DE69431069T2

DE69431069T2 - Cyclische amidderivate als neurokinin a antagonisten

Info

Publication number: DE69431069T2
Application number: DE69431069T
Authority: DE
Inventors: Toms Jacobs; Carson Miller; John Ohnmacht; Bhikkappa Shenvi; Allan Veale
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1993-12-15
Filing date: 1994-12-13
Publication date: 2003-05-08
Anticipated expiration: 2014-12-14
Also published as: SK76396A3; FI962418A0; FI962418A7; CN1142822A; JP3819934B2; US5705505A; IL111970A; US5965576A; ATE221064T1; SG52667A1; PL315035A1; IL111970A0; PT734383E; EP0734383A1; US5589489A; WO1995016682A1; AU1247195A; EP0734383B1; BR9408325A; AU690951B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue cyclische Amidderivate und insbesondere neue N-substituierte benzoanellierte Lactame, die die pharmakologischen Wirkungen eines der unter der Bezeichnung Neurokinine bekannten endogenen Neuropeptid-Tachykinine, insbesondere am Neurokinin-2-Rezeptor (NK2-Rezeptor), antagonisieren. Die neuen cyclischen Amidderivate eignen sich überall dort, wo ein derartiger Antagonismus gewünscht ist. Derartige Verbindungen können sich somit bei der Behandlung von Krankheiten, an denen ein NK2-Rezeptor beteiligt ist, als wertvoll erweisen, beispielsweise bei der Behandlung von Asthma und verwandten Beschwerden. Die Erfindung betrifft außerdem die neuen cyclischen, Amidderivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung bei einer derartigen Behandlung, Verfahren zu ihrer Verwendung sowie Verfahren und Zwischenprodukte für die Herstellung der neuen cyclischen Amidderivate.
Die Säugetier-Neurokinine bilden eine Klasse von Peptidneurotransmittern, die im peripheren und im zentralen Nervensystem anzutreffen sind. Die drei wichtigsten Neurokinine sind Substanz P (SP), Neurokinin A (NKA) und Neurokinin B (NKB). Außerdem gibt es zumindest von NKA N-terminal verlängerte Formen. Für diese drei wichtigsten Neurokinine sind mindestens drei Rezeptortypen bekannt. Die Rezeptoren werden auf der Grundlage ihrer die Neurokinin-Agonisten SP, NKA und NKB begünstigenden relativen Selektivitäten als Neurokinin-1-Rezeptoren (NK1-Rezeptoren), Neurokinin-2- Rezeptoren (NK2-Rezeptoren) bzw. Neurokinin-3- Rezeptoren (NK3-Rezeptoren) bezeichnet. In der Peripherie sind SP und NKA in C-afferenten sensorischen Neuronen, die durch als C-Fasern bekannte, marklose Nervenenden gekennzeichnet sind, lokalisiert und werden durch selektive Depolarisation dieser Neuronen oder selektive Stimulation der C-Fasern ausgeschüttet. C- Fasern befinden sich im Atemwegepithel, und die Tachykinine rufen bekanntlich starke Wirkungen hervor, die eindeutig vielen der bei Asthmatikern zu beobachtenden Symptome gleichen. Zu den Wirkungen der Ausschüttung oder Einbringung von Tachykininen in die Atemwege von Säugetieren gehören Bronchokonstriktion, erhöhte mikrovaskuläre Permeabilität, Vasodilatation und Aktivierung von Mastzellen. Da die Tachykinine somit an der bei Asthmatikern zu beobachtenden Pathophysiologie und Atemwegshyperreaktivität beteiligt sind, kann sich die Blockade der Wirkung von ausgeschütteten Tachykininen bei der Behandlung von Asthma und verwandten Beschwerden als nützlich erweisen. Über peptidische NK2- Antagonisten wurde bereits berichtet. So wurde beispielsweise über ein als L-659,877 bekanntes cyclisches. Hexapeptid als selektiver NK2-Antagonist berichtet. Es wurde auch schon über nichtpeptidische NK2-Antagonisten berichtet, beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer (EPA) 428434, EPA 474561, EPA 512901, EPA 512902 und EPA 515240 sowie in EPA 559538. Es wurde nun eine Reihe von nichtpeptidischen NK2-Antagonisten entdeckt, was die Grundlage der vorliegenden Erfindung bildet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine erfindungsgemäße Verbindung, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I (die Formel ist nachstehend zusammen mit anderen, durch römische Zahlen bezeichneten Formeln im Anschluß an die Beispiele aufgeführt) handelt, worin
Q¹ für 4-Benzylpiperidino, 4-(3-Methoxyphenyl)piperidino, 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidino, 4-(2- Pyridyl)piperidino, 4-(3-Pyridyl)piperidino, 4-(2- Methylsulfinylpyrid-3-yl)piperidino, 4-Hydroxy-4- phenylpiperidino, 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, 4-(N- Phenylacetamido)piperidino, 4-(2-Hydroxyethyl)piperidino, 4-(1-Hydroxy-1-propylbutyl)piperidino, 4-(2- Oxopyrrolidin-1-yl)piperidino, 4-(2-Oxopiperidino)- piperidino, 4-(2-Thioxopiperidino)piperidino, 4-(2- Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4-Ethoxycarbonyl- 4-(2-oxopiperidino)piperidino, 4-Methoxycarbonyl-4-(2- oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4-(1-Oxoisoindolin-2-yl)piperidino, 4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol- 1-yl)piperidino oder 4-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)piperidino steht;
Q² für einen benzoanellierten Lactamrest der Formeln IIa oder IIb steht, worin J für Sauerstoff oder Schwefel steht; M¹ für CRF oder N steht; RA für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl steht; die Reste RB, RC, RD und RE jeweils für Wasserstoff stehen oder mindestens einer der Reste RB RC, RD und RE für einen unabhängig unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl ausgewählten Substituenten steht und die anderen der Reste Rs, RC, RD und RE jeweils für Wasserstoff stehen oder zwei benachbarte Reste RB, RC, RD und RE einen Methylendioxy-Substituenten bilden und die anderen der Reste RB, RC, RD und RE jeweils für Wasserstoff stehen; RF für Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl steht;
Q³ für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl steht und
Q&sup4; für Phenyl, das einen oder zwei unabhängig unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl, Methylendioxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylthio ausgewählten Substituenten tragen kann; Thienyl, Imidazolyl, Benzo[b]thiophenyl oder Naphthyl, die jeweils einen Halogensubstituenten tragen können; Biphenylyl oder über Kohlenstoff verknüpftes Indolyl, das in 1-Stellung einen Benzylsubstituenten tragen kann, steht;
oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon;
oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt. Eine Untergruppe der Erfindung bildet eine Verbindung der Formel I, worin Q&sup4; für Phenyl, das einen oder zwei unabhängig unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl und Methylendioxy ausgewählten Substituenten tragen kann; Thienyl, Imidazolyl, Benzo[b]thiophenyl oder Naphthyl, die jeweils einen Halogensubstituenten tragen können; Biphenylyl oder über Kohlenstoff verknüpftes Indolyl, das in 1-Stellung einen Benzylsubstituenten tragen kann, steht;
oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon;
oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.
Es versteht sich, daß eine Verbindung der Formel I (oder III) ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten kann, so daß eine derartige Verbindung in optisch aktiven, racemischen und/oder diastereomeren Formen isoliert werden kann. Eine Verbindung kann Tautomerisierung aufweisen. Eine Verbindung kann Polymorphismus aufweisen. Die vorliegende Erfindung umfaßt selbstverständlich alle racemischen, optisch aktiven, diastereomeren, tautomeren, polymorphen oder stereoisomeren Formen mit NK2-antagonistischen Eigenschaften oder Gemische davon, wobei in der Technik gut bekannt ist, wie optisch aktive Formen herzustellen sind (beispielsweise durch Trennung der racemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Edukten) und wie die NK2- antagonistischen Eigenschaften nach den im folgenden beschriebenen Standardtests zu bestimmen sind. Es kann bevorzugt sein, die Verbindung der Formel I (oder III) in einer optisch reinen Form zu verwenden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie beispielsweise eine spezielle Form in einem Enantiomerenüberschuß von mindestens 95%, 98% oder 99% enthält. Es kann z. B. bevorzugt sein, eine Verbindung der Formel I (oder III) oder ein bestimmtes Diastereomer davon in einer Form zu verwenden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine Form mit der (R)- oder(S)-Konfiguration an dem in den Formeln mit * bezeichneten Zentrum in einem Enantiomerenüberschuß von mindestens 95%, 98% oder 99% enthält.
In der vorliegenden Beschreibung stehen Raa, Rb, RA, RB, R¹, R² usw. für generische Reste und haben keine andere Bedeutung. Es versteht sich, daß der generische Begriff C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylreste umfaßt, bei Bezügen auf einzelne Alkylreste wie "Propyl" aber nur der geradkettige ("normale") Rest gemeint ist und verzweigtkettige Isomere wie "Isopropyl" im einzelnen genannt werden. Ähnliches gilt für andere generische Gruppen, wie beispielsweise Alkoxy, Alkanoyl usw. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Aryl bezeichnet (außer bei genauerer Definition) einen Phenylrest oder einen orthoanellierten bicyclischen carbocyclischen Rest mit etwa neun bis zehn Ringatomen, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist. Heteroaryl umfaßt (außer bei genauerer Definition) einen Rest, der über ein Ringkohlenstoffatom eines monocyclischen aromatischen Rings mit fünf Ringatomen, bestehend aus Kohlenstoff und einem bis vier unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen, oder mit sechs Ringatomen, bestehend aus Kohlenstoff und einem oder zwei Stickstoffatomen, gebunden ist, sowie einen davon abgeleiteten Rest eines orthoanellierten bicyclischen Heterocyclus mit etwa acht bis zehn Atomen, insbesondere eines Benz-Derivats oder eines durch Anellierung eines Propenylen-, Trimethylen- oder Tetramethylendiradikals abgeleiteten Derivats, sowie ein stabiles N-Oxid davon. Aroyl steht für Arylcarbonyl; Heteroaroyl steht für Heteroarylcarbonyl.
Bei einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz handelt es sich um ein Salz, das mit einer Säure hergestellt wird, die ein physiologisch unbedenkliches Anion liefert.
Nachstehend aufgeführte besondere Werte für Reste oder Teile davon (beispielsweise liefern besondere Werte für C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl besondere Werte für den Alkylteil von C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl), Substituenten und Bereiche für eine Verbindung der Formel I oder Formel III gemäß obiger Beschreibung dienen lediglich zur Erläuterung und schließen andere definierte Werte oder andere Werte innerhalb von definierten Bereichen für die Reste und Substituenten nicht aus.
Ein besonderer Wert für Ar ist Phenyl, das gegebenenfalls einen Chlor-, Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Methylsulfinylsubstituenten tragen kann. Ein besonderer Wert für Het ist Furyl, Thienyl, 2-Imidazolyl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, Pyridyl oder Pyrimidinyl, wobei der Ring gegebenenfalls einen Chlor-, Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Methylsulfinyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylsubstituenten tragen kann. Ein besonderer Wert für Aryl ist Phenyl. Ein besonderer Wert für Heteroaryl ist Furyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl. Ein besonderer Wert für Halogen ist Chlor oder Brom. Ein besonderer Wert für C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl; ein besonderer Wert für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl; ein besonderer Wert für C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl oder Isopentyl; ein besonderer Wert für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl; und ein besonderer Wert für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isopentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1-Propylbutyl oder Octyl. Ein besonderer Wert für C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl ist Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; ein besonderer Wert für C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl; und ein besonderer Wert für C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl ist Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Ein besonderer Wert für C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl ist Allyl, 2-Butenyl oder 3-Methyl-2-butenyl. Ein besonderer Wert für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl ist Formyl, Acetyl, Propinonyl, Butyryl oder Isobutyryl; und ein besonderer Wert C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanoyl ist Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl oder Pivaloyl.
Ein ganz besonderer Wert für Ar ist Phenyl, das gegebenenfalls einen Methoxy-, Hydroxy- oder Methylsulfinylsubstituenten tragen kann. Ein ganz besonderer Wert für Het ist Pyridyl oder Pyrimidinyl, wobei der Ring gegebenenfalls einen Methoxy-, Hydroxy- oder Methylsulfinylsubstituenten tragen kann. Ein ganz besonderer Wert für Heteroaryl ist Pyridyl. Ein ganz besonderer Wert für Halogen ist Chlor. Ein ganz besonderer Wert für C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist Methyl; ein ganz besonderer Wert für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist Methyl oder Ethyl; ein ganz besonderer Wert für C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, ein ganz besonderer Wert für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl und ein ganz besonderer Wert für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Ethylpropyl oder 1-Propylbutyl. Ein ganz besonderer Wert für C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl ist Cyclopropyl oder Cyclopentyl; ein ganz besonderer Wert für C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl ist Cyclopropyl oder Cyclopentyl und ein ganz besonderer Wert für C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl ist Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Ein ganz besonderer Wert für C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl ist Allyl. Ein ganz besonderer Wert für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl ist Formyl oder Acetyl und ein ganz besonderer Wert für C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanoyl ist Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl.
Ein besonderer Wert für Q³ ist Wasserstoff.
Ein besonderer Wert für Q&sup4; ist beispielsweise 3,4-Dichlorphenyl oder 3,4-Dimethylendioxyphenyl.
Ein besonderer Wert für R¹ ist Methyl oder Benzyl und ein besonderer Wert für A ist beispielsweise Chlorid, Bromid oder Methansulfonat.
Eine weitere besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I oder Formel III ist eine, in der
Q¹ (oder Q1a) unter den oben aufgeführten Werten ausgewählt ist;
Q² für Formel IIa steht, worin J für Sauerstoff steht; M¹ für CH steht; RA für C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl steht; RB, RC, RD und RE jeweils für Wasserstoff stehen oder RC für Methoxy steht und RB, RC und RD für Wasserstoff stehen;
Q³ für Wasserstoff steht und
Q&sup4; für 3,4-Dichlorphenyl steht;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
In dieser Gruppe von Verbindungen ist es bevorzugt, daß das in Formel I und III mit * bezeichnete Zentrum (S)-Konfiguration aufweist und daß das benachbarte Kohlenstoffatom (das 3-Kohlenstoffatom der 2,3-Dihydroisoindol-1-on-Gruppierung) (R)-Konfiguration aufweist.
Im allgemeinen ist es für eine Verbindung der Formel I oder Formel III bevorzugt, daß die Stereochemie der oben angegebenen entspricht, wenngleich die Bezeichnung eines asymmetrischen Zentrums als (R) oder (S) wegen der Sequenzregeln für die Nomenklatur mit dem jeweiligen Molekül variieren kann.
Spezielle Verbindungen der Formel I (und der Formel III) werden in den beigefügten Beispielen beschrieben.
Zu den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen einer Verbindung der Formel I (oder der Formel III) gehören diejenigen, die mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, die ein physiologisch unbedenkliches Anion liefert, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure oder para-Toluolsulfonsäure hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel I (oder der Formel III) kann u. a. nach Verfahren hergestellt werden, die in der Chemie zur Herstellung von strukturanalogen heterocyclischen Verbindungen bekannt sind. Derartige Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (oder der Formel III) gemäß obiger Definition werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und anhand der folgenden Verfahrensweisen erläutert, wobei die Bedeutungen der generischen Reste wie oben definiert sind, sofern nicht anders vermerkt:
(a) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z ein Stickstoffatom bedeutet (oder einer Verbindung der Formel III) Alkylierung eines Piperidins der Formel IIIa (worin Q1a für einen Rest der Formel Q¹ mit der oben für eine Verbindung der Formel I, worin Z ein Stickstoffatom bedeutet, angegebenen Bedeutung steht) mit einem Aldehyd der Formel IV (oder der Formel IVa) durch reduktive Alkylierung. Die Alkylierung wird vorzugsweise durch konventionelle reduktive Alkylierung durchgeführt, beispielsweise die in Beispiel 1 ist beschrieben durch säurekatalysierte Bildung eines Imminiumsalzes in situ und anschließende Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid in alkoholischem Lösungsmittel.
(b) Alkylierung eines Piperidins der Formel lila mit einem Alkylierungsmittel der Formel V (oder der Formel Va), worin Y für eine Abgangsgruppe steht. Typische Werte für Y sind beispielsweise Iodid, Bromid, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Trifluormethansulfonat und dergleichen. Die Umsetzung kann unter Standardbedingungen durchgeführt werden, beispielsweise in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 100ºC, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 50ºC.
(c) Zur Herstellung eines N-oxids des Piperidinstickstoffs einer Verbindung der Formel I (oder der Formel III) Oxidation des Piperidinstickstoffs einer Verbindung der Formel I nach einer herkömmlichen Verfahrensweise, wie beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoffperoxid in Methanol, Peressigsäure, 3-Chlorperoxybenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel (wie Dichlormethan) oder Dioxiran in Aceton.
(d) Zur Herstellung eines quartären Ammoniumsalzes des Piperidinstickstoffs einer Verbindung der Formel I (oder der Formel III) Alkylierung des Piperidinstickstoffs der Verbindung der Formel I (oder der Formel III) mit einem Alkylierungsmittel der Formel R¹Y oder Alkylierung eines Piperidins der Formel IIIb mit einem Alkylierungsmittel der Formel R¹Y oder Alkylierung eines Piperidins der Formel IIIb mit einem Alkylierungsmittel der Formel V, worin Y für eine Abgangsgruppe steht, gegebenenfalls mit anschließendem Austausch des Gegenions Y gegen ein anderes Gegenion A nach einem herkömmlichen Verfahren. Typische Werte für Y sind u. a. die oben aufgeführten Werte. Der Austausch von Gegenionen kann zweckmäßigerweise mit einem basischen Ionenaustauscherharz in der "A"-Form durchgeführt werden.
Es kann erwünscht sein, bei allen oder Teilen der oben beschriebenen Verfahren gegebenenfalls eine Schutzgruppe zu verwenden; die Schutzgruppe kann dann abgespalten werden, wenn die Endverbindung gebildet werden soll.
Danach kann man für jede der obigen Verfahrensweisen ein gegebenenfalls gewünschtes pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel I durch Umsetzung der Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch unbedenkliches Gegenion liefert, oder nach einer anderen üblichen Verfahrensweise herstellen.
Es versteht sich außerdem, daß bestimmte der verschiedenen fakultativen Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen durch standardmäßige aromatische Substitutionsreaktionen eingeführt oder durch übliche Modifikationen funktioneller Gruppen entweder vor oder unmittelbar nach den obigen Verfahren erzeugt werden können und als solche zum Verfahrensaspekt der Erfindung gehören. Beispiele für derartige Reaktionen und Modifikationen sind die Einführung von Nitro oder Halogen und die Reduktion von Nitro. Die Reagenzien und Reaktionsbedingungen für derartige Verfahrensweisen sind in der Chemie gut bekannt.
Wenn die für die obigen Verfahrensweisen benötigten Edukte nicht im Handel erhältlich sind, können sie nach Standardtechniken der heterocyclischen Chemie in Anlehnung an die Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen (insbesondere den in den oben aufgeführten EPA-Veröffentlichungen und ihren Gegenstücken beschriebenen Techniken) und in Anlehnung an die oben beschriebenen Verfahrensweise oder die in den Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden. Die Edukte und die Verfahrensweisen zu ihrer Herstellung bilden weitere Aspekte der Erfindung.
Allgemeine Synthesewege für die Herstellung von Edukten der Formel IV und V (oder der entsprechenden Verbindungen der Formeln IVa und Va) sind in den Schemata I und II skizziert. So kann man eine Arylessigsäure der Formel X, worin R² für Hydroxy steht, einen entsprechenden Ester der Formel X, worin R² beispielsweise für Methoxy oder Ethoxy steht, oder ein Amid der Formel X (wie das chirale Amid, in dem R² für (R)- oder (S)-4-Benzyl-2-oxopyrrolidin-1-yl) steht, mit einer Verbindung der Formel R³CH&sub2;Y, worin R³ für einen geschützten oder latenten Hydroxymethyl- oder Formylrest, beispielsweise Tetrahydropyran-2-yloxymethyl, Vinyl oder Dimethoxymethyl (oder ein anderes Acetal) steht und Y für eine wie oben beschriebene Abgangsgruppe steht, zu einem substituierten Säurederivat der Formel XI (oder einem substituierten Derivat der Formel XII, worin Q³ für Wasserstoff steht) alkylieren. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel XII, worin Q³ nicht für Wasserstoff steht, kann man ein Säurederivat der Formel XI mit einem Alkylierungsmittel der Formel Q³Y weiteralkylieren. Alternativ dazu kann man zunächst eine Verbindung der Formel X mit einem Alkylierungsmittel der Formel Q³Y zu einem substituierten Derivat der Formel XIII alkylieren und dieses dann durch Alkylierung mit einer Verbindung der Formel R³CH&sub2;Y zu einem substituierten Esterderivat der Formel XII alkylieren. Es kann zweckmäßig oder bevorzugt sein, eine Zwischenverbindung der Formel XII in einer optisch reinen Form an dem mit * bezeichneten Zentrum nach einem üblichen Verfahren herzustellen, wie beispielsweise durch Racematspaltung einer Säure der Formel XII, worin R² für Hydroxy steht, oder durch Alkylierung des Amids eines chiralen Amins, wie beispielsweise des oben beschriebenen Amids.
Der Rest -COR² einer Verbindung der Formel XII kann dann in einen benzoanellierten Lactamrest Q² umgewandelt werden. Zur Herstellung einer Verbindung, in der Q² für einen über Kohlenstoff verknüpften Rest steht, wird das Carbonylkohlenstoffatom der Formel XII zweckmäßigerweise zu dem Kohlenstoffatom von Q², das an das in den Strukturformeln mit * bezeichnete Kohlenstoffatom gebunden ist. So kann man beispielsweise zur Herstellung eines Ringsystems der Formel IIa oder IIb, worin J für Sauerstoff und M¹ für CH steht, einen Ester der Formel XII oder das entsprechende N-Methoxy-N-methylamid der Formel XII mit einem dimetallierten Benzamid oder o-Toluamid, wie z. B. den in den Beispielen 1-7 beschriebenen Lithiumderivaten oder den entsprechenden Dichlorcer- oder Dichlorlanthan-Derivaten, kondensieren und zum Ring Q² weiterverarbeiten. Es kann bevorzugt sein, bei der in Beispiel 2.c beschriebenen Reduktion Zinkiodid und Natriumcyanborhydrid zu verwenden, damit man ein einziges Diastereomer erhält. (Es versteht sich, daß das in Beispiel 2.b zunächst gebildete Keton reversibel zu einem isomeren 3-Hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on cyclisieren kann). Zur Herstellung einer Verbindung, in der Q² für einen über Stickstoff verknüpften Rest steht, kann man ein Säurederivat der Formel XII in das entsprechende Amin der Formel XVI umwandeln und dann den Stickstoff des Amins in den Rest Q² einbauen. (Zur Herstellung eines Amins der Formel XVI kann man auch eine Nitroverbindung der Formel Q&sup4;CH&sub2;NO&sub2; alkylieren und danach die Nitrogruppe reduzieren). Alternativ dazu kann man insbesondere dann, wenn Q³ für Wasserstoff steht, eine Verbindung der Formel XVII, worin Y für eine wie oben beschriebene Abgangsgruppe steht, zur Alkylierung des durch Deprotonierung einer Verbindung der Formel Q²-H hervorgegangenen (oder nach einem anderen Verfahren gebildeten) Anions verwenden, was direkt eine Verbindung der Formel XIV liefert.
Ein Zwischenprodukt der Formel XIV kann in ein Edukt- Aldehyd der Formel IV (oder der Formel IVa) umgewandelt werden, indem man die Gruppe R³ in eine Formylgruppe umwandelt, beispielsweise durch oxidative Spaltung einer Verbindung, in der R³ für Vinyl steht, oder Hydrolyse des Acetals, wenn R³ für Dimethoxymethyl steht. Alternativ dazu liefert bei einer Verbindung der Formel XIV, in der R³ für ein geschütztes Hydroxymethyl steht, die Entschützung des Alkohols einen Alkohol der Formel XV. Der Alkohol der Formel XV kann zu einem Aldehyd der Formel IV (oder der Formel IVa) oxidiert werden, oder die Hydroxylgruppe kann nach einem üblichen Verfahren in eine Abgangsgruppe Y umgewandelt werden, was ein Edukt der Formel V (oder der Formel Va) liefert. Ein Alkohol der Formel XV kann zum Aldehyd der Formel IV (oder der Formel IVa), oxidiert werden, beispielsweise unter Verwendung von Oxalylchlorid, Dimethylsulfoxid und Triethylamin gemäß Beispiel 1.f oder mit Dess-Martin-periodinan (1,1,1-Triacetoxy- 1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on).
Zur Herstellung eines Edukt-Piperidins der Formel IIIa ist in der Regel ein 1-geschütztes 4-Piperidon oder ein 1-geschütztes 4-Aminopiperidin ein zweckmäßiges Edukt zur Überführung in das gewünschte substituierte Piperidin nach einem üblichen Verfahren gefolgt von Entschützung des Piperidinstickstoffs. Wenn eine Verbindung der Formel IIIa mit einer Thiocarbonylgruppe gewünscht ist, so kann sie zweckmäßigerweise aus einem entsprechenden 1-geschützten Piperidinzwischenprodukt mit einem Sauerstoffatom einer Carbonylgruppe durch Behandlung mit Phosphorpentasulfid oder Lawesson- Reagenz (2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid) und anschließende Entschützung des Piperidinstickstoffs erhalten werden.
Ein Edukt-Piperidin der Formel IIIb ist aus einem Piperidin der Formel lila durch reduktive Alkylierung zur Einführung des Substituenten R¹ oder in Analogie zur Herstellung eines Piperidins der Formel IIIa erhältlich.
Ein Edukt der Formel VI kann aus einem entsprechenden Keton der Formel VIb nach einem üblichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Kondensation mit einer Verbindung der Formel VIC, worin Rdx und Rdy gemeinsam einen Triphenylphosphoranylidenrest bilden, oder mit dem durch Deprotonierung einer Verbindung der Formel VIc, worin Rdx für einen Dimethylphosphonorest und Rdy für Wasserstoff steht, erhaltenen Anion. Eine Verbindung der Formel VIc ist aus einer Verbindung der Formel V nach einem üblichen Verfähren erhältlich. Ein Edukt der Formel VIa kann analog aus einem 1- geschützten 4-Pyridon mit anschließender Reduktion und Entschützung hergestellt werden.
Für den Fachmann ist leicht ersichtlich, daß zur Herstellung der Edukte verschiedene Sequenzen zur Verfügung stehen und die zu den Edukten und Produkten der Erfindung führenden Sequenzen unter entsprechender Berücksichtigung der Synthesemethoden und vorhandenen Reste abgeändert werden können.
Der Nutzen einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon (im folgenden zusammen als eine "Verbindung" bezeichnet) läßt sich anhand von Standardtests und klinischen Studien einschließlich denjenigen gemäß den in den oben zitierten EPA-Veröffentlichungen, wie z. B. EPA 428434 oder EPA 474561 (bzw. US 5,236,921), und den im nachfolgenden beschriebenen nachweisen.

Neurokinin-A-Rezeptor-Bindungstest (NKA-Rezeptor- Bindungstest) (Test A)

Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Bindung von NKA am NK2-Rezeptor kann anhand eines Tests unter Verwendung des in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) exprimierten humanen NK2-Rezeptors nachgewiesen werden, wie in Aharony, D., Little, J., Thomas, C., Powell, S., Berry, D. und Graham, A., Isolation and Pharmacological Characterization of a Hampster Neurokinin A Receptor cDNA, Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9-19, beschrieben. Bei einer Erstanwendung dieses Tests ergab sich für die Standardverbindung L-659,877 ein IC&sub5;&sub0;-Wert von 30 nM bezüglich ³H-NKA-Bindung an MEL.
Die Selektivität einer Verbindung für die Bindung an den NK2-Rezeptor kann durch Bestimmung ihrer Bindung an andere Rezeptoren anhand von Standardtests, beispielsweise unter Verwendung eines tritiierten Derivats von SP in einer für NK1-Rezeptoren selektiven Gewebepräparation oder unter Verwendung eines tritiierten Derivats von NKB in einer für NK3- Rezeptoren selektiven Gewebepräparation, gezeigt werden.

Meerschweinchentest (Test B)

Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Wirkung eines Agonisten, und zwar entweder NKA oder [β-ala&sup8;]-NKA(4-10), in Lungengewebe kann anhand eines funktionellen Tests in Meerschweinchentrachea nachgewiesen werden, der folgendermaßen durchgeführt wird. Der gewählte Agonist wird in der gesamten Beschreibung als AG bezeichnet.
Männliche Meerschweinchen werden durch einen harten Schlag auf den Hinterkopf getötet. Die Trachea wird entnommen, von überschüssigem Gewebe befreit und in zwei Segmente geteilt. Jedes Segment wird als Ring zwischen Bügeln aus rostfreiem Stahl in mit einem Wassermantel (37,5ºC) umgebene, kontinuierlich mit 95% O&sub2;/5% CO&sub2; begaste Gewebebäder mit physiologischer Salzlösung der folgenden Zusammensetzung (mM) gehängt: NaCl 119; KCl 4,6; CaCl&sub2; 0,8; MgCl&sub2; 0,5; NaH&sub2;PO&sub4; 1; NaHCO&sub3; 25; Glucose 11; Thiorphan 0,001 und Indomethacin 0,005. Die auf jedes Gewebe ausgeübte Anfangsspannung von 1 g wird über einen Äquilibrierungszeitraum von 0,5 bis 1,5 Stunden beibehalten, bevor andere Arzneistoffe zugegeben werden. Die Kontraktionsreaktionen werden auf einem Grass-Polygraphen über Kraftmeßwandler vom Typ Grass FT-03 gemessen.
Gewebe werden wiederholt mit einer einzigen Konzentration von AG (10 nM) provoziert, wobei in den dazwischenliegenden 30-min-Zeiträumen gewaschen wird, damit die Spannung auf Basislinienniveaus zurückkehren kann. Die Größe der AG-Kontraktionen erreicht nach zwei Provokationen ein konstantes Niveau, und die Prüfung jeder Verbindung auf Inhibition von Reaktionen auf AG erfolgt durch Zugabe zum Gewebebad 15 Minuten vor der dritten oder anschließenden Agonistenexposition. Die Kontraktionsreaktion auf AG in Gegenwart der Verbindung wird mit der mit der zweiten AG-Provokation (in Abwesenheit von Verbindung) erhaltenen Kontraktionsreaktion verglichen. Die prozentuale Inhibierung wird bestimmt, wenn eine Verbindung eine statistisch signifikante (p< 0,05) Verringerung der Kontraktion ergibt, und wird unter Ansetzung der zweiten Kontraktionsreaktion als 100% berechnet.
Zur Bestimmung der Wirksamkeit von gewählten Verbindungen berechnet man für jede getestete Konzentration scheinbare Dissoziationskonstanten (KB) nach der Standardgleichung:
KB = [Antagonist]/(Dosisverhältnis - 1)
worin Dosisverhältnis = antilog [(-log des molaren EC&sub5;&sub0;- Werts des Agonisten ohne Verbindung) - (-log des molaren EC&sub5;&sub0;-Werts des Agonisten mit Verbindung)]. Die KB-Werte können in die negativen Logarithmen umgewandelt und als -log des molaren KB-Werts (d. h. pKB) ausgedrückt werden. Für diese Auswertung werden vollständige Konzentrations-Reaktions-Kurven für AG in Abwesenheit und Gegenwart von Verbindungen (30 min Inkubationszeit) mit Trachearingpaaren erhalten. Die Wirksamkeit von AG wird bei 50% seiner eigenen maximalen Reaktion in jeder Kurve bestimmt. Die EC&sub5;&sub0;-Werte werden in die negativen Logarithmen umgewandelt und als -log des molaren EC&sub5;&sub0;- Werts ausgedrückt. Die maximalen Kontraktionsreaktionen auf AG werden bestimmt, indem man die Maximalreaktion auf AG als Prozentanteil der durch Zusatz von Carbachol (30 uM) nach dem anfänglichen Äquilibrierungszeitraum hervorgerufenen Kontraktion ausdrückt. Wenn eine Verbindung eine statistisch signifikante (p< 0,05) Verringerung der Maximalreaktion auf AG ergibt, so wird die prozentuale Inhibierung im Verhältnis zum Prozentanteil der Carbacholkontraktion des unbehandelten, gepaarten Gewebes als 100% berechnet.

Test auf erschwerte Bauchatmung (Dyspnoe) am Meerschweinchen (Test C)

Die Wirkung einer erfindungsgemäßen Verbindung als NKA- Antagonist am NK2-Rezeptor läßt sich auch in vivo an Labortieren nachweisen, beispielsweise durch Abänderung eines Meerschweinchen-Aerosol-Routmetests, der zur Bewertung von Leukotrienantagonisten von Snyder, et al. beschrieben wird (Snyder, D. W., Liberati, N. J. und McCarthy, M. M., Conscious guinea-pig aerosol model for evaluation of peptide leukotriene antagonists, J. Pharmacol. Meth. (1988) 19, 219). Unter Verwendung der von Snyder et al. vorbeschriebenen Kammer aus klarem Kunststoff zum Festhalten von Meerschweinchen, die nur mit dem Kopf Bronchokonstriktor-Agonisten ausgesetzt werden sollen, wird sechs wachen Meerschweinchen bei jedem Manöver gleichzeitig Agonist mittels Aerosol verabreicht. Die Aerosolisierung des Tachykinin-NK2-selektiven Agonisten [β-ala&sup8;]-NKA(4-10) in einer Konzentration von 3 · 10&supmin;&sup5; M erfolgt mit Hilfe eines Ulltraschallverneblers Devilbiss Modell 25 in einem in die Kammer mit einer Rate von 2 l/Minute eintretenden Luftstrom.
Meerschweinchen mit einem Gewicht von 275-400 g wird etwa 16 Stunden vor dem Versuch die Nahrung entzogen. Als Blockierung von Wirkungen von [β-ala&sup8;]-NKA(4-10) oder deren Träger (10% PEG400 in Kochsalzlösung) zu prüfende Verbindungen werden zu verschiedenen Zeiten vor der Aerosol-Agonistenprovokation p.o. oder i.v. verabreicht. Alle Tiere werden mit Atropin (10 mg/kg, i.p., 45 Minuten Vorbehandlung), Indomethacin (10 mg/kg, i.p., 30 Minuten Vorbehandlung), Propranolol (5 mg/kg, i.p., 30 Minuten Vorbehandlung) und Thiorphan (1 mg/ml Aerosol über einen Zeitraum von 5 Minuten, 15 Minuten Vorbehandlung) vorbehandelt.
Die Aerosolprovokation mit dem Agonisten verursacht eine anfängliche Zunahme der Atmungsfrequenz und danach eine Abnahme mit frühen Anzeichen geringfügiger Beteiligung der Bauchmuskeln. Mit fortgesetzter Exposition nimmt die Atemfrequenz weiter ab, und, das Atmen wird mit größerer Beteiligung der Bauchmuskeln schwerer. Der eindeutig erkennbare Endpunkt ist der Punkt, an dem das Atmungsmuster des Meerschweinchens gleichbleibend langsam, tief und forciert ist und eine erhebliche Beteiligung der Bauchmuskeln zu erkennen ist. Die Zeit in Sekunden vom Beginn der Aerosolprovokation bis zu diesem Endpunkt wird für jedes Tier mit einer Stoppuhr bestimmt. Die Tiere kollabieren im allgemeinen bei Erreichen des Endpunkts und erholen sich nicht mehr von der durch den Agonisten induzierten Atemnot. Antagonisten führen zu einer Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen des Endpunkts. Die Tiere erhalten die Aerosolgabe des Agonisten über einen Zeitraum von höchstens 780 Sekunden.
Die Unterschiede zwischen den mit Arzneistoff behandelten Gruppen und entsprechenden, mit Träger behandelten Kontrollgruppen werden mit Hilfe des t- Tests nach Student für ungepaarte Werte verglichen.
Klinische Studien zum Nachweis der Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung können anhand von Standardmethoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Fähigkeit einer Verbindung zur Verhinderung oder Behandlung der Symptome von Asthma oder asthmaähnlichen Beschwerden durch Provokation mit inhalierter Kaltluft oder Allergen und Evaluierung mittels Standard-Pulmonalmessungen wie beispielsweise FEV&sub1; (forciertes expiratorisches Volumen in einer Sekunde) und FVC (forcierte Vitalkapazität), unter Analyse nach Standardmethoden der statistischen Analyse nachweisen.
Es versteht sich, daß sich die Implikationen der Wirkung einer Verbindung bei Test A oder Test B nicht auf Asthma beschränken, sondern der Test vielmehr einen generellen NKA-Antagonismus belegt. Im allgemeinen zeigten die getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen in Test A eine statistisch signifikante Wirkung mit einem Ki-Wert von 1 uM oder viel weniger. So ergab sich beispielsweise für die in Beispiel 4 beschriebene Verbindung in der Regel ein Ki-Wert von 3,5 nN. In Test B wurde für eine erfindungsgemäße Verbindung in der Regel ein pKB-Wert von 5 oder mehr gemessen. So wurde beispielsweise für die in Beispiel 4 beschriebene Verbindung ein pKB-Wert von 7,7 gemessen. Es sei darauf hingewiesen, daß es nicht immer eine direkte Korrelation zwischen den als Ki-Werte in Test A gemessenen Aktivitäten von Verbindungen und den in anderen Tests gemessenen Werten, wie z. B. dem in Test B gemessenen pKb-Wert, geben muß.
Wie oben bereits besprochen, besitzt eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon NKA-antagonistische Eigenschaften. Demgemäß antagonisiert sie mindestens eine der Wirkungen von NKA, zu denen bekanntlich Bronchokonstriktion, erhöhte mikrovaskuläre Permeabilität, Vasodilatation und Aktivierung von Mastzellen gehören. Ein Merkmal der Erfindung ist demgemäß die Verwendung einer Verbindung der. Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Behandlung einer Erkrankung bei einem Menschen oder einem anderen Säugetier, der bzw. das einer derartigen Behandlung bedarf, an der NKA beteiligt ist und bei der Antagonismus seiner Wirkung erwünscht ist, wie beispielsweise bei der Behandlung von Asthma oder verwandten Beschwerden. Ein weiteres Merkmal der Erfindung bildet darüber hinaus die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon als pharmakologischer Standard für die Entwicklung und Standardisierung neuer Erkrankungsmodelle oder Tests zur Anwendung bei der Entwicklung von neuen Therapeutika zur Behandlung von Erkrankungen, an denen NKA beteiligt ist, oder für Tests zu deren Diagnose.
Bei Verwendung bei der Behandlung einer derartigen Erkrankung wird eine erfindungsgemäße Verbindung im allgemeinen in Form einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon gemäß obiger Definition und ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält und auf den gewählten speziellen Verabreichungsweg abgestellt ist, verabreicht. Eine derartige Zusammensetzung bildet ein weiteres Merkmal der Erfindung. Sie ist nach herkömmlichen Verfahrensweisen und unter Verwendung von Hilfsstoffen und Bindemitteln erhältlich und kann in einer von verschiedenen Dosierungsformen vorliegen. Dazu gehören beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen für die orale Verabreichung; Suppositorien für die rektale Verabreichung; sterile Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Infusion oder Injektion; Aerosole oder Verneblerlösungen oder -suspensionen zur Verabreichung durch Inhalation oder Pulver zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen festen Verdünnungsmitteln wie Lactose zur Verabreichung durch Insufflation.
Für die orale Verabreichung kann man zweckmäßigerweise eine Tablette oder Kapsel mit bis zu 250 mg (und in der Regel 5 bis 100 mg) einer Verbindung der Formel I verwenden. Zur Verabreichung durch Inhalation verabreicht man Menschen eine Verbindung der Formel I in einer Tagesdosis von beispielsweise 5 bis 100 mg in einer einzigen Dosis oder auf zwei bis vier Tagesdosen verteilt. Ganz analog kann man zweckmäßigerweise zur intravenösen oder intramuskulären Injektion oder Infusion eine sterile Lösung oder Suspension mit bis zu 10 Gew.-% (und in der Regel 0,05 bis 5 Gew.-%) einer Verbindung der Formel I verwenden.
Die zu verabreichende Dosis einer Verbindung der Formel I wird notwendigerweise gemäß an sich gut bekannten Prinzipien unter Berücksichtigung des Verabreichungswegs, der Schwere des Leidens und der Größe und des Alters des behandelten Patienten variiert. Im allgemeinen wird die Verbindung der Formel I einem Warmblüter (wie dem Menschen) jedoch so verabreicht, daß eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,01 bis 25 mg/kg (und in der Regel 0,1 bis 5 mg/kg) empfangen wird. Selbstverständlich kann man im allgemeinen auch äquivalente Mengen eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes einer Verbindung der Formel I verwenden.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne sie zu beschränken, wobei, sofern nicht anders vermerkt:
(i) Temperaturen in Grad Celsius (ºC) angegeben sind; Arbeiten bei Raum- oder Umgebungstemperatur, d. h. bei einer Temperatur im Bereich von 18-25ºC, durchgeführt wurden;
(ii) organische Lösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden; Abdampfungen von Lösungsmitteln am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck (600-4000 Pascal; 4,5-30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60ºC durchgeführt wurden;
(iii) Chromatographie für Flash-Chromatographie an Kieselgel steht; Umkehrphasenchromatographie für Chromatographie an einem mit Octadecylsilan (ODS) beschichteten Träger mit einem Teilchendurchmesser von 32-74 u mit der Bezeichnung "PREP-40-ODS" (Art. 731740-100 von Bodman Chemicals, Aston, PA, USA) steht; Dünnschichtchromatographie (DC) an Kieselgelplatten durchgeführt wurde;
(iv) der Verlauf von Reaktionen im allgemeinen mittels DC verfolgt wurde und Reaktionszeiten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind;
(v) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und (Zers.) Zersetzung bezeichnet; die angegebenen Schmelzpunkte mit den wie beschriebenen Substanzen erhalten wurden; Polymorphismus bei einigen Präparationen zur Isolierung von Substanzen mit unterschiedlichen Schmelzpunkten führen kann;
(vi) Endprodukte zufriedenstellende Protonen-Kernresonanzspektren (NMR) aufwiesen;
(vii) Ausbeuten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind und nicht notwendigerweise die durch sorgfältige Verfahrensentwicklung erhältlichen Ausbeuten darstellen; Synthesen wiederholt wurden, wenn mehr Substanz benötigt wurde;
(viii) NMR-Daten, sofern angegeben, in Form von delta- Werten für diagnostische Hauptprotonen in Teilen pro Million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard angegeben sind, die bei 300 MHz unter Verwendung von perdeuteriertem Dimethylsulfoxid (DMSO- d&sub6;) als Lösungsmittel gemessen werden; übliche Abkürzungen für die Signalform verwendet werden; für AB-Spektren die direkt beobachteten Verschiebungen angegeben sind; Kopplungskonstanten (J) in Hz angegeben sind; Ar für ein aromatisches Proton steht, wenn eine derartige Zuordnung getroffen wird;
(ix) chemische Symbole mit der üblichen Bedeutung belegt sind; SI-Einheiten und -symbole verwendet werden;
(x) verminderte Drücke als Absolutdrücke in Pascal (Pa) angegeben sind; erhöhte Drücke als Überdrücke in bar angegeben sind;
(xi) Lösungsmittelverhältnisse volumenbezogen (v/v; Volumen : Volumen) angegeben sind; und
(xii) Massenspektren (MS) mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt im Elektronenstoßmodus (electron impact, EI) unter Verwendung einer
Direktexpositionssonde gefahren wurden; die Ionisation mit chemischer Ionisation (CI) oder FAB (fast atom bombardment) durchgeführt wurde, wo dies angegeben ist; Werte für m/z angegeben sind; im allgemeinen nur Ionen, die die Molekülmasse anzeigen, angegeben sind.

Beispiel 1.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on- hydrochlorid.

Eine Lösung von 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,112 g) in Methanol (5 ml) wurde mit 4-Hydroxy- 4-phenylpiperidin (0,057 g) behandelt und durch Zusatz von Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Nach Behandlung mit Natriumcyanoborhydrid (0,030 g) wurde die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, was 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl]- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on in Form eines Schaums (0,104 g) ergab. Dieses Material wurde folgendermaßen in das Hydrochloridsalz überführt. Das obige Produkt wurde in trockenem Dichlormethan (2 ml) gelöst und mit HCl in Ether (2 ml) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde mit wasserfreiem Ether verdünnt und 2 Stunden gerührt, wonach der anfallende Niederschlag isoliert wurde, was die Titelverbindung (0,075 g) ergab; Fp. 160ºC (Zers.); MS: m/z = 509 (M + 1); NMR: 1,79 (breit, 2), 3,32 (s, 3), 3,75 (breit, 1), 4,88 (m, 1), 5,44 (s, 1), 6,80-7,95 (m, 12). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·HCl·0,5 H&sub2;O: Berechnet: C 62,76; H 5,81; N 5,13; Gefunden: C 62,79; H 5,89; N 4,89.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methyl-3oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert:
a. 3,4-Dichlorphenylessigsäureethylester. Eine Lösung von 3,4-Dichlorphenylessigsäure (39 g) in Ethanol (300 ml) wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (15 ml) behandelt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Ether verdünnt. Die organische Schicht wurde gewaschen (Wasser und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung), getrocknet und eingedampft, was den Ester (44,27 g) ergab; MS: m/z = 233 (M + 1); NMR: 1,2 (t, 3, J = 4), 3,76 (s, 2), 4,09 (q, 2, J = 4), 7,28 (dd, 1, J = 5, 1), 7,57 (m, 2).
b. 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)- buttersäureethylester. Eine Lösung von 3,4-Dichlorphenylessigsäureethylester (23,3 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit Natriumhydrid (4,0 g einer 60%igen Dispersion in Öl) behandelt, wonach die Suspension 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 0ºC abgekühlt und in einer Lösung von 1-Brom-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethan (20,9 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) behandelt. Nach 16 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, Ether, Natriumchloridlösung und Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, was ein Öl ergab. Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel ergab den Ether (5,87 g); MS: m/z = 277 (M-84); NMR: 1,14 (t, 3, J = 7), 1,94 (m, 1), 2,27 (m, 1), 3,62 (m, 2), 3,80 (m, 1), 4,08 (m, 2), 4,48 (m, 1), 7,31 (m, 1), 7,59 (m, 2).
c. 2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2- yloxy)butyryl]-N-methylbenzamid. Eine Lösung von N-Methylbenzamid (0,406 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und mit n-Butyllithium (2,4 ml einer 2,5M Lösung) behandelt, wonach die erhaltene gelbe Lösung 30 Minuten bei 0ºC gerührt wurde. Danach wurde diese gelbe Lösung unter Stickstoff mit einer Kanüle in eine Lösung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)- 4-(tetrahydropyran-2-yloxy)buttersäureethylester (1,08 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei -78ºC transferiert. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, was ein Öl ergab. Chromatographie unter Verwendung von Hexan und Isopropanol (20 : 1,9 : 1) als Elutionsmittel ergab das Amid (0,12 g); MS: m/z = 366 (M-84); NMR: 3,00 (s, 3), 3,345 (s, 3), 4,4 (m, 1), 6,65 (s, 1), 7,12 (m, 2), 7,33 (m, 1), 7,34-7,55 (m, 4).
d. (1R*,3'R*)-3'-(3,4-Dichlorphenyl)-2-methyl- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-spiro-2'-(tetrahydrofuran)- 3-on. Eine Lösung von 2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-tetrahydropyran-2-yloxy)- butyryl]-N-methylbenzamid (0,913 g) in Methanol (50 ml) wurde mit einem stark sauren Ionenaustauscherharz (0,25 g) behandelt, wonach die erhaltene Suspension 16 Stunden bei 60ºC erhitzt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, über Diatomeenerde filtriert und eingedampft. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (2 : 1) als Elutionsmittel ergab zwei Produkte. Die schneller laufende Komponente (0,199 g) und die langsamer laufende Komponente (0,215 g) wurden mittels NMR anhand von Proton-Proton- Kopplungsexperimenten analysiert und mit einer Strukturzuordnung versehen. Das langsamer laufende Isomer (1R*,3'R*)-3'-(3,4-Dichlorphenyl)- 2-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-spiro-2'-(tetrahydrofuran)-3-on wurde ohne weitere Charakterisierung im nächsten Schritt eingesetzt.
e. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-2-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on. Eine Lösung von (1R*,3'R*)- 3'-(3,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-spiro-2'-(tetrahydrofuran)-3-on(0,619 g) in Methanol (50 ml) wurde mit 10% Palladium auf Kohle (0,1 g) behandelt und 3 Stunden bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Diatomeenerde filtriert und eingedampft. Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel ergab den Alkohol (0,192 g); MS: m/z = 350 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 2,23 (m, 2), 3,31 (s, 3), 3,5 (m, 1), 3,63 (m, 2), 4,65 (d, 1, J = 4), 6,50-7,79 (m, 7)
f. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro- 1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. Eine Lösung von Oxalylchlorid (0,095 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt und mit Dimethylsulfoxid (0,117 g) behandelt. Nach 2 Minuten Rühren bei -78ºC wurde eine Lösung von 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-hydroxypropyl]- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on(0,175 g) in Dichlormethan (2 ml) zugegeben und noch 30 Minuten weitergerührt. Dann wurde Diisopropylethylamin (0,388 g) zugegeben und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde durch aktiviertes Magnesiumsilicat (Florisil) geleitet und eingedampft, was den Aldehyd in Form eines Öls (0,112 g) ergab; MS: m/z = 348 (M + 1).
Das Zwischenprodukt 1-Brom-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)- ethan wurde folgendermaßen hergestellt.
g. Eine Mischung von frisch destilliertem 2-Bromethanol (94,04 g) in Hexan (200 ml) wurde in Eis gekühlt und langsam mit Dihydropyran (75,85 g) behandelt. Nach vollständiger Zugabe des Dihydropyrans wurde die Reaktionsmischung über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Rühren auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann noch 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Abdestillieren des Hexans bei Normaldruck aufkonzentriert, wonach die verbleibende Flüssigkeit unter vermindertem Druck destilliert wurde, was eine Flüssigkeit (122 g) ergab; Kp. 55-85ºC/13,3 Pa; MS:
m/z = 209 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 1,65 (m, 6), 3,5 (m, 4), 3,72-4,66 (m, 4), 4,68 (t, 1, J = 8).

Beispiel 2.

(3R*)-3-[(1R*)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy- 4-phenylpiperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 wurde (3R*)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-((1R*)-2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,265 g) an 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (0,135 g) gekoppelt. Nach wäßriger Aufarbeitung wurde das Produkt chromatographisch gereinigt. Elution mit Dichlormethan/Methanol (20 : 1) ergab das freie Amin (0,186 g), das analog Beispiel 1 in das entsprechende Hydrochloridsalz überführt wurde, was die Titelverbindung (0,16 g) ergab; MS: m/z = 509 (M + 1); NMR: 1,78 (breit, 2), 2,09 (breit, 2), 3,25 (s, 3), 3,77 (breit, 1), 4,90 (m, 1), 5,43 (s, 1),7,14-7,57 (m, 12). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·HCl·H&sub2;O: Berechnet: C 61,76; H 5,89; N 4,96; Gefunden: C 62,18; H 5,71; N 4,91.
Das Zwischenprodukt (3R*)-3-(3,4-Dichlorphenyl)- 3-[(1R*)2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl]- propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert:
a. 2-(3,4-Dichlorphenyl)pent-4-ensäureethylester. Eine Suspension von Natriumhydrid (4,0 g einer 60%igen Dispersion in Öl) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde bei 0ºC mit einer Lösung von 3,4-Dichlorphenylessigsäureethylester (23,3 g) versetzt, wonach die Suspension 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung auf -15ºC abgekühlt und mit Allylbromid (12,1 g) behandelt. Nach 16 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht und mit Ether verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert, wonach die vereinigten organischen Schichten mit Kochsalzlösung gewaschen wurden. Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht ergab das Alken (20,2 g); MS: m/z = 273 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 1,19 (t, 3, J = 7), 2,7 (m, 2), 3,57 (m, 1), 4,11 (m, 2), 5,0 (m, 2), 5,7 (m, 1), 7,15-7,42 (m, 2).
b. 2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)pent-4-enoyl]-N-methylbenzamid. Eine Lösung von N-Methylbenzamid (6,75 g) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde auf -15ºC abgekühlt und mit tert.-Butyllithium (59 ml einer 1,7M Lösung) behandelt. Die knallrote Lösung wurde 1 Stunde bei -15ºC gerührt, auf -78ºC abgekühlt und langsam mit einer Lösung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)pent-4-ensäureethylester (13,65 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) behandelt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur und 1 Stunde Rühren wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht und mit Ether verdünnt, wonach die wäßrige Schicht mit Ether extrahiert wurde. Die organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (1 : 1) als Elutionsmittel ergab das Amid (1,3 g); MS: m/z = 362 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 1,88 (breit, 1), 2,08 (breit, 1), 2,94 (s, 3), 3,39 (m, 1), 4,85 (m, 2), 5,43 (m, 1), 6,84-7,6 (m, 7).
c. (3R*)-3-[(1R*)-1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Eine Lösung von 2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)pent-4-enoyl]-N-methylbenzamid (3,91 g) in Trifluoressigsäure (100 ml) wurde bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Auflösung gerührt und mit Triethylsilan (50 ml) behandelt. Diese Reaktionsmischung wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der nach Eindampfen verbleibende Rückstand wurde nacheinander mit 100 ml Toluol und Methanol behandelt, wonach das niedrigsiedende Material unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der verbleibende Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die vereinigten organischen Schichten gewaschen (Natriumhydrogencarbonatlösung, 1N Natronlauge, Natriumhydrogencarbonatlösung, Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft wurden. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (9 : 1) als Elutionsmittel lieferte zwei Verbindungen. Bei der schneller laufenden Komponente handelte es sich um das (R*,R*)-Isomer des substituierten Isoindolons (0,33 g); MS: m/z = 346 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 2,1 (m, 2), 3,26 (s, 3), 4,63 (d, 1, J = 3,5), 4,95 (m, 2), 5,56 (m, 1), 6,77 (m, 1), 7,07 (m, 1), 7,32-7,46 (m, 4), 7,81 (m, 1).
d. (3R*)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-((1R*)-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. Eine Lösung von (3R*)-3-[(1R*)-1-(3,4-Dichlorphenyl)- but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on(0,27 g) in Tetrahydrofuran (9 ml) wurde mit Osmiumtetroxidlösung (0,3 ml einer 0,128M Lösung in Wasser) und dann mit einer Lösung von Natriumperiodat (0,314 g in 5 ml Wasser) in 1 ml Portionen über einen Zeitraum von 20 Minuten behandelt. Nach dem Ende der letzten Zugabe wurde die Reaktionsmischung noch 10 Minuten gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, was den Aldehyd (0,268 g) ergab; MS: m/z = 348 (M + 1). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im oben beschriebenen Schritt eingesetzt.

Beispiel 3.

(3R*)-3-[(1S*)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy- 4-phenylpiperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol -1-on-hydrochlorid.

Der Aldehyd (3R*)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-((1S*)- 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl) propionaldehyd (0,304 g) wurde analog Beispiel 1 an 4-Hydroxy4-phenylpiperidin (0,156 g) gekoppelt. Nach wäßriger Aufarbeitung wurde das Produkt chromatographisch gereinigt. Elution mit Dichlormethan/Methanol (20 : 1) ergab (3R*)-3- [(1S* )-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (0,31 g), das nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 in das Hydrochloridsalz umgewandelt wurde (0,3 g); MS: m/z = 509 (M + 1); NMR: 1,82 (breit, 2), 2,9 (m, 1), 3,08 (s, 3), 3,51 (breit, 2), 3,7 (breit, 1), 4,90 (m, 1), 5,47 (s, 1), 6,79-7,96 (m, 12). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·HCl·0,5H&sub2;O: Berechnet: C 62,77; H 5,81; N 5,04; Gefunden: C 62,57; H 5,58; N 4,80.
Das Zwischenprodukt (3R*)-3-(3,4-Dichlorphenyl)- 3-((1S*)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)- propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert:
a. (3R*)-3-[(1S*)-1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2- methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Das in Beispiel 2.c. beschriebene langsamer laufende Isomer wurde aus der chromatographischen Trennung isoliert, was (3R*)-3-[(1S*)-1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (0,549 g) ergab; MS: m/z = 346 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;) 2,73 (m, 2), 3,11 (s, 3), 3,43 (m, 1), 4,67 (d, 1, J = 4), 5,1 (m, 2), 5,75 (m, 1), 6,55 (dd, 1, J = 2,8), 6,80 (d, 1, J = 2), 7,10-7,73 (m, 5).
b. (3R*)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-((1S*)-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. Die Behandlung von (3R*)-3-[(1S*)-1-(3,4-Dichlorphenyl)but- 3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (0,5 g) mit Osmiumtetroxid (0,55 ml einer 0,128 M Lösung in Wasser) und Natriumperiodat (0,65 g) nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 2.d. lieferte Rohmaterial, das nach chromatographischer Reinigung unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel den (R*,S*)-Aldehyd (0,304 g) ergab; MS: m/z = 348 (M + 1).

Beispiel 4.

(-)-(3R/3S)-3-[(1S/1R)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl]-2-methyl-2,3- dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Racemisches (3R*)-3-[(1S*)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4- hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl]-2-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on (1,2 g) wurde in Dichlormethan (200 ml) suspendiert und mit 1N NaOH (3 ml) behandelt. Nach Rühren betrug der pH-Wert 9,0 wonach wasserfreies Natriumsulfat (35 g) zugegeben wurde. Nach Filtrieren und Eindampfen wurde die freie Base (1,04 g) erhalten. Dieses Material wurde mit einer Cellulose-OD-Säule unter Verwendung von Hexan/Ethanol/Acetonitril (60 : 40 : 2) chromatographiert. Der schneller laufende Peak wurde isoliert, was ein Öl ergab, das nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 in das Hydrochloridsalz umgewandelt wurde, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,35 g) ergab; Fp. 185ºC (Zers.); [a]D = -20º (c = 1,0, MeOH); MS: m/z = 509 (M + 1); NMR: 1,95 (d, 2, J = 14), 2,71 (breit, 2), 3,0 (breit, 3), 3,13 (s, 3), 3,64 (breit, 1), 4,71 (s, 1), 6,66 (d, 1, J = 7), 6,83 (s, 1), 7,17-7,75 (m, 10). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·HCl·0,66H&sub2;O: Berechnet: C 62,44; H 5,84; N 5,02; Gefunden: C 62,21; H 5,72; N 4,97.

Beispiel 5.

(+)-(3R/3S)-3-[(1S/1R)-1-(3,4-Dichlorphenyl)- 3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl]-2-methyl-2,3- dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Bei der chromatographischen Trennung von (3R*)-3-[(1S* )-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl]-2-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on wurde der langsamer laufende Peak isoliert, was das (+)-Isomer in Form eines Öls ergab. Dieses Material wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 in das entsprechende Hydrochloridsalz überführt, was die Titelverbindung (0,345 g) ergab; Fp. 185ºC (Zers.); [a]D = +22º (c = 1,0, MeOH); MS: m/z = 509 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 1,93 (d, 2, J = 12), 2,69 (breit, 2), 3,10 (breit, 3), 3,63 (breit, 1), 4,69 (s, 1), 6,65 (breit, 1), 6,83 (s, 1), 7,15-7,71 (m, 10). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·HCl·0,66 H&sub2;O: Berechnet: C 62,44; H 5,84; N 5,02; Gefunden: C 62,49; H 5,85; N 4,91.

Beispiel 6.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl]-2-methyl-2H-isochinolin-1-on.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 wurde 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-oxopropyl]-2-methyl- 2H-isochinolin-1-on (0,303 g) an 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (0,15 g) gekoppelt. Nach wäßriger Aufarbeitung wurde das Produkt säulenchromatographisch gereinigt. Elution mit Essigsäureethylester gefolgt von Dichlormethan/Methanol (9 : 1) ergab die Titelverbindung in Form eines Feststoffs; Fp. 100-102ºC; MS: m/z = 521 (M + 1); NMR: 1,55 (t, 2, J = 12), 1,89 (m, 2), 2,10 (m, 1), 2,28 (m, 5), 3,35 (s, 3), 4,46 (breit, 1), 6,90 (s, 1), 7,17-7,71 (m, 11), 8,18 (d, 1, J = 8). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;·0,5 H&sub2;O: Berechnet: C 67,92; H 5,89; N 5,28; Gefunden: C 68,22; H 5,86; N 5,16.
Das Zwischenprodukt 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)- 3-oxopropyl]-2-methyl-2H-isochinolin-1-on wurde folgendermaßen synthetisiert:
a. 2-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-2-oxo-5-(tetrahydropyran- 2-yloxy)pentyl]-N-methylbenzamid. Eine Lösung von N- Methyl-o-toluamid (1,49 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei -15ºC mit tert.-Butyllithium (14 ml einer 1,7 M Lösung) behandelt. Nach 1 Stunde Rühren wurde die erhaltene knallrote Lösung auf -78ºC abgekühlt. Nach Zugabe einer Lösung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)- 4-(tetrahydropyran-2-yloxy)buttersäureethylester (3,61 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde die erhaltene farblose Lösung innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur kommen gelassen. Dann wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht und mit Ether verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert, wonach die organischen Schichten mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft wurden, was Keton (5,2 g) ergab, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
b. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-2-methyl- 2H-isochinolin-1-on. Eine Lösung von 2-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-2-oxo-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentyl]- N-methylbenzamid in 200 ml Methanol wurde mit einem stark sauren Ionenaustauscherharz (0,5 g) behandelt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, über Diatomeenerde filtriert und eingedampft, was das Rohprodukt ergab. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (1 : 1) als Elutionsmittel ergab den Alkohol (1,65 g); MS: m/z = 361 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 2,08 (m, 1), 2,37 (m, 1), 3,47 (s, 3), 3,77 (m, 1), 3,80 (m, 1), 4,39 (m, 1), 6,58 (s, 1), 7,11 (dd, 1, J = 2,8), 7,33-7,69 (m, 5), 8,41 (dd, 1, J = 1,8).
c. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-oxopropyl]-2-methyl- 2H-isochinolin-1-on. Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1.f. wurde 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-2-methyl- 2H-isochinolin-1-on (0,36 g) oxidiert, was den Aldehyd (0,33 g) in Form eines öls ergab; MS: m/z = 360 (M + 1) Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in der oben beschriebenen Reaktion eingesetzt.

Beispiel 7.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl]-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol- 1-yl)propionaldehyd (0,75 g) wurde analog Beispiel 1 an 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (0,34 g) gekoppelt. Nach Chromatographieren unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (20 : 1) als Elutionsmittel wurde das freie Amin in das Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,4 g) ergab, Fp. 190ºC (Zers.); MS: m/z = 495 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 2,02 (breit, 4), 2,70 (breit, 4), 4,92 (breit, 1), 6,95-7,73 (m, 12). Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;C&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2;·HCl·0,5 H&sub2;O: Berechnet: C 62,17; H 5,59; N 5,18; Gefunden: C 62,01; H 5,54; N 4,98.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)-propionaldehyd wurde folgendermaßen hergestellt:
a. N-tert.-Butylbenzamid. Eine Lösung von Benzoylchlorid (14,0 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei 0ºC langsam mit tert.-Butylamin (14,6 g) behandelt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur kommen gelassen und mit Dichlormethan verdünnt. Waschen mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht lieferte das Amid, das aus heißem Essigsäureethylester (50 ml) kristallisiert wurde, was einen Feststoff (11,7 g) ergab; MS: m/z = 178 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 1,48 (s, 9), 5,94 (breit, 1), 7,44 (m, 3), 7,73 (m, 2).
b. 2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)pent-4-enoyl]-N-tert.-butylbenzamid. Eine Lösung von N-tert.-Butylbenzamid (5,31 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde bei -78ºC mit tert.-Butyllithium (35,3 ml einer 1,7 M Lösung) behandelt, wonach die erhaltene orangefarbene Lösung 15 Minuten bei -78ºC gerührt, auf 0ºC kommen gelassen und 30 Minuten gerührt und schließlich auf Raumtemperatur kommen gelassen wurde. Die erhaltene gelbe Lösung wurde über eine Kanüle in eine Lösung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)pent-4-ensäureethylester (8,19 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei -78ºC transferiert. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde in das Lithiierungsgefäß zurücküberführt, auf Raumtemperatur kommen gelassen und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht. Dann würde die Reaktionsmischung mit Ether verdünnt und die wäßrige Schicht mit weiterem Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, was eine halbfeste Substanz ergab; MS: m/z = 404 (M + 1). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
c. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enylidin]-2,3-dihydroisoindol-1-on. Eine Lösung von 2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)pent-4-enoyl]- N-tert.-butylbenzamid (5,12 g) in Trifluoressigsäure (50 ml) wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Natriumhydrogencarbonatlösung suspendiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, was das Rohprodukt ergab. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (4 : 1, 1 : 1) als Elutionsmittel ergab zwei Fraktionen, die ein Gemisch aus E- und Z-Isomeren des Alkens enthielten. Das Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
d. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2,3-dihydroisoindol-1-on. Eine Lösung des Gemischs aus (E)- und (Z)-3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyliden]-2,3- dihydroisoindol-1-on (1,69 g, in Beispiel 7.c. beschrieben) in Trifluoressigsäure (30 ml) wurde mit Triethylsilan (15 ml) behandelt und 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst. Die organische Schicht wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (1 : 1) als Elutionsmittel ergab 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2,3-dihydroisoindol-1-on (0,64 g); MS: m/z = 332 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 2,4-2,8 (m, 2), 3,1-3,3 (m, 1), 4,9 (m, 2), 5,1 (m, 1), 5,6 (m, 1), 6,9-8,05 (m, 8).
e. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3-oxo-2,3-dihydro- 1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 2.d. wurde 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2-dihydroisoindol- 1-on (0,64 g) zu dem entsprechenden Aldehyd oxidiert, was ein braunes Öl (0,75 g) ergab; MS: m/z = 334 (M + 1). Dieser Aldehyd wurde ohne weitere Reinigung im oben beschriebenen nächsten Schritt eingesetzt.

Beispiel 8.

(3R)-3-[(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-methylsulfinylphenyl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Eine Lösung von (3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[(1R)-2- methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl]- propionaldehyd (0,54 g) in Methanol (10 ml) wurde mit 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidin (0,61 g) behandelt und dann mit Essigsäure und Triethylamin auf einen pH- Wert von 3 eingestellt. Nach Behandlung mit Natriumcyanborhydrid (189 g) wurde die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit 10%iger Salzsäure angesäuert, 15 Minuten gerührt und dann mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Nach Extraktion mit Dichlormethan wurde die organische Schicht getrocknet und eingedampft, was das Rohprodukt ergab. Dieses Material wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (20 : 1) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt, was das gewünschte 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl) -3-(4-(2-methylsulfinylphenyl)piperidino)- propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (0,414 g) ergab. Dieses Material wurde folgendermaßen in das Hydrochloridsalz überführt. Das Material wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und mit Salzsäure in Ether (2 ml) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde mit wasserfreiem Ether (80 ml) verdünnt und 4 Stunden gerührt, wonach der erhaltene Niederschlag isoliert wurde, was die Titelverbindung (0,35 g) ergab; Fp. 180-188ºC; MS: m/z = 555 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,0 (breit, 2), 2,3 (breit, 2), 2,7 (s, 3), 3,1 (s, 3), 3,6 (t, 2, J = 15), 3,76 (m, 1), 4,9 (d, 1, J = 2,4), 6,8 (d, 1, J = 7,8), 7,0 (s, 1),7,3-7,98 (m, 9). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;C·HCl·H&sub2;O: Berechnet: C 59,07; H 5,78; N 4,59; Gefunden: C 59,06; H 5,72; N 4,45.
Das Zwischenprodukt (3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[(1R)- 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl]- propionaldehyd wurde wie in den Teilen a.-c. von Beispiel 57 hergestellt.
Das Zwischenprodukt 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidin wurde wie in den Teilen d.-h. von Beispiel 66 hergestellt.

Beispiel 9.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-hydroxyethyl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on- hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,387 g) an 4-(2-Hydroxyethyl)piperidin (0,13 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht säulenchromatographisch gereinigt, sondern wie in Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,178 g) ergab; Fp. 119-125ºC (Z.); MS: m/z = 461 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 2,5-2,4 (m, 15), 3,1 (s, 3), 3,56 (breit, 2), 3,7 (breit, 2), 4,7 (s, 1), 6,6 (d, 1, J = 7,5), 6,8 (s, 1), 7,13 (d, 1, J = 8), 7,4-7,7 (m, 4). Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·HCl: Berechnet: C 56,19; H 6,03; N 5,24; Gefunden: C 56,01; H 5,77; N 5,06.

Beispiel 10.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(3-methoxyphenyl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on- hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,52 g) an 4-(3-Methoxyphenyl)piperidin (0,41 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,16 g) ergab; Fp. 210-220ºC; MS: m/z = 523 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,98-2,1 (m, 4), 2,79 (m, 2), 3,06 (s, 3), 3,7 (s, 3), 4,87 (d, 1, J = 3,2), 6,8 (m, 4), 6,98 (s, 1), 7,23-7,35 (m, 2), 7,5 (s, 2), 7,65 (m, 1), 7,95 (d, 1, J = 7,5). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·1,5 HCl: Berechnet: C 62,32; H 5,84; N 4,85; Gefunden: C 62,51; H 5,77; N 4,76.
Das Zwischenprodukt 4-(3-Methoxyphenyl)piperidin wurde folgendermaßen hergestellt:
a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)- piperidin. Der Alkohol wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil b. von Beispiel 13 hergestellt, jedoch mit der Abwandlung, daß der Ansatz nicht über -78ºC erwärmt und anstelle von Anisol 3-Bromanisol verwendet wurde. Das Produkt war mit dem Piperidon-Edukt verunreinigt (2 : 1 gemäß NMR); NMR (CDCl&sub3;): 1,72-1,77 (breit, 2), 2,04 (breit, 2), 3,25 (breit, 2), 3,8 (s, 3), 4,0-4,25 (breit, 2), 5,1 (s, 2), 6,83 (m, 2), 7,02-7,4 (m, 2), 7,26-7,39 (m, 6); MS: m/z = 324 (M + 18). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)piperidin (1,79 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 13 unterworfen. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (2 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, was die Deshydroxyverbindung (1,29 g) ergab; MS: m/z = 326 (M + 1); das NMR dieses Materials war komplex. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
c. 4-(3-Methoxyphenyl)piperidin. Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin (0,42 g) in Ethanol (5 ml) wurde mit 10% Palladium auf Kohle (0,04 g) behandelt und 16 Stunden bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Diatomeenerde filtriert und eingedampft, was 4-(3-Methoxyphenyl)piperidin in Form eines blaßgelben Öls (0,19 g) ergab; NMR (CDCl&sub3;): 1,64-1,77 (m, 2), 1,85 (breit, 2), 2,74 (m, 2), 3,21-3,25 (breit, 2), 3,80 (s, 3), 6,73-6,83 (m, 3), 7,21-7,26 (t, 1, J = 8); MS: m/z = 192 (M + 1). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.

Beispiel 11.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-acetamido-4-phenylpiperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on- hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,375 g) an 4-Acetamido-4-phenylpiperidin (0,28 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,263 g) ergab; Fp. 185-192ºC; MS: m/z = 550 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,91 (s, 3), 2,3 (m, 2), 3,06 (s, 3), 3,15 (m, 2), 4,87 (d, 1, J = 3,5), 6,8 (d, 1, J = 8), 7,0 (d, 1, J = 1,8), 7,23 (m, 1), 7,34 (m, 5), 7,48 (m, 2), 7,65 (m, 1), 7,90 (d, 1, J = 7,6), 8,1 (s, 1). Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·1,5 HCl: Berechnet: C 60,64; H 6,07; N 6,84; Gefunden: C 60,98; H 5,91; N 6,75.

Beispiel 12.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(4-hydroxyphenyl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on- hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,378 g) an 4-(4-Hydroxyphenyl)piperidin (0,191 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,414 g) ergab; Fp. 150-160ºC; MS: m/z = 508 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,93-2,06 (m, 4), 2,65-2,73 (m, 3), 3,06 (s, 3), 3,35 (m, 4), 3,6-3,7 (m, 3), 4,87 (d, 1, J = 3,5), 6,7-6,8 (m, 3), 6,9-7,0 (m, 3), 7,32 (d, 1, J = 8,3), 7,50 (s, 2), 7,64 (m, 1), 7,95 (d, 1, J = 7,7). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·1,0 HCl·1,0 H&sub2;O: Berechnet: C 61,87; H 5,73; Gefunden: C 62,13; H 5,94.
Das Zwischenprodukt 4-(4-Hydroxyphenyl)piperidin wurde folgendermaßen hergestellt:
a. 4-Benzyloxybrombenzol. Eine Lösung von 4-Bromphenol (17,3 g) in Dimethylformamid (200 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (15,2 g) und dann mit Benzylbromid (17,1 g, 11,9 ml) behandelt. Nach 16 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und Hexan verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit Hexan/Ether (5 : 1) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (Wasser, 1N Natriumhydroxid, Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft, was das Brombenzol in Form eines weißen Feststoffs (23,4 g) ergab; NMR (CDCl&sub3;): 5,03 (s, 2), 6,85 (dd, 2, J&sub1; = 5, J&sub2; = 2), 7,3-7,4 (m, 7); MS: m/z = 263 (M + 1). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(4-benzyloxyphenyl)- piperidin. Eine Lösung von 4-Benzyloxybrombenzol (6,6 g) in Tetrahydrofuran (125 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt und mit n-Butyllithium (10 ml einer 2,5M Lösung in Hexan) behandelt. Nach 20 Minuten Rühren bei -78ºC wurde eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidon (5,85 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung 1 Stunde bei -78ºC und dann 2 Stunden bei 0ºC gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser (10 ml) behandelt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, was das Rohprodukt ergab, welches unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (9 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert wurde, was zwei Fraktionen ergab (1,91 und 4,05 g). Bei der ersten Fraktion handelte es sich gemäß NMR um ein 1 : 1-Gemisch aus dem Alkohol und dem Keton-Edukt, bei der zweiten Fraktion dagegen um den Alkohol (39% Ausbeute); NMR (CDCl&sub3;): 1,74 (d, 2, J = 13), 2,04 (breit, 1), 3,32 (m, 2), 4,09 (breit, 2), 5,05 (s, 2), 5,14 (s, 2), 6,96 (m, 2); 7,29-7,49 (m, 12); MS: m/z = 450 (M + 18).
c. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(4-benzyloxyphenyl)piperidin. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(4-benzyloxyphenyl)- piperidin wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 13 unterworfen. Das erhaltene Produkt wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (2 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, was die mit dem entsprechenden Alken verunreinigte Deshydroxyverbindung ergab (3,48 g); MS: m/z = 402 (M + 1); das NMR dieses Materials war komplex. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
d. 4-(4-Hydroxyphenyl)piperidin. 1-Benzyloxycarbonyl-4- (4-benzyloxyphenyl)piperidin (0,65 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in c. von Beispiel 10 unterworfen, was 4-(4-Hydroxyphenyl)piperidin in Form eines braunen Feststoffs (0,28 g) ergab; NMR (CDCl&sub3;): 1,3-1,5 (m, 2), 1,6 (breit, 2), 2,9-3,0 (breit, 2), 6,66 (d, J = 8), 6,99 (d, 2, J = 8); MS: m/z = 178 (M + 1). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.

Beispiel 13.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-methoxyphenyl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,368 g) an 4-(2-Methoxyphenyl)piperidin (0,203 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die gewünschte Titelverbindung (0,469 g) ergab; Fp. 175-182ºC; MS: m/z = 523 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,83-1,90 (m, 3), 2,05-2,13 (m, 2), 2,80 (m, 1), 3,07 (s, 3), 3,57 (m, 2), 3,8 (s, 3), 4,89 (d, 1, J = 3,7), 6,7 (dd, 1, J = 8,4, 2), 7,0 (m, 3), 7,12-7,6 (m, 6), 7,94 (d, 1, J = 7,5). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·1,0 HCl·1,5 H&sub2;O Berechnet: C 61,39; H 6,18, N 4,77; Gefunden: C 61,33; H 6,12; N 4,99.
Das Zwischenprodukt 4-(2-Methoxyphenyl)piperidin wurde folgendermaßen hergestellt:
a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidon. Eine Suspension von 4-Piperidonhydrochlorid (11,96 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und mit Chlorameisensäurebenzylester (14,3 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise mit 67 ml einer wäßrigen Natronlauge (7,84 g in 76 ml Wasser) behandelt und 2 Stunden rühren gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, was das Piperidon in Form eines blaßgelben Öls (20,58 g) ergab; NMR (CDCl&sub3;): 2,45 (t, 4, J = 6), 3,79 (t, 4, J = 6), 5,18 (s, 2), 7,32-7,38 (m, 5); MS: m/z = 234 (M + 1). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)- piperidin. Eine Lösung von Anisol (2,19 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt und mit tert.-Butyllithium (12 ml einer 1,7 M Lösung in Pentan) behandelt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde auf -15ºC kommen gelassen und 45 Minuten gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung wieder auf -78ºC abgekühlt und mit einer Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl- 4-piperidon (4,67 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf -15ºC kommen gelassen und 1 Stunde gerührt und danach auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 72 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und einige Male mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, was das Rohprodukt ergab. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (2 : 1) als Elutionsmittel ergab ein Gemisch aus dem Alkohol und Edukt (2,98 g); NMR (CDCl&sub3;): 1,95-2,04 (m, 4), 2,9 (breit, 2), 3,90 (s, 3), 5,15 (s, 2), 6,93-6,99 (m, 2), 7,21-7,36 (m, 7); MS: m/z = 342 (M + 1). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
c. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-methoxyphenyl)piperidin. Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2- methoxyphenyl)piperidin (2,59 g) in Dichlormethan (45 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (8,6 g) gefolgt von Triethylsilan (17,5 g) behandelt. Die erhaltene braune Reaktionsmischung wurde 5 Minuten gerührt und dann in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die Hydrogencarbonatlösung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung wurde getrocknet und eingedampft, was die Deshydroxyverbindung (2,1 g) ergab; NMR (CDCl&sub3;): 1,55-1,66 (m, 2), 1,78-1,82 (br, 2), 2,91, (m, 2), 3,11 (m, 1), 3,8 und 3,82 (s, 3), 4,32 (br, 2), 5,12-5,28 (m, 2), 6,84 (d, 4, J = 9), 6,87-6,95 (m, 1), 7,11-7,25 (m, 2), 7,29-7,38 (m, 5); MS: m/z = 326 (M + 1). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
d. 4-(2-Methoxyphenyl)piperidin. Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-methoxyphenyl)piperidin (0,67 g) in Ethanol (10 ml) wurde mit Cyclohexen (4,2 ml) gefolgt von 10% Palladium auf Kohle (0,13 g) behandelt. Nach 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether verdünnt und mit 1N Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, was das Piperidin (0,2 g) ergab; NMR (CDCl&sub3;): 1,60 (d von q, 2, J&sub1; = 12, J&sub2; = 4), 1,73-1,82 (breit, 2), 2,74-2,83 (d von t, 2, J&sub1; = 12, J&sub2; = 2), 3,02-3,2 (m, 3), 3,82 (s, 3), 6,85 (d, 1, J = 8), 6,9 (m, 1), 7,15-7,26 (m, 2); MS: m/z = 192 (M + 1). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.

Beispiel 14.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-hydroxyphenyl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on- hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde das 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,368 g) an 4-(2-Methoxyphenyl)piperidin (0,177 g) gekoppelt. Däs Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz überführt, was die Titelverbindung (0,424 g) ergab; Fp. 150-160ºC; MS: m/z = 508 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,93-2,08 (m, 4), 2,75 (m, 1), 3,07 (s, 3), 3,39 (m, 5), 3,67-3,71 (m, 32), 4,87 (d, 1, J = 3,7), 6,77-6,80 (m, 3), 6,97-7,07 (m, 3), 7,31 (m, 1), 7,50 (m, 2), 7,67 (m, 1), 7,94 (d, 1, J = 7,7). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub9;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·1,5 HCl·0,5 H&sub2;O: Berechnet: C 60,88; H 5,55, N 4,90; Gefunden: C 61,09; H 5,64; N 4,73.
Das Zwischenprodukt 4-(2-Hydroxyphenyl)piperidin wurde folgendermaßen hergestellt:
a. 2-Benzyloxybrombenzol. Eine Lösung von 2-Bromphenol (17,3 g) in Dimethylformamid (200 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (15,2 g) gefolgt von Benzylbromid (17,1 g, 11,9 ml) behandelt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Wasser und Hexan verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit Hexan extrahiert; und die organischen Schichten wurden gewaschen (Wasser, 1N Natronlauge, Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft, was das Produkt in Form eines farblosen Öls (22,94 g) ergab. Dieses Material wurde unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert, was das Brombenzol (16,52 g) ergab; Sp. 110-145ºC (1333 Pa); NMR (CDCl&sub3;): 5,17 (s, 2), 6,65 (d von t, 1, J = 8, J = 1), 6,92-6,96 (d von d, 1, J = 8, J = 1), 7,19-7,26 (m, 1), 7,33-7,42 (m, 3), 7,46-7,50 (m, 2), 7,55 (d von d, 1, J = 9, J = 2). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-benzyloxyphenyl)- piperidin. Die rohe Hydroxyverbindung wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil b. in Beispiel 12 hergestellt, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyloxybrombenzol. Das erhaltene Produkt wurde unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (9 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, was die Hydroxyverbindung (2,86 g) ergab; NMR (CDCl&sub3;): 2,04 (m, 4), 3,4 (breit, 2), 4,0-4,1 (breit, 3), 5,13-5,16 (m, 4), 6,96-7,02 (m, 2), 7,22-7,27 (m, 3), 7,30-7,41 (m, 9); MS: m/z = 418 (M + 1).
c. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-benzyloxyphenyl)piperidin. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-benzyloxyphenyl)- piperidin wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 13 beschrieben unterworfen. Das erhaltene Produkt wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (3 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, was das Piperidin ergab (1,67 g, mit einer Verunreinigung kontaminiert); NMR (CDCl&sub3;): 1,60-1,64 (m, 2), 1,84 (breit, 2), 2,89 (breit, 2), 3,15-3,2 (m, 1), 4,31 (s, 2), 5,09 (d, 2, J = 7), 5,17 (d, 2), 6,91-7,15 (m, 2), 7,17-7,21 (m, 2), 7,25-7,41 (m, 10); MS: m/z = 402 (M + 1). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
d. 4-(2-Hydroxyphenyl)piperidin. 1-Benzyloxycarbonyl-4- (2-benzyloxyphenyl)piperidin wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 10 unterworfen, was 4-(2-Hydroxyphenyl)piperidin in Form eines braunen Feststoffs (0,36 g) ergab; NMR (CDCl&sub3;): 1,7-1,9 (m, 4), 2,77-2,86 (m, 2), 2,99-3,04 (m, 1), 3,23 (d, 2, J = 12), 4,17 (s, 2), 6,72 (d, 1, J = 8), 6,84 (t, 1, J = 7), 7,05 (m, 1); MS: m/z = 178 (M + 1). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.

Beispiel 15.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol- 1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,333 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,183 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,424 g) ergab; Fp. 160-185ºC; MS: m/z = 514 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,65 (d, 2, J = 13), 1,78 (s, 1), 2,18 (m, 2), 3,06 (s, 3), 4,39 (m, 1), 4,87 (d, 1, J = 3,5), 6,77 (d, 1, J = 8,4), 6,96 (s, 1), 7,33 (d, 1, J = 8,3), 7,50 (m, 2), 7,67 (m, 1), 7,94 (d, 1, J = 7,6). Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2;·2,0 HCl·0,5 H&sub2;O: Berechnet: C 54,28; H 5,90, N 9,37; Gefunden: C 54,36, H 5,86; N 9,10.
Das Zwischenprodukt 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)- piperidin wurde wie in den Teilen e.-h. von Beispiel 16 hergestellt.

Beispiel 16.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,378 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,22 g) gekoppelt, was die Titelverbindung (0,420 g) ergab; Fp. 165-175ºC (Z.); MS: m/z = 545 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,65 (d, 2, J = 12), 1,78 (s, 2), 2,18 (m, 2), 3,08 (s, 3), 3,8 (s, 3), 4,78 (d, 1, J = 3,5), 6,77 (d, 1, J = 8,5), 7,01 (s, 2), 7,18 (dd, 1, J = 8,3, 2,4), 7,35 (d, 1, J = 8,2), 7,8 (d, 1, J = 8,4). Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub4;O&sub3;·1,5 HCl·1,5 H&sub2;O: Berechnet: C 53,61; H 6,18, N 8,93; Gefunden: C 53,56; H 6,01; N 8,33.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-methoxy- 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl) propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert.
a. N-Methyl-2-brom-5-methoxybenzamid. Eine Lösung von 2-Brom-5-methoxybenzoesäure (50 g) in Dichlormethan (500 ml) wurde in Eis gekühlt und mit Dimethylformamid (1 ml) gefolgt von Oxalylchlorid (29 ml) behandelt. Nach 1 Stunde Rühren wurde das Eisbad weggenommen und die Reaktionsmischung noch 3 Stunden gerührt, wonach das flüchtige Material abgedampft wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (500 ml) gelöst, in Eis gekühlt und mit einer 40%igen wäßrigen Lösung von Methylamin behandelt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organischen Schichten mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen wurden. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, was N-Methyl-2-brom-5-methoxybenzamid in Form eines weißen kristallinen Feststoffs (47,54 g) ergab; Fp. 154-157ºC.
b. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Eine Lösung von N-Methyl-2-brom-5-methoxybenzamid (4,88 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde auf -76ºC abgekühlt und so langsam mit n-Butyllithium (16 ml einer 2,5 M Lösung) behandelt, daß die Temperatur der Reaktionsmischung unter -72ºC blieb. Nach 1 Stunde Rühren der erhaltenen gelben Lösung bei -76ºC wurde eine Lösung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)- pent-4-ensäureethylester (5,46 g) in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei -76ºC gerührt und auf 0ºC kommen gelassen und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde 10%ige wäßrige Salzsäure (100 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit weiteren 300 ml Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organischen Schichten mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft wurden. Das erhaltene Material wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) unter Rückfluß erhitzt und filtriert, was 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-6- methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on in Form eines weißen Feststoffs (1,27 g) ergab; MS: m/z = 392 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 2,54 (m, 1), 2,90 (s, 3), 3,15 (m, 1), 3,34 (dd, 1, J = 12, 3), 3,85 (s, 3), 4,91 (m, 2), 5,50 (m, 1), 6,37 (dd, J = 6,2), 6,65 (d, 1, J = 2), 7,08-7,18 (m, 3), 7,65 (d, 1, J = 8).
c. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-methoxy- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Eine Lösung von 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-6- methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on(1,0 g) in Dichlorethan (100 ml) wurde mit Natriumcyanborhydrid (1,28 g) und Zinkiodid (1,22 g) behandelt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 10%iger wäßriger Salzsäure behandelt und 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Schicht gewaschen (wäßriges Natriumsulfit), getrocknet und eingedampft, was das Rohprodukt ergab. Dieses Material wurde unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (9 : 1) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt, was 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3- enyl]6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (0,486 g) ergab; MS: m/z = 376; NMR (CDCl&sub3;): 2,74 (t, J = 7, 2), 3,10 (s, 3), 3,38 (m, 1), 4,62 (d, 1, J = 3,8), 5,10 (m, 2), 5,71 (m, 1), 6,53 (dd, 1, J = 8,2), 6,82 (d, 1, J = 2), 7,11-7,26 (m, 3), 7,48 (d, 1, J = 8,4).
d. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. Der Aldehyd wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 beschrieben aus 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)- but-3-enyl]-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (7,44 g) hergestellt. Chromatographische Reinigung ergab den gewünschten Aldehyd (4,52 g); MS: m/z = 378 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 3,06 (s, 3), 3,84 (s, 3), 4,60 (d, 1, J = 3,6), 6,65 (dd, 1, J = 8,2), 6,93 (m, 1), 7,12-7,49 (m, 5), 9,76 (s, 1).
Das Zwischenprodukt 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)- piperidin wurde folgendermaßen hergestellt:
e. N-Benzyloxycarbonyl-4-piperidon. Eine Lösung von 4-Piperidonhydrochlorid (70 g) in 1,4 l gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung wurde tropfenweise mit einer Lösung von Benzyloxycarbonylchlorid (75 ml) in 40 ml Dioxan behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und mit drei Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden gewaschen (1N Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft, was ein Öl (96, 62 g) ergab.
f. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(3-aminopropylamino)piperidin. N-Benzyloxycarbonyl-4-piperidon und 1,3-Diaminopropan wurden nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 reduktiv gekoppelt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand in 1N Salzsäure gelöst. Dann wurde konzentrierte Salzsäure zugetropft und weitergerührt, bis die Gasentwicklung aufgehört hatte. Die saure wäßrige Mischung wurde mit Dichlormethan gewaschen, mit 10 N Natronlauge bis pH 10 basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden getrocknet und eingedampft, was 1-Benzyloxycarbonyl-4-(3-aminopropylamino)piperidin in Form eines viskosen Öls ergab; MS: m/z = 292 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 7,34 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,13 (m, 2), 2,86 (m, 2), 2,65 (m, 5), 1,90 (m, 2), 1,65 (m, 2), 1,23 (m, 2).
g. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)- piperidin. Eine gerührte Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(3-aminopropylamino)piperidin (10,1 g) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (6,2 g) in Chloroform (250 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, wonach die abgetrennte organische Phase getrocknet, eingedampft und unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (90 : 10) als Elutionsmittel chromatographiert wurde, was den Harnstoff in Form eines weißen Feststoffs (7,4 g) ergab; MS: m/z = 318 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 7,35 (m, 5), 5,12 (s, 2), 4,75 (m, 1), 4,50 (m, 1), 4,26 (m, 2), 3,27 (m, 2), 3,13 (m, 2), 1,89 (m, 2), 1,63 (m, 4).
h. 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin. 1-Benzyloxy-carbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil h. von Beispiel 66 mit Trifluoressigsäure behandelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt, was das Piperidin ergab.

Beispiel 17.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(3-pyridyl)piperidino)- propyl]-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on- hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl-3- oxo-2,3-dihydroxy-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,378 g) an 4-(3-Pyridyl)piperidin (0,162 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,447 g) ergab; Fp. 165-220ºC (Z.)z; MS: m/z = 524 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,12 (m, 5), 3,06 (s, 3), 3,8 (s, 3), 4,8 (m, 1), 6,77 (m, 1), 7,04 (m, 2), 7,06 (m, 1), 7,18 (m, 1), 7,32 (m, 1), 7,86 (m, 1), 8,00 (m, 1), 8,39 (m, 1), 8,82 (m,2). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·2,0 HCl·2,5 H&sub2;O: Berechnet: C 54,35; H 5,94, N 6,56; Gefunden: C 54,36; H 5,75; N 6,01.

Beispiel 18.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-methylsulfinylphenyl)- piperidino)propyl]-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3- dihydro-5-methoxy-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,38 g) an 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidin (0,29 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,447 g) ergab; Fp. 155-178ºC (Z.); MS: m/z = 585 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 2,0-2,3 (m, 4), 2,6 (m, 2), 2,8-3,0 (m, 3), 3,0-3,3 (m, 7), 3,5-3,8 (m, 4), 3,85 (s, 3) 4,8 (d, 1, J = 4), 6,7-7,3 (m, 5), 7,5-8,0 (m, 5). Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;S·HCl·1,5 H&sub2;O: Berechnet: C 59,86; H 5,67, N 4,50; Gefunden: C 57,05; H 5,64; N 4,19.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-methoxy- 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd wurde wie in den Teilen a.-d. von Beispiel 16 synthetisiert.
Das Zwischenprodukt 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidin wurde wie in den Teilen d.-h. von Beispiel 66 hergestellt.

Beispiel 19.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(5-methoxy-2-methylsulfonylphenyl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,38 g) an 4-(2-Methylsulfonylphenyl)piperidin (0,29 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,447 g) ergab; Fp. 155-178ºC (Z.); MS: m/z = 601 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 2,1-2,2 (m, 4), 2,6 (m, 2), 2,9-3,0 (m, 1), 3,1-3,3 (m, 9), 3,6-3,8 (m, 7), 4,8 (d, 1, J = 4), 7,1 (d, 1, J = 2,4), 7,2 (d, 1, J = 2,8), 7,3 (d, 1, J = 2,8), 7,4-8,1 (m, 5). Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub4;S·HCl·0,5 H&sub2;O: Berechnet: C 58,36; H 5,53, N 4,39; Gefunden: C 57,22; H 5,57; N 3,99.

Beispiel 20.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-fluor-3-pyridyl)- piperidino)propyl]-6-methoxy-2-methyl-2,3- dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,38 g) an 4-(2-Fluor-3-pyridyl)piperidin (0,47 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,25 g) ergab; Fp. 99-148ºC (Z.); MS: m/z = 542 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 2,1 (m, 4), 2,5-2,6 (m, 2), 2,9 (m, 1), 3,1-3,2 (m, 5), 3,6-3,8 (m, 6), 4,8 (d, 1, J = 4), 6,7-7,5 (m, 6), 7,8-8,1 (m, 3). Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;F·HCl·H&sub2;O: Berechnet: C 58,35; H 5,57, N 7,04; Gefunden: C 57,99; H 5,47; N 7,18.

Beispiel 21.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-acetamido-4-phenylpiperidino)propyl]-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol- 1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl-3- oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,38 g) an 4-Acetamido-4-phenylpiperidin (0,29 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,7 g) ergab; Fp. 182-210ºC (Z.); MS: m/z = 580 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 2,1 (s, 3), 2,3 (m, 2), 2,9 (m, 1), 2,6 (m, 2), 2,7-3,0 (m, 3), 3,1-3,3 (m, 7), 3,6-3,7 (m, 3), 3,95 (s, 3), 4,9 (m, 1), 6,7 (dd, 1, J = 8,2), 6,9 (d, 1, J = 2), 7,2 (d, 1, J = 2), 7,2-7,4 (m, 8), 7,8 (d, 1, J = 8), 7,8-8,1 (m, 3). Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3;·HCl·H&sub2;O Berechnet: C 60,53; H 6,03, N 6,62; Gefunden: C 60,47; H 5,93; N 6,43.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-methoxy- 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd wurde wie oben für Beispiel 16 beschrieben synthetisiert.

Beispiel 22.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-methoxy-3-pyridyl)- piperidino)propyl]-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl-3- oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,38 g) an 4-(2-Methoxy-3-pyridyl)piperidin (0,60 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die gewünschte Titelverbindung (0,26 g) ergab; Fp. 135-194ºC (Z.); MS: m/z = 554 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 1,9-2,1 (m, 4), 2,6 (m, 2), 2,9-3,1 (m, 8), 3,6-3,8 (m, 4), 3,8 (s, 3), 4,0 (s, 3), 4,8 (d, 1, J = 4), 6,7-8,1 (m, 9). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3;·1,5 HCl·0,5 H&sub2;O: Berechnet: C 58,29; H 5,79; N 6,80; Gefunden: C 58,25; H 5,71; N 6,68.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-methoxy- 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd wurde wie oben in Beispiel 16 beschrieben synthetisiert.

Beispiel 23.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(6-methoxy-2-methylthio- 3-pyridyl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl-3- oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,38 g) an 4-(2-Methylthio-3-pyridyl)piperidin (0,23 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,38 g) ergab; Fp. 122-158ºC (Z.); MS: m/z = 570 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 2,0-2,2 (m, 4), 2,5-2,7 (m, 2), 2,7-2,9 (m, 4), 3,1-3,3 (m, 4), 3,6-3,8 (m, 5), 4,8 (d, 1, J = 4,3), 6,7-7,2 (m, 5), 7,5-8,5 (m, 4). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;S·2,0 HCl·1,0 H&sub2;O: Berechnet: C 54,47; H 5,64, N 6,35; Gefunden: C 54,22; H 5,52; N 6,27.

Beispiel 24.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-methylsulfinyl-3-pyridyl)piperidino)propyl]-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl-3- oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,33 g) an 4-(2-Methylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin (0,423 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,26 g) ergab; Fp. 120-182ºC (Z.); MS: m/z = 586 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 2,0-2,3 (m, 4), 2,6 (m, 2), 2,9 (m, 5), 3,2-3,3 (m, 4), 3,6-3,9 (m, 8), 4,8 (m, 1), 6,7-7,3 (m, 5), 7,5-8,1 (m, 3), 8,7 (breit, 1). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3;S·2,0 HCl·1,0 H&sub2;O: Berechnet: C 53,18; H 5,50, N 6,20; Gefunden: C 53,39; H 4,49; N 6,53.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-methoxy- 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd wurde wie oben in Beispiel 16 beschrieben synthetisiert.

Beispiel 25.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl]-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol- 1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,59 g) an 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (0,27 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,26 g) ergab; Fp. 154-180ºC (Z.); MS: m/z = 539 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,73-1,77 (m, 2), 2,0 (m, 1), 3,79 (zwei Signale, 3), 5,46 (d, 1, J = 9,5), 6,98 (d, 1, J = 8), 7,03 (m, 2), 7,17-7,58 (m, 7), 7,82 (d, 1, J = 8). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;·2,0 HCl: Berechnet: C 58,83; H 5,59; N 4,57; Gefunden: C 58,39; H 5,60; N 4,66.

Beispiel 26.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-methylaminocarbonyl)- 4-(2-oxopiperidin)piperidino)propyl]-2-methyl- 2,3-dihydro-6-methoxyisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,767 g) an 4-(Methylaminocarbonyl)-4- (2-oxopiperidino)piperidin (0,485 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz überführt, was die Titelverbindung (0,714 g) ergab; Fp. 180-185ºC (Z.); MS: m/z = 601 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,64-1,79 (m, 4), 2,80 (m, 1), 3,04 (s, 3), 3,35 (s, 3), 3,79 (s, 3), 4,77 (d, 1, J = 3), 6,76 (d, 1, J = 8), 7,0 (s, 1), 7,17 (d, 1, J = 6,7), 7,34 (m, 1), 7,54 (m, 1), 7,82 (m, 1). Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub8;Cl&sub2;N&sub4;O&sub4;·1,5 HCl·0,5 H&sub2;O: Berechnet: C 55,97; H 6,14; N 8,02; Gefunden: C 55,62; H 6,11; N 7,81.
Das Zwischenprodukt 4-(Methylaminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidin wurde folgendermaßen hergestellt.
a. 8-Benzyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2,4-dion. 1- Benzyl-4-piperidon (100 g) wurde in einer Portion zu einer mechanisch gerührten Suspension von Ammoniumcarbonat (488,5 g) und Natriumcyanid (70,0 g) in Wasser (700 ml) und Ethanol (700 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden bei 60ºC gerührt. Die anorganischen Salze gehen allmählich in Lösung, und es bilden sich Spirohydantoin-Kristalle. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Feststoffe abfiltriert, mit warmem Wasser (2 l) gewaschen, aus 80%igem Ethanol (2 l) umkristallisiert, mit Ethanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50ºC getrocknet, was das Hydantoin (122 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab; MS: m/z = 260 (M + 1); NMR (DMSO-d&sub6;): 10,64 (bs, 1), 8,45 (breit s, 1), 7,29 (m, 5), 3,48 (s, 2), 2,69 (m, 2), 2,28 (m, 2), 1,81 (m, 2), 1,51 (m, 2).
b. 4-Amino-1-benzyl-4-carboxypiperidin. Eine gerührte Lösung des Hydantoins (40,0 g) und von Lithiumhydroxidmonohydrat (32,4 g) in Wasser (500 ml) wurde 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach der weiße Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingedampft wurde. Nach Einstellen des pH-Werts des Konzentrats von 12 auf 5 mit konzentrierter Salzsäure wurde die Lösung bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol suspendiert, was einen weißen Niederschlag ergab, der filtriert, mit Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet wurde, was das Amin (32,7 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab; MS: m/z = 235 (M + 1); NMR (DMSO-d&sub6;): 7,40 (m, 5), 3,89 (m, 2), 2,92 (m, 4), 2,12 (m, 2), 1,84 (m, 2).
c. 4-Amino-1-benzyl-4-ethoxycarbonylpiperidin. Eine Suspension der Aminosäure (23,0 g) in Ethanol (400 ml) wurde bei 0ºC tropfenweise mit Thionylchlorid (43,0 ml) versetzt, was eine klare Lösung ergab. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen, 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft und zweimal aus Toluol gestrippt. Das erhaltene Öl wurde in Wasser gelöst, mit 1N Natriumhydroxid auf pH 3 eingestellt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, was den Ester (21,5 g) in Form eines Öls ergab; MS: m/z = 263 (M + 1); NMR: 7,28 (m, 5), 4,17 (q, 2, J = 7,1), 3,52 (s, 2), 2,50 (m, 4), 2,13 (m, 2), 1,54 (m, 4), 1,27 (t, 3, J = 7,1).
d. 1-Benzyl-4-(5-chlorvaleramido)-4-ethoxycarbonylpiperidin. Eine Lösung des obigen Aminoesters (20,3 g) und von Pyridin (13,1 ml) in Dichlormethan (250 ml) wurde bei 0ºC tropfenweise mit 5-Chlorvalerylchlorid (13,2 g) in Dichlormethan (50 ml) versetzt, was innerhalb von 20 Minuten zur Bildung einer dicken Aufschlämmung führte. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur über Nacht wurde die Aufschlämmung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt, was eine klare, zweiphasige Lösung ergab, die mit Dichlormethan weiter extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, was eine hellbraune halbfeste Substanz ergab. Das Material wurde in Ether suspendiert und filtriert, was das Amid (16,8 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab; MS: m/z = 381 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 7,28 (m, 5), 4,11 (q, 2, J = 7,1), 3,55 (m, 4), 2,68 (m, 2), 2,26 (m, 4), 2,05 (m, 4), 1,75 (m, 4), 1,21 (t, 3, J = 7,1).
e. 1-Benzyl-4-ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino) piperidin. Eine Lösung des obigen Amids (16,8 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit Hilfe einer Kanüle in eine Suspension von Natriumhydrid (2,1 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gequencht, zur Entfernung von Tetrahydrofuran aufkonzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (Gradient 97 : 3, 95 : 5) als Elutionsmittel chromatographiert, was 1-Benzyl-4-ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin (13,2 g) in Form eines Feststoffs ergab; MS: m/z = 345 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 7,30 (m, 5), 4,11 (q, 2, J = 7,1), 3,54 (s, 2), 3,44 (m, 2), 2,66 (m, 2), 2,52 (m, 2), 2,32 (m, 2), 2,20 (m, 2), 2,01 (m, 2), 1,85 (m, 2), 1,74 (m, 2), 1,20 (t, 3, J = 7,1).
f. 4-Ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin. Eine Lösung von 1-Benzyl-4-ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin (12,4 g) und 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (2,0 g) in Ethanol (150 ml) wurde über Nacht unter Wasserstoff (1 bar) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Diatomeenerde filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde, was 4-Ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin (9,1 g) in Form eines viskosen Öls ergab; MS: m/z = 255 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 4,13 (q, 2, J = 7,1), 3,44 (m, 2), 2,95 (m, 4), 2,32 (m, 2), 2,19 (m, 2), 1,88 (m, 4), 1,74 (m, 2), 1,23 (t, 3, J = 7,1).
g. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(ethoxycarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidin. Eine Lösung von N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid (8,8 g) und Triethylamin (5,4 ml) in Dichlormethan (150 ml) wurde mit 4-Ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin (9,0 g) in Dichlormethan (25 ml) versetzt. Nach 1,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit 1,0 N Salzsäure und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, was 1-Benzyloxycarbonyl-4-(ethoxycarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidin (11,6 g) in Form eines hellgelben Feststoffs ergab; MS: m/z = 389 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;/CF&sub3;COOH): 7,37 (m, 5), 5,16 (s, 2), 4,28 (q, 2, J = 7,1), 4,09 (m, 2), 3,40 (m, 2), 3,28 (m, 2), 2,53 (m, 2), 2,34 (m, 2), 1,83 (m, 6), 1,30 (t, 3, J = 7,1).
h. 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-4-(2-oxopiperidino)- piperidin. Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin (11,4 g) in Tetrahydrofuran (150 ml), 1,0 N Natriumhydroxid (50 ml) und Methanol (zum Erhalten einer klaren Lösung notwendiges Volumen) wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung eingedampft und die erhaltene wäßrige Lösung mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert, wodurch nicht umgesetztes Edukt (3,7 g) zurückgewonnen wurde. Die wäßrige Phase wurde mit 1,0 N Salzsäure auf pH 3 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, was einen hellgelben Feststoff liefert. Das Material wurde in Ether suspendiert und filtriert, was die Säure (6,3 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab; MS: m/z = 361 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;/CF&sub3;COOH): 7,37 (m, 5), 5,17 (s, 2), 4,11 (m, 2), 3,45-3,32 (m, 4), 2,55 (m, 2), 2,37 (m, 2), 1,94-1,78 (m, 6).
i. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(methylaminocarbonyl)-4-(2- oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin. Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (1,45 g), Methylaminhydrochlorid (0,32 g), 4-(Dimethylamino)pyridin (0,59 g), Triethylamin (0,67 ml) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,92 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde über Nacht gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit 1,0 N Salzsäure, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, was das Amid (1,37 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab, der keine Reinigung erforderte; NMR (CD&sub3;OD): 7,35 (m, 5), 5,11 (s, 2), 3,71 (m, 2), 3,36 (m, 2), 3,19 (m, 2), 2,69 (s, 3), 2,14 (m, 2), 1,96 (m, 4).
j. 4-(Methylaminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino) piperidin. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(methylaminocarbonyl)- 4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 10 unterworfen, was das Piperidin ergab; MS: m/z = 241 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 3,41 (m, 2), 3,19 (m, 2), 3,05 (m, 2), 2,89 (m, 2), 2,69 (s, 3), 2,16 (m, 2), 2,00 (m, 4).

Beispiel 27.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxopiperidino) piperidino)propyl]-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol- 1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,366 g) an 4-(2-Oxopiperidino)piperidin (0,176 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,158 g) ergab; Fp. 154-156ºC; MS: m/z = 544 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 2,3 (m, 13), 3,4 (s, 3), 4,5 (m, 1), 4,8 (d, 1, J = 3,8), 6,71 (dd, 1, J = 2, 8,4), 6,9 (d, 1, J = 2), 7,13 (d, 1, J = 2,4), 7,24 (m, 2), 7,77 (d, 1, J = 8,4). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3;·1,0 HCl·1,1 H&sub2;O: Berechnet: C 59,95; H 6,24; N 7,23; Gefunden: C 57,97; H 6,24; N 6,73.

Beispiel 28.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl]-7-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-methoxy-2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,95 g) an 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (0,44 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,838 g) ergab; Fp. 163-185ºC; MS: m/z = 539 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,78 (m, 2), 2,10 (m, 1), 2,98-3,22 (zwei Signale, 3), 3,77 (s, 3), 4,77 (m, 1), 5,45 (m, 1), 6,69-7,58 (m, 11). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·1,0 HCl·1,0 H&sub2;O: Berechnet: C 60,66; H 5,94; N 4,71; Gefunden: C 60,67; H 5,94; N 4,71.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-methoxy- 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd wurde wie nachstehend beschrieben synthetisiert.
a. 2-Methoxy-N-methylbenzamid. Eine Lösung von 2-Methoxybenzoylchlorid (12 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei 0ºC mit einer wäßrigen Lösung von Methylamin (12 g) versetzt. Nach 15 Minuten Rühren wurde die Reaktionsmischung 7 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt und mit Wasser verdünnt. Nach Extrahieren mit Essigsäureethylester und Dichlormethan wurden die organischen Schichten mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, was ein Öl ergab. Dieses Material wurde unter vermindertem Druck destilliert, was das Amid ergab; Sp. 160ºC (225 Torr); MS: m/z = 166 (M + 1); NMR: 3,0 (d, 3, J = 4,8), 3,92 (s, 3), 6,96 (d, 1, J = 8,4), 7,04 (m, 1), 7,41 (m, 1), 7,90 (breit, 1), 8,20 (dd, 1, J = 7,8, 1,8).
b. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy- 7-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Eine Lösung von 2-Methoxy-N-methylbenzamid (2,0 g) in Tetrahydrofuran (70 ml) wurde bei -40ºC mit einer Lösung von 14,25 ml einer 1,7 M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan versetzt. Diese Lösung wurde 1 Stunde bei -40ºC gerührt, 30 Minuten auf -30ºC kommen gelassen und dann wieder auf -40ºC abgekühlt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit einer Lösung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)pent-4-ensäureethylester (3,3 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei -40ºC wurde die Reaktionsmischung auf 10ºC kommen gelassen und mit einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid behandelt, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, was das Rohmaterial ergab, das unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (30 : 1) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt wurde, was den Alkohol (0,78 g) ergab; MS: m/z = 392 (M + 1); NMR: 1,90 (m, 1), 2,16 (m, 1), 3,96 (s, 3), 3,38 (dd, 1, J = 12, 3,41), 3,77 (s, 3), 4,87 (m, 2), 5,44 (m, 1), 6,4 (d, 1, J = 7,5), 6,7 (d, 1, J = 7,5), 7,05 (dd, 1, J = 8,4, 2), 7,31 (m, 3).
c. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-7-methoxy- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Eine Lösung von 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-but-3-enyl]-3-hydroxy- 7-methoxy-2-methyl-2,3dihydroisoindol-1-on (0,4 g) in Trifluoressigsäure (0,78 ml) wurde mit Triethylsilan (1,6 ml) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 16 Stunden unter Rückfluß gerührt wurde. Danach wurden die flüchtigen Substanzen abgedampft, wonach der Rückstand mit Toluol behandelt und eingedampft wurde. Das erhaltene Material wurde unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (7 : 1) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt, was die Desoxyverbindung (0,37 g) ergab; MS: m/z = 376 (M + 1); NMR: 2,68 (m, 2), 3,05 (s, 3), 3,39 (m, 1), 3,92 (s, 3), 4,6 (m, 1), 5,08 (m, 2), 5,69 (m, 1), 6,37-7,53 (m, 6).
d. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-methoxy-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydroxy-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4-dichlorphenyl)but-3-enyl]-7-methoxy-2-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on(0,35 g) wurde ähnlichen Bedingungen wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen. Das erhaltene Material wurde chromatographisch gereinigt, was den Aldehyd (0,25 g) ergab; MS: m/z = 378 (M + 1); NMR: 2,89, 3,17 (zwei Signale, 3), 3,91 und 3,94 (zwei Signale, 3), 4,6 (m, 1), 6,2-7,56 (m, 6).

Beispiel 29.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl]-5-fluor-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on- hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(6-fluor-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (2,05 g) an 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (1,0 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (2,05 g) ergab; Fp. 160-205ºC; MS: m/z = 527 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,78 (m, 2), 2,17 (m, 1), 3,12 (s, 3), 4,89 (m, 1), 6,88 (d, 1, J = 8,3), 7,10-7,59 (m, 9), 7,84 (d, 1, J = 8,7). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub9;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;F·1,0 HCl·1,0 H&sub2;O: Berechnet: C 59,85; H 5,54; N 4,81; Gefunden: C 60,15; H 5,39; N 4,81.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(6-fluor-2- methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol- 1-yl)propionaldehyd wurde wie nachstehend beschrieben synthetisiert.
a. N-Methyl-4-fluorbenzamid. Das Amid wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil a von Beispiel 28 hergestellt, jedoch unter Ersatz von 2-Methoxybenzoylchlorid durch N-Methyl-4-fluorbenzoylchlorid. Das Produkt wurde durch Kristallisation gereinigt, was einen weißen Feststoff (9,56 g) ergab; Fp. 117-122ºC; MS: m/ z = 154 (M + 1)
b. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-5-fluor- 3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Es wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil b. von Beispiel 2 vorgegangen, jedoch wurde anstelle von N-Methylbenzamid N-Methyl-4-fluorbenzamid (1,53 g) verwendet. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (10 : 1) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt, was ein Material ergab, das in Hexan suspendiert und filtriert wurde, was das gewünschte Material in Form eines Feststoffs (2,31 g) ergab; Fp. 144-156ºC; MS: m/z = 380 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;) 1,92 (m, 1), 2,73 und 2,92 (zwei Signale, 3), 3,32 (m, 1), 4,91 (m, 2), 5,45 (m, 1), 6,33-7,52 (m, 6).
c. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydro-5-fluor-1-H-isoindol-1-on. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-5-fluor-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (2,29 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 2 unterworfen. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (7 : 1) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt, was 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydro-5- fluor-1H-isoindol-1-on in Form eines Feststoffs (2,11 g) ergab; MS: m/z = 364 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 2,08 (m, 1), 2,73 (m, 1), 3,24 und 3,39 (zwei Signale, 3), 3,51 (m, 1), 4,6 (dd, 1, J = 15, 3,8), 4,96 (m, 1), 5,17 (m, 2), 5,72 (m, 1), 6,44-7,8 (m, 6).
d. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(6-fluor-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3- dihydro-5-fluor-1H-isoindol-1-on wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen, was den Aldehyd (2,1 g) ergab; MS: m/z = 366 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 3,06 und 3,2 (zwei Signale, 3), 4,03 (m, 2), 4,67 (dd, 1, J = 14, 3,5), 6,34-7,83 (m, 6), 9,78 (s, 1).

Beispiel 30.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl]-5-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroyisoindol- 1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(6-methoxy-2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,59 g) an 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (0,26 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,418 g) ergab; Fp. 145-172ºC; MS: m/z = 539 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,78 (m, 2), 2,17 (m, 1), 3,21 (s, 3), 4,80 (s, 1), 6,73-7,58 (m, 11). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub9;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;F·1,0 HCl·1,0 H&sub2;O: Berechnet: C 60,66; H 5,94; N 4,72; Gefunden: C 60,77; H 5,70; N 4,93.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(6-methoxy- 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydroy-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert.
a. 4-Methoxy-N-methylbenzamid. Unter Verwendung einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil a von Beispiel 28, jedoch unter Ersatz von 2-Methoxybenzoylchlorid durch 4-Methoxybenzoylchlorid (10 g) wurde das Amid (7,22 g) in Form eines Feststoffs hergestellt: Fp. 111-113ºC; MS: m/z = 166; NMR (CDCl&sub3;): 3,0 (d, J = 4,9, 3), 3,84 (s, 3), 6,90 (m, 2), 7,74 (m, 2).
b. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-5-fluor- 3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Es wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil b. von Beispiel 28 vorgegangen, wobei jedoch anstelle von 2-Methoxy-N-methylbenzamid 4-Methoxy-N-methylbenzamid (1,65 g) verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (10 : 1) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt, was den Alkohol (0,89 g) ergab; MS: m/z = 392 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;) 2,49 (m, 1), 2,61 (s, 3), 3,10 (m, 1), 3,24 (dd, 1, J = 12, 2,9), 3,94 (s, 3), 4,90 (m, 2), 5,5 (m, 1), 6,34 (dd, 1, J = 8,3, 2), 6,61 (d, 1, J = 2), 6,94 (dd, 1, J = 8,3, 2,2), 7,06 (d, 1, J = 8,3), 7,19 (d, 1, J = 2), 7,38 (d, 1 J = 8,3)
c. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-5-methoxy-2- methyl-2,3-dihydrosoindol-1-on. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-5-fluor-3-hydroxy-2-methyl-2,3- dihydroisoindol-1-on wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 2 unterworfen. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (7 : 10) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt, was die Desoxyverbindung (1,47 g) ergab; MS: m/z = 376 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 2,08 (m, 2), 3,6 (s, 3), 3,51 (m, 1), 4,6 (m, 1), 4,96 (m, 2), 5,57 (m, 1), 6,19 (d, 1, J = 2), 6,87-7,71 (m, 5).
d. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(6-methoxy-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydroy-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-5-methoxy-2- methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen, was den Aldehyd (0,6 g) ergab; MS: m/z = 378 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 3,98 und 3,2 (zwei Signale, 3), 4,03 (m, 2), 4,61 (dd, 1, J = 21, 3,5), 6,0 (d, 1 J = 2), 6,73-7,75 (m, 5), 9,66 und 9,74 (zwei Signale, 1).

Beispiel 31.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-acetamido-4-phenylpiperidino)propyl]-7-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,2,0 g) an 4-Acetamido-4-phenylpiperidin (0,14 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,27 g) ergab; Fp. 185-205ºC; MS: m/z = 566 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,88 (m, 1), 2,96 (s, 3), 4,79 (d, 1, J = 3,5), 6,86 (m, 2), 7,09 (d, 1, J = 1,8), 7,20-7,47 (m, 8). Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·1,0 HCl·1,5 H&sub2;O: Berechnet: C 59,10; H 5,91; N 6,67; Gefunden: C 59,51; H 5,63; N 6,23.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy- 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert.
a. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-7-hydroxy- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Eine Lösung von 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-7-methoxy- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (1,8 g) in Dichlormethan (25 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und mit einer 1,0 M Lösung (16,7 ml) von Bortribromid in Dichlormethan behandelt und 10 Minuten gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, wonach das Dichlormethan mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde. Chromatographische Reinigung unter Verwendung von Dichlormethan/Isopropanol (60 : 1) ergab die Hydroxyverbindung (1,44 g); MS: m/z = 362 (M + 1); NMR: 1,76 (m, 3), 2,75 (m, 1), 4,66 (m, 2), 5,74 (m, 1), 6,55-7,48 (m, 6).
b. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4- Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydro- 7-hydroxy-1H-isoindol-1-on (1,38 g) wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 behandelt, was den Aldehyd (0,2 g) ergab; MS: m/z = 364 (M + 1); NMR: 3,04 (s, 3), 4,02 (m, 1), 4,69 (d, 1, J = 3,7), 6,68 (dd, 1, J = 8,3, 2,2), 6,9 (d, 1, J = 8,25), 6,96 (d, 1, J = 2,18), 7,06 (d, 1, J = 7,5), 7,2 (m, 1), 7,45 (m, 1), 8,46 (s, 1), 9,79 (s, 1).

Beispiel 32.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxopiperidino)- piperidino)propyl]-7-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,31 g) an 4-(2-Oxopiperidino)piperidin (0,156 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,378 g) ergab; Fp. 230-240ºC; MS: m/z = 530 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,69 (m, 5), 3,36 (s, 3), 3,6 (m, 3), 4,55 (breit, 1), 4,76 (d, 1, J = 3), 6,81 (m, 2), 7,04 (d, 1 J = 1,7), 7), 7,37 (m, 3). Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3;·1,2 HCl·1,0 H&sub2;O: Berechnet: C 56,73; H 6,16; N 7,09; Gefunden: C 56,71; H 5,91; N 7,06.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy- 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd wurde nach einer ähnlichen Sequenz wie in den Teilen a.-b. von Beispiel 31 aus 3-[1- (3,4-Dichlorphenyl) but- 3-enyl]-7-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (in Teil c. von Beispiel 28 hergestellt) synthetisiert.
Das Zwischenprodukt 4-(2-Oxopiperidino)piperidin wurde wie in der internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO-94/10146 in Beispiel 8 beschrieben hergestellt.

Beispiel 33.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-7-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,31 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,156 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,378 g) ergab; Fp. 225-240ºC; MS: m/z = 531 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,60 (m, 2), 1,65 (m, 2), 2,98 (s, 3), 4,37 (breit, 1), 4,76 (d, 1, J = 3,5), 6,82 (m, 2), 7,37 (m, 4). Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub4;O&sub3;·1,2 HCl·1,0 H&sub2;O: Berechnet: C 54,66; H 5,98; N 9,44; Gefunden: C 54,70; H 5,76; N 9,15.

Beispiel 34.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-7-isopropoxy-2-methyl-2,3- dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-isopropoxy-2-methyl-3- oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,15 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,068 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,08 g) ergab; Fp. 180-200ºC (Z.); MS: m/z = 573 (M + 1); NMR: 1,14 (m, 6), 1,77 (breit, 4), 2,17 (m, 2), 2,98 (s, 3), 4,32 (m, 1), 4,74 (m, 1), 6,76-7,02 (m, 3), 7,34-7,55 (m, 3). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub8;Cl&sub2;N&sub4;O&sub3;·1,0 HCl·2,0 H&sub2;O: Berechnet: C 55,77; H 6,71; N 8,67; Gefunden: C 55,91; H 6,45; N 8,44.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4- isopropoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol- 1-yl)propionaldehyd wurde wie nachstehend beschrieben synthetisiert.
a. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-7-isopropoxy-3- methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Analog Beispiel 31 hergestelltes 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]- 7-hydroxy-3-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (0,3 g) wurde wie in Teil a. von Beispiel 42 behandelt, was das Rohprodukt ergab. Chromatographie mit Hexan/Isopropanol (2 : 1) ergab den Isopropylether (0,225 g): MS: m/z = 404; NMR: 1,34 (m, 6), 2,7 (t, J = 7,8, 2) 3,04 (s, 3), 3,37 (m, 1), 4,6 (m, 2), 5,09 (m, 2), 5,71 (m, 1), 7,01 (m, 6).
b. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-isopropoxy-2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-7-isopropoxy- 3-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (0,22 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie ergab den Aldehyd (0,16 g); MS: m/z = 406 (M + 1); NMR: 1,33 (m, 6), 2,97 (s, 3, 4,0 (m, 1), 4,54 (m, 2), 7,06 (m, 6), 9,74 (s, 1).

Beispiel 35.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-5-isopropoxy-2-methyl-2,3- dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(6-isopropoxy-2-methyl-3- oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,50 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,225 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,567 g) ergab; Fp. 160-170ºC (Z.); MS: m/z = 573 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,38 (m, 6), 1,83 (breit, 5), 3,29 (s, 3), 4,82 (m, 1), 6,74-6,97 (m, 2), 7,18-7,64 (m, 4). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub8;Cl&sub2;N&sub4;O&sub3;·1,0 HCl·1,5 H&sub2;O: Berechnet: C 56, 56; H 6,64; N 8,79; Gefunden: C 56,49; H 6,40; N 8,78.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3- (6-isopropoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol- 1-yl)propionaldehyd wurde aus 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)- but-3-enyl]-5-methoxy-3-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindol- 1-on (in Teil c. von Beispiel 30 beschrieben) durch Behandeln des Ethers wie in Teil a. von Beispiel 31 beschrieben, was den entsprechenden Alkohol ergab, gefolgt von einer ähnlichen Sequenz wie in den Teilen a.-b. von Beispiel 42 hergestellt.

Beispiel 36.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl]-5-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydrisoindol- 1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(6-hydroxy-2-methyl-3- oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (1,0 g) an 4-Acetamido-4-phenylpiperidin (0,7 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,94 g) ergab; Fp. 203-223ºC; MS: m/z = 566 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,98 (s, 3), 3,54 (m, 1), 4,75 (m, 1), 6,90 (m, 2), 7,10 (d, 1, J = 1,8), 7,22-7,4 (m, 8).
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(6-hydroxy- 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd wurde nach einer ähnlichen Sequenz wie in den Teilen a.-b. von Beispiel 31 aus 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]5-methoxy-2- methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (in Teil c. von Beispiel 30 beschrieben) synthetisiert.

Beispiel 37.

3-[1-Methyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-3-(4-acetamido-4- phenylpiperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol- 1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-Methyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (das nachstehend beschriebene Isomer A) (0,35 g) an 4-Acetamido- 4-phenylpiperidin (0,25 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,354 g) ergab; Fp. 195-225ºC; MS: m/z = 564 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 1,0 (s, 3), 1,91 (s, 1), 2,50 (s, 3), 2,98 (m, 4), 3,37 (m, 2), 7,22-7,72 (m, 10), 7,79 (s, 1), 8,13 (s, 1). Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub5;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·1,0 HCl·2,0 H&sub2;O: Berechnet: C 60,33; H 6,33; N 6,59; Gefunden: C 60,09; H 5,97; N 6,28.
Das Zwischenprodukt 3-Methyl-3-(3,4-dichlorphenyl)- 3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert.
a. 3-[1-Methyl-1-(3,4-dichlorphenyl)but-3-enyl]-3- hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil b. von Beispiel 28, aber unter Ersatz von N-Methylbenzamid durch 2-Methoxy-N-methylbenzamid und von 2-Methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)pent-4-ensäureethylester durch 2-(3,4-Dichlorphenyl)pent-4-ensäureethylester wurde der Alkohol hergestellt; MS: m/z = 376 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 1,98 und 1,07 (zwei Signale, 3), 2,22 und 2,77 (zwei Signale, 3), 2,38 (m, 1), 3,0 und 3,4 (m, 1), 4,9 (m, 2), 5,2 (m, 1), 6,12 (d, J = 7,6, 1), 7,17-7,58 (m, 7).
b. 3-[1-Methyl-1-(3,4-dichlorphenyl)but-3-enyl]- 2-methyl-2,3-dihydro-1-H-isoindol-1-on. 3-[1-Methyl- 1-(3,4-dichlorphenyl)-but-3-enyl]-3-hydroxy- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on wurde analog Teil c. von Beispiel 28 behandelt, was das gewünschte Produkt ergab; MS: m/z = 360 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 0,95 und 1,00 (zwei Signale, 3), 2,58 und 3,24 (zwei Signale, 3), 4,98 (m, 2), 5,3 (m, 1), 6,05 (d, 1, J = 7,6), 7,17-7,5 (m, 5) 7,85 (m, 2).
c. 3-Methyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-Methyl-1-(3,4-dichlorphenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydro-1-H-isoindol-1-on (1,13 g) wurde analog Teil d. von Beispiel 2 behandelt. Chromatographie ergab zwei Isomere des Aldehyds; Isomer A: MS: m/z = 362 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 1,37 (s, 3), 2,72 (s, 3), 2,8 (m, 1), 3,0 (m, 1), 4,77 (s, 1), 6,97 (m, 1), 7,28 (m, 1), 7,43-7,55 (m, 4), 7,86 (m, 1), 9,47 (t, 1, J = 2,3); Isomer B: MS: m/z = 362 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 1,34 (s, 3), 2,71 (dd, 1, J = 16,2), 3,0 (s, 3), 3,16 (dd, 1, J = 16, 1,8), 4,73 (s, 1), 6,36 (d, 1, J = 7,7), 7,24-7,56 (m, 4), 7,85 (dd, 1, J = 8,3, 0,86), 9,47 (t, 1, J = 2,3).

Beispiel 38.

3-(1-Methyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-3-(4-acetamido-4- phenylpiperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol- 1-on-hydrochlorid (Stereochemie).

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-Methyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (das wie im obigen Teil c. von Beispiel 37 beschrieben hergestellte Isomer B) (0,52 g) an 4-Acetamido-4-phenylpiperidin (0,36 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,55 g) ergab; Fp. 200-228ºC; MS: m/z = 564 (M + 1); NMR: 1,0 (s, 3), 1,99 (s, 1), 2,36 (m, 2), 2,7 (m, 2), 3,26 (s, 3), 4,65 (s, 1), 5,94 (d, 1, J = 7,7), 7,18-7,41 (m, 9), 7,54 (d, 1 J = 8,3), 7,77 (d, J = 7,5). Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub5;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·1,0 HCl·1,0 H&sub2;O Berechnet: C 62,09; H 6,18; N 6,79; Gefunden: C 62,32; H 6,24; N 6,66.

Beispiel 39.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-6-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-hydroxy-2-methyl-3- oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,23 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,136 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,220 g) ergab; Fp. 200-210ºC; MS: m/z = 531 (M + 1); NMR: 1,0 (s, 3), 1,99 (s, 1), 2,36 (m, 2), 2,7 (m, 2), 3,26 (s, 3), 4,65 (s, 1), 5,94 (d, 1, J = 7,7), 7,18-7,41 (m, 9), 7,54 (d, 1, J = 8,31), 7,77 (d, J = 7,5). Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub5;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·1,0 HCl·1,5 H&sub2;O Berechnet: C 54,51; H 6,09; N 9,41; Gefunden: C 54,82; H 5,78; N 9,41.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-hydroxy- 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert.
a. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-hydroxy- 3-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-methoxy-3-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on (0,25 g, wie in den Teilen a.- c. von Beispiel 16 beschrieben hergestellt) wurde ähnlichen Bedingungen wie in Teil a. von Beispiel 31 unterworfen. Das Material wurde aus Toluol kristallisiert, was den gewünschten Alkohol (0,1 g) ergab; MS: m/z = 362 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,69 (m, 2), 3,01 (s, 3), 3,62 (m, 1), 4,7 (d, 1, J = 3,5), 5,06 (m, 2), 5,73 (m, 1), 7,15 (m, 6), 9,8 (s, 1).
b. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-hydroxy-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4- Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-hydroxy-3-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on (0,6 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie ergab den Aldehyd (0,4 g); erhalten; MS: m/z = 364 (M + 1); NMR: 2,99 (s, 3), 3,14 (m, 2), 4,06 (breit, 1), 4,7 (s, 1), 7,22 (m, 6), 9,63 (s, 1), 9,81 (s, 1).

Beispiel 40.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-6-(dimethylamino)-2-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[5- (dimethylamino) -2- methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl] propionaldehyd (0,2 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1- yl)piperidin (0,093 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz überführt, was die Titelverbindung (0,085 g) ergab; MS: m/z = 558 (M + 1); NMR: 1,60 (breit, 3), 1,78 (breit, 3), 2,14 (breit, 3), 2,73 (breit, 3), 3,02 (m, 3), 3,57 (m, 3), 4,37 (breit, 1), 4,74 (breit, 1), 7,27 (m, 6). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub7;Cl&sub2;N&sub5;O&sub2;·2,0 HCl·2,0 H&sub2;O: Berechnet: C 52,18; H 6,49; N 10,49; Gefunden: C 51,94; H 6,71; N 10,27.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[5- (dimethylamino)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H- isoindol-1-yl]propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert.
a. N-Methyl-3-(dimethylamino)benzamid. 3-(Dimethylamino)benzoesäure (25 g) wurde wie in Beispiel 16a behandelt. Chromatographie mit Essigsäureethylester als Elutionsmittel ergab das Amid (13 g); MS: m/z = 179 (M + 1); NMR: 2,97 (d, 3, J = 6,2), 6,39 (breit, 1), 6,98 (m, 4).
b. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6- (dimethylamino)-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol- 1-on. Tetrahydrofuran (80 ml) mit Tetramethylethylendiamin (6,09 g) wurde bei -74ºC so mit 40,4 ml einer 1,3 M Lösung von sek.-Butyllithium behandelt, daß die Temperatur der Reaktionsmischung unter -74ºC blieb. Nach vollständiger Zugabe wurde eine Lösung von N-Methyl-3-(dimethylamino)benzamid (4,46 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) zugetropft, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unter -68ºC gehalten wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1,5 Stunden bei -76ºC gerührt und mit einer Lösung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)pent-4- ensäureethylester (6,8 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt. Nach 10 Minuten Rühren bei -76ºC wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 18 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, mit 10%iger wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und mit Essigsäureethylester verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organischen Schichten mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft wurden. Das erhaltene Material wurde unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (9 : 1) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt, was den Alkohol (1,04 g) ergab; MS: m/z = 405 (M + 1); NMR: 2,00 (m, 2), 2,77 (m, 1), 3,48 (breit, 1), 4,88 (m, 4), 5,47 (m, 2), 6,91 (m, 12).
c. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-(dimethylamino)-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. 3-[1- (3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-(dimethylamino)- 3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (1,0 g) wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 28 behandelt, was die Deshydroxyverbindung (0,3 g) ergab; MS: m/z = 389 (M + 1); NMR: 2,68 (t, 2, J = 8,2), 3,04 (m, 9), 3,32 (m, 1), 4,57 (d, 1, J = 3,9), 5,08 (m, 2), 5,72 (m, 1), 6,98 (m, 6).
d. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-(dimethylamino)-2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl]propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-(dimethylamino)- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (0,3 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie ergab den Aldehyd (0,2 g); MS: m/z = 391 (M + 1); NMR: 2,88 (m, 11), 3,89 (m, 1), 4,45 (d, 1, J = 3,3), 6,8 (m, 6), 9,61 (s, 1).

Beispiel 41.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-2-methyl-6-methylsulfonyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,35 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,15 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,1 g) ergab; MS: m/z = 593 (M + 1); NMR: 1,16 (m, 5), 2,21 (m, 5), 3,65 (m, 1), 4,25 (m, 1), 5,01 (d, 1, J = 3,9), 6,73 (m, 2), 7,21 (m, 1), 8,18 (m, 3). Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2;&sub4;S·2,0 H&sub2;O: Berechnet C 53,14; H 6,08; N 8,89; Gefunden: C 53,58; H 5,73; N 8,56.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methyl- 3-oxo-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1- yl)propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert.
a. N-Methyl-3-nitrobenzamid. Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil a. von Beispiel 16 wurde 3-Nitrobenzoesäure (30 g) in das Amid (18 g) umgewandelt; MS: m/z = 259 (M + 1); NMR: 3,06 (d, 3, J = 4,9), 6,07 (breit, 1), 7,79 (d, 1, J = 8,7), 8,11 (m, 1), 8,36 (d, 1, J = 2,7).
b. N-Methyl-3-aminobenzamid. Eine Lösung von N-Methyl-3-nitrobenzamid (20 g) in Essigsäure (500 ml) wurde mit Raney-Nickel-Katalysator (50 ml Aufschlämmung in Wasser) behandelt und bei einem Wasserstoffdruck von 15 psi 1,75 Stunden hydriert. Danach wurde die Reaktionsmischung durch Filtrieren vom Katalysator befreit und eingedampft, wonach der Rückstand in Dichlormethan gelöst wurde. Die Dichlormethanschicht wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert, wonach die wäßrige Schicht mit Kaliumcarbonatlösung basisch gestellt und mit zwei Portionen Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, was einen Feststoff ergab, der aus Essigsäureethylester kristallisiert wurde, was das Amin (12,7 g) ergab: Fp. 115-116ºC; MS: m/z = 229 (M + 1); NMR: 2,97 (d, 3, J = 9,7), 3,84 (s, 2), 6,12 (breit, 1), 6,55 (m, 1), 6,84 (d, 1, J = 2,9), 7,27 (d, 1, J = 8,6).
c. N-Methyl-3-methylthiobenzamid. Wasser (50 ml) mit konzentrierter Salzsäure (12,7 ml) wurde mit N-Methyl-3-aminobenzamid (12,7 g) versetzt, wonach die erhaltene Suspension 15 Minuten gerührt und mit Natriumnitrit (3/75 g) in Wasser (75 ml) behandelt wurde. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde unter 5ºC gehalten und zu einer bei 5ºC gehaltenen Lösung von Natriumthiomethoxid (8,93 g) in Wasser (100 ml) gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde bei 0ºC gerührt und dann auf 15ºC kommen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurde der Feststoff aus Essigsäureethylester kristallisiert, was das gewünschte N-Methyl-3-methylthiobenzamid (10,2 g) ergab; MS: m/z = 260 (M + 1); NMR: 2,47 (s, 3), 3,00 (d, 3, J = 3), 6,06 (breit, 1), 7,19 (m, 3).
d. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-6- methylthio-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Eine Lösung von N-Methyl-3-methylthiobenzamid (6,0 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde bei -74ºC mit 19,3 ml von 2,5 M n-Butyllithium behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei -76ºC gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)pent-4-ensäureethylester (6,25 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unter -73ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 35 Minuten bei -76ºC gerührt und dann auf 0ºC kommen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 10%iger wäßriger Salzsäure behandelt und mit Essigsäureethylester verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organischen Schichten mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurden. Kristallisation aus Essigsäureethylester ergab den Alkohol; MS: m/z = 405 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 2,51 (m, 5), 2,75 (s, 3), 3,14 (m, 1), 3,27 (m, 1), 3,71 (s, 1), 4,89 (m, 2), 6,3 (m, 1), 6,6 (s, 1), 7,32 (m, 4).
e. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-3-methyl-6- methylthio-2,3-dihydroisoindol-1-on. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-6-methylthio-2-methyl-2,3- dihydroisoindol-1-on (1,3 g) wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 16 behandelt, was die Deshydroxyverbindung (0,5 g) ergab; MS: m/z = 392 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 2,51 (s, 3), 2,7 (t, J = 7,5, 2), 3,09 (s, 3), 3,4 (m, 1), 4,63 (d, 1, J = 3,8), 5,1 (m, 2), 5,71 (m, 1), 7,02 (m, 6).
f. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-3-methyl-6-methylthio-2,3-dihydroisoindol-1-on (0,5 g) wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 behandelt, wobei jedoch 0,98 g Natriumperiodat verwendet wurden. Chromatographie ergab den gewünschten Aldehyd (0,4 g); MS: m/z = 426 (M + 1); NMR: 1,58 (s, 1), 3,08 (m, 8), 4,12 (m, 1), 4,80 (d, 1, J = 3,5), 6,76 (m, 2), 7,25 (m, 1), 7,78 (m, 1), 8,25 (m, 2), 9,82 (s, 1).

Beispiel 42.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-6-isopropoxy-2-methyl-2,3- dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-isopropoxy-2-methyl-3- oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,3 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,135 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,25 g) ergab; Fp. 192-200ºC; MS: m/z = 573 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,24 (d, 6, J = 5,9), 1,77 (breit, 2), 2,19 (m, 2), 2,5 (m, 2), 2,73 (breit, 1), 3,58 (m, 3), 4,39 (m, 1), 4,74 (m, 2), 7,06 (m, 5), 7,79 (d, 1, J = 8,4). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub8;Cl&sub2;N&sub4;O&sub3;·2,0 HCl: Berechnet: C 55,74; H 6,24; N 8,67; Gefunden: C 56,11; H 6,22; N 8,60.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5- isopropoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1- yl)propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert.
a. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-isopropoxy- 3-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-hydroxy-3-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on(0,4 g) in Tetrahydrofuran wurde mit Natriumhydrid (0,05 g) behandelt, wonach die erhaltene Lösung mit 2-Iodpropan (0,8 g) behandelt wurde. Nach 24 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organische Schicht mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (9 : 1) als Elutionsmittel ergab den Ether, der mit dem Edukt verunreinigt war. Das Material wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit 1N Natronlauge, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, was den Ether (0,35 g) ergab; MS: m/z = 404; NMR (CDCl&sub3;): 1,32 (d, 6, J = 6,1), 2,7 (t, 2, J = 7,8) 3,09 (s, 3), 3,37 (m, 1), 4,6 (m, 2), 5,09 (m, 2), 5,71 (m, 1), 7,01 (m, 6).
b. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-isopropoxy-2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-isopropoxy- 3-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (0,55 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie ergab den Aldehyd (0,3 g); MS: m/z = 406 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 1,33 (s, 1), 3,01 (m, 6), 4,0 (m, 1), 4,60 (m, 2), 7,06 (m, 6), 9,74 (s, 1).

Beispiel 43.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-6-ethoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-ethoxy-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,3 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,135 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,28 g) ergab; Fp. 190-200ºC; MS: m/z = 559 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 1, 33 (t, 6, J = 6,9), 1,71 (m, 4), 2,20 (m, 2), 2,5 (m, 2), 2,74 (breit, 1), 3,52 (m, 3), 4,04 (m, 2), 4,31 (m, 1), 4,76 (m, 2), 7,05 (m, 5), 7,81 (d, 1, J = 8,41). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;Cl&sub2;N&sub4;O&sub3;·2,0 HCl·0,5 H&sub2;O: Berechnet: C 54,30; H 6,13; N 8,73; Gefunden: C 54,02; H 6,00; N 8,47.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-ethoxy- 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert.
a. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-ethoxy-3- methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. 13-[1-(3,4- Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-hydroxy-3-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on (0,4 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit einer Suspension von Natriumhydrid (0,05 g) in Tetrahydrofuran (,10 ml) behandelt, 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann mit Ethyliodid (0,2 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt. Nach 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wurde weiteres Ethyliodid (0,2 g) zugegeben und weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organischen Schichten mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft wurden. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (9 : 1) als Elutionsmittel ergab den Ether (0,24 g); MS: m/z = 390; NNR: 1,39 (t, 3, J = 7), 2,81 (m, 2), 3,09 (s, 3), 3,14 (s, 3), 3,58 (m, 1), 4,05 (q, 2, J = 7), 4,77 (d, 1, J = 3,9), 4,98 (m, 2), 5,76 (m, 1), 6,92 (m, 5), 7,70 (d, 1, J = 8,4).
b. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-ethoxy-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-ethoxy-3-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on (0,389 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie ergab den Aldehyd (0,3 g); MS: m/z = 392 (M + 1); NMR: 1,43 (t, 3, J = 4,8), 3,05 (m, 5), 4,02 (m, 3), 4,61 (d, 1, J = 3,5), 7,05 (m, 6), 9,75 (s, 1).

Beispiel 44.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-6-acetoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-acetoxy-2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,35 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,135 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,25 g) ergab; Fp. 190-200ºC; MS: m/z = 573 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,63 (breit, 6), 2,14 (breit, 3), 2,27 (s, 3), 2,7 (breit, 1), 3,6 (m, 3), 4,22 (m, 1), 4,85 (d, 1, J = 3,6), 7,09 (m, 5), 7,95 (d, 1, J = 8,2). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub4;O&sub4;·2,0 HCl·1,0 H&sub2;O Berechnet: C 52,42; H 5,76; N 8,43; Gefunden: C 52,83; H 5,58; N 8,31.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-acetoxy- 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert.
a. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-acetoxy-3- methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-hydroxy-3-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on (0,4 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit einer Suspension von Natriumhydrid (0,05 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt, 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann mit Acetylchlorid (0,13 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt. Nach 5 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, was die Acetoxyverbindung (0,4 g) ergab; Fp. 155-157ºC; MS: m/z = 404; NMR (CDCl&sub3;): 2,33 (s, 3), 2,71 (t, J = 7,2), 3,1 (s, 3), 3,42 (m, 1), 4,66 (d, 1, J = 3,8), 5,11 (m, 2), 5,72 (m, 1), 7,08 (m, 6).
b. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-acetoxy-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-acetoxy-3-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on (0,4 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie ergab den Aldehyd (0,38 g); MS: m/z = 406 (M + 1); NMR: 2,32 (s, 3), 3,06 (m, 5), 4,04 (m, 1), 4,62 (d, 1, J = 3,5), 7,1 (m, 6), 9,71 (s, 1).

Beispiel 45.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-6-fluor-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-fluor-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,27 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,135 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz überführt, was die Titelverbindung (0,3 g) ergab; Fp. 180-205ºC (Z.); MS: m/z = 533 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,73 (m, 4), 2,17 (breit, 2), 2,5 (breit, 2), 2,74 (breit, 1), 3,49 (m, 5), 3,69 (m, 1), 4,36 (m, 1), 4,86 (d, 1, J = 3,3), 6,75 (d, 1, J = 8,2), 7,07 (s, 1), 7,35 (m, 3), 7,92 (m, 1). Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;Cl&sub2;N&sub4;O&sub4;F·2,0 HCl: Berechnet: C 53,48; H 5,49; N 9,24; Gefunden: C 53,15; H 5,53; N 9,04.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-fluor- 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl) propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert.
a. 2-Brom-5-fluorbenzoesäure. Eine Suspension von 2-Brom-5-fluortoluol (50 g) in Wasser (1,2 l) mit Kaliumpermanganat (189 g) und Natriumhydroxid (8,3 g) wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit Celite behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde filtriert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wonach der erhaltene Niederschlag isoliert wurde, was die Säure (16,33 g) ergab: MS: m/z = 219; NMR: 7,16 (m, 2), 7,71 (m, 2).
b. N-Methyl-2-brom-5-fluorbenzamid. Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil a. von Beispiel 16 wurde 2-Brom-5-fluorbenzoesäure (18,36 g) in das Amid (14,36 g) umgewandelt; Fp. 105-107ºC; MS: m/z = 232 (M + 1); NMR: 2,99 (d, 3, J = 4,8), 6,25 (breit, 1); 7,25 (m, 3).
c. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-fluor-3- hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Eine Lösung von N-Methyl-2-brom-5-fluorbenzamid (6,0 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde bei -74ºC mit 19,3 ml 2,5 M n-Butyllithium behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei -76ºC gerührt. Dann wurde 2-(3,4-Dichlorphenyl)pent-4-ensäureethylester (6,25 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugetropft, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unter -73ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 35 Minuten bei -76ºC gerührt und dann auf 0ºC kommen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 10%iger wäßriger Salzsäure behandelt und mit Essigsäureethylester verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organischen Schichten mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurden. Kristallisation aus Essigsäureethylester ergab den Alkohol; MS: m/z = 364 (M + 1); NMR: 2,68 (t, J = 7,1, 2), 3,01 (s, 3), 3,38 (m, 1), 4,62 (d, J = 3,3, 1), 5,1 (m, 2), 5,69 (m, 1), 6,99 (m, 6).
d. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl) but-3-enyl]-6-fluor-3- methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. 3-[1-(3,4- Dichlorphenyl)but-3enyl]-6-fluor-3-hydroxy- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (2,6 g) wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 2 behandelt, jedoch mit der Abwandlung, daß die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde, was die Deshydroxyverbindung (0,6 g) ergab; MS: m/z = 364 (M + 1); NMR: 2,71 (t, J = 7,4, 2), 3,05 (s, 3), 3,4 (m, 1), 4,65 (d, J = 3,7), 5,1 (m, 2), 5,72 (m, 1), 6,52 (m, 1), 6,81 (d, 1, J = 21), 7,42 (m, 4).
e. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-fluor-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-fluor-3-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on (0,5 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie ergab den Aldehyd (0,27 g); MS: m/z = 366 (M + 1); NMR: 3,04 (m, 8), 3,99 (m, 1), 4,61 (d, 1, J = 3,5), 7,02 (m, 6), 9,69 (s, 1).

Beispiel 46.

3-[1-(3,4-dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(6-chlor-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,23 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,135 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz überführt, was die Titelverbindung (0,19 g) ergab; Fp. 220ºC; MS: m/z = 549 (M + 1); NMR: 1,73 (m, 4), 2,09 (m, 2), 2,5 (breit, 2), 2,44 (m, 2), 2,75 (s, 1), 3,07 (m, 9), 3,56 (m, 4), 4,88 (d, 1, J = 3), 6,83 (d, 1, J = 8), 7,08 (s, 1), 7,49 (m, 3), 8,04 (m, 1). Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;Cl&sub3;N&sub4;O&sub4; Berechnet: C 52,87; H 5,75; N 9,13; Gefunden: C 53,27; H 5,64; N 8,85.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(6-chlor-2- methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)- propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert.
a. N-Methyl-4-chlorbenzamid. Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil a. von Beispiel 16 wurde 2-Brom-5-fluorbenzoesäure (23,5 g) in das Amid (15 g) umgewandelt; Fp. 158-159ºC; MS: m/z = 170 (M + 1); NMR: 2,98 (d, 3, J = 4,8), 6,49 (breit, 1), 7,37 (d, 2), 7,7 (d, 2, J = 4,8).
b. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-5-chlor-3- hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Es wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil b. von Beispiel 40 vorgegangen, wobei jedoch anstelle von N-Methyl-3-(dimethylamino)benzamid N-Methyl-4-chlorbenzamid verwendet wurde. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (9 : 1) als Elutionsmittel ergab den Alkohol; MS: m/z = 396 (M + 1); NMR: 1,87 (m, 1), 1,99 (m, 1), 2,5 (m, 1), 2,7 (s, 3), 2,89 (s, 3), 2,89 (m, 1), 3,3 (m, 2), 4,42 (breit, 1), 4,92 (m, 4), 5,42 (m, 2), 7,0 (m, 12).
c. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-5-chlor-2- methyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on. 3-[1-(3,4- Dichlorphenyl)but-3-enyl]-5--chlor-3-hydroxy- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (2,6 g) wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 2 behandelt, jedoch mit der Abwandlung, daß die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde, was die Deshydroxyverbindung (0,6 g) ergab; MS: m/z = 364 (M + 1); NMR: 2,71 (t, 2, J = 7,4), 3,05 (s, 3), 3,4 (m, 1), 4,65 (d, 1, J = 3,7), 5,1 (m, 2), 5,72 (m, 1), 6,52 (m, 1), 6,81 (d, 1 J = 2), 7,42 (m, 4).
d. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(6-chlor-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-5-chlor-2-methyl- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on(0,93 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie ergab den Aldehyd (0,30 g); MS: m/z = 380 (M + 1); NMR: 2,7 (t, 2, J = 7,3), 3,1 (s, 3), 3,43 (m, 1), 4,65 (d, 1, J = 3,7), 5,11 (m, 2), 5,73 (m, 1), 7,12 (m, 6).

Beispiel 47.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-4,5,6,7-tetrafluor-2-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4,5,6,7-tetrafluor-2- methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl) propionaldehyd (0,43 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,183 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was das gewünschte 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)- 3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino)propyl]- 2-methyl-2,3-dihydro-4,5,6,7-tetrafluorisoindol-1-on- hydrochlorid (0,465 g) ergab; Fp. 220ºC (Z.); MS: m/z = 587 (M + 1); NMR: 1,18 (m, 4), 2,67 (m, 4), 3,36 (s, 3), 4,58 (m, 1), 4,90 (s, 1), 6,87-7,37 (m, 3). Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2;F&sub4;·1,5 HCl·2 H&sub2;O: Berechnet: C 47,82; H 4,98; N 8,26; Gefunden: C 48,15; H 4,73; N 7,99.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4,5,6,7- tetrafluor-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol- 1-yl)propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert.
a. N-Methyl-2,3,4,5-tetrafluorbenzamid. Es wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil a. von Beispiel 16 vorgegangen, jedoch wurde anstelle von 2-Brom-5-fluorbenzoesäure 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäure (15 g) verwendet, was das Amid (7,2 g) ergab; Fp. 97-99ºC; MS: m/z = 208; NMR: 3,04 (s, 3), 6,61 (breit, 1), 7,76 (m, 1).
b. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-4,5,6,7- tetrafluor-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Es wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil b. von Beispiel 40 vorgegangen, jedoch wurde anstelle von N-Methyl-3-(dimethylamino)benzamid N-methyl-2,3,4,5-tetrafluorbenzamid (4,14 g) verwendet. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Isopropanol als Elutionsmittel ergab den Alkohol (1,092 g); MS: m/z = 434 (M + 1); NMR: 2,3-2,5 (m, 1), 2,8 und 3,0 (zwei Signale, 3), 3,47 (ddd, 1, J = 2,2, 11,28), 4,92 (m, 2), 5,47 (m, 1), 6,64-7,28 (m, 3).
c. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-4,5,6,7-tetrafluor-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-4,5,6,7-tetrafluor-3-hydroxy- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (1,0 g) wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 2 behandelt, was die Deshydroxyverbindung (0,716 g) ergab; MS: m/z = 418 (M + 1); NMR: 2,61 (m, 2), 3,3 (s, 3), 5,1 (m, 2), 5,65 (m, 1), 6,78-7,30 (m, 3).
d. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4,5,6,7-tetrafluor-2- methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl) propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]- 4,5,6,7-tetrafluor-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (0,70 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie ergab den Aldehyd (0,436 g); MS: m/z = 420 (M + 1).

Beispiel 48.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-5-methoxycarbonyl-2-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(6-methoxycarbonyl-2- methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl) propionaldehyd (0,3 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,135 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,280 g) ergab; MS: m/z = 573 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,72 (m, 4), 2,11 (m, 2), 2,50 (m, 2), 2,77 (m, 1), 3,05 (m, 5), 3,77 (breit, 1), 3,94 (s, 3), 4,33 (m, 1), 4,96 (breit, 1), 6,83 (d, J = 8,8, 1), 7,1 (s, 1), 7,37 (d, J = 8,2, 1), (d, 1, J = 7,8), 8,06 (d, 1, J = 7,8), 8,34 (s, 1). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub4;O&sub4;·0,5 H&sub2;O·2,0 HCl: Berechnet: C 53,14; H 5,68; N 8,55; Gefunden: C 53,34; H 5,57; N 8,56.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(6-methoxycarbonyl-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)- propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert.
a. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-5-trifluormethylsulfonyl-3-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. 3-[1- (3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-5-hydroxy-2-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on (1,81 g) in Dichlormethan wurde mit Triethylamin (0,66 g) gefolgt von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (2,32 g) behandelt. Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel ergab die Trifluormethylsulfonylverbindung (0,2,52 g); MS: m/z = 494 (M + 1); NMR: 2,11 (m, 2), 2,75 (m, 2), 3,16 (s, 4), 3,2 (s, 2), 3,49 (m, 2), 4,72 (m, 1), 5,05 (m, 4), 5,68 (m, 2), 7,21 (m, 12).
b. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl] -5- methoxycarbonyl-3-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-5-trifluormethylsulfonyl-3-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (2,52 g) in Dimethylsulfoxid (60 ml) mit Methanol (45 ml) wurde mit Palladiumacetat (0,24 g), Triethylamin (1,26 ml) und 1,3-Bis(diphenylphospheno)propan (0,42 g) behandelt, wonach die Reaktionsmischung unter Einleiten von Kohlenmonoxidgas auf 70ºC erwärmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre 16 Stunden bei 70ºC gerührt und dann in 300 ml Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan lieferte den Ester (0,5 g); MS: m/z = 404 (M + 1); NMR: 2,76 (t, 2, J = 7,4), 3,11 (s, 3), 3,48 (m, 1), 4,00 (s, 3), 4,74 (d, 1, J = 3,7), 5,13 (m, 2), 5,71 (m, 1), 6,54 (m, 1), 6,82 (d, 1, J = 2), 7,1 (d, 1, J = 5,3), 7,74 (d, 1, J = 7,9), 8,13 (d, 1, J = ,), 8,29 (s, 1).
c. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(6-methoxycarbonyl-2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydrol-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-5-methoxycarbonyl- 3-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (0,5 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie ergab den Aldehyd (0,3 g); MS: m/z = 406 (M + 1); NMR: 3,15 (m, 5), 3,99 (s, 3), 4,11 (m, 1), 4,77 (d, 1, J = 3,5), 6,8 (m, 3), 7,14 (d, 1, J = 8,3), 7,74 (d, 1, J = 7,9), 8,2 (m, 2), 9,78 (s, 1).

Beispiel 49.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-6-methoxycarbonyl-2-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-methoxycarbonyl-2- methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl) propionaldehyd (0,28 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,126 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,370 g) ergab; Fp. 185-190ºC (Z.); MS: m/z = 573 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,02 (s, 1), 1,14 (m, 1), 1,69-1,93 (m, 5), 3,14 (s, 3), 3,94 (s, 3), 4,59 (m, 1), 4,79, 4,79 (s, 1), 6,6 (d, 1, J = 8), 6,89 (s, 1), 7,16 (d, 1, J = 81), 7,86 (d, 1, J = 8), 8,33 (m, 2). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub4;O&sub4;·1,5 H&sub2;O·1,0 HCl: Berechnet: C 54,68; H 6,01; N 8,80; Gefunden: C 54,86; H 5,98; N 8,89.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)- propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert.
a. N-Methyl-2,5-dibrombenzamid. Das Amid wurde aus 2,5- wie in Teil a. von Beispiel 16 hergestellt (Dibrombenzoesäure (25 g) nach einer ähnlichen Verfahrensweise 15,8 g); Fp. 155-156ºC; MS: m/z = 292 (M + 1); NMR: 3,0 (d, 3, J = 4,83), 7,41 (m, 2), 7,64 (d, 1, J = 2,4).
b. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-brom-3- hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Eine Lösung von N-Methyl-2,5-dibrombenzamid (5,86 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde auf -76ºC abgekühlt und mit Phenyllithium (22,2 ml einer 1,8 M Lösung) behandelt. Nach 2 Stunden Rühren bei -76ºC wurde eine Lösung von 2-(3,4-Dichlor- phenyl)pent-4-ensäureethylester (5,46 g) in Tetrahydrofuran zugegeben und die erhaltene Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und 1 Stunde gerührt. Danach wurde 10%ige wäßrige Salzsäure zugesetzt und die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was das Rohprodukt ergab. Dieses Material wurde aus Essigsäureethylester kristallisiert, was den Alkohol in Form eines weißen Feststoffs (2,7 g) ergab; Fp. 225-228ºC; MS: m/z = 441 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 2,5 (m, 1), 2,82 (s, 3), 3,12 (m, 1), 3,28 (dd, J = 12, 3), 4,90 (m, 2), 5,47 (m, 1), 6,31 (dd, 1, J = 6, 2), 6,65 (d, 1, J = 2), 7,10 (d, 1, J = 8,3), 7,60 (m, 2), 7,76 (m, 1).
c. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-brom-2-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)- but-3-enyl]-6-brom-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on(2,17 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c, von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (9 : 1) als Elutionsmittel ergab die Deshydroxyverbindung (0,75 g); MS: m/z = 426 (M + 1); NMR: 2,72 (m, 2), 3,10 (s, 3), 3,39 (m, 1), 4,6 (d, 1, J = 3,8), 5,11 (m, 2), 5,70 (m, 1), 6,50 (m, 1), 6,81 (m, 1), 7,14 (m, 1), 7,48 (m, 1), 7,70 (m, 1), 7,85 (m, 1).
d. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6- methoxycarbonyl-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Eine Lösung von 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]- 6-brom-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (0,212 g) in Dimethylsulfoxid (2 ml) und Methanol (3 ml) wurde mit Triethylamin (0,168 ml) und Pd(1,1'-Bisdiphenylphosphinoferrocen)Cl&sub2; (0,146 g) behandelt. Die erhaltene Mischung wurde unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre 4 Stunden auf 60ºC erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert, wonach die organischen Schichten mit Wasser gewaschen wurden. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, was das Rohprodukt ergab. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (9 : 1) als Elutionsmittel ergab den Ester (0,105 g); MS: m/z = 404 (M + 1); NMR: 2,73 (m, 2), 3,13 (s, 3), 3,46 (m, 1), 4,72 (d, 1, J = 3,8), 5,13 (m, 2), 5,71 (m, 1), 6,50 (m, 1), 6,85 (m, 1), 7,10 (m, 1), 7,70 (m, 1), 7,82 (m, 1), 8,36 (dl, J = 1,2).
e. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-methoxycarbonyl-2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-methoxycarbonyl- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (0,404 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie ergab den Aldhehyd (0,24 g); MS: m/z = 406 (M + 1).

Beispiel 50.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-6-brom-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-brom-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,325 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,139 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,34 g) ergab; Fp. 195-205ºC (Z.); MS: m/z = 595 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,67-1,92 (m, 5), 3,29 (s, 3), 4,64 (m, 2), 5,21 (s, 1), 6,63 (d, 1, J = 7,6), 6,89 (s, 1), 7,20 (d, 1, J = 8), 7,63-7,82 (m, 3). Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2;Br·0,75 H&sub2;O·1,0 HCl:
Berechnet: C 50,33; H 5,24; N 8,70; Gefunden: C 50,31; H 5,33; N 8,43.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-brom- 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl) propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert.
a. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-brom-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-brom-2-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on (0,425 g, Teil c. von Beispiel 49) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie ergab den Aldehyd (0,326 g); MS: m/z = 428 (M + 1).

Beispiel 51.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-6-aminocarbonyl-2-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-aminocarbonyl-2- methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,2 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,093 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz überführt, was die Titelverbindung (0,19 g) ergab; Fp. 240-250ºC (Z.); MS: m/z = 558 (M + 1); NMR: 2,60-2,77 (m, 3), 3,29 (breit, 3), 4,67 (m, 1), 5,21 (s, 1), 6,63 (m, 1), 6,85 (s, 1), 7,19 (d, J = 8, 1), 7,63-7,82 (m, 3). Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2;Br·1,0 H&sub2;O·1,3 HCl·0·&sub2;C&sub4;H&sub1;&sub0;O: Berechnet: C 54,16; H 6,04; N 10,96; Gefunden: C 54,21; H 5,86; N 10,74.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-aminocarbonyl-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)- propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert.
a. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-carboxy-2- methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Eine Lösung von 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]- 6-methoxycarbonyl-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (0,45 g) in Methanol (10 ml) wurde mit 1N Natronlauge (2 ml) behandelt und 1,5 Stunden gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Waschen mit Kochsalzlösung und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die organische Schicht unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die Säure lieferte; MS: m/z = 390 (M + 1); NMR: 2,74 (t, 2, J = 7,3), 3,15 (s, 3), 3,47 (m, 1), 4,76 (dd, 1, J = 12,9, 3,7), 5,0 (m, 2), 5,73 (m, 1), 6,53 (m, 1), 6,87 (m, 1), 7,07 (m, 1), 7,47 (m, 1), 7,71 (m, 1).
b. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-aminocarbonyl- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-carboxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (0,435 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde in Eis gekühlt und mit zwei Tropfen Dimethylformamid gefolgt von Oxalylchlorid (0,175 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen, 16 Stunden gerührt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und mit wäßrigem Ammoniumhydroxid behandelt. Nach 1 Stunde Rühren wurde die Reaktionsmischung in Essigsäureethylester verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus Essigsäureethylester ergab das Amid in Form eines Feststoffs (0,307 g); Fp. > 213ºC; MS: m/z = 389 (M + 1); NMR: 2,74 (t, J = 7,4), 3,14 (s, 3), 3,45 (m, 1), 4,75 (d, 1, J = 3,8), 5,13 (m, 2), 5,72 (m, 1), 6,53 (dd, 1, J = 8,3, 2,1), 6,83 (d, 1, J = 2), 7,13 (d, 1, J = 8,3), 7,75 (d, 1, J = 8), 8,03 (d, 1, J = 1,1), 8,24 (m, 1).
c. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-aminocarbonyl-2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-aminocarbonyl- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (0,307 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie ergab den Aldehyd (0,20 g); m/z = 391 (M + 1); NMR: 3,11 (s, 3), 4,10 (m, 1), 4,75 (m, 2), 6,6-8,2 (m, 6), 9,80 (s, 1).

Beispiel 52.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-2,6-dimethyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-citrat.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2,5-dimethyl-3-oxo-2,3- dihydroisoindol-1-yl)propionaldehyd (0,215 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,108 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde analog Beispiel 8 chromatographisch gereinigt. Dieses Material wurde durch Behandeln mit Citronensäure (0,317 g) in Methanol und Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck in das entsprechende Citratsalz umgewandelt. Das erhaltene Material wurde mit Ether trituriert und zur Entfernung von Ether aufkonzentriert, was die Titelverbindung (0,177 g) ergab; Fp. 86-88ºC; MS: m/z = 566 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,80 (m, 6), 3,00 (s, 3), 4,4 (m, 1), 6,68 (dd, 1, J = 2, 8,3), 6,87 (d, 1, J = 2), 7,19 (d, 1, J = 8), 7,41 (s, 1), 7,5 (d, 1, J = 7,73), 7,75 (d, 1, J = 7,75). Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2;·0,15 H&sub2;O·1,2 C&sub6;H&sub8;O&sub7;·0,1 C&sub4;H&sub1;&sub0;O: Berechnet: C 56,59; H 5,86; N 7,76; Gefunden: C 55,90; H 6,05; N 6,74.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3- (2,5-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydroisoindol-1-yl) propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert.
a. N-Methyl-2-brom-5-methylbenzamid. Es wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil a. von Beispiel 16 vorgegangen, jedoch unter Verwendung von 2-Brom-5-methylbenzoesäure als Säure, was das Amid ergab.
b. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy- 2,6-dimethyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. N-methyl-2-brom-5-methylbenzamid (5,0 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil b. von Beispiel 16 unterworfen. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (9 : 1) als Elutionsmittel ergab den Alkohol (2,17 g); NMR: 2,7 (m, 9), 5,0 (m, 2), 5,6 (m, 2), 7,2 (m, 6).
c. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2,6-dimethyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)- but-3-enyl]-3-hydroxy-2,6-dimethyl-2,3-dihydroisoindol- 1-on (2,10 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (9 : 1) als Elutionsmittel ergab die Deshydroxyverbindung (0,43 g); MS: m/z = 390 (M + 1); NMR: 2,3 (s, 3), 2,7 (m, 2), 3,0 (s, 3), 3,4 (m, 1), 4,63 (d, 1, J = 3,7), 5,1 (m, 2), 5,7 (m, 1), 6,5 (dd, 1, J = 2, 8), 6,81 (d, 1, J = 2), 7,3 (m, 4).
d. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2,5-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2,6-dimethyl-2,3- dihydroisoindol-1-on (0,43 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie ergab den Aldehyd (0,11 g); MS: m/z = 364 (M + 1); NMR: 2,4 (m, 4), 3,0 (m, 5), 3,4 (m, 1), 4,5 (d, 1, J = 4,4), 7,3 (m, 6), 9,7 (s, 1).

Beispiel 53.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-7-chlor-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-chlor-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,695 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,31 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern in das Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,220 g) ergab; Fp. 175-185ºC; MS: m/z = 549 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 1,92 (m, 4), 2,13 (m, 2), 2,54 (m, 2), 3,29 (s, 3), 3,66 (m, 3), 4,37 (m, 1), 6,76 (dd, 1, J = 8,3, 21), 6,96 (d, 1, J = 21), 7,29 (d, 1, J = 8), 7,5 (d, 1, J = 8), 7,65 (t, 1, J = 7,8), 7,83 (d, 1, J = 7,5). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;Cl&sub3;N&sub4;O&sub2;2,5 H&sub2;O·1,0 HCl: Berechnet: C 53,14; H 5,69; N 8,55; Gefunden: C 53,13; H 5,67; N 9,51.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-chlor-2- methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl) propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert.
a. N-Methyl-2-chlorbenzamid. 2-Chlorbenzoesäure wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil a. von Beispiel 16 unterworfen, was das Amid ergab.
b. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy- 7-chlor-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Es wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil b. von Beispiel 28 vorgegangen, jedoch wurde die Temperatur nicht bei -40ºC, sondern bei -76ºC gehalten. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (1 : 1) als Elutionsmittel ergab den Alkohol (1,1 g); MS: m/z = 396 (M + 1); NMR: 2,44 (m, 1), 2,69 (s, 3), 3,1 (m-, 1), 3,3 (dd, 1, J = 12, 2,9), 4,12 (m, 1), 4,89 (m, 2), 5,45 (m, 1), 6,30 (dd, 1, J = 8,3, 1,9), 6,58 (d, 1, J = 1,9), 7,08 (d, 1, J = 8,2), 7,34 (d, 1, J = 7,9), 7,53 (t, 1, J = 7,8), 7,64 (d, 1, J = 7,5).
c. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-7-chlor-2- methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Der obige Alkohol wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (9 : 1) ergab die Deshydroxyverbindung (0,77 g); MS: m/z = 380 (M + 1); NMR: 1,9 (m, 1), 2,68 (m, 1), 3,08 (s, 3), 3,4 (m, 1), 4,63 (dd, 1, J = 21, 3,7), 5,15 (m, 1), 5,7 (m, 1), 6,5 (m, 1), 6,87 (dd, 1, J = 13,2), 7,17 (m, 1), 7,5 (m, 3).
d. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-chlor-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-7-chlor-2-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on (0,65 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen. Das Reaktionsprodukt wurde ohne Chromatographie verwendet; MS: m/z = 382 (M + 1); NMR: 1,29 (m, 1), 1,94 (m, 1), 3,04 (zwei Signale, 3), 4,57 (dd, 1, J = 27, 3,3), 6,53-7,53 (m, 6).

Beispiel 54.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-7-trifluormethyl-2-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-trifluormethyl-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1- yl)propionaldehyd (0,416 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,183 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern in das Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,34 g) ergab; Fp. 190-205ºC (Z.); MS: m/z = 583 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;) 1,66 (m, 2), 2,11 (m, 1), 3,05 (s, 3), 4,37 (m, 1), 4,96, (m, 1), 6,31 (m, 1), 6,75 (m, 1), 6,90 (s, 1), 7,34 (m, 1), 7,82 (s, 1), 8,22 (m, 1). Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2;F&sub3;·1,0 H&sub2;O·1,0 HCl: Berechnet: C 52,71; H 5,37; N 8,78; Gefunden: C 52,48; H 5,22; N 8,46.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-trifluormethyl-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol- 1-yl)propionaldehyd wurde folgendermaßen synthetisiert.
a. N-Methyl-2-trifluormethylbenzamid. Eine Lösung von 2-Trifluormethylbenzoylchlorid (50 g) in Dichlormethan wurde zu einer eiskalten Suspension von wäßrigem Methylamin (100 ml einer 40%igen Lösung) in Dichlormethan gegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was das gewünschte Material in Form eines Feststoffs (47,73 g) ergab; Fp. 110-112ºC; MS: m/z = 204; NMR: 2,0 (d, 3, J = 4,8), 7,56 (m, 5).
b. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-7-trifluormethyl-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. N-Methyl-2-trifluormethylbenzamid (10, 15) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil b. von Beispiel 53 unterworfen. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (1 : 1) als Elutionsmittel lieferte den Alkohol (3,36 g); MS: m/z = 430 (M + 1); NMR: 2,79 und 3,0 (zwei Signale, 3), 3,4 (dd, 1, J = 12, 3,6), 4,91 (m, 2), 5,45 (m, 1), 6,32-7,96 (m, 6).
c. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-7- trifluormethyl-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy- 7-trifluormethyl-2-methyl2,3-dihydroisoindol-1-on wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (1 : 1) als Elutionsmittel ergab die Deshydroxyverbindung (2,2 g); MS: m/z = 414 (M + 1); NMR: 2,65 (m, 2), 3,09 (s, 3), 3,4 (m, 1), 4,71 (d, 1, J = 3,6), 5,1 (m, 2), 5,7 (m, 1), 6,59 (dd, 1, J = 8,2, 2,1), 6,83 (d, 1, J = 2,1), 7,2 (d, 1, J = 8,3), 7,7 (m, 3).
d. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-trifluormethyl-2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-7-trifluormethyl- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (2,0 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen. Das erhaltene Material (1,7 g) wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt: MS: m/z = 416 (M + 1); NMR: 2,83 (dd, 1, J = 18, 5,6), 3,04 (s, 3), 4,09 (m, 1), 4,74 (d, 1, J = 3), 6,74 (dd, 1, J = 8,3, 2,2), 6,95 (d, 1, J = 2,2), 7,26 (d, 1, J = 8,2), 7,75 (m, 3), 9,75 (s, 1).

Beispiel 55.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxopiperidino) -4- (methylaminocarbonyl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3- dihydroisoindol-1-on-citrat.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,62 g) an 4-(2-Oxopiperidino)-4-(methylaminocarbonyl)piperidin (0,469 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 52 in das Citratsalz umgewandelt, was die Titelverbindung ergab; MS: m/z 571 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 1,74-1,76 (m, 2), 1,85-1,88 (m, 2), 1,93-2,04 (m, 2), 2,20-2,34 (m, 7), 2,41-2,63 (m, 5), 2,66 (s, 3), 3,15 (s, 3), 3,41-3,45 (m, 2), 3,57-3,65 (m, 1), 4,86 (d, 1, J = 4,1), 6,67 (dd, 1, J = 8,4, 2,1), 6,83 (d, 1, J = 2,1), 7,16 (d, 1, J = 8,3), 7,54 (m, 1), 7,61 (m, 1), 7,67 (m, 1), 7,84 (m, 1). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub3;Cl&sub2;·1,4 H&sub2;O·1,05 C&sub6;H&sub8;O&sub7;: Berechnet C 54,60; H 5,96; N 7,02; Gefunden: C 54,60; H 5,94; N 6,84.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd wurde wie in den Teilen a-d. von Beispiel 2 beschrieben synthetisiert.

Beispiel 56.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl]-5-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol- 1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(6-hydroxy-2-methyl-3- oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (1,5 g) an 4-Acetamido-4-phenylpiperidin (0,7 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und analog Beispiel 8 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (1,26 g) ergab; Fp. 212-225ºC; MS: m/z = 566 (m + 1); NMR: 2,00 (s, 3), 2,22 (m, 5), 2,5 (m, 2), 2,7 (m, 2), 2,99 (s, 3), 3,54 (m, 1), 4,54 (d, 1, J = 3,4), 5,81 (s, 1), 6,6 (m, 1), 6,7 (m, 1), 6,97 (m, 1), 7,11 (m, 2), 7,31 (m, 6), 7,50 (d, 1, J = 8).
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(6-hydroxy- 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd wurde nach einer ähnlichen Sequenz wie in den Teilen a.-b. von Beispiel 31 aus 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]5-methoxy- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (in Teil c. von Beispiel 30 beschrieben) synthetisiert.

Beispiel 57.

(3R)-3-[(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 wurde (3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-((1R)-2-methyl-3- oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (2,09 g) an 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (1,111 g) gekoppelt, was die Titelverbindung (3,31 g) ergab; Fp. 170-210ºC (Z.); [α]D = 36º (c = 1,0); MS: m/z = 515 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,66 (m, 2), 1,78 (m, 2), 2,18 (m, 2), 3,05 (s, 3), 4,39 (m, 1), 4,86 (d, 1, J = 4), 6,75 (m, 1), 6,95 (d, 1, J = 1,6), 7,3 (d, 1, J = 8), 7,5 (m, 2), 7,64 (m, 1), 7,94 (d, 1, J = 7,6). Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub4;O·1,5 H&sub2;O·1,5 HCl: Berechnet: C 54,30; H 6,16; N 9,38; Gefunden: C 54,33; H 5,92; N 9,19.
Das Zwischenprodukt (3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)- 3-[(1R)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl]- propionaldehyd wurde folgendermaßen hergestellt.
a. 3-[(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Eine Lösung von N-Methylbenzamid (11,49 g) in Tetrahydrofuran wurde auf -78ºC abgekühlt und so mit einer Lösung von tert.- Butyllithium (100 ml einer 1,7 M Lösung in Pentan) behandelt, daß die Temperatur der Mischung nicht über -65ºC anstieg. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC kommen gelassen und 15 Minuten gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf -78ºC abgekühlt. und mit wasserfreiem Lanthantrichlorid (26,42 g, hergestellt durch 16 Stunden Erhitzen von Lanthantrichloridheptahydrat unter Vakuum bei 120ºC) behandelt. Die erhaltene Suspension wurde auf 0ºC kommen gelassen und 15 Minuten gerührt. Dann wurde die Mischung auf -78ºC abgekühlt und mit einer Lösung von (2S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-methoxy-N-methylpent-4-en- amid (14,36 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) behandelt. Die Mischung wurde auf 0ºC kommen gelassen, bis zum Erreichen einer Temperatur von 12ºC gerührt und mit wäßriger Salzsäure behandelt. Dann wurde die Mischung mit Ether extrahiert, wonach die vereinigten Etherschichten mit Kochsalzlösung und wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft wurden. Das erhaltene Material wurde mit Essigsäureethylester behandelt, 16 Stunden gerührt, auf 0ºC abgekühlt und filtriert, was das gewünschte Material in Form eines Feststoffs lieferte. Die Mutterlauge wurde unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (9 : 1) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt, was weiteres 3-[(1S)-1- (3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on (6,43 g) lieferte; [α]D = 40º (c = 1,0, Ethanol); MS: m/z = 288 (M + 1); NMR: 2,51 (m, 1), 2,91 (s, 3), 3,16 (m, 1), 3,30 (dd, 1, J = 12, 3), 4,91 (m, 2), 5,48 (m, 1), 6,31 (dd, 1, J = 8, 1,8), 6,53 (d, 1, J = 2), 7,05 (d, 1, J = 8), 7,15 (m, 1), 7,29 (m, 1), 7,57 (t, 1, J = 7,4), 7,72 (m, 1).
b. (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl) but-3-enyl]- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. 3-[(1S)-1- (3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2- methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (6,0 g) wurde ähnlichen Bedingungen wie in Teil c. von Beispiel 16 unterworfen. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (9 : 1) als Elutionsmittel ergab (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on(2,41 g); [α]D = 750 (c = 1 Ethanol); MS: m/z = 346 (M + 1); NMR: 2,05 (m, 2), 3,25 (s, 3), 3,5 (m, 1), 4,63 (d, 1, J = 3,6), 4,95 (m, 2), 5,7 (m, 1), 6,77 (m, 1), 7,07 (dd, 1, J = 8,2, 2,1), 7,3-7,5 (m, 3), 7,8 (m, 1).
c. (3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[(1R)-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl]propionaldehyd. (3R)-3- [(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (3,9 g) wurde ähnlichen Bedingungen wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (1 : 1) ergab den gewünschten (3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)- 3-[(1R)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl]- propionaldehyd (3,92 g); MS: m/z = 348 (M + 1); NMR: 3,04 (s, 3), 4,07 (m, 1), 4,69 (d, 1, J = 3,5), 6,68 (dd, 1, J = 8,3, 2,2), 6,9 (d, 1, J = 2,1), 7,2 (d, 1, J = 8,3), 7,57 (m, 3), 7,76 (d, 1, J = 7,5), 9,77 (s, 1).
Das Zwischenprodukt (2S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)- N-methoxy-N-methylpent-4-enamid wurde folgendermaßen hergestellt.
d. (2S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-methoxy-N-methylpent- 4-enamid. Eine Lösung von (2S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)- pent-4-ensäure (48,8 g) in 250 ml Dichlormethan wurde in Eis gekühlt und mit zwei Tropfen Dimethylformamid gefolgt von 19,25 ml Oxalylchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über einen Zeitraum von 16 Stunden auf Raumtemperatur kommen gelassen und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Material wurde in Dichlormethan (600 ml) gelöst, auf 0ºC abgekühlt und mit N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (22,17 g) behandelt. Die erhaltene Suspension wurde tropfenweise mit Triethylamin (53,9 ml) behandelt. Dann wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten gerührt und mit 1N Salzsäure (200 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit 1N Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, was das gewünschte (2S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-methoxy-N-methylpent-4-enamid (53,29 g) ergab; [α]D = 51º (c = 3,35 Ethanol); MS: m/z = 288 (M + 1); NMR: 2,43 (m, 1), 2,77 (m, 1), 3,16 (s, 3), 3,54 (s, 3), 4,03 (t, 1, J = 7,2), 5,03 (m, 2), 5,68 (m, 1), 7,17 (dd, 1, J = 8,3, 2), 7,37 (m, 2).

Beispiel 58:

(3R)-3-[(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-methylsulfonylphenyl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3- dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Analog Beispiel 8 wurde eine Lösung von (3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-((1R)-2-methyl-3-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,468 g) in Methanol (10 ml) mit 4-(2-Methylsulfonylphenyl)piperidin (0,3 g) behandelt. Das erhaltene Material wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern in das Hydrochlorid überführt, was die Titelverbindung (0,51 g) ergab; [α]D = 21º (c = 1,0 Ethanol); Fp. 190-20ºC (Zers.); MS: m/z = 571 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,99 (breit, 2), 2,37 (breit, 2), 3,35 (s, 3), 3,60 (s, 3), 4,9 (d, 1, J = 3,6), 6,8 (dd, 1, J = 8,4, 2), 7,0 (s, 1), 7,3-7,98 (m, 9). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;S·HCl·H&sub2;O: Berechnet: C 57,55; H 5,63; N 4,47; Gefunden: C 57,32; H 5,33; N 4,50.

Beispiel 59.

(3R)-3-[(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxopiperidino)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol- 1-on-hydrochlorid.

Analog Beispiel 8 wurde eine Lösung von (3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-((1R)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,596 g) mit 4-(2-Oxopiperidino)piperidin (0,311 g) behandelt. Das erhaltene Material wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern in das Hydrochlorid überführt, was die Titelverbindung (0,51 g) ergab; [α]D = 28º (c = 1,0 Ethanol); Fp. 150-160ºC (Zers.); MS: m/z = 514 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,69 (breit, 5), 2,23 (breit, 3), 3,06 (s, 3), 4,57 (m, 1), 4,87 (d, 1, J = 3,7), 6,75 (dd, 1, J = 8,4, 2), 6,96 (d, 1, J = 2), 7,33 (d, 1, J = 8), 7,50 (m, 2), 7,62 (m, 1), 7,92 (d, 1, J = 7,6). Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·1,5 HCl·H&sub2;O: Berechnet: C 57,27; H 6,26; N 7,16; Gefunden: C 57,24; H 6,15; N 7,26.

Beispiel 60.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxopiperidino)- piperidino)propyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-1-on- hydrochlorid.

Analog Beispiel 8 wurde eine Lösung von 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-ethyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,476 g) mit 4-(2-Oxopiperidino)piperidin (0,945 g) behandelt. Das erhaltene Material wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern in das Hydrochlorid überführt, was die Titelverbindung (0,51 g) ergab; Fp. 135-140ºC (Zers.); MS: m/z = 558 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 1,22 (m, 3), 2,2 (m, 12), 3,0 (m, 11), 4,5 (m, 1), 5,04 (d, 1, J = 3,85), 7,27 (m, 7). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·HCl·H&sub2;O: Berechnet: C 59,74; H 6,56; N 7,20; Gefunden: C 59,77; H 6,33; N 6,83.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2- ethyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd wurde wie nachstehend beschrieben synthetisiert.
a. N-Ethylbenzamid. Eine Lösung von Benzoylchlorid (14,06 g) in Dichlormethan wurde zu einer eisgekühlten Suspension von 24,27 ml 70%iger wäßriger Lösung von Ethylamin in 100 ml Dichlormethan gegeben. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 5%iger Natronlauge verdünnt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, was das Amid (13,86 g) ergab; Fp. 62-63ºC; MS: m/z = 150 (M + 1); NMR: 1,24 (t, 3, J = 7), 3,49 (m, 2), 6,29 (s, 1), 7,4 (m, 3), 7,7 (m, 2).
b. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy- 2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Eine Lösung von N- Ethylbenzamid (2,235 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde auf -76ºC abgekühlt und so langsam mit tert.- Butyllithium (17,64 ml einer 1,7 M Lösung) behandelt, daß die Temperatur der Reaktionsmischung unter -76ºC blieb. Die erhaltene gelbe Lösung wurde 45 Minuten bei -76ºC gerührt und auf 0ºC kommen gelassen. Die erhaltene Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt und mit einer Lösung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)- pent-4-ensäureethylester (4,095 g) in Tetrahydrofuran behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei -76ºC gerührt und dann auf 0ºC kommen gelassen und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben (200 ml) und die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Waschen mit Ammoniumchloridlösung, Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht wurde das Rohprodukt erhalten: Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (9 : 1) lieferte zwei Isomere des Alkohols: Isomer A (0,938 g); Fp. 145-150ºC; MS: m/z = 406 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 1,3 (m, 3), 2,54 (m, 1), 1,9 (m, 1), 2,1 (m, 1), 3,0 (s, 1), 3,4 (m, 2), 3,7 (m, 1), 4,8 (m, 2), 5,41 (m, 1), 7,4 (m, 7). Isomer B (0,92 g); Fp. 68-70ºC; MS: m/z = 406 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 1,2 (m, 3), 2,5 (m, 1), 3,2 (m, 4), 4,92 (m, 2), 5,5 (m, 1), 6,31 (d, d, J = 8,2, 2, 1), 6,56 (d, J = 2, 1), 7,59 (m, 5).
c. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2-ethyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)- but-3-enyl]-3-hydroxy-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (3,1 g) wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 2 behandelt, was die Deshydroxyverbindung (2,46 g) lieferte: MS: m/z = 390 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 1,2 (m, 3), 2,7 (m, 1), 3,3 (m, 2), 3,48 (m, 2), 4,2 (m, 1), 4,75-4,88 (m, 1), 5,0 (m, 2), 5,6 (m, 1), 7,4 (m, 7).
d. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-ethyl-3-oxo-2,3-dihydro- 1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (2,5 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie ergab den Aldehyd (0,74 g); MS: m/z = 392 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 1,17 (t, J = 7, 3), 2,4 (m, 1), 3,2 (m, 2), 4,1 (m, 2), 4,78-4,84 (m, 1), 7,4 (m, 7), 9,6-9,7 (m, 1).

Beispiel 61.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[4-(2-methylsulfinylphenyl)- piperidino)propyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-1-on- hydrochlorid.

Unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 1 wurden 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-ethyl-3-oxo-2,3-dihydro- 1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,24 g) und 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidin (0,224 g) gekoppelt, was die Titelverbindung (0,198 g) ergab; Fp. 150ºC (Zers.); MS: m/z = 571 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 1,3 (m, 3), 2,0 (m, 6), 2,6 (m, 1), 3,3 (m, 12), 5,05 (m, 1), 7,28 (m, 11). Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;S·1,0 HCl·0,9 H&sub2;O: Berechnet: C 59,83; H 5,96; N 74,50; Gefunden: C 59,55; H 5,76; N 4,89.
Das Zwischenprodukt 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidin wurde wie in den Teilen d.-h. von Beispiel 66 beschrieben hergestellt.

Beispiel 62.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-1- on-hydrochlorid.

Analog Beispiel 8 wurde eine Lösung von 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-ethyl-3-oxo-2,3-dihydroisoindol-1-yl)propionaldehyd (0,36 g) mit 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,183 g) behandelt. Das erhaltene Material wurde chromatographisch gereinigt und in das Hydrochlorid überführt, was die Titelverbindung (0,23 g) lieferte; Fp. 165-170ºC; MS: m/z = 557 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 2,3 (m, 7), 2,9 (m, 10), 3,45 (m, 1), 4,0 (m, 1), 4,3 (m, 1), 5,0 (m, 1), 7,25 (m, 7). Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2;·1,0 HCl·1,2 H&sub2;O: Berechnet: C 57,23; H 6,41; N 9,53; Gefunden: C 57,16; H 6,21; N 9,28.

Beispiel 63.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-methylthiophenyl)- piperidino)propyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-1-on- hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-ethyl-3-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,724 g) an 4-(2-Methylthiophenyl)piperidin (0,414 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern in das Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,63 g) lieferte; Fp. 110-140ºC (Z.); MS: m/z = 553 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 1,19 (m, 3), 2,0 (m, 2), 2,45 (s, 3), 2,68 (m, 7), 3,16 (m, 3), 3,56 (m, 4), 4,18 (m, 1), 4,86 (d, 1, J = 3,7), 6,56-7,79 (m, 11). Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;OS·HCl: Berechnet: C 63,1; H 5,97; N 4,75; Gefunden: C 62,94; H 5,94; N 4,82.

Beispiel 64.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-methylsulfonylphenyl)- piperidino)propyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-1-on- hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-ethyl-3-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,724 g) an 4-(2-Methylsulfonylphenyl)piperidin (0,706 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern in das Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,64 g) lieferte; Fp. 168-175ºC (Z.); MS: m/z = 585 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 1,19 (m, 3), 2,0 (m, 3), 2,35 (m, 7), 2,95 (s, 3), 4,87 (m, 1), 6,56-8,01 (m, 11). Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;S·1,5 HCl·1,5 H&sub2;O: Berechnet: C 55,79; H 5,82; N 4,20; Gefunden: C 55,90; H 5,45; N 4,20.

Beispiel 65.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-methylsulfinylphenyl)- piperidino)propyl]-2-propyl-2,3-dihydroisoindol-1-on- hydrochlorid.

Analog Beispiel 8 wurde eine Lösung von 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-propyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H- isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,235 g) mit 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidin (0,236 g) behandelt. Das erhaltene Material wurde chromatographisch gereinigt und in das Hydrochlorid überführt, was die Titelverbindung (0,09 g) lieferte; Fp. 78-85ºC (Zers.); MS: m/z = 583 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 0,92 (m, 3), 1,5-4,3 (m, 21), 4,98-5,04 (m, 1), 7,27 (m, 11). Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;S·1,0 HCl·0,5 H&sub2;O Berechnet: C 61,09; H 6,08; N 4,45; Gefunden: C 60,78; H 5,68; N 4,67.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-propyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd wurde wie nachstehend beschrieben hergestellt.
a. N-Propylbenzamid. Eine Lösung von Benzoylchlorid (11,61 g) in Dichlormethan wurde zu einer in Eis gekühlten Lösung von 17,73 g Propylamin in 100 ml Dichlormethan gegeben. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 5%iger Natronlauge verdünnt und die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen der organischen Schicht lieferte das Rohprodukt (14,93 g). Dieses Material wurde unter vermindertem Druck destilliert, was das gewünschte Material in Form eines Feststoffs lieferte: Fp. 72-74ºC; MS: m/z = 164 (M + 1); NMR: 0,97 (t, 3, J = 7), 1,64 (m, 2), 6,39 (s, 1), 7,4 (m, 3), 7,76 (m, 2).
b. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2- propyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on. Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil b. von Beispiel 60, jedoch unter Ersatz von N-Ethylbenzamid durch N-Propylbenzamid (2,44 g), wurde der Alkohol (3,8 g) hergestellt; MS: m/z = 389 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 1,21 (m, 3), 2,7 (m, 2), 3,4 (m, 3), 4,1 (m, 2), 5,0 (m, 3), 5,7 (m, 1), 7,4 (m, 7).
c. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2-propyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)- but-3-enyl]-3-hydroxy-2-propyl-2,3-dihydro-1H- isoindol-1-on (3,68 g) wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 2 behandelt, was die Deshydroxyverbindung (0,68 g) lieferte: MS: m/z = 376 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 0,97 (m, 3), 1,6 (m, 2), 2,8 (m, 1), 3,0 (m, 1), 3,4 (m, 1), 4,0 (m, 1), 4,8 (d, 1, J = 3,6), 5,1 (m, 2), 5,7 (m, 1), 7,4 (m, 7).
d. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-propyl-3-oxo-2,3-dihydro- 1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4- Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2-propyl-2,3-dihydroisoindol-1-on(0,65 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie ergab den Aldehyd (0,256 g); MS: m/z = 375 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 0,87 (t, 3, J = 7), 3,0 (m, 3), 4,0 (m, 4), 4,80 (d, 1, J = 3,5), 7,2 (m, 7), 9,9 (m, 1).

Beispiel 66.

(3R)-3-[(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-methylsulfinylphenyl)piperidino)propyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoin dol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 wurde (3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[(1R)-2-ethyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl]propionaldehyd (0,4 g) an 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidin (0,36 g) gekoppelt, was die Titelverbindung (0,25 g) lieferte; Fp. 120-125ºC (Z.); MS: m/z = 569 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 1,20 (m, 3), 2,69 (s, 3), 4,88 (m, 1), 6,59-7,9 (m, 11). Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;S·HCl·1,5 H&sub2;O: Berechnet: C 58,82; H 6,05; N 4,43; Gefunden: C 58,51; H 6,07; N 4,59.
Das Zwischenprodukt (3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)- 3-[(1R)-2-ethyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl]- propionaldehyd wurde folgendermaßen hergestellt.
a. (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2- ethyl-3-hydroxy-2,3-dihydroisoindol-1-on. Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil a. von Beispiel 57, jedoch unter Ersatz von N-Methylbenzamid durch N-Ethylbenzamid (1,79 g) wurde (3R)-3-[(1S)-1- (3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl)-2-ethyl-3-hydroxy- 2,3-dihydroisoindol-1-on (0,722 g) hergestellt; MS: m/z = 376 (M + 1).
b. (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2- ethyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2-ethyl-3-hydroxy-2,3- dihydroisoindol-1-on(0,32 g) wurde ähnlichen Bedingungen wie in Teil c. von Beispiel 16 unterworfen, was (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl)-2- ethyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (0,152 g) ergab; MS: m/z = 360 (M + 1).
c. (3S)-3-(3,4--Dichlorphenyl)-3-[(1R)-2-ethyl-3-oxo- 2,3-dihydroisoindol-1-yl]propionaldehyd. (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2-ethyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on(0,5 g) wurde ähnlichen Bedingungen wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen, was den Aldehyd (0,4 g) ergab; MS: m/z = 360 (M + 1); NMR: 1,74 (t, 3, J = 7), 3,13 (m, 3), 4,06 (m, 2), 4,84 (d, 1, J = 3,5), 6,63 (dd, 1, J = 8,3, 2,1), 6,84 (d, 1, J = 2,2), 7,17 (d, 1, J = 8,3), 7,49 (m, 1), 7,60 (m, 2), 7,74 (d, 1, J = 7,4), 9,80 (s, 1).
Das Zwischenprodukt 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidin wurde folgendermaßen hergestellt.
d. 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidon. Eine Lösung von 4-Piperidonhydrochlorid (70 g) in 1,4 l gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung wurde tropfenweise mit einer Lösung von Benzyloxycarbonylchlorid (75 ml) in 40 ml Dioxan behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und mit drei Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit 1N Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, was ein Öl (96,62 g) ergab.
e. 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-methylthiophenyl)piperidin. Eine Suspension von Magnesiumspähnen (1,5 g) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde mit Dibromethan (11,6 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wurde zu einer durch Behandeln von 2-Bromthioanisol (12,5 g) in auf -70ºC abgekühltem Tetrahydrofuran (80 ml) mit n-Butyllithium in Pentan (24,6 ml, 2,5 M) und 1 Stunde Rühren bei -70ºC hergestellten Lösung gegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde auf 0ºC kommen gelassen und 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf -78ºC abgekühlt und mit einer Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidon (14,36 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen, 16 Stunden gerührt und mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid (120 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft, wonach das erhaltene Material unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt wurde, was 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-methylthiophenyl)- piperidin (10 g) ergab; MS: m/z = 357 (M + 1); NMR: 2,1 (m, 4), 2,53 (s, 3), 3,41 (breit, 2), 4,11 (s, 2), 4,42 (s, 1), 5,15 (s, 2), 7,34 (m, 9).
f. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-methylthiophenyl)piperidin. Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2- methylthiophenyl)piperidin (10 g) in 100 ml Dichlormethan wurde mit Trifluoressigsäure (17 ml) und Triethylsilan (68 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) behandelt. Nach 30 Minuten Rühren wurde die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Material wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (3 : 1) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt. Das erhaltene Material wurde unter vermindertem Druck 30 Minuten auf 80ºC erhitzt, was 1-Benzyloxycarbonyl- 4-(2-methylthiophenyl)piperidin ergab; MS: m/z 342 (M + 1); NMR: 1,61 (m, 2), 1,82 (m, 2), 2,45 (s, 3), 2,91 (s, 2), 3,04 (m, 1), 4,33 (s, 2), 5,16 (s, 2), 7,26 (m, 9).
g. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-methylsulfinylphenyl)- piperidin. Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2- methylthiophenyl)piperidin (3,27 g) in 60 ml Chloroform wurde in Eis gekühlt und mit trans-2-(Phenylsulfonyl)-3-phenyloxaziridin (2,5 g) (Vishwakarma et al., Org. Syn., 66, 203-210) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur kommen gelassen und vom Lösungsmittel befreit. Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (9 : 1) als Elutionsmittel ergab die Sulfinylverbindung (1,71 g); MS: 358; NMR: 1,6-1,9 (m, 4), 2,7 (s, 3), 2,8-3,0 (breit, 3), 4,4-4,5 (breit, 2), 5,2 (s, 2), 7,2-7,3 (m, 1), 7,3-7,4 (m, 5), 7,4-7,5 (m, 2), 8,0 (m, 1).
h. 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidin. Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-methylsulfinylphenyl)piperidin (1,66 g) in 8 ml Trifluoressigsäure wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Reaktionsmischung verbleibende Rückstand wurde mit Toluol behandelt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit einer weiteren Portion Toluol behandelt und das Verfahren wiederholt. Der Endrückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet und unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Triethylamin (19 : 1 : 1) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt, was das Piperidin (0,87 g) ergab; MS: 224; NMR: 1,6-2,4 (m, 4), 2,7 (zwei Signale, 3), 2,9-3,2 (m, 3), 3,3-3,5 (m, 2), 5,3-5,7 (breit, 1), 7,4-7,5 (m, 3), 7,9-8,0 (m, 1).

Beispiel 67.

(3R)-3-[(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-((R* )-2-methylsulfinylphenyl)piperidino)propyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-citronensäuresalz.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 wurde (3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[(1R)-2-ethyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl]propionaldehyd (1,02 g) an 4-((R*)-2-Methylsulfinylphenyl)piperidin (0,94 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (9 : 1) als Elutionsmittel säulenchromatographisch gereinigt und in das Citronensäuresalz (1,11 g) umgewandelt; Fp. 96-110ºC (Z.); [α]D = 4,0º (c = 1 Ethanol); MS: m/z = 569 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,13 (t, 3, J = 7), 2,7 (m, 23), 5,02 (d, 1, J = 3,4), 7,32 (m, 11). Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;S·1,2 C&sub6;H&sub8;O&sub7;·1,0 H&sub2;O: Berechnet: C 56,08; H 5,61; N 3,42; Gefunden: C 56,06; H 5,22; N 3,57.
Das Zwischenprodukt 4-[(R*)-2-Methylsulfinylphenyl]- piperidin wurde folgendermaßen hergestellt.
a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-[(R*)-2-methylsulfinylphenyl]- piperidin. Eine Lösung von 2,86 g (R) -(+)-1,1'-Bi-2-naphthol in Tetrachlorkohlenstoff (100 ml) wurde mit Titantetraisopropoxid (33 ml) gefolgt von Wasser (0,39 ml) behandelt. Nach 2 Stunden Rühren wurde eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-methylthiophenyl)piperidin (5 g, hergestellt wie in Teil f. von Beispiel 66) in Tetrachlorkohlenstoff (20 ml) gefolgt von tert.- Butylhydroperoxid (8 ml) zugegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde 16 Stunden gerührt und unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt, was gemäß Hochdruck- Flüssigkeitschromatographie ein 2 : 1-Enantiomerengemisch (2 g) ergab. Dieses Material wurde durch fraktionierte Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan- Gemischen gereinigt, was ein einzelnes Enantiomer lieferte, das gemäß Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie eine Enantiomerenreinheit von mindestens 99% aufwies. Die Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie erfolgte an einer analytischen OD-Säule (4,6 · 250 mM, Katalognr. 7195-00, DIACEL Chemical Industries Limited, New York, New York, USA) unter Verwendung von Ethanol als Elutionsmittel mit einer Durchflußrate von 0,3ml/Minute und UV-Detektion (254 nM). Die Retentionszeit für das Hauptenantiomer betrug 16,5 Minuten und für das Nebenenantiomer 17,5 Minuten. Die absolute Konfiguration am Sulfoxidzentrum wurde nicht bestimmt. Bei dem Hauptenantiomer aus dieser Präparation handelte es sich um 1-Benzyloxycarbonyl-4-[(R*)-2-methylsulfinylphenyl]piperidin (0,58 g); [α]D = -98,6º (C = 0,73, Ethanol); Fp. 137-138ºC; MS: m/z = 368 (M + 1); NMR: 1,79 (m, 2), 2,71 (s, 3), 2,94 (m, 3), 4,36 (s, 2), 5,7 (s, 2), 7,64 (m, 9).
b. 4-[(R*)-2-Methysulfinylphenyl]piperidin. Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-[(R* )-2-methylsulfinylphenyl]piperidin (0,55 g) in Trifluoressigsäure (12 ml) wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Reaktionsmischung verbleibende Rückstand wurde mit Ether trituriert. Das erhaltene Material wurde unter vermindertem Druck getrocknet, was das Piperidin in Form eines hygroskopischen Feststoffs (0,52 g) ergab; MS: m/z 224; NMR: 1,88 (m, 2), 2,2 (s, 3), 3,11 (m, 3), 3,57 (s, 2), 7,73 (m, 4).
Das Zwischenprodukt1-Benzyloxycarbonyl-4-[(R*)-2- methylsulfinylphenyl]piperidin kann alternativ dazu folgendermaßen hergestellt werden.
c. N-Benzyloxycarbonyl-4-[(R*)-2-methylsulfinylphenyl]- piperidin. Eine Lösung von Diethyl-D-tartrat (3,4 ml) in Dichlormethan (50 ml) wurde mit Titantetraisopropoxid (3,0 ml) gefolgt von Wasser (0,18 ml) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 30 Minuten kräftig gerührt, mit N-Benzyloxycarbonyl- 4-(2-methylthiophenyl)piperidin (3,41 g) behandelt und auf -15ºC abgekühlt. Dann wurde die Reaktionsmischung über einen Zeitraum von 1 Minute tropfenweise mit tert.-Butylhydroperoxid (2 ml) behandelt und 40 Stunden bei -15ºC gerührt. Nach Zusatz von Wasser (4 ml) wurde die Lösung 1 Stunde kräftig gerührt und über eine Schüttung von Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde 1 Stunde mit 5%iger Natronlauge (100 ml) gerührt und mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, wonach die vereinigten organischen Schichten mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurden, was ein festes Produkt ergab, das aus Diisopropylether kristallisiert wurde, was N-Benzyloxycarbonyl-4-[(R*)-2-methylsulfinylphenyl]- piperidin (3,0 g) ergab.

Beispiel 68.

(3R)-3-[(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-((S*)-2-methyl- sulfinylphenyl)piperidino)propyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-citronensäuresalz.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 wurde (3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[(1R)-2-ethyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl]propionaldehyd (0,492 g) mit 4-[(S*)-2-Methylsulfinylphenyl]piperidin (0,43 g) gekoppelt. Das erhaltene Material wurde in das Citronensäuresalz (0,504 g) umgewandelt; Fp. 163-179ºC; [α]D = 59º (c = 1 Ethanol); MS: m/z = 569 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,13 (t, 3, J = 7), 2,85 (m, 23), 5,02 (d, 1, J = 3,4), 7,32 (m, 11). Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;S·C&sub6;H&sub8;O&sub7;·2,0 H&sub2;O: Berechnet: C 55,71; H 5,81; N 3,51; Gefunden: C 55,76; H 5,60; N 3,51.
Das Zwischenprodukt 4-[(S*)-2-Methylsulfinylphenyl]- piperidin wurde folgendermaßen hergestellt.
a. N-Benzyloxycarbonyl-4-[(S*)-2-methysulfinylphenyl]- piperidin. Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil a. von Beispiel 67, jedoch unter Ersatz von (R)-(+)-Bi-2-naphthol durch (S)-(-)-Bi-2-naphthol wurde N-Benzyloxycarbonyl-4-((S* )-2-methysulfinylphenyl)piperidin hergestellt (0,6 g); [α]D = 97º (c = 1,0, Ethanol); MS: m/z = 358 (M + 1); NMR: 1,78 (m, 4), 2,71 (s, 3), 2,92 (m, 3), 4,36 (s, 2), 5,17 (s 2), 7,64 (m, 9).
b. 4-[(S*)-2-Methysulfinylphenyl]piperidin. Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil b. von Beispiel 67 wurde N-Benzyloxy- carbonyl-4-[(S*)-2-methysulfinylphenyl]piperidin (0,575 g) in 4-[(S*)-2-Methysulfinylphenyl]piperidin (0,56 g) umgewandelt; MS: m/z 224 (M + 1); NMR: 1,88 (d, 2, J = 12), 2,2 (m, 4), 2,75 (s, 3), 3,11 (m, 3), 3,57 (s, 2), 7, 63 (m, 4).
Das Zwischenprodukt N-Benzyloxycarbonyl-4-[(S*)-2- methysulfinylphenyl]piperidin kann alternativ dazu folgendermaßen hergestellt werden.
c. N-Benzyloxycarbonyl-4-[(S*)-2-methysulfinylphenyl]- piperidin. N-Benzyloxycarbonyl-4-(2-methythiophenyl)piperidin wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 67 oxidiert, jedoch unter Verwendung von Diethyl-Startrat anstelle von Diethyl-D-tartrat, was N-Benzyloxycarbonyl-4-[(S*)-2-methysulfinylphenyl]- piperidin ergab.

Beispiel 69.

(3R)-3-[(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-pyrid-3-yl- piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on- hydrochlorid.

Analog Beispiel 8 wurde eine Lösung von (3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-((1R)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,428 g) mit 4-Pyrid-3-yl- piperidin (0,20 g) behandelt. Das erhaltene Material wurde nicht chromatographisch gereinigt, sondern in das Hydrochlorid überführt, was die Titelverbindung (0,535 g) lieferte; [α]D = 34º (c = 1,0 Ethanol); Fp. 170-210ºC (Zers.); MS: m/z = 494 (M + 1); NMR: 2,12 (m, 4), 3,03 (s, 3), 3,69 (m, 7), 4,88 (m, 1), 6,75 (m, 1), 6,96 (m, 1), 7,32 (m, 1), 7,49(m, 2), 7,49 (m, 2), 7,63 (m, 1), 7,92 (m, 2),8,37 (m, 1), 8,81 (m, 2). Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O·2HCl·H&sub2;O: Berechnet C 57,45; H 5,68; N 7,18; Gefunden: C 57,22; H 5,67; N 7,12.
Das Zwischenprodukt (3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)- 3-[(1R)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl]- propionaldehyd wurde wie in den Teilen a-d von Beispiel 57 beschrieben synthetisiert.

Beispiel 70.

3-[1-3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl]-6-chlor-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-chlor-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 74 reduktiv an 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin gekoppelt, was die Titelverbindung ergab; MS: m/z = 571 (M + 1); NMR: (ausgewählte Signale) 7,70 (s, 1), 7,49-7,58 (m, 4), 7,26-7,40 (m, 3), 7,20 (d, 1), 6,87 (s, 1), 6,53 (d, 1), 4,62 (d, 1). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub9;Cl&sub3;O&sub2;N&sub2;·0,25 H&sub2;O: Berechnet: C 63,51; H 5,42; N 5,11; Gefunden: C 63,47; H 5,56; N 5,09.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-chlor- 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd wurde wie in den Teilen a.-c. von Beispiel 99 beschrieben hergestellt.

Beispiel 71.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl]-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-indazol.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3- dihydro-1H-indazol-1-yl)propionaldehyd (0,6 g) an 4-Hydroxy-4phenylpiperidin (0,344 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und in das Hydrochloridsalz umgewandelt, was die Titelverbindung (0,25 g) ergab; Fp. 140-145ºC (Z.); MS: m/z = 507 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,83 (breit, 2), 3,44 (s, 3), 5,49 (t, 1, J = 8), 7,16-7,75 (m, 12). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O·1,0 H&sub2;O·1,0 HCl: Berechnet: C 59,43; H 5,71; N 7,43; Gefunden: C 60,04; H 5,55; N 7,42.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-indazol-1-yl)propionaldehyd wurde wie nachstehend beschrieben hergestellt.
a. 2-Nitro-N-methylbenzamid. Es wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil a. von Beispiel 28 vorgegangen, jedoch unter Verwendung von 2-Nitrobenzoylchlorid (9,23 g) anstelle von o-Anisoylchlorid, was das gewünschte 2-Nitro-N-methylbenzamid (8,26 g) in Form eines Feststoffs ergab; MS: m/z = 181 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 3,01 (d, 3, J = 5), 5,91 (breit, 1), 7,49-7,69 (m, 3), 8,06 (dd, 1, J = 8, 1,2).
b. 2-Methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-indazol. Eine Lösung von 2-Nitro-N-methylbenzamid (8,26 g) in 50 ml Methanol wurde mit 100 ml 1N Natronlauge gefolgt von 9,8 g Zink behandelt, wonach die erhaltene Suspension 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung filtriert und der Rückstand mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft, mit 1N Salzsäure bis pH 7,0 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, wonach das erhaltene Material in 50 ml Essigsäureethylester suspendiert wurde. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, was das Indazol (1,57 g) ergab; MS: m/z = 149 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 3,49 (s, 3), 7,23 (m, 2), 7,33 (breit, 1), 7,51 (m, 1), 7,84 (m, 1).
c. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-indazol. Eine Lösung von 2-Methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-indazol in 20 ml Dimethylformamid wurde mit 0,16 g einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl behandelt. Die erhaltene Suspension wurde 1 Stunde gerührt und mit 1,08 g 1-Brom-1-(3,4-dichlorphenyl)but-3-en behandelt. Dann wurde die Reaktionsmischung 16 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde. Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1) lieferte 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]- 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-indazol (0,769 g); MS: m/z = 347 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 2,75 (m, 2), 3,37 (s, 3), 5,05 (m, 2), 5,68 (m, 1), 6,98 (d, 1, J = 8), 7,15-7,26 (m, 2), 7,41-7,53 (m, 3), 7,83 (d, 1, J = 7,6).
d. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro- 1H-indazol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-indazol (0,95 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d, von Beispiel 2 unterworfen. Der Aldehyd wurde ohne Reinigung verwendet (0,6): MS: m/z = 349 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 2,74 (m, 1), 3,14 (m, 1), 3,34 (s, 3), 5,62 (m, 1), 6,87 (d, 1, J = 8,3), 7,22 (m, 2), 7,43 (m, 3), 7,85 (d, 1, J = 7,7).
Das Zwischenprodukt 1-Brom-1-(3,4-dichlorphenyl)but-3- en wurde folgendermaßen hergestellt.
e. 1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-en-1-ol. Eine Lösung von 3,4-Dichlorbenzaldehyd (22,68 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde bei 0ºC mit 130 ml einer 1 M Lösung von Allylmagnesiumbromid in Ether behandelt. Die Reaktionsmischung wurde innerhalb von 16 Stunden auf Raumtemperatur kommen gelassen und in eine Lösung von Ammoniumchlorid gegossen. Extraktion mit Essigsäureethylester, Waschen der organischen Schicht mit Kochsalzlösung, Trocknen und Eindampfen ergab Material, das unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (9 : 1) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt wurde, was den Alkohol (5,04 g) lieferte; MS: m/z = 217 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;) 2,1 (m, 1), 2,49 (m, 2), 4,71 (m, 1), 5,20 (m, 2), 5,76 (m, 1), 7,15 (m, 1), 7,47-7,67 (m, 2).
f. 1-Methansulfonyloxy-1-(3,4-dichlorphenyl)but-3-en. Eine Lösung von 1-(3,4-Dichlorphenyl) but-3-en-1-ol in Dichlormethan wurde auf -5ºC abgekühlt und mit Triethylamin gefolgt von Methansulfonylchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung mit 5%iger Salzsäure und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, was die Methansulfonyloxyverbindung ergab. Dieses Material wurde nicht weiter charakterisiert, sondern im nächsten Schritt eingesetzt.
g. 1-Brom-1-(3,4-dichlorphenyl)but-3-en. Eine Lösung von 1-Methansulfonyloxy-1-(3,4-dichlorphenyl)but-3-en in Aceton wurde mit Lithiumbromid behandelt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, eingedampft, mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert, wonach die organischen Schichten mit Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft wurden, was ein Öl ergab. Chromatographie unter Verwendung von Hexan als Elutionsmittel ergab Material, das unter vermindertem Druck destilliert wurde, was die Bromverbindung ergab; Fp. 75-85ºC/0,25 mTorr; MS: m/z = 199 (M-breit); NMR (CDCl&sub3;): 2,92 (m, 2), 4,85 (t, 1, J = 7,5), 5,14 (m, 2), 5,67 (m, 1), 7,23 (m, 1), 7,40-7,48 (m, 2).

Beispiel 72.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl]-2-isopropyl)-2,3-dihydroisoindol-1-on- hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-isopropyl-3- oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd (0,375 g) an 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (0,177 g) gekoppelt. Das Reaktionsprodukt wurde chromatographisch gereinigt und in das Hydrochloridsalz überführt, was die Titelverbindung (0,233 g) ergab; Fp. 140ºC (Z); MS: m/z = 537 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,3 (m, 3), 1,44 (m, 3), 3,7 (breit, 1), 3,95 (m, 1), 4,9) (m, 1), 6,69-7,95 (m, 12). Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·1,0 H&sub2;O·1,0 HCl: Berechnet: C 62,89; H 6,30; N 4,73; Gefunden: C 63,15; H 6,16; N 4,78.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)- propionaldehyd wurde wie nachstehend beschrieben hergestellt.
a. N-Isopropylbenzamid. Es wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil a. von Beispiel 28 verfahren, jedoch unter Verwendung von Benzoylchlorid (14,05 g) anstelle von 2-Methoxybenzoylchlorid und unter Verwendung von Isopropylamin anstelle von Methylamin, was Anid (14,2 g) in Form eines Feststoffs lieferte; MS: m/z = 164 (M + 1); NUR (CDCl&sub3;): 1,27 (d, 1, J = 6,5), 4,30 (m, 1), 7,45 (m, 3), 7,76 (m, 2).
b. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2-isopropyl- 3-hydroxy-2,3-dihydroisoindol-1-on. Es wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil b. von Beispiel 2 vorgegangen, jedoch unter Verwendung von N-Isopropylbenzamid (4,1 g) anstelle von N-Methylbenzamid und bei einer Temperatur von -40ºC anstelle von -15ºC. Das Rohprodukt wurde weder gereinigt noch weiter charakterisiert, sondern im nächsten Schritt eingesetzt (9,02 g).
c. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2-isopropyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)- but-3-enyl]-2-isopropyl-3-hydroxy-2,3-dihydroisoindol-1-on(9,02 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 2 unterworfen. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (2 : 1 als Elutionsmittel lieferte die Deshydroxyverbindung (4,363 g); MS: m/z = 374 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;) 1,5 (m, 6), 2,72 (m, 1), 3,87 (m, 1), 4,75 (m, 1), 4,94 (m, 1), 5,17 (m, 1), 5,73 (m, 1), 6,57 (m, 1), 7,08 (m, 1), 7,15-7,82 (m, 5).
d. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-2-isopropyl-2,3-dihydroisoindol-1-on(0,374 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 2 unterworfen. Das erhaltene Material wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt (0,375 g): MS: m/z = 376 (M + 1).

Beispiel 73.

(3R* )-3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl]-2-methylisochinol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methyl-1-oxoisochin-3- yl)propionaldehyd (2,94 g) an 4-Hydroxy- 4-phenylpiperidin (1,35 g) gekoppelt. Das erhaltene Material wurde einer Hochdruck- Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer CHIRACEL-OD-Säule (5 cm ID X 50 cm, von DAICEL Chemical Industries Limited, Japan) unter Verwendung von Hexan/Ethanol/Acetonitril (60 : 40 : 2) als Elutionsmittel bei einer Durchflußrate von 54 ml/Minute unterworfen. Das erste Isomer (0,47 g) wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt, was das gewünschte (3R*)-3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-4- phenylpiperidino)propyl]-2-methylisochinol-1-on- hydrochlorid (0,42 g) ergab; Fp. 193-215ºC (Z); [α]D = -80,8 (c = 1,0 Methanol); MS: m/z = 521 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 2,0 (d, 2, J = 14), 2,3-2,7 (m, 4), 3,1-3,6 (m, 8), 4,46 (t, 1, J = 8), 7,1 (s, 1), 7,2-7,6 (m, 10), 7,7-7,8 (m, 2), 8,3 (d, 1, J = 8). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·1,5 H&sub2;O·1,0 HCl: Berechnet: C 61,6; H 5,86; N 4,79; Gefunden: C 61,56; H 5,6 ; N 4,53.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlor- phenyl)-3-(2-methyl-1-oxoisochin-3-yl)propionaldehyd wurde folgendermaßen hergestellt.
a. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(tetrahydropyran-2-yl- oxy)propyl]-3-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydroisochinol- 1-on. Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von N-Methyl-2-methylbenzamid (2,99 g) anstelle von N-Methylbenzamid und tert.-Butyllithium anstelle von Butyllithium, wurde der Alkohol hergestellt. Das Reaktionsprodukt (11,59 g) wurde direkt im nächsten Schritt eingesetzt.
b. 3-[1-3,4-Dichlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-2-methylisochinol-1-on. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]-3-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydroisochinol-1-on (11,59 g) wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d g) von Beispiel 1 unterworfen. Das Reaktionsprodukt wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (1 : 1) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt, was 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-2-methylisochinol-1-on (0,7 g) ergab; MS: m/z = 363 (M + 1); NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,0-2,3 (m, 2), 2,6-3,5 (m, 5), 4,5 (m, 1), 4,7 (t, 1, J = 5), 6,8 (s, 1), 7,2-7,7 (m, 6), 8,2 (d, 1, J = 8).
c. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methyl-3-oxoisochin-1-yl) propionaldehyd. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-2-methylisochinol-1-on (2,74 g) wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil f. von Beispiel 1 oxidiert. Das Reaktionsprodukt (2,94 g) war mit dem Edukt verunreinigt, wurde aber direkt bei der nächsten Umsetzung eingesetzt; MS: m/z = 360 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;): 2,5-3,8 (m, 5), 4,1-4,8 (m, 1), 6,5-6,6 (m, 1), 7,1-7,6 (m, 6), 8,4 (m, 1).

Beispiel 74.

3-[1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Eine Lösung von 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-(2- methyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-1H-isoindol-1-yl) propionaldehyd (0,3 g) in Methanol (4 ml) wurde mit 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (0,183 g) und Essigsäure (0,06 ml) behandelt. Nach 5 Minuten Rühren wurde Natriumcyanoborhydrid (0,063 g) zugegeben und die Mischung 48 Stunden rühren gelassen. Dann wurde die Reaktion durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gequencht und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, was ein Öl ergab. Dieses Öl wurde unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (15 : 85) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt, was die reine freie Base ergab. Dieses Material wurde in Methanol (4 ml) gelöst und mit wasserfreier Citronensäure (0,094 g) versetzt. Abziehen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,33 g); MS: m/z = 491 (M + 1); NMR: (ausgewählte Signale) 7,84 (d, 1), 7,63 (m, 1), 7,47 (2), 6,64 (d, 1), 6,29 (m, 3), 5,87 (d, 2). Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;O&sub4;N&sub4;·C&sub6;H&sub8;O&sub7;·H&sub2;O: Berechnet: C 58,28; H 6,32; N 7,99; Gefunden: C 58,13; 16,22; N 7,73.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd wurde folgendermaßen hergestellt.
a. 3,4-Methylendioxyphenylessigsäuremethylester. Eine Lösung von 3,4-Methylendioxyphenylessigsäure (10 g) und konzentrierte Schwefelsäure (1 ml) in Methanol (139 ml) wurde 12 Stunden bei 60ºC erhitzt. Dann wurde die Reaktion durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gequencht und das Lösungsmittel abgedampft. Das erhaltene Öl wurde destilliert (Breitp. 129ºC, 1 Torr), was den Ester ergab; m/z = 195 (M + 1).
b. 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)per.t-4-ensäuremethylester. Eine Lösung des Esters (2,05 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde zu einer auf -78ºC abgekühlten Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid (11,7 ml einer 1,0 M Lösung in Hexan) gegeben. Nach 1 Stunde Rühren wurde Allylbromid (1 ml in 5 ml Tetrahydrofuran) zugegeben und die Lösung auf Raumtemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Reaktion durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid gequencht und das Produkt mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie unter Verwendung von Ether/Hexan (5 : 95) ergab 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)pent-4-ensäuremethylester (2,0 g); DC: Rf = 0,5, Ether/Hexan (5 : 95); MS: m/z = 235 (M + 1).
c. 3-[1-(3,4-Methylendioxyphenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Eine Lösung von N-Methylbenzamid (3,51 g) in Tetrahydrofuran (70 ml) wurde bei -78ºC mit n-Butyllithium (21,3 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) versetzt, wonach die Lösung auf 0ºC kommen gelassen und 1 Stunde gerührt wurde. Dann wurde die Lösung wieder auf -78ºC abgekühlt und mit einer Lösung von 2-(3,1-Methylendioxyphenyl)- pent-4-ensäuremethylester (6,0 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden gerührt und dann auf 0ºC kommen gelassen. Dann wurde die Reaktion durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid gequencht und das Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, was ein kristallines Material ergab, das mit Ether trituriert, isoliert und getrocknet wurde, was die Hydroxyverbindung (4,66 g) lieferte; DC: Rf = 0,4, Methanol/Dichlormethan (3 : 97); MS: m/z = 338 (M + 1).
d. 3-[1-(3,4-Methylendioxyphenyl)but-3-enyl]-2-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on. Eine Lösung der Hydroxyverbindung (9,2 g) in Trifluoressigsäure (38 ml) wurde mit Triethylsilylhydrid (40 ml) versetzt, wonach die erhaltene Lösung 1 Stunde rühren gelassen wurde. Das nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Material wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Schichten wurden getrocknet and vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Material wurde unter Verwendung von Isopropanol/Hexan (5 : 95 bis 10 : 90) chromatographisch gereinigt, was die Deshydroxyverbindung (4,1 g) ergab; DC: Rf = 0,5, Methanol/Dichlormethan (3 : 97); MS: m/z = 322 (M + 1).
e. 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydroxy-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. Eine Lösung von 3-[1-(3,1-Methylendioxyphenyl)- but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (0,35 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (5 ml) wurde mit Natriumperiodat (0,52 g) und Osmiumtetroxid (0,1 ml einer 4%igen Lösung in Wasser) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 3 Stunden rühren gelassen wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert, mit Essigsäureethylester verdünnt und mit einer gesättigten Lösung von Natriumthiosulfat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Portionen wurden getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel ergab den Aldehyd (0,3 g); DC: Rf = 0,35, Essigsäureethylester; MS: m/z = 324 (M + 1).

Beispiele 75-97

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise zur reduktiven Kopplung wie in Beispiel 74, jedoch unter Ersatz von 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd durch den erforderlichen Aldehyd und von 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin durch das erforderliche Piperidin, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q² für 2-Methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl steht, Q³ für Wasserstoff steht uni Q¹ und Q&sup4; die angegebenen Werte haben, hergestellt.

Beispiel 75.

Q¹ = 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, Q&sup4; = 3,4-Methylendioxyphenyl; MS: m/z = 526 (M + 1); NMR: (ausgewählte Signale) 7,80 (m, 2), 7,61 (t, ), 7,51 (m, 2), 7,35 (m, 3), 7,17 (m, 1), 6,60 (d, 1), 6,33 (d, 3), 6,22 (s, 1), 5,86 (d, 2), 4,80 (d. 1). Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub5;O&sub4;N&sub3;·C&sub6;H&sub8;O&sub7;·0,1 H&sub2;O: Berechnet: C 62,03; H 6,16; N 5,71; Gefunden: C 62,10; H 6,27; N 5,51.

Beispiel 76.

Q¹ = 4-(2-Oxoperhydropyrimidin- -yl)piperidino, Q&sup4; = 4-Chlorphenyl; MS: m/z = 481. (M + 1); NMR: (ausgewählte Signale) 7,88 (d, 1), 7,64-7,44 (m, 3), 7,10 (d, 2), 6,76 (d, 2), 4,81 (d, 1), 4,40-4,20 (m, 1). Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;O&sub2;N&sub4;Cl·C&sub6;H&sub8;O&sub7;·1,25 H&sub2;O: Berechnet: C 58,32; H 6,45; N 8,24; Gefunden: C 58,20; H 6,25; N 8,16.

Beispiel 77.

Q¹ = 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, Q&sup4; = 4-Chlorphenyl; MS: m/z = 516 (M + 1); NMR: (ausgewählte Signale) 7,91 (d, 1), 7,70-7,15 (m, 10), 6,87 (d, 2), 4,88 (d, 1), 3,65-3,57 (m, 3). Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;O&sub2;N&sub3;Cl·C&sub6;H&sub8;O&sub7;·0,20 H&sub2;O: Berechnet: C 62,43; H 6,00; N 5,90; Gefunden: C 62,19; H 5,96; N 5,76.

Beispiel 78.

Q¹ = 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino, Q&sup4; = 4-Chlorphenyl; MS: m/z = 475 (M + 1); NMR: (ausgewählte Signale) 7,92 (d, 1), 7,66 (t, 1), 7,55-7,25 (m, 9), 7,16 (d, 2), 6,85 (d, 2), 4,88 (d, 1), 3,58-3,52 (m, 4). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;O&sub2;N&sub2;Cl·C&sub6;H&sub8;O&sub7;·0,20 H&sub2;O: Berechnet: C 62,67; H 5,92; N 4,18; Gefunden: C 62,27; H 5,85; N 4,03.

Beispiel 79.

Q¹ = 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, Q&sup4; = 4-Bromphenyl; MS: m/z = 525 (M + 1); NMR: (ausgewählte Signale) 7,87 (d, 1), 7,65 (t, 1), 7,50 (m, 2), 7,26 (d, 2), 6,72 (d, 2), 6,24 (s, 1), 4,84 (d, 1). Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;O&sub2;N&sub4;Br·C&sub6;H&sub8;O&sub7;·0,25 H&sub2;O: Berechnet: C 54,89; H 5,79; N 7,76; Gefunden: C 54,72; H 5,85; N 7,69.

Beispiel 80.

Q¹ = 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, Q&sup4; = 4-Bromphenyl; MS: m/z = 560 (M + 1); NMR: (ausgewählte Signale) 7,98 (s, 1), 7,84 (d, 1), 7,62 (m, 1), 7,49 (m, 2), 7,34-7,20 (m, 7), 6,74 (d, 2), 4,83 (d, 1). Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;O&sub2;N&sub3;Br·C&sub6;H&sub8;O&sub7;·0,25 H&sub2;O: Berechnet: C 58,69; H 5,66; N 5,55; Gefunden: C 58,30; H 5,60; N 5,53.

Beispiel 81.

Q¹ = 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, Q&sup4; = 4-Trifluormethylphenyl; MS: m/z = 515 (M + 1); Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;O&sub2;N&sub4;F&sub3;·C&sub6;H&sub8;O&sub7;·0,5 H&sub2;O: Berechnet: C 57,05; H 5,91; N 7,82; Gefunden: C 56,83; H 5,85; N 7,60.

Beispiel 82.

Q¹ = 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, Q&sup4; = 4-Trifluormethylphenyl; MS: m/z = 550 (M + 1); Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;O&sub2;N&sub3;F&sub3;·C&sub6;H&sub8;O&sub7;·0,25 H&sub2;&sub0;: Berechnet: C 61,16; H 5,74; N 5,63; Gefunden: C 60,97; H 5,83; N 5,62.

Beispiel 83.

Q¹ = 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino, Q&sup4; = 4-Trifluormethylphenyl; MS: m/z = 509 (M + 1); Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;O&sub2;N&sub2;F&sub3;·C&sub6;H&sub8;O&sub7;·0,5 H&sub2;O: Berechnet: C 60,93; H 5,68; N 3,95; Gefunden: C 60,85; H 5,74; N 3,92.

Beispiel 84.

Q¹ = 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, Q&sup4; = 3-Chlorphenyl, isoliert als freie Base; MS: m/z = 509 (M + 1); NMR: (ausgewählte Signale) 7,71 (d, 1), 7,53-7,63 (m, 2), 7,47 (t, 1), 7,08 (d, 1), 6,99 (t, 1), 6,72 (s, 1), 6,60 (d, 1), 4,62 (d, 1). Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;O&sub2;N&sub4;Cl·0,5 H&sub2;O: Berechnet: C 66,18; H 6,99; N 11,43; Gefunden: C 66,23; H 6,80; N 11,56.

Beispiel 85.

Q¹ = 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, Q&sup4; = 3-Chlorphenyl; MS: m/z = 544 (M + 1); NMR: (ausgewählte Signale) 7,88 (d, 1), 7,69 (d, 1), 7,59 (d, 1) 7,50 (t, 1), 7,23-7,42 (m, 5), 7,04-7,12 (m, 2), 6,71 (m, 2), 4,92 (d, 1). Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;O&sub2;N&sub3;Cl·C&sub6;H&sub8;O&sub7;·0,5 H&sub2;O: Berechnet: C 61,96; H 6,04; N 5,86; Gefunden: C 61,76; H 6,20; N 5,56.

Beispiel 86.

Q¹ = 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, Q&sup4; = 3,4-Difluorphenyl; MS: m/z = 483 (M + 1); NMR: (ausgewählte Signale) 7,81 (d, 1), 7,62 (dt, 1), 7,45 (m, 2), 7,09 (m, 2), 6,73 (m, 1), 6,69 (breit s, 1), 4,82 (d, 1). Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;O&sub2;N&sub4;F&sub2;·C&sub6;H&sub8;O&sub7;·0,7 H&sub2;O: Berechnet: C 57,66; H 6,07; N 8,15; Gefunden: C 57,59; H 6,07; N 8,15.

Beispiel 87.

Q¹ = 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, Q&sup4; = 3,4-Difluorphenyl; MS: m/z = 518 (M + 1); NMR: (ausgewählte Signale) 7,80 (dd, 2), 7,60 (t, 1), 7,48 (m, 2), 7,09 (m, 2), 6,73 (m, 1), 6,69 (breit s, 1), 4,82 (d, 1). Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;O&sub2;N&sub3;F&sub2;·C&sub6;H&sub8;O&sub7;·0,5 H&sub2;O: Berechnet: C 61,83; H 5,89; N 5,84; Gefunden: C 61,78; H 6,01; N 5,56.

Beispiel 88.

Q¹ = 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, Q&sup4; = 4-Methoxyphenyl; MS: m/z = 512 (M + 1); NMR: (ausgewählte Signale) 8,03 (s, 1), 7,85 (d, 1), 7,60 (m, 1), 7,48 (m, 2), 7,32 (m, 3), 7,21 (m, 1), 6,64 (m, 4), 4,80 (d, 1). Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub7;O&sub3;N&sub3;·C&sub6;H&sub8;O&sub7;·0,7 H&sub2;O: Berechnet: C 63,71; H 6,52; N 5,86; Gefunden: C 63,67; H 6,47; N 5,74.

Beispiel 89.

Q¹ = 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, Q&sup4; = 2,4-Dichlorphenyl; MS: m/z = 515 (M + 1); NMR: (ausgewählte Signale) 7,81 (d, 1), 7,57-7,70 (m, 4), 7,15 (dd, 1), 6,75 (d, 1), 6,23 (breit s, 1), 4,88 (d, 1), 3,99-4,13 (m, 2). Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;O&sub2;N&sub4;Cl&sub2;·C&sub6;H&sub8;O&sub7;·1,0 H&sub2;O: Berechnet: C 54,62; H 5,83; N 7,72; Gefunden: C 54,68; H 5,66; N 7,74.

Beispiel 90.

Q¹-4-Acetamido-4-phenylpiperidino, Q&sup4; = 2,4-Dichlorphenyl; MS: m/z = 550 (M + 1); NMR: (ausgewählte Signale) 7,51-7,95 (m, 6), 7,18-7,35 (m, 7), 6,88 (d, 1), 4,88 (d, 1), 4,00-4,04 (m, 1). Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;O&sub2;N&sub3;Cl&sub2;·C&sub6;H&sub8;O&sub7;·0,7·0,7 H&sub2;O: Berechnet: C 58,42; H 5,69; N 5,52; Gefunden: C 58,40; H 5,54; N 5,84.

Beispiel 91.

Q¹ = 4-(2-Oxopiperidino)piperidino, Q&sup4; = 4-Methoxycarbonylphenyl; MS: n/z = 504 (M + 1); NMR: (ausgewählte Signale) 7,86 (d, 1), 7,62 (m, 3), 7,45 (d, 2), 6,91 (d, 2), 4,87 (d, ), 4,36 (breit t, 1). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;O&sub4;N&sub3;·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;·1,0 H&sub2;O: Berechnet: C 59,97; H 6,57; N 5,73; Gefunden: C 59,78; H 6,30; N 5,84.

Beispiel 92.

Q¹ = 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, Q&sup4; = 3-Trifluormethylphenyl. Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub2;·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;·0,25 H&sub2;O: Berechnet: C 57,41; H 5,88; N 7,87; Gefunden: C 57,29; H 5,95; N 7,56.

Beispiel 93.

Q¹ = 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, Q&sup4; = 3-Trifluormethylphenyl. Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub2;·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;·0,5 H&sub2;O: Berechnet: C 60,79; H 5,77; N 5,57; Gefunden: C 61,02; H 5,65; N 5,88.

Beispiel 94.

Q¹ = 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino, Q&sup4; = 3-Trifluormethylphenyl. Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub2;·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;·0,5 H&sub2;O Berechnet: C 60,92; H 5,68; N 3,94; Gefunden: C 60,65; H 5,89; N 3,65.

Beispiel 95.

Q¹ = 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, Q&sup4; = 3,4-Dimethylphenyl. Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub2;·1,2 C&sub6;H&sub8;O&sub7;·1,0 H&sub2;O: Berechnet: C 60,12; H 6,91; N 7,74; Gefunden: C 60,21; H 6,95; N 7,96.

Beispiel 96.

Q¹ = 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, Q&sup4; = 3,4-Dimethylphenyl; Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub2;·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;·0,8 H&sub2;O Berechnet: C 65,40; H 6,83; N 5,36; Gefunden: C 65,56; H 6,99; N 5,61.

Beispiel 97.

Q¹ = 4-(2-Oxoperhydropyrirnidin-1-yl)piperidino, Q&sup4; = 4-Methoxyphenyl. Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub3;·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;·1,7 H&sub2;O: Berechnet: C 58,39; H 6,83; N 8,01; Gefunden: C 58,02; H 6,75; N 7,80.
Die Aldehyd-Zwischenprodukte für die Beispiele 75-97 wurden nach einer ähnlichen Sequenz wie in den Teilen a.-e. von Beispiel 74 durch Ersatz der in Teil a. von Beispiel 74 verwendeten 3,4-Methylendioxyphenylessigsäure durch die erforderliche Säure hergestellt.

Beispiel 98.

3-[1-(4-Methoxycarbonylphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino)propyl-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 74 wurden 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)-3-(2-methyl-3- oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd und 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin reduktiv gekoppelt, was die Titelverbindung ergab; MS: m/z = 505 (M + 1); NMR: (ausgewählte Signale) 7,87 (d, 1), 7,64 (m, 3), 7,45 (d, 2), 6,91 (d, 2), 5,24 (breit s, 1), 4,87 (d, 1), 4,18 (m, 1). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;O&sub4;N&sub4;·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;·1,0 H&sub2;O: Berechnet: C 58,81; H 6,48; N 7,83; Gefunden: C 58,62; H 6,21; N 7,81.
Das Zwischenprodukt 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1 -yl)propionaldehyd wurde folgendermaßen hergestellt.
a. 3-[1-(4-Hydroxyphenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3- dihydroisoindol-1-on. Eine Lösung von 3-[1-(4-Methoxyphenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3- dihydroisoindol-1-on (0,56 g) in Dichlormethan (6 ml) wurde bei 0ºC mit Bortribromid (1,82 ml) versetzt, wonach die Lösung auf Raumtemperatur kommen gelassen und 12 Stunden gerührt wurde. Dann wurde die Reaktion durch Zugabe von Wasser gequencht und das Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Anteil wurde mit 1N Natriumhydroxid gewaschen, wonach die wäßrige Schicht abgetrennt und mit 1N HCl bis pH 5 angesäuert wurde. Diese Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach der organische Anteil getrocknet und vom Lösungsmittel befreit wurde. Die erhaltene Masse kristallisierte beim Stehen, was den Alkohol als weißen Feststoff (0,15 g) ergab; DC: Rf = 0,25, Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1); MS: m/z = 294 (M + 1)
b. 3-[1-(4-Trifluormethylsulfonyloxyphenyl)but-3-enyl]- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Eine Lösung des Alkohols (0,77 g) in Dichlormethan (25 ml) wurde mit N-Phenyltrifluormethansulfonimid (1,22 g) und Triethylamin (0,47 ml) versetzt, wonach der Ansatz 12 Stunden gerührt wurde. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt, was das Triflat (1,0 g) ergab; DC: Rf = 0,40, Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1); MS: m/z = 426 (M + 1).
c. 3-[1-(4-Methoxycarbonylphenyl)but-3-enyl]-2-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on. Eine Lösung von Triflat (0,95 g), Bis (diphenylphosphinyl)propan (0,2 g) Triethylamin (0,8 ml), Palladiumacetat (0,1 g) und Dimethylsulfoxid (10 ml) in Methanol (20 ml) wurde unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre 12 Stunden bei 70ºC erhitzt. Dann wurde der Ansatz mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das Produkt wurde unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was der Methylester (0,37 g) ergab; DC: Rf = 0,45, Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1); MS: m/z = 336 (M + 1).
d. 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)-3-(2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydroxy-1H-isoindol-1-yl)pxopionaldehyd. 3-[1-(4-Methoxycarbonylphenyl)but-3-enyl]-2-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil e. von Beispiel 74 unterworfen, was den Aldehyd ergab; DC: Rf = 0,35, Essigsäureethylester/Hexan (3 : 1); MS: m/z = 338 (M + 1).

Beispiel 99.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin- 1-yl)piperidino)propyl]-6-chlor-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 74 wurden 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-5-chlor-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydroxy-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd und 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin reduktiv gekoppelt, was die Titelverbindung ergab; MS: m/z = 577 (M + 1); NMR: (ausgewählte Signale) 7,70 (s, 1), 7,54 (s, 2), 7,13 (d, 1), 6,84 (s, 1), 6,49 (d, 1), 4,60 (d, 1), 4,55 (s, 1). Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;Cl&sub3;O&sub2;N&sub4;·0,5 H&sub2;O: Berechnet: C 58,02; H 5,77; N 10,02; Gefunden: C 58,22; H 5,79; N 9,79.
Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-chlor-2- methyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-1H-isoindol-1- yl)propionaldehyd wurde folgendermaßen hergestellt.
a. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-chlor-3- hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 74, jedoch unter Ersatz von N-Methylbenzamid durch N-Methyl-2-brom-5-chlorbenzamid, wurde der Alkohol hergestellt; DC: Rf = 0,45, Hexan/Isopropanol (90 : 10); MS: m/z = 396 (M + 1).
b. 3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)but-3-enyl]-6-chlor-2- methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Der Alkohol wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 74 unterworfen, was die Deshydroxyverbindung ergab; DC Rf = 0,36, Hexan/Isopropanol (90 : 10); MS: m/z = 380 (M + 1).
c. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-chlor-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydroxy-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. Die Deshydroxyverbindung wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil e. von Beispiel 74 unterworfen, was den Aldehyd ergab; DC: Rf = 0,1, Hexan/Isopropanol (90 : 10); MS: m/z = 382 (M + 1).

Beispiel 100.

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-acetamido-4-phenylpiperidino)propyl]-6-chlor-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 74 wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-5-chlor-2-methyl-3-oxo- 2,3-dihydroxy-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd mit 4- Acetamido-4-phenylpiperidin reduktiv gekoppelt, was die Titelverbindung ergab; MS: m/z = 584 (M + 1); NMR: (ausgewählte Signale) 7,71 (s, 1), 7,54 (s, 2), 7,21-7,41 (m, 5), 7,16 (d, 1), 6,87 (s, 1), 6,53 (d, 1), 5,46 (s, 1). Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub2;Cl&sub3;O&sub2;N&sub3;·0,5 H&sub2;O:
Berechnet: C 62,69; H 5,60; N 7417; Gefunden: C 62,73; H 5,50; N 7,00.

Beispiel 101.

(3R*)-3-[(1S* )-1-(4-Brom-3-chlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino propyl]-2-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on-citrat.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 74 wurden (3S*)-3-(4-Brom-3-chlorphenyl)-3-((1R*)-2- methyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-1H-isoindol-1-yl)- propionaldehyd und 4-(2-Oxoperhydro- pyrimidin-1-yl)piperidin reduktiv gekoppelt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab; Fp. 105ºC (Zers.); DC-Lösungsmittel (freie Base) 9 : 1 Dichlormethan/Methanol, RE = 0,44; NMR: (ausgewählte Signale) 4,26 (m, 1), 4,84 (d, 1), 6,28 (s, 1), 6,65 (d, 1), 6,92 (d, 1), 7,49 (m, 3) 7,64 (m, 1), 7,90 (d, 1); MS: (CI, CH&sub4;) m/z = 561 (M + 1). Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;BrClN&sub4;O&sub2;·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;·1,0 H&sub2;O: Berechnet: C 51,47; H 5,49; N 7,28; Gefunden: C 51,53; H 5,53; N 6,79.
a. 2-(4-Brom-3-chlorphenyl)pent-4-ensäuremethylester Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil b. von Beispiel 74, jedoch unter Ersatz von 3,4-Methylendioxyphenylessigsäuremethylester durch 4-Brom-3-chlorphenylessigsäuremethylester [O. K. Behens et al., US-PS 2,479,295 (1949)], wurde die Vinylverbindung hergestellt. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylether (Gradient 100 : 0-95 : 5) als Elutionsmittel ergab um gelbes Öl; DC (Hexan/Ethylether 95 : 5): Rf = 0,32, NMR: 2,45 (m, 1), 2,71 (m, 1), 3,59 (s, 3), 3,85 (t, 1), 4,99 (m, 1), 5,67 (m, 1), 7,22 (dd, 1), 7,58 (d, 1), 7,72 (d, 1); MS: m/z = 305 (M + 1).
b. (3*)-3-[(1*)-1-(4-Brom-3-chlorphenyl)but-3-enyl]- 3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil c. von Beispiel 74 wurde der Alkohol hergestellt; Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylether (9 : 1) gefolgt von Hexan/Isopropanol (93 : 7) gefolgt von Hexan/Isopropanol (9 : 1) ergab das gewünschte syn-Diastereomer mit der Zuordnung (3*)-3-[(1*)-1-(4-Brom-3-chlorphenyl)- but-3-enyl]-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on als klebrigen Feststoff; DC: (Lösungsmittel Hexan/Isopropanol 9 : 1): Rf = 0,26, syn/anti-Gemisch im Verhältnis 3 : 1 gemäß NMR; MS: m/z = 408 (M + 1). Der Rf-Wert des anti-Diastereomers betrug 0,31 (Lösungsmittel Hexan/Isopropanol 9 : 1).
c. (3R*)-3-[(1S*)-1-(4-Brom-3-chlorphenyl)but-3-enyl]- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. Der Alkohol wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil d. von Beispiel 74 unterworfen, was die Deshydroxyverbindung ergab. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (9 : 1) als Elutionsmittel ergab die syn-Verbindung in Form eines viskosen gelben Öls; DC: (Hexan/Isopropanol 9 : 1): Rf = 0,19; NMR: 2,72 (m, 2), 3,04 (s, 3), 3,70 (m, 1), 4,84-5,15 (m, 3), 5,73 (m, 1), 6,64 (dd, 1), 6,95 (d, 1), 7,40-7,66 (m, 4), 7,84 (d, 1); MS: m/z = 392 (M + 1).
d. (3S*)-3-(4-Brom-3-chlorphenyl-3-((1R*)-2-methyl- 3-oxo-2,3-dihydroxy-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd. Die Deshydroxyverbindung wurde einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Teil e. von Beispiel 74 unterworfen, was den Aldehyd ergab. Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Isopropanol (9 : 1) als Elutionsmittel ergab einen klebrigen Feststoff; DC: (Hexan/Isopropanol 9 : 1): Rf = 0,07; NMR: 3,03 (s, 3), 3,12-3,18 (m, 2), 4,02-4,13 (m, 1), 4,85 (d, 1), 6,75 (dd, 1), 7,05 (d, 1), 7,43-7,65 (m, 4), 7,85 (d, 1), 9,65 (s, 1); MS: m/z = 394 (M + 1).

Beispiel 102:

(3R*)-3-[(1S* )-1-(4-Brom-3-chlorphenyl)-3-(4-(2-oxopiperidino)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-citrat.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 74 wurden (3S*)-3-(4-Brom-3-chlorphenyl)-3-((1R*)-2- methyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-1H-isoindol-1-yl)propionaldehyd und 4-(2-Oxopiperidino)piperidin reduktiv gekoppelt, was die Titelverbindung in Form eines reißen Feststoffs ergab; Fp. 115-120ºC (Zers.); NMR: ausgewähltes Signal 4,39 (m, 1), 4,86 (d, 1), 6,65 (d, 1), 6,53 (s, 1), 7,50 (m, 3), 7,67 (m, 1), 7,88 (d, 1); MS: m/z = 560 (M + 1). Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;BrClN&sub3;O&sub2;1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;·1,0 H&sub2;O: Berechnet: C 53,10; H 5,64; N 4,61. Gefunden: C 53,09; H 5,46; N 4,99.

Beispiel 103.

(3R*)-3-[(1S* )-1-(4-Brom-3-chlorphenyl)-3-(4-(2-oxopiperidino)-4-(methylaminocarbonyl)piperidino)propyl]- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-citrat.

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 74 wurden (3S*)-3-(4-Brom-3-chlorphenyl)-3-((1R*)-2- methyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-1H-isoindol-1-yl)- propionaldehyd und 4-(2-Oxo- piperidino)-4-(methylaminocarbonyl)piperidin reduktiv gekoppelt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab; Fp. 130-135ºC (Zers.); NMR: ausgewählte Signale: 4,84 (d, 1), 6,68 (d, 1), 6,93 (s, 1), 7,45 (m, 3), 7,66 (m, 1), 7 85 (d, 1); MS: m/z = 617 (M + 1). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;BrClN&sub4;O&sub3;·1,05 C&sub6;H&sub8;O&sub7;·0,75 H&sub2;O: Berechnet: C 52,45; H 5,57; N 6,74, Gefunden: C 52,84; H 5,67; N 6,58.

Beispiel 104.

(3R*)-3-[(1S* )-1-(4-Biphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-citrat.

Eine kräftig gerührte Mischung von (3R*)-3-[(1S*)-1-(4- Bromphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)- piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on (0,50 g, Beispiel 79), Tetrakis (triphenylphosphin)palladium (0,03 g), 2 M wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (1,5 ml) und Toluol (3 ml) wurde mit einer Lösung von Phenylboronsäure (0,13 g) in der Mindestmenge von 95%igem Ethanol versetzt. Die gerührte Mischung wurde 6 Stunden auf 90-95ºC erhitzt, abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (Gradient 95 : 5-90 : 10) als Elutionsmittel ergab die freie Base der Titelverbindung (0,22 g). Das Citratsalz wurde in Methanol hergestellt, wonach das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Ethylether trituriert, der Ether abdestilliert und die Behandlung wiederholt wurde, was 0,20 g (28%) der Titelverbindung ergab; Fp. 150ºC (Zers.); NMR: ausgewählte Signale: 4,19 (m, 1), 4,85 (d, 1), 6,23 (breit s, 1), 6,85 (d, 2), 7,29-7,67 (m, 10), 7,89 (d, 1); MS: m/z = 523 (M + 1). Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub2;·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;·2,0 H&sub2;O: Berechnet: C 62,39; H 6,71; N 7,46. Gefunden: C 62,41; :3 6,51; N 7,52.

Beispiel 105.

(3R*)-3-[(1S* )-1-(4-Methylthiophenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3- dihydroisoindol-1-on-citrat.

Eine gerührte Mischung von (3R*)-3-[(1S*)-1-(4-Bromphenyl)-3-(4-(2- oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino)propyl]- 2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on. (0,5 g, Beispiel 79), Natriumthiomethoxid (0,11 g), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,04 g) und n-Butanol (5 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde über eine Celite-Schicht abgesaugt, wonach das Filtrat mit Wasser behandelt und mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (Gradient 95 : 5-90 : 10) als Elutionsmittel ergab die freie Base der Titelverbindung (0,13 g) in Form eines hellbraunen Feststoffs. Das Citratsalz wurde in Methanol hergestellt, wonach das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Ethylether trituriert, der Ether abdestilliert und die Behandlung wiederholt wurde, was die Titelverbindung (0,14 g) in Form eines braunen Feststoffs ergab; Fp. 140ºC (Zers.) Gemäß NMR war etwas Isomerisierung aufgetreten; ausgewählte Signale: 4,15 (breit m), 4,82 (m), 6,24 (breit s), 6,68 (d), 6,76 (d), 6,92 (d), 7,06 (d), 7,20 (s), 7,26-7,63 (m), 7,86 (d), MS: m/z = 493 (M + 1). Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub2;S·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7; 1,0 H&sub2;O: Berechnet: C 58,11; H 6,60; N 7,97; Gefunden: C 58,37; H 6,41; N 7,97.

Beispiel 106.

(3S* )-3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl]-2-methylisochinol-1-on-hydrochlorid.

Das aus der chiralen OD-Säule in Beispiel 73 g) als zweites eluierte Isomer wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt, was das gewünschte (3S*)-3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy- 4-phenylpiperidino)propyl]-2-methylisochinol-1-on- hydrochlorid (0,41 g) ergab; Fp. 193-215ºC (Z); [α]D = 80 (c = 1,0 Methanol); MS: m/z = 521 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 2,0 (d, 2, J = 14), 2,3-2,5 (m, 3), 2,7 (m, 1), 3,2 (m, 1), 3,3-3,6 (m, 8), 4,5 (t, l, J = 8), 7,0 (s, 1), 7,2-7,4 (m, 4), 7,2-7,4 (m, 4), 7,5-7,69 (m, 5) 7,8 (m, 2), 8,3 (d, 1, J = 8). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·1,0 H&sub2;O·1,0 HCl: Berechnet C 62,56; H 5,7 ; N 4,86; Gefunden: C 62,72; H 5,74; N 4,67,
Im allgemeinen kann man ein Diastereomerengemisch einer Verbindung der Formel XVIII chromatographisch in ein syn-Diastereomer der Formel XIX und ein anti- Diastereomer der Formel XX trennen, wie es in Schema III dargestellt ist. Zwischnenprodukte der Formel XIX und XX können in Verbindungen dei Formel I umgewandelt werden, in denen die syn- der anti-Stereochemie erhalten bleibt. Für Verbindung der Formel I, in denen Q² für einen Rest der Formel IIa, worin M¹ -CH- bedeutet, steht, ist im allgemeinen das syn- Diastereomer bevorzugt. In den obigen Beispielen wurden die Verbindungen der Beispiele 9-27, 31-36, 39-46, 48-55, 60-65, 70 und 74-105 als syn-Diastereomer hergestellt, die Verbindung gemäß Beispiel 56 wurde als anti-Diastereomer hergestellt und die Verbindungen gemäß den Beispielen 28-30, 47 und 72 wurden als Gemisch aus syn- und anti-Diastereomeren hergestellt. SCHEMA I SCHEMA II SCHEMA III

Claims

1. Verbindung der Formel I:

worin

Q¹ für 4-Benzylpiperidino, 4-(3-Methoxyphenyl)- piperidino, 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidino, 4-(2-Pyridyl)piperidino, 4-(3-Pyridyl)piperidino, 4-(2-Methylsulfinylpyrid-3-yl)piperidino, 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino, 4-Acetamido-4- phenylpiperidino, 4-(N-Phenylacetamido)piperidino, 4-(2-Hydroxyethyl)piperidino, 4-(1-Hydroxy-1- propylbutyl)piperidino, 4-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)- piperidino, 4-(2-Oxopiperidino)piperidino, 4-(2- Thioxopiperidino)piperidino, 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4-Ethoxycarbonyl-4-(2- oxopiperidino)piperidino, 4-Methoxycarbonyl-4-(2- oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4-(1-Oxoisoindolin-2-yl)piperinino, 4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)piperidino oder 4-(2-Oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)piperidino steht;

Q² für einen benzoanellierten Lactamrest der Formeln IIa oder IIb steht:

worin J für Sauerstoff oder Schwefel steht; M¹ für CRF oder N steht; RA für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl steht; die Reste RB, RC, RD und RE jeweils für Wasserstoff stehen oder mindestens einer der Reste RE, RC, RD und RE für einen unabhängig unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl und C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylsulfonyl ausgewählten Substituenten steht und die anderen der Reste RB, RC, RD und RE jeweils für Wasserstoff stehen oder zwei benachbarte Reste RB, RC, RD und RE einen Methylendioxy-Substituenten bilden und die anderen der Reste RB, RC, RD und RE jeweils für Wasserstoff stehen; RF für Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl steht;

Q³ für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl steht und

Q&sup4; für Phenyl, das einen oder zwei unabhängig unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl, Methylendioxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylthio ausgewählten Substituenten tragen kann; Thienyl, Imidazolyl, Benzo[b]thiophenyl oder Naphthyl, die jeweils einen Halogensubstituenten tragen können; Biphenylyl oder über Kohlenstoff verknüpftes Indolyl, das in 1-Stellung einen Benzylsubstituenten tragen kann, steht;

oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs;

oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon;

oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin:

Q&sup4; für Phenyl, das einen oder zwei unabhängig unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl und Methylendioxy ausgewählten Substituenten tragen kann; Thienyl, Imidazolyl, Benzo[b]thiophenyl oder Naphthyl, die jeweils einen Halogensubstituenten tragen können; Biphenylyl oder über Kohlenstoff verknüpftes Indolyl, das in 1-Stellung einen Benzylsubstituenten tragen kann, steht;

oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs;

oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon;

3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um eine Verbindung der Formel III:

worin Qla für einen Rest der Formel Q¹ mit der in Anspruch 1 für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutung und Q² für einen Rest der Formel IIa oder IIb mit der in Anspruch 1 für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutung steht;

oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs;

oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon;

oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt; handelt.

4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin Q² die Formel IIa aufweist:

worin J für Sauerstoff steht; M¹ für CH steht; RA für C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl steht; die Reste RE, RC, RD und RE jeweils für Wasserstoff stehen oder RC für Methoxy steht und RB, RC und RD für Wasserstoff stehen;

Q³ für Wasserstoff steht und

Q&sup4; für 3,4-Dichlorphenyl steht;

oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs;

oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon;

5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um:

(3R)-3-[(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino)propyl]-2-methyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on;

3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[4-(2-methylsulfinylphenyl)piperidino)propyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-1-on;

(3R)-3-[(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-(2-methylsulfinylphenyl)piperidino)propyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-1-on;

(3R)-3-[(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-((R*)-2- methylsulfinylphenyl)piperidino)propyl]-2-ethyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on oder

(3R)-3-[(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-((S*)-2- methylsulfinylphenyl)piperidino)propyl]-2-ethyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on;

oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs;

oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon;

6. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-((R*)-2- methylsulfinylphenyl)piperidino)propyl]-2-ethyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on oder

ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon handelt.

7. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um (3R)-3-1(1S)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-((S*)-2- methylsulfinylphenyl)piperidino)propyl]-2-ethyl- 2,3-dihydroisoindol-1-on oder

ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon handelt.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I;

oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs;

oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon;

oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt, gemäß einem der Ansprüche 1-7 und ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I; oder des N-Oxids eines Piperidinstickstoffs;

oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon;

oder eines quartären Ammoniumsalzes davon, in dem der Piperidinstickstoff ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt, gemäß einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß man:

(a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (oder einer Verbindung der Formel III) ein Piperidin der Formel IIIa (worin Q1a für einen Rest der Formel Q¹ mit der oben für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutung steht):

Q1a-H (IIIa)

mit einem Aldehyd der Formel IV (oder der Formel IVa):

durch reduktive Alkylierung alkyliert;

(b) ein Piperidin der Formel IIIa mit einem Alkylierungsmittel der Formel V (oder der Formel Va):

worin Y für eine Abgangsgruppe steht, alkyliert;

(c) zur Herstellung eines N-Oxids des Piperidinstickstoffs einer Verbindung der Formel I (oder der Formel III) den Piperidinstickstoff einer Verbindung der Formel I oxidiert;

(d) zur Herstellung eines quartären Ammoniumsalzes des Piperidinstickstoffs einer Verbindung der Formel I (oder der Formel III) den Piperidinstickstoff einer Verbindung der Formel I (oder der Formel III) mit einem Alkylierungsmittel der Formel R¹Y alkyliert oder ein Piperidin der Formel IIIb:

Q1a-R¹ (IIIb)

mit einem Alkylierungsmittel der Formel V, worin Y für eine Abgangsgruppe steht, alkyliert.