクロロメタン（35m
l）中の上記アミン（2.5g）とピリジン（1.8ml）との溶
液に加えた。周囲温度において３時間撹拌した後に、反
応混合物を0.1N水酸化ナトリウムによって希釈し、一晩
撹拌した。分離したジクロロメタン層を洗浄し（1.0塩
酸、炭酸水素ナトリウム水溶液）、乾燥させ、蒸発さ
せ、該アミドを白色固体（3.0g）としてエーテルからの
沈殿と濾過とによって得た;MS:m/z＝303（Ｍ＋１−HC
l）;NMR:7.35（m,5）,5.59（d,1,J＝7.7）,5.12（s,
2）,4.13（m,2）,3.95（m,1）,3.60（m,2）,2.93（m,
2）,2.34（m,2）,2.10（m,2）,1.92（m,2）,1.32（m,
2）。
d. １−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソ
ピロリジン−１−イル）ピペリジン。テトラヒドロフラ
ン（20ml）中の上記アミド（2.9g）をテトラヒドロフラ
ン（20ml）中の水素化ナトリウム（0.412g）の溶液中に
カニューレで注入した。一晩撹拌した後に、反応混合物
を水によって反応停止させ、濃縮し、水によって希釈
し、ジクロロメタンによって抽出した。一緒にした有機
抽出物を乾燥させ、蒸発させた。得られた物質を溶離剤
として酢酸エチル：メタノール（傾斜100:0、90:10）を
用いてクロマトグラフィーして、該ピロリドンを油状物
（2.5g）として得た;MS:m/z＝303（Ｍ＋１）;NMR:7.36
（m,5）,5.13（s,2）,4.30（m,2）,4.15（m,1）,3.31
（m,2）,2.86（m,2）,2.40（m,2）,2.01（m,2）,1.65
（m,4）。
e. ４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジ
ン。エタノール（15ml）中の上記ピロリジン（0.970g）
と炭素担体付き20％水酸化パラジウム（0.100g）との溶
液を水素（１バール）下で５時間撹拌した。この反応混
合物をケイソウ土に通して濾過し、濾液を蒸発させて、
４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン
（0.50g）を吸湿性半固体として得た;MS:m/z＝169（Ｍ
＋１）;NMR（CD3OD）:4.08（m,1）,3.37（m,2）,3.16
（m,2）,3.02（m,1）,2.73（m,2）,2.40（m,2）,2.01
（m,2）,1.66（m,4）。
実施例8:N−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（２−オキソピロリジノ）ピペリジノ］ブチル］
−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 ４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン
の代わりに４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンを
用いた以外は、実施例７に述べた操作と同様な操作を用
いて、標題化合物を白色固体として得た;MS:m/z＝516
（Ｍ＋１）。C28H35Cl2N3O2・2.20HClの分析：計算値:
C,56.36;H,6.28;N,7.04;実測値:C,56.37;H,6.43;N,6.9
4。
中間体の４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンは
次のように製造した： a. １−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−クロロ
バレルアミド）ピペリジン。０℃のジクロロメタン（40
ml）中の４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニルピ
ペリジン（3.0g）とピリジン（2.2ml）との溶液に、５
−クロロバレリルクロリド（1.8ml）を加えた。周囲温
度において一晩撹拌した後に、反応混合物をジクロロメ
タンによって希釈し、洗浄し（水、硫酸銅（II）水溶
液、及び水）、乾燥させ、蒸発させ、エーテル中に懸濁
させ、濾過して、該アミド（3.7g）を白色固体として得
た;MS:m/z＝353（Ｍ＋１）,317（Ｍ＋１−HCl）;NMR:7.
35（m,5）,5.43（d,1,J＝7.7）,5.12（s,2）,4.13（m,
2）,3.93（m,1）,3.54（m,2）,2.92（m,2）,2.18（m,
2）,1.92（m,2）,1.78（m,4）,1.29（m,2）。
b. １−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソ
ピペリジノ）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−（４−クロロブチルアミド）ピペリジンの代わ
りに１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−クロロ
バレルアミド）ピペリジンを用いた以外は、実施例7.d.
に述べた操作と同様な操作を用いて、１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジ
ンを油状物として得た;MS:m/z＝317（Ｍ＋１）;NMR:7.3
6（m,5）,5.13（s,2）,4.71（m,1）,4.26（m,2）,3.13
（m,2）,2.89（m,2）,2.41（m,2）,1.76（m,4）,1.61
（m,4）。
c. ４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン。１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソピロリジン
−１−イル）ピペリジンの代わりに１−ベンジルオキシ
カルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン
を用いた以外は、実施例7.e.に述べた操作と同様な操作
を用いて、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンを
白色固体として得た;MS:m/z＝183（Ｍ＋１）;NMR（CD3O
D）:4.48（m,1）,3.27（m,2）,3.12（m,2）,2.68（m,
2）,2.36（m,2）,1.83〜1.58（m,8）。
実施例9:（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−４−［４−（２−チオキソピペリジノ）ピペリジ
ノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 実施例７に述べた操作と同様な操作を用いて、但し、
４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジンの
代わりに４−（２−チオキソピペリジノ）ピペリジンを
用い、Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−オ
キソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドの代わりに
（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドを用いて、標
題塩酸塩を白色固体として得た;MS:m/z＝532（Ｍ＋
１）;C28H35Cl2N3OS・1.40HClの分析：計算値:C,57.62;
H,6.29;N,7.20;実測値:C,57.64;H,6.55;N,6.93。
（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４
−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドは次のよう
に製造した： a. ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ
ブチルアミン。メタノール（3.3リットル）中の２−
（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）ブチルアミン（550g）の機械的撹
拌溶液に、6.0N塩酸（352ml）を一度に加えると、軽度
の発熱が生じた。３時間撹拌した後に、反応混合物を蒸
発させ、残渣を水によって３リットル量に希釈した。こ
の溶液をエーテル（2x500ml）によって抽出し、水酸化
ナトリウムペレット（100g）によって塩基性化して、酢
酸エチル（4x500ml）によって抽出した。一緒にした酢
酸エチル抽出物を洗浄し（飽和塩化ナトリウム800m
l）、乾燥させ、蒸発させて、該アルコールをコハク色
油状物（367g）として得た、これは高真空下で凝固し
た;NMR:7.39（d,1,J＝8.2）,7.28（d,1,J＝2.0）,7.04
（dd,1,J＝8.2,2.0）,3.65（m,1）,3.50（m,1）,2.90
（m,2）,2.71（m,1）,2.25（m,2）,1.86（m,2）。
b. （Ｓ）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ヒ
ドロキシブチルアミン。還流温度のメタノール（４リッ
トル）中のＤ−酒石酸（222g）の機械的撹拌溶液に高温
（hot）メタノール（２リットル）中の上記アルコール
（342g）を一度に加え、次にさらにメタノール（１リッ
トル）を加えた。この混合物を還流加熱した。沸点に達
する前に結晶が析出し始めた。1.5時間還流させた後
に、溶液を室温に徐冷し、３日間撹拌した。酒石酸塩の
一次回収分（crop）を吸引濾過によって回収し、60℃の
真空オーブン内で乾燥させて、生成物を得た（232g）。
この物質を沸騰するメタノール（13.5リットル）中に入
れ、１時間還流温度に維持して、１リットルのメタノー
ルを留去した。混合物を室温にまで徐冷させ、４日間撹
拌した。一次回収分の結晶を吸引濾過によって回収し、
乾燥させて、固体（178.8g）を得た。メタノール濾液を
約３リットル量にまで蒸発させた。得られた懸濁液を再
び加熱して還流させ、透明な溶液を得て、これを撹拌し
ながら室温にまで徐冷させた。結晶の二次回収分（43.8
g）を回収した。分割した（resolved）アミノアルコー
ル酒石酸塩の一緒にした回収分（222.6g）を1.0N水酸化
ナトリウム（1.5リットル）に加え、ジクロロメタン（4
x500ml）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を洗
浄し（ブライン）、乾燥させ、蒸発させて、光学的富化
（optically enriched）アルコール（135.4g）を乳白色
固体として得た;mp.80〜２℃;MS:m/z＝324（Ｍ＋１）;N
MR（CD3OD）:7.47（d,1,J＝8.3）,7.42（d,1,J＝2.1）,
7.17（dd,1,J＝8.2,2.1）,3.47（m,1）,3.34（m,1）,2.
83（m,3）,1.92（m,1）,1.74（m,1）。
c. エチル（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシブチル］カルバメート。ジクロロ
メタン（600ml）中の上記アルコール（50.0g）とトリエ
チルアミン（24.9g）との機械的撹拌溶液に、エチルク
ロロホルメート（25.5g）を加えた。この添加中に、内
部温度を−20〜−25℃に維持した。反応混合物を４時間
にわたって室温にまで徐々に温度上昇させ、洗浄した
（1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化
ナトリウム水溶液）。分離したジクロロメタン相を乾燥
させ、蒸発させて、該カルバメートを黄色油状物（65.3
g）として得た;MS:m/z＝306（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）:
7.44（d,1,J＝8.3）,7.38（d,1,J＝2.1）,7.15（dd,1,J
＝8.3,2.1）,3.99（q,2,J＝7.1）,3.45（m,1）,3.29
（m,3）,2.97（m,1）,1.92（m,1）,1.75（m,1）,1.16
（t,3,J＝7.1）。
d. （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−
４−ヒドロキシブチル］メチルアミン。テトラヒドロフ
ラン（200ml）中の水素化アルミニウムリチウム（16.0
g）の機械的撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン（500m
l）中の上記カルバメート（65.3g）を30分間にわたって
滴加した。この添加中に、内部温度は45℃に上昇した。
反応混合物を１時間還流加熱し、室温に冷却し、一晩撹
拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、飽和硫酸ナトリ
ウム水溶液（50ml）を45分間にわたって滴加した。さら
に１時間撹拌した後に、固体無水硫酸ナトリウム（50
g）を加えた。30分間撹拌した後に、混合物をケイソウ
土に通して濾過し、濾液を蒸発させて、アミン（52.9
g）を黄色油状物として得た;MS:m/z＝248（Ｍ＋１）;NM
R:7.37（d,1,J＝8.2）,7.27（d,1,J＝2.0）,7.01（dd,
1,J＝8.2,2.1）,3.69（m,1）,3.53（m,1）,3.40（m,
2）,2.76（m,3）,2.45（m,3）,1.89（m,2）． e. （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−
４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド。ジ
クロロメタン（200ml）中の上記アミン（52.9g）とトリ
エチルアミン（54.0g）との機械的撹拌溶液に、ジクロ
ロメタン（200ml）中の塩化ベンゾイル（31.5g）を45分
間にわたって滴加した。この添加を通して氷浴を用い
て、内部温度を５〜８℃に維持した。反応混合物を室温
において３時間撹拌し、洗浄した（1N塩酸、ブライ
ン）。分離したジクロロメタン層を蒸発させて、黄色油
状物を得て、これを溶離剤としてジクロロメタン：メタ
ノール（傾斜100:0、95:5）を用いてクロマトグラフィ
ーして、該ベンズアミド（65.6g）を白色固体として得
た;mp.123〜125℃;MS:m/z＝352（Ｍ＋１）；［α］Ｄ＝
−18.3゜（ｃ＝2.46,CH3OH）。
f. （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−
４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド。ジクロ
ロメタン（150ml）中の1,1,1−トリアセトキシ−1,1−
ジヒドロ−1,2−ベンズヨードオキソル−３−（1H）−
オン（18.6g）とtert−ブタノール（4.5ml）との溶液
に、ジクロロメタン（150ml）中の上記ベンズアミド（1
2.9g）をカニューレで注入した。５分間撹拌した後に、
反応混合物をエーテル（600ml）と、水（825ml）中の炭
酸水素ナトリウム（19.7g）とチオ硫酸ナトリウム・５
水和物（64.5g）との溶液とで希釈した。この二相系を
両相が透明になるまで激しく撹拌した（約30分間）。分
離した有機層を洗浄し（飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液）、乾燥させ、蒸発させた。粗物質を溶離剤としてジ
クロロメタン：エーテル（1:1）を用いてクロマトグラ
フィーして、エーテルからの沈殿と濾過後に、該アルデ
ヒドを白色固体（9.7g）として得た;MS:m/z＝350（Ｍ＋
１）。
中間体の４−（２−チオキソピペリジノ）ピペリジン
は次のように製造した： g. １−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−チオキ
ソピペリジノ）ピペリジン。テトラヒドロフラン（40m
l）中の2,4−ビス（４−メトキシフェニル）−2,4−ジ
チオキソ−1,2,3,4−ジチアジホスフェタン（2.0g）の
懸濁液に、テトラヒドロフラン（10ml）中の１−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピ
ペリジン（3.1g）をカニューレで注入した。５分間内に
透明な溶液が得られた。20分間撹拌した後に、反応混合
物を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン：エーテル
（傾斜90:10、83:17）を用いてクロマトグラフィーし
て、該チオ化合物（2.9g）を粘稠な油状物として得た;M
S:m/z＝333（Ｍ＋１）;NMR:7.35（m,5）,5.79（m,1）,
5.14（s,2）,4.32（m,2）,3.27（m,2）,3.04（m,2）,2.
92（m,2）,1.82（m,4）,1.72（m,2）,1.61（m,2）。
h. ４−（２−チオキソピペリジノ）ピペリジン。０℃
のジクロロメタン（40ml）中の上記ピペリジン（2.4g）
とアニソール（2.5ml）との溶液に、トリフルオロメタ
ンスルホン酸（3.4ml）を滴加した。反応混合物を30分
間撹拌し、固体炭酸カリウム／硫酸ナトリウムを加え
て、固体塊状物を得た。固体を濾過によって回収し、ジ
クロロメタンとメタノールとの混合物中に懸濁させ、濾
過した。濾液を蒸発させて、非晶質固体を得て、これを
それぞれ溶離剤としてメタノールを用いて、弱塩基性イ
オン交換樹脂カラムと、次に逆相シリカゲルのカラムと
に通した。得られた物質をジクロロメタンに溶解し、濾
過して、不溶な白色固体を除去した。濾液を蒸発させ、
溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（傾斜95:5、
90:10）を用いてクロマトグラフィーして、該ピペリジ
ン（0.930g）を白色非晶質固体として得た;MS:m/z＝199
（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）:5.79（m,1）,3.50（m,2）,3.
41（m,2）,3.31（m,1）,3.12（m,2）,2.98（m,2）,2.09
〜1.84（m,6）,1.72（m,2）。
実施例10:N−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピペリジノ］ブチ
ル］−Ｎ−メチルベンズアミド 実施例７に述べた操作と同様な操作を用いて、但し、
４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジンの
代わりに４−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピペリジンを
用い、エーテル性塩化水素による処理を省略して、標題
化合物を白色固体として得た;MS:m/z＝490（Ｍ＋１）;C
26H33Cl2N3O2・0.50H2Oの分析：計算値:C,62.52;H,6.8
6;N,8.41;実測:C,62.56;H,6.50;N,8.70。
中間体の４−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピペリジン
は次のように製造した： a. ４−アセトアミド−１−ベンジルオキシカルボニル
ピペリジン。ジクロロメタン（200ml）中の４−アミノ
−１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン（10g）と
トリエチルアミン（6.5ml）との溶液に、無水酢酸（4.4
ml）を加えた。一晩撹拌した後に、反応混合物を洗浄し
（1.0N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水）、乾燥さ
せ、蒸発させた。テトラヒドロフラン及び1.0N水酸化ナ
トリウム（過剰な無水物を除去するため）中の粗生成物
の溶液を２時間撹拌し、蒸発させて、水性混合物を得
て、ジクロロメタンによって抽出した。有機抽出物を乾
燥させ、蒸発させて、乳白色固体を得た。この物質をエ
ーテル中に懸濁させ、濾過して、該アセトアミド（10.3
g）を白色固体として得た;MS:m/z＝277（Ｍ＋１）,233
［（Ｍ＋１）−アセチル］;NMR:7.34（m,5）,5.51（d,
1,J＝7.2）,5.11（s,2）,4.12（m,2）,3.92（m,1）,2.9
1（m,2）,1.96（s,3）,1.91（m,2）,1.92（m,2）。
b. １−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｎ−メチル
アセトアミド）ピペリジン。ジメチルホルムアミド（25
ml）中の水素化ナトリウム（500mg,97％）の懸濁液に、
上記アセトアミド（2.3g）を加えた。15分間後に、ヨー
ドメタン（1.0ml）を滴加した。３時間撹拌した後に、
反応混合物を水によって徐々に反応停止させ、水（1.5
リットル）によって希釈し、ジクロロメタンによって抽
出した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、標題化合
物（2.3g）を粘稠な油状物として得た;MS:m/z＝291（Ｍ
＋１）,247［（Ｍ＋１）−アセチル］。
c. ４−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピペリジン。実施
例７に述べた操作と同様な操作を用いて、但し、４−
（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジンの代わ
りに１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｎ−メチル
アセトアミド）ピペリジンを用いて、４−（Ｎ−メチル
アセトアミド）ピペリジンを油状物として得た;MS:m/z
＝157（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）：回転異性体（rotame
r）の約1.3:1混合物、4.46（m,0.56）,3.79（m,0.44）,
3.10（m,2）,2.91（s,1.68）,2.80（s,1.32）,2.67（m,
2）,2.14（s,1.32）,2.09（s,1.68）,1.79〜1.54（m,
4）。
実施例11:N−［４−［４−（Ｎ−アリルアセトアミド）
ピペリジノ］−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 実施例７に述べた操作と同様な操作を用いて、但し、
４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジンの
代わりに４−（Ｎ−アリルアセトアミド）ピペリジンを
用いて、標題化合物を白色固体として得た;MS:m/z＝516
（Ｍ＋１）;C28H35Cl2N3O2・2.0HClの分析：計算値:C,5
7.06;H,6.33;N,7.13;実測値:C,56.91;H,6.31;N,7.13。
中間体の４−（Ｎ−アリルアセトアミド）ピペリジン
は次のように製造した： a. ４−（Ｎ−アリルアセトアミド）−１−ベンジルオ
キシカルボニルピペリジン。実施例7.b.に述べた操作と
同様な操作を用いて、但し、ヨードメタンの代わりに、
臭化アリルを用いて、４−（Ｎ−アリルアセトアミド）
−１−ベンジルオキシカルボニルピペリジンを油状物と
して得た;MS:m/z＝317（Ｍ＋１）,273［（Ｍ＋１）−ア
セチル］;NMR（CDCl3/CF3COOH）:7.36（m,5）,5.76（m,
1）,5.36（m,1）,5.23（m,1）,5.16（s,2）,4.65（m,
1）,4.30（m,2）,3.99（m,2）,2.92（m,2）,2.30（s,
3）,1.78（m,2）,1.66（m,2）。
b. ４−（Ｎ−アリルアセトアミド）ピペリジン。０℃
のアセトニトリル（30ml）中の４−（Ｎ−アリルアセト
アミド）−１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン
（1.5g）の溶液に、ヨードトリメチルシラン（2.7ml）
を滴加した。20分間撹拌した後に、反応混合物を蒸発さ
せ、1.0N塩酸中に溶解し、ジクロロメタンによって抽出
した（廃棄）。酸性水層を1.0N水酸化ナトリウムによっ
て塩基性化し、ジクロロメタンによって抽出した。有機
抽出物を乾燥させ、蒸発させて、標題化合物（0.72g）
を油状物として得た;MS:m/z＝183（Ｍ＋１）;NMR（CD3O
D）：回転異性体の約2:1混合物、5.88（m,1）,5.27〜5.
07（m,2）,4.44（m,0.7）,3.98（m,2.3）,3.24（m,1.
7）,2.99（m,0.3）,2.83（m,1.7）,2.58（m,0.3）,2.19
（m,0.9）,2.09（m,2.1）,1.87〜1.67（m,4）。
実施例12:N−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（Ｎ−プロピルアセトアミド）ピペリジノ］ブチ
ル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 実施例７に述べた操作と同様な操作を用いて、但し、
４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジンの
代わりに４−（Ｎ−プロピルアセトアミド）ピペリジン
を用いて、標題化合物を白色固体として得た;MS:m/z＝5
18（Ｍ＋１）。C28H37Cl2N3O2・1.9HClの分析：計算値:
C,57.21;H6.67;N,7.15;実測値:C,57.25;H,6.97;N,6.9
4。
中間体４−（Ｎ−プロピルアセトアミド）ピペリジン
は次のように製造した： a. ４−（Ｎ−プロピルアセトアミド）ピペリジン。実
施例7.e.に述べた操作と同様な操作を用いて、但し、１
−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソピロリ
ジン−１−イル）ピペリジンの代わりに１−ベンジルオ
キシカルボニル−４−（Ｎ−アリルアセトアミド）ピペ
リジンを用いて、４−（Ｎ−プロピルアセトアミド）ピ
ペリジンを油状物として得た;MS:m/z＝185（Ｍ＋１）;N
MR:回転異性体の約2:1混合物、4.45（m,0.65）,3.57
（0.35）,3.15（m,4）,2.69（m,2）,2.26（m,1）,2.13
（s,1.05）,2.11（s,1.95）,1.74〜1.51（m,6）,0.90
（m,3）。
実施例13:N−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）ピペリジノ］
ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 実施例７に述べた操作と同様な操作を用いて、但し、
４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジンの
代わりに４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）ピペリ
ジンを用いて、標題化合物を白色固体として得た;MS:m/
z＝518（Ｍ＋１）。C28H37Cl2N3O2・2.8HClの分析：計
算値:C,54.19;H,6.46;N,6.77;実測値:C,54.29;H,6.74;
N,6.39。
中間体の４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）ピペ
リジンは次のように製造した： a. １−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｎ−イソプ
ロピルアミノ）ピペリジン。メタノール（30ml）中のイ
ソプロピルアミン（1.5ml）と酢酸（1.0ml）との溶液
に、メタノール（5ml）中の１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−オキソピペリジン（2.0g）を加えた。10分間
後に、メタノール（3ml）中のシアノホウ水素化ナトリ
ウム（1.1g）を一度に加えた。一晩撹拌した後に、反応
混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液によって希釈し、30
分間撹拌し、ジクロロメタンによって抽出した。有機抽
出物を濃縮し、0.1N塩酸中に溶解した。酸性水溶液をジ
クロロメタンによって抽出し（廃棄）、1.0N水酸化ナト
リウムによって塩基性化し、ジクロロメタンによって抽
出した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、標題化合
物（1.0g）を油状物として得た;MS:m/z＝277（Ｍ＋
１）;NMR（CDCl3/CF3COOH）:7.34（m,5）,5.16（s,2）,
4.35（m,2）,3.60（m,1）,3.46（m,1）,2.92（m,2）,2.
08（m,2）,1.65（m,2）,1.38（d,6,J＝6.5）。
b. １−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｎ−イソプ
ロピルアセトアミド）ピペリジン。実施例10.a.に述べ
た操作と同様な操作を用いて、但し、４−アミノ−１−
ベンジルオキシカルボニルピペリジンの代わりに１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−（Ｎ−イソプロピルアミ
ノ）ピペリジンを用いて、標題化合物を、溶離剤として
ジクロロメタン：メタノール（傾斜98:2、96:4）を用い
るクロマトグラフィー後に、油状物として得た;MS:m/z
＝319（Ｍ＋２）;NMR（CDCl3/CF3COOH）：回転異性体の
約1.6:1混合物,7.35（m,5）,5.17（m,2）,4.34（m,2）,
4.17（m,0.6）,3.91（m,0.4）,3.83〜3.50（m,1）,2.90
（m,2）,2.45（m,4）,1.87（m,2）,1.62（m,1）,1.41
（d,2.4,J＝6.7）。
c. ４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）ピペリジ
ン。実施例7.e.に述べた操作と同様な操作を用いて、但
し、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソ
ピロリジン−１−イル）ピペリジンの代わりに１−ベン
ジルオキシカルボニル−４−（Ｎ−イソプロピルアセト
アミド）ピペリジンを用いて、４−（Ｎ−イソプロピル
アセトアミド）ピペリジンを油状物として得た;MS:m/z
＝185（Ｍ＋２）;NMR:回転異性体の1:1混合物,3.93（m,
0.5）,3.50（m,0.5）,3.15（m,2）,2.63（m,2）,2.48
（m,1）,2.10（m,4）,1.70（m,2）,1.48（m,1）,1.37
（d,3,J＝6.8）,1.22（d,3,J＝6.8）。
実施例14:N−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（Ｎ−エチルプロピオンアミド）ピペリジノ］ブ
チル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 実施例７に述べた操作と同様な操作を用いて、但し、
４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジンの
代わりに４−（Ｎ−エチルプロピオンアミド）ピペリジ
ンを用いて、標題化合物を白色固体として得た;MS:m/z
＝518（Ｍ＋１）。C28H37Cl2N3O2・1.6HClの分析：計算
値:C,58.30;H6.74;N,7.28;実測値:C,58.23;H,6.73;N,7.
17。
中間体の４−（Ｎ−エチルプロピオンアミド）ピペリ
ジンは次のように製造した： a. １−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｎ−エチル
−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン。
ジメチルホルムアミド（100ml）中の水素化ナトリウム
（4.0g）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド（50ml）中
の１−ベンジルオキシカルボニル−４−tert−ブトキシ
カルボニルアミノピペリジン（46.7g）を加えた。20分
間後に、ヨードエタン（22.0ml）を２時間にわたって徐
々に滴加した。一晩撹拌した後に、反応混合物を水によ
って徐々に反応停止させ、水（1.5リットル）によって
希釈し、ジクロロメタン（3x100ml）によって抽出し
た。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、標題化合物
（50.6g）を油状物として得た;MS:m/z＝263［（Ｍ＋
１）−tert−ブトキシカルボニル］。
b. １−ベンジルオキシカルボニル−４−（エチルアミ
ノ）ピペリジン ジクロロメタン（200ml）中の上記ピペリジン（50.6
g）の溶液にトリフルオロ酢酸（108ml）を加えると、激
しいガス発生が生じた。３時間撹拌した後に、反応混合
物を希塩酸水溶液に溶解し、酢酸エチルによって抽出し
た（廃棄）。酸性水層を1.0N水酸化ナトリウムによっ
て、pH10になるまで、塩基性化し、ジクロロメタンによ
って抽出した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、蒸
留して（178〜179℃,8.7Pa）、標題化合物（30.0g）を
無色油状物として得た;MS:m/z＝263（Ｍ＋１）;NMR（CD
3OD/CF3COOH）:7.35（m,5）,5.13（s,2）,4.27（m,2）,
3.32（m,1）,3.10（q,2,J＝7.3）,2.91（m,2）,2.09
（m,2）,1.49（m,2）,1.31（t,3,J＝7.3）。
c. １−ベンジルオキシカルボニル−４−（エチルプロ
ピオンアミド）ピペリジン。実施例10.a.に述べた操作
と同様な操作を用いて、但し、４−アミノ−１−ベンジ
ルオキシカルボニルピペリジンの代わりに１−ベンジル
オキシカルボニル−４−（Ｎ−エチルアミノ）ピペリジ
ンを用い、無水酢酸の代わりに無水プロピオン酸を用い
て、標題化合物を油状物として得た;MS:m/z＝319（Ｍ＋
１）;NMR:回転異性体の約1.5:1混合物,7.36（m,5）,5.1
3（m,2）,4.59（m,0.58）,4.28（m,2）,3.74（m,0.4
2）,3.22（m,2）,2.84（m,2）,2.34（m,2）,1.64（m,
4）,1.13（m,6）。
d. ４−（Ｎ−エチルプロピオンアミド）ピペリジン。
実施例7.e.に述べた操作と同様な操作を用いて、但し、
１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソピロ
リジン−１−イル）ピペリジンの代わりに１−ベンジル
オキシカルボニル−４−（Ｎ−エチルプロピオンアミ
ド）ピペリジンを用いて、４−（Ｎ−エチルプロピオン
アミド）ピペリジンを油状物として得た;MS:m/z＝185
（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）：回転異性体の約1:1混合物,
4.34（m,0.47）,3.79（m,0.53）,3.32（m,2）,3.09（m,
2）,2.63（m,2）,2.40（m,2）,1.68（m,4）,1.22〜1.08
（m,6）。
実施例15〜20 実施例７に述べた操作と同様な操作を用いて、但し、
実施例７で用いられる１−ベンジルオキシカルボニル−
４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジンの
代わりに必要なピペリジンを用いて、下記Ｉ化合物を製
造した。
実施例15:N−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（Ｎ−エチルブチルアミド）ピペリジノ］ブチ
ル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩;MS:m/z＝532（Ｍ
＋１）。C29H39Cl2N3O2・1.3HClの分析：計算値:C,60.0
6;H,7.00;N,7.24;実測値:C,60.11;H,7.07;N,6.97。
実施例16:N−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（Ｎ−エチルイソブチルアミド）ピペリジノ］ブ
チル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩； MS:m/z＝532（Ｍ＋１）。C29H39Cl2N3O2・1.35HClの分
析：計算値:C,59.87;H,6.99;N,7.22;実測値:C,59.90;H,
7.03;N,7.37。
実施例17:N−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（Ｎ−エチルトリフルオロアセトアミド）ピペリ
ジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩;MS:m/
z＝558（Ｍ＋１）。C27H32Cl2N3O2・1.75HClの分析：計
算値:C,52.11;H,5.47;N,6.75;実測値:C,52.08;H,5.59;
N,7.13。
実施例18:N−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（Ｎ−エチル−N'−メチルウレイド）ピペリジ
ノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩;MS:m/z
＝519（Ｍ＋１）。C27H36Cl2N4O2・0.7H2Oの分析：計算
値:C,60.94;H,7.08;N,10.54;実測値:C,60.93;H,6.84;N,
10.85。
実施例19:N−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（Ｎ−エチル−N',N'−ジメチルウレイド）ピペ
リジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩;MS:
m/z＝533（Ｍ＋１）。C28H38Cl2N4O2・1.45HClの分析：
計算値:C,57.35;H,6.78;N,9.55;実測値:C,57.35;H,6.7
3;N,9.52。
実施例20:N−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（Ｎ−エチルホルムアミド）ピペリジノ］ブチ
ル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩;MS:m/z＝490（Ｍ
＋１）。C26H33Cl2N3O2・2.0HClの分析：計算値:C,55.4
3;H,6.26;N,7.46;実測値:C,55.53;H,6.17;N,7.78。
実施例15〜20の出発物質は次の用に製造した： 実施例15.a.〜実施例20.a. 実施例15.a.:1−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｎ
−エチルブチルアミド）ピペリジン。実施例10.a.に述
べた操作と同様な操作を用いて、但し、４−アミノ−１
−ベンジルオキシカルボニルピペリジンの代わりに１−
ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｎ−エチルアミノ）
ピペリジンを用い、無水酢酸の代わりに無水酪酸を用い
て、該アミドを油状物として得た;MS:m/z＝333（Ｍ＋
１）;NMR:回転異性体の約1:1混合物,7.36（m,5）,5.13
（m,2）,4.58（m,0.5）,4.28（m,2）,3.74（m,0.5）,3.
22（m,2）,2.84（m,2）,2.29（m,2）,1.67（m,6）,1.14
（m,3）,0.96（m,3）。
実施例16.a.:1−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｎ
−エチルイソブチルアミド）ピペリジン。実施例10.a.
に述べた操作と同様な操作を用いて、但し、４−アミノ
−１−ベンジルオキシカルボニルピペリジンの代わりに
１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｎ−エチルアミ
ノ）ピペリジンを用い、無水酢酸の代わりに無水イソ酪
酸を用いて、該アミドを油状物として得た;MS:m/z＝333
（Ｍ＋１）,289［（Ｍ＋１）−アセチル］;NMR:回転異
性体の約1.3:1混合物,7.35（m,5）,5.12（m,2）,4.59
（m,0.57）,4.28（m,2）,3.74（m,0.43）,3.21（m,2）,
2.84（m,2）,2.72（m,1）,1.63（m,4）,1.10（m,9）。
実施例17.a.:1−ベンジルオキシカルボニル−１−（Ｎ
−エチルトリフルオロアセトアミド）ピペリジン。ジク
ロロメタン（40ml）中の１−ベンジルオキシカルボニル
−４−（Ｎ−エチルアミノ）ピペリジン（2.0g）とトリ
エチルアミン（1.7ml）との溶液に、無水トリフルオロ
酢酸（1.6ml）を加えた。３時間撹拌した後に、反応混
合物を洗浄し（1.0N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、
水）、乾燥させ、蒸発させて、該アミド（2.0g）を油状
物として得た;MS:m/z＝359（Ｍ＋１）;NMR:回転異性体
の約1.3:1混合物,7.36（m,5）,5.18（s,2）,4.35（m,
2）,4.20（m,0.56）,3.98（m,0.44）,3.50（m,0.88）,
3.42（m,1.12）,2.93（m,2）,1.83（m,4）,1.29（t,1.3
2,J＝7.1）,1.21（t,1.68,J＝7.0）。
実施例18.a.:1−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｎ
−エチル−N'−メチルウレイド）ピペリジン。１−ベン
ジルオキシカルボニル−４−（Ｎ−エチルアミノ）ピペ
リジン（4.0g）とメチルイソシアネート（11ml）との溶
液を周囲温度において30時間撹拌した。反応混合物をク
ロロホルムによって希釈し、蒸発させて、該ウレア（ur
ea）を油状物として得た;MS:m/z＝320（Ｍ＋１）。この
物質はこれ以上精製せずに用いた。
実施例19.a.:1−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｎ
−エチル−N',N'−ジメチルウレイド）ピペリジン。実
施例10.b.に述べた操作と同様な操作を用いて、但し、
１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｎ−メチルアセ
トアミド）ピペリジンの代わりに１−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−（Ｎ−エチル−N'−メチルウレイド）ピ
ペリジンを用いて、N',N'−ジメチルウレイド化合物
を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（傾斜9
8:2、96:4）を用いるクロマトグラフィー後に、油状物
として得た;MS:m/z＝334（Ｍ＋１）;NMR（CDCl3/CF3COO
H）:7.36（m,5）,5.16（s,2）,4.31（m,2）,3.82（m,
1）,3.35（q,2,J＝7.1）,3.06（s,6）,2.89（m,2）,1.8
2（m,4）,1.16（t,3,J＝7.1）。
実施例20.a.:1−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｎ
−エチルホルムアミド）ピペリジン、触媒量のｐ−トル
エンスルホン酸を含むトリエチルオルトホルメート（10
ml）中の１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｎ−エ
チルアミノ）ピペリジン（1.5g）の撹拌溶液を90℃にお
いて12時間加熱した。反応混合物を1.0N塩酸（10ml）に
よって希釈し、30分間撹拌し、水によって希釈し、ジク
ロロメタンによって抽出した。有機抽出物を洗浄し（炭
酸水素ナトリウム水溶液、水）、乾燥させ、蒸発させ
て、油状物を得た、これは徐々に凝固した。この固体を
エーテル中に懸濁させ、濾過し、該ホルムアミド化合物
（1.0g）を白色固体として得た;MS:m/z＝291（Ｍ＋
１）;NMR:回転異性体の約1.5:1混合物,8.15（s,0.6）,
8.11（s,0.4）,7.36（m,5）,5.14（m,2）,4.30（m,2.
4）,3.43（m,0.6）,3.25（m,2）,2.82（m,2）,1.73（m,
4）,1.21（t,1.2,J＝7.2）,1.15（t,1.8,J＝7.1）。
実施例15.b.〜実施例20.b. 実施例７に述べた操作と同様な操作を用いて、但し、
１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソピロ
リジン−１−イル）ピペリジンの代わりに、上記実施例
15.a.〜実施例20.a.に述べるように製造した、必要な１
−ベンジルオキシカルボニル保護ピペリジンを用いて、
下記式Ｉ化合物を製造した。
実施例15.b.:4−（Ｎ−エチルブチルアミド）ピペリジ
ン;MS:m/z＝199（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）：回転異性体
の約1:1混合物、4.34（m,0.5）,3.33（m,2）,3.12（m,
2）,2.68（m,2）,2.37（m,2）,1.78〜1.58（m,6）,1.21
（t,1.5,J＝7.1）,1.11（t,1.5,J＝7.0）,0.96（m,
3）。
実施例16.b.:4−（Ｎ−エチルイソブチルアミド）ピペ
リジン;MS:m/z＝198（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）：回転異
性体の約1:1混合物、4.35（m,0.5）,3.87（m,0.5）,3.3
3（m,2）,3.10（m,2）,2.93（m,0.5）,2.64（m,2）,2.4
0（m,0.5）,1.70（m,3.5）,1.23〜1.07（m,9）。
実施例17.b.:4−（Ｎ−エチルトリフルオロアセトアミ
ド）ピペリジン;MS:m/z＝225（Ｍ＋１）;NMR:3.82（m,
1）,3.42（m,2）,3.25（m,2）,2.71（m,2）,1.99〜1.74
（m,4）,1.21（m,3）。
実施例18.b.:4−（Ｎ−エチル−N'−メチルウレイド）
ピペリジン;MS:m/z＝186（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD/CF3COO
H）:4.22（m,1）,3.48（m,2）,3.23（q,2,J＝7.1）,3.0
9（m,2）,2.76（s,3）,2.07（m,2）,1.90（m,2）,1.16
（t,3,J＝7.1）。
実施例19.b.:4−（Ｎ−エチル−N',N'−ジメチルウレイ
ド）ピペリジン;MS:m/z＝200（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD/CF
3COOH）:3.59（m,1）,3.44（m,2）,3.16（q,2,J＝7.
1）,3.05（m,2）,2.85（m,6）,2.09（m,2）,1.95（m,
2）,1.08（t,3,J＝7.1）。
実施例20.b.:4−（Ｎ−エチル−エチルホルムアミド）
ピペリジン;MS:m/z＝157（Ｍ＋１）;NMR:回転異性体の
約1.5:1混合物,8.15（s,0.6）,8.11（s,0.4）,4.21（m,
0.4）,3.31（m,2.6）,3.17（m,2）,2.68（m,2）,1.96
（m,1）,1.74（m,4）,1.23（t,1.2,J＝7.2）,1.17（t,
1.8,J＝7.1）。
実施例21:（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−４−［４−（２−オキソ−1,2,5,6−テトラヒド
ロピリド−１−イル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチ
ルベンズアミド塩酸塩 実施例７に述べた操作と同様な操作を用いて、但し、
４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジンの
代わりに４−（２−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピ
リド−１−イル）ピペリジンを用い、Ｎ−［２−（3,4
−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチ
ルベンズアミドの代わりに（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−
ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル
ベンズアミドを用いて、標題化合物を白色固体として得
た;MS:m/z＝514（Ｍ＋１）。C28H33Cl2N3O2・2.50HCl・
0.30Et2Oの分析：計算値:C,55.86;H,6.18;N,6.69;実測
値:C,55.83;H,6.43;N,6.66。
中間体の４−（２−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリド−１−イル）ピペリジンは次のように製造した： a. １−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソ
−３−フェニルセレノピペリジノ）ピペリジン。−78℃
のテトラヒドロフラン（100ml）中のジイソプロピルア
ミン（6.1ml）の撹拌溶液にブチルリチウム（27ml,ヘキ
サン中1.6M）を滴加した。10分間後に、テトラヒドロフ
ラン（25ml）中の１−ベンジルオキシカルボニル−４−
（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（9.8g）を滴加し
た。１時間後に、テトラヒドロフラン（25ml）中のジフ
ェニルジセレニド（7.3g）と臭素（1.2ml）とのプレミ
ックス溶液をポリテトラフルオロエチレンカニューレか
ら、エノレート（enolate）溶液に迅速に加えた。45分
間撹拌した後に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液
によって反応停止させ、室温に温度上昇させて、蒸発さ
せた。得られた水溶液を水で希釈し、0.4N塩酸によって
pH7に調節し、ジクロロメタンによって抽出した。有機
抽出物を乾燥させ、蒸発させ、溶離剤としてエーテル：
ジクロロメタン（10:1）を用いてクロマトグラフィーし
た。得られた物質を溶離剤としてジクロロメタン、次に
エーテルを用いて再クロマトグラフィーして、標題化合
物（9.2g）を淡黄色粘稠な油状物として得た;MS:m/z＝4
73（Ｍ＋１）;NMR:7.68（m,2）,7.36（m.4）,7.28（m,
4）,5.12（s,2）,4.65（m,1）,4.26（m,2）,4.04（m,
1）,3.13（m,2）,2.87（m,2）,2.09（m,1）,1.98（m,
2）,1.75〜1.55（m,5）。
b. １−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソ
−1,2,5,6−テトラヒドロピリド−１−イル）ピペリジ
ン。−78℃のジクロロメタン（80ml）中の１−ベンジル
オキシカルボニル−４−（２−オキソ−３−フェニルセ
レノピペリジノ）ピペリジン（9.0g）の撹拌溶液に、ジ
クロロメタン（20ml）中の３−クロロペルオキシ安息香
酸（4.1g,80〜85％）を加えた。30分間後に、反応混合
物を０℃に加温し、トリエチルアミン（6.6ml）を加え
た。10分間後に、混合物を洗浄し（炭酸水素ナトリウム
水溶液、0.4N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液）、乾燥
させ、蒸発させた。粗物質を溶離剤としてクロロメタ
ン：メタノール（傾斜98:2、90:10）を用いてクロマト
グラフィーして、標題化合物（5.7g）を粘稠な油状物と
して得た;MS;m/z＝315（Ｍ＋１）;NMR:7.34（m.5）,6.5
4（dt,1,J＝4.2,9.7）,5.95（dt,1,J＝1.7,9.7）,5.13
（s,2）,4.67（m,1）,4.29（m,2）,4.29（m,2）,3.26
（t,2,J＝7.0）,2.90（m,2）,2.31（m,2）,1.64（m,
4）。
c. ４−（２−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリド
−１−イル）ピペリジン。０℃のジクロロメタン（20m
l）中の１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オ
キソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリド−１−イル）ピペ
リジン（1.6g）の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸
（1.4ml）を滴加した。15分間撹拌した後に、反応混合
物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（廃棄）。
酸性水相を10N水酸化ナトリウムによってpH10に調節
し、ジクロロメタンによって念入りに（extensively）
抽出した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、標題化
合物（540mg）を白色固体として得た;MS:m/z＝181（Ｍ
＋１）;NMR（CD3OD）:6.68（dt,1,J＝4.2,9.7）,5.86
（dt,1,J＝1.8,9.7）,4.47（m,1）,3.39（t,2,J＝7.
1）,3.09（m,2）,2.66（m,2）,2.36（m,2）,1.68（m,
2）,1.61（m,2）。
実施例22:下記は、式Ｉ（又は式I c）化合物、又はΔに
よって表示されるピペリジノ窒素のＮ−オキシド、又は
その薬剤学的に受容される塩、又はその第４級アンモニ
ウム塩（以下では“化合物X"と表示する）の治療的又は
予防的投与のために使用可能である、典型的に薬剤学的
投与形を説明する： （ｉ）錠剤１ mg/錠 化合物Ｘ 100.0 ラクトース 77.5 ポビドン 15.0 クロスカルメロースナトリウム 12.0 微結晶セルロース 92.5 ステアリン酸マグネシウム 3.0 300.0 （ii）錠剤２ mg/錠 化合物Ｘ 20.0 微結晶セルロース 410.0 澱粉 50.0 ナトリウム澱粉グリコレート 15.0 ステアリン酸マグネシウム 5.0 500.0 （ｉ）カプセル剤 mg/カプセル 化合物Ｘ 10.0 コロイド状二酸化ケイ素 1.5 ラクトース 465.5 予備ゲル化澱粉 120.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 600.0 （iv）注射薬１（1mg/ml） mg/ml 化合物Ｘ（遊離酸形） 1.0 二塩基性リン酸ナトリウム 12.0 一塩基性リン酸ナトリウム 0.7 塩化ナトリウム 4.5 1.0N水酸化ナトリウム溶液 充分な量（q.s.） （7.0〜7.5にpH調節） 注射用水 1ml全体まで （ｖ）注射薬２（10mg/ml） mg/ml 化合物Ｘ（遊離酸形） 10.0 一塩基性リン酸ナトリウム 0.3 二塩基性リン酸ナトリウム 1.1 1.0N水酸化ナトリウム溶液 充分な量（q.s.） （7.0〜7.5にpH調節） 注射用水 1ml全体量まで （vi）エーロゾル mg/缶 化合物Ｘ 20.0 オレイン酸 10.0 トリクロロモノフルオロメタン 5,000.0 ジクロロジフルオロメタン 10,000.0 ジクロロテトラフルオロエタン 5,000.0 上記薬剤組成が活性成分“化合物X"の種々な量と種類
に応じて、周知の製薬法に従って変化しうることは理解
されるであろう。エーロゾル（vi）は標準的な計量式エ
ーロゾルディスペンサーと組合せて使用可能である。
配列表 （２）SEQ ID No.1に関する情報 （ｉ）配列特徴： （Ａ）長さ:15塩基対 （Ｂ）種類：拡散 （Ｃ）鎖：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：線形 （xi）配列表示:SEQ ID No.1: （２）SEQ ID No.2に関する情報 （ｉ）配列特徴： （Ａ）長さ:18塩基対 （Ｂ）種類：拡散 （Ｃ）鎖：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：線形 （xi）配列表示:SEQ ID No.2:
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/72 Ｃ０７Ｄ 211/72 211/76 211/76 211/84 211/84 401/04 401/04 // Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 211/00 - 211/98 C07D 401/00 - 401/12 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: ｛式中、 Ｊは酸素、硫黄又はNRn［式中、Rnは水素又は（C1−
    C3）アルキルである］ であり； R1は水素、（C1−C6）アルキル、（C3−C6）アルケニル
    （式中、ビニル炭素は窒素に結合しない）、２−ヒドロ
    キシエチル、（C3−C7）シクロアルキル、フェニル又
    は、ヘテロ原子として１個若しくは２個の窒素を含む６
    員ヘテロアリールであり、該フェニル又はヘテロアリー
    ルは、ハロ、トリフルオロメチル、（C1−C4）アルキ
    ル、（C1−C4）アルコキシ、ニトロ、アミノ及びヒドロ
    キシから独立的に選択された１個以上の置換基を有する
    ことができる； R2は水素、（C1−C6）アルキル（これはヒドロキシ置換
    基及び／又は１〜３個のフルオロ置換基を有することが
    できる）、（C3−C6）シクロアルキル、（C1−C5）アル
    コキシ（Ｊが酸素である場合にのみ）、（C3−C6）シク
    ロアルキルオキシ（Ｊが酸素である場合にのみ）、又は
    式:NRaRbで示され、炭素原子０〜７個を含むアミノ基
    ［式中、RaとRbの各々は独立的に水素、（C1−C5）アル
    キル若しくは（C3−C6）シクロアルキルであるか、又は
    RaとRbはそれらが結合した窒素と共にピロリジノ、ピペ
    リジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オ
    キシド）若しくはピペラジニル基（該ピペラジニル基は
    ４−位置にメチル若しくはエチル基を有することができ
    る）を形成する］である；又は R1とR2は共に二価炭化水素基Ｌ（この基において、１−
    位置は基Ｊを有する炭素に結合する）を形成し、二価基
    Ｌはトリメチレン、シス−プロペニレン、テトラメチレ
    ン、シス−ブテニレン、シス−ブト−３−エニレン、シ
    ス，シス−ブタジエニレン、ペンタメチレン及びシス−
    ペンテニレンから選択され、二価基Ｌ自体は１個若しく
    は２個のメチル置換基を有することができる； ｍは２又は３であり； Ｍは式I a: の残基であり、式I aにおいて、 Ｑはフェニル［これはハロ、トリフルオロメチル、ヒド
    ロキシ、（C1−C3）アルコキシ、（C1−C3）アルキル及
    びメチレンジオキシから独立的に選択される１個若しく
    は２個の置換基を有することができる］であるか；又は
    Ｑはチエニル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニ
    ル若しくはナフチル（これらのいずれもハロ置換基を有
    することができる）であるか；又はＱはビフェニリルで
    あるか；又はＱは炭素結合インドリル（これは１−位置
    においてベンジル置換基を有することができる）であ
    り； Qaは水素、（C1−C4）アルキル又は式：−（CH2）ｑ−N
    R7R8［式中、ｑは２又は３であり、R7とR8は独立的に
    （C1−C4）アルキルであるか、又はNR7R8がピペリジノ
    若しくは４−ベンジルピペリジノである］で示されるラ
    ジカルであり； R3は水素、メチル又は（C2−C6）ｎ−アルキル（これは
    末端アミノラジカルを有することができる）であり； R4は−COR5、−COOR5又は−Ｃ（＝J1）NHR5であり、こ
    れらにおいてJ1は酸素又は硫黄であり、R5は水素、（C1
    −C6）アルキル、フェニル（C1−C3）アルキル［該フェ
    ニルは１個以上のハロ、ヒドロキシ、（C1−C4）アルコ
    キシ又は（C1−C4）アルキル置換基を有することができ
    る］、ピリジル（C1−C3）アルキル、ナフチル（C1−
    C3）アルキル、ピリジルチオ（C1−C3）アルキル、スチ
    リル、１−メチルイミダゾル−２−イルチオ（C1−C3）
    アルキル、アリール［これは１個以上のハロ、ヒドロキ
    シ、（C1−C4）アルコキシ又は（C1−C4）アルキル置換
    基を有することができる］、ヘテロアリール［これは１
    個以上のハロ、ヒドロキシ、（C1−C4）アルコキシ又は
    （C1−C4）アルキル置換基を有することができる］、又
    は（R4が−COR5である場合に）α−ヒドロキシベンジル
    である｝ で示される化合物； 但し、該化合物は、Ｊが酸素であり、R1がフェニル若し
    くは置換フェニルであるか又はR1がピリジルであり、R2
    が（C1−C6）アルキルである化合物ではない； 又はΔによって表示されるピペリジノ窒素のＮ−オキシ
    ド； 又はその薬剤学的に受容される塩； 又は、Δによって表示されるピペリジノ窒素が四価アン
    モニウム窒素であり、ここで該窒素上の第４ラジカルR9
    が（C1−C4）アルキル又はベンジルであり、結合した対
    イオンＡが薬剤学的に受容されるアニオンである、その
    第４級アンモニウム塩。
  2. 【請求項２】式I c: の化合物；又はΔによって表示されるピペリジノ窒素の
    Ｎ−オキシド；又はその薬剤学的に受容される塩；又は
    その第４級アンモニウム塩であり;J、R1、R2、Ｑ、R9及
    びＡが請求項１において定義した意味のいずれかを有す
    る請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｊが酸素、硫黄、イミノ、メチルイミノ又
    はエチルイミノであり； R1が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
    ブチル、ヘキシル、アリル又はシクロヘキシルであり;R
    2が水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロ
    ピル、イソプロピル、メチルアミノ又はジメチルアミノ
    であり;Lがトリメチレン、テトラメチレン又はシス−ブ
    テニレンであり； ｍが２であり； Qaが水素であり、R3がメチルであり、R4が−COR5であ
    り、R5がアリール（該アリールは１個又は２個のクロロ
    又はフルオロ置換基を有することができる）であり； Ｑがフェニル（これはハロ、トリフルオロメチル及びメ
    チレンジオキシから選択される１個又は２個の置換基を
    有することができる）であり； R9がメチル又はベンジルであり、Ａがクロリド、ブロミ
    ド又はメタンスルホネートである 請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｊが酸素又は硫黄であり； R5がフェニル（該フェニルは１個又は２個のクロロ又は
    フルオロ置換基を有することができる）であり； Ｑが3,4−ジクロロフェニル又は3,4−メチレンジオキシ
    フェニルである 請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｊが酸素、硫黄、イミノ、メチルイミノ又
    はエチルイミノであり； R1が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
    ブチル、ヘキシル、アリル又はシクロヘキシルであり;R
    2が水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロ
    ピル、イソプロピル、メチルアミノ又はジメチルアミノ
    であり;Lがトリメチレン、テトラメチレン又はシス−ブ
    テニレンであり； Ｑがフェニル（これはハロ、トリフルオロメチル及びメ
    チレンジオキシから選択される１個又は２個の置換基を
    有することができる）である 請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｊが酸素又は硫黄であり;Qが3,4−ジクロ
    ロフェニル又は3,4−メチレンジオキシフェニルである
    請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】R1とR2が共に二価炭化水素基Ｌを形成する
    請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】式I c: ｛式中、 Ｊは酸素であり； Ｑは3,4−ジクロロフェニルであり； R1は水素、（C1−C6）アルキル、２−ヒドロキシエチ
    ル、（C3−C7）シクロアルキル、フェニル又は、ヘテロ
    原子として１個若しくは２個の窒素を含む６員ヘテロア
    リールであり、該フェニル又はヘテロアリール基は、ハ
    ロ、トリフルオロメチル、（C1−C4）アルキル、（C1−
    C4）アルコキシ、ニトロ、アミノ及びヒドロキシから独
    立的に選択された１個以上の置換基を有することができ
    る； R2は水素、（C1−C6）アルキル（これはヒドロキシ置換
    基及び／又は１〜３個のフルオロ置換基を有することが
    できる）、（C3−C6）シクロアルキル、（C1−C5）アル
    コキシ、（C3−C6）シクロアルキルオキシ、又は式:NRa
    Rbで示され、炭素原子０〜７個を含むアミノ基［式中、
    RaとRbの各々は独立的に水素、（C1−C5）アルキル若し
    くは（C3−C6）シクロアルキルであるか、又はRaとRbは
    それらが結合した窒素と共にピロリジノ、ピペリジノ、
    モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ−オキシド）
    若しくはピペラジニル基（該ピペラジニル基は４−位置
    にメチル若しくはエチル基を有することができる）を形
    成する］である；又は R1とR2は共に1,3−プロパンジイル（すなわち、トリメ
    チレン）基（これ自体が１個又は２個のメチル置換基を
    有することができる）を形成する｝ で示される化合物； 但し、該化合物は、Ｊが酸素であり、R1がフェニル若し
    くは置換フェニルであるか又はR1がピリジルであり、R2
    が（C1−C6）アルキルである化合物ではない； 又はΔによって表示されるピペリジノ窒素のＮ−オキシ
    ド； 又はその薬剤学的に受容される塩； 又は、Δによって表示されるピペリジノ窒素が四価アン
    モニウム窒素であり、ここで該窒素上の第４ラジカルR9
    が（C1−C4）アルキル又はベンジルであり、結合した対
    イオンＡが薬剤学的に受容されるアニオンである、その
    第４級アンモニウム塩。
  9. 【請求項９】ラセミ形又は（Ｓ）鏡像異性体としての、
    Ｎ−［２−（3,4一ジクロロフェニル）−４−［４−
    （２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジノ］ブチ
    ル］−Ｎ−メチルベンズアミド、Ｎ−［２−（3,4−ジ
    クロロフェニル）−４−［４−（２−オキソピペリジ
    ノ）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
    Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−［４−
    （２−チオキソピペリジノ）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ
    −メチルベンズアミド、及びＮ−［２−（3,4−ジクロ
    ロフェニル）−４−［４−（２−オキソ−1,2,5,6−テ
    トラヒドロピリド−１−イル）ピペリジノ］ブチル］−
    Ｎ−メチルベンズアミド、又はこれらの薬剤学的に受容
    される塩から選択される請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】生理学的に受容されるアニオンを与える
    強無機酸又は強有機酸によって製造される請求項１記載
    の塩。
  11. 【請求項１１】請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉ化
    合物であって、R1とR2とが共に二価炭化水素基Ｌを形成
    するものを除いた式Ｉ化合物、又はΔによって表示され
    るピペリジノ窒素のＮ−オキシド、又はその薬剤学的に
    受容される塩、又はその第４級アンモニウム塩の製造方
    法であって、 式II: の化合物をアシル化すること、そして、 式Ｉ化合物のΔによって表示されるピペリジノ窒素のＮ
    −オキシドが必要である場合には、式Ｉ化合物のΔによ
    って表示されるピペリジノ窒素を酸化すること、 式Ｉ化合物の第４級アンモニウム塩が必要である場合に
    は、式Ｉ化合物のΔによって表示されるピペリジノ窒素
    を式:R9Yのアルキル化剤によってアルキル化し（式中、
    Ｙは脱離基である）、その後に、必要に応じて、対イオ
    ンＹを異なる対イオンＡと通常の方法によって交換する
    こと、そして 式Ｉ化合物の薬剤学的に受容される塩が必要である場合
    には、式Ｉ化合物を生理学的に受容される対イオンを与
    える酸と反応させること、 を特徴とする前記方法（式中、Ｊ、R1、R2、ｍ、Ｍ、R9
    及びＡは、特に記載する場合を除いて、請求項１〜９の
    いずれかで定義された意味をする）。
  12. 【請求項１２】請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉ化
    合物であって、R1とR2とが共に二価炭化水素基Ｌを形成
    する化合物を除いて、Ｊが酸素であり、R1が水素、フェ
    ニル又はヘテロアリールでない式Ｉの化合物、又はΔに
    よって表示されるピペリジノ窒素のＮ−オキシド、又は
    その薬剤学的に受容される塩、又はその第４級アンモニ
    ウム塩の製造方法であって、 R1が水素である式Ｉの対応化合物を式:R1X（式中、Ｘは
    脱離基であり、R1は水素ではない）の対応アルキル化剤
    を用いてアルキル化すること、そして、 式Ｉ化合物のΔによって表示されるピペリジノ窒素のＮ
    −オキシドが必要である場合には、式Ｉ化合物のΔによ
    って表示されるピペリジノ窒素を酸化すること、 式Ｉ化合物の第４級アンモニウム塩が必要である場合に
    は、式Ｉ化合物のΔによって表示されるピペリジノ窒素
    を式:R9Yのアルキル化剤によってアルキル化し（式中、
    Ｙは脱離基である）、その後に、必要に応じて、対イオ
    ンＹを異なる対イオンＡと通常の方法によって交換する
    こと、そして 式Ｉ化合物の薬剤学的に受容される塩が必要である場合
    には、式Ｉ化合物を生理学的に受容される対イオンを与
    える酸と反応させること、 を特徴とする前記方法（式中、Ｊ、R1、R2、ｍ、Ｍ、R9
    及びＡは、特に記載する場合を除いて、請求項１〜９の
    いずれかで定義された意味を有する）。
  13. 【請求項１３】請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉの
    化合物、又はΔによって表示されるピペリジノ窒素のＮ
    −オキシド、又はその薬剤学的に受容される塩、又はそ
    の第４級アンモニウム塩の製造方法であって、 式III: のピペリジンを式IV: のアルデヒドを用いて、還元性アルキル化によってアル
    キル化すること、そして、 式Ｉ化合物のΔによって表示されるピペリジノ窒素のＮ
    −オキシドが必要である場合には、式Ｉ化合物のΔによ
    って表示されるピペリジノ窒素を酸化すること、 式Ｉ化合物の第４級アンモニウム塩が必要である場合に
    は、式Ｉ化合物のΔによって表示されるピペリジノ窒素
    を式:R9Yのアルキル化剤によってアルキル化し（式中、
    Ｙは脱離基である）、その後に、必要に応じて、対イオ
    ンＹを異なる対イオンＡと通常の方法によって交換する
    こと、そして 式Ｉ化合物の薬剤学的に受容される塩が必要である場合
    には、式Ｉ化合物を生理学的に受容される対イオンを与
    える酸と反応させること、 を特徴とする前記方法（式中、Ｊ、R1、R2、ｍ、Ｍ、R9
    及びＡは、特に記載する場合を除いて、請求項１〜９の
    いずれかで定義された意味を有する）。
  14. 【請求項１４】式II: 又はII c: （式中、R1、ｍ、Ｍ及びＱは請求項１において定義され
    る意味を有する）で示される化合物（但し、R1がフェニ
    ル若しくは置換フェニル又はピリジルである化合物を除
    く）。
  15. 【請求項１５】請求項１において定義した式Ｉ化合物、
    又はΔによって表示されるピペリジノ窒素のＮ−オキシ
    ド、又はその薬剤学的に受容される塩、又はその第４級
    アンモニウム塩と、薬剤学的に受容される希釈剤若しく
    はキャリヤーとを含む、NK2受容体拮抗剤。
JP51083894A 1992-11-03 1993-11-01 ４−カルボキサミドピペリジン誘導体、中間体及びノイロキニンアンタゴニストとしての使用 Expired - Fee Related JP3534759B2 (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97114192A 1992-11-03 1992-11-03
US07/971,141 1992-11-03
GB9314783.3 1993-07-16
GB07/971,141 1993-07-16
GB939314783A GB9314783D0 (en) 1993-07-16 1993-07-16 Carboxamide derivatives
PCT/GB1993/002236 WO1994010146A1 (en) 1992-11-03 1993-11-01 4-carboxoamido piperidine derivatives, intermediates and use as neurokinin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH08502511A JPH08502511A (ja) 1996-03-19
JP3534759B2 true JP3534759B2 (ja) 2004-06-07

Family

ID=26303251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51083894A Expired - Fee Related JP3534759B2 (ja) 1992-11-03 1993-11-01 ４−カルボキサミドピペリジン誘導体、中間体及びノイロキニンアンタゴニストとしての使用

Country Status (11)

Country Link
US (3) US5576333A (ja)
EP (2) EP0667858B1 (ja)
JP (1) JP3534759B2 (ja)
CN (1) CN1094723A (ja)
AU (1) AU5374294A (ja)
DE (2) DE69332898T2 (ja)
ES (2) ES2134859T3 (ja)
GB (1) GB9321557D0 (ja)
IL (1) IL107377A0 (ja)
WO (1) WO1994010146A1 (ja)
ZW (1) ZW13893A1 (ja)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
FR2725986B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-29 Adir Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE19519245C2 (de) * 1995-04-14 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
TW449590B (en) 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
US6413959B1 (en) 1995-04-14 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Kg Method of treating depression with arylglycinamide derivatives
GB9508786D0 (en) * 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5688960A (en) * 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
GB9521781D0 (en) * 1995-10-24 1996-01-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5948681A (en) * 1996-08-14 1999-09-07 Children's Hospital Of Philadelphia Non-viral vehicles for use in gene transfer
US5789422A (en) * 1996-10-28 1998-08-04 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
WO1998031364A1 (en) * 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6124319A (en) * 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6136827A (en) * 1997-07-25 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulations of chemokine receptor activity
WO1999004794A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
NZ503757A (en) * 1997-11-21 2002-03-01 Schering Corp Substituted oximes as antagonists of tachykinin receptors
US6140349A (en) * 1998-02-02 2000-10-31 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
US6063926A (en) * 1998-11-18 2000-05-16 Schering Corporation Substituted oximes as neurokinin antagonists
DE69920516T2 (de) * 1998-12-23 2005-12-01 Schering Corp. Substituierte oxime und hydrazone als neurokinin antagonisten
EP1330444B1 (en) 2000-11-01 2011-03-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nitrogenous heterocyclic compounds and process for making them
SE0103795D0 (sv) * 2001-11-02 2001-11-02 Astrazeneca Ab Compounds and method for the treatment of överactive bladder
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
CN104232680B (zh) * 2006-08-31 2021-04-27 孟山都技术有限公司 快速转化单子叶植物的方法
KR101167774B1 (ko) * 2007-08-07 2012-07-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ3 수용체 길항제로서의 피롤리딘 아릴-에터
BRPI0815674A2 (pt) * 2007-08-22 2015-02-18 Hoffmann La Roche Aril-éter de pirrolidina como antagonista de receptor de nk3
EP2200982B1 (en) * 2007-09-14 2012-03-14 F. Hoffmann-La Roche AG Piperidine derivatives as nk3 receptor antagonists

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3479346A (en) * 1961-08-08 1969-11-18 Sterling Drug Inc N-acyl-n- (and n,n-bis-) ((1-piperidyl)-lower-alkyl)amines
GB1538543A (en) * 1976-06-23 1979-01-24 Wyeth John & Brother Ltd N-aminoalkyl piperidine derivatives
US4167574A (en) * 1978-03-13 1979-09-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides
JP2832979B2 (ja) * 1988-02-15 1998-12-09 武田薬品工業株式会社 不飽和カルボン酸アミド誘導体
US5232978A (en) * 1988-12-23 1993-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676053B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
AU5374294A (en) 1994-05-24
EP0897913A1 (en) 1999-02-24
ES2194265T3 (es) 2003-11-16
GB9321557D0 (en) 1993-12-08
JPH08502511A (ja) 1996-03-19
ZW13893A1 (en) 1994-07-27
US5576333A (en) 1996-11-19
EP0667858B1 (en) 1999-08-25
EP0667858A1 (en) 1995-08-23
US5559132A (en) 1996-09-24
DE69332898D1 (de) 2003-05-22
EP0897913B1 (en) 2003-04-16
DE69326160D1 (de) 1999-09-30
US5559131A (en) 1996-09-24
CN1094723A (zh) 1994-11-09
DE69332898T2 (de) 2004-01-15
WO1994010146A1 (en) 1994-05-11
IL107377A0 (en) 1994-01-25
ES2134859T3 (es) 1999-10-16
DE69326160T2 (de) 1999-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3534759B2 (ja) ４−カルボキサミドピペリジン誘導体、中間体及びノイロキニンアンタゴニストとしての使用
US6124279A (en) Therapeutic heterocycles
EP0630887B1 (en) 4-(aryl-substituted)-piperidines as neurokinin receptor antagonists
EP0726893B1 (en) Novel 4-piperidinyl substituted lactames as neurokinin 2 receptor antagonists for the treatment of asthma
EP0625509B1 (en) N-alkyl substituted piperidine-derivatives with neurokinin receptor antagonist activity
JP3498849B2 (ja) ニューロキニンａ拮抗剤としての二環式複素環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A133

Effective date: 20031215

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20031215

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20040210

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20040310

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080319

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090319

Year of fee payment: 5

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees