DE69420738T2

DE69420738T2 - Bicyclische heterocyclen als neurokinin a antagonisten

Info

Publication number: DE69420738T2
Application number: DE69420738T
Authority: DE
Inventors: Scott Miller
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: AstraZeneca UK Ltd
Priority date: 1993-12-07
Filing date: 1994-12-02
Publication date: 2000-01-13
Anticipated expiration: 2014-12-03
Also published as: DK0733051T3; EP0733051A1; CA2175701A1; JPH09506103A; EP0733051B1; ATE184601T1; WO1995015961A1; DE69420738D1; AU1115895A; US5602138A; JP3498849B2; GR3031215T3; ES2138181T3; GB9325074D0; US5977135A

Description

Diese Erfindung betrifft neuartige bicyclische Heterocyclen und insbesondere neuartige ortho-kondensierte bicyclische Heterocyclen, die den pharmakologischen Wirkungen eines der endogenen Neuropeptid-Tachykinine, bekannt als Neurokinine, insbesondere am Neurokinin 2 (NK2)-Rezeptor entgegenwirken. Die neuartigen bicyclischen Heterocyclen sind immer dann nützlich, wenn ein solcher Antagonismus erwünscht ist. Deshalb können solche Verbindungen wertvoll bei der Behandlung derjenigen Krankheiten sein, an denen ein NK2-Rezeptor beteiligt ist, z. B. bei der Behandlung von Asthma und verwandten Zuständen. Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die die neuartigen bicyclischen Heterocyclen enthalten, zur Verwendung in einer solchen Behandlung, Verfahren für ihre Verwendung und Verfahren und Zwischenstufen zur Herstellung der neuartigen bicyclischen Heterocyclen.
Die Säugetier-Neurokinine umfassen eine Klasse von Peptid- Neutransmittern, die im peripheren und zentralen Nervensystem gefunden werden. Die drei prinzipiellen Neurokinine sind Substanz P (SP), Neurokinin A (NKA) und Neurokinin B (NKB). Es gibt ebenfalls N-terminal erweiterte Formen wenigstens von NKA. Wenigstens drei Rezeptortypen sind für die drei prinzipiellen Neurokinine bekannt. Auf Grundlage ihrer relativen Selektivitäten, die die Neurokinin-Antagonisten SP, NKA bzw. NKB favorisieren, werden die Rezeptoren als Neurokinin 1 (NK1)-, Neurokinin 2 (NK2)- bzw. Neurokinin 3 (NK3)-Rezeptoren eingeteilt. In der Peripherie sind SP und NKA in C-afferenten sensorischen Neurons, die durch als C-Fasern bekannte nicht-myelierte Nervenendfasern gekennzeichnet sind, lokalisiert und werden durch selektive Depolarisation dieser Neurons oder selektive Stimulierung der C-Fasern freigesetzt. C-Fasern sind im Luftwegsepithel lokalisiert, und von den Tachykininen ist bekannt, daß sie starke Wirkungen verursachen, die deutlich parallel zu vielen der bei Asthmatikern beobachteten Symptomen verlaufen. Die Wirkungen von Freisetzung oder Einführung von Tachykininen in die Luftwege von Säugetieren schließen Bronchialverengung, erhöhte mikrovaskuläre Permeabilität, Vasodilatation und Aktivierung von Mastzellen ein. Deshalb sind die Tachykinine an der bei Asthmatikern beobachteten pathologischen Physiologie und der Luftweg-Hyperreaktionsfähigkeit betei ligt; und die Blockade der Wirkung freigesetzter Tachykinine kann nützlich in der Behandlung von Asthma und verwandten Zuständen sein. Von peptidischen NK2-Antagonisten wurde berichtet. Z. B. wurde von einem zyklischen Hexapeptid, bekannt als L-659 877, als ein selektiver NK2-Antagonist berichtet. Von nicht-peptidischen NK2-Antagonisten wurde ebenfalls berichtet, z. B. in EP-A-428434, EP-A-474561, EP-A-512901, EP-A-512902 und EP-A- 515240, ebenso wie in EP-A-559538. Ich habe eine Reihe von nicht-peptidischen NK2-Antagonisten gefunden, und dies ist die Grundlage für meine Erfindung.
Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der Erfindung bereitgestellt, welche eine Verbindung der Formel I ist (die Formel ist nachfolgend im Anschluß an die Beispiele zusammen mit anderen Formeln, die durch römische Ziffern gekennzeichnet sind, dargestellt), worin
Q¹ ein Stickstoff-verbundenes Radikal der Formel II ist, worin E¹, E², E³ und E&sup4; eine zweiwertige 4-gliedrige Kette (-E¹=E²-E³=E&sup4;-) bilden, worin jeder Vertreter aus E¹, E², E³ und E&sup4; Methin ist; oder worin ein Vertreter aus E¹, E², E³ und E&sup4; Stickstoff ist und die übrigen drei Methin sind; worin die Radikale F, G und I(X) ausgewählt sind aus:
(i) G ist eine direkte Bindung, I(X) ist ein Radikal mit der Formel =C(Z)-, und F ist ein Radikal, ausgewählt aus -CH= und -N= ;
(ii) G ist eine direkte Bindung, I(X) ist ein Radikal mit der Formel -C(=J)-, und F ist ein Radikal, ausgewählt aus -N(Rf)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-, -CH&sub2;-N(Rf)- und -CH=N-;
(iii) G ist ein Radikal mit der Formel -CH&sub2;-, I(X) ist ein Radikal mit der Formel -C(=J)-, und F ist ausgewählt aus -CH&sub2;- und -N(Rf)-;
und
(iv) G ist ausgewählt aus -CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH- und -N=CH-, I(X) ist ein Radikal mit der Formel -C(=J)-, und F ist eine direkte Bindung;
J Sauerstoff oder Schwefel ist;
Z -ORa, -SRa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=Ja)NRbRc oder -C(Ra)(ORd)(ORe) ist;
Ja Sauerstoff oder Schwefel ist;
Ra und Rf unabhängig Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl sind;
Rb und Rc unabhängig Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl sind; oder Rb und
Rc zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- (oder sein S-Oxid) oder Piperazinyl-Gruppe bilden (wobei die Piperazinyl-Gruppe eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe an der 4-Position tragen kann);
Rd und Re unabhängig (C&sub1;&submin;&sub3;)-Alkyl sind oder Rd und Re zusammen Ethylen oder Trimethylen bilden;
m 2 oder 3 ist;
M ein Rest der Formel Ia oder der Formel Ib ist, worin
Q Phenyl ist, das ein oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C&sub1;&submin;&sub3;)- Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub3;)-Alkyl und Methylendioxy; oder Q Thienyl, Imidazolyl, Benzo[b]thiophenyl oder Naphthyl ist, welche jeweils einen Halogen-Substituenten tragen können; oder Q Biphenyl ist; oder Q ein Kohlenstoff-verknüpftes Indolyl ist, das einen Benzyl-Substituenten an der 1-Position tragen kann;
Qa Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl oder ein Radikal der Formel -(CH&sub2;)q-NR&sup7;R&sup8; ist, worin q 2 oder 3 ist und R&sup7; und R&sup8; unabhängig (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkyl sind oder NRR&sup8; Piperidino oder 4-Benzylpiperidino ist;
R³ Wasserstoff, Methyl oder (C&sub2;&submin;&sub6;)n-Alkyl ist, welches ein terminales Aminoradikal tragen kann;
R&sup4; -C(=O)R&sup5;, -C(=O)OR&sup5; oder -C(=J¹)NHR&sup5; ist, worin J¹ Sauerstoff oder Schwefel ist und R&sup5; Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub3;)-alkyl (worin das Phenyl ein oder mehr Halogen-, Hydroxy-, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy- oder (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkyl-Substituenten tragen kann), Pyridyl-(C&sub1;&submin;&sub3;)-alkyl, Naphthyl-(C&sub1;&submin;&sub3;)- alkyl, Pyridylthio-(C&sub1;&submin;&sub3;)-alkyl, Styryl, 1-Methylimidazol-2-ylthio-(C&sub1;&submin;&sub3;)- alkyl, Aryl (welches ein oder mehr Halogen-, Hydroxy-, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy- oder (C1-4)-Alkyl-Substituenten tragen kann), Heteroaryl (welches ein oder mehr Halogen-, Hydroxy-, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy- oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl-Substituenten tragen kann) oder (wenn R&sup4; -COR&sup5; ist) a-Hydroxybenzyl ist;
n 0, 1, 2 oder 3 ist;
p 1 oder 2 ist, und, wenn p 2 ist, n 1 ist und J² zwei Wasserstoffe ist;
J² Sauerstoff oder zwei Wasserstoffe ist;
L¹ Carbonyl oder Methylen ist;
r 0, 1, 2 oder 3 ist; und
R&sup6; Phenyl, das ein oder mehr Halogen-, Trifluormethyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl-, Hydroxy- oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy-Substituenten tragen kann (und insbesondere ein oder mehr Chlor- oder Fluor-Substituenten); Naphthyl, das ein oder mehr Halogen-, Trifluormethyl-, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl- oder Hydroxy-Substituenten tragen kann; Pyridyl; Thienyl; Indolyl; Chinolinyl; Benzothienyl oder Imidazolyl ist; oder, wenn L¹ Carbonyl ist, die Gruppe -(CH&sub2;)r-R&sup6; Aryl, Heteroaryl oder eine Benzyl-Gruppe darstellen kann, die einen α-Substituenten trägt, ausgewählt aus Hydroxy, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy und (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, und worin weiterhin der Aryl-, Heteroaryl- oder Phenyl-Anteil der Benzyl-Gruppe ein oder mehr Substituenten tragen kann, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, Hydroxy und (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, Hydroxy und (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy (und insbesondere ein oder mehr Chlor- oder Fluor-Substituenten);
oder das N-Oxid des durch Δ markierten Piperidino-Stickstoffs;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon;
oder ein quaterhäres Ammoniumsalz davon, worin der durch Δ markierte
Piperidinostickstoff ein quadrikovalenter Ammoniumstickstoff ist, worin das vierte Radikal R&sup9; am Stickstoff (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl oder Benzyl ist und das assoziierte Gegenion A ein pharmazeutisch akzeptables Anion ist.
Eine Untergruppe der Erfindung ist eine Verbindung der Formel Ic; oder das N-Oxid des durch Δ markierten Piperidinostickstoffs; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; oder ein quaternäres Ammoniumsalz davon; worin Q¹ jede der oben für eine Verbindung der Formel I definierten Werte hat.
Es ist ersichtlich, daß eine Verbindung der Formel I (oder Ic) ein oder mehr asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthält, so daß eine solche Verbindung in optisch aktiven, racemischen und/oder diastereomeren Formen isoliert werden kann. Es ist weiterhin ersichtlich, daß eine Verbindung der Formel I (oder Ic) in tautomeren Formen existieren kann und daß eine Verbindung Polymorphie aufweisen kann. Es ist zu verstehen, daß die vorliegende Erfindung jede racemische, optisch aktive, diastereomere, tautomere, polymorphe oder stereoisomere Form, die NK2-antagonistische Eigenschaften besitzt, oder Mischung davon umfaßt, wobei es auf diesem Gebiet wohlbekannt ist, wie optisch aktive Formen hergestellt werden (z. B. durch Auftrennung der racemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsstoffen) und wie die NK2-antagonistischen Eigenschaften durch die im folgenden beschriebenen Standarduntersuchungen bestimmt werden. Es kann bevorzugt sein, die Verbindung der Formel I (oder Ic) in einer Form zu verwenden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie z. B. wenigstens 95%, 98% oder 99% enantiomeren Überschuß enthält. Ferner kann es bevorzugt sein, die Verbindung der Formel Ic in einer Form zu verwenden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie z. B. wenigstens 95%, 98% oder 99% enantiomeren Überschuß der Form mit der (S)-Konfiguration am durch * gekennzeichneten Zentrum enthält.
In dieser Beschreibung stehen Ra, Rb, R¹, R² etc. für allgemeine Radikale und haben keine andere Bedeutung. Es soll verstanden werden, daß der allgemeine Begriff "(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl" sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Alkyl-Radikale einschließt, aber Verweise auf individuelle Alkyl- Radikale wie "Propyl" umfassen nur das geradkettige ("normale") Radikal, wobei verzweigtkettige Isomere wie "Isopropyl" speziell bezeichnet werden. Eine ähnliche Konvention trifft auf andere allgemeine Gruppen zu, z. B. Alkoxy, Alkanoyl, etc. Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Aryl bezeichnet ein Phenyl-Radikal oder ein ortho-kondensiertes bicyclisches carbocyclisches Radikal mit etwa 9 bis 10 Ringatomen, worin wenigstens ein Ring aromatisch ist. Heteroaryl umfaßt ein Radikal, das über ein Ringkohlenstoffatom eines monocyclischen aromatischen Rings verbunden ist, der 5 Ringatome, bestehend aus Kohlenstoff und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält oder 6 Ringatome, bestehend aus Kohlenstoff und 1 oder 2 Stickstoffatomen, enthält, ebenso wie ein Radikal eines davon abstammenden ortho-kondensierten bicyclischen Heterocyclus mit etwa 8 bis 10 Atomen, insbesondere ein Benz-Derivat oder eines, das durch Kondensation eines Propenylen-, Trimethylen- oder Tetramethylen- Diradikals daran abstammt, ebenso wie ein stabiles N-Oxid davon.
Ein pharmazeutisch akzeptables Salz ist eines, das mit einer Säure hergestellt wird, die ein physiologisch akzeptables Anion bereitstellt.
Besondere Werte für Radikale, Substituenten und Bereiche für eine Verbindung der Formel I oder der Formel Ic, wie oben beschrieben, sind unten allein zur Erläuterung aufgeführt, und sie schließen nicht andere definierte Werte oder andere Werte innerhalb definierter Bereiche für die Radikale und Substituenten aus.
Ein besonderer Wert für m ist 2.
Ein besonderer Wert für (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl.
Ein besonderer Wert für (C&sub1;&submin;&sub3;)-Alkyl ist Methyl oder Ethyl.
Wenn M Formel Ia ist, ist ein besonderer Wert für Qa Wasserstoff, ein besonderer Wert für R³ ist Methyl, und ein besonderer Wert für R&sup4; ist -COR&sup5;. Ein besonderer Wert für R&sup5; ist Aryl und insbesondere Phenyl, wobei Aryl (oder Phenyl) ein oder zwei Chlor- oder Fluor-Substituenten tragen kann.
Wenn M Formel Ib ist, ist ein besonderer Wert für n 1 oder 2; ein besonderer Wert für p ist 1; ein besonderer Wert für J² ist zwei Wasserstoffe; ein besonderer Wert für L¹ ist Carbonyl; ein besonderer Wert für r ist 0 oder 1; und ein besonderer Wert für R&sup6; ist Phenyl, das ein oder zwei Halogen- oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy-Substituenten tragen kann, und insbesondere einen Chlor-, Fluor- oder Isopropoxy-Substituenten.
Ein besonderer Wert für Q ist z. B. Phenyl, das ein oder zwei Substituenten tragen kann, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl und Methylendioxy; und insbesondere 3,4-Dichlorphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl.
Ein besonderer Wert für R&sup9; ist Methyl oder Benzyl und für A z. B. Chlorid, Bromid oder Methansulfonat.
Eine besondere Untergruppe der Erfindung ist eine Verbindung der Formel Ic, worin jeder Vertreter aus E¹, E², E³ und E&sup4; Methin ist.
Eine weitere besondere Untergruppe der Erfindung ist eine Verbindung der Formel Ic, worin ein Vertreter aus E¹, E², E³ und E&sup4; Stickstoff ist und die übrigen drei Methin sind.
Eine weitere besonders Untergruppe der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I oder Ic, worin jeder Vertreter aus E¹, E², E³ und E&sup4; Methin ist, G eine direkte Bindung ist, I(X) ein Radikal mit der Formel -C(=J)- ist und F ein Radikal ist, ausgewählt aus -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH- und -CH=N-. Eine weitere besondere Untergruppe der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I oder Ic, worin ein Vertreter aus E¹, E², E³ und E&sup4; Stickstoff ist und die übrigen drei Methin sind, G eine direkte Bindung ist, I(X) ein Radikal mit der Formel -C(=J)- ist und F -CH&sub2;-CH&sub2;- ist, und worin insbesondere E&sup4; Stickstoff ist.
Ein besonderer Wert für Q¹ ist ein Stickstoff-verknüpftes Radikal, ausgewählt aus den in den Formeln VII, VIII, IX, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI und XXII aufgeführten Radikalen.
Ein weiterer besonderer Wert für Q¹ ist ein Stickstoff-verknüpftes Radikal, ausgewählt aus den in den Formeln X und XI aufgeführten Radikalen.
Ein noch speziellerer Wert für Q¹ ist ein Stickstoff-verknüpftes Radikal, ausgewählt aus den in den Formeln VII, VIII und IX aufgeführten Radikalen.
Pharmazeutisch akzeptable Salze einer Verbindung der Formel I (oder der Formel Ic) schließen diejenigen ein, die mit einer starken anorganischen oder organischen Säure hergestellt werden, die ein physiologisch akzeptables Anion ergibt, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure oder para-Toluolsulfonsäure.
Eine Verbindung der Formel I (oder der Formel Ic) kann hergestellt werden durch Verfahren, die auf dem chemischen Gebiet zur Herstellung strukturanaloger heterocyclischer Verbindungen bekannte Verfahren einschließen. Solche Verfahren und Zwischenstufen zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (oder der Formel Ic), wie oben definiert, werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und werden durch die nachfolgenden Verfahren erläutert, worin die Bedeutungen allgemeiner Radikale wie oben definiert sind, wenn nicht anders angegeben:
(a) Alkylieren eines Piperidins der Formel III mit einem Aldehyd der Formel IV (oder der Formel IVc) durch reduktive Alkylierung. Die Alkylierung wird bevorzugt durch eine herkömmliche reduktive Alkylierung durchgeführt, z. B. wie in Beispiel 1 beschrieben, durch die in situ Säurekatalysierte Bildung eines Imminiumsalzes, gefolgt von der Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid in einem alkoholischen Lösungsmittel.
(b) Alkylieren eines Piperidins der Formel III mit einem Alkylierungsmittel der Formel V (oder der Formel Vc), worin Y eine Abgangsgruppe ist. Typische Werte für Y schließen z. B. Jodid, Bromid, Methansulfonat, p- Toluolsulfonat, Trifluormethansulfonat und dgl. ein.
(c) Für ein N-Oxid des durch A markierten Piperidinostickstoffs einer Verbindung der Formel I (oder der Formel Ic), Oxidieren des durch Δ markierten Piperidinostickstoffs einer Verbindung der Formel I unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens, wie z. B. unter Verwendung von Wasserstoffperoxid in Methanol, Peressigsäure, 3-Chlorperoxybenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel (wie Dichlormethan) oder Dioxiran in Aceton.
(d) Für ein quaternäres Ammoniumsalz einer Verbindung der Formel I (oder der Formel Ic), Alkylieren des durch Δ markierten Piperidinostickstoffs der Verbindung der Formel I (oder der Formel Ic) mit einem Alkylierungsmittel der Formel R&sup9;Y, gefolgt von, falls erforderlich, Austausch des Gegenions Y gegen ein unterschiedliches Gegenion A durch ein herkömmliches Verfahren. Typische Werte für Y schließen die oben unter (a) für Y aufgeführten ein. Der Austausch von Gegenionen kann zweckmäßig unter Verwendung eines basischen Ionenaustauscherharzes in der "A"-Form durchgeführt werden.
(e) Für ein quaternäres Ammoniumsalz einer Verbindung der Formel I (oder der Formel Ic), Alkylieren eines Piperidins der Formel lila mit einem Alkylierungsmittel der Formel V, worin Y eine Abgangsgruppe ist, gefolgt von, falls erforderlich, Austausch des Gegenions Y gegen ein unterschiedliches Gegenion A durch ein herkömmliches Verfahren. Typische Werte für Y schließen die oben unter (a) für Y aufgeführten ein. Der Austausch von Gegenionen kann zweckmäßig unter Verwendung eines basischen Ionenaustauscherharzes in der "A"-Form durchgeführt werden.
Es kann erwünscht sein, gegebenenfalls eine Schutzgruppe während aller oder Teilen der oben beschriebenen Verfahren zu verwenden; die Schutz gruppe kann dann entfernt werden, wenn die Endverbindung gebildet werden soll.
Wenn im folgenden, für jedes der obigen Verfahren, ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, kann es erhalten werden durch Umsetzen der Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch akzeptables Gegenion liefert, oder durch jedes andere herkömmliche Verfahren.
Es ist ebenfalls ersichtlich, daß bestimmte der unterschiedlichen optionalen Substituenten in den Verbindungen der Erfindung durch aromatische Standardsubstitutionsreaktionen eingeführt oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen gebildet werden können, entweder vor oder direkt im Anschluß an die obigen Verfahren, und solche sind im Verfahrensaspekt der Erfindung eingeschlossen. Solche Reaktionen und Modifikationen schließen z. B. die Einführung von Nitro- oder Halogen und die Reduktion von Nitro ein. Die Reagenzien und Reaktionsbedingungen für solche Verfahren sind auf dem chemischen Gebiet wohlbekannt.
Falls nicht handelsüblich, können die notwendigen Ausgangsstoffe für die obigen Verfahren durch Verfahren hergestellt werden, die ausgewählt sind aus Standardtechniken der heterocyclischen Chemie, Techniken, die analog zur Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen sind (insbesondere diejenigen, die in den oben angegebenen EP-A-Veröffentlichungen und ihren Entsprechungen beschrieben sind), und durch Techniken, die zu den oben beschriebenen Verfahren oder den in den Beispielen beschriebenen Verfahren analog sind. Die Ausgangsstoffe und die Verfahren für ihre Herstellung sind zusätzliche Aspekte der Erfindung.
Eine zweckmäßig Zwischenstufe für die Herstellung von Ausgangsstoffen der Formeln IV und V (oder der Formel IVc und Vc) ist ein Alkohol der Formel VI (oder der Formel VIc). Die Herstellung eines optisch aktiven Alkohols der Formel VIc ist in Beispiel 1, Teile a.-h. beschrieben; ein Alkohol der Formel VI (oder der Formel VIc) kann dann zum Aldehyd der Formel IV (oder der Formel IVc) oxidiert werden, z. B. unter Verwendung von Oxalylchlorid, Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder unter Verwendung von Dess- Martin-Perjodinan (1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benzjodoxol-3(1H)-on), wie in Beispiel 1.i. beschrieben; oder er kann zu einem Alkylierungsmittel der Formel V (oder der Formel Vc) durch ein herkömmliches Verfahren konvertiert werden.
Eine Zwischenstufe der Formel III kann hergestellt werden aus einer Zwischenstufe der Formel IIIb durch Entfernen der Gruppe Rp, z. B. wie in Beispiel 1, Teil p. für 4-(1-Oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)piperidin beschrieben.
Wenn eine Verbindung der Formel III erforderlich ist, worin J oder Ja Schwefel ist, kann sie zweckmäßig erhalten werden aus einer entsprechenden 1-geschützten Piperidin-Zwischenstufe der Formel IIIb, worin J Sauerstoff ist und Rp eine herkömmliche Stickstoff-Schutzgruppe ist, durch Behandeln mit Phosphorpentasulfid oder mit Lawesson-Reagens, 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid, gefolgt von Entschützen des Piperidinstickstoffs.
Ein Ausgangsmaterial-Piperidin der Formel IIIa kann erhalten werden aus einem Piperidin der Formel III durch Alkylieren oder reduktives Alkylieren zur Einführung des Substituenten R&sup9;.
Eine Zwischenstufe der Formel IIIb, worin Rp eine herkömmliche Stickstoff-Schutzgruppe ist, wie z. B. Benzyloxycarbonyl, kann hergestellt werden wie in Beispiel 1, Teile j.-o. für 1-Benzyloxycarbonyl-4-(1-oxo-1,3- dihydroisoindol-2-yl)-piperidin beschrieben, oder wie in Beispiel 3, Teile a.-d. für 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)- piperidin beschrieben.
Eine Vielzahl von Sequenzen zur Herstellung einer Zwischenstufe der Formel IIIb, worin Rp eine herkömmliche Stickstoff-Schutzgruppe ist, wie z. B. Benzyl oder Benzyloxycarbonyl, sind auf dem chemischen Gebiet bekannt. Z. B. kann eine Zwischenstufe der Formel IIIb, worin Q¹ ein Radikal der Formel X, XIV, XV oder XVI ist, aus einer Verbindung der Formel XIII unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die ähnlich denjenigen sind, die in der internationalen Patentanmeldung WO 92/12153 beschrieben sind. Eine Zwischenstufe der Formel IIIb, worin Q¹ ein Radikal der Formel XVII ist, kann wie in US-A-3 325 499 beschrieben hergestellt werden. Eine Zwischenstufe der Formel IIIb, worin Q¹ ein Radikal der Formel XVIII ist, kann wie in US-A-4 029 795 beschrieben hergestellt werden. Eine Zwischenstufe der Formel IIIb, worin Q¹ ein Radikal der Formel XIX oder XX ist, kann hergestellt werden, wie beschrieben in: O. Hidenori et al., "Orally Active, Nonpeptide Vasopressin V1 Antagonists. A Novel Series of 1-(1- Substituted 4-piperidyl)-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone" J. Med. Chem. 1993, 36, 2011-2017. Eine Zwischenstufe der Formel IIIb, worin Q¹ ein Radikal der Formel XXI ist, kann hergestellt werden, wie beschrieben in: H. Takai et al., "Synthesis of 1- and 3-(1-Substituted 4-Piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxoquinazolines as Potential Antihypertensive Agents" Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 1116-1128. Eine Zwischenstufe der Formel IIIb, worin Q¹ ein Radikal der Formel XXII ist, kann wie in DE-B-27 31 299 beschrieben hergestellt werden.
Wie dem Fachmann auf diesem Gebiet ersichtlich sein wird, sind eine Vielzahl von Sequenzen erhältlich zur Herstellung der Ausgangsstoffe, und die Sequenzen, die zu den Ausgangsstoffen und Produkten der Erfindung führen, können verändert werden, falls entsprechende Erwägungen hinsichtlich der synthetischen Verfahren und vorhandenen Radikale befolgt werden.
Die Nützlichkeit einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon (im folgenden kollektiv als eine "Verbindung" bezeichnet) kann durch Standarduntersuchungen und klinische Untersuchungen gezeigt werden, einschließlich den in den oben angegebenen EP-A-Veröffentlichungen beschriebenen, wie EP-A-428434 oder EP-A-474561, und durch die unten beschriebenen.

Assay zur Neurokinin A (NKA)-Rezeptorbindung (Test A)

Die Fähigkeit einer Verbindung der Erfindung, der Bindung von NKA an den NK2-Rezeptor entgegenzuwirken, kann unter Verwendung eines Assays gezeigt werden, der den menschlichen NK2-Rezeptor verwendet, der in Erythroleukämiezellen der Maus ("Mouse Erythroleukemia"; MEL) exprimiert wird, wie beschrieben in: D. Aharony, J. Little, C. Thomas, 5. Powell, D. Berry und A. Graham, "Isolation and Pharmacological Chracterization of a Hampster Neurokinin A Receptor cDNA", Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9-19. Bei der ersten Verwendung dieses Assays wurde für das IC&sub5;&sub0;, gemessen für die Standardverbindung L-659 877, ein Wert von 30 nM gegenüber der 3H-NKA-Bindung an MEL gefunden.
Die Selektivität einer Verbindung zur Bindung an den NK2-Rezeptor kann gezeigt werden durch Bestimmung ihrer Bindung an andere Rezeptoren unter Verwendung von Standard-Assays, z. B. unter Verwendung eine solchen, der ein tritiiertes Derivat von SP in einer für NK1-Rezeptoren selektiven Gewebepräparation verwendet, oder unter Verwendung eines solchen, der ein tritiiertes Derivat von NKB in einer für NK3-Rezeptoren selektiven Gewebepräparation verwendet.

Meerschweinchen-Assay (Test B)

Die Fähigkeit einer Verbindung der Erfindung, der Wirkung eines Agonisten, entweder NKA oder [β-ala&sup8;]-NKA(4-10), in einem Lungengewebe entgegenzuwirken, kann unter Verwendung eines funktionellen Assays in der Meerschweinchen-Luftröhre gezeigt werden, der wie folgt durchgeführt wird. Der ausgewählte Agonist wird durchgehend durch die Beschreibung als AG bezeichnet.
Männliche Meerschweinchen werden durch einen kurzen Schlag auf den Hinterkopf getötet. Die Luftröhre wird entfernt, von überschüssigem Gewebe befreit und in zwei Segmente zerteilt. Jedes Segment wird als ein Ring zwischen Haltern aus rostfreiem Stahl in Gewebebädern mit Wassermantel (37,5ºC) aufgehängt, die eine physiologische Salzlösung der folgenden Zusammensetzung (mM) enthalten: NaCl, 119; KCl, 4,6; CaCl&sub2;, 1,8; MgCl&sub2;, 0,5;
NaH&sub2;PO&sub4;, 1; NaHCO&sub3;, 25; Glucose, 11; Thiorphan, 0,001; und Indomethacin 0,005; kontinuierlich begast mit 95% 02-5% CO&sub2;. Die an jedes Gewebe angelegte Anfangsspannung beträgt 1 g, welche über eine Äquilibrierungsperiode von 0,5 bis 1,5 Stunden vor der Zugabe anderer Arzneistoffe aufrecht erhalten wird. Die kontraktilen Reaktionen werden auf einem Grass- Polygraph über Grass FT-03 Kraftaufnehmer gemessen.
Die Gewebe werden wiederholt einer Einzelkonzentration von AG (10 nM) mit dazwischenliegenden Perioden von 30 min mit Waschen ausgesetzt, um der Spannung die Rückkehr auf die Basislinienniveaus zu erlauben. Die Stärke der Kontraktionen auf AG erreicht ein konstantes Niveau nach zwei Expositionen, und jede Verbindung wird auf die Inhibierung der Reaktionen auf AG durch Zugabe zum Gewebebad 15 min vor der dritten oder anschließenden Exposition des Agonisten untersucht. Die kontraktile Antwort auf AG in Gegenwart der Verbindung wird mit der verglichen, die bei der zweiten AG-Exposition (in Abwesenheit der Verbindung) erhalten wird. Die Inhibierung in Prozent wird bestimmt, wenn eine Verbindung eine statistisch signifikante (p< 0,05) Reduktion der Kontraktion hervorruft, und wird unter Verwendung der zweiten kontraktilen Antwort als 100% berechnet.
Die Wirksamkeiten ausgewählter Verbindungen werden durch Berechnung der scheinbaren Dissoziationskonstanten (KB) für jede untersuchte Konzentration unter Verwendung der Standardgleichung ausgewertet:
KB = [Antagonist]/(Dosisverhältnis-1)
worin Dosisverhältnis = antilog[(AG -log molares EC&sub5;&sub0; ohne Verbindung) - (AG -log molares EC&sub5;&sub0; mit Verbindung)] ist. Die KB-Werte können zu den negativen Logarithmen umgerechnet und als -log molares KB (d. h. pKB) ausgedrückt werden. Für diese Auswertung werden vollständige Konzentration- Antwort-Kurven für AG in Abwesenheit und Gegenwart der Verbindung (30 min Inkubationszeit) unter Verwendung gepaarter Lungenringe erhalten. Die Wirksamkeit von AG wird bei 50% ihres eigenen maximalen Antwortniveaus in jeder Kurve bestimmt. Die EC&sub5;&sub0;-Werte werden zu den negativen Logarithmen umgerechnet und als -log molares EC&sub5;&sub0; ausgedrückt. Die maximalen kontraktilen Antworten auf AG werden bestimmt durch Ausdrücken der maximalen Antwort auf AG als Prozent der durch Carbachol (30 uM) verursachten Kontraktion, welches nach der Anfangsäquilibrierungsperiode hinzugegeben wird. Wenn eine statistisch signifikante (p< 0,05) Reduktion der maximalen Antwort auf AG durch eine Verbindung hervorgerufen wird, wird die Inhibierung in Prozent relativ zum Prozentwert der Carbachol-Kontraktion im unbehandelten gepaarten Gewebe berechnet, welches als 100% verwendet wird.

Assay zur schweren Bauchatmung (Dyspnoe) beim Meerschweinchen (Test C)

Die Aktivität einer Verbindung der Erfindung als Antagonist für NKA am NK2-Rezeptor kann ebenfalls in vivo an Versuchstieren gezeigt werden, z. B. durch Anpassung eines routinemäßigen Aerosoltests am Meerschweinchen, der für die Auswertung von Leukotrien-Antagonisten von Snyder et al. beschrieben wurde (D. W. Snyder, N. J. Liberäti und M. M. McCarthy, "Conscious guinea-pig aerosol model for evaluation of peptide leukotriene antagonists", J. Pharmcol. Meth., (1988) 19, 219). Unter Verwendung der zuvor durch Snyder et al. beschriebenen Kunststoffkammer, um Meerschweinchen für eine Nur-Kopf-Aerosol-Exposition für Bronchokonstriktor-Agonisten zu fixieren, wird ein Agonist durch ein Aerosol an sechs Meerschweinchen bei Bewußtsein gleichzeitig während jedes Vorgangs verabreicht. Der Tachykinin-NK2-selektive Agonist, [β-ala&sup8;]-NKA(4-10), 3 · 10&supmin;&sup5; M, wird aus einem Devilbiss Modell 25 Ultraschallzerstäuber in einen Luftstrom zerstäubt, der mit einer Geschwindigkeit von 2 l/min in die Kammer eintritt.
Die Meerschweinchen (275-400 g) werden für etwa 16 h vor dem Experiment nüchtern gestellt. Die auszuwertenden Verbindungen zur Blockade der Wirkungen von [β-ala&sup8;]-NKA(4-10) oder ihr Vehikel (10% PEG 400 in Salzlösung) werden peroral oder intravenös zu unterschiedlichen Zeiten vor der Aerosol-Exposition des Agonisten verabreicht. Alle Tiere werden mit Atropin (10 mg/kg, intraperitoneal, 45 min Vorbehandlung), Indomethacin (10 mg/kg, intraperitoneal, 30 min Vorbehandlung), Propanolol (5 mg/kg, intraperitoneal, 30 min Vorbehandlung) und Thiorphan (1 mg/ml Aerosol für 5 min. 15 min Vorbehandlung) vorbehandelt.
Die Aerosol-Exposition mit dem Agonisten ruft eine Anfangserhöhung der Atemfrequenz hervor, gefolgt von einer Abnahme mit frühen Zeichen einer geringeren Beteiligung der Bauchmuskulatur. Die Atemfrequenz verringert sich weiter, und das Atmen wird schwerer mit größerer Beteiligung der Bauchmuskulutatur, wenn die Exposition fortgesetzt wird. Der deutlich erkennbare Endpunkt ist der Punkt, an dem das Atemmuster des Meerschweinchens gleichmäßig langsam, tief und bedächtig ist, was eine deutliche Beteiligung der Bauchmuskulatur anzeigt. Die Zeit in Sekunden vom Einsetzen der Aerosol-Exposition bis zu diesem Endpunkt wird für jedes Tier unter Verwendung einer Stoppuhr bestimmt. Die Tiere kollabieren im allgemeinen nach Erreichen des Endpunkts und erholen sich nicht von der durch den Agonisten induzierten Atemnot. Die Antagonisten resultieren in einer Zunahme der Zeit bis zum Erreichen des Endpunktes. Die Tiere erhalten die Aerosol-Verabreichung des Agonisten für eine maximale Zeit von 780 s.
Unterschiede zwischen den Arzneistoff-behandelten Gruppen und entsprechenden Vehikel-behandelten Kontrollgruppen werden unter Verwendung des Student-Tests für ungepaarte Beobachtungen verglichen.
Klinische Untersuchungen zum Aufzeigen der Wirksamkeit einer Verbindung der Erfindung können unter Verwendung von Standardverfahren durchgeführt werden. Z. B. kann die Fähigkeit einer Verbindung, die Symptome von Asthma oder asthmaartigen Zuständen zu verhindern oder zu behandeln, unter Verwendung einer Exposition mit inhalierter kalter Luft oder Allergen und Auswertung durch Standard-Lungenmessungen gezeigt werden, wie z. B. FEV&sub1; ("forced expiratory volume in one second", forciertes Expirationsvolumen in einer Sekunde) und FVC ("forced vital capacity", Sekundenkapazität), analysiert durch Verfahren der statistischen Analyse.
Es ist ersichtlich, daß die Einflüsse der Aktivität einer Verbindung in Test A oder Test B nicht auf Asthma beschränkt sind, sondern daß vielmehr der Test einen Nachweis für den allgemeinen Antagonismus von NKA liefert. Im allgemeinen zeigten die untersuchten Verbindungen der Erfindung statistisch signifikante Aktivität in Test A mit einem Ki mit 1 uM oder viel weniger. In Test B wurde typischerweise ein pKB von 5 oder größer für eine Verbindung der Erfindung gemessen. Es sollte angemerkt werden, daß es nicht immer eine direkte Korrelation zwischen den Aktivitäten von Verbindungen, gemessen als Ki-Werte in Test A, und den in anderen Assays gemessenen Werten, wie dem in Test B gemessenen pKB, geben braucht.
Wie oben diskutiert, besitzt eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon NKA-antagonistische Eigenschaften. Entsprechend wirkt sie wenigstens einer der Wirkungen von NKA entgegen, von denen bekannt ist, daß sie Bronchialverengung, erhöhte mikrovakuläre Permeabilität, Vasodilatation und Aktivierung von Mastzellen einschließen. NKA-Antagonisten wurden ebenfalls als nützlich für die Behandlung von Krankheiten berichtet, einschließlich Arthritis, Entzündungsschmerz, gastrointestinale Hypermotilität, Huntington-Krankheit, Psychosen, Hypertonie, Migräne und Uticarie (US-A-5 236 921). Entsprechend ist ein Merkmal der Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Behandlung einer Krankheit am Menschen oder anderen Säugetieren, die der Behandlung bedürfen, worin NKA beteiligt ist und ein Antagonismus seiner Wirkung erwünscht ist, wie z. B. die Behandlung von Asthma oder einer verwandten Störung. Zusätzlich wird ein weiteres Merkmal der Erfindung durch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon als pharmakologischer Standard für die Entwicklung und Standardisierung neuer Krankheitsmodelle oder für Assays zur Verwendung in der Entwicklung neuer Therapeutika zur Behandlung der Krankheiten, an denen NKA beteiligt ist, oder für Assays für ihre Diagnose bereitgestellt.
Wenn sie in der Behandlung einer solchen Krankheit verwendet wird, wird eine Verbindung der Erfindung im allgemeinen als eine angemessene pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wie zuvor definiert, und ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder einen Träger umfaßt, wobei die Zusammensetzung für den gewählten, besonderen Verabreichungsweg angepaßt ist. Solch eine Zusammensetzung wird als ein weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Sie kann erhalten werden durch Einsetzen herkömmlicher Verfahren und Arzneimittelzusatzstoffe und Binder, und sie kann eine einer Vielzahl von Arzneiformen sein. Solche Formen schließen z. B. Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung ein; Suppositorien zur rektalen Verabreichung; sterile Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Infusion oder Injektion; Aerosole oder Zerstäuberlösungen oder -suspensionen zur Verabreichung durch Inhalation; oder Pulver zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen festen Verdünnungsmitteln, wie Lactose, zur Verabreichung durch Insufflation.
Zur oralen Verabreichung kann zweckmäßig eine Tablette oder Kapsel verwendet werden, die bis zu 250 mg (und typischerweise 5 bis 100 mg) einer Verbindung der Formel I enthält. Zur Verabreichung durch Inhalation wird eine Verbindung der Formel I an Menschen in einem täglichen Dosisbereich von z. B. 5 bis 100 mg in einer einzelnen Dosis oder verteilt auf zwei bis vier tägliche Dosierungen verabreicht werden. In ähnlicher Weise kann eine sterile Lösung oder Suspension, die bis zu 10% G/G (und typischerweise 0,05 bis 5 G/G) einer Verbindung der Formel I enthält, zur intravenösen oder intramuskulären Injektion oder Infusion zweckmäßig verwendet werden.
Die Dosis einer zu verabreichenden Verbindung der Formel I wird notwendigerweise gemäß den auf diesem Gebiet wohlbekannten Prinzipien variiert werden, wobei der Verabreichungsweg und die Schwere des Zustandes und die Größe und das Alter des zu behandelnden Patienten berücksichtigt werden. Im allgemeinen wird die Verbindung der Formel I jedoch so an ein warmblütiges Tier (wie den Menschen) verabreicht, daß eine Dosis im Bereich von z. B. 0,01 bis 25 mg/kg (und gewöhnlich 0,1 bis 5 mg/kg) aufgenommen wird. Es ist ist verständlich, daß allgemein äquivalente Mengen eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes einer Verbindung der Formel I verwendet werden können.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden, nicht-beschränkenden Beispiele erläutert, in denen gilt, wenn nicht anders angegeben:
(i) Temperaturen sind in Grad Celsius (ºC) angegeben; Arbeitsvorgänge wurden bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt, d. h. bei einer Temperatur im Bereich von 18 bis 25ºC;
(ii) organische Lösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; Verdampfen von Lösungsmittel wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter reduziertem Druck (600-4000 Pa; 4,5-30 mmHg) mit einer Badtemperatur von bis zu 60ºC durchgeführt;
(iii) Chromatographie bedeutet "Flash-Chromatographie" (Verfahren nach Still), durchgeführt an Merck Kieselgel (Artikel 9385 von E. Merck, Darmstadt, Deutschland); Umkehrphasen-Silicagel bedeutet Octadecylsilan (ODS)-beschichteter Träger mit einem Teilchendurchmesser von 32 bis 74 u, bekannt als "PREP-40-ODS" (Artikel 731740-100 von Bodman Chemicals, Aston, PA, USA); Dünnschichtchromatographie (DSC) wurde an 0,25 mm Silicagel-GHLF-Platten (Artikel 21521 von Analtech, Newark, DE, USA) durchgeführt;
(iv) im allgemeinen wurde der Verlauf von Reaktionen durch DSC verfolgt, und Reaktionszeiten sind nur zur Erläuterung angegeben;
(v) Schmelzpunkte sind nicht korrigiert, und (Zers.) zeigt Zersetzung an; die angegebenen Schmelzpunkte sind diejenigen, die für die wie beschrieben hergestellten Stoffe erhalten wurden; Polymorphie kann in der Isolierung von Stoffen mit unterschiedlichen Schmelzpunkten in manchen Herstellungen resultieren;
(vi) die Endprodukte zeigten zufriedenstellende Kernspinresonanz (NMR)-Spektren und waren laut DSC im wesentlichen rein;
(vii) die Ausbeuten sind nur zur Erläuterung angegeben und sind nicht notwendigerweise diejenigen, die durch sorgfältige Verfahrensentwicklung erhalten werden können; die Herstellungen wurden wiederholt, falls mehr Material erforderlich war;
(viii) wenn angegeben, sind NMR-Daten in der Form von δ-Werten für die Hauptnachweisprotonen, angegeben in Teilen pro Million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard, bestimmt bei 300 MHz unter Verwendung von CDCl&sub3; als Lösungsmittel; herkömmliche Abkürzungen für die Signale von Werten werden verwendet; für AB-Spektren sind die direkt beobachteten Verschiebungen angegeben; "DMSO-d&sup6;" bedeutet Perdeuterodimethylsulfoxid;
(ix) chemische Symbole haben ihre gewöhnlichen Bedeutungen; SI-Einheiten und -Symbole werden verwendet;
(x) reduzierte Drücke sind als absolute Drücke in Pascal (Pa) angegeben; erhöhte Drücke sind als Überdrücke in Bar angegeben;
(xi) Lösungsmittelverhältnisse sind in Werten von Volumen : Volumen (V/V) angegeben; und
(xii) Massenspektren (MS) wurden mit einer Elekttonenenergie von 70 Elektronenvolt im chemischen Ionisationsmodus unter Verwendung einer Direktexpositionssonde durchgeführt; im allgemeinen werden nur Peaks berichtet, die die Bezugsmasse angeben.

Beispiel 1

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidino]- butyl]-N-methylbenzamidhydrochlorid

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid (270 mg) in Methanol (2 ml) wurde zu einer Lösung von 4-(1-Oxoisoindolin-2-yl)piperidin (200 mg) und Essigsäure (0,053 ml) in Methanol (3 ml) hinzugegeben. Nach 15 min wurde Natriumcyanoborhydrid (58 mg) in Methanol (1 ml) in einer einzelnen Portion hinzugegeben. Nach 6 h wurde die Reaktionsmischung mit wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt, für 3 min gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und mit Dichlormethan : Methanol (Gradient 98 : 2, 95 : 5) als Laufmittel chromatographiert. Das resultierende Material wurde in Dichlormethan aufgelöst, als Hydrochloridsalz mit etherischem Chlorwasserstoff ausgefällt, eingedampft und über Nacht unter Hochvakuum gesetzt, um die Titelverbindung (390 mg) als weißen Feststoff zu ergeben;
MS: m/z = 550 (M+1).
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2; · 1,65 HCl · 0,40 (CH&sub3;CH&sub2;)&sub2;O:

Das (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid wurde wie folgt hergestellt:

a. 1-Brom-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethan

Zu einer mechanisch gerührten Lösung von Dihydropyran (1 l) und einem stark sauren Ionenaustauscherharz (10,0 g) in Hexan (2 l) wurde 2-Bromethanol (985 g) während eines Zeitraums von 1,5 h hinzugetropft. Während der Zugabe wurde ein kaltes Wasserbad verwendet, um die Innentemperatur auf 35 bis 40ºC zu halten. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung unter Elution mit Hexan (6 l) chromatographiert. Das Laufmittel wurde verdampft, um eine bernsteinfarbene Flüssigkeit zu ergeben, die durch eine 2-Zoll-Vigreux-Kolonne destilliert wurde. Der zwischen 75 bis 95ºC (3 300-4 700 Pa) siedende Stoff wurde aufgefangen und erneut destilliert, um den Ether (1195,5 g) als Öl zu ergeben; Sdp.: 80-90ºC (2666 Pa)
NMR: 4,68 (m, 1), 4,01 (m, 1), 3,89 (m, 1), 3,77 (m, 1), 3,52 (m, 3), 1,75 - 1,50 (m, 6).

b. 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-butyronitril

Zu einer Lösung von Natriumhydrid (218,0 g einer 55%igen Ölsuspension) in Tetrahydrofuran (4 l) bei 10ºC in einem Eis/Wasserbad wurde 3,4- Dichlorphenylacetonitril (893,0 g) in Tetrahydrofuran (2 l) über einen Zeitraum von 45 min hinzugegeben, und die resultierende Lösung wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in einem Eis/Wasserbad gekühlt, und 1-Brom-2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethan (1076,0 g) wurde als unverdünntes Öl während eines Zeitraums von 25 min hinzugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und in 4 2 l-Portionen aufgeteilt. Jede Portion wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid (3 l) verdünnt und mit Ether (500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen (wäßriges Ammoniumchlorid), getrocknet und eingedampft. Der resultierende Stoff wurde mit Hexan: Dichlormethan (Gradient 100 : 0, 0 : 100) als Laufmittel chromatographiert, um das Nitril (932 g) als Öl zu ergeben.
NMR: 7,47 (m, 4), 7,20 (m, 2), 4,57 (m, 2), 4,08 (m, 2), 3,85 (m, 4), 3,54 (m, 3), 3,37 (m, 1), 2,15 (m, 4), 1,77 (m, 4), 1,56 (m, 8).

c. 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-butylamin

Zu einer Lösung des obigen Nitrils (128,3 g) in 95% Ethanol (1,1 l) und konzentriertem Ammoniumhydroxid (550 ml) wurden Raney-Nickel (25,0 g) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 1,5 Tage unter eine Wasserstoffatmosphäre (3,6 bar) gesetzt. Die Mischung wurde durch Kieselgur filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das resultierende Filtrat wurde eingedampft. Der resultierende Stoff wurde mit Dichlormethan: Methanol (Gradient 100 : 0, 95 : 5) als Laufmittel chromatographiert, um das Amin (91 g) als Öl zu ergeben.
MS: m/z = 318 (M+1), 234[(M+1)-Tetrahydropyranyl].
NMR: 7,40 (s, 1), 7,38 (s, 1), 7,32 (d, 1, J = 2,1), 7,28 (d, 1, J = 2,0), 7,07 (dd, 1, J = 2,1, 4,9), 7,04 (dd, 1, J = 2,1, 4,9), 4,50 (m, 1), 4,43 (m, 1), 3,70 (m, 4), 3,45 (m, 2), 3,27 (m, 1), 3,17 (m, 1), 2,97 - 2,75 (m, 6), 2,00 (m, 2), 1,82 - 1,66 (m, 6), 1,53 (m, 8), 1,18 (breit s, 4).

d. 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutylamin

Zu einer mechanisch gerührten Lösung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4- (tetrahydropyran-2-yloxy)butylamin (550 g) in Methanol (3,3 l) wurde in einer Portion 6,0 N Salzsäure (352 ml) hinzugegeben, was in einer leichten exothermen Reaktion resultierte. Nach Rühren für 3 h wurde die Reaktionsmischung eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser auf ein Volumen von 3 l verdünnt. Diese Lösung wurde mit Ether (2 · 500 ml) extrahiert, mit Natriumhydroxid-Plätzchen (100 g) basisch gemacht und mit Ethylacetat (4 · 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden gewaschen (800 ml gesättigtes Natriumchlorid), getrocknet und eingedampft, um den Alkohol (367 g) als bernsteinfarbenes Öl zu ergeben, das sich im Hochvakuum verfestigte.
NMR: 7,39 (d, 1, J = 8,2), 7,28 (d, 1, J = 2,0), 7,04 (dd, 1, J = 8,2, 2,0), 3,65 (m, 1), 3,50 (m, 1), 2,90 (m, 2), 2,71 (m, 1), 2,25 (m, 2), 1,86 (m, 2).

e. (S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutylamin

Zu einer mechanisch gerührten Lösung von D-Weinsäure (222 g) in Methanol (4 l) im Rückfluß wurde der obige Alkohol (342 g) in warmem Methanol (2 l) in einer Portion hinzugegeben, gefolgt von zusätzlichem Methanol (1 l). Die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt. Vor dem Erreichen des Siedepunktes begannen sich Kristalle zu bilden. Nach 1,5 h bei der Rückflußtemperatur wurde die Lösung allmählich auf Raumtemperatur abgekühlt und für 3 Tage gerührt. Die erste Ausbeute von Tartratsalz wurde durch Abnutschen aufgefangen und in einem Vakuumofen bei 60ºC getrocknet, um das Produkt zu ergeben (232 g). Dieser Stoff wurde in Methanol (13,5 l) am Siedepunkt aufgenommen und für 1 h im Rückfluß gehalten, um 1 l Methanol abdestillieren zu lassen. Die Mischung wurde allmählich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und für 4 Tage gerührt. Die erste Ausbeute von Kristallen wurde durch Abnutschen aufgefangen und getrocknet, um einen Feststoff (178,8 g) zu ergeben. Das Methanol-Filtrat wurde auf ein Volumen von etwa 3 l eingedampft. Die resultierende Suspension wurde wieder zum Rückfluß erhitzt, um eine klare Lösung zu ergeben, die unter Rühren allmählich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde. Eine zweite Ausbeute von Kristallen (43,8 g) wurde aufgefangen. Die vereinigten Ausbeuten der herausgelösten. Aminoalkoholtartrate (222,6 g) wurden in 1,0 N Natriumhydroxid (1,5 l) aufgenommen und mit Dichlormethan (4 · 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Salzlösung), getrocknet und eingedampft, um den optisch angereicherten Alkohol (135,4 g) als schmutzigweißen Feststoff zu ergeben; Smp.: 80-2ºC.
MS: m/z = 324 (M+1).
NMR (CD&sub3;OD): 7,47 (d, 1, J = 8,3), 7,42 (d, 1, J = 2,1), 7,17 (dd, 1, J = 8,2, 2,1), 3,47 (m, 1), 3,34 (m, 1), 2,83 (m, 3), 1,92 (m, 1), 1,74 (m, 1).

f. Ethyl-(S)-N-[2-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-carbamat

Ethylchlorformiat (25,5 g) wurde während 20 min zu einer mechanisch gerührten Lösung des obigen Alkohols (50,0 g) und Triethylamin (24,9 g) in Dichlormethan (600 ml) hinzugetropft. Die Innentemperatur wurde während der Zugabe auf -20 bis -25ºC gehalten. Die Reaktionsmischung wurde allmählich auf Raumtemperatur während eines Zeitraums von 4 h erwärmen gelassen und wurde gewaschen (1 N Salzsäure, gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat und gesättigtes wäßriges Natriumchlorid). Die abgetrennte Dichlormethan-Phase wurde getrocknet und eingedampft, um das Carbamt als gelbes Öl zu ergeben (65,3 g).
MS: m/z = 306 (M+1).
NMR (CD&sub3;OD): 7,44 (d, 1, J = 8,3), 7,38 (d, 1, J = 2,1), 7,15 (dd, 1, J = 8,3, 2,1), 3,99 (q, 2, J = 7,1), 3,45 (m, 1), 3,29 (m, 3), 2,97 (m, 1), 1,92 (m, 1), 1,75 (m, 1), 1,16 (t, 3, J = 7,1).

g. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]methylamin

Das obige Carbamat (65,3 g) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde während 30 min zu einer mechanisch gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (16,0 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) hinzugetropft. Die Innentemperatur stieg während der Zugabe auf 45ºC. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in einem Eisbad abgekühlt, und gesättigtes wäßriges Natriumsulfat (50 ml) wurde während 45 min hinzugetropft. Nach einer weiteren Stunde Rühren wurde festes wasserfreies Natriumsulfat (50 g) hinzugegeben. Nach Rühren für 30 min wurde die Mischung durch Kieselgur filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, um das Amin (52,9 g) als gelbes Öl zu ergeben.
MS: m/z = 248 (M+1).
NMR: 7,37 (d, 1, J = 8,2), 7,27 (d, 1, J = 2,0), 7,01 (dd, 1, J = 8,2, 2,1), 3,69 (m, 1), 3,53 (m, 1), 3,40 (m, 2), 2,76 (m, 3), 2,45 (m, 3), 1,89 (m, 2).

h. (5) -N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylbenzamid

Benzoylchlorid (31,5 g) in Dichlormethan (200 ml) wurde während 45 min zu einer mechanisch gerührten Lösung des obigen Amins (52,9 g) und Triethylamin (54,0 g) in Dichlormethan (1 l) hinzugetropft. Ein Eisbad wurde während der Zugabe verwendet, um eine Innentemperatur von 5 bis 8ºC beizubehalten. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h bei Raumtemperatur gerührt und gewaschen (1 N Salzsäure, Salzlösung). Die abgetrennte Dichlormethan-Schicht wurde eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben, das mit Dichlormethan: Methanol (Gradient 100 : 0, 95 : 5) als Laufmittel chromatographiert wurde, um das Benzamid (65,6 g) als weißen Feststoff zu ergeben;
Smp.: 123-5ºC.
MS: m/z = 352 (M+1).
[α]D = -18,3º (c = 2,46, CH&sub3;OH).

i. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid

Das obige Benzamid (12,9 g) in Dichlormethan (150 ml) wurde über eine Kanüle in eine Lösung aus 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-Benzjodoxol-3- (1H)-on (18,6 g) und tert-Butanol (4,5 ml) in Dichlormethan (150 ml) gegeben. Nach Rühren für 5 min wurde die Reaktionsmischung mit Ether (600 ml) und einer Lösung aus Natriumbicarbonat (19,7 g) und Natriumthiosulfatpentahydrat (64,5 g) in Wasser (825 ml) verdünnt. Das zweiphasige System wurde kräftig gerührt, bis beide Schichten klar wurden (etwa 30 min). Die abgetrennte organische Schicht wurde gewaschen (gesättigtes wäßriges Natriumbicarbnoat), getrocknet und eingedampft. Das Rohmaterial wurde mit Dichlormethan: Ether (1 : 1) als Laufmittel chromatographiert, um den Aldehyd als weißen Feststoff (9,7 g) nach Ausfüllung und Filtration aus Ether zu ergeben.
MS: m/z = 350 (M+1).
Die Zwischenstufe 4-(1-Oxoisoindolin-2-yl)piperidin wurde wie folgt hergestellt:

j. 4-tert-Butoxycarbonylaminopiperidin

Zu einer Lösung von 1-Benzyl-4-aminopiperidin (66,2 g) in Tetrahydrofuran (275 ml) wurde Di-tert-butyldicarbonat (76,0 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) hinzugetropft. Nach Rühren für 4 h wurde die Mischung eingedampft und wieder in 95% Ethanol (1250 ml) in einem 2 l- Reaktor aus rostfreiem Stahl aufgelöst. Palladium auf Kohlenstoff (10%, 13,6 g) in 95% Ethanol (100 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde unter eine Wasserstoffatmosphäre (3,44 bar) bei 45ºC für 3 h gesetzt. Die resultierende Lösung wurde durch Kieselgur/Silicagel filtriert und eingedampft, um das Aminopiperidin (72,5 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
MS: m/z = 201 (M+1).
NMR: 4,61 (m, 1), 3,51 (m, 1), 3,07 (m, 1), 3,03 (m, 1), 2,65 (m, 2), 1,93 (m, 2), 1,58 (m, 1), 1,45 (s, 9), 1,27 (m, 2).

k. 1-Benzyloxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonylaminopiperidin

Zu einer Lösung von N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid (58,5 g) in Dichlormethan (300 ml) wurden nacheinander Triethylamin (36,0 ml) und 4- tert-Butoxycarbonylaminopiperidin (aus Beispiel 1.j.) (47,0 g) hinzugegeben. Nach Rühren für 2 h wurde die Reaktionsmischung gewaschen, (0,1 N Salzsäure, verdünntes wäßriges Natriumbicarbonat), und die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu ergeben. Die Zugabe von Ether bildete einen Niederschlag, der abfiltriert wurde, um das 1-Benzyloxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonylaminopiperidin (75 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
NMR: 7,35 (m, 5), 5,12 (s, 2), 4,53 (1, m), 4,10 (m, 2), 3,60 (m, 1), 2,92 (m, 2), 1,92 (m, 2), 1,44 (s, 9), 1,31 (m, 2).

l. 4-Amino-1-benzyloxycarbonylpiperidin

Zu einer Lösung des obigen Piperidins (55,0 g) in Dichlormethan (300 ml) wurde Trifluoressigsäure (90 ml) in 10 ml-Schritten während eines Zeitraums von 20 min hinzugegeben. Nach Rühren für 4 h wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (1 l) verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 1,0 Natriumhydroxid (bis pH 10) basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, um das Amin als ein Öl zu ergeben, das sich langsam zu einem weißen Feststoff verfestigte (36,5 g).
NMR: 7,36 (m, 5), 5,12 (s, 2), 4,12 (m, 2), 2,83 (m, 3), 1,80 (m, 2), 1,51 (m, 2), 1,25 (m, 2).

m. 1-Benzyloxycarbonyl-4-phthalimidopiperidin

Eine Lösung von 4-Amino-1-benzyloxycarbonylpiperidin (5,0 g), Ncarbethoxyphthalimid (4,7 g) und Triethylamin (4,5 ml) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde für 16 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, in Dichlormethan aufgelöst und nacheinander mit 0,1 N Salzsäure und wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Ether suspendiert und filtriert, um die Titelverbindung (6,7 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
MS: m/z = 365 (M+1).
NMR (CDCl&sub3;/CF&sub3;COOH): 7,87 (m, 2), 7,80 (m, 2), 7,38 (m, 5), 5,21 (s, 2), 4,37 (m, 3), 2,97 (m, 2), 2,44 (m, 2), 1,80 (m, 2).

n. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(3-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin

Natriumborhydrid (4,9 g) wurde zu einer Suspension des Imids (4,7 g) in Methanol (100 ml) bei 0ºC hinzugegeben. Nach Rühren für 1,25 h wurde die Reaktionsmischung mit wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt und mit Dichlor methan extrahiert. Die organischen Extrakte wurde getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung als schaumigen weißen Feststoff (4,5 g) zu ergeben, welche mit einer unbestimmten Menge von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2- hydroxymethylbenzamido)piperidin kontaminiert war.
MS: m/z = 349 [(M+1)-OH].
NMR (CD&sub3;OD): 7,70 (m, 1), 7,61 (m, 2), 7,53 (m, 1), 7,36 (m, 5), 5,97 (s, 1), 5,14 (s, 2), 4,30 (m, 2), 4,13 (m, 1), 2,95 (m, 2), 2,19 (m, 1), 2,07 (m, 1), 1,89 (m, 2).

o. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin

Trifluoressigsäure (12,5 ml) wurde zu einer Lösung des Aminals (2,9 g) und Triethylsilan (12,9 ml) in Chloroform hinzugetropft. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, mit Toluol verdünnt (um überschüssiges Triethylsilan während des Eindampfens zu entfernen) und eingedampft. Das Material wurde in Ether suspendiert und filtriert. Der Feststoff (1,0 g) wurde mit Dichlormethan : Ether (Gradient 100 : 0, 0 : 100) als Laufmittel chromatographiert, um 1-Benzyloxycarbonyl-4-(1-oxoisoindolin-2- yl)piperidin (380 mg) als weißen Feststoff zu ergeben.
MS: m/z = 351 (M+1).
NMR (CDCl&sub3;/CF&sub3;COOH): 7,87 (m, 1), 7,67 (m, 1), 7,56 (m, 2), 7,38 (m, 5), 5,20 (s, 2), 4,53 (m, 1), 4,49 (bs, 2), 4,37 (m, 2), 3,05 (m, 2), 1,97 (m, 2), 1,77 (m, 2).

p. 4-(1-Oxoisoindolin-2-yl)piperidin

Eine Lösung des 1-Benzyloxycarbonyl-4-(1-oxoisoindolin-2-yl)- piperidins (350 mg) und 20% Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (100 mg) in Ethanol (6 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) wurde über Nacht unter Wasserstoff (1 bar) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgur filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, um 4-(1-Oxoisoindolin-2- yl)piperidin (200 mg) als weißen Feststoff zu ergeben.
MS: m/z = 217 (M+1).
NMR (CD&sub3;OD): 7,76 (m, 1), 7,58 (m, 2), 7,49 (m, 1), 4,50 (s, 2), 4,27 (m, 1), 3,15 (m, 2), 2,74 (m, 2), 1,82 (m, 4).

Beispiel 2

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1- yl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamidhydrochlorid

Unter Verwendung eines dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnlichen Verfahrens, außer daß 4-(1-Oxoisoindolin-2-yl)piperidin mit 4-(2-Oxo-2,3- dihydrobenzimidazol-1-yl)piperidin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
MS: m/z = 551 (M+1).
Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2; · 1,50 HCl · 0,30 (CH&sub3;CH&sub2;)&sub2;O:

Beispiel 3

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamidzitronensäuresalz (1 : 1)

Unter Verwendung eines dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnlichen Verfahrens, außer daß 4-(1-Oxoisoindolin-2-yl)piperidin mit 4-(2-Oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)piperidin ersetzt wurde und das chromatographierte Produkt in Methanol, das etwa 1 Äquivalent Zitronensäure enthielt, aufgelöst und verdampft wurde, wurde das Titelsalz hergestellt. Das resultierende Glas wurde als Suspension in Ether pulverisiert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
MS: m/z = 565 (M+1).
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2; · 1,05 C&sub6;H&sub8;O&sub7; · 0,60 H&sub2;O:
Die Zwischenstufe 4-[2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3- yl)piperidin wurde wie folgt hergestellt:

a. 8-Benzyloxycarbonyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan

Zu einer Lösung von 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4, 5]decan (45,9 g) in Dichlormethan (600 ml) wurde N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinmid (81,5 g) portionsweise hinzugegeben. Nach Rühren für 2 h wurde die Mischung mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gelöscht und über Nacht als zweiphasige Mischung gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (1 l) verdünnt, und die Dichlormethan-Schicht wurde getrocknet und eingedampft, um 8-Benzyloxycarbonyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan (86,0 g) als farbloses Öl zu ergeben.
MS: m/z = 278 (M+1).
NMR: 7,35 (m, 5), 5,13 (s, 2), 3,96 (s, 4), 3,59 (m, 4), 1,67 (m, 4).

b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidon

Zu einer Lösung von 8-Benzyloxycarbonyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]- decan (85 g) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (100 ml) in Wasser (200 ml) hinzugegeben, und die resultierende Lösung wurde für 4 Tage gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden gewaschen (gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat), getrocknet und eingedampft, um das Keton (68,0 g) als Öl zu ergeben.
MS: m/z = 234 (M+1).
NMR: 7,37 (m, 5), 5,18 (s, 2), 3,80 (m, 4), 2,46 (m, 4).

c. 4-(2-Aminobenzylamino)-1-benzyloxycarbonylpiperidin

1-Benzyloxycarbonyl-4-oxopiperidin (18,3 g) in Methanol (80 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Aminobenzylamin (8,0 g) und Essigsäure (3,8 ml) in Methanol (80 ml) hinzugetropft. Nach 30 min wurde Natriumcyanoborhydrid (4,1 g) in Methanol (80 ml) hinzugetropft. Nach Rühren über Nacht wuurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gelöscht, im Vakuum aufkonzentriert, in Dichlormethan aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Das rohe viskose Öl wurde in Ether aufgelöst, was in der Bildung eines Niederschlags resultierte. Die Feststoffe wurden durch Filtration aufgefangen, um die Titelverbindung (15 g) als weißes Pulver zu ergeben.
MS: m/z = 340 (M+1).
NMR (CD&sub3;OD): 7,34 (m, 5), 7,03 (m, 2), 6,70 (m, 2), 5,10 (s, 2), 4,07 (m, 2), 3,78 (s, 2), 2,91 (m, 2), 2,69 (m, 1), 1,93 (m, 2), 1,29 (m, 2).

d. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3- yl)piperidin

Eine gerührte Lösung von 4-(2-Aminobenzylamino)-1-benzyloxycarbonylpiperidin (3,2 g), 4-Dimethylyaminopyridin (1,2 g) und [Bis(trichlormethyl)carbonat] (940 mg) in Chloroform (70 ml) wurde für 30 min zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit 1,0 N Salzsäure und wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan : Ether : Methanol (Gradient 50 : 50 : 0, 20 : 80 : 0, 80 : 0 : 20) als Laufmittel chromatographiert, um 1-Benzyloxycarbonyl- 4-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)piperidin als weißen Feststoff (2,5 g) zu ergeben.
MS: m/z = 366 (M+1).
NMR: 7,62 (m, 1), 7,37 (m, 4), 7,17 (m, 1), 7,04 (m, 1), 6,94 (m, 1), 6,71 (m, 1), 5,15 (breit s, 2), 4,58 (m, 1), 4,33 (m, 2), 4,30 (s, 2), 2,92 (m, 2), 1,73 (m, 4).

e. 4-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)piperidin

Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinazolin-3-yl)piperidin (1,9 g) und 20% Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (400 mg) in Ethanol (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) wurde für 2,5 h unter Wasserstoff (1 bar) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgur filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan : Methanol (Gradient 90 : 10, 70 : 10) als Laufmittel chromatographiert, um 4-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)piperidin (750 mg) als weißen Feststoff zu ergeben.
MS: m/z = 232 (M+1).
NMR (CD&sub3;OD): 7,14 (m, 2), 6,94 (m, 1), 6,79 (m, 1), 4,42 (s, 2), 4,40 (m, 1), 3,39 (m, 2), 2,99 (m, 2), 2,06 (m, 2), 1,85 (m, 2). FORMELN
Y---(CH&sub2;)m---M
HO---(CH&sub2;)m---M

Claims

1. Verbindung der Formel I:

worin:

Q¹ ein Stickstoff-verknüpftes Radikal der Formel II ist:

worin

E¹, E², E³ und E&sup4; eine zweiwertige 4-gliedrige Kette (-E¹=E²-E³=E&sup4;-) bilden, worin jeder Vertreter aus E¹, E², E³ und E&sup4; Methin ist; oder worin ein Vertreter aus E¹, E², E³ und E&sup4; Stickstoff ist und die übrigen drei Methin sind; worin die Radikale F, G und I(X) ausgewählt sind aus:

(i) G ist eine direkte Bindung, I(X) ist ein Radikal mit der Formel =C(Z)-, und F ist ein Radikal, ausgewählt aus -CH= und -N= ;

(ii) G ist eine direkte Bindung, I(X) ist ein Radikal mit der Formel -C(=J)-, und F ist ein Radikal, ausgewählt aus -N(Rf)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-, -CH&sub2;-N(Rf)- und -CH=N-;

(iii) G ist ein Radikal mit der Formel -CH&sub2;-, I(X) ist ein Radikal mit der Formel -C(=J)-, und F ist ausgewählt aus -CH&sub2;- und -N(Rf)-;

und

(iv) G ist ausgewählt aus -CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH- und

-N =CH-, I(X) ist ein Radikal mit der Formel -C(=J)-, und F ist eine direkte Bindung;

J Sauerstoff oder Schwefel ist;

Z -ORa -SRa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=Ja)NRbRc oder -C(Ra)(ORd)(ORe) ist;

Ja Sauerstoff oder Schwefel ist;

Ra und Rf unabhängig Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl sind;

Rb und Rc unabhängig Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl sind; oder Rb und

Rc zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- (oder sein S-Oxid) oder Piperazinyl-Gruppe bilden (wobei die Piperazinyl-Gruppe eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe an der 4-Position tragen kann);

Rd und Re unabhängig (C&sub1;&submin;&sub3;)-Alkyl sind oder Rd und Re zusammen Ethylen oder Trimethylen bilden;

m 2 oder 3 ist;

M ein Rest der Formel Ia oder der Formel Ib ist:

worin

Q Phenyl ist, das ein oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C&sub1;&submin;&sub3;)- Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub3;)-Alkyl und Methylendioxy; oder Q Thienyl, Imidazolyl, Benzo[b]thiophenyl oder Naphthyl ist, welche jeweils einen Halogen-Substituenten tragen können; oder Q Biphenyl ist; oder Q ein Kohlenstoff verknüpftes Indolyl ist, das einen Benzyl-Substituenten an der 1-Position tragen kann;

Qa Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl oder ein Radikal der Formel -(CH&sub2;)q-NR&sup7;R&sup8; ist, worin q 2 oder 3 ist und R&sup7; und R&sup8; unabhängig (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkyl sind oder NR&sup7;R&sup8; Piperidino oder 4-Benzylpiperidino ist;

R³ Wasserstoff, Methyl oder (C&sub2;&submin;&sub6;)n-Alkyl ist, welches ein terminales Aminoradikal tragen kann;

R&sup4; -C(=O)R&sup5;, -C(=O)OR&sup5; oder -C(=J¹)NHR&sup5; ist, worin J¹ Sauerstoff oder Schwefel ist und R&sup5; Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub3;)-alkyl (worin das Phenyl ein oder mehr Halogen-, Hydroxy-, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy- oder (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkyl-Substituenten tragen kann), Pyridyl-(C&sub1;&submin;&sub3;)-alkyl, Naphthyl-(C&sub1;&submin;&sub3;)- alkyl, Pyridylthio-(C&sub1;&submin;&sub3;)-alkyl, Styryl, 1-Methylimidazol-2-ylthio-(C&sub1;&submin;&sub3;)- alkyl, Aryl (welches ein oder mehr Halogen-, Hydroxy-, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy- oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl-Substituenten tragen kann), Heteroaryl (welches ein oder mehr Halogen-, Hydroxy-, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy- oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl-Substituenten tragen kann) oder (wenn R&sup4; -COR&sup5; ist) α-Hydroxybenzyl ist;

n 0, 1, 2 oder 3 ist;

p 1 oder 2 ist, und, wenn p 2 ist, n 1 ist und J² zwei Wasserstoffe ist;

J² Sauerstoff oder zwei Wasserstoffe ist;

L¹ Carbonyl oder Methylen ist;

r 0, 1, 2 oder 3 ist; und

R&sup6; Phenyl, das ein oder mehr Halogen-, Trifluormethyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl-, Hydroxy- oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy-Substituenten tragen kann (und insbesondere ein oder mehr Chlor- oder Fluor-Substituenten); Naphthyl, das ein oder mehr Halogen-, Trifluormethyl-, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl- oder Hydroxy-Substituenten tragen kann; Pyridyl; Thienyl; Indolyl; Chinolinyl; Benzothienyl oder Imidazolyl ist; oder, wenn L¹ Carbonyl ist, die Gruppe -(CH&sub2;)r-R&sup6; Aryl, Heteroaryl oder eine Benzyl-Gruppe darstellen kann, die einen α-Substituenten trägt, ausgewählt aus Hydroxy, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy und (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, und worin weiterhin der Aryl-, Heteroaryl- oder Phenyl-Anteil der Benzyl-Gruppe ein oder mehr Substituenten tragen kann, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, Hydroxy und (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, Hydroxy und (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy (und insbesondere ein oder mehr Chlor- oder Fluor-Substituenten);

oder das N-Oxid des durch Δ markierten Piperidino-Stickstoffs;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon;

oder ein quaternäres Ammoniumsalz davon, worin der durch Δ markierte Piperidinostickstoff ein quadrikovalenter Ammoniumstickstoff ist, worin das vierte Radikal R&sup9; am Stickstoff (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl oder Benzyl ist und das assoziierte Gegenion A ein pharmazeutisch akzeptables Anion ist.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel I eine Verbindung der Formel Ic ist:

oder das N-Oxid des durch Δ markierten Piperdidinostickstoffs; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; oder ein quaternäres Ammoniumsalz davon; worin Q¹ einen der für Q¹ in Anspruch 1 definierten Werte hat.

3. Verbindung gemäß Anspruch, worin M Formel Ib ist:

und n 1 oder 2 ist; p 1 ist; J² zwei Wasserstoffe ist; L¹ Carbonyl ist; r 0 oder 1 ist; und R&sup6; Phenyl ist, das ein oder zwei Halogen- oder (C1-4)-Alkoxy-Substituenten tragen kann.

4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin m 2 ist.

5. Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin jeder Vertreter aus E¹, E², E³ und E&sup4; Methin ist.

6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin ein Vertreter aus E¹, E², E³ und E&sup4; Stickstoff ist und die übrigen drei Methin sind.

7. Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Q¹ ein Stickstoff-verknüpftes Radikal ist, ausgewählt aus den Radikalen der Formeln VII-IX:

8. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus: (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidino]- butyl]-N-methylbenzamid; (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(2-oxo-2,3- dihydrobenzimidazol-1-yl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid; und (S)-N-[2- (3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)- piperidino]butyl]-N-methylbenzamid; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I:

worin

Q¹ ein Stickstoff-verknüpftes Radikal der Formel II ist:

worin

(iii) G ist ein Radikal mit der Formel -CH&sub2;-, I(X) ist ein Radikal mit der Formel -C( = J)-, und F ist ausgewählt aus -CH&sub2;- und -N(Rf)-;

und

(iv) G ist ausgewählt aus -CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH- und

-N =CH-, T(X) ist ein Radikal mit der Formel -C(=J)-, und F ist eine direkte Bindung;

J Sauerstoff oder Schwefel ist;

Z -ORa, -SRa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=Ja)NRbRc oder -C(Ra)(ORd)(ORe) ist;

Ja Sauerstoff oder Schwefel ist;

Ra und Rf unabhängig Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl sind;

m 2 oder 3 ist;

M ein Rest der Formel Ia oder der Formel Ib ist:

worin

Q Phenyl ist, das ein oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C&sub1;&submin;&sub3;)- Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub3;)-Alkyl und Methylendioxy; oder Q Thienyl, Imidazolyl, Benzo[b]thiophenyl oder Naphthyl ist, welche jeweils einen Halogen- Substituenten tragen können; oder Q Biphenyl ist; oder Q ein Kohlenstoffverknüpftes Indolyl ist, das einen Benzyl-Substituenten an der 1-Position tragen kann;

Qa Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl oder ein Radikal der Formel -(CH&sub2;)q ist, worin q 2 oder 3 ist und R&sup7; und R&sup8; unabhängig (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkyl sind oder NR&sup7;R&sup8; Piperidino oder 4-Benzylpiperidino ist;

R&sup4; -C(=O)R&sup5;, -C(=O)OR&sup5; oder -C(=J¹)NHR&sup5; ist, worin J¹ Sauerstoff oder Schwefel ist und R&sup5; Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub3;)-alkyl (worin das Phenyl ein oder mehr Halogen-, Hydroxy-, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy- oder (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkyl-Substituenten tragen kann, Pyridyl-(C&sub1;&submin;&sub3;)-alkyl, Naphthyl-(C&sub1;&submin;&sub3;)- alkyl, Pyridylthio-(C&sub1;&submin;&sub3;)-alkyl, Styryl, 1-Methylimidazol-2-ylthio-(C&sub1;&submin;&sub3;)- alkyl, Aryl (welches ein oder mehr Halogen-, Hydroxy-, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy- oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl-Substituenten tragen kann), Heteroaryl (welches ein oder mehr Halogen-, Hydroxy-, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy- oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl-Substituenten tragen kann) oder (wenn R&sup4; -COR&sup5; ist) α-Hydroxybenzyl ist;

n 0, 1, 2 oder 3 ist;

p 1 oder 2 ist, und, wenn p 2 ist, n 1 ist und J² zwei Wasserstoffe ist;

J² Sauerstoff oder zwei Wasserstoffe ist;

L¹ Carbonyl oder Methylen ist;

r 0, 1, 2 oder 3 ist; und

oder das N-Oxid des durch Δ markierten Piperidino-Stickstoffs;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon;

oder ein quaternäres Ammoniumsalz davon, worin der durch Δ markierte

Piperidinostickstoff ein quadrikovalenter Ammoniumstickstoff ist, worin das vierte Radikal R&sup9; am Stickstoff (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl oder Benzyl ist und das assoziierte Gegenion A ein pharmazeutisch akzeptables Anion ist; und ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder einen Träger.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I; oder des N-Oxids des durch Δ markierten Piperidinostickstoffs; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon; oder eines quaternären Ammoniumsalzes davon, worin der durch Δ markierte Piperidinostickstoff ein quadrikovalenter Ammoniumstickstoff ist, worin das vierte Radikal am Stickstoff R&sup9; (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl oder Benzyl ist und das assoziierte Gegenion A ein pharmazeutisch akzeptables Anion ist; wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, welches gekennzeichnet ist durch:

(a) Alkylieren eines Piperidins der Formel III:

mit einem Aldehyd der Formel IV:

HO ---(CH&sub2;)m---M IV

(oder der Formel IVc),

durch reduktive Alkylierung;

(b) Alkylieren eines Piperidins der Formel III mit einem Alkylierungsmittel der Formel V:

Y ---(CH&sub2;)m--- M V

(oder der Formel Vc)

worin Y eine Abgangsgruppe ist;

(c) für ein N-Oxid des durch Δ markierten Piperidinostickstoffs einer Verbindung der Formel I (oder der Formel Ic) Oxidieren des durch Δ markierten Piperidinostickstoffs einer Verbindung der Formel I;

(d) für ein quaternäres Ammoniumsalz einer Verbindung der Formel I (oder der Formel Ic), Alkylieren des durch Δ markierten Piperidinostickstoffs der Verbindung der Formel I (oder der Formel Ic) mit einem Alkylierungsmittel der Formel R&sup9;Y; oder

(e) für ein quaternäres Ammoniumsalz einer Verbindung der Formel I (oder der Verbindung Ic), Alkylieren eines Piperidins der Formel IIIa:

mit einem Alkylierungsmittel der Formel V.