CZ171796A3 - Cyclic amide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových cyklických amidóvycíTderivátů a obzvláště nových N-substituovaných laktamů s nakondenzováným benzenovým kruhem, které antagonizuji farmakologické působeni jednoho z endogenních neuropeptidových tachykininů známých jako neurokininy, zejména na receptoru neurokininu 2 (NK2). Nové cyklické amidové deriváty jsou vhodné ve všech případech, kdy je takový antagonismus žádoucí. Tyto sloučeniny tedy mohou mít význam při léčení těch chorob, na kterých'se podílí receptor NK2, například při léčení astmatu a příbuzných stavů. Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky, které obsahují nové cyklické amidové deriváty pro použití při takovém léčení, způsoby jejich použití, a způsoby a meziprodukty výroby nových cyklických amidovýchn derivátů.

Dosavadní stav techniky

Savčí neurokininy představují skupinu peptidických nervových přenašečů, které se nacházejí v periferním a centrálním nervovém systému. Třemi základními neurokininy jsou látka P ' (Substance P, SP), ' neurokinin A (NKA) a neurokinin 3 (NKB). Existují rovněž na N-konci rozšířené formy alespoň NKA. Pro tyto tři základní neurokininy jsou známé alespoň tri^-......typy receptoru”. Ná základěj e j ich relativních selektivit upřednostňujících neurokininové agonisty SP, NKA respektive NKB jsou recepcorv označeny jako receptorv neurokininu A (NK1), neurokininu 2 (NK2) respektive neurokininu 3 (NK3). Na periferii jsou SP a NKA lokalizovány v C-aferentnich smyslových neuronech, kceréžto neurony se vyznačují nemyelinovanými nervovými zakončeními, známými, jako C-vlákna, a jsou uvolňovány selektivní depolarizací těchto které jsou jasnou paralelou při astmatu. Mezi účinky známo, mnoha symptomů neuronů, něho selektivní stimulací C-vláken. C-vlákna jsou umístěna v epitelnu dýchacích cest a o tachykininech je že mají vážné účinky, pozorovaných uvolňování nebo zavedení tachykininů do dýchacích cest savců patří bronchokonstrikce, zvýšená mikrovaskulární permeabilita, vasodilatace a aktivace žírných buněk. Tachykininy se tedy podílejí na patofyziologii a nadměrné reakci dýchacích cest na podráždění, pozorované u astmatiků, a blokování působení uvolněných tachykininů může být vhodné při léčení astmatu a příbuzných stavů. Byli popsáni peptidičtí antagonisté NK2. Například bylo popsáno, že cyklický hexapeptid známý jako L-659 877 je selektivním antagonistou NK2 . Byli popsáni rovněž nepeptidičtí antagonisté NK2, například v evropských patentových přihláškách zveřejněných pod čísly EPA 428434, EPA '474561, EPA 512901, EPA 512902 a ΞΡΑ 515240, jakož i EPA 559538.

Podstata vynálezu

Nyní byla nalezena řada nepeptidických antagonistú NK2, které tvoří základ vynálezu.

Vynález popisuje sloučeniny podle vynálezu, kterými jsou sloučeniny obecného vzorce I

Q~ ve kterém

Q¹ představuje zbytek skupiny zahrnující Id, Ie, If, Ig, lh, ^navázaný přes symbol Z) vybraný ze zbytky obecných vzorců la, Ib, lc, Ij a Ik

J f

ř

ik) přičemž ve zbytku obecného vzorce la (ve kterém Z znamená atom dusíku)

R^aa představuje zbytek Ar nebo Het, znamená atom vodíku a

R^ac představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, nebo R^ac společně s R^ad a přítomnou vazbou uhlík-uhlík tvoří dvojnou vazbu, nebo R^ac' ar -R^ad - spol e čně tvoří dvoj vazný-- zbytek—(GH,)- —,.....kde......

j je celé číslo od 1 do 5, fc nebo R^ a R^ac soolečnš ?í dvoj vazný zbytek :<ce k je celé číslo od 2 do 6, nebo R^ a R^ac společně znamenají oxoskupinu nebo dialkylaminoalkyloxyiminoskupinu obecného vzorce =N-0- (CK_:) _q-NR^aeR^a*, kde q je celé číslo 2 nebo 3, a

R^aa a R^if nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytek NR^aeR^a' znamená pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo morřolinoskupinu, a představuje atom dusíku nebo skupinu CR^ad, kde

R^ad znamená atom vodíku, ó

nebo R^ad společně s R^ac a přítomnou vazbou uhlík-uhlík tvoří dvojnou vazbu, ve zbytku obecného vzorce lb (ve kterém Z znamená atom dusíku) představuj e R^baCH,N, kde substituovanou iminoskuoinu R^baN nebo

R^ba znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, zbytek Ar nebo Het, neoo' disubstituovanou methylenovou R^bb(CH.) -C-R^bc, kde

Z^c znamena skupinu představuje zbytek Ar nebo Het, je celé číslo 0 nebo 1, a znamená atom vodíku, skupinu, hydroxylovou alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu COOR^bd, přičemž

R^ba představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, skupinu NR^beR^oí nebo SR^bg, přičemž .

symboly R^be a R^bf nezávisle na sobě znamenají, vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy'uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až -4 atomy uhlíku, nebo aikanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo - zbytek NR^b9R^b£ znamená pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu,, a

R^b? představujme atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R^bc tvoří dvojnou vazbu mezi atomem uhlíku, na a torném dolíku, nebo který je navázán a sousedícím atomem uhlíku v pípěřídinovém kruhu,

Z^b znamená disubstituovanou methylenovou skupinu R^bhCR^bl, která tvoří spirocyklický kruh, kde

R^b představuje fenylovou

R^c ve zbytku dusíku) která je přes v ortho-poloze skupinu, navázaný dvoj vazný zbytek spojena s R^! nést další zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkylthioskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, dvoj vazný zbytek X^b znamená methylenovou skupinu, — karbonylovou skupinu nebo- sul fenylovou skupinu, a představuje oxyskupinu nebo iminoskupinu obecného vzorce -NR”³-, kde

R^bJ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, obecného vzorce Ic (ve kterém Z znamená atom

X^{c bi} přičemž fenylová skupina R^bh muže substituent vybraný · ze skupiny

R‘'^a představuje zbytek Ar nebo Het, a ,2í .. .znamená . oxoskupinu,. _t^iosXupi.nu,_.s.ulfinylovou skupinu,_ sulfonylovou skupinu nebo iminoskupinu obecného vzorce -NR^cb-, kde

R^cb představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu R^ccR^cdN-(CH.)kde q je celé číslo 2 nebo 3, a te symboly R^cc a R^cd nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo zbytek R^ccR^cdN představuje pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu, ve zbytku obecného vzorce Id (ve kterém Z znamená methinovou skupinu)

R^da představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zbytek Ar, zbytek Het, ct-hydroxybenzylovou skupinu, styrylovou skupinu nebo skupinu R^-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkyiové části, kde

R^ znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyridylthioskupinu nebo l-methyl-2-imidazclylthioskupinu, přičemž aromatický kruh nebo část R^da může nést jeden nebo několik substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkyiové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

X^d představuje oxyskupinu nebo skupinu -CHR^dc-,

R^dc znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxylovou skupinu s. lj.až 4 _atomv „uhlíku, skupinu NR^ddR^de nebo alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, symboly R^dd a R^de nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s i až 4 atomy uhlíku, nebo zbytek NR^ddR^da představuje pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupi9 nu, p je celé číslo 0 nebo 1, a

Z^d znamená jednoduchou vazbu (pokud R^da neznamená atom -vodíku nebo p nemá hodnotu 1) , methylenovou skupinu

ve	nebo karbonylovou skupinu,	atom
zbytku	obecného vzo:	rce le	(ve kterém Z znamená
dusíku)
Je	představuje atom k	yslíku,	atom síry nebo skupinu	NRea,
	kde
	Rea	znamená atom	vodíku	nebo alkylovou skupinu s	1 až
		3 atomy uhlík	Λ1,
Reb	představuje atom 7	odíku,	alkylovou skupinu s 1	až 6

atomy -uhlíku, která může nést jako substituent hydroxylovou skupinu nebo/a jeden až tři atomy fluoru, alkenylovou skupinu se 3 az o atomy ůhTifců Ive’ které vinylový atom uhlíku není navázáni na atom dusíku) , 2-hydroxyethylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, zbytek Ar nebo Het,

R^ec znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může nést jako substituent hydroxylovou skupinu nebo/a jeden až tři atomy fluoru, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku (pouze pokud J^e znamená atom kyslíku), cykloalkoxylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (pouze pokud J^e znamená atom kyslíku) nebo aminoskupinu obecného vzorce ŇŘ'^dR''^obsahujíc i 0^—~az ' Ί atomů uhlíku, kde každý ze symbolů R^ed a R” nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až ó atomy uhlíku, nebo zbytek NR^edR^ee znamená pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupínu, thiomorfolinoskupinu (nebo její S-oxíd) nebo piperazinylovou kterážto piperazinylová skupina může 4 jako substituent alkylovou skupinu nést v položí skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku) , ve zbytku obecného vzorce If dusíku) (ve kterem znamení atom

J^f představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR^fa, .kde

R^fa znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,·

L^f představuje dvoj vaznou uhlovodíkovou skupinu, ve které je poloha 1 navázána k atomu uhlíku nesoucímu skupinu J*, kterážto dvoj vazná skupina L^£ je vybrána ze souboru zahrnujícího trimethylenovcu, cis-propenvlenovou, tetramethvlenovou, cis-butenylenovou, cis-but-3-enyleu novou, cis,cis-butadienylenovou, pentamethylenovou a cis-pentenylenovou skupinu, přičemž samotná dvoj vazná skupina lu může nést jednu nebe dvě methylové skupiny jako substituenty, ve zbytku obecného vzorce Ig (-ve kterém Z znamená atom dusíku) představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykioaíkyÍOVou^:·-skupinu --se””3 až 3 atOmy“-uh±rku,· která může nést jeden nebo několik substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, aroylové skupiny, heteroaroylové skupiny, oxoskucinu, iminoskupinu (která může nést jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo aroylovou skupinu), hydroxyiminoskupinu (kterážto hydroxyiminoskupina- může nést na-' atomu kyslíku jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu), aminoskupiny obecného vzorce NR^gaR^gb, aminoskupiny obecného vzorce NR^gcR^gd, amidinoskupiny obecného vzorce C (=NR^gg) NR^geR^gf a karbamoylové skupiny obecného vzorce CON (0R^gh) R^gi, ale s výjimkou jakýchkoli zbytků, ve kterých hydroxysubstituenf a oxosubstituent tvoří společně karboxylovou skupinu, přičemž aminoskupina obecného vzorce NR^gaR^gb obsahuje 0 až 7 atomů uhlíku a každý ze symbolů R^ga a R^gb nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo zbytek NR^gaR^gb znamená pyrrolid.inoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu (nebo její S-oxid) nebo piperazinylovou skupinu (kterážto piperazinylová skupina může nést v poloze 4 jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku),

R^gc představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s = .. ..y 3 a ~ cmy - uhlíku·“ a- -·= ······--- ......... ................ .

R^gd znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, aroylovou skupinu nebo heteroarovlovou skupinu, nebo R^gd představuje skupinu obecného vzorce

C (=J^g) NR^g’R^gí, kde

J⁹ znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu NR⁹⁹ nebo CHR⁹³, a aminoskupina NR^geR^g£ obsahuje 0 až 7 atomů uhlíku a každý ze symbolů R^ge a R^9Í nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo zbytek MR^9eR^gf znamená pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu (nebo její S-oxid) nebo piperazinylovou skupinu (kterážto piperazinylová skupina může nést v poloze 4 jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku) , nebo R^ge představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

R^gf společně s R⁹⁹ tvoří ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu,

R⁹⁹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s R^gf tvoří ethylenovou nebo trímethylenovou skupinu,

R^9j představuje kyanoskupinu, nitroskupinu ' nebo * skupinu SO₂R^9k, a

R^gic znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy . _ uhlíku nebo fenylovou skupinu, - , symboly R^gh a R^gl nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a přičemž cyklická skupina, která je substituentem Z⁹ nebo je vytvořena substitucí na Z⁹, může nést jednu nebo několik alkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku jako další substituenty na uhlíku, a přičemž jakákoli arylová skupina nebo heteroarylové skupina která je součástí skupiny Z^? může nést jeden nebo několik substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy- uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu, ve zbytku obecného vzorce lh (ve kterém Z znamená atom dusíku)

G^h představuje jednoduchou vazbu, dvojnou vazbu nebo dvoj vazný uhlovodíkový zbytek,

J^h znamená zbytek navázaný na kruh jednoduchou vazbou pokud G^a představuje dvojnou vazbu nebo v opačném případě zbytek navázaný dvojnou vazbou,

M^h představuje heteroatom nebo substituovaný heteroatom 'nebo jedncduchoú vazbu,.....a ...............

I? znamená uhlovodíkový zbytek, který je navázán na M^h polohou 1, přičemž významy symbolů G^h, J^h, M^h a I? jsou vybrány ze skupiny zahrnující kombinace (a) G^h představuje jednoduchou vazbu,

J^h znamená oxoskupinu nebo thioxoskupinu,

M^h představuje oxyskupinu, thioskupinu nebo skupinu ha _

Nx , a

I? znamená skupinu L^ha, (b) G^h představuje jednoduchou vazbu,

J^h znamená skupinu NR“¹,

M^h představuje skupinu NR^ha, a

L^h znamená skupinu L^ha, (c) G^h představuje dvojnou vazbu,

J^h znamená skupinu OR^ha, SR“^d nebo NR^acR^M,

M^h představuje atom dusíku, a

L^h znamená skupinu L^aa, (d)

M^h (e)

G^a

J^h \r^a

T^h představuje methylenovou skupinu, která může nést jako substituenty jednu nebo dvě methylové skupiny, znamená oxoskupinu, thioskupinu nebo skupinu NR^ae, představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu NR^aa, a znamená skupinu I?¹³, představuje jednoduchou vazbu, znamená oxoskupinu, thioxoskupinu nebo skupinu NR^he, představuje atom dusíku, a znamená skupinu L^hc, představuje methinovou skupinu, která může nést jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, znamená oxoskupinu, thioxoskupinu nebo skupinu NR^he, představuje atom dusíku, a znamená skupinu L^hd, (g) G^h představuje cis-vinylenovou skupinu, která může nést jednu nebo dvě methylové skupiny jako substituenty,

J^d znamená oxoskupinu, thioxoskupinu nebo skupinu představuje atom dusíku, a L^a znamená skupinu L^he, a (h) G^h představuje jednoduchou vazbu,

J^h znamená oxoskupinu nebo thioxoskupinu,

M^h představuje jednoduchou vazbu, a

L^a znamená skupinu L^hf, kde

R^ha představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 .atomy uhlíku,

R¹¹¹³ znamená atom vodíku, ^alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo.nitroskupinu, symboly R^hc a R^hd nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo zbytek NR^hcR^hd znamená pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu (nebo 'její S-oxid) nebo piperazinylovou skupinu (kterážto piperazinylová skupina může nést v poloze 4 jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku),

R^he představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

L^ha znamená ethylenovou, cis-vinylenovou, trimethylenovou nebo tetramethylenovou skupinu, přičemž samotný tento zbytek L“^a může nést jako substituenty jednu nebo dvě methylové skupiny,

L¹¹¹³ představuje ethylenovou nebo. trimethylenovou skupinu, přičemž samotný tento zbytek L“³ může nést jako substituenty jednu nebo dvě methylové skupiny,

L^hc znamená prop-2-en-l-vliden-3-ylovou skupinu, přičemž samotný tento zbytek L^hc může nést jako substituenty jednu nebo dvě methylové skupiny,

L^hd představuje cis-vinylenovou skupinu, přičemž samotný tento zbytek L“^d může nést jako substituenty jednu nebo dvě methylové skupiny,

L^he znamená methinovou skupinu, přičemž samotný tento zbytek L^he může nést jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhiiku, a

L^hf představuje 4-oxabutan-l, 4-diylovou skupinu, ve zbytku obecného vzorce Ij dusíku) , ve kterém Z znamená atom

X^j představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CH_;OR^ja, -CH,SR^3a, -CH.S(O)R^3g, -CH,S (O)-R^jg, -COR^3a, -COOR^ja, -C (=J^ja) NR^jbR^jc, -C (R^3a) (0R^jd) (0R^3e) ,

-	-CH.N(Rja) -CH-N(Rja)	C (=J3a) Rjf, C (=Jja) NRjbR3C,	-CH,N(Rja) COOR3g	nebo
B3	znsnisnc.	přímou vazbu	a L3 představuje	uhlovodíkový

řetězec, který je polohou 1 navázán na B^j a Io je vybrán ze souboru zahrnujícího trimethylenovou, tetramethylenovou, cis-l-butenylenovou a cis,cis-butadienylenovou skupinu, nebo B³ znamená skupinu N(R^3h) a L³ představuje uhlovodíkový řetězec vybraný ze souboru zahrnujícího ethylenovou, trimethylenovou a cis-vinylenovou skupinu, nebo B³ znamená atom dusíku a L³ představuje uhlovodíkový řetězec, který je polohou 1 navázán na B³ a L³ znamená cis, cis-prop-2-en-l-ylidin-3-ylovou skupinu, 'symboly'' j³ 'a J^3a nezávisle na sobě představují vždy 'atom kyslíku nebo atom síry, symboly R^ja, R^jf a R^3a nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, symboly R^3b a R^3C nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 aiomy

- 17 uhlíku, nebo zbytek NR^JbR^jc znamená pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfciinoskupinu (nebo její S-oxid) nebo piperazinylovou skupinu (kterážto piperazinylová skupina může nést v poloze 4 jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku), symboly R^jd a R¹⁵ nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo • společně tvoří dvojvazný uhlovodíkový řetězec vybraný ze souboru zahrnujícího ethylenovou a trimethylenovou skupinu,

R^j? ve zbytku dusíku) znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a obecného vzorce Ik (ve kterém Z znamená atom představuje přes atom dusíku navázaný zbytek obecného vzorce II

k

G i:) ve kterém symboly —-E', -~ΈΡ·, · E³ a E⁴’ zvořř dvc· j vazný’ ' čzyřčůenný řetězec (-E¹=E*'-E³=E⁴-) ve kterém každý ze soccbolů E¹, E‘, E³ a E⁴ znamená methinovou skupinu, nebo ve kterém jeden nebo dva ze symbolů E¹, E^:, E^J a

E⁴ znamenají vždy atom dusíku a zbývající ze symbolů Ε¹, Ε', E³ a E⁴ znamenají vždy methinovou skupinu, přičemž dále jeden nebo několik symbolů Ε¹, Ε², Ε³ a Ε⁴ znamenajících methinovou skupinu může nést jako substituent atom halogenu, alkylovou skupinu s a tom v un.

hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s i až uhlíku nebo alkvlsulfonylovou skupinu s atomy uhlíku, a atomy atomy až 3 zbytky F^k, G* a I^k(X^k) jsou vybrány ze zahrnující kombinace (a) G^k představuje přímou vazbu,

I^k(X^k) znamená zbytek vzorce - a

E^k představuje zbytek vybraný ze zahrnujícího skupiny -CH= a -N=, (b:

G^k představuje přímou vazbu,

I^k(X^k) znamená zbytek vzorce -C(=J^k)- a F^k představuje zbytek vybraný ze zahrnujícího skupiny -M(R^kf)-, -CH=CH-, -CH.-N(R')- a -CH=N~, skupinv souooru souooru

-CH.-CH,-, (d)

G^k

I^k(X^k představuje zbytek vzorce -CH.-, znamená zbytek vzorce -C(=J^k)- a představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -CH.- a -N(R^k£)-, a představuj e zahrnujíčího zbytek vybraný ze souboru ^skupiny^ .-CH.-,. .. -CH.-CH.-,

-CH=CH- a -N=CH-,

I^k(X^k) znamená zbytek vzorce -Cí = F^k představuje přímou vazbu,

J^k znamená atom kyslíku nebo atom síry,

Z* představuje skupinu -OP?⁴, -SR^ka, -COR*

-COOR^ka, -C (=J^ka) NR^R^ nebo -C (R^ka) (0R^kd) (OR^ke)

J^ka znamená atom kyslíku nebo atom síry, symboly R^ka a R^kf nezávisle na sobě představují - - vždy atom vodíku-, nebo alkylovou .-«skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, symboly R^:<b a R^kc nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo zbytek NR^:<bR^kc znamená pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu (nebo její S-oxid) nebo pip.e.razinylovou· skupinu (kterážto piperazinylová skupina může nést v poloze 4 jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku), symboly R^kd a R^ke nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo R'^<d a R^ke společně tvoří ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu, nebo Z' znamená imidový zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího ftalimidoskupinu, sukcinimidoskupinu, maleinimidoskupinu, glutarimidoskupinu a 3-oxa-, 3-thia- a 3-azaglutarimidc-skupiny, přičemž imidový zbytek může nést jako substituenty jednu nebo několik alkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku, a kromě toho může aromatická část ftalimidoskupiny nést jeden nebo několik substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovou skupinu a alkoxylové ve skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, :bytku Q^L představuje fenylový zbytek nebo orthokondenzovaný bicyklický karbocykiický zbytek obsahující devět nebo deset kruhových atomu, ve kterém je alespoň jeden kruh aromatický, přičemž zbytek Ar může být nesubstituovaný nebo může nést jeden nebo několik substituentú souboru zahrnujícího atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, skupiny -S(O)_nR^xa, alkanoylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinv s 1 až 5 atomy uhlíku, nitroskupinu, skupiny NR^R⁵⁵', NR^xdR^xe, vybraných ze kyanoskupinu, skupiny s 1 až

C ( =NR^X-) NR^x’R^xh, C ONR^:“R^XC n je celé číslo 0, a COOR^xj, kde nebo 2,

R^xa znamená alkyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou' skupinu (kterážto fenylová skupina může nést jako substituent atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkyiovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1·až 3 atomy uhlí fez), zbytek NR^R“ obsahuje 0 až 7 atomů uhlíku a

--každý z-e ‘-symbolů-R^—a......R--nezávtsle· představuje· atomvodíku, alkyiovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo zbytek NR^/j3R'^<c znamená pvrrolidinoskupinu, piceridinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu (nebo její S-oxid) nebo piperazinylovou skupinu (kterážto piperazinylová skupina může nést v poloze 4 jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku),

R^xd představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^xe znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo skupinu vzorce C ;=J^X) NR^x?R^xh, kde

J^x představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu NR^xf nebo skupinu CHR^X1,

R^xf znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s i až 5 atomy uhlíku nebo společně s R^xg tvoří ethylenový •nebo trimethylenový dvoj vazný zbytek, zbytek NR^xgR^:íil obsahuje 0 až 7 atomů uhlíku a každý ze symbolů R^xg a R^xh nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo zbytek NR^X5R^XS znamená pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorřolinoskupinu (nebo její S-oxid) nebo piperazinylovou skupinu (kterážto piperazinylová skupina může nést v poloze 4 jako substituent alkylovou nebo skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku),

R^xg společně s R^xf tvoří ethylenový nebo _,t r jme t h y 1 e no v ý_ dvpjxagnýy zbytek^ a__. R „ představuje^ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylsulfonylovou skupinu, a

R^xj představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, a

Het znamená zbytek (nebo jeho stabilní N-oxid), navázaný přes kruhový atom uhlíku, monocyklického aromatického kruhu obsahujícího pět nebo šest kruhových atomů, kterými jsou atomy uhlíku a jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo ortho-kondenzovaného bicyklickéno heterocyklů odvozeného od něj nekondenzováním propenvlenového, trimethylenového nebo tetraměthylenového dvojvaznéno zbytku nebo benz-dvojvazného zbytku, přičemž zbytek Het může být nesubstituovaný nebo může být substituovaný na uhlíku jedním nebo několika substituenty definovanými výše pro symbol Ar a může být substituovaný na dusíku alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku,

Q² představuje laktamový zbytek s nekondenzovaným benzenovým jádrem, vybraný ze skupiny zahrnující zbytky obecných vzorců Ila, lib, líc, lid, lle, Uf a lig

(Ila) (lib

(lig)

4 kde

J představuje atom kyslíku nebo síry,

M¹ znamená skupinu CR³ nebo atom dusíku,

M² představuje methylenovou, ethylenovou, cis-vinylenovou, karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,

M³ znamená methylenovou, karbonylovou, , thiokarbonylovou nebo sulfonvlovou skupinu,

M⁴ představuje karbonylovou, thiokarbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, s tím, že jeden, a pouze jeden, ze symbolů M³ a M⁴ ve zbytku obecného vzorce lig znamená sulfonylovou skupinu,

R^a představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, všechny zbytky R³, R^c, R³ a R³ znamenají atomy vodíku, nebo jeden nebo několik ze zbytků R³, R^c, R° a R³ představuje substituent nezávisle vybraný ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, trifluormsthylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku,' alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a alkylsuífonylové skupiny s 1 až 3 atomy .uhlíku, a zbývající ze zbytků R³, R^c, R° a R³ znamenají vždy atom vodíku, nebo dva sousedící zbytky ze zbytků R³, R^c, R³ a R³ tvoří methylendioxysubstituent a zbývající ze zbytků R³, R^c, R° a R³ znamenají, vždy atom vodíku, a

R^? představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 azomy uhlíku,

Q³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,· a

Q⁴ představuje fenylovou skupinu, která může nést jeden nebo dva substituenty nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, hydroxyiovou skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až .3 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylthioskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo Q⁴ znamená thienylovou, imidazolylovou, benzo[b]thiofenylovou nebo naftylovou skupinu, přičemž kterákoli z těchto skupin může být halogensubstituovaná, nebo Q⁴ představuje bifenylylovou skupinu, nebo Q⁴ znamená indolylovou skupinu navázanou přes atom uhlíku, která může nést v poloze 1 jako substituent benzylovou skupinu, a (pokud Z^d neznamená karbonylovou skupinu) N-oxidy piperidinového atomu dusíku označeného Δ (nebo kteréhokoli bázickéno piperazinylového atomu dusíku v Q¹ pokud Z^a představuje atom dusíku), a jejich farmaceuticky přijatelné soli, a (pokud Z“ neznamená karbonylovou skupinu) jejich kvartérní amoniové soli, ve kterých piperidinový atom dusíku označený Δ (nebo kterýkoli bázický piperazinylový atom dusíku v Q¹ pokud Z^a představuje atom dusíku) představuje čtyřvazný amoniový dusíky 'přičemž* čtvrt ým“zbytk’em na' “atomu'dusíku' R¹ je álkýidva“ skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina a souvisejícím protiiontem A je farmaceuticky přijatelný anion.

Podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce III a jejich farmaceuticky přijatelné soli

kde

Q^la představuje zbytek Q¹ definovaný výše v případě sloučenin obecného vzorce I, kde Z znamená atom dusíku, a fj^2a představuje zbytek obecného vzorce Ha nebo lib definovaný výše v případě sloučenin obecného vzorce 1.

Další podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny· obecného vzorce I, ve kterých

Q⁴ představuje fenylovou skupinu, která může nést jeden ^w nebo dva substituenty nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, trifíuormethyiovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkyiové skupiny s 1 až 3 atomy •uhlíku a methylendioxyskupinu, nebo Q⁴ .znamená thienylovou, imidazolylovou, benzo[b]thiofenylovou nebo naftylovou skupinu, přičemž kterákoli z těchto skupin může být Kalogensubstituovaná, nebo Q⁴ představuje bifenylvlovou skupinu, nebo O⁴ znamená indolylovou skupinu navázanou přes atom uhlíku, která může nést v poloze 1 jako substituent benzylovou skupinu, a (pokud Z^d neznamená karbonylovou skupinu) N-oxidy piperidinového atomu dusíku označeného Δ (nebo kteréhokoli bázického piperazinylového atomu dusíku v Q¹ pokud Z^a představuje atom dusíku), a jejich farmaceuticky přijatelné soli, a (pokud Z^d neznamená karbonylovou skupinu) jejich kvartem! amoniové soli, ve kterých piperidinový atom dusíku označený Δ (nebo kterýkoli bázický piperazinylový atom dusíku v Q¹ pokud Z^a představuje atom dusíku) představuje čtyřvazný amoniový dusík, přičemž čtvrtým zbytkem na atomu dusíku R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina a souvisejícím protiiontem Ά. je farmaceuticky přijatelný anion.

Je třeba vzít v úvahu, že sloučenina obecného vzorce I (nebo III) obsahuje jeden nebo několik asymetricky substituovaných ..atomů .uhlíku, takže .lze takovou sloučeninu. izolovat v opticky aktivních, racemických nebo/a diastereomerních formách. Sloučeniny podle vynálezu mohou vykazovat tautomerii a rovněž polymerfismus. Rozumí se, že vynález zahrnuje

-l-ibo-v-e-l-nou——-ra-ee-m-i-e-kau-y -©-p-bie-ky-akb-i-vnÍT——d-ta-s-tesseo-mér-n-ÍTtautomerní, polymorfní nebo st.ereoisomerní formu, nebo jejich směsi,. kterážto forma vykazuje antagonistické .vlastnosti vůči NK2, přičemž v oboru je dobře známé, jak připravit opcicky aktivní formy (například štěpením racemické formy nebo syntézou z opticky aktivních výchozích materiálů) a jak stanovit antagonistické vlastnosti vůči NK2 pomocí standardních testů popsaných dále. Může být výhodné použít sloučeninu obecného vzorce I (nebo III) v opticky čisté formě, která je charakterizována tak, že obsahuje například alespoň 95 %, 98 % nebo 99 % enantiomerního nadbytku dané f o rmy. Nap ři klad může ' být'“výhodné' touží t“ “s ΐΗύοεηύΰηΓ^οΗέ'οηθΗο“ vzorce I (nebo III) nebo její konkrétní diastereomer ve formě, která je charakterizována tak, že obsahuje alespoň 95 %, 98 % nebo 99 % enantiomerního nadbytku formy s (R)nebo (S)-konfigurací v místě označeném v obecných vzorcích symbolem *.

V tomto popisu představují symboly R^aa, R^ib, R^A, R^B, R¹, R² atd. obecné zbytky a nemají jiný význam. Rozumí se,- že obecný termín alkvlová skupina s az atomy uhlíku zahrnuje alkylové zbytky jak s přímým- tak s rozvětveným řetězcem, aie odkazy na jednotlivé alkylové zbytky jako je propvlová skupina zahrnují pouze zbytek' s přímým řetězcem (normální), přičemž izomery s rozvětveným řetězcem jako je isopropylová skupina jsou označovány výslovně. Podobné pravidlo se uplatňuje i u ostáních obecných skupin, například alkoxylových skupin, alkanoylových skupin atd. Atomem halogenu je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu'. Arylová skupina (pokud není definována konkrétněji) označuje fenylový nebo ortho-kondenzovaný bicyklický karbocyklický který/ má kolem devíti až deseti kruhových atomů, alespoň jeden kruh je aromatický. Heteroarylová (pokud není definována konkrétněji) zahrnuje zbytky, navázané přes kruhový atom uhlíku, mcnocyklických aromatických kruhů obsahujících pět kruhových atomů, kterými jsou atomy uhlíku a jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo obsahujících šest kruhových atomů a jeden nebo dva atomy dusíku, jakož i od nich odvozené zbytky ortho-kondenzovaných bicvklických heterocvklů obsahujících kolem osmi až deseti atomů, zejména benz-deriváty nebo deriváty odvozené , nekondenzováním propenylenového, trimethylenového nebo tetramethylenového dvojvazného zbytku, jakož i jejich

Aroylovou skupinou je arylkarbonylová zbytek

-zbytek, přičemž skupina stabilní N-oxidv.

skupina a heteroaroylovou skupinou je heteroarvlkarbonylováskupina.

Farmaceuticky přijatelnou solí je sůl připravená s kyselinou, která poskytuje fyziologicky přijatelný anion.

Níže jsou uvedeny zbytky nebo jejich části alkylové skupiny s 1 až 3 zvláštní významy pro jednotlivé (například zvláštní významy pro atomy uhlíku znamenají i zvláštní významy pro alkylové části alkoxylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkylsulfinylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku), přičemž substituenty a rozsahy pro sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce III, jak jsou popsány výše, slouží pouze pro ilustraci a nevylučují další definované významy nebo další významy .v rámci definovaných ,rozmezí.pro zbytky a subsrituenty.

Zvláštním významem symbolu Ar je fenylová skupina, která může být nesubstituovaná nebo může nést jako substituent chlor, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo methylsulfinylovou skupinu. Zvláštním významem symbolu Het je furyiová, thienylová, 2-imidazolylová, 1,3,4-oxadiazol-2-ylová, pyridylová nebo pyrimidinylová skupina, přičemž tento kruh může být nesubstituovaný nebo může nést jako substituent chlor, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, methylsulfinylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu.. Zvláštním významem arylové skupiny j~e fenylová e-kup-ina”: Zvdrárštňrim ”yýz'rraitrem het eroaryío vé'¹¹ skupiny jfe furyiová, pyridylová nebo pyrimidinylová skupina. Zvláštním významem halogenu je chlor nebo brom. Zvláštním významem alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku je methylová, ethylová, propylová nebo isopropylová skupina, alkylové skupiny s I až 4 atomy uhlíku methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová nebo terč.butylová skupina, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terč.butylová, pentvlovánebo isopentylová skupina, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová·, isobutylová, terč.butylová, pentylová, isopentylová, hexylová nebo isohexylová skupina, a alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku methylová, ethylová, propylová, isopropylová, isopentylová, 1-ethylpropylová, hexylova, isonexylová, i-propylbutylová nebo oktylová skupina.

Zvláštním významem cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku je cyklopropylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina, cykloalkylová skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku cyklopropylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová skupina, a cykloalkylová skupiny se 3 až S atomy uhlíku cyklopropylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová nebo cyklooktylová skupina. Zvláštním významem alkenylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku je allvlová, 2-butenylová nebo 3-methyl-2-butenylová skupina. Zvláštním významem alkanoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku je formylová, acetylová, propionylová, butyrylová nebo isobutyrylová skupina, a alkanoylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, valerylová, isovalerylová nebo pivaloylová skupina.

Obzvláštním významem symbolu Ar je fenylová skupina, která může být nesubstituovaná nebo může nést jako substituent methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo methylsulfinylovou skupinu. Obzvláštním významem symbolu Het je pyridylová nebo pyrimidinylová skupina, přičemž tento kruh může být nesubstituovaný nebo může nést jako substituent methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo methylsulfinylovou skupinu. Obzvláštním významem heteroarylové skupiny je pyridylová skupina. Obzvláštním významem halogenu je chlor. Obzvláštním významem alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku je methylová skupina, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methylová nebo ethylová skupina, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku methylová, ethylová, propylová nebo isopropylová skupina, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, nebo terč.butylová skupina, a alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku methylová, ethylová, propylová, isopropylová, 1-ethylpropylová nebo 1-propylbutylová skupina. Obzvláštním významem cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku je cyklopropylová nebo cyklopentylová skupina, cykloalkylová skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku cyklopropylová nebo cyklopentylová skupina, a cykloalkylová skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku cyklopropylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová skupina. Obzvláštním významem alkenylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku je allylová skupina. Obzvláštním významem alkanoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku je formvlová nebo , acetylová skupina, a alkanoylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku formylová, acetylová, propionylová, butyrylová nebo isobutyrvlová skupina.

Zvláštní skupinu sloučenin tvoří sloučeniny, ve kterých symboly J^e, J-^f, J⁵,-- J³-, J³-< J* a J^ka znamenají atomy kysl-íku a

J^h představuje oxoskupinu,

M¹ znamená skupinu CH nebo atom dusíku,

M² představuje methylenovou nebo karbonylovou skupinu,

M³ znamená methylenovou, karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,

M⁴....................p-řed-s-ba-v-u-j-e—ka-r-bo-n-yio-v-o-u—ne-bo—s-u-Pře^ny-Ao-v-o-u—s-ku-p-tnuv^—

R^a znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, symboly R³, R^c, R^D a R¹ znamenají všechny atomy vodíku, nebo jeden ze symbolů R³,. R^c, R^D a R² znamená methoxyskupinu, methvlsulfinvlovou

w.61 π y 11 h J_ o s kup i nu, skupinu nebo methylsulfonylovou skupinu a zbývající ze symbolů R³, R^c, R° a R³ představují atomy vodíku,

Q³ znamená atom vodíku, a

Q⁴ představuje fenylovou skupinu, která může nést jeden — — -nebo dva -subst-ifuenty vybrané ze souboru--zahrnuj ícího’ atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu a methyiendioxyskupinu.

Zvláštním významem symbolu Q¹ je 4-benzylpiperidinoskupina, 4-(3-methoxyfenyl)piperidinoskupina, 4-(2-methylsulfinylfenyl)piperidinoskupina, 4-(2-pyridyi)piperidinoskupina, 4-(3-pyridyl)piperidinoskupina, 4-(2-methylsulfinylpyrid-332

-yl)piperidinoskupina, 4-hydroxy-4-fenylpiperidinoskupina,

4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupina, 4-'(N-fenylacetamido) piperidinoskupina, 4-(2-hydroxyethyl)piperidinoskupina, 4—(l — -hydroxy-l-propylbutyl)piperidinoskupina, 4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)piperidinoskupina, 4-(2-oxopiperidino)piperidinoskupina, 4-(2-thioxopiperidino)piperidinoskupina, 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinoskupina, 4-ethoxykarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidinoskupina, 4-methoxykarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinoskupina, 4- (1-oxoisoindolin-2-yl)piperidinoskupina, 4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-l-yl)piperidinoskupina nebo 4-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)piperidinoskupina.

Obzvláštním významem symbolu Q¹ je 4-(2-methylsulzihýlfenyl)piperidinoskupina.

- Zvláštním významem symbolu Q^; je například zbytek obecného vzorce Ha, lib, líc nebo lig, a zvláště takový zbytek, kde J představuje atom kyslíku a M⁴ znamená karbonylovou skupinu. Obzvláštním významem symbolu Q² je zbytek obecného vzorce Ha nebo lib, a zvláště takový zbytek, kde J představuje atom kyslíku, M¹ znamená skupinu CH nebo atom dusíku a R^a představuje methylovou skupinu.

Zvláštním významem symbolu Q³ j e atom vodíku.

Zvláštním významem -symbolu Q⁴ je například 3,4-dichlorf enylová nebo 3,4-methylendioxyfenylová skupina.

Zvláštním významem symbolu R¹ je methylová nebo benzylová skupina a symbolu A například chloridový, bromidový nebo methansulřonátový anion.

Zvláštní skupinu sloučenin obecného vzorce III tvoří sloučeniny, ve kterých

Q^ia představuje zbytek obecného vzorce Iř, Ih nebo Ig, kde

J znamená atom kyslíku a

M¹ představuje skupinu CH nebo atom dusíku, přičemž zbytky a substituenty mohou mít libovolný z významů, zvláštních významů nebo obzvláštních významů definovaných výše, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Další zvláštní skupinu sloučenin obecného vzorce I nebo III tvoří sloučeniny, ve kterých

Q¹ (nebo Q^la) „má význam. vybraný z výše uvedených zvláštních významů Q¹,

Q² představuje zbytek obecného vzorce Ila, ve kterém

J znamená atom kyslíku,

M¹ představuje skupinu CH,

R^a znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, symboly R³, R^c, R° a R^s znamenají_vš_echny_atomy vodíku, nebo R^c znamená methoxyskupinu a symboly R³, R^c a R³ představují atomy vodíku,

Q³ znamená atom vodíku, a

Q⁴ představuje 3,4-dichlorfenylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

V rámci této skupiny sloučenin, je výhodné, pokud je centrum označené symbolem * v obecném vzorci I a obecném vzorci III v (S)-konfiguraci a pokud sousedící atom uhlíku

.. . .. ( 3-a zem uhlí ku _ ve _: 2,.._3.-dihydro iso,indo 1.-1-ono vém zbytku i- — ýe—v, (R)-konfiguraci.

Obecně je v případě sloučenin obecného vzorce I nebo obecného vzorce III výhodné, pokud stereochemícké uspořádání odpovídá výše uvedenému, ačkoli označení asymetrického centra jako (R) nebo (S) se může lišit v závislosti na konkrétní molekule v důsledku pravidel nomenklaturního pořadí.

Specifické sloučeniny obecného vzorce I (a obecného vzorce III) jsou popsány v příkladech provedení vynálezu.

Mezi farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I (nebo obecného vzorce III) patří soli připravené se silnými anorganickými nebo organickými kyselinami, které poskytují fyziologicky přijatelný anion, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová nebo kyselina para-toluensulfonová.

Sloučeniny obecného vzorce I (nebo obecného vzorce III) lze připravit způsoby, mezi které patří způsoby známé v chemii pro přípravu strukturně analogických heterocyklických sloučenin. Takové. způsoby a meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I (nebo obecného vzorce III), jak jsou definovány výše, tvoří další provedení vynálezu a ilustrují je následující způsoby, ve kterých mají obecné zbytky významy definované výše, pokud není uvedeno jinak:

(a) Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z představuje atom dusíku (nebo sloučeniny obecného vzorce III) se alkyluje piperidin obecného vzorce lila

(ve kterém Q^la je zbytek Q¹ definovaný výše v případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z představuje atom dusíku) aldehydem obecného vzorce IV (nebo obecného vzorce IVa)

Q (IV)

redukční alkylaci.. .Alkyl.ace se výhodně, provádí .pomocí běžné redukční alkvlace, například jak je .popsáno v .příkladu 1, pomocí kyselinou katalizovaného vytvoření iminové soli in šitu, s následnou redukcí natriumkyanborohydridem v alkoholickém rozpouštědle.

(b) Alkyluje se piperidin obecného vzorce lila alkyiačním činidlem obecného vzorce v (nebo obecného vzorce Va)

(V)

kde Y představuje odštěpitelnou skupinu. Mezi typické významy symbolu Y patří například jodidový, bromidový, methansulfonátovy, p-toiuensuitonatovy nebo tritluormethansulfonátový zbytek a podobné. Rea.oci lze provádět za standardních podmínek, například ve vnodnem rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -20 do 100 ’C, výhodně v rozmezí od 0 do 50 °C.

(c) Pro přípravu N-oxidu piperidinového atomu dusíku označeného ve sloučenině obecného vzorce I (nebo obecného vzorce III) symbolem Δ se oxiduje piperidinový atom dusíku označený symbolem Δ ve sloučenině obecného vzorce I za použití běžného postupu, jako je například za použití peroxidu vodíku v methanolu, peroxooctové kyseliny, 3-chlorperoxvbenzoové kyseliny v inertním rozpouštědle (jkako je dichlormethan) nebo dioxiranu v acetonu.

(d) Pro přípravu kvartem! amoniové soli piperidinového atomu dusíku označeného ve sloučenině obecného vzorce I (nebo obecného vzorce III) symbolem Δ se alkyluje piperidinový atom dusíku označený symbolem Δ ve sloučenině obecného vzorce I (nebo obecného vzorce III) alkylačním činidlem obecného vzorce R¹Y nebo se alkyluje piperidin obecného vzorce Illb

alkylačním činidlem obecného vzorce V, ve kterém Y představuje odštěpitelnou skupinu, a poté se, pokud je to žádoucí, vymění protiion Y za odlišný protiion A pomocí běžného postupu. Mezi typické významy symbolu Y patří výše uvedené významy. Výměnu protiiontů lze výhodně provádět za použití bázického iontoměniče v A formě.

(e) Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Q¹ představuje zbytek obecného vzorce Id, se redukuje dvojná vazba odpovídajícího výchozího materiálu obecného vzorce VI

za použití běžného postupu.

(f) Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Q^{* 1} představuje zbytek obecného vzorce Id, se substituuje atom dusíku ve sloučenině obecného vzorce Via

zbytkem obecného vzorce R^da-(X^d) _p-Z^d- za použití běžného postupu.

(g) Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I (nebo obecného vzorce III), která nese sulfinylovou skupinu, se oxidu je-atom-síry v odpovídající sloučenině obecného vzorce I ~(něbo obecného vzorce III) , která nese su 1 f ido s kup inu, za použití běžného postupu.

(h) Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I (nebo obecného vzorce III), která nese sulfonylovou skupinu, se oxiduje sulfidoskupina nebo sulfinylová skupina v odpovídající sloučenině obecného vzorce I (nebo obecného vzorce III) za použití běžného postupu.

(i) Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I (nebo obecného vzorce III), která nese aromatickou hydroxylovou skupinu, se rozštěpí ether odpovídající sloučeniny obecného vzorce I (nebo obecného vzorce III), která nese aromatickou alkoxylovou skupinu, za použití běžného postupu.

Může být žádoucí během celých výše popsaných způsobů nebo částí těchto způsobů popřípadě použít chránící skupinu. Chrániči skupinu lze poté odstranit, když se má vytvořit konečná sloučenina.

V případě všech výše uvedených způsobů, se poté, pokud je požadována farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I, tato sůl může získat reakcí sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou poskytující fyziologicky přijatelný protiion nebo libovolným jiným běžným postupem.

Je rovněž třeba vzít* v úvahu, že některé z různých případných substituentů ve sloučeninách podle vynálezu lze zavést pomocí standardních aromatických substitučních reakcí nebo vytvořit pomocí běžných modifikací funkčních skupin buďto před výše uvedenými způsoby nebo bezprostředně po výše uvedených způsobech, a jako takové tvoří součást způsobu podle vynálezu. Mezi takové reakce a modifikace patří například zavedení nitroskupiny nebo atomu halogenu a redukce nitroskupiny. Reakční činidla a reakční pomdínky pro takové postupy jsou v chemii dobře známé.

Pokud nejsou nutné výchozí materiály pro výše uvedené způsoby komerčně dostupné, lze je připravit pomocí způsobů vybraných ze standardních postupů chemie heterocyklů, postupů které jsou analogické se syntézou známých, strukturně podobných sloučenin (zejména popsaných ve výše uvedených zveřejněných přihláškách EPA a jejich protějšcích), a postupů, které jsou analogické s výše popsanými způsoby nebo způsoby popsanými v příkladech. Výchozí materiály a způsoby jejich přípravy jsou dalšími aspekty vynálezu.

Ve schématech I a II jsou znázorněny obecné způsoby syntézy pro přípravu výchozích materiálů obecných vzorců IV a V (nebo odpovídájících sloučenin obecných vzorců ÍVa a Va).

9

Schéma I

·♦

IV

V

Schéma I

IV

Schéma II

XIV

Aryloctovou kyselinu obecného vzorce X, ve kterém R“ představuje hydroxylovou skupinu, odpovídající ester obecného vzorce X, ve koerém R² znamená například methoxylovou nebo ethoxylovou skupinu, nebo amid obecného vzorce X (jako je chirální amid, ve kterém R² představuje (R)- nebo (S)-4-benzyl-2-oxopyrrolidin-l-ylovou skupinu) lze tedy alkylovat sloučeninou obecného vzorce R³CH₂Y, kde R³ znamená chráněný nebo latentní hydroxymethylový nebo formylový zbytek, například tetrahydrcpyran-2-yloxymethylcvou, - vinyíovou· nebo· dimethoxymethylovou skupinu (nebo jiný acetal) a Y představuje odštěpitelnou skupinu, jak je popsáno výše, pro získání substituovaného derivátu kyseliny obecného vzorce XI (nebo substituovaného derivátu obecného vzorce XII, ve kterém· Q³ znamená atom vodíku). Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce

XI dále A.X L Í alkylovat lze alkylačním sloučeninu činidlem obecného

XII, ve kterém Q neznamená atom vodíku, lze derivát kyseliny obecného vzorce obecného vzorce vzorce X nejprve alkylovat alkylačním činidlem obecného vzorce Q³Y pro získání substituovaného derivátu obecného vzorce XIII, s následnou alkylací sloučeninou obecného vzorce R³CH.Y pro získání substituovaného esterového derivátu obecného vzorce XII. Může být účelné nebo výhodné připravit intermediární sloučeninu obecného vzorce XII v opticky čisté formě na centru označeném symbolem * za použití běžného postupu, jako je štěpení kyseliny obecného vzorce XII, ve kterém R² znamená hydroxylovou skupinu nebo alkylace amidu nebo chirálního aminu, jako je popsán výše.

Zbytek -COR² ve sloučenině obecného vzorce XII lze poté přeměnit na laktamový zbytek s nakondenzovaným benzenovým jádrem Q². V případě sloučeniny, ve které ζΓ představuje zbytek navázaný přes atom uhlíku, se karbonylový atom uhlíku v obecném vzorci XII účelně stává uhlíkem v Q navázaným na atom uhlíku označený ve strukturních vzorcích symbolem * . Například- pro přípravu kruhového systému obeonéhc vzorce Ha nebo lib, vě kterém J* představuje atom kyslíku a.....M¹ .znamená skupinu CH, lze ester obecného vzorce XII nebo odpovídající N-methoxy-N-methylamid obecného vzorce XII podrobit kondenzaci s dimetalovaným benzamidem nebo o-toluamidem, jako jsou lithiové deriváty popsané v příkladech 1-7 nebo odpovídající dichlorcerové nebo dichlorlanthanové deriváty, a dále zpracovat pro vytvoření kruhu Q². Může být výhodné použít jodid zinečnatý a natriumkyanborohydrid v redukci popsané v příkladu 2.c pro získání jediného diastereomeru. (Je třeba vzít v úvahu, že keton původně vytvořený v příkladu 2.b lze reverzibilně cyklizovat pro získání izomerního 3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu). Pro přípravu sloučeniny, ve které Q² představuje zbytek navázaný přes atom dusíku, lze derivát kyseliny obecného vzorce XII přeměniz. na odpovídající amin obecného vzorce XVI a dusík aminu poté zapracovat do zbytku Q‘. (Amin obecného vzorce XVI lze rovněž připravit alkylací nitrosloučeniny obecného vzorce Q⁴CH.NO_; s následující redukcí nitroskupiny.) Alternativně, zejména pokud Q³ představuje atom vodíku, lze sloučeninu obecného vzorce XVII, ve kterém Y znamená odštěpitelnou skupinu, jak je popsána výše, použít pro alkylací aniontu získaného deprotonací sloučeniny obecného vzorce Q²-H (nebo získaného jiným způsobem) k přímému získání sloučeniny obecného vzorce XIV.

Meziprodukt obecného vzorce XIV lze přeměnit na aldehyd obecného vzorce IV (nebo obecného vzorce IVa) používaný jako výchozí materiál přeměnou skupiny R³ na formylovou skupinu, například oxiďativním štěpením sloučeniny, ve které R³ představuje vinvlovou skupinu nebo hydrolýzou acetalu, pokud R³ znamená dimethoxymethylovou skupinu. Alternativně, v případě sloučeniny obecného vzorce XIV, ve kterém R³ představuje chráněnou hydroxymethylovou skupinu, se odstraněním chránící skupiny z alkoholové skupiny získá alkohol obecného vzorce XV. Alkohol obecného vzorce XV lze oxidovat pro získáni aldehydu obecného vzorce IV (nebo obecného vzorce IVa) nebo. lze hydroxylovou skupinu přeměnit na Odštěpitelnou skupinu Y za použití běžného způsobu pro .zís.kání výchozího materiálu obecného vzorce V (nebo obecného vzorce Va). Alkohol obecného vzorce XV lze oxidován na aldehyd obecného, vzorce IV (nebo obecného vzorce IVa), například za použití oxalylchloridu, dimethylsulfoxidu a triethylaminu, jak je popsáno v příkladu l.f nebo za použití Dess-Martinova perjodinanu (1,1,1-triacetoxy-l,1-dihydro-l,2-benz jodoxol-3 (IH) -onu)..

Pro přípravu pipěridinu obecného' vzorce' '11Iá' používaného jaké výchozího materiálu je typicky účelným výchozím materiálem 1-chráněný 4-piperidon nebo I-chráněný 4-aminopiperidin pro vytvoření požadovaně substituovaného pipěridinu za použití běžného způsobu, s následujícím odstraněním chránící skupiny na piperidinové atom dusíku. Pokud je požadována sloučenina obecného vzorce Ha obsahující thiokarbonylovou skupinu, lze ji účelně získat z odpovídá43 jícího intermediárního 1-chráněného piperidinu obsahujícího kyslíkatou karbonylovou skupinu reakcí se sulfidem fosforečným nebo Lawessonovým činidlem, 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidem s následujícím odstraněním chránící skupiny z piperidinového atomu dusíku.

Piperidin obecného vzorce Illb používaný jako výchozí materiál lze získat z piperidinu obecného vzorce lila redukční aikylací pro zavedení substituentu R¹ nebo lze tuto sloučeninu -připravit způsobem analogickým k přípravě piperidinu obecného vzorce lila.

Výchozí materiál obecného vzorce VI lze připravit z odpovídajícího ketonu obecného vzorce VIb

pomocí běžného postupu, . například konder obecného vzorce Víc se sloučeninou

(Víc) kde symboly R** a R^dy společně tvoří trifenylfosforanylidenový zbytek -nebo s aniontem získaným deprotonací sloučeniny obecného vzorce Víc, kde Ř⁴* představuje dimethylfosfonový zbytek a R^dy znamená atom vodíku. Sloučeninu obecného vzorce Víc lze získat ze sloučeniny obecného vzorce V za použití běžného postupu. Výchozí materiál obecného vzorce Via lze připravit analogicky z 1-chráněného 4-pyridonu, s následující redukcí a odstraněním chránících skupin.

Jak je odborníkovi jasné, je pro přípravu výchozích materiálů k dispozici řada postupů, a postupy vedoucí k výchozím materiálům a produktům podle vynálezu lze měnit pokud se provedou příslušné úvahy ohledně způsobů syntézy a přítomných zbytků.

Užitečnost sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli (dále souhrně označováno sloučenina) lze demonstrovat pomocí standardních testů a klinických studií, včetně testů popsaných ve výše uvedených zveřejněných přihláškách EPA, jako je EPA 428434 nebo EPÁ 474561 (nebo US 5 236 921) a testů popsaných níže.

Test vazby na receptor neurokininu A (NKA) - test A

Schopnost sloučeniny podle vynálezu antagonizovat vazbu NKA na receptor NK2 lze demonstrovat pomocí testu ooužívajícího lidský receptor NK2 exprimovaný v myších erythroleukemických (MEL) buňkách, jak je popsán v: Aharony, D., Little, J., Thomas, C., Powell, S., Verry, D. a Graham, A. Isolation and Pharmacological Characterization of a Hampster Neurokinin A Receptor cDNA., Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9-19. Při počátečním použití tohoto testu byla nalezena hodnota IC₅₀, měřená pro standardní sloučeninu L-659 877, 30 nM proti ³H-NKA-vazbě na MEL.

Selektivitu sloučeniny pro vazbu na receptor NK2 lze prokázat stanovením její vazby na jiné receptory za použití standardních testů, například testu používajícího tritiovaný derivát SP v tkáňovách přěparátéčh selektivních pro recéprcry NK1 a testu používajícího tritiovaný derivát NKB v tkáňovách preparátech selektivních pro receptory NK3.

Test na morčatech - test B

Schopnost sloučeniny podle vynálezu antagonizovat působení agonisty, buďto NKA’ nebo [β-Ala⁸]-NKA(4-10) , v plicní tkáni lze demonstrovat za použití funkčního testu v průdušnici morčete, který se provádí následovně. Vybraný agonista je v popisu označován AG.

Samci morčat se usmrtí ostrým úderem do zadní části hlavy. Průdušnice se vyjmou, očistí se od nadbytečné tkáně a rozdělí na dvě. časti. Každá část se zavěsí jako kruh mezi dvě spony z nerezavějící oceli do tkáňové lázně zahřívané v plášti vodou na teplotu 37,5 °C, která obsahuje fyziologický solný roztok následujícího složení: 119 mM chloridu sodného,

4,6 mM chloridu draselného, 1,8 mM chloridu vápenatého,

0,5 mM chloridu horečnatého, 1 mM dihydrogenfosforečnanu sodného, 25 mM hydrogenuhličitanu sodného, 11 mM glukózy,

0,001 mM thiorfanu a 0,005 .mM .indomethacinu, kontinuálně provzdušňovaný směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého.

Původní tlak působící na každou tkáň činí i g, a udržuje se po ekvilibrační dobu 0,5 až 1,5 hodiny před přidáním dalších léčiv. Stahové odpovědi se měří na polygrafu (Grass) -po-mccí 'převodníku síí ’(Gráas' TT-03ji '

Na tkáně se opakovaně působí jedinou koncentrací AG (10 nM) s intervaly 30 minut s promýváním umožňujícím navrácení tlaku na základní hodnoty. Velikost stahů v reakci na AG dosáhne konstantní úrovně po dvou působeních, a u každé sloučeniny se testuje inhibice odpovědí na AG přidáním k tkáňové lázni 15 minut před třetím nebo následným vystavením účinkům agonisty. Stahová ' odpověď na A.G za přítomosti testované sloučeniny se srovná s odpovědí získanou při druhém působení AG (za nepřítomnosti testované sloučeniny). Stanoví se- procento—inhibice,- pokud --testovaná“-sloučenina- vyvo Lává------ -----statisticky významnou (p je méně než 0,05) redukci stahů, a vypočítá se za použití druhé stahové odpovědi jako 100 %.

Účinnosti vybraných sloučenin se vyhodnotí vypočítáním zdánlivých disociačních konstant (K_B) pro každou testovanou koncentraci za použití standardní rovnice:

K_B = [antagonista] / (koeficient dávky - 1)

6 kde koeficient dávky = antilog[(AG -log molární EC₅₀ bez testované sloučeniny) - (AG -log molární EC₅₀ s testovanou sloučeninou)]. Hodnoty K₃ lze převést na záporné logaritmy a vyjádřit jako -log molární K_B (t.j. pK_B) . Pro toto zhodnoceni se získají úplné křivky odpovědi na koncentraci pro AG za nepřítomnosti a za přítomnosti testované sloučeniny (inkubační doba 30 minut) za použití párových průdušnicových kroužků. Účinnost AG se stanoví při 50 % jeho vlastní .maximální, úrovně odpovědi v každé křivce. Hodnoty EC_5a se převedou na záporné logaritmy a vyjádří se jako -log molární Maximální stahové odpovědi na AG se stanoví pomocí

EC ·

vyjádření maximální odpovědi na AG (30 zUM) způsobeného karbachoiem ěkviiibrační době. Pokud testovaná jako procento stahu přidaným po úvodní sloučenina vyvolává statisticky významnou (p.je méně než 0,05) redukci maximální odpovědi na AG, vypočítá se procento inhibice vztažené na procento stahu karbachoiem v neošetřené párové tkáni, které se použije jako 100 '%.

Test“ s namáhavým břišním dýcháním (dusnost)' na morčatech - test C

Aktivitu sloučeniny podle vynálezu jako antagonisty NKA na receptoru NK2 lze rovněž demonstrovat in vivo na laboratorních zvířatech, například upravením rutinního aerosolového testu na morčatech, který popsali pro Vyhodnocení ''VeuVofYrertbvých^^ant agonřstů~⁼S'nyd'er’⁼^· a“·^A“koitv (Snyder, D. W., Liberati, N. J. a McCarthy, Μ. M., Conscious guinea-pig aerosol model for evaluation of peptide leukotriene antagonists, J. Pharmacoi. Meth. (1938), 19, 219) . Za použití čiré plastové komory, kterou popsali dříve Snyder a kol·., pro zajištění, aby u morčat byla pouze hlava vystavena působení aerosolu agonistů bronchokonstrikce, se agonista podává přr každém ošetření aerosolem současně šesti morčatům při vědomí. .Tachykininový NK2-selektivní agonista,

ΙΟ'⁵?!, aerosoluje pomocí [β-ala j-NKA(4-10) , 3 x ultrazvukového zmlžovače Devilbiss Model 25 do proudu vzduchu vstupujícího do komory rychlostí 2 litry za minutu.

Morčata o hmotnosti 275 hladovění po dobu přibližně

400 g jsou podrobena 16 hodin před pokusem.

Sloučeniny, , 3 u menz [β-aia’j -NKA( 4-10 ) , nebo polyethylenglykol PEG400 indometnacmem předošetření) , je hodnoceno blokování účinků jejich nosné prostředí (10% v solném roztoku) jsou podávány perorálně nebo intravenózně různou dobu před působením aerosolu agonisty. Všechna zvířata jsou předošetřena atropinem (10 mg / kg, intraperitoneálně, 45-minutové předošetření), (10 mg / kg, intraperitoneálně, 30-minutové propranololem (5 mg / kg, .intraperitoneálně,

30-minutové předošetření) a thiorfanem (1 mg / ml aerosolu po dobu 5 minut, 15-minutové předošetření).

Působení aerosolu s agonistou vyvolává nejprve zvýšení rychlosti dýchání s následujícím snížením s brzkými známkami mírného zapojení břišních svalů. Rychlost dýchání se dále snižuje a dýchání se při pokračování působení stává namáhavějším s vyšším zapojením břišních svalů. Zřetelně rozpoznatelným konečným stavem je stav, kdy je dýchání morčete shodně pomalé, hluboké a opatrné, což svědčí o výrazném zapojení břišních svalů. Čas v sekundách od počátku působení aerosolu do tohoto konečného stavu se pro každé zvíře stanoví za použití hodinek se stopkami. Zvířata obecně po dosažení tohoto konečného stavu kolabují a nezotavují se z ago ni s t pu_t vy vo 1 aný/ch _ dýchacích „_p.pt i ží.. _ .Ant agonisj; a_ má z a následek prodloužení času do dosažení tohoto konečného stavu. Zvířata jsou podrobována aerosolovému podávání agonisty po maximální dobu 730 sekund.

Rozdíly mezi skupinami ošetřeným.! lékem a odpovídajícími kontrolními skupinami ošetřenými nosným prostředím se srovnají za použití Studentova t-testu pro nepárová pozorování.

Klinické studie demonstrující účinnost sloučeniny podle vynálezu lze provádět za použití standardních metod. Například schopnost sloučeniny zabraňovat nebo léčit symptomy astmatu nebo stavů podobných astmatu lze demonstrovat za použití podráždění vdechnutím studeného vzduchu nebo alergenu a vyhodnocením standardních plicních měření, jako. je například FEV_X (forced expiratory volume in one second, nucený expirační objem za jednu sekundu) a FVC (forced vítal capacity, nucená vitální kapacita), analyzovaných pomocí standardních metod statistické analýzy.

Je třeba vzít v úvahu, že důsledek aktivity sloučeniny podle vynálezu v testu A nebo testu B není omezen na astma, ale., spíše že tento test poskytuje důkaz obecného antagonismu vůči NKA. Obecně vykazovaly testované sloučeniny podle vynálezu statisticky významnou aktivitu v testu A s K_£ 1 _zuM nebo mnohem nižší. Například u sloučeniny popsané v příkladu bylo typicky nalezeno, že má K_± 3,5 nM. V testu B byly v případě sloučenin podle vynálezu typicky naměřeny hodnoty cK_s nebo vyšší. Například v případě sloučeniny popsané v příkladu 4 byla naměřena hodnota pK_B 7,7. Je třeba uvést, že nemusí být vždy přímá korelace mezi aktivitami sloučenin měřenými jako hodnoty K_L v testu A a hodnotami měřenými v jiných testech, jako jsou hodnoty pK_B měřené v testu B.

ife.

Jak je rozebráno výše, vykazují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli antagonistické vlastnosti vůči NKA. V souladu s tím antagcnizují alespoň jedno z působení NKA, o kterých je známo, že zahrnují bronchokonstrikci, zvýšenou mikrovaskulární permeabilitu, vasodilataci a aktivaci žírných buněk'. V souladu s tím je jedním provedením vynálezu použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky prrj ateine savce, kteří soli při ošetření choroby člověka nebo jiného takové ošetření potřebuje, na níž se podílí NKA a je žádoucí antagonizování jeho působení, jako je například při ošetření astmatu nebo příbuzných poruch. Kromě toho je dalším provedením vynálezu použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli jako farmakologického standardu pro vývoj a standardizaci, nových.modelů chorob nebo testů.pro. použití při vývoji nových terapeutických činidel pro ošetření chorob na nichž se podílí NKA nebo pro testy pro'jejich diagnózu.

Při použití k ošetření takové choroby se sloučenina podle vynálezu obecně podává jako vhodný farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jak jsou definovány výše, a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič, přičemž je prostředek upraven pro konkrétní vybraný způsob podání. Takový' prostředek tovří další provedení vynálezu. Lze ho získat za použití běžných postupů a nosných a pomocných látek a pojidel, a může být ve formě jedné z řady dávkovačích forem. Mezi takové formy patří například tablety, kapsle, roztoky nebo suspenze pro orální podání, čípky pro rektální podání, sterilní roztoky nebo suspenze pro podání intravenózní nebo intramuskulární infuzí nebo injekcí, aerosoly nebo rozprašovací roztoky nebo suspenze pro podání inhalací, nebo prášky společně s farmaceuticky přijatelnými pevnými ředidly jako je laktosa pro podáni insuflací.

Pro orální podání lze účelně použít tabletu obsahující až 250 mg (a typicky 5 až 100 mg) obencého vzorce I. Pro inhalační podání se obecného vzorce I podává lidem v denní dávce nebo kapsli sloučeniny sloučenina?*· v rozmezí .nap ří kl ad. 5... a ž .. 10 0 mg,. y _ j edr.é.. dá yc _e_, nebe.. re z dě 1 e.uá__dc . dvo μ až čtyř denních dávek. Podobně pro intravenózní nebo intramuskulární injekci nebo infuzi lze účelně použít sterilní roztok nebo suspenzi obsahující až 10 % (hmotnost / / hmotnost) (a typicky 0,05 až 5 % (hmotnost / hmotnost)) sloučeniny obecného vzorce I.

Dávka sloučeniny obecného vzorce I, která má být podána, se bude nutně měnit v souladu s principy známými v oboru, přičemž se bere v úvahu způsob podání a zavážnost onemocnění a velikost a věk ošetřovaného pacienta. Obecně se však sloučenina obecného vzorce I bude podávat teplokrevnému živočichovi, jako je člověk, tak, že obdrží dávku v rozmezí například 0,01 až 25 mg / kg (a obvykle 0,1 až 5 mg / kg) . Rozumí se, že obecně lze použít ekvivalentní množství farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I.

Vynález ilustrují následující příklady, kterými se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech, pokud není uvedeno jinak, platí že:

(i) operace se provádějí při teplotě místnosti, t.j. při teplotě v rozmezí 13 - 25 °C, ·!< 7 (ii) organické roztoky se vysusují nad bezvodým. síranem hořečnatým, odpařování rozpouštědla se provádí na rotační odparce za sníženého tlaku (600 - 4000 Pa) s teplorou lázně až 60 ^eC, (iii) termín chromatografie označuje velmi rychlou chromatografii na silikagelu; termín chromatografie s obráceným fázemi označuje chromatografií na oktadecylsilanem (ODS) potaženém nosiči s průměrem částic 32 - 74 /um, známém jako PREP-40-ODS (Art 731740-100 od firmy Bodman Chemicals, Aston, PA, USA), chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se provádí na silikagelových deskách, (iv) průběh reakcí byl obecně sledován pomocí chromatografie na tenké vrstvě a reakční doby jsou uvedeny pouze pro ilustraci, (v) teploty tání nejsou korigovány, uvedené teploty tání jsou hodnoty získané pro materiály připravené jak je popsáno, v případě některých příprav může polymorfismus způsobovat izolaci materfiálů s odlišnými teplotami tání, (vi) konečné produkty vykazovaly uspokojivé NMR-spektrum (protonová nukleoární magnetická rezonance), (vii) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejde nutně o výtěžky, kterých lze dosáhnout pečlivým provedením postupu, přípravy byly opakovány, pokud bylo požadováno více materiáiu, (viii) pokud jsou uvedeny údaje NMR, jsou ve formě hodnot delta pro hlavní diagnostické protony, uvedených v ppm, vztažených na tetramethylsilan (TMS) jako vnitřní standard, Stanovených při' 300 MHz za použití perdeuterodimethylsulfoxidu jako rozpouštědla, jsou používány běžné zkratky pro tvar signálu, u AB-spektra jsou uváděny přímo pozorované posuny, vazebné konstanty (coupling constants, J) jsou uvedeny v Hz, Ar tam, kde je toto označení uvedeno, představuje aromatický proton (ix) chemické symboly mají jejich obvyklý význam, (x) poměry rozpouštědel jsou uváděny jako poměry obj.,em / / objem (v / v), a (xi) měření hmotové spektrometrie (MS) byla prováděna s energií elektronů 70 elektronvoltů způsobem ionizace nárazem elektronů (electron impact, El) za použití přímo exponované sondy, kde je to uvedeno, byla ionizace prováděna pomocí chemické ionizace (Cl) nebo ionizace rychlými neutrálními částicemi (fast atom bombardment, FAB), jsou uváděny hodnoty pro m/z, obecně jsou uváděny pouze ionty, které indikují výcno z i hmotu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl] -2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

K roztoku 0,112 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methvl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu v 5 mi methanolu. se přidá. 0, 057 g 4-hydrox.y-4-fenylpiperidinu a pH se upraví na hodnotu 6 přidáním kyseliny octové. Přidá se 0, 030 g natriumkyanborohydridu, poté se reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, naředí se nasyceným rozhdkem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Organické vrstvy se vysuší a odpaří, čímž se získá 0,104 g 3-[l-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu ve formě pěnovité látky. Tento materiál se přemění na hydrochlorid následujícím způsobem. Výše uvedený produkt se rozpustí ve 2.ml suchého dichlormethanu a přidají se 2 ml kyseliny chlorovodíkové v etheru. Výsledný roztok se naředí bezvodým etherem, míchá se po dobu 2 hodin a výsledná sraženina se izoluje, čímž se získá 0,075 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při teplotě 160 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 509 (M+l)

NMR: 1,79 (široký signál, 2, 3,32 (s, 3), 3,75 (široký ” signál, 1) , 4, SS (m, - 1) , 5, 44 ( s, 1) , 6 , S 0 - 7, 95 Tm,

12)

Analýza pro C_;9H₃₀Cl_;N;.O₂ . HCI. 0, 5H_;O :

vypočteno: 62,75 % C, 5,81 % H, 5,13 % N; nalezeno: 62,79 % C, 5,89 % H, 4,89 % N.

Intermediární 3- (3,4-dichlorfenyl) -3- (-2-methyl-3-oxo53

-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yi)propionaldehyd se syntetizuje následovně:

a. Ethyl-3,4-dichlorfenylacetát

K roztoku 39 g 3,4-dichlorfenyloctové kyseliny ve 300 ml ethanolu se přidá 15 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, naředí se vodou -a- etherem. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší ..se a odpaří, čímž se získá 44,27 g esteru.

Hmotová spektrometrie: m/z =233 (M+l)

NMR: 1,2 (t, 3, J=4 ) , 3,76 (s, 2), 4,09 (q, 2, J=4) , 7,23 ídd, (m, 2)

b. Ethylester 2-(3,4-dichlorřenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxv)máselné kyseliny . Ό ,1 _ -J 4 U Ί _ rr _ _ . . Z _ _ 4- Λ i- . ,

J u. iul ící:v duu ethylK r o z t o ku 23,3 g tetrahydrofuranu se přidá 4,0 g 60% disperze hydridu sodného v oleji a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se roztok 20,9 g lhbrom-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethanu v 50 ml tetrahydrofuranu. Po míchání při teplotě, místnosti po dobu 16 hodin se reakční směs zpracuje nasyceným roztokem chloridu amonného, etherem, roztokem chloridu sodného a roztokem hydrogenuhličitanu sodného . .^Organická _ vrstya ye oddělí a vodná vrstva se' extrahuje etherem. Smíchané organické extrakty se promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří, čímž se získá olejovitá lázka. Chromatografickým zpracováním za použití dichlormethanu jako eiučního činidla, se získá 5,87 g etheru.

Hmotová spektrometrie: m/z = 277 (M-84)

NMR: 1,14 (t, 3, J'7), 1,94 (m, 1), 2,27 (m, 1), 3,62 (m,

2), 3,80 (m, 1), 4,08 (m, 2), 4,43 (m, 1), 7,31 (m, 1) ,

7,59 (m, 2)

c. 2-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butyryl]-N-methylbenzamid

Roztok 0,406 g N-methylbenzamidu v 10 ml tetrahydrofuranu· se ochladí na - teplotu 0 ^aC a přidá' se 2,4 ml - 2/5M roztoku n-butyllithia. Výsledný- žlutý roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Na konci této doby se tento žlutý roztok přenese pod dusíkem pomocí hadičky do roztoku 1,08 g ethylesteru 2-(3, 4-dichlorfenyl)-4-(tetpahydropyran-2-vloxy)máselné kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C. Výsledná reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Po uplynutí 30 minut se reakční směs zpracuje nasycenými roztokem chloridu amonného a extrahuje se etherem. Organická vrstva se vysuší a odpaří, čímž se získá olejovitá látka. Chromatografickým zpracováním za použití směsi ehxanu a isopropanolu v poměru 20 : 1, 9 : 1 jako elučního činidla se získá 0,12 g amidu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 366 (M-84)

NMR: 3,00 (S, 3), 3,345 (s, 3), 4,4 (m, 1), 6,65 (s, 1),

7,12 (m, 2), 7,33 (m, 1), 7,34 - 7,55 (m, 4)

d. (lR*,3'R⁺)-3'-(3,4-dichlorfenyl)-2-methyl-2,3-dihydro-lK-isoindol-l-spiro-2'-(tetrahydrofuran)-3-on

K roztoku 0,913 g 2-[ 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetra* hydropyran-2-yloxy)butyryl1-N-methylbenzamidu v 50 ml methanolu se přidá 0,25 g silně kyselého iontoměniče a výsledná suspenze se zahřívá po dobu 16 hodin na teplotu °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, ztfiltruje se přes vrstvu křemeliny a odpaří. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : i jako čiueního činidla se získají dva produkty. Rychleji se pohybující složka (0,199 g) a pomaleji se pohybující složka (0,215 g) se studují pomocí NMR za použití experimentů, vazby proton-proton a určí se jejich struktury. Pomaleji se pohybující isomer, (IR*,3'R*)-3'-(3,4-dichlorfenyl)-2-methyl-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-spiro-2'-(tetrahydrofuran) -3-on, se použije v následujícím stupni bez další charakterizace·.

e. 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-hydroxypropyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

K roztoku 0,619 g (IR*, 3 ' R* ) -3 ' - (3,4-dic’nlorfenyl)-2-methyl-2,3-dihvdro-lH-isoindol-l-spiro-2'-(tetrahydrofuran) -3-onu v 50 ml methanoluse přidá 10% palladium na uhlí (0,1 g) a provádí se hydrogenace za atmosférického ;.tlaku po dobu 3 hodin. Reakční směs se zfiitruje přes vrstvu křemeliny a odpaří. Chromatografickým- zpracováním za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 0,192 g alkoholu. Hmotová spektrometrie: m/z = 350 (M+l)

NMR (deuterocnloroform): 2,23 (m, 2), 3,31 (s, 3), 3,5 (m,

1), 3,63 (m, 2), 4,65 (d, 1, J=4), 6,50 - 7,79 (m, 7)

f. . 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

Roztok 0,095 g oxalylchloridu v 10 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu -73 °C a přidá se k němu 0,117 g dimethylsulfoxidu. Reakční směs se míchá po»· dobu 2 minut při teplotě -78 °C, poté se k ní přidá roztok 0,175 g 3-(1-(3,4-dichlorfenyl)-3-hydroxypropyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-onu ve 2 ml dichlormethanu a v míchání se pokračuje po dobu 30 minut. Přidá se 0,388 g diisopropylethylaminu a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, poté se naředí vodou a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se přefiltruje přes aktivovaný křemičitan hořečnatý (Florisil) a odpaří se, čímž se získá 0,112 g aldehydu ve formě olejovité látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 348 (M+l)

Intermediární l-brom-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethan se připraví následovně:

g. Směs 94,04 g čerstvě předestilovaného 2-bromethanolu ve 200. ml hexanu se ochladí na ledu a pomalu se přidá 75,35 g dihydropyranu. Po dokončení přidávání dihydropyranu se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti za míchání po dobu 30 minut a' podé. se míchá po dobu další 1 hodiny. Reakční směs se zahustí oddestilováním hexanu za atmosférického tlaku a. zbytková kapalina se destiluje za sníženého tlaku, čímž se získá 122 g kapaliny o teplotě varu 55 - 85 °C při tlaku

13,3 Pa.

Hmotová spektrometrie: m/z = 209 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,65 (m, 6), 3,5 (m, 4), 3,72 - 4,66 (m, 4), 4,68 (t, 1, J=8)

Příklad 2 . _ __.......... ₌ (3R*)-3-f(lR*)-1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenyipiperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hvdrochlorid

0,265 g (3R*)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-((IR*)-2-methyl-3-OXO-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,135 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu za použicí podobného postupu jako je popsán v příkladu 1. Po zpracování vodou se produkt chromatograficky vyčistí. Za použití směsi dichlormethanu a methanoiu v poměru 20 : 1 jako elučního činidla se získá 0,136 g volného aminu, který se přemění na odpovídající hydrochlorid jak je popsáno v příkladu 1, čímž se, získá 0,16. g sloučeniny uvedené v názvu,. ........ ,,,

Hmotová spektrometrie: m/z = 509 (M+l)

NMR: 1,78 (široký signál, 2), 2,09 (široký signál, 2), 3,25 (s, 3), 3,77 (široký signál, 1), 4,90 (m, 1), 5,43 (s, i) , 7,14 - 7,57 (m, 12; .......

Analýza pro C-gH^Cl-N-O-.HCl.H.O:

vypočteno: 61,76 % C, 5,89 % H, 4,96 % N; nalezeno: 6.2,13 % C, 5,71 % H, 4,91 % N.

Intermediární (3R*)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-[(lR⁺)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl]propionaldehyd se syntetizuje následovně:

a. Ethylester 2-(3,4-dichlorfenyl)pent-4-enové kyseliny

K suspenzi 4,0 g 60% disperze hydridu sodného v. oleji ve 25 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá roztok

23,3 g ethyl-3,4-dihclorfenylacetátu a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu -15 ’C a přidá se kní 12,1 g allylbromidu. Reakční smě se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, poté se k ní přidá nasycený roztok chloridu amonného a naředí se etherem. Vodná vrstva se extrahuj e etherem a smíchané organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného. Vysušením a odpařením organické vrstvy se získá 20,2 g alkenu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 273 (M+l)

NMR (deuterochloroform) : 1,19 (t, 3, J=7), 2,7 (m, 2), 3,57

- 53 (m, 1), 4,11 (m, 2), 5,0 (m, 2), 5,7 (m, 1), 7,15 7,42 (m, 2)

b. 2 - [2 - (3,4-dichlorfenyl)pent-4-enoyll-N-methylbenzamid

Roztok 6,75 g N-methylbenzamidu ve 300 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -15 °C a přidá se k němu 59 ml 1,7M roztoku terč.butyllithia. Výsledný jasně červený roztok se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě -15 °C, ochladí se na teplotu -73 °C a pomalu se k němu přidá roztok 13,65 g ethylesteru 2-(3 , 4-dichlorfenyl)pent-4-enové kyseliny v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 hodiny, poté se k ní přidá nasycený roztok chloridu amonného, naředí se etherem a vodná vrstva se extrahuje etherem. Organické vrstvy se opromyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru i : 1 jako elučního činidla se získá

1,3 g amidu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 362 (M-í-i)

NMR. (deuterochloroform): 1,83' (široký signál, 1), 2,08 (široký signál, 1), 2,94 (s, 3), 3,39 (m, 1), 4,85 (m,

2), 5,43 (m, 1), 6,34 -7,6 (m, 7) c . (3R*)-3-[(IR*)-1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

Roztok 3,91 g 2-[2-(3,4-dichlorfenyl)pent-4-enoyl]-N-methylbenzamidu se míchá ve 100 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti až se úplně rozpustí a poté se přidá 50 mi triethylsiianu. Tato reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin a poté se ochladí na teplotu místnosti. Po odpaření se zbytek postupně zpracuje 100 mi toluenu a methanolem a nízkovrcucí materiál se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a přidá se roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, smíchané organické vrstvy se promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sdoného, IN roztokem hydroxidu . sodného, .roztokem - hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a isopropanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla se získají dvě sloučeniny. Rychleji se pohybující složkou je 0,33 g (R*,R*)-isomeru substituovaného isoindolonu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 346 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,1 (m, 2), 3,26 (s, 3), 4,63 (d, 1,

J=3,5), 4,95 (m, 2), 5,56 (m, 1), 6,77 (m, 1), 7,07 (m,

1), 7,32 - 7,46 (m, 4), 7,8l' (m, 1)

d. (3R* )-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-( (IR*)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lK-isoindol-1-yl)propionaldehyd

K roztoku 0,27 g (3R*)-3-[(IR*)-1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-i-onu v 9 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,3 ml 0,128M roztoku oxidu osmičelého ve vodě a poté roztok 0,314 g jodistanu sodného v 5 ml vody po částech o objemu 1 ml během 20 minut. Na konci tohoto přidávání se reakční směs míchá po dobu dalších 10 minut, naředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se' promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří, čímž se získá 0,268 g aldehydu.

Hmotová“ípěktrometríel· m/z~'= 34Š“ (M+l)~ ”

Tento materiál se použije ve výše popsaném stupni bez dalšího čištění.

Příklad 3 (3R*)-3-[(1S*)-1-(3,4-dichlorfenyi)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

0,304 g (3R*)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-((1S*)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,156 g . 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu jako je popsáno v příkladu 1. Po 'zpracování vodou se produkt chromatograficky vyčistí. Za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20 jako elučního činidla se získá

0,31 g (3R*)-3-[(1S*)-1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy-4-řenylpiperidin-l-yl)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu, který se přemění na 0,3 g hydrochloridu za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 1.

Hmotová spektrometrie: m/z = 509 (M+l)

NMR: 1,82 (široký signál, 2), 2,9 (m, 1), 3,03 (s, 3), 3,51 (široký signál, 2), 3,7 (široký signál·, 1), 4,90 (m, 1) , 5,47 (s, 1), 6,79 - 7,96 (m, 12)

Analýza pro C₂₉H₃₀Cl₂N₂O₂. HCI. 0,5H₂O:

vypočteno: 62,77 % C, 5,81 %' H, 5,04 % N; nalezeno: 62,57 % C, 5,58 % H, 4,80 % N.

Intermediární (3R*)—3—(3,4-dichlorfenyi)-3-[(1S*)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl]propionaldehyd se synzetlzuj e' následovně: '...... = , ·

a. (3R*)-3-[(lS*)-l-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-methy1-2,3-dihydroisoindol-l-on

Pomaleji se pohybující isomer popsaný v příkladu 2.c.

se chromatograficky izoluje, čímž se získá 0,549 g (3R*)-3-[(1S*)-1-(3, 4-dichlorfenyi)but-3-enyl]-2-methyl-2,3O 2_

-dihydroisoindol-l-onu.

Hmotová spektrometrie: m/z - 346 (M-i-i)

NMR (deuterochloroform) : 2,73 (m, 2), 3,11 (s, 3), 3,43 (m, .1), 4,67 (d, 1, J=4), 5,1 (m, 2), 5,75 (m, 1), 6,55 (dd, 1, J=2,8), 6,30. (d, .1, J=2), 7,10 - 7,73 (m, 5)

b. (3R*)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-((13*)-2-methvl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

Reakcí . 0,5 . g (3R* ).-3-[ (1S* )-1-( 3, 4-dichlorfenyl) but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu s 0,55 ml 0,128M oxidu osmičelého ve vodě a 0,65 g jodistanu sodného za použití ...podobného postupu jako je popsán v příkladu 2.d. se získá sruový materiál, který se chromatograficky vyčistí, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 0,304 g (R*,S*)-aldehydu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 348 (M-s-1)

Příklad 4 (-)-(3R/3S)-3-[(1S/IR)-1-(3,4-dichlorfenvl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propylj-2-methyl-2,3-dihydroisoindoi-l-on-hydrochlorid

1,2 g racemického (3R*)-3-[ (1S*)-1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl]-2-methy1-2,3-dihydroisoindol-l-onu se suspenduje ve 200 ml dichlormethanu a přidájihbe '3' Mí* lN'“hydrůxÍdlr“sdČíhěhó'M Po' i5romYcftani'‘ⁱ cihl7“pH 9,0, a přidá se 35 g bezvodého síranu sodného. Po filtraci a odpaření se získá 1,04 g volné báze. Tento materiál .se podrobí chromatografií na celulózové OD-koloně za použití směsi ehxanu, ethanolu a acetonitrilu v poměru 60 : 40 : 2 jako elučního činidla. Rychleji se pohybující pík se izoluje, čímž se získá olejovitá látka, která se přemění na hydrochlorid postupem podobným jako je popsán v příkladu 1, čímž se získá 0,35 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, tající za rozkladu při teplotě 185 °C.

[a]_D = -20° (koncentrace 1,0 v methanolu)

Hmotová spektrometrie: m/z = 509 (M+l)

NMR: 1,95 (d, 2, J=14), 2,71 (široký signál, 2), 3,0 (široký signál, 3), 3,13 (s, 3), 3,64 (široký signál, 1), 4,71 (s, 1), 6,66 (d, 1, J=7) , 6,83 (s, 1), 7,17 - 7,75 (m,

- ‘.10).. .. - .....

Analýza pro C_£9H₃₀Cl_£N_£O_£. HCI. 0, 6 6H-0 :

vypočteno: 62,44 % C, 5,84 % H, 5,02 % N; nalezeno: 62,21 % C, 5,72 % H, 4,97 % N.

Příklad 5 ( + ) - (3R/3S) -3-Γ (1S/1R) -1- (3,4-dichlorfenyl) -3-(4-’nydroxy-4-fenvlpiperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hvdrochlorid

Izoluje se pomaleji se pohybující pík při chromatografické separaci (3R*)-3-[(IS*)-1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu, čímž se získá (+)-isomer ve formě olejovité látky. Tento materiál se přemění na odpovídající hydrochlorid postupem podobným jako je popsán v příkladu 1, čímž se získá 0,345 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při teplotě 185 °C.

[cc]_D = +22° (koncentrace 1,0 v methanolu)

Hmotová spektrometrie: m/z = 509 (M+l)

NMR: 1,93 (d, 2, J=12), 2,69 (široký signál, 2), 3,10 (široký signál, 3), 3,63 (široký signál, 1), 4,69 (s,

1), 6,65 (široký signál, 1), 6,83 (s, 1), 7,15 - 7,71 (m, 10)

Analýza pro C₂₉H₃₀Cl₂N₂O₂. HCI. 0, 6 6H₂O :

vypočteno62,44 % C, 5,84 %. H, 5,02 % N; nalezeno: 62,49 % C, 5,85 % H, 4,91 % N.

Příklad 6

3- [1- (3,4-dichlorfenyl) -3--(4-hydroxy-4-f enylpiperidino) propyl]-2-methyl-2H-isochinolin-l-on

0,303 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-oxopropyl]-2-methyl-2H-isochinolin-l-onu se podrobí .reakci s 0,15 g

4- hydroxy-4-fenylpiperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 1. Po zpracování vodou se produkt vyčistí pomocí sloupcové chromatografie. Za použití ethylacetátu a poté směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné iátkv o teplotě tání 100 - 102 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 521 (M+l)

NMR: 1,55 (t, 2, J=12), 1,89 (m, 2), 2,10 (m, 1), 2,28 (m, 5), 3,35 (s, 3), 4,46 (široký signál, 1), 6,90 (s, 1), 7,17 - 7,71 (m, 11), 8,18 (d, 1, J=8)

Analýza pro C₃₀H₃₀Cl₂N₂O₂.0,5H₂O:

vypočteno: 67,92 % C, 5,89 % H, 5,28 % N; nalezeno:_ 68,22_ % C, 5,_86 % H, 5,16 % N.

Intermediární 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-oxopropyl]-2-methyl-2H-isochinolin-l-on se syntetizuje následovně:

a . 2-[3-(3,4-dichlorfenyl)-2-oxo-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentyl]-N-methylbenzamid

K roztoku 1,49 g N-methyl-o-toluamidu v 50 mi tetrahydrofuranu se při teplotě -15 °C přidá 14 ml 1,7M roztoku terč.butyllithia. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny a výsledný světle červený roztok se ochladí na teplotu -78 ’C. K reakční směsi se přidá roztok 3,61 g ethylesteru

2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)máselné kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu a výsledný bezbarvý roztok se nechá.během 1 hodiny zahřát na teplotu místnosti. Do reakční směsi se nalije nasycený roztok chloridu amonného a poté se naředí etherem. Vodná vrstva se extrahuje etherem a organické -vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří, čímž se získá 5,2 g ketonu, který se použije v následujícím stupni bez' dalšího čištění.

b . 3- [1- ('3,4-dichlorfenyl) -3-hydroxypropyl] -2-methyl-2H-isochinolin-l-on

K roztoku 2-[3-(3,4-dichlorfenyl)-2-ΟΧΟ-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentyl]-N-methylbenzamidu ve 200 ml methanolu se přidá 0,5 g silně kyselého iontoměniče a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakční směs, se nechá ochladit na teplotu'místnosti, zfiltruje se přes vrstvu křemeliny a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a 'ethylacetátu ‘v poměru.....'1 : “Γ jaTKcV ěTuční ho “činidla se ' žiska

1,65 g alkoholu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 361 (M+l)

NMR (deuterochloroform) : 2,08 (m, i), 2,37 (m, 1), 3,4^-7 ,(s,

3), 3,77 (m, 1), 3,80 (m, 1) , '4,39 (m, 1), 6,58 (s, 1),

7,11 (dd, 1, J=2,8), 7,33 - 7,69 (m, 5), 8,41

J=l,8) (dd, 1,

c. 3-(1-(3,4-dichlorfenyl)-3-oxopropyl]-2-methyl-2H-isochinolin-l-on

0,36 g 3-'[i-(3,4-dichlorfenyl) -3-hydroxypropyl] -2-methyl-2H-isochinolin-l-onu se oxiduje za použití podobného způsobu jako je popsán v příkladu i.f., čímž se získá 0,33 g aldehydu ve formě olejovité látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 360 (M+l)

Tento materiál se použije ve výše popsané reakci bez dalšího čištění.

Příklad' 7

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl]-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

0,75 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,34 g

4-hydroxy-4-fenylpiperidinu jak je popsáno v příkladu i. Po chromatografickém zpracování za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20 : 1 jako elučního činidla se volný amin převede na hydrochlorid, čímž se získá 0,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky tající za rozkladu při teplotě 190 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 495 (M+l)·

NMR (deuterochloroform): 2,02 (široký signál, 4),. 2,70 (široký signál, 4), 4,92 (široký signál, 1), 6,95 7,73 (m, 12)

Analýza pro C_2gH₂₃Cl.N_;O.. HCI. 0,5110 :

vypočteno: 62,17 % C, 5,59 % H, nalezeno: 62,01 % C, 5,54 % H,

5, 13 % N ;

4, 98 % N.

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-oxo-2, 3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se připraví následovně:

a. N-terc.butylbenzamid

K roztoku 14,0 g benzoylchloridu ve 100 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C pomalu přidá 14,6 g terc.butylaminu. Po dokončení přidávání se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti během jedné hodiny a poté se naředí dichlormethanem. _ Promytím roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušením a odpařením organické vrstvy se získá amid, který se překrystaluje z 50 ml horkého ethylacetátu, čímž se získá 11,7 g pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 178 (M+l)

NMR (deuterochloroform) : 1,48 (s, 9), 5,94 (široký signál,

1), 7,44 (m, 3), 7,73 (m, 2)

b. 2-[2-(3,4-dichlorfenyl)pent-4-enoyl]-N-terc.butylbenzamid

K roztoku 5,31 g N-terc.butylbenzamidu ve 200 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 35,3 ml 1,7M roztoku terč.butyllithia a výsledný oranžový roztok se míchá po dobu 15 minut při teplotě -73 °C, zahřeje se na teplotu 0 °C a míchá se po dobu 30 minut a nakonec se zahřeje na teplotu místnosti. Výsledný žlutý roztok se hadičkou přenese do™ roztoku ' 3, 19 g ethylestěru 2-(3,4-dichiorfenyl)penz-4-enové kyseliny ve 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě -73 °C. Výsledná reakční směs se přenese zpět do nádoby, ve které probíhala lithiace, zahřeje se na teplotu místnosti a přilije se nasycený roztok chloridu amonného. Reakční směs se poté naředí etherem a vodná vrstva se extrahuje dalším etherem. Smíchané organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří, čímž se získá polotuhá látka.

Hmotová spektrometrie: m/z = 404 (M+l)

Tento materiál se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

c. 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enylidin]-2,3-dihydroisoindol-l-on

Roztok 5,12 g 2-[2-(3,4-dichlorfenyl)pent-4-enoyl]-N-terc.hutylbenzamidu v 50 ml kyseliny trifluoroctové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin a poté se odpaří. Zbytek se suspenduje v roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se .ethylacetátem. Smíchané organické vrstvy se vysuší a odpaří, čímž se získá surový produkt. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a ethylacetátu nejprve v poměrů 4 : i a poté 1 : 1 se získají dvě frakce obsahující směs E- a Z-izomerů alkenu. Tento materiál se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

d. 3 - [1- (3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2,3-dihydroisoindol-l-on

K roztoku 1,69 g směsi (E)- a (Z)-3-[1-(3,4-dichlorfenyl) but-3-enylidin]-2, 3-dihydroisoindol-l-onu, . popsané v příkladu 7.c. ve 30 ml kyseliny trifluoroctové se přidá 15 ml triethylsilanu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin ... Na konci..té to doby. .se reakční směs..odpaří. a. zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organická vrstva se promyje hydrogenuhiičitanem sodnými, vysuší se a. odpaří. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 se získá 0,64 g 3-[l-(3,4-dichlorfenyi)but-3-enyl]-2, 3-dihydroisoindol-l-onu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 332 (M+l)

NMR (deuterochlorořorm): 2,4 - 2,8 (m, 2), 3,1-3,3 (m, 1),

4,9 (m, 2), 5,1 (m, 1), 5,6 (m, 1), 6,9 - 8,05 (m, 8)

e. 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-oxo-2,3-dihydro-IH-isoindol-1-yl)propionaldehyd

0,64 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyi)but-3-enyl]-2,3-dinydroisoindol-l-onu se oxiduje na odpovídající aldehyd za použití podobného- způsobu jako je- popsán v příkladu · 2 .d., čímž se získá 0,75 g hnědé oiejovité látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 334 (M+l)

Tento aldehyd se použije v následujícím stupni popsaném výše bez dalšího čištění.

Příklad 8 (3R)-3-C(1S)-1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-methylsulfinylfenyi)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

K roztoku 0,54 g (3S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-[(IR)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindo1-1-yl]propionaldehydu v 10 ml methanolu se přidá 0,61 g 4-(2-methylsulfinylfenyi)piperidinu a pH se upraví na hodnotu 3 kyselinou octovou a triethylaminem. Po přidání 189 g natriumkyanborohydridu se reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, okyselí se 10% kyselinou chlorovodíkovou, míchá se po dobu 15 minut a poté se naředí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci dichlormethanem se organická vrstva vysuší a odpaří, čímž se získá surový produkt. Tento materiál se chromatograficky vyčistí za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20 : 1 jako číueního činidla, čímž se získá 0,414 g požadovaného 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(269

-methylsulřinylfenyl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu. Tento materiál se přemění na hydrochlorid následujícím způsobem. Materiál se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu a přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (2 ml) . - Výsledný roztok, se naředí . 80 ml.. bezvodého etheru, míchá se po dobu 4 hodin a výsledná sraženina se izoluje, čímž se získá 0,35 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 180 - 138 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 555 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,0 (široký signál, 2), 2,3. (široký signál,.2), 2,7 (s, 3), 3,1 (s, 3), 3,6 (t, 2,

J=15), 3,76 (m, 1),	4,9	(d, 1, J=2,4),
J=7,8), 7,0 (s, 1), 7,	3-7	,98 (m, 9)
a pro C30H3;:C . HCl. H-0:
vypočteno: 59,07 % C,	5,78	% H, 4,59 % N;
nalezeno: 59,06 % C,	5,72	% H, 4,45 % N.

Intérmediární (3S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-[(IR)-2-methyl—3—oxo—2,3 —dihydro—IH—isomdol—1—yl] propionaldehyd se oři — praví jak je popsáno v příkladu 57 odstavcích a. - c..

inoermeaiarni + -i z-mernyisu±nnyirenyi) piperidin ,se připraví jak je popsáno v příkladu 66 odstavcích d. - h..

Příklad 9

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-hydroxyethyl)piperidino)propyl·]-2-mechy1-2; 3-dihýdroisoindol-l-on-hydrochiorid 0,387 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,13 g 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky nečistí, aie převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je

ΊΟ popsáno v příkladu 3, čímž se získá 0,173 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při teplotě 119 - 125 °C. Hmotová spektrometrie: m/z = 461 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,5 - 2,4 (m, 15), 3,1 (s, 3), 3,56 (široký signál, 2), 3,7 (široký signál, 2), 4,7 (s, 1),

6.6 (d, 1, J=7,5), 6,8 (s, 1), 7,13 (d, 1, J=8) , 7,4 7.7 (m, 4)

Analýza pro C₂₅H₃₀Cl₂N;.O₂. HCI:

vypočteno: 56,19 % C, 6,03 % H, 5,24 % N; nalezeno: 56,01 % C, 5,77 % H, 5,06 % N.

.Příklad 10

3-[1-(3,4-dichiorfenyl)-3-(4-(3-methoxyfenyl)piperidino ) propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochloríd

0,52 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2, 3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0>,41 g 4-( 3-methoxyfenyl) piperidinu podobným .způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky vyčistí a převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,16 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 210 - 220 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 523 (M+l)

-NMR (perd-euterodi-methy-lsulfo-xidA :1,98- 2, 1 ' m, -4 ί , 2 >79 (m,

2) ,	3,06 (s, 3),	3,7	(s, 3), 4,37	(d, 1, J=3,2),	6,3
(m, .	4), 6,93 (s,	1) ,	l',23 - 7,35	(m, 2) , 7,5 (s,	2) ,
7, 65	(m, 1) , 7, 95	(d,	1, J=7,5)

Analýza pro C₃₀H₃₂Cl₂N₂O₂.1,5HC1:

vypočteno: 62,32 % C, 5,84 % H, 4,85 % N;

nalezeno: 62,51 % C, 5,77 % H, 4,76 % N.

Intermediární 4-(3-methoxyfenyl)piperidin ss připraví následovně:'

a. 1-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4-(3-methoxyfenyl)piperidin

Za použití podobného způsobu jako je popsán v příkladu 13 odstavci b., s tím rozdílem, že reakční směs se nezahřívá nad teplotu -7.8 °C a místo anisolu se použije 3-bromanisol, se připraví uvedený alkohol. Produkt se kontaminován výchozím piperidonem, a to v poměru 2 : 1, jak se zjistí pomocí NMR.

NMR (deuterochloroform): 1,72 - 1,77 (široký signál, 2), 2,04 (široký signál, 2), 3,25 (široký signál, 2), 3,8 (s,

3), 4,0 - 4,25 (široký signál, 2), 5,1 (s, 2), 6,83 (m,

2), 7,02 - 7,4 (m, 2), 7,26 - 7,39 (m, 6)

Hmotová spektrometrie: m/z = 324 (M+18)

Tento materiál se použije v následujícím stupni.:; bez dalšího čištění.

b . 1-benzyloxykarbonyl·-4-(3-methoxyfenyl)piperidin

1,79 g l-benzyloxykarbonyi-4-hydroxy-4-(3-methoxyfenyl)piperidinu se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 13 odstavci c·. Surový produkt se chromatografuje za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činilda, čímž se získá 1,29 g des-hydroxysloučeniny. Hmotoy;á spektrometrie :...m/z_= 32 6 (M+l)_______________.. .......

NMR tohoto materiálu je komplexní. Tento materiál se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

c. 4-(3-methoxytsnyi)piperidin

K 0,42 g 1-benzyl xykarbonyl-4-(3-methoxyfenyl)piperi72 dinu v 5 ml ethanolu se přidá 0,04 g 10% palladia na uhlí a provádí se hydrogenace po dobu 16 hodin při atmosférickém tlaku. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a odpaří se , čímž se získá 0,19 g 4-(3-methoxyfenyl)piperidinu ve formě světle žluté olejovité látky.

NMR (deuterochloroform) : 1,64 - 1,77 (m, 2), 1,85 (široký signál, 2), 2,74 (m, 2), 3,21 - 3,25 (široký signál,

2), 3,80 (s, 3), 6,73 - 6,83 (m, 3), 7,21 - 7,26 (t, 1, J=8)

Hmotová, spektrometrie: m/z = 192 (M+l)

Tento materiál se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

Příklad 11

3- [1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-acetamido-4-fenylpiperidino) propyl] -2-methyl-2,3-dihydro.isoindol-l-on-hydrochlorid ,

0,375 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2, 3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,28 g 4-acetamido-4-fenylpiperidinu podobným způsobem jako je popsári v přikladu 8. Reakční produkt se chromatograficky vyčistí a převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,263 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 185 - 192 °C.

Hmotová spektrometrie:' m/z = 55Ό (M+l) '

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : 1,91 (s, 3), 2,3 (m, 2),

3,06 (s,	3) ,	3,15 (m, 2),	4,87 (	d, 1, J=3,	5) ,	6,8 (d,
1, J=3),	7,0	(d, 1, J=l,8)	, 7,23	(m, 1), 7	,34	(m, 5) ,
7,48 (m,	2) ,	7,65 (m, 1),	7,90 (	d, 1, J=7,	6) ,	8,1 .(s,
1)

Analýza pro C₃₁H₃₃C1₂N₃O₂.1,5HC1:

vypočteno: 60,64 % C, 6,07 % H, 6,84 % N; nalezeno: 60,98 % C, 5,91 % H, 6,75 % N.

Příklad 12

- [1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(4-hydroxyfenyl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindoi-l-on-hydrochlorid

0,378 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,191 g 4-(4-hydroxyfenyl)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky nečistí, ale převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,414 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 150 - 160 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 508 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : 1,93 - 2,06 (m, 4), 2,65 -

2,73	(	:m,	3) ,	3,06 (s,	3), 3,35 (m, 4), 3,6 - 3,7 (m,
3) ,	4,	87	(d,	1, J=3,5),	6,7 - 6,8 (m, 3), 6,9 - 7,0 (m,
3) ,	7,	32	(d,	1, J=8,3),	, 7,50 (s, 2) , 7, 64 (m, 1) , 7, 95
(d,	1,	J=	=7,7)

Analýza pro C₂₉H₃₀Cl₂N₂O₂.1,0HC1.1,0H₂O:

vypočteno: 61,87 % C, 5,73 % H; nalezeno: 6.2,13 % C, 5,94 % H.

Intermediární 4-(4-hydroxvfenyl)piperidin se připraví následovně:

a. 4-benzyioxybrombenzen

K roztoku 17,3 g 4-bromfenolu ve 200 ml dimethylfcrmamidu se přidá 15,2 g uhličitanu draselného a poté i~,l· g

- 74 (11,9 ml) benzylbromidu. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a poté se naředí vodou a hexanem. Vodná vrstva se extrahuje směsí hexanu a etheru v poměru 5 : 1. Organické extrakty se promyjí vodou, IN hydroxidem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří, čímž se získá 23,4 g brombenzenu ve formě bílé pevné látky.

NMR (deuterochloroform): 5,03 (s, 2), 6,85 (dd, 2, 0^=5,

J,=2) , 7,3-7,4 (m, 7)

Hmotová., spektrometrie: m/z = 2 63 (M+l)

Tento materiál se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

> t i

b. l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4-(4-benzyloxyfenyl)pioeridin

Roztok 6,6 g 4-benzyloxybrombenzenu v tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -78 °C a přidá 10 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu dobu 20 minut při teplotě -78 °C a l-benzyloxykarbonyl-4-piperidonu v 5 Reakční směs se míchá při teplotě -78 poté po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C. K výslednému roztoku se přidá 10 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje. roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří, čímž se získá surový produkt, který se podrobí .„chromatografii za použití směsi hexanu a „isopropanolu... ...v poměru 9 : 1 jako elučního činidla, čímž se získají dvě frakce, o hmotnosti 1,91 g a 4,05 g. První frakci tvoří směs alkoholu a výchozího ketonu v poměru 1 : 1, jak se zjistí pomocí NMR, zatímco druhou frakcí je alkohol 39 %) .

125	ml
přidá	se
míchá	po

pooé se přidá 5,85 g ml tetrahydrofuranu. °C po dobu 1 hodiny a :k cmí vyrs:

ς, J=13), 2,04 (široký šircký signál, 2), 5,05

NMR (deuterochloroform): 1,74 (d, sicnál, 1), 3,32 (m, 2), 4,09 (m, 12)

- 75 (s, 2), 5,14 (s, 2), 6,96 (m, 2), 7,29 Hmotová spektrometrie: m/z = 450 (M+18)

c. 1-benzyIoxykarbonyl-4-(4-benzyioxyfenyl)piperidin l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4-(4-benzyloxyfenyl)piperidin se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 13 odstavci c. Surový produkt se chromatografuje za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činilda, čímž se získá 3,48 g des-hydroxysloučeniny kontaminované odpovídajícím alkenem.

Hmotová spektrometrie: m/z = 402 (M+l)

NMR tohoto ..materiálu je komplexní. Tento materiál se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

c. 4-(4-hydroxyfenyl)piperidin

0,65 g l-benzyloxykarbonyl-4-(4-benzyloxyfenyl)piperidinu se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 10 odstavci c., čímž se získá 0,28 g 4-(4-hydroxyfenyl)oiperidinu ve formě hnědé pevné látky.

NMR (deuterochloroform): 1,3 - 1,5 (m, 2), 1,6 (široký signál, 2), 2,9 - 3,0 (široký signál, 2), 6,66 ' (d,

J=8), 6,99 (d, 2, J=8)

Hmotová spektrometrie: m/z = 178 (M+l)

Tento materiál se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění: ' ^_ ··----···-·- - ·· -··................. .. . -™ - .......

Příklad 13

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-methoxyfenyl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

0,368 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl) propionaldehydu se podrobí reakci s 0,203 g 4-(2-methoxyfenyl)piperidinu podobnými způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky nečistí, ale převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,469 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 175 - 182 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 523 (M+l) v

NMR (perdeuterodimetnylsulfoxid) : 1,83 - 1,90 (m, 3), 2,05 2,13 (m, 2), 2,80 (m, 1), 3,07 (s, 3), 3,57 (m,.2), 3, (s, 3), 4,89 (d, 1, J=3,7), 6,7 (dd, 1, J=8,4, 2), 7,0 (m, 3), 7,12 - 7,6 (m, 6), 7,94 (d, 1, J=7,5)

Analýza pro C₃₀H₃₂Cl₂N-O₂.1, 0HC1.1,5H,O:

vypočteno: 61,39 % C, 6,13 % H, 4,77 % N; nalezeno: 61,33 % C, 6,12 % H, 4,99 % N.

Intermediární 4-(2-methoxyfenyl)piperidin se připraví následovně:

a. l-benzyloxykarbonyl-4-piperidon

Suspenze 11,96 g 4-piperidon-hydrochloridu ve 150 ml tetrahvdrofuranu se ochladí na teplotu 0 '°C a přidá se k ní 14,3 ml benzyl-chlorformiátu. K reakční směsi se po kapkách přidá 67 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (7,84 g v 76 ml vody) a směs se míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodou, vysuší se a odpaří, čímž se získá 20,58 g piperidonu ve formě světle žluté olejovité látky.

NMR (deuterochloroform): 2,45 (t, 4, J=6), 3,79 (t, 4, J=6),

5,18 (s, 2), 7,32- 7,38 (m, 5)

Hmotová spektrometrie: m/z = 234 (M+l)

Tento materiál se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

b. l-benzyloxykarbonyi-4-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)piperidin .................

Roztok 2,19 g anisolu v 50 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -78 °C a přidá se 12 ml 1,7M roztoku terč.butyllithia v pentanu. Výsledná reakční směs se zahřeje na teplotu -15 °C a míchá se po dobu 45 minut. Reakční směsse znovu ochladí na teplotu -78 °C a přidá se roztok 4,57 g l-benzyloxykarbonyl-4-piperidonu v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu -15 °C, míchá se po dobu 1 hodiny, poté se nechá zvýšit na teplotu místnosti a míchá se po dobu 72 hodin. Reakční směs se^;naředí vodou a extrahuje se několikrát ethylacetátem. Smíchané organické vrstvy se vysuší a odpaří, čímž se získá surový produkt. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako eiučního činidla se získá 2,98 g směsi alkoholu .a výchozího materiálu.

NMR (deuterochloroform): 1,95 - 2,04 (m, 4), 2,9 (široký

signál, 2), 3, 90	(s, 3), 5,15 (s, 2), 6,93 - 6,99 (m,
2), 7,21 - 7,36	(m, 7)
Hmotová spektrometrie:	m/z = 342 (M+l)
Tento materiál ;	se použije v následujícím stupni bez

dalšího čištění.

c. 1-benzyloxykarbonyl-4-(2-methoxyfenyl)piperidin

K roztoku 2,59 g l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy4-(2-methoxyfenyl)pipěridinu ve 45 ml dichlormethanu se přidá 8,6 g kyseliny trifluoroctové a poté 17,5 g triethylsilanu. Výsledná hnědá reakční směs se míchá po dobu 5 minut a poté se vylije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Hydrogenuhličitanový roztok se extrahuje dichlormethanem. Dichlcrmethanový roztok se vysuší a odpaří, čímž se získá 2,1 g des-hydroxysloučeniny.

NMR (deuterochloroform) : 1, 55 - 1,66 (m, 2), 1,78 - 1,82 (široký signál, 2), 2,91 (m, 2), 3,11 (m, 1), 3,8 3.32 (s, 3), 7,32 (široký signál, 2), 5,12 - 5,28 (m, 'Ú 2), 6,84 (d, 4, J=9), 6, 37 - 6, 95 (m, 1), 7,11 - 7,25 (m, 2), 7,29-7,38 (m, 5)

Hmotová spektrometrie: m/z = 326 (M+l)

Tento materiál se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

dt

K roztoku 0,67 g l-benzyloxykarbonyl-4-(2-methoxyfenyl)pipěridinu v 10 ml ethanolu se přidá 4,2 ml cyklohexenu a poté 0,13 g 10% palladia na uhlí. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, poté se ochladí na teplotu místnosti, naředí se etherem a extrahuje se IN kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se zalkalizuje ďiydřogehuhličitanern sodným 'a“‘ext rahuj e se dichlormethan’emT Organické vrstvy se vysuší nad bezvodým síranem sodným a odapří se, čímž se. získá 0,2 g pipěridinu.

NMR (deuterochloroform): 1,60 (d z q, 2, 6^=12, 01=4), 1,73 1.32 (široký signál, 2), 2,74 - 2,83 (d z t, 2, 0^=12,

01=2), 3,02 - 3,2 (m, 3), 3,32 (s, 3), 6,35 (d, 1,

J=3), 6,9 (m, 1), 7,15-7,26 (m, 2)

Hmotová spektrometrie: m/z - 192 (M+l)

Tento materiál se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

Příklad 14

3-(1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-hydroxyfenyl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

0,363 g 3--(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,177 g 4-(2-hydroxyfenyl)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky nečistí, ale-převede .se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,424 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 150 - 160 ’C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 508 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1, 93 - 2,08 (m, 4), 2,75 (m, 1), 3,07 (s, 3), 3,39 (m, 5), 3,67 - 3,71 (m, 32),

4,37 (d-, 1, J=3,7), 6,77 - 6, 80 (m, 3), 6,97 - 7,07 (m,

3), 7,31 (m, 1), 7,50 (m, 2), 7,67 (m, 1), 7,94 (d, 1,

J=7,7)

Analýza pro C₂₉H₂₉C1₂N₂O.. i, 50HC1.0,5H.O:

vypočteno: 60,88 % C, 5,55 % H, 4,90 % N; nalezeno: 61,09 % C, 5,64 % H, 4,73 % N.

₌._Intermedhár7ií__ £-ý2-hydroxyfenyl]_ipiperidin_,..se._=i_připrayí_i následovně:

a. 2-benzyloxybrombenzen

K roztoku 17,3 g 2-bromfenolu ve 200 ml dimethylformamidu se přidá 15,2 g uhličitanu draselného a poté 17,1 g (11,9 ml) benzylbromidu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a poté se naředí vodou a hexanem. Vodná vrstva se extrahuje směsí hexanem a organická vrstva se promyje vodou, IN hydroxidem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří, čímž se získá 22,94 g produktu ve formě bezbarvé olejovité látky. Tento materiál se frakčně destiluje za sníženého tlaku, čímž se získá 16,52 g brombenzenu o teplotě varu 110 - 145 °C za tlaku 1333 Pa.

NMR (deuterochloroform): 5,17 (s, 2), 6,65 (d z t, 1, J=8, J=l), 6,92 - 6,96 (d z d, 1, J=8, J=l), 7,19 - 7,26 (m,

1), 7,33 - 7,42 (m, 3), 7,46 - 7,50 (m, 2), 7,55 (d z d, 1, J=9, J=2)

Tento materiál se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

b. l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4-(2-benzyloxyfenyl) piperidin

Za použití podobného postupu jako je popsané v příkladu odstavci b., s tím· rozdílem, že se použije 2-benzyloxybrombenzen, se priřpraví surová hydroxvsloučenina. Výsledný produkt se podrobí chromatografií za použití směsi hexanu a isopropanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 2,86 g hydroxysloučeniny.

NMR (deuterochloroform): 2,04 (m, 4), 3,4 (široký signál, 2), 4,0 - 4,1 (široký signál, 3), 5,13 - 5,16 (m, 4), 6,96 = - ·— - 7,02 (m, 2) , 7,22 ---7y27- (my ' 3 )', 7/3Ό 7,4Ί (m, '9)‘ =

Hmotová spektrometrie: m/z = 418 (M+18)

c. l-benzyloxykarbonyl-4-(2-benzyloxyfenyl)piperidin l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4-(2-benzyloxyfenyl)piperidin se podrobí podobnému postupu jako je popsán v oříkladu

odstavci c. Výsledný produkt se chromatografuje za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činilda, čímž se získá 1, 67 g piperidinu kontaminovaného nečistotami.

NMR (deuterochloroform): 1,60 ·- 1,64- (m, 2), 1,84 (široký signál, 2), 2,89 (široký signál, 2), 3,15 - 3,2 (m, 1), 4,31 (s, 2), 5,09 (d, 2, J=7), 5,17 (d, 2), 6,91 - 7,15 (m, 2), 7,17 - 7,21 (m, 2), 7,25 - 7,41 (m, 10)

Hmotová spektrometrie: m/z = 402 (M+l)

Tento materiál se použije v následujícím stupni bez dalšího čištěni.

c. 4-(2-hydroxyfenyl)piperidin l-benzyloxykarbonyl-4-(2-benzyloxyfenyl)piperidin se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 10 odstavci c., čímž se získá 0,36 g 4-(2-hydroxyfenyl)piperidinu ve formě hnědé pevné látky.

NMR (deuterochloroform): 1,7 - 1,9 (m, 4'), 2,77 - 2,36 (m,

2) , 2,99 - 3,04 (m, 1), 3,23 (d, 2, J=12), 4,17 (s, 2),

6,72 (d, 1, J=3), 6,84 (t, 1, J=7) , 7,05 (m, 1)

Hmotová spektrometrie: m/z = 178 (M+l)

Tento materiál se použije v následujícím, stupni bez dalšího čištění.

Příklad 15

3- [ 1- (3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrlmidin-l-yl)piperidino)propyl]-2-methy1-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid

0,333 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,133 g 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 3. Reakční produkt se chromatograficky vyčistí a převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0, 424 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 160 až 135 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 514 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,65 (d, 2, J=13), 1,78 (s,

.........Ί) , 2,13 ' (m, 2) , 3) 0 6 (s, 3) , 4,3 9 (m/ 1) , ’ 4,87 (d, 1?

J=3,5), 6,77 (d, 1, J=8,4), 6,96 (s, 1), 7,33'· (d, 1,

J=8,3), 7,50 (m, 2), 7,67 (m, 1), 7,94 (d, 1 J=7,6) /Analýza pro Ο-,Η^ΟΚΝ,Ο,. 2,0HC1.0, 5H~O:

vypočteno: 54,23 % C, 5,90 % H, 9,37 % N; nalezeno: 54,36 % C, 5,86 % H, 9,10 % N.

Intermediární 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidin se připraví jak je popsáno v příkladu 16 odstavcích e. - h..

Příklad 16

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl) piperidino)propyl]-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hvdrochlorid .5 (3c4_-dichlorfenyl·^)_-3-(5-methpxy-_2-methyl-3-oxo-2, 3-dihydro-lH-isoindol-l-yl) propionaldehydu se podrobí reakci s 0,22 g 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu podobnými způsobem jako je popsán v příkladu 8, čímž se získá

0,420 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 165 - 175 °C.

Hmotová spektrometrie:

m/ z

545 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,65 (d, 2, J=12), 1,78 (s,

2), 2,18 (m, 2), 3,08 (s, 3), 3,8 (s, 3), 4,78 (d, ’l,

J=3,5), 6,77 (d, 1, J=8,5), 7,01 (s, 2), 7,18 (dd, 1,

J=8,3, 2,4), 7,35 (d, 1, J=8,2), 7,8 (d, 1, J=8,4)

Analýza pro. C₂₈H₃₄C1.N₄O₃.1, 5HC1.1,5H.O:

vypočteno: 53,61 % C, 6,18 % H, 8,93 % N; nalezeno: 53,56 % C, 6,01 % H, 8,33 % N.

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd ’ se syntetizuje následovně:

a. N-methyl-2-brom-5-methoxybenzamid

Roztok 50 g 2-brom-5-methoxybenzoové kyseliny v 500 ml dichlormethanu se chladí v ledu a přidá se k němu 1 ml dimethylformamidu a poté 29 ml oxalylchloridu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny, poté se odstraní, chladící lázeň a reakční .směs se míchá po dobu dalších 3 hodin a těkavý materiál se odstraní odpařením. Zbytek se ' rozpustí v 500 ml dichlormethanu, ochladí se na ledu a přidá se k němá 40% vodný roztok methvlaminu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, poté se naředí ethylacetátem a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Smíchané organické roztoky se vysuší a odapří, čímž se získá 47,54 g N-methyl-2-brom-5-methoxybenzamidu ve formě bílé krystalické pevné látky”5'teplotě tání 154 - 157 °Č.

b . 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-o-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindo1-1-on

Roztok 4,88 g N-methyl-2-brom-5-methoxybenzamidu ve

100 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -76 °C a pomalu se přidá 16 ml 2,5M roztoku n-butyllithia, takže teplota reakční směsi zůstává pod -72 °C. Výsledný žlutý roztok se míchá při teplotě -7 6 °C po dobu 1 hodiny a poté se přidá roztok 5,46 g ethylesteru 2-(3,4-dichlorfenyl)pent-4-enové kyseliny v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě -76 °C po dobu 15 minut, nechá se ohřát na teplotu 0 °C a míchá se při této teplotě po dobu 30 minut. Na konci této doby se přidá 100 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se extrahuje dalšími 300 ml ethylacetátu a organické vrstvy se promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří. Výsledný materiál se zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 50 ml ethylacetátu a zfiltruje se, čímž se získá 1,27 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 392 (M+l)

NMR. (deuterochloroform): 2,54' (m, 1), 2,90 ,(s, 3), 3,15 (m,

... 1), 3,34 (dd, 1, J=12, 3), 3,35 (s, 3), 4,91 (m, 2),

5,50 (m, 1), 6,37 (dd, J=6, 2), 6,65 (d, 1, J=2) , 7,08

- 7,18 (m, 3), 7,65 (d, 1, J=3)

c. 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

K roztoku :.1,0 .jg.^3-(1-(,3, 4-dichlorfenyl.),but-3₌,enyl],-3-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu ve 100 ml dichloretnanu se přidá 1,28 g natriumkvanborohydridu a 1,22 g jodidu zinečnatého. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, poté se k ní přidá 10% vodná kyselina chlorovodíková a míchá se po dobu další 1 hodiny. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodným siřičitanem sodným, vysuší se a odpaří, čímž se získá surový produkt. Tento materiál se chromatograficky vyčistí za použití směsi hexanu a ísopropanolu v poměru 9:1 jako eiučního činidla, čímž se získá 0,486 g 3-[1-(3,4-dichlorfenvl)but-3-enyl]-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu.

Hmotová spektrometrie: m/z =376

NMR (deuterochloroform): 2,74 (t, J=7, 2), 3,10 (s, 3), 3,38 (m, 1), 4,62 (d, 1, J=3,8), 5,10 (m, 2), 5,71 (m, lj , 6,53 (dd, 1, J=3,. 2), 6,82 (d, 1, J=2) , 7,11 - 7,26 (m,

3) , 7,4 8 (d, 1, J=8,4)

d. 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

Aldehyd se připraví ze 7,44 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-methcxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu za použití, podobného postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci d. Chromatografickým vyčištěním se získá 4,52 g požadovaného aldehydu.'

Hmotová spektrometrie: m/z = 378 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 3,06 (s, 3), 3,84 (s, 3), 4,60 (d,

1, J=3,6), 6,65 (dd, 1, J=3, 2), 6,93 (m, 1), 7,12 7,49 (m, 5), 9,76 (s, 1)

Intermediární 4 -(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidin se připraví následovně:

e. N-benzyloxykarbonyl-4-piperidon

K roztoku 70 g 4-piperidon-hydrochloridu v 1,4 1 nasyceneno roztoku hydrogenuhličitanu sodného se po kapkách přidá roztok 75 ml benzyloxykarbonylchloridu ve 40 ml dioxanu. Reakční směs se míchá přes noc a extrahuje se třemi díly ethylacetátu. Organické vrstvy se promyjí IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří, čímž se získá 96,62 g olejovité látky.

f. l-benzyloxykarbonyl-4-(3-aminopropylamino)piperidin

N-benzyloxykarbonyl-4-piperidon a 1,3-diaminopropan se podrobí redukční reakci za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 1. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí v IN kyselině chlorovodíkové. Po kapkách se přidá koncentrovanákyselina chlorovodíková a v míchání se pokračuje až do doby, kdy se přestane vytvářet plyn. Kyselá vodná směs se promyje dichlormethanem, zalkalizuje se na pH 10 ION hydroxidem sodnými a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se vysuší a odpaří, čímž se získá l-benzyloxykarbonyl-4-(3-aminopropylamino)piperidin ve formě viskózní olejovité látky.

Hmotová spektrometrie: m/z - 292 (M+l)

NMR· (perdeuteromethanol): 7,34 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,13 (m,

2), 2,86 (m, 2), 2,65 (m, 5), 1,90 (m, 2), 1,65 (m, 2),

1,23 (m, 2)

g. l-benzyloxykarbonyl-4 - (2-oxoperhydropyrimidin-l-yl). piperidin

Míchaný roztok 10,1' g l-benzyloxykarbonyl-4-(3-amin'opropylamino)piperidinu a 6,2 g 1,1'-karbonyldiimidazolu. ve 250 ml chloroformu se zahřívá k varu pod zpětnými chladičem po dobu 2 hodin. Směs se promyje vodou a oddělená organická fáze se vysuší, odpaří a chromatograficky zpracuje za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10 jako elučního činidla, čímž se získá 7,4 g produktu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 318 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 7,35 (m, 5), 5,12 (s, 2), 4,75 (m,

1), 4,50 (m, 1), 4,26 (m, 2), 3,27 (m, 2), 3,13 (m, 2),

1,89 (m, 2), 1,63 (m, 4) h . 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidin l-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-vl)piperidin se podrobí reakci s trifluoroctovou kyselinou za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 66 odstavci h. Reakční produkt se chromatograficky vyčití, čímž se získá uvedený piperidin.

Příklad 17

3- [1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(3-pyridyl)piperidino)propyl]-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

0,378 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,162 g 4-(3-pyridyl)piperidinu podobným způsobem jako je-popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky nečistí, ale převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,447 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 165 - 220.°C. Hmotová spektrometrie: m/z = 524 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,12 (m, 5), 3,06 (s, 3),

3,8. (s, 3), 4,8 (m, 1), 6,77 (m, 1), 7,04 (m, 2), 7,06 (m, 1), 7,18 (m, 1), 7,32 (m, 1), 7,86 (m, 1), 8,00 (m, ' Ί) , 8,3 9(m7' 1) , 8,^2^ (m, 2^)

Analýza pro C₂₉H₃₁C1₂N₃O,. 2,0HC1.2, 5H₂0:

vypočteno: 54,35 % C, 5,94 % H, 6,56 % N; nalezeno: 54,36 % C, 5,75 % H, 6,01 % N.

Příklad 18

3-(1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-methylsulřinylfenyl)piperidino)propyl]-6-methoxy-2-metnyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

0,38 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-5-methoxy-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,29 g 4-(2-methylsulfinylfenyl)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky vyčistí a převede ss r.a odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,447 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 155 - 178 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 585 (M+l)

NMR (perdeuteromethanol): 2,0 - 2,3 (m, 4), 2,6 (m, 2), 2,8 3,0 (m, 3), 3,0 - 3,3 (m, 7), 3,5 - 3,8 (m, 4), 3,85 (s, 3), 4,8 (d, 1, J=4), 6,7 - 7,3 (m, 5), 7,5 - 8,0 < (m, 5)

Analýza pro C₃₁H₃₄C1_;N₃O₃S . HCi . 1,5H.0 :

vypočteno: 59, 86 .% C, 5,67 % H, 4,50 % N; nalezeno: 57,05 % C, 5,64 % H, 4,19 % N.

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno v příkladu 16 odstavcích a. - d.

Intermediární 4-(2-methylsulfinylíenyl)piperidin se připraví jak je popsáno v příkladu 66 odstavcích d. - h.

Příklad 19

3- [1- (3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(5-methoxy-2-methylsulfonylfenyl)piperidino)propyl]-2-methy1-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

0,38 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-díhydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,29 g 4-(2-methylsulfonylfenyl)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky vyčistí a převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,447 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při teplotě 155 - 178 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 601 (M+l)

NMR (perdeuteromethanol): 2,1 - 2,2 (m, 4), 2,6 (m, 2), 2,.9 3,0 (m, 1), 3,1 - 3,3 (m, 9), 3,6 - 3,3 (m, 7), 1,-8 (d,

vypočteno: 53,36 % C, 5,53 % H nalezeno: 57,22 % C, 5,57 % H

4,39 % N; 3,99 % N.

Příklad 20

3-/1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-fluor-3-pyridyl)piperidino)propyl]-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydřočhlóřlď ' ............................

0,38 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se .podrobí reakci s 0,47 g 4-(2-fluor-3-pyridyl)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 3. Reakční produkt se chromatografíčky vyčistí a převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,25 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 99 - 148 ’C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 542 (M+l)

NMR (perdeuteromethanol) : 2,1 (m, 4), 2,5-2,6 (m, 2), 2,9 (m, 1), 3,1 - 3,2 (m, 5), 3,6 - 3,8 (m, 6), 4,8 (d, 1,

J=4)., 6,7 - 7,5 (m, 6), 7,8 - 8,1 (m, 3)

Analýza ..pro. C₂₈H₃₀.Cl₂N₃O₂F. HCI.. H.O.: ........:

vypočteno: 53,35 % C, 5,57 % H, 7,04 % N; nalezeno: 57,99 % C, 5,47 % H, 7,18 % N.

Příklad 21

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-acetamido-4-fenylpiperidino ) propyl]-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

Sir

0,38 g 3-(3, 4-dichlorfenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lK-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,29 g 4-acetamido-4-fenylpiperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky vyčistí a převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,7 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 182-. - 210 ?C.- .................... ----- .....- , . . ...........

Hmotová spektrometrie: m/z = 580 (M+l)

perdeute:	zomethanol): 2,1 (	s, 3) ,	, 2,3	(m, 2)	, 2,9	(m,	1) ,
2, 6	(m,	2), 2,7 - 3,0 (m	z 3) ,	3,1 -	3, 3	(m, 7)	, 3	z 6 -
3,7	(m,	3), 3,95 (s, 3),	4,9	(m, 1)	, 6,7	(dd,	1,	J=8,
2) ,	6, 9	(d, 1, J=2 ) , 7,2	(d, 1,	, J=2)	, 7,2	-7,4	(m,	8) ,
7,8	(d,	1, u=8), 7,3 - 8,	1 (m,	3)

Analýza pro C₃₂H₃₄C1₂N₃O₃. HCI. H_:0:

vypočteno: 60,53 % C, 6,03 % H, 6,62 % N; nalezeno: 60,47 % C, 5,93 % H, 6,43 % N.

Intermediární 3-ý3,4-dichlorfenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno výše v příkladu 16.

Příklad 22 ^ř — [ 1—(3,4-dichiorfenyl)-3-(4-(2-methoxy-3-pyridyl)piperidino) propyl ] -6-me thoxy-2-me thyl-2, 3-dihydroisoindol-l-on-nydrochlorid

0,38 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,60 g 4 -(2-methoxy-3-pyridyl)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky vyčistí a převede se na odpovídající i

hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 3, čímž se získá 0,26 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 135 - 194 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 554 (M+l)

NMR (perdeuteromethanol): 1,9 - 2,1 (m, 4), 2,6 (m, 2), 2,9 3,1 (m, 8), 3,6 - 3,8 (m, 4), 3,8 (s, 3), 4,0 (s, 3), 4,8 (d, 1, J=4), 6,7-8,1 (m, 9)

Analýza pro _C_3QH₃₃C1₂N₃O_₃.1,5HC1.0, 5H_;O:

vypočteno: 58,29 % C, 5,79 % H, nalezeno: 58,25 % C, 5,71 % H,

6,30 % N; 6,63 % N.

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lK-isoindol-l-yl)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno výše v příkladu 16.

Příklad 23

3-(1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(6-methoxy-2-methylthio-3-pyridyl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindo1-1-on-hydrochlorid

0,38 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,23 g 4-(2-methylthio-3-pyridyi)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky vyčistí a převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,38 g sloučeniny uvedené 'v názvu tající za rozkladu při teplotě 122 - 158 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 570 (M+l)

NMR (perdeuteromethanol)	: 2,0	- 2,2	(m, 4) ,	2,5	- 2,7	(m, 2) ,
2,7 - 2,9 (m, 4) ,	3,1 -	3,3	(m, 4),	3,6 -	3,8	(m, 5) ,
4,8 (d, i,” J=4, 3)	, 6,7	- 7,2	(m, 5),	7,5 -	-8,5	(m, 4)

Analýza pro C₃₀H₃₃C1₂N₃O.S . 2,0HC1.1, OHRO :

vypočteno: 54,47 % C, 5,64 % H, 6,35 % N; nalezeno: 54,22 % C, 5,52 %’ H, 6,27 % N.

Příklad 24. .

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-methylsulfinyl-3-pyridyl)ρ ip _e r idi no j p r op y 1-] —6 -me t ho x y- 2-methy-1=- 2-/H-dih yd-ro i- sc-indo-i— - -1-on-hýdrochlorid

0,33 g 3-(3,4-dlchlorfenyli-3-(5-methoxy-2-methyi-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindoí-l-yl)propionaldehydu se pccrobí reakci s 0,423 g 4-(2-methylsulflnyl-3-pyridyl)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 3. Reakční produkt se chromatograficky vyčistí a převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,26 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 120 - 132 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 536 (M+i)

NMR (perdeuteromethanol) : 2,0 - 2,3 (m, 4), 2,6 (m, 2), 2,9 (m, 5), 3,2 - 3,3 (m, 4), 3,6 - 3,9 (m, 3), 4,8 (m, 1),

6,7 - 7,3 (m, 5), 7,5 - 8,1 (m, 3), 3,7 (široký signál,

1)

Analýza pro C₃₀H₃₃Cl₂N₃O₃S . 2 , CHCI. 1, OH.O:

vypočteno: 53,18 % C, 5,50 % H, 6,20 % N; nalezeno: 53,39 % C, 4,49 % H, 6,53 % N.

•Intermediární 3-(3,4-dichlorfenylj-3-(5-methoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno výše v příkladu 16.

Příklad 25

3-(1-(3,4 -dichlorfenyl) — 3- ( 4 — hydroxv— 4 — řenvloiperidin.o ) — propylj-6-methoxy-2-merhyl-2,3-dihvdroisoindol-l-on-hydrochlorid

0,59 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,27 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se

chromatograficky	vyčistí	a převede se	na odpovídej ící
hydrochlorid, jak	je popsáno v příkladu	3, čímž se získá
0,26 g sloučeniny	uvedené	v názvu tající	za rozkladu při
teplotě 154 - 130	°C.
Hmotová spektromet	rie: m/z	=539 (M+i)

NMR (perdeuterodimethyisulfoxid): 1,73 - i,77 (m, 2), 2,0 (m,

1), 3,79 (dva píky, 3), 5,46 (d, 1, J=9,5), 6,98 (d, 1, J=8 ) , 7,03 (m, 2), 7,17 - 7,58 (m, 7), 7,82 (d, 1, J=8)

Analýza pro C₃₀H₃-Cl_;N_;O₃.2,0HC1:

vypočteno: 58,83 % C, 5,59 % H, 4,57 % N; nalezeno: 58,39 % C, 5,60 % H, 4,66 % N.

Příklad 26

3-Γ1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-methylaminokarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydro-6-methoxyisoindol-l-on-hydrochlorid

0,767 g 3-(3, 4-dichlorfenyl)-3-(5-methoxy-2-methyl-3-o'xo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl) propionaldehydu se podrobí reakci s 0,485 g 4-(methylaminokarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky nečistí, ale převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 3, čímž se získá 0,714 g sloučeniny uvedené v názvu tající za -rož-kladu při teplotě 130 - 135 ’C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 601 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid):	1,64 - 1,	79 .	(m,	4) , .2,80
(m, 1), 3,04 (s, 3), 3,35 (s,	3), 3,79	(s,	3)	, 4,77 (d,
1, J=3), 6,76 (d, 1, J=8),	7,0 (s,	1 ) z	7,	17 (d, 1,
J=6,7), 7,34 (m, 1), 7,54 (m,	1), 7,82	(m,	1)
Analýza pro C31H3gCl3N4O4.1, 5HC1.0,5H.0 :
vypočteno: 55,97 % C, 6,14 %	H, 8,02 %	N;
nalezeno: 55,62 % C, 6,11 %	H, 7,81 %	N.

Intermediární 4-(methylaminokarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)oiceridin se připraví následovně:

a. 8-benzyl-l, 3,8-triazaspiro[4,5]dekan-2,4-dion

K mechanicky míchané suspenzi 488,5 g uhličitanu amonného a 70,0 g kyanidu sodného v 700 ml vody a 700 ml ethanolu se najednou přidá 100 g l-benzyl-4-piperidonu. Reakční směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 12 hodin. Anorganické soli se postupně rozpustí v roztoku a vytvoří se krystaly spirohydantoinu. Po ochlazení na teplotu místnosti se pevné látky izolují filtrací, promyjí se 2 1 horké vody, překrystalují se ze 2 .1 80%. .ethanolu, .promyjí .se ethanolem a vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se získá 122 g hydantoinu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 260 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 10,64 (široký s, 1),..3,45 (široký s, 1), 7,29 (m, 5), 3,48 (s, 2), 2,69 (m, 2),

2,28 (m, 2), 1,81 (m, 2), 1,51 (m, 2)

b. 4-amino-l-benzyl-4-karboxypiperidin .Míchanv . roztok 40,0 g výše uvedeného hvdantoinu a 32,4 g monohvdrátu hydroxidu lithného v 500 ml vody se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se pro odstranění bílé sraženiny a filtrát se odpaří. Hodnota pH koncentrátu se upraví z 12 na 5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a roztok se odpaří do sucha. Zbytek se suspenduje v methanolu, čímž se získá bílá sraženina, která se odifitruje, promyje se methanolem a vysuší se na vzduchu, čímž se získá 32,7 g aminu ve formě bílé pevné látky. · Hmotová spektrometrie: m/z = 235 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 7,40 (m, 5), 3,89 (m, 2),

2,92 (m, 4), 2,12 (m, 2), 1,84 (m, 2)

c. 4-amino-l-benzyl-4-ethoxykarbonylpiperidin

K suspenzi 23,0 g výše uvedené aminokyseliny ve 400 ml ethanolu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 43,0 ml thionylchloridu, čímž se získá čirý roztok. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Směs se odpaří a zbytek se .dvakrát odpaří s toluenem. Výsledná olejovitá látka se rozpustí ve vodě, pK se upraví na hodnotu 3 IN hydroxidem sodným, směs se neutralizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší a odpaří, čímž se získá 21,5 g esteru ve formě olejovité látky. Hmotová spektrometrie: m/z = 263 (M+l)

NMR: 7,28 (m, 5), 4,17 (q, 2, J=7,1) , 3,52 (s, 2), 2,50 (m,

4), 2,13 (m, 2), 1,-54 (m, 4), 1,27 (t, 3, J=7,l)

d. l-benzyl-4-(5-chlorvaleramido)-4-ethoxykarbonylpiperidin

K roztoku 20,3 g výše uvedeného aminoesteru a 13,1 ml pyridinu ve 250 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 13,2 g 5-chlorvaleryl-chloridu v 50 ml dichlormethanu, což má za následek vytvoření husté suspenze během 20 minut. Suspenze se zahřeje přes noc na teplotu místnosti a poté se naředí vodným hydrogenuhličitanem sodnými, .-čímž- se získá čirý dvoutázový rozto-k^který. se .dále^extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší a odpaří, čímž se získá světle hnědá polotuhá látka. Tento materiál se suspenduje v etheru a zfiltruje se, čímž se získá 16,3 g amidu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 381 (M+l)

NMR (perdeuteromethanol): 7,23 (m, 5), 4,11 (q, 2, J=7,l),

3,55 (m, 4), 2,68 (m, 2), 2,26 (m, 4), 2,05 (m, 4),

1,75 (m, 4), 1,21 (t, 3, J=7,1)

e. l-benzyl-4-ethoxykarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin

Roztok 16,8 g výše uvedeného amidu v 50 ml tetrahydrofuranu se hadičkou přidá k suspenzi 2,1 g natriumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá stát přes noc, poté se k ní přilije voda, zahustí se. _: (pro odstranění tetrahydrofuranu), naředí se vodou a extrahuje se dichlormethanem. Smíchané organické extrakty se vysuší a odpaří. Surový produkt se chromatografickv zpracuje za použití směsi dichlormethanu a methanolu s gradientem· 97 : 3, 95 : 5 jako elučního činidla, čímž se získá 13,2 g 1-benzyl-4-ethoxykarbonyi-4-(2-oxopiperidino)piperidinu vs formě pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 345 (M+l)

NMR (perdeuteromethanol):	7,	30 (	)m, 5),	4,11 (	'.o, 2,	J=7,1),
3,54 (s, 2), 3,44	(m,	2) ,	2,66	(m, 2) ,	2,52	(m, 2),
2,32 (m, 2), 2,20	(m,	2) ,	2,01	(m, 2),	1, 85	(m, 2) ,

1,74 (m, 2), 1,20 (t, 3, J=7,1)

f. 4-ethoxykarbonyl-4- ( 2-oxopiperidino) piperidin

Roztok 12,4 g l-benzyl-4-ethoxykarbonyl-4-(2-oxopiperidino ) piperidinu a 2,0 g 20% hydroxidu palladia na uhlí ve 150 ml ethanolu se míchá přes noc v atmosféře vodíku s přetlakem 100 kPa. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemělihy a filtrát se odpaří, čímž se.získá 9,1 g 4-ethoxykarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidinu ve formě viskózní olejovité látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 255 (M+i)

NMR (perdeuteromethanol): 4,13 (q, 2, J=7,1) , 3,44 (m, 2),

2,95 (m, 4), 2,32 (m, 2), 2,19 (m, 2), 1,88 (m, 4),

1,74 (m, 2), 1,23 (t, 3, J=7,l)

g. l-benzyloxykarbonyl-4-(ethoxykarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidin

K roztoku 8,8 g N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu a 5,4 ml triethylaminu ve 150 ml dichlormethanu se přidá 9,0 g 4-ethoxykarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidinu ve 25 ml dichlormethanu. Po uplynutí 1,5 hodiny se reakční směs postupně promyje - Ι,-ΟΝ- kyselinou chlorovodíkovou- - a- nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Oddělená organická vrstva se vysuší a odpaří, čímž se získá 11, 6 g 1-benzyloxykarbonyl-4-(ethoxykarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidinu ve formě světle žluté pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 389 (M+l)

NMR (deuterochloroform / kyselina trifluoroctová): 7,37 (m,

5) , 5,16 (s, 2), 4,28 (q, 2, J=7,l), 4,09 (m, 2), 3,40 (m, 2), 3,28 (m, 2), 2,53 (m, 2), 2,34 (m, 2), 1,83 (m,

6) , 1,30 (t, 3, J=7,1)

h. 1-benzyloxykarbonyl-4-karboxy-4 -(2-oxopiperidino)piperidin

Roztok 11,4 g l-benzyloxykarbonyl-4-ethoxykarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidinu ve 150 ml tetrahydrofuranu, 50 ml l,0N hydroxidu sodného a methanolu (v objemu nutném pro dosažení čirého roztoku) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Reakční směs se odpaří a výsledný vodný roztok se naředí vodou a extrahuje se dichlormethanem, čímž se izoluje 3,7 g nezreagovaného výchozího materiálu. Vodná fáze se okyselí na pH 3 pomocí l,0N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Smíchané organické extrakty se promyjí vodou, vysuší a odpaří, čímž se získá světle žlutá pevná látka. Tento materiál se suspenduje v etheru a zfiltruje se, čímž se získá 6,3 g kyseliny ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 361 (M+l)

NMR (deutéřóchlordform /' kyselina trifluoroctové):-7,37 (m,

5), 5,17.(s, 2), 4,11 (m, 2), 3,45 - 3,32 (m, 4), 2,55 (m, 2), 2,37 (m, 2), 1,94 - 1,78 (m, 6) i . l-benzyíoxykarbonyl-4-(methylaminokarbonyl)-4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidin

Roztok 1,45 g l-benzyloxykarbonyl-4-karboxy-4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu, 0,32 g methylamin-hydrochloridu, 0,59 g 4-(dimethylamino)pyridinu, 0,67 ml triethylaminu a 0,92 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrocnloridu ve 20 mi dichlormethanu se míchá přes noc. Reakční směs se naředí dichlormethanem a promyje se postupně l,0N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným hyďrógenuhličitanem sodným a vodou. Oddělená organická vrstva se vysuší a odpaří, čímž se získá 1,37 g amidu ve formě bíié pevné látky, která nevyžaduje čištění.

NMR (perdeuteromethanol) : 7,35 (m, 5), 5,11 (s, 2), 3,71 (m,

2), 3,36 (m, 2), 3,19 (m, 2), 2,69 (s, 3), 2,14 (m, 2),

1,96 (m, 4) j . 4-(methylaminokarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidin _ __ l_-b enz y 1 ox y ka rb on y lg- 4 - (meth y 1 ami no ka rb on y 1_) - / 2-ox o - _ perhydropyrimidin-l-yl)piperidin se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 10 odstavci c., čímž se získá piperidin.

Hmotová spektrometrie: m/z = 241 (M+l)

100

NMR (perdeuteromethanol): 3,41 (m, 2), 3,19 (m, 2), 3,05 (m, 2), 2,89 (m, 2), 2,69 (s, 3), 2,16 (m, 2), 2,00 (m, 4)

Příklad 27

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxopiperidino)piperidino) propyl]-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

0,366 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-methoxy-2-methvl-3-oxo-2,3-dihydro-IH-isoindol-i-yl)proplenaLdehydu se podrobí reakci s 0,176 g 4-(2-oxopiperidino)pipěridinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky vyčistí a převede se na odpovídající 'hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,158 g sloučeniny uvedené v nazvu o teplotě tání 154 až 156 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 544 (M+l)

NMR (perdeuteromethanol): 2,3 (m, 13), 3,4 (s, 3), 4,5 (m,

1), 4,8 (d, 1, J=3,8), 6,71 (dd, 1, J=2, 8,4), 6,9 (d,

1, J=2), 7,13 (d, 1, J=2,4), 7,24 (m, 2), 7,77 (d, 1,

J=8,4)

Analýza pro C₂₉H₃₅C1₂N₃O₃.1, 0HC1.1, 1H,O:

vypočteno: 59,95 % C, 6,24 % H, 7,23 % N; nalezeno: 57,97 % C, 6,24 % H, 6,73 % N.

Příklad 28

3-[1—(3, 4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl] -7-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

0,95 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-methoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí

ΙΟΙ reakci s 0,44 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograřicky vyčistí a převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 3, čímž se získá 0, 838 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 163 až 185 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 539 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,78 (m, 2), 2,10 (m, 1),

2,98 - 3,22 (dva píky, 3), 3,77 (s, 3), 4,77 (m, 1),

5,45 (m, 1), 6,69- 7,53 (m, 11)

Analýza pro C₃₀H₃₂Cl-N₃O.. 1, 0HC1.1, OH.O:

vypočteno: 60, 66 % C, 5,94 % H, 4,71 % N; nalezeno: 60,67 % C, 5,94 % H, 4,71 % N.

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-methoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-IH-isoindol-i-yl)propionaldehyd segsyntetizuje jak je popsáno níže: . o

2-methoxv-N-methvlbenzamid

K roztoku 12 g 2-methoxybenzoylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá vodný roztok 12 .g methylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut a poté se míchá po dobu 7 dnů při teplotě místnosti a naředí se vodou. Po extrakci ethylacetátem ' a dichlormethanem se vrstvy promyjí vodou, vysuší se a odpaří, čímž olejovitá látka. Tento materiál s destiluje za tlaku/' ‘-'čímž' 30 kPa).

se získá' amid o teplotě vařit” 160' organické se získá sníženého oři ‘fláku

Hmotová soektrometrie: m,·

166 (M+l)

NMR: 3,0 (d, 3, J=4,8), 3,92 (s, 3), 6,96 (d, 1, J=8,4), 7,04 (m, i(, 7,41 (m, li, 7,90 (široký signál, 1), 8,20 (dd,

102

1, J=7, θ , 1,8)

b. 3-[1-(3, 4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-3-nydroxy-7-methoxy-2-methyi-2,3-dihydroisoindol-l-on

K roztoku 2,0 g 2-methoxy-N-methylbenzamidu v 70 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -40 °C přidá 14,25 ml 1,7M roztoku terč.butyllithia v pentanu. TEnto roztok se míchá při teplotě -40 °C po dobu 1 hodiny, ohřeje se na teplotu -30 °C na 30 minut a poté se znovu ochladí na teplotu -40 °C. K reakční směsi' se přidá roztok 3,3 g - ‘ethylesteru 2-(3,4-dichlorfenyl)pent-4-enové kyseliny ve 25 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě -40 °C po dobu 15 minut, poté se zahřeje na teplotu 10 °C a přidá se vdoný roztok chloridu amonného, směs se naředí vodou a extrahuje se ethylacetázem. Organická vrstva se vysuší a odpaří, čímž se získá surový materiál, který se chromatograficky vyčistí za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 30 : 1 jako elučního činidlo, čímž se získá 0,78 g alkoholu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 392 (M+l)

NMR: 1,90 (m, 1), 2,16 (m, 1), 3,96 (s, 3), 3,38 (dd, 1,

J=12, 3,41), 3,77 (s, 3), 4,87 (m, 2), 5,44 (m, 1), 6,4 (d, 1, J=7,5), 6,7 (d, 1, J=7,5) , 7,05 (dd, 1, J=8,4,

2), 7,31 (m, 3) c . 3-(1-(3,4-dichlorfenyl)dut-3-enyl]-7-methoxy-2-methvl-2,3-dihydroisoindol-l-on

K roztoku 0,4 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-7-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-i-onu v 0,78 ml kyseliny trifluoroctové se přidá 1,6 ml triethýisilanu a reakční směs se za míchání zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Na konci této doby se těkavé materiály odpaří, ke zbytku se přidá toluen a odpaří'

103 se. Výsledný materiál se chromatograficky vyčistí za použití směsi hexanu a isopropanolu v poměru 7 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 0,37 g des-oxysloučeniny.

Hmotová spektrometrie:	m/z	= 376 (M+l)
NMR: 2,63 (m, 2), 3,05	(s,	3) , 3,39 (m, 1) ,	3, 92	(s, -3), 4,6
(m, 1), 5,08 (m,	2) ,	5,69 (m, 1), 6,37	- 7,	53 (m, 6)

d. 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-methoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

Ů

0,35 g 3—[1—(3,4-dichlorfenyl)but^—3—enyl]—7 —methoxy— -2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí podobným podmínkám jako jsou popsány v příkladu 2 odstavci d. Výsledný materiál se chromatograficky vyčistí, čímž se získá 0,25 g aldehydu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 378 (M+l)

NMR: 2,89, 3,17 (dva píky, 3), 3,91 a 3,94 (dva píky, 3), 4,6 (m, 1) , 6,2 - 7,56 (m, 6)

Příklad 29

3-(1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl] -5-fluor-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

2,05 g 3-( 3, 4-di.chlorf enyl) -3-( 6-f luor-2-methví-3V

-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí ¹ reakci s 1,0 g 4-hydroxv-4-fenylpiperidinu podobným způsobem j a ko j e popsán' v - příkladu 8 Reakční' 'prčcukl se' chromatograficky vyčistí a převede se na odpovídající' hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 2,05 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 160 až 205 °C.

104

Hmotová spektrometrie: m/z = 527 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,78 (m, 2), 2,17 (m, 1),

3,12 (s, 3), 4,89 (m, 1), 6,88 (d, 1, J=3,3), 7,10 7,59 (m, 9), 7,84 (d, 1, J=8,7)

Analýza pro C^H^Cl-N-O-F. 1,0HC1.1, ΟΗ,Ο:

vypočteno: 59,85 % C, 5,54 % H, 4,81 % N; nalezeno: 60,15 % C, 5,39 % H, 4,81 % N.

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-( 6-fluor-2-methyl-3-ΟΧΟ-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno níže:

a. N-methyl-4-fluorbenzamid

Za použití podobného postupu jak je popsán v příkladu 28 odstavci a, s tím rozdílem, že se 2-methoxybenzoylchlorid nahradí N-methyl-4-fluorbenzoylchloridem, se připraví amid. Produkt se vyčistí krystalízací, čímž se získá 9,56 g bílé pevné látky o teplotě tání 117 - 122 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 154 (M+l)

b. 3-[1-(3, 4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-5-fluor-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

Použije se -podobný postup jako je popsán v příkladu 2 odstavci b, s tím rozdílem, že se místo N-methylbenzamidu použije 1,53 g N-methyl-4-fluorbenzamidu. Surový produkt se chromatograficky vyčistí za použití směsi hexanu a isopropanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá materiál, který se suspenduje v hexanu a zfiltruje. za získání 2,31 g požadovaného materiálu ve formě pevně látky o teplotě tání 144 - 156 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 380 (M+l)

105

NMR (deuterochloroform): 1,92 (m, 1), 2,73 a 2,92 (dva píky,

3), 3,32 (m, 1), 4,91 (m, 2), 5,45 (m, 1), 6,33 - 7,52 (m, 6)

c. 3-[l-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydro-5-fluor-lH-isoindol-1-on

2,29 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-5-fluor-3-hydroxy-2-methyi-2,3-dihydroisoindol-l-on se podrobí podobnéhomu postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci c. Surový produkt se chromatograficky vyčistí za použití směsi hexanu a isopropanolu v poměru 7 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 2,11 g 3-[1-(3, 4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydro-5-fluor-lH-isoindol-l-onu ve formě pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 364 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,08 (m, 1), 2,73 (m, 1), 3,24 a

3,39 (dva píky, 3), 3,51 (m, 1), 4,6 (dd, 1, J=15,

3,8), 4,96 (m, 1), 5,17 (m, 2), 5,72 (m, 1), 6,44 - 7,8 (m, 6)

d. 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(6-fluor-2-methyl-3-oxo-2,3-dlhydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

3- [1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydro-5-fluor-lH-isoindol-l-on se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci d, čímž se získá 2,1 g aldehydu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 366 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 3,06 a 3,2 (dva píky, 3), 4,03 (m,

2), 4,67 (dd, 1, J=14, 3,5), 6,34 - 7,83 (m, 6), 9,78 (3, 1)

106

Příklad 30

3- [1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl] -5-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroiso'indol-l-on-hydrochlorid

0,59 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(6-methoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,26 g 4-hydroxv-4-fenylpiperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky vyčistí a převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,418 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 145 až 172 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 539 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,78 (m,

3,21 (s, 3), 4,80 (s, 1), 6,73 - 7,53

2), 2,17 (m, 11) m, 1) ,

Analýza pro C₂₉H₂₉C1₂N₂O₂F. 1, 0HC1.1, 0H₂O :

vypočteno: 60,66 % C, nalezeno: 60,77 % C,

5,94 % H, 4,72 % N; 5,70 % H, 4,93 % N.

Intermediární 3-(3, 4-dichlorfenyl)-3-(6-methoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno níže:

a. ’ 4-methoxy-N-methylbenzamid

Za použití podobného postupu jak je popsán v příkladu 28 odstavci a, s tím rozdílem, že se 2-methoxybenzoylchlorid nahradí 10 g 4-methoxybenzoylchloridu, se připraví 7,22 g amidu ve formě pevné látky o teplotě tání 111 - 113 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 166

NMR (deuterochloroform): 3,0 (d, J=4,9, 3), 3,84 (s, 3), 6,90

107 (m, 2), 7,74 (m, 2) b . 3-(1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-5-fluor-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydro.isoindol-l-on

Použije se podobný postup jako je popsán v příkladu 28 odstavci b, s tím rozdílem, že se místo 2-methoxy-N-methylbenzamidu použije 1,65 g 4-methoxy-N-methylbenzamidu. Surový produkt se chromatograficky vyčistí za použití směsi hexanu a isopropanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá· 0,89 g alkoholu.

Hmotová spektrometrie:	m/z = 392 (M+l)
NMR (deuterochloroform)	: 2,49 (m, 1) , 2,	61	(s,	3) , 3,	10 (m,
1), 3,24 (dd, 1,	J=12, 2,9),'3,94	(s,	3) ,	4,90 (	m, 2) ,
5,5 (m, 1), 6,34	(dd, 1, J=3,3, 2)	Z	6, 61	(d, 1,	J=2) ,
6, 94 (dd, 1, J=8,	3, 2,2), 7,06 (d,	1,	J=8	,3), 7,	19 (d,

1, J=2), 7,33 (d, 1, J=8,3)

c. 3-(1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-5-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on •o - l-l^- i ‘í -uiuííiui lényirj : j -o^iiaor*¹· J^nyaroxy-z-methyl-2,3-dihydroisoindol-i-on se podrobí podobnéhomu postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci c. Surový produkt se chromatograficky vyčistí za použití směsi hexanu a isopropanolu v poměru 7 : 10 jako elučního činidla, čímž se získá 1,47 g des-oxysloučeniny.

Hmotová spektrometrie: m_/ z =_ 37 6__(M+l)__________

NMR (deuterochloroform): 2,08 (m, 2), 3,6 (s, 3), 3,51 (m,

1), 4,6 (m, 1), 4,96 (m, 2), 5,57 (m, 1), 6,19 (d, 1,

J=2), 6,37 - 7,71 (m, 5)

108

d. 3-(3, 4-dichlorfenyl)-3-(6-methoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-isoindol-1-yl)propionaldehyd

3-[1-(3, 4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-5-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci d, čímž se získá 0, 6 g aldehydu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 378 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 3,98 a 3,2 (dva píky, 3), 4,03 (m,

2), 4,61 (dd, 1, J=21, 3,5), 6,0 (d, 1, J=2) , 6,73 7,75 (m, 5), 9,66 a 9,74 (dva píky, 1)

Příklad 31

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-acetamido-4-fsnylpiperidinc)propyl·] -7-methoxy-2-m.eth.yl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

0,2 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy~2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isolndol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,14 g 4-acetamido-4-fenylpiperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky vyčistí a převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu. 8, čímž se získá 0,27 g sloučeniny uvedené v - názvu o teplotě tání ,185 až 205 ’C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 566 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : 2,88 (m, 1), 2,96 (s, 3)..,

4,79 (d, 1, J=3,5), 6,86 (m, 2), 7,09 (d, 1, J=l,8),

7,20 -7,47 (m, 8)

Analýza pro C₃₁H₃₃C1,N₃O.. 1,0KC1.1, 5H-0:

vypočteno: 59,10 % C, 5,91 % H, 6,67 % N; nalezeno: 59,51 % C, 5,63 % H, 6,23% N.

109

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy-2~methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno níže:

a . 3- [1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-7-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

Roztok 1,8 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl 1 -7-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu ve 25 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 °C, přidá se k němu 1.6, 7 ml l,0M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu a směs se míchá po dobu 10 minut. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a naředí se vodou. Směs se extrahuje dichlo.rmethanem, dichlormethanový extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Chromatografickým vyčištěním za použití směsi dichlormethanu a isopropanolu v poměru 60 : 1 jako elučního činidla se získá 1,44 g hydroxysloučeniny.

Hmotová spektrometrie: m/z = 362 (M+l)

NMR: 1,76 (m, 3) , 2,75 (m, 1), 4,66 (m, 2), 5, 774 (m, 1),

6,55-7,48 (m, 6)

b. 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-1-yl)propionaldehyd

1,38 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydro-7-hydroxy-lH-isoindol-l-onu se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci d, čímž se získá 0,2 g aldehydu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 364 (M+l)

NMR: 3,04	(s,	3), 4,02	(m, 1), 4,	69 (d, 1, J=3,7) , 6,	68 (dd,
1,	J=S,	3, 2,2),	6,9 (d,	1, J=3,25) , 6,96	(d, 1,
J=2,18) ,	7,06 (d,	i, J=7,5)	, 7,2 (m, 1) , 7,4 5	(m, 1),

8,46 (s, 1) , 9,79 (s, 1) ríklad 32

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxopiperidino)piperidino)propyl] -7-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

0,31 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy-2-methyl-3-oxo-2,3-áihvdro-lK-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,156 g 4-(2-oxopiperidino)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt -se chromatograficky vyčistí a převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,..373 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 230 až 2 4 ° C .

Hmotová sc m/z = 530 (M+ rn

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,69 (m, 5), 3,36 (s, 3),

3,6 (m, 3), 4,55 (široký signál, 1), 4,76 (d, 1, J=3), •6,81 (m, 2), 7,04 (d, 1, J=l,7), 7,37 (m, 3)

Analýza pro C-₃H₃₃C1-N₃O₃.1,2HC1.1, OH-O:

vypočteno: 56,73 nalezeno: 56,71

C, 6, 16 % H, 7,09 % N; C, 5,91 % H, 7,06 % N.

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-nydroxy-2-methy 1-3-oxo-2,3-dihydro-IH-isoindol-1-yl)propionaldehyd se -syntetizuj e z 3 - {1-(3, .4 -dichlorfenyl ;but-3-eryl ] -7-mechoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu (připraveného v příkladu 28 odstavci c.) za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 31 odstavcích a. - b.

Intermediární 4-(2-oxopiperidino)piperidin se připraví jak je popsáno v mezinárodní přihlášce zveřejněné pod číslem

WO 94/10146 v příkladu 3.

111

Příklad 33

3-(1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino)propyl]-7-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid

0,31 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,156 g 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu .8,. Reakční produkt se chromatograficky vyčistí a převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,373 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 225 - 240 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 531 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,60 (m, 2), 1,65 (m, 2),

2,98 (s, 3), 4,37 (široký signál, 1), 4,76 (d, 1,

J=3,5), 6,82 (m, 2), 7,37 (m, 4)

Analýza pro 0₂₇Η_3;.αΐ_:Ν₄0₃.1,2HC1.1, OH.O :

vypočteno: 54,66 % C, 5,98 % H, 9,44 % N; na 1 ezer.c : 54,70' %' C, 5/76 % H/ 9/15 Ň7~’ ’

Příklad 34

3- [1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino)propyl]-7-isopropoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid

0,15 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-isopropoxy-2-methyi-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,063 g 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky nečistí, ale převede se na

112 odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,08 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 180 - 200 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z - 573 (M+l)

NMR: 1,14 (m, 6), 1,77 (široký signál, 4), 2,17 (m, 2), 2,98 (s, 3), 4,32 (m, 1), 4,74 (m, 1), 6,76 - 7,02 (m, 3), 7,34 - 7,55 (m, 3)

Analýza pro C₃₀H_3aCl₂N₄O₃.1,0HC1.2 , OH-O :

.....vypočteno: 55,77 % C, 6,71 % H, 8,67 % N;' .....

nalezeno: 55,91 % C, 6,45 % H, 8,44 % N.

Intérmediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-isopropoxy-2-methy1-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yi)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno níže:

a. 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-7-isopropoxy-3-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

0,3 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl1-7-hydroxy-3-methvl-2,3-dihydroisoindol-l-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 31, se podrobí postupu popsanému v příkladu 42 odstavci a, čímž se získá surový produkt. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a isopropanolu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla se získá

0,225 g isopropyletheru.

Hmotová'“sp'ektrometřiě’:^_''m/z = 4 04 ' .....

NMR: 1,34 (m, 6), 2,7 (t, J=7,8, 2), 3,04 (s, 3), 3,37 (m,

1), 4,6 (m, 2), 5,09 (m, 2), 5,7i (m, 1), 7,01 (m, 6)

113

b. 3-(3, 4-dichlorfenyl) -3-( 4-isopropoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lK-isoindol-l-yl)propionaldehyd

0,22 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-7-isopropoxy-3-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci d. Chromatografickým zpracováním se získá 0,16 g aldehydu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 406 (M+l)

NMR: 1.,.33 (m, 6), 2,97 (s, 3), 4,0 (m, 1), 4,54 (m, 2), 7,06 (m, 6) , 9,7 4 (s, 1)

Příklad 35

3- [1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydrooyrimidin-l-yi)piperidino)propyl]-7-isopropoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindo1-1-on-hydrochiorid

0,50 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(6-isopropoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,225 g 4—{2—oxoperhvdropvrimidin—1—vl)oioeridinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky nečistí, ale převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, .čímž se získá 0,567 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 160 - 170 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z - 573 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,38 (m, 6), 1,83 (široký signál, 5), 3,29 (s, 3), 4,32 (m, 1), 6,74 - 6,97 (m,

2), 7,13 - 7,64 (m, 4)

Analýza pro C₃₀H₃₈Cl-N₄O,. 1,0HC1.1, 5H-0 :

vypočteno nalezeno :

6, 5 6 % C, 56,49 %

C, 6,40

3,79 % N; 3,73 % N.

114

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(6-isopropoxy-2-methy1-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd. se připraví z 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-5-methoxy-3-methyl-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-onu (popsaného v příkladu 30 odstavci c.) zpracováním za použití etheru jak je popsáno v příkladu 31 odstavci a., čímž se získá odpovídající alkohol, a následně podobným postupem jako je popsán v příkladu 42 odstavcích a. - b.

Příklad 36

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl ]-5-hydroxy-2-methy1-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid . 1,0 g 3-(3, 4-dichlorfenyl)-3-( 6-hydroxy-2-methvl-3-oxó-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,7 g 4-acetamido-4-fenylpiperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky vyčistí a převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu .8, čímž se získá 0,9.4 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 203 až 223 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 566 (M+l)

NMR (perdeuterodimethvlsulfoxid): 2,98 (s, 3), 3,54 (m, 1),

4,75 (m, 1), 6,90 (m, 2), 7,10 (d, 1, J=l,8), 7,22 7,4 (m, 3)

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(6-hydroxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se syntetizuje z 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-5-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-onu (popsaného v příkladu 30 odstavci c.) za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 31 odscavcích a. - b.

115

Příklad 37

3-[1-methyl-l-(3, 4-dichlorfenyl)-3-(4-acetamido-4-fenylpiperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

0,35 g 3-methyl-3-(3, 4-dichlorfenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu (níže popsaného izomerů A) se podrobí reakci s 0,25 g 4-acetamido-4-fenylpiperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu

8.., Reakční produkt se chromatograf icky vyčistí a převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,354 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 195 - 225 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z =564 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,0 (s, 3), 1,91 (s, 1), 2,50 (s,

3), 2,98 (m, 4), 3,37 (m, 2), 7,22 - 7,72 (m, 10), 7,79 (s, 1), 8,13 (s, 1)

Analýza pro C₃₂H₃₅C1₂N₃O₂.1,0HC1.2,0H₂O :

vypočteno: 60,33 % C, 6,33 % H, 6,59 % N; nalezeno: 60,09 % C, 5,97 % H, 6,23 % N.

Tnť ř

! Z Ahyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se'syntetizuje jak je popsáno níže:

a. 3-[1-methyl-l-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2-methy1-2,3-dihydroisoindol-l-on

Za použití podobného postupu jako je použit v příkladu odstavci b., ale s tím, že se 2-methoxy-N-methylbenzamid nahradí N-methylbenzamidem a ethylester kyseliny 2-(3,4-dichlorfenyl) pent-4-enové se nahradí ethylesterem kyseliny

2-methyi-2-(3, 4-dichlorfenyl)pent-4-enové, se připraví výše

116 uvedený alkohol.

Hmotová spektrometrie: m/z = 376 (M+l)

(deuterochloroform):	1, 98	a 1	,07 (dva píky,	3), 2,22 a
2,77 (dva píky, 3),	2,38	(m,	1) , 3,0 a 3,4	(m, 1) , 4,9
(m, 2), 5,2 (m, 1),	6, 12	(d,	J=7,6, 1), 7,17	- 7,58 (m,
7)

b. 3-[1-methyl-l-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-on

3-[1-methyl-l-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on se zpracuje podobným způsobem jako je popsán v příkladu 28 odstavci c., čímž se ziská požadovaný produkt.

Hmotová spektrometrie: m/z = 360 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 0,95 a 1,00 (dva píky, 3), 2,58 a

3,24 (dva píky, 3), 4,98 (m, 2), 5,3 (m, 1), 6,05 (d,

1, J=7,6) , 7,17 - 7,5 (m, 5), 7,85 (m, 2) c . 3-methyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

1,13 g 3-[1-methyl-l-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-onu se podrobí reakci jak je popsáno v příkladu 2 odstavci d. Chromatografickým zpracováním se získají dva izomery aldehydu. ·

Izomer A:

Hmotová spektrometrie: m/z =362 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,37 (s, 3), 2,72 (s, 3), 2,8 '(m,

1), 3,0 (m, 1), 4,77 (s, 1), 6,97 (m, 1), 7,28 (m, 1),

7,43 - 7,55 (m, 4), 7,86 (m, 1),· 9,47 (t, 1, J=2,3)

117

Izomer Β:

Hmotová spektrometrie: m/z = 362 (M+l)

NMR (deuterochlorořorm) : i, 34 Cs, 3), 2,71 (dd, 1, J=16, 2),

3,0 (s, 3), 3,16 (dd, 1, J=16, i,8), 4,73 (s, 1), 6,36 (d, 1, J=7,7), 7,24 - 7,56 (m, 4), 7,35 (dd, 1, J=3,3,

0,86), 9,47 (t, 1, J=2,3)

Příklad 38

3- [1-methyl-l- (3, 4-dichlorfenyl) -3- ( 4-acetamido-4-fenylpi'peridino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindcl-l-on-hvdrochlorid (stereochemie)

0,52 g 3-methyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu (izomeru B připraveného jak je popsáno výše v příkladu 37 odstavci c.) se podrobí reakci s 0,36 g 4-acetamido-4-fenylpiperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky vyčistí a převede se na .odpovídající .hydrochlorid, jak je popsáno v .příkladu 8, čímž se získá 0,55 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 200 až 228 ’C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 564 (M+l)

NMR: 1,0 (s, 3), 1,99 (s, 1), 2,36 (m, 2), 2,7 (m, 2), 3,26 (3, 3), 4,65 (s, i), 5,94 (d, 1, J=7,7), 7,18 - 7,41 (m, 9), 7,54 (d, 1, J=3,3), 7,77 (d, J=7,5)

- Analýz a - pro 3_;;H.₅C L-NtO. ·. L, GHGl·; 1, CH.C :··---··- · · · - -- · —-··· - -- vypočteno: 62,09 % C, 6,18 % H, 6,79 % N; nalezeno: 62,32 % C, 6,24 % H, 6,66 % N.

118

Příklad 39

3-(1-(3,4-dichlorfenyl )-3-(4-( 2-oxoperhydropyrimidin-l-yl piperidino)propyl]-6-hvdroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hvdrochlorid

0,23 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-hydroxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-iH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,136 g 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky nečistí, ale převede se - na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,220 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě .tání 200 - 210 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 531 (M+l)

NMR (deuterochloroform) : 1,0 (s, 3), 1,99 (s, 1), 2,36 (m,

2), 2,7 (m, 2), 3,26 (s, 3), 4,65 (s, 1), 5,94 (d, 1,

J=7,7), 7,13 - 7,41 (m, 9), 7,54 (d, .1, J=8,31), 7,77

.. .. (d, J=7,5 )

Analýza pro C_3;;H₃₅Cl-N₃O-.. 1,0HC1.1,5H,0 :

vypočteno: 54,51 % C, 6,09 % H, 9,41 % N; nalezeno: 54,82 % C, 5,78 % H, 9,41 % N.

Intermediární' 3- (3,4-dichlorfenyl) -3- (5-hydroxy-2-methyl-3-oxo-2, 3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno níže:

a 3-(1-(3, 4-dichlorfenyl) but-3-enyl] -6-hydroxy-3-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

0,25 g 3-(1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-methoxy-3-methyl-2,3-dinydroisoindol-l-onu (připraveného jak je popsáno v příkladu 16 odstavcích a. - c.) se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 31 odstavci a.

119

Získaný materiál se překrystaluje z toluenu, čímž se získá 0,1 g požadovaného alkoholu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 362 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,69 (m, 2), 3,01 (s, 3),

3,62 (m, 1), 4,7 (d, 1, J=3,5), 5,06 (m, 2), 5,73 (m,

1), 7,15 (m, 6), 9,8 (s, 1)

b. 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-hydroxy-2-methy1-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd . .

0,6 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-hydroxy-3-methyl-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-onů se podrobí podobné=mu postupu jako je popsán v. příkladu 2 odstavci d. Chromatografickým zpracováním se získá 0,4 g aldehydu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 364 (M+l)

NMR: 2,99 (s, 3), 3,14 (m, 2), 4,06 (široký signál, 1), 4,7 (s, 1), 7,22 ím, 6), 9,63 (s, 1), 9,81 (s, 1)

Příklad 40

3- [1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl) piperidino)propyl]-6-(dimethylamino)-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid

0,2 g 3-(3, 4-dichlorfenyl)-3-[5-(dimethylamino)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-isoindol·-l-yl]propionaldehydu se podrobí reakci s 0,093 g 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu podobnými způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky nečistí, ale převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu čímž se získá 0,085 g sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 558 (M+l)

8,

120

NMR : 1,60 (široký signál, 3), 1,78 (široký signál, 3), 2,14 (široký signál, 3), 2,73 (široký signál, 3), 3,02 (m,

3), 3,57 (m, 3), 4,37 (široký signál, 1), 4,74 (široký signál, 1), 7,27 (m, 6)

Analýza pro C₂₉H₃₇C1,N₅O₂.2,0HC1.2 , OH.O:

vypočteno: 52,18 % C, 6,49 % H, 10,49 % N; nalezeno: 51,94 % C, 6,71 % H, 10,27 % N.

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyi)-3-(5-(dimethylamino.) -2-methyl-3-oxo-2, 3-dihydro-l.H-is o indol-l.-yilpropionalde-.. hyd se syntetizuje jak je popsáno níže:

a. N-methyl-3-(dimethylamíno)benzamid g 3-(dimethylamíno)benzoové kyseliny se podrobí reakci jak je popsáno v příkladu 16. a. Chromatografickým zpracováním za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 13 g amidu.

Hmotová spektrometrie: m/z =179 (M+l)

NMR: 2,97 (d, 3, J=6,2), 6,39 (široký signál, 1), 6,98 (m, 4) b . 3-(1-(3,4-dichlorfenyi)but-3-enyl]-6-(dimethylamíno)-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

K 80 ml tetrahydrofuranu obsahujícím 6,09 g tetramethylethylendiaminu se při teplotě -74 °C přidá 40,4 ml 1,3M roztoku sek.butyl1 ithia tak, še teplo ta reakční směsi zůstane pod -74 °C. Po dokončení přidávání se po kapkách přidá roztok 4,46 g N-methyl-3-(dimethylamíno)benzamidu v 60 ml tetrahydrofuranu, přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod -68 ’C. Po dokončení tohoto přidávání se reakční směs míchá při teplotě -76 °C po dobu 1,5 hodiny a přidá se k ní roztok 6,8 g ethylesteru 2-(3,4-dichlorfenyi)pent-4-snové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po

121 dobu 10 minut při teplotě -76 °C, poté se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 18 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku na poloviční objem, přidává se 10% vodná kyselina chlorovodíková až do dosažení hodnoty pH 5 a směs s_e naředí ethylacetátem. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a organické vrstvy se promyjí vodou. Organické směsi se vysuší bezvodým uhličitanem draselným a odpaří. Výsledný materiál se chromatograřicky vyčistí za použití směsi hexanu a isopropanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla, čímž se .získá 1,04 g alkoholu..

Hmotová spektrometrie:	1X1/ 4. —	405 (M+l)
NMR:	2,00 (m, 2), 2,77	(m, 1	) , 3,48 (široký	signál, 1), 4,88
	(m, 4 ) , 5,47 (m,	2) , 6,	91 (m, 12)
c.	3 - [1-(3,4-dichlor	fenyl)	but-3-enyl]-6-(	dimethylamino)-

-2-metnyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

1,0 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-(dimethylamino)-3-hydroxv-2-ms robí reakci za použ: příkladu 28 odstavci sloučeniny.

hyi-2,3-dihydroisoindol-l-onu se pod i o /—4 /—\ r-\ /-*. ys 4— i v-* < i -4 —i b·,-. —» . 4 v. -r -r

- ι-O yOoLLiyu j-αΛΟ j d probdi. v

c., čímž se získá 0,3 g des-hydroxyHmotová spektrometrie:, m/z = 389 (M+l)

NMR: 2,68 (t, 2, J=9,2) , 3,04 (m, 9), 3,32 (m, 1), 4,57 (d, 1, J=3,9), 5,08 (m, 2), 5,72 (m, 1), 6,98 (m, 6)

d. 3-J3,4-dichiorfenyl)-3-[5-(dimethylamino)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl]propionaldehyd

0,3 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-(dimethylamino )-2-methvl-2, 3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci d. Chromatografickým zpracováním se získá 0,2 g aldehydu.

122

Hmotová spektrometrie: m/z = 391 (M+l)

NMR: 2,88 (m, 11), 3,89 (m, 1), 4,45 (d, 1, J=3,3), 6,8 (m,

6), 9,61 (s, 1)

Příklad 41

3-(1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino)propyl]-2-methyl-6-methylsulfonyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-h.ydrochlorid

0,35 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,15 g 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)pipěridinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky nečistí, ale převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,1 g-sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 593 (M+l)

NMR' : 1,16 (m, 5), 2,21 (m, 5), 3,65 (m, 1), 4,25 (m, 1), 5,01 (d, 1, J=3,9), 6,73 (m, 2), 7,21 (m, 1), 8,18 (m, 3)

Analýza pro C₂₃H₃₄C1₂N₄O₂₄S.2,0H₂O:

vypočteno: 53,14 % C, 6,08 % H, 8,89 % N; nalezeno: 53,58 % C, 5,73 % H, 8,56 % N.

_In t ermedi á rni 3-( 3 , 4-dichlor f eny 1)-3-( 2-mer.hyl-3-oxo^-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno níže:

a. N-methyl-3-nitrobenzamid

Za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu odstavci a.· se 30 g 3-nitrobenzoové kyseliny přmění na

123 g výše uvedeného amidu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 259 (M+l)

NMR: 3,06 (d, 3, J=4,9), 6,07 (široký signál, 1), 7,79 (d, 1,

J=8,7), 8,11 (m, 1), 8,36 (d, 1, J=2,7)

b. N-methyl-3-aminobenzamid

K roztoku 20 g . N-methyl-3-nitrobenzamidu v 500 ml kyseliny octové se přidá Raney-nikl jako katalyzátor (50 ml suspenze ve vodě) a směs se hydrogenuje při tlaku vodíku 106 kPa. po dobu 1,75 hodiny. Na konci této doby se reakční směs zfiltruje pro odstranění katalyzátoru, odpaří se a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Dichlormethanová vrstva se extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodná vrstva se zalkalizuje roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se dvěma díly ethylacetátu. Smíchané organické vrstvy se vysuší nad bezvodým síranem sodným a odpaří,'- čímž se získá pevná látka, která se vykrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 12,7 g výše uvedeného aminu o teplote tání 115 - 116 ’C.

Hmotová..spektrometrie^.m/z= =. .22 9 _ (M+l_____-- ________________ =

NMR: 2,97 (d, 3, J=9,7), 3,84 (s, 2), 6,12 (široký signál,

1), 6,55 (m, 1), 6,84 (d, 1, J=2,9), 7,27 (d, 1, J=3,6)

c. N-methyl-3-methylthiobenzamid

K 50 ml vody obsahujícím 12,7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přidá 12,7 g. N-methyl-3-aminobenzamidu, výsledná suspenze se míchá po dobu 15 minut a přidá se 3,75 g dusitanu sodného v 75 ml vody. Teplota reakční směsi se udržuje pod 5 °C a směs se přidá k roztoku 8,93 g natrium-thiomethoxidu ve 100 ml vody, jehož teplota se udržuje na 5 °C. Po dokončení přidávání se reakční směs míchá při — 12 4 — teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a poté se nechá zahřát na teplotu 15 °C. Výsledná sraženina se zfiltruje a promyje se vodou. Po vysušení ve vakuu se pevná látka vykrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 10,2 g požadovaného N-methyl-3-methylthiobenzamidu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 260 (M+l)

NMR: 2,47 (s, 3), 3,00 (d, 3, J=3), 6,06 (široký signál, 1),

7,19 (m, 3)

ď. 3-ΤΪ-Τ3,'4-dichlorfenyl j but-3-enyIJ -3-hyďroxy-6-methyÍthio-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

K roztoku 6,0 g N-methyl-3-methylthiobenzamldu ve l-50’;<ml tetrahydrofuranu se při teplotě -74 °C přidá 19,3 ml 2,5M n-butyllithia. Reakční směs se míchá při teplotě -76 °C po dobu 30 minut a po kapkách se k ní přidá roztok 6,25 g ethylesteru 2-(3,4-dichlorfenyl)pent-4-snové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu,· přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod-'-73 °C. Reakční směs se míchá při teplotě -76 °C po dobu 35 minut a poté se nechá zahřát na teplotu 0 °C. K reakční směsi se poté přidá 10% vodná kyselina chlorovodíkové a ; naředí se ethylacetátem. Vodná vrstva se extrahuje : ethylacetátem a organické vrstvy se promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří. Krystalizací z ethylacetátu se získá výše uvedený alkohol.

,.===-= -_ov = spektrometrie: m/z = 405 (M+lj ......

NMR (deuterochloroform): 2,51 (m, 5), 2,75 (s, 3), 3,14 (m,

1), 3,27 (m, 1), 3/71 (s, 1), 4,89 (m, 2), 6,3 (m, 1),

6, 6 (s, 1) , 7,32 (m, 4)

125 e . 3-(1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-3-methyl-6-methy1tnio-2,3-dihydroisoindol-l-on

1,3 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-6-methylthio-2-metnyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí reakci za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 16 odstavci c., čímž se získá 0,5 g des-hydroxysloučeniny. Hmotová spektrometrie: m/z = 392 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,51 (s, 3), 2,7 (t, J=7,5, 2), 3,09 (s, 3), 3,4 (m, 1), 4,63 (d, 1, J=3,8), 5,1 (m, 2),

5,71 (m, 1), 7,02 (m, 6) f . 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

0,5 g 3-(1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-3-methyi-6-methyithio-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí reakci podobným postupem jako je popsán v příkladu 2 odstavci ď., s tím rozdílem, že se použije 0,98 g jodistanu sodného. Chromatografickým zpracováním se získá 0,4 g požadovaného aldehydu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 426 (M+l)

NMR: 1,58 (s, 1), 3,08 (m, 8), 4,12 (m, 1), 4,80 (d, 1,

J=3,5), 6,76 (m, 2), 7,25 (m, 1), 7,73 (m, 1), 8,25 (m,

2), 9,82 (s, Ij

Příklad 42

3-(1-(3,4-dichlortenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino)propyl]-ó-isopropoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hvdrochlorid

0,3 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-isopropoxy-2-methyl-3126

-οχο-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,135 g 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu podobnými způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky nečistí, ale převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,25 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 192 - 200 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 573 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,24 (d, 6, J=5,9), 1,77

------------(široký signál, 2} , 2,19 (τη, 2j~, 2,5 (m, '2), 2,73 (široký signál, 1), 3,53 (m, 3), 4,39 (m, 1), 4,74 (m,

2), 7,06 (m, 5), 7,79 (d, 1, J=8,4) 'Analýza pro C₃₀H₃₃Cl_;N₄O,. 2,0HC1 :

⁴ vypočteno: 55,74 % C, 6,24 % H, 8,67 % N; ' nalezeno: 56,11 % C, 6,22 % H, 8,60 % N.

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-isopropoxy-2-metnyl-3-oxo-2,3-dihydro-IH-isoindol-1-yl)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno níže:

a . 3-(1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-isopropoxy-3-methyl-2, 3-dihydroisoindol-l-on

K 0,4 g 3-(l-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-hydroxy-3-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu v tetrahydrofuranu se přidá 0,05 g natriumhydridu a k výslednému roztoku se přidá 0,3 g

2-jcdpropanu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, poté se naředí vodou, extrahuje se dvakrát ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Chromatografickým. zpracováním, za použití směsi hexanu a isopropanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla, se získá výše uvedený ether, kontaminovaný výchozím materiálem. Tento materiál· se rozpustí v ethylacetátu, promyje se IN roztokem hydroxidu

127 sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří, čímž se získá 0,35 g požadovaného etheru.

Hmotová spektrometrie: m/z = 404

NMR (deuterochloroform): 1,32 (d, 6, J=6,l), 2,7 (t, 2, J=7,8), 3,09 (s, 3), 3,37 (m, 1), 4,6 (m, 2), 5,09 (m, 2), 5,71 (m, 1), 7,01 (m, 6)

b. 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-isopropoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-IH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

0,55 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-isopropoxy-3-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci d. Chromatografickým zpracováním se získá 0,3 g výše uvedeného aldehydu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 406 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,33' (s, 1), 3,01 (m, 6), 4,0- (m,

1), 4,60 (m, 2), 7,06 (m, 6), 9,74 (s, 1)

Příklad 43

3- [ 1-(3/'4'-didhrorfenyl )-3-/4-( ž-Joxbgěřhýdfopyřimidiň-I-ýr)piperidino)propyl]-6-ethoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrocnlorid

0,3 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-ethoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,135 g 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl) piperidinu podobným způsobem jako je popsán v přikladu 8. Reakční produkt se chromatograficky nečistí, ale převede se na odpovídajíc! hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,28 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 190 - 200 °C.

128

Hmotová spektrometrie: m/z = 559 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,33 (t, 6, J=6,9), 1,71 (m, 4),

2,20 (m, 2), 2,5 (m, 2), 2,74 (široký signál, 1), 3,52 (m, 3), 4,04 (m, 2), 4,31 (m, 1), 4,76 (m, 2), 7,05 (m,

5), 7,81 (d, 1, J=8,41)

Analýza pro C_:9H_3SC1-N₄O₃.2,0HC1.0, 5H_;O:

vypočteno: 54,30 % C, 6,13 % H, 3,73 % N; nalezeno: 54,02 % C, 6,00 % H, 8,47 % N.

Intermediární '· 3-( 3, 4-dičhlorf enyl ) -3-(5-ethoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno níže:

a. 3-(1-(3,4-dichlorfenyl) but-3-enylj-6-ethoxy-3-methyl-2,3-dihvdroisoindol-l-on

K 0,4 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-hydroxy-3-methyl-2,3-dihvdroisoindol-l-onu v 5 ml tetrahydrofuranu se přidá suspenze 0,05 g natriumhydridu v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut a poté se přidá 0,2 g ethyljodidu v 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, poté se přidá dalších 0,2 g ethyljodidu a v zahřívání k varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu dalších 3 hodin. Reakční směs se naředí vodou, extrahuje se dvakrát ethylacetátem a organické vrstvy se promyjí vodou a r o z,t okeJV-,dhl_Q ridu sodného, _: vysuší se a odpaří ._._;.Chromat.ogra-_. fickým zpracováním za použití směsi hexanu a isopropanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla se získá 0,24 g etheru.

Hmotová spektrometrie: m/z = 390

NMR: 1,39 (t, 3, J=7), 2,8i (m, 2), 3,09 (s, 3), 3,14 (s, 3),

3,58 (m, 1), 4,05 (q, 2, J=7), 4,77 (d, 1, J=3,9), 4,98 (m, 2), 5,76- (m, 1), 6,92 (m, 5), 7,70 (d, 1, J=8, 4)

129 b . 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-ethoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

0,389 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-ethoxy-3-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci d. Chromatografickým zpracováním se získá 0,3 g aldehydu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 392 (M+l)

NMR: 1,43 (t, 3, J=4,8) , 3,05 (m, 5), 4,02 (m, 3), 4,61 (d,

1, J=3,5), 7,05 (m, 6), 9,75 (s, 1)

Příklad 44

3-(1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino)propyl]-6-acetoxy-2-methyl-2,3-dihvdroisoindol-i-on-hydrochlorid

0,35 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-acetoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,135 g 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt'' se chromatcgratrcky nečistí, alě převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,25 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 190 - 200 ’C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 573 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,63 (široký signál, 6),

.......2, 14 (široký signál, 3), ' 2,27 (s/ ’ 3/, '2,7 (široký signál, 1), 3,6 (m, 3), 4,22 (m, 1), 4,85 (d, 1,

J=3,6), 7,09 (m, 5), 7,95 (d, 1, J=8,2)

Analýza pro C_;9H₃₄C1_;;N₄O₄.2,0HC1.1, OH.O:

vypočteno: 52,42 % C, 5,76 % H, 8,43 % N; nalezeno: 52,33 % C, 5,58 % H, 8,31 % N.

130

Intérmediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-acetoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno níže:

a. 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-acetoxy-3-methyl-2,3-dihvdroisoindol-l-on

K 0,4 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-hydroxy-3-methvl-2,3-dihydroisoindol-l-onu v 5 ml tetrahydrofuranu se přidá suspenze 0,05 g natriumhydridu v 10 ml tetrahydrofuranu, směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut a poté se přidá 0,13 ml acetlychloridu v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě místnosti, poté se naředí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organické vrstvy se promyjí vodou a roztokem chloridu .sodného, vysuší se a odpaří, čímž se získá 0,4 g acetoxysloučeniny o teplotě tání 155 - 157 °C.

z

Hmotová spektrometrie: m/z = 404

NMRX (deuterochloroform) : 2,33 (s, 3), 2,71 (t, J=7, 2), 3,1 (s, 3), 3,42 (m, 1), 4,66 (d, 1, J=3,S), 5,11 (m, 2),

5,72 (m, 1) , 7,08 (m,. 6)

b. 3-(3, 4-dichlorfenyl)-3-(5-acetoxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

..... _0,„4 g 3- [1- ( 3,4-dichlorfenyl) but-3-enyi] -6-acetcxy-3-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci d. Chromatografickým zpracováním se získá 0,33 g aldehydu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 406 (M+l)

NMR: 2,32 (s, 3), 3,06 (m, 5), 4,04 (m, 1), 4,62 (d, 1,

J=3,5), 7,1 (m, 6), 9,71 (s, 1)

131

Příklad 45

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino)propyl]-6-fluor-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid

0,27 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-fluor-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí rpakoi s 0,135 g 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-y 1.) p i p e r i d i nu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky nečistí, ale převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,3 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 180 - 205 ’C.

Ií'.

Hmotová spektrometrie: m/z = 533 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,73 (m, 4), 2,17 (široký signál, 2), 2,5 (široký signál, 2), 2,74 (široký signál, 1), 3,49 (m, 5), 3,69 (m, 1), 4,36 (m, 1), '4,86 (d, 1, J=3,3), 6,75 (d, 1, J=8,2), 7,07 (s, 1), 7,35 (m, 3) , 7, 92 (m, 1) .ΑηηΙγζΑ.ΡΑΡ,,-Κ,ΚιΟΚΝίΟί/Μ 2,__OHC1 :._!== vypočteno: 53,48 % 0, 5,49 % H, 9,24 % N; nalezeno: 53,15 % C, 5,53 % H, 9,04 % N.

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-fluor-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno níže:

a. 2-brom-5-fluorbenzoová kyselina

Suspenze 50 g 2-brom-5-fluortoluenu v 1,2 1 vody obsahující 189 g manganistanu draselného a 8,3 g hydrsxidu sodného se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po aeru 6 hodin, poté se přidá celit a směs se zfiltruje. Filtrát se

132 dvakrát extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se zfiltruje a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná sraženina se izoluje, čímž se získá 16,33 g výše uvedené kyseliny.

Hmotová spektrometrie: m/z = 219

NMR: 7,16 (m, 2), 7,71 (m, 2)

b. N-methyl-2-brom-5-fluorbenzamid

.....Podobný postup jako je popsán v příkladu 16 odstavci a.

se použije pro přeměnu 18,36 g 2-brom-5-fluorbenzoové kyseliny na 14,36 g požadovaného amidu o teplotě tání 105 až 107 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 232 (M+l)

NMR: 2,99 (d, 3, J=4,8), 6,25 (široký signál, 1), 7,25 (m, 3)

c. 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enylj-o-fluor-3-hydroxy-2-methy1-2,3-dihydroisoindol-l-on

K roztoku 6,0 g N-methyl-2-brom-5-fluorbenzamidu ve 150 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -74 °C přidá 19,3 ml 2,5M n-butyllithia. Reakční směs se míchá při teplotě -76 °C po dobu 30 minut. Po kapkách se přidá 6,25 g ethylesteru 2-(3,4-dichlorfenyl)pent-4-enové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu, přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod -73 °C. Reakční směs se míchá při teplotě -76 °C po dobu 35 minut a poté se nechá zahřát na teplotu 0 °C. K reakční směsi se přidá 10% vodná kyselina chlorovodíková a naředí se ethylacetátem. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a organické vrstvy se promyjí hydrogenuhličitanem sodným, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Vykrystalováním z ethylacetátu se získá výše uvedený alkohol.

Hmotová spektrometrie: m/z = 364 (M+l)

133

NMR: 2,63 (t, J=7,l, 2), 3,01 (s, 3), 3,33 (m, 1), 4,62 (d,

J=3,3, 1), 5,1 (m, 2), 5,69 (m, 1), 6,99 (m, 6) d . 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-o-fluor-3-methyl-2,3-dinydroisoindol-l-on

2,6 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-fluor-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí reakci za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci c., s tím rozdílem, že se reakční směs pro získání 0,6 g des-hydroxysioučeniny zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin.

Hmotová spektrometrie: m/z = 3 64 (M+l)

NMR: 2,71' (z, J=7,4, 2), 3,05 (s, 3), 3,4 (m, 1), 4,65 (d,

J=3,7), 5,1 (m, 2), 5,72 (m, i), 6,52 (m, 1), 6,81 (d,

1, J=21), 7,42 (m, 4) e . 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-fluor-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

0,5 g 3-Ll-(3,4-dichlorfenvl)but-3-enyl]-6-fluor-3-me thyl-273-dihydroTsoindol-l-onu se” podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci d. Chromatografickým zpracováním se získá 0,27 g aldehydu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 366 (M+l)

NMR: 3,04 (m, 3), 3,99 ím, 1), 4,61 (d, 1, J=3,5), 7,02 (m,

6), 9,69 (s, 1)

134

Příklad 46

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl) piperidino)propyl]-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid

0,23 g 3-( 3, 4-dichlorf enyl) -3-( 6-c’nlor-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,135 g 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatográficky nečisti, ale' převede ’ š'e ná odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,19 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 220 ’C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 549 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,73 (m, 4), 2,09 (m, 2), 2,5 (široký signál, 2), 2,44 (m, 2), 2,75 (s, 1), 3,07 (m,

9), 3,56 (m, 4), 4,88 (d, 1, J=3) , 6,83 (d, 1, J=8) ,

7,08 (s, 1), 7,49 (m, 3), 8,04 (m, 1)

Analýza pro C₂₇H₃₁C1₃N₄O₄:

vypočteno: 52,87 % C, 5,75 % H, 9,13 % N; nalezeno: 53,27 % C, 5,64 % H, 8,85 % N.

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(6-chlor-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno níže:

a. N-methyl-4-chlorbenzamid

Podobný způsob jako je popsán v příkladu 16 odstavci a.

se použije pro přeměnění 23,5 g 2-brom-5-fluorbenzcové kyseliny a 15 g výše uvedeného amidu o teplotě tání 158 až

159 °C.

135

Hmotová spektrometrie: m/z = 170 (M+l)

NMR: 2,98 (d, 3, J=4,8), 6,49 (široký signál, 1), 7,37 (d,

2), 7,7 (d, 2, J=4,8)

b... - 3- [1- (.3, 4-dichlorfenyl) but-3Tenyl] -5-chlor-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

Použije se podobný postup jako je popsán v příkladu 40 odstavci b., s tím rozdílem, že se místo N-methyl-3-(dimethylamino)benzamidu použije N-methyl-4-chlorbenzamid. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a isopropanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla se získá výše uvedený alkohol.

Hmotová spektrometrie: m/z = 396 (M+l)

NMR: 1,87	(m,	1) ,	1, 99	(m,	1) ,	2,5	(m,	1), 2,7 (s, 3), 2,89
(s, 3),	2,89	(m,	1) ,	3,3	(m,	2) ,	4,42 (široký signál,
1) ,	4,92	(m,	4) ,	5, 45	(m,	2) ,	7,0	(m, 12)

c . 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-5-chior-2-methy1-2,3-dihydro-lK-isoindol-l-on

2,6 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-5-chlor-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí reakci za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci c., s tím rozdílem, že se rea-kční směs pro získání 0,6 g des-hydroxysloučeniny zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin.

Hmotová špěktrOmetrie : 'm/z = 3 64 (M+l)

NMR: 2,71 (t, 2, J=7,4), 3,05 (s, 3), 3,4 (m, 1), 4,65 (d, 1,

J=3,7), 5,1 (m, 2), 5,72 (m, 1), 6,52 (m, i), 6,81 (d,

1, J=2), 7,42 (m, 4)

136

d. 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(6-chlor-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

0,93 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci d. Chromatografickým zpracováním se získá 0,30 g aldehydu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 380 (M+l)

NMR: 2,7 (t, 2, J=7,3) , 3,1 (s, 3), 3,43 (m, 1), 4,65 (d, 1,

31=377) ;' 5,17 (m, ' 2 ) , ’ '5, 73 (m, 'T')’,.....7,12’- (m / ''6) “ ’ ’

Příklad 47

3-Γ1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino) propyl] -4,5,.6,7-tetrafluor-2-methyl-2, 3-dihydroisoindo1-1-on-hydrochlorid

0,43 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4,5,6,7-tetrafluor-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yi)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,133 g 4 -(2-oxoperhydropyrimidin-i-yl)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky nečistí, ale převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,465 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydro-4,5 , 6,7-tetrafluorisoindol-l-on-hydrochloridu tajícího za rozkladu..při,220. ic. . . . . . .

Hmotová spektrometrie: m/z = 537 (M+l)

NMR: 1,18 (m/ 4), 2,67 (m, 4), 3,36 (s, (s, 1) , 6,87 - 7,37 (m, 3)

4,58 (m, 1), 4,90

Analýza pro C₂₇H_;3C1.N₄O-.F₄. 1, 5HC1.2H~O :

vypočteno’: 47,82 % C, 4,98 % H, nalezeno: 48,15 % C, 4,73 % H,

137

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4,5,6,7-tetrafluor-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-isoindol-l-yl)propionaldehyd ss syntetizuje jak je popsáno níže:

a. N-methyl-2,3,4,5-tetrafluorbenzamid

Pro získání 7,2 g amidu o teplotě tání 97 - 99 °C se použije podobný způsob jako v příkladu 16 odstavci a., s tím rozdílem, že se místo 2-brom-5-fluorbenzoové kyselin použije 15 g 2,3,4,5-tetrafiuorbenzoové kyseliny.

Hmotová spektrometrie: m/z = 208

NMR: 3,04 (s, 3), 6,61 (široký signál, 1), 7,76 (m, 1)

b. 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-4,5, 6,7-tetrafluor-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

Použije se podobný postup jako je popsán v příkladu 40 odstavci b., s tím rozdílem, že se místo N-methyl-3-(dimethylamino )benzamidu použije 4,14 g N-methyl-2,3,4,5-tetrafluorbenzamidu. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a isopropanolu jako elučního činidla se získá i,092 g výše uvedeného alkoholu. ........

Hmotová spektrometrie: m/z = 434 (M+l)

NMR: 2,3 - 2,5 (m, 1), 2,8 a 3,0 (dva píky, 3), 3,47 (ddd, 1,

J=2,2, 11, 28), 4,92 (m, 2),' 5,47 (m, 1), 6,64 - 7,28 (m, 3)

c. 3-(1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyí]-4,5,6,7-tetrafluor-2-methyl-2, 3-dihydro-lH-isoindol-l-on

1,0 g 3-[1-(3, 4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-4,5,6,7-tetrafiuor-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindoi-l-onu se podrobí reakci za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu

138 odstavci c., čímž se získá 0,716 g des-hydroxysloučeniny.

Hmotová spektrometrie: m/z = 418 (M+l)

NMR: 2,61 (m, 2), 3,3 (s, 3), 5,1 (m, 2), 5,65 (m, 1), 6,78 7,30 (m, 3)

d. 3-(3,4-dichlorfenyi)-3-(4,5,6,7-tetrafluor-2-methyl-3-OXO-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

0,70 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-4,5, 6,7.....-tetrafluor-2-methyl-2,3-dihydroisoindoi-l-onu - se --podrobí· podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci d. Chromatografickým zpracováním se získá 0,436 g aldehydu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 420 (M+l)

Příklad 48

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino)propyl]-5-methoxykarbonyl-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

0,3 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(6-methoxykarbonyl-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-isoindol-1-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,135 g 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 3. Reakční produkt se chromatograficky nečistí, ale převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu S, čímž se získá 0,280 g sloučeniny uveder.é v názvu. - =* -- Hmotová spektrometrie: m/z = 573 (M+l)

perdeuterodimethylsulfoxid): 1,72 (m,	4) ,	2,11 (m, 2),
2,50 (m, 2), 2,77 (m, 1), 3,05 (m,	5) ,	3,77 (široký
signál, 1), 3,94 (s, 3), 4,33 (m,	1) ,	4,96 (široký
signál, 1), 6,83 (d, J=8,8, 1), 7,1	(s,	1), 7,37 (d,
J=8,2, 1), (d, 1, J=7,8 ) , 8,06 (d, 1,	J=7	, 8 ) , 8 , 3 4 ( s ,

139

1)

Analýza pro C;.₉H₃₄C1₂N₄O₄.0, 5H.0.2,0HC1:

vypočteno: 53,14 % C, 5,68 % H, 8,55 % N; nalezeno: 53,34 % C, 5,57 % H, 8,56 % N.

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(6-methoxykarbonyl-2-methyl-3-oxo-2, 3-dihydro-ΙΗ-isoindol-1-yl)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno níže:

a . 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-5-trifluormethylsulfonyl-3-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

K 1,81 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-5-hydrcxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu v dichlormethanu se přidá 0,66 g triethylaminu a poté 2,32 g trifluormethansulfonylanhydridu. Chromatografickým zpracováním za použití směsi etghylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako eiučního činidla se získá 0,252 g trifluormethylsulfonylové sloučeniny.

Hmotová spektrometrie: m/z = 494 (M+l)

NMR: 2,11 (m, 2), 2,'75 (m, 2), 3,16 (s, 4), 3,2 (s, 2) , 3,49 ... -=(m.,i=.2 ) ,-, _4.,-J7.2^_ (m, . I.)., „-5.,.05 --.-(m,.-^4j·,-.. 5 ,-.68 -(m,= 2-)-,=7,21 (-m,

9 Ϊ

b. 3 - [1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-5-methoxykarbonvl-3-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

K 2,52 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-5-trifluormet-h y-1 s u 1 f o n yl- -3 -me t h-y-i - 2-, 3 - di h ydr o -i s oindol· -1—o nu- - v - - - - o 0— ml dimethylsulfoxidu obsahujících 0,24 g palladium-acetátu, 1,26 1,3-bis(difenvlfosfeno)propanu, probublávat oxid uhelnatý a směs Reakční směs se míchá v atmosfér hodin při teplotě 70 °C a poté s ml methanolu se přidá ml triethylaminu a 0,42 g reakční směsí se nechá zahřeje se na teplotu 70 °C. oxidu uhelnatého po dobu 16 vylije do 300 mi vody. Směs

140 se extrahuje ethylacetátem, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří. Chromatografickým zpracováním za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla se získá 0,5 g esteru.

Hmotová spektrometrie: m/z = 404 (M+l)

NMR: 2,76	(t, 2, J=7,4), 3,11 (s,	3), 3,43	(m,	1) ,	4,00	(s,
3),	4,74 (d, 1, J=3,7), 5,13	(m, 2) ,	5,71	(m,	1) ,	6,54
(m,	1), 6,82 (d, 1, J=2), 7,	1 (d, 1,	J=5,	3) ,	7,74	(d,

1, J=7,9), 8,13 (d, 1, J=,), 8,29 (s, 1) c . 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(6-methoxvkarbonyl-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

0,5 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-5-methoxykarbonyl-3-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí podob-

němu postupu jako je popsán	v pří	kladu 2 odstavci	d.
Chromatografickým zpracováním se	získá	0,3 g aldehydu.
Hmotová spektrometrie: m/z = 406	(M+l)
NMR: 3,15 (m, 5), 3,9 9 (s, 3),	4, 11	(m, i), 4,77	(d,	1,
J=3,5), 6,8 (m, 3), 7,14	(d, 1,	J=8,3), 7,74	(d,	1,

J=7,9), 8,2 (m, 2), 9,73 (s, i)

Příklad 49

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropvrimidin-l-yl)piperidino)propylJ-6-methoxykarbonyl-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

0,28 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-methoxykarbonyl-2methvl-3-oxo-2,3-dihydro-IH-isoindol-1-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,126 g 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu podobným .způsobem jako je popsán v příkladů 8.

Reakční produkt se chromatograficky nečistí, ale převede se

141 na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8,. čímž se získá 0,370 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 185 - 190 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 573 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,02	(s, 1),	1,14	(m,	1)
1, 69 - 1, 93 (m, 5) , 3, 14 (s, 3) ,	3,94 (s,	3) ,	4,59	(m
1), 4,79 (s, 1), 6,6 (d, 1, J=8),	6,89 (s,	1) ,	7,16	(d
1, J=81), 7,86 (d, 1, J=8), 8,33	(m, 2)

Analýza pro C₂₉H₃₄C1₂N₄O₄.1,5H.0.1,0HC1:

vypočteno: 54,68 % C, 6,01 % H, 8,80 % N; nalezeno: 54,86 % C, 5,98 % H, 8,89 % N.

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-methoxykarbonyl-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno níže:

a. N-methyl-2,5-dibrombenzamid

15,8 g tohoto amidu se připraví z 25 g 2,5-dibrombenzoové kyseliny za použití podobného způsobu jako je popsán v příkladu 16_odstavci a .Teplota „tání_ produktu..,činí^ 155 až 156 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z' = 292 (M+l)

NMR: 3,0 (d, 3, J=4,83), 7,41 (m, 2), 7,64 (d, 1, J=2,4) b . 3-(1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-brom-3-hydroxy-2-methyi-2., 3-dihydroisoindol-l-on... . _ .. ......... _______-____________.,

Roztok 5,86 g N-methyl-2,5-dibrombenzamidu ve 100 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -76 °C a přidá, se 22,2 ml.l,8M roztoku fenyllithia. Směs se míchá při teplotě -76 °C po dobu 2 hodin, poté se přidá roztok 5,46 g ethylesteru 2-(3,4-dichlorfenyl)pent-4-enové kyseliny v

142 tetrahydrofuranu a výsledná reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 hodiny. Na konci této doby se přidá 10% vodná kyselina chlorovodíková a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá surový produkt. Tento materiál se vykrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 2,7 g alkoholu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 225 až 228 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 441 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,5 (m, 1), 2,82 (s, 3), 3,12 (m, 1), 3,28 (dd, J=12, 3), 4,90 (m, 2), 5,47 (m, 1), 6,31 (dd, 1, J=6, 2), 6,65 (d, 1, J=2), 7,10 (d, 1, J=8,3),

7,60 (m, 2), 7,76 (m, 1)

c. 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-brom-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

2,17 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-brom-3-hydroxy-2-methvl-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci c. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a isopropanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla se získá

0,75 g des-hydroxysloučeniny.

Hmotová spektrometrie: m/z = 426 (M+l)

NMR^:.. ²'.^{7 2} JBf,,. ² · ' ³ > IP.... I^s' ... ³ ) > ³'³⁵..... (d, 1,

J=3,8), 5,11 (m, 2), 5,70 (m, 1), 6,50 (m, 1), 6,81 (m,

1), 7,14 (m, 1), 7,48 (m, 1), 7,70 (m, 1), 7,85 (m, 1)

d. 3-[1-(3, 4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-methoxykarbony1-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

K roztoku 0,212 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]143

-6-brom-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu ve 2 ml dimethylsulfoxidu a 3 ml methanolu se přidá 0,163 ml triethylaminu a 0,146 g palladium(1,1'-bisdifenylfosfinoferrocen)dichloridu. Výsledná směs se zahřívá na teplotu 60 °C v atmosféře oxidu uhelnatého po dobu 4 hodin. Na konci této doby se reakční směs naředí vodou, extrahuje se dvakrát etherem a organické vrstvy se promyjí vodou. Smíchané organické vrstvy se vysuší a odpaří, čímž se získá surový produkt. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a isopropanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla se získá 0,105 g esteru.

Hmotová spektrometrie: m/z = 404 (M+l)

NMR: 2,73 (m, 2), 3,13 (s,. 3), 3,46 (m, 1), 4,72 (d, 1,

J=3,8), 5,13 (m, 2), 5,71 (m, 1), 6,50 (m, 1), 6,85 (m,

1), 7,10 (m, 1), 7,70 (m, 1), 7,82 (m, 1), 8,36 (d, 1,

J=l,2) e . 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-methoxykarbonyl-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

0,404 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl) but-3-e.nyl]-6-methoxykarbonyl-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci d. Chromatografickým zpracováním se získá 0,24 g aldehydu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 406 (M+l)

Příklad 50

3- [ 1- (3,4 -dichlorf enyl) -3- (4 - (l-oxoperhydrnpyr imidin-l-y 1·)— piperidino)propyl]-6-brom-2-methyi-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid

0,325 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-brom-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,139 g 4-(2-oxoperhydropyrimidin-I-yl)piperidinu

144 podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky nečistí, ale převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,34 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 195 - 205 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 595 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,67 - 1,92 (m, 5), 3,29 (s, 3), 4,64 (m, 2), 5,21 (s, 1), 6,63 (d, 1, J=7,6), 6,89 (s, 1), 7,20 (d, 1, J=3), 7,63 - 7,82 (m, 3)

Analýza pro C₂₇H₃₁Cl-N₄O₄Br . 0, vypočteno: 50,33 % C, nalezeno: 50,31 % C,

75H₂O

5,24

5,33

1,0HC1:

% H, 8,70 % H, 8,43

O.

o

N;

N.

Intermediární

3-(3,4-dichlorfenyi)-3-(5-brom-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno níže:

a.' 3 — (3,4-dichlorfenyl)-3-(5-brom-2-methyl-3-oxo-2, 3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

0,425 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-brom-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu (příklad 49 odstavec c.) se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci d. Chromatografickým zpracováním se získá 0,326 g aldehydu.

Hmo tov á s p e kt rcmet rie : m/ z =__;;. 4 2 8 M+l.)„ _{== s}.. .... ₌..„

145

Příklad 51

- [1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino)propyl]-6-aminokarbonyl-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hvdrochlorid

0,2 g 3-(3, 4-dichlorfenyl)-3-(5-aminokarbonyl-2-methyl-3-OXO-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,093 g 4-(2-oxoperhydropvrimidin-l-yl)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograřicky nečistí, ale převede se ha odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 0,19 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 240 - 250 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 558 (M+l)

NMR: 2,60 - 2,77 (m, 3), 3,29 (široký signál, 3), 4,67 (m,

1), 5,21 (s, 1), 6,63 (m, 1), 6,85 (s, 1), 7,19- (d,

J=8, 1) , 7, 63 - 7,32 (m, 3)

Analýza pro C₂₇H₃₁C1₂N₄O.E

1, ΟΗ,Ο . 1,3HC1.0,2C₄H₁₀O :

vypočteno: 54,16 % C, 6,04 % H, nalezeno,:^ .5.4 _z.21₌.%_C_y.._5,.8.6 .% H,.

10,96 % N;

10,74 N.

Intermediární 3-(3, 4-dichlorfenyl)-3-(5-aminokarbony1-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno -níže:

a . 3-(1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-karboxy-2-metnyl- · -2,3 -dihydro iso-indo i- i-on·· — .......... . ......... . „ . .

K roztoku 0,45 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-methoxykarbonyl-2-methyi-2,3-dihydroisoindol-l-onu v 10 ml methanolu se přidají 2 ml IN vodného hydroxidu sodného a směs se míchá po dobu L,5 hodiny. Na konci této doby se reakční směs okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethyl146 acetátem. Po promytí roztokem chloridu sodného a vysušení nad bezvodým síranem hořečnatým se organická vrstva zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá výše uvedená kyselina.

Hmotová spektrometrie: m/z = 390 (M+l)

NMR: 2,74 (t, 2, J=7,3), 3,15 (s, 3), 3,47 (m, 1), 4,76 (dd,

1, J=12,9, 3,7), 5,0 (m, 2), 5,73 (m, 1), 6,53 (m, 1), 6,87 (m, 1), 7,07 (m, 1), 7,47 (m, 1), 7,71 (m, 1)

b. 3-[1-(3, 4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-aminokarbonyl-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on......

0,435 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-karboxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu v 10 ml dichlormethanu se ochladí v ledu a přidají se dvě kapky dimethylformamidu a poté 0,175 ml oxalylchloridu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, míchá se po dobu 16 hodin a odpaří. Výsledný zbytek se rozpustí ve 20 mi tetrahydrofuranu a přidá se vodný hydroxid amonný. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny, poté se naředí ethylacetátem, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Krystalizaci z ethylacetátu se získá 0,307 g výše uvedeného amidu ve formě pevné látky o teplotě tání vyšší než 213 ’C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 389 (M+l)

NMR: 2,74 (t, J=7,4), 3,14 (s, 3), 3,45 (m, 1), 4,75 (d, 1, J=3,8), 5,13 (m, 2), 5,72 (m, .1), 6,53 (dd, 1, J=3,3,

2,1), 6,83 (d, 1, J= 2) , 7, 13 (d, 1, J=8,3)_, 7,75 (d,_ 1,~

J=8), 8,03 (d, 1, J=l,l), 8,24 (m, 1)

c. 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-aminokarbonyl-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

0,307 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-aminokarbonyl-2-methyl-2, 3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí podobnému

- 14 7 postupu jako je popsán v Chromatografickým zpracováním se příkladu ; í s ká 0,20 odstavci g aldehydu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 391 (M+l)

NMR: 3,11 (s, 3), 4,10 (m, 1), 4,75 (m, 2), 6,6 - 8,2 (m, 6), 9,80 (s, li

Příklad 52

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino)propyl]-2,6-dimethyl-2,3-dihydroisoindol—1-on-citrát

0,215 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2,5-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,103 g 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 3. Reakční produkt se chromatograficky vyčistí jak je popsáno v příkladu 8. Tento materiál se převede na odpovídající citrát přidáním 0,317 g kyseliny citrónové v methanolu a zahuštěním za sníženého tlaku. Výsledný materiál se trituruje s etherem a zahustí pro odstranění etheru, čímž se získá 0,17^-7 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 86 - 88 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 566 (M+I)

NMR (perdeuterodimethylsuífoxid): 1,80 (m, 6), 3,00 (s, 3),

4,4 (m, 1), 6,63 (dd, 1, J=2, 8,3), 6,87 (d, 1, J=2) ,

- -Τ,^σ=.84.,-,- V,.4l·..^1-,-...,0^7 ,./700^ /1,,7,5^ (d, 1, J=7,75)

Analýza pro C,₈H₃₄C1₂N₄O_:. 0, 15H.0.1, 2C-K₃O-. 0, lC₄H,₀O : vypočteno: 56,59 % C, 5,36 % H, 7,76 % N; nalezeno: 55,90 % C, 6,05 % H, 6,74 % N.

Intérmediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2,5-dimethyl-3-oxo-2, 3-dihydro-IH-isoindoi-i-yl)propionaldehyd se synteti148 zuje jak je popsáno níže:

a. N-methvl-2-brom-5-methylbenzamid

Pro získání amidu se použije podobný způsob jako je popsán v příkladu 16 odstavci a., s tím rozdílem, že se jako kyselina použije 2-brom-5-methylbenzoová kyselina.

b . 3-(1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2, 6-dimethyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

5,0 g N-methyl-2-brom-5-methylbenzamidu se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 16 odstavci b. Chromatografickým .zpracováním .za použití směsi hexanu a isopropanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla se získá

2,17 g alkoholu.

NMR: 2,7 (m, 9), 5,0 (m, 2),· 5,6 (m, 2), 7,2 (m, 6) c . 3-(1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2,6-dimethy1-2,3-dihvdroisoindol-l-on rl—vu, i-aicnxorienyij out-j-enyxy-S-hyaroxy3-dihydroisoindol-i-onu se podrobí podobnému je oopsán v příkladu 2 odstavci' c.

... . ... . 2,-iO —g-2,6-dimethyi-2, postupu jako

Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a isopropanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla se získá

0,43 g des-hydroxysloučeniny.

Hmotová spektrome	Γ y* ΐ θ	: m/ z =	390	(M+	1)
NMR : 2,3 ( s, 3 ) ,	2,7	(m, 2) ,	3,0	(s,	3) ,	3,4 (m, 1),	4, 63	(d
L / u / f) ,	5, 1	(m, 2) ,	5,7	(m,	1) ,	6,5 (dd, 1,	J=2,	.8)
6,81 (d, 1,	J=2	),7,3	(m, 4	)

149

d. 3-(3, 4-dichlorfenyl)-3-(2,5-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-IH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

0,43 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2,6-dimethyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci d. Chromatografickým zpracováním se získá 0,11 g aldehydu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 364 (M+l)

NMR: 2,4 (m, 4), 3,0 (m, 5), 3,4 (m, 1), 4,5 (d, 1, J=4,4),

7,3 (m, 6), 9,7 (s, 1)

Přiklad 53

3- [,1- (3,4-dichlorfenyl) -3- (4- (2-oxoperhydropyrimidin-l-yl) piperidino)propyl]-7-chlor-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid

0,695 g 3-(3,4-dichlorfenyl) -3-(4-chlor-2-m.eth.yl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,31 g 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatogr.aficky nečistí, ale převede se na odpovídající hydrochlorid, čímž se získá 0,220 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 175 - 185. °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 549 (M+l)

NMR- (deut e rcmethanol)-: 1, 3,29 (s, 3), 3,66

J=8,3, 21), 6,9 6 ( (m,

Analýza pro C₂₉H₃,C1₃N₄O₂.2,5H.0.1,0HC1:

vypočteno: 53,14 % C, 5,69 % H, nalezeno: 53,13 % C, 5,67 % H,

4,37

13 (m,	2; ,2,54
’ (m,	1) , 6,76
7,29	(d, 1, J-
7,83	(d, 1, J=
8,55 %	N;
9,51 %	N.

(m, 2) ,.

dd, 1, ) , 7,5

150

Intermediární 3-(3, 4-dichlorfenyl)-3-(4-chlor-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno níže:

a. N-methyl-2-chlófbenzamid

Pro získání amidu se 2-chlorbenzoová kyselina podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 16 odstavci a.

b. 3-(1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-7-chlor-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

Použije se podobný způsob jako je popsán v příkladu 28 odstavci b., s tím rozdílem, že se teplota udržuje na -76 °C místo na -40 °C. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla se získá 1,1 g alkoholu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 396 (M+l)

NMR

2,44 (m, 1),	2,69 (s,	3) ,	3,	1	(m, 1) ,	3,3	(dd,	1, J=12,
2,9), 4,12 (	m, 1) , 4 ,	8 9	(m,	2)	, 5,45	(m,	1) , 6	,30 (dd,
					\ ______—7		/ 1 1	-r ΓΛ ''v \
l;	3.., o, 3o ;	ta,	J-V	tJ =	X, au , /	fUO	AČ/ x,J	-u=a , x ; ,

/,34 (d, i, J /, y) , /,33 ( l. , i, 0 7, tí) , 7, b 4 (d, i,

J=7,5)

c. 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-7-chlor-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

Výše” 'ůvě'dený”'alRóRbr' sě' podrobí podob němu“ postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci c. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a isopropanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla se získá 0,77 g des-hydroxysloučeniny.

Hmotová spektrometrie: m/z = 380 (M+l)

151

NMR: 1,9 (m, 1), 2,68 (m, 1), 3,08 (s, 3), 3,4 (m, 1) , 4,63 (dd, 1, J=21, 3,7), 5,15 (m, 1), 5,7 (m, 1), 6,5 (m, 1), 6,87 (dd, 1, J=13, 2), 7,17 (m, 1), 7,5 (m, 3) .

d. 3-(3, 4-dichlorfenyl)-3-(4-chlor-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

0,65 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-7-chlor-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci d. Reakční proudkt se použije bez chromatografického zpracování.

Hmotová spektrometrie: m/z = 382 (M+l)

NMR':.1,29 (m, 1), 1,94 (m, 1), 3,04 (dva píky, 3), 4,57 (dd,

1, J=2,7, 3,3), 6,53 - 7,53 (m, 6)

Příklad 54

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl·)piperidino)propyl]-7-trifluormethyl-2-methyl-2,3-dihydroi s o i ndo1-1-o n-h yd r o ch1o r id

0,416 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-trifluormethyl-2-methyl-3-oxo-2, 3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,183 g 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky nečistí, ale převede se .na odpovídá j ící.Mn.ydrochlcrid,... č.ím.ž..,_: se. ..zís.ká^O ,.3 4„,,g_₌slončeni.ny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 190 - 205 °C. Hmotová spektrometrie: m/z = 583 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid):	1,66	(m,	2) ,	2, 11	(m,	1) z
3,05 (s, 3) , 4,37 (m, i).,	4,9 6	(m,	1) ,	6,31	(m,	1) z
6,75 (m, 1) , 6, 90 (s, 1) ,	7,34	(m,	1) ,	7,82	(s,	1) ,

8,22 (m, 1)

152

Anaiýza pro C₂₃H₃₁C1-N₄O_;?₃.1, OH-0.1,0HC1:

vypočteno: 52,71 % C, 5,37 % H, 8,78 % N; nalezeno: 52,48 % C, 5,22 % H, 8,46 % N.

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-trifluormethyl-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno níže:

a. N-methyl-2-trifluormethylbenzamid

K ledově chladné, suspenzi 1.00 ml 40% vodného roztoku methylaminu v dichlormethanu se přidá 50 g 2-trifluormethylbenzoylchloridu v dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a poté se naředí dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným a odpaří, čímž se získá 47,73 g požadovaného materiálu ve formě pevné látky o teplotě tání 110 - 112 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 204

NMR: 2,0 (d, 3, J=4,8), 7,56 (m, 5) b . 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-7-trifluormethyl-2-methyi-2,3-dihydroisoindol-l-on

10,15 g N-methyl-2-trifluormethvlbenzamidu se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 53 odstavci b. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla se získá

3,36 g alkoholu.

Hmotová spektrometrie: m/z - 430 (M+l)

NMR: 2,79 a 3,0 (dva píky, 3), 3,4 (dd, 1, J=12, 3,6), 4,91 (m, 2), 5,45 (m, 1), 6, 32 - 7,96 (m, 6)

153

c. 3-[l-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-7-trifluormethyl-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-7-trifluormethyl-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci c. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla se získá

2,2 g des-hydroxysioučeniny.

Hmotová, spektrometrie: m/z = 414. (M+l) ............

NMR: 2,65 (m, 2), 3,09 (s, 3), 3,4 (m, 1), 4,71 (d, 1,

J=3,6), 5,1 (m, 2), 5,7 (m, 1), 6,59 (dd, 1, J=3,2,

2,1), 6,83 (d, 1, J=2,l), 7,2 (d, 1, J=8,3), 7,7 (m, 3)

d. 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-trifluormethyl-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-IH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

2,0 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-7-trifluormethyl-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí - podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci d. Výsledný materiál (1,7 g) se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Hmotová spektrometrie: m/z = 416 (M+l)

NMR: 2,33 (dd, 1, J=18, 5,6), 3,04 (s, 3), 4,09 (m, 1), 4,74 (d, 1, J=3), 6,74 . (dd, 1, J=8,3, 2,2), 6,95 (d, 1, •J=2,2), 7,2 6 (d, 1, c=8,2), 7,7 5 (m, 3). , 9, 75 „ (s, 1).

154

Příklad 55

3- [1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxopiperidino)-4-(metnyiaminokarbonyl)piperidino)propyl]-2-methyl-2, 3-dinydroisoindol-l-on-citrát . ., , _

0,62 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s

0,469 g 4-(2-oxopiperidino) -4-(methyiaminokarbonyl) piperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky. vyčistí a převede se na citrát, a jak je popsáno v příkladu 52, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 571 (M+l)

(perdeuteromethanol):	1,74 -	1,76 (m, 2) ,	1, 85 -	1,33	(m,
2) , 1, 93 - 2,04 (m,	2) , 2,	20 - 2,34 (m,	7), 2,4	1-2	, 63
(m, 5) , 2,66 (s, 3	), 3,15	(s, 3), 3,41	- 3,45	(m;	2) ,
3,57 - 3,65 (m, 1)	, 4,86	(d, 1, J=4,1)	z 6., 67	(dd,	1/
J=8,4, 2,1), 6,83	(d, 1,	J=2,i) , 7,16	(d, 1,	J=3,	3) ,
7,54 (m, 1), 7,61 (	m, 1) ,	7,67 (m, 1) , 7	,34 (m,	j j
			*
yru :J5.·.,	· - z ’
vypočteno: 54,60 %	C U, 0,^0	o tt ^7 r\ o. \t 5 n, / , u z. -5 ΓΙ	r

nalezeno: 54,60 % C, 5,94 % H, 6,84 % N. '

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-iH-isoindol-i-yl)propionaldehyd se syntetizuje jak je popsáno v příkladu 2 odstavcích a. - d.

t

155

Příklad 56

3-(1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)pro- pyl]-5-hydroxy-2-methvl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

1,5 g 3-(3, 4-dichlorfenyl) -3-( 6-’nydroxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dinydro-lK-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,7 g 4-acetamido-4-fenylpiperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky vyčistí a převede se na odpovídající hydrochlorid, jak je popsáno v příkladu 8, čímž se získá 1,26 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 212 až 225 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 566 (M+l)

NMR: 2,00	(s,	3) ,	2,22	(m, 5)	, 2,5	(m,	2) , 2	/7	(m, 2 J	A 2,99
(s,	3) ,	3,54	(m,	1) , 4,	54 (d,	i f	J=3, 4	) ,	5,81	!s, 1),
6, 6	(m,	1) ,	6,7 i	(m, 1) ,	6, 97	(m,	1) , 7,	11	(m, 2(	i, 7,31
(m,	6) ,	7,50	(d,	1, J=8)

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(6-hydroxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se syntetizuje z 3-(i-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-5-methoxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu (popsaného v příkladu 30 odstavci c.) za použití podobného postupu jako je popsán' v příkladu 31 odstavcích a. - b.

Pří klad. J5 7 (3R)-3-[(1S)—1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino)propyl]-2-methyi-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid

2,09 g (3S)-3-(3,4-dichlorřenyl)-3-((lR)-2-methyl-3-oxo-2 , 3-dihydro-IH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí

156 reakci s 1,111 g 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu podobným způsobem jako je popsán v přikladu 1, čímž se získá 3,31 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 170 - 210 ’C.

Γα]_π = 36° (koncentrace =1,0) -

Hmotová spektrometrie: m/z = 515 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,66 (m, 2), 1,78 (m, 2),

2,13 (m, 2), 3,05 (s, 3), 4,39 (m, 1), 4,86 (d, 1,

J=4), 6,75 (m, 1), 6,95 (d, 1, J=l, 6) , 7,3 (d, 1, J=8),

7,5 (m, 2), 7,64 (m, 1), 7,94 (d, 1, J-7,6)

Analýza pro C.₇H₃-C1₂N₄0.1,5H,O.1,5HC1:

vypočteno: 54,30 % C, 6,16 % H, 9,33 % N; nalezeno: 54,33 % C, 5,92 % H, 9,19 % N.

Intermediární (3 S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-[(IR)-2-methyi-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl]propionaldehyd se připraví následovně:

a. 3-[(lS)-l-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

Roztok 11,49 g N-methylbenzamidu v tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -73 °C a přidá se k němu 100 ml 1,7M roztoku terč.butyllithia v pentanu tak, že teplota směsi nevystoupí nad -65 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu °C a míchá se po dobu 15 minut. Reakční směs se ochladí na teplotu -73 °C a přidá se 26,42 g bezvodého chloridu lanthanitého připraveného zahříváním heptahydrátu chloridu lanthanitého ve vakuu na teplotu 120 °C po dobu 16 hodin. Výsledná suspenze se zahřeje na teplotu 0 °C a míchá se po dobu 15 minut. Směs se ochladí na teplotu -78 °C a přidá se- k ní roztok 14,36 g (25)-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-methoxy-N-methvlpent-4-enamidu ve 150 ml tetrahydrofuranu. Směs se

157 zahřeje na teplotu 0 °C, míchá se až do dosažení teploty °C a přidá se vodná kyselina chlorovodíková. Směs se extrahuje etherem a smíchané etherové vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného a vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší se a odpaří. K výslednému materiálu se přidá ethylacetát, směs se míchá po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu 0 °C a zfiltruje se, čímž se získá požadovaný materiál ve formě pevné látky. Matečný louh se chromatograficky vyčistí za použití směsi hexanu a isopropanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá další 3-[(IS)-1-(3,4-dichlorfenyl)buť-3-enyl]-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on (6,43 g).

[a]_D =40° (koncentrace = 1,0, ethanol)

Hmotová spektrometrie: m/z = 288 (M+l)

NMR: 2,51	(m,	1), 2,91	( s, 3 ) , 3,16	(m, 1),	3,30 (dd, 1,
J=12,	3)	, 4,91 (m,	2), 5,48 (m,	1), 6,31	(dd, 1, J=8,
1,8) ,	6,	53 (d, 1,	J=2), 7,05 (d,	1, J=S),	7,15 (m, 1),
7,29	(m,	1), 7,57	(t, 1, J=7 , 4 ) ,	7,72 (m,	1)

b. (3R)-3-[(1S)—1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-methy1-2,3-dihydroisoindol-l-on

6,0 g 3-[(IS)-1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyi]-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí podobným podmínkám jako jsou popsány v příkladu 16, odstavci

c. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a

Isopropanolu v poměru 9 : 1' j akc elučního čifTidlá se získá

2,41 g (3R)-3-[(IS)-1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-mezhyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu.

[ct]_D = 75° (koncentrace = 1, ethanol)

Hmotová spektrometrie: m/z = 346 (M+l)

NMR: 2,05 (m, 2), 3,25 (s, 3), 3,5 (m, 1), 4,63 (d, 1,

158

J=3, 6) , 4,95 (m, 2), 5,7 (m, 1), 6,77 (m, 1), 7,07 (dd,

1, J=8,2, 2,1), 7,3 - 7,5 (m, 3), 7,3 (π, 1)

c. (3S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-[(IR)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl]propionaldehyd

3,9 g (3R)-3-[(15)-1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihvdroisoindol-l-onu se podrobí podobným podmínkám jako jsou popsány v příkladu 2, odstavci d. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru ί : 1 jako elučního činidla se získá

3,92 g požadovaného (3S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-[(IR)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl]propionaldehyd. Hmotová spektrometrie: m/z = 348 (M+l)

NMR: 3,04 (s, 3), 4,07 (m, 1), 4,69 (d, 1, J=3,5), 6,68 (dd,

1, J=8,3, 2,2), 6,9 (d, 1, J=2, 1) , 7,2 (d, 1, J=8,3),

7,57 (m, 3), 7,76 (d, 1, J=7,5), 9,77 (s, 1)

Intermediární (2S)-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-methoxy-N-methylpent-4-enamid se připraví následovně:

ď. (2S)-2-(3,4-dichlc.rfenyí)-N-methoxy-Ň-methylpent-4-enamid

Roztok 48,8 g (2S)-2-(3,4-dichlorfenyl)pent-4-enové kyseliny v 250 ml dichlormethanu se ochladí v ledu a přidají se dvě kapky dimethylf ormamidu a poté 19,25 ml oxalylchloridu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 16 hodin a zahustí se za sníženého tlaku. Tento materiál se rozpustí v 600 ml dichlormethanu, ochladí se na teplotu 0 °C a přidá se 22,17 g N, C—dimethylhydroxyiamin-hydrochloridu. K výsledné suspenzi se pc kapkách přidá 53,9 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut a přidá se 200 -mi IN kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstvy se oddělí, promyje

159 se dvakrát IN kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří, čímž se získá 53,29 g (2S)—2 —(3,4-dichlorfenyl)-N-methoxy-N-methylpent-4-enamidu. [aj_D = 51° (koncentrace = 3,35, ethanol)

Hmotová spektrometrie: m/z = 288 (M+l)

NMR: 2,43 (m, 1), 2,77 (m, 1), 3,16 (s, 3), 3,54 (s, 3), 4,03 (t, 1, J=7,2), 5,03 (m, 2), 5,68 (m, 1), 7,17 (dd, 1, J=8,3, 2), 7,37 (m, 2)

Příklad 58 (3R)-3-[(lS)-l-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-methylsulfonyl.fenyl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-hvdrochlorid

Roztok 0, 468 g (3S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-((IR)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-i-yl)propionaldehydu v 10 ml methanolu se podrobí reakci s 0,3 g '4-(2-methylsulfonylfenyl)piperidinu jak je popsáno v příkladu '3 . Výsledný materiál se chromatograficky nečistí, ale převede se na hydrochlorid, čímž se získá 0,51 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 190 - 200 °C.

Γα]_η = 21° (koncentrace =.1,0, ethanol)

Hmotová spektrometrie: m/z = 571

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 2,37 (široký signál, 2), 3 (d, 1, J=3,6), 6,8 (dd, 1, 7,98 (m, 9)

Analýza pro C₃₀H₃₂Cl₃N,O_;S . HCI. H₂0 :

vypočteno: 57,55 % C, 5,63 nalezeno: 57,32 % C, 5,33

(M+l)
: 1, 99	(široký signál, 2),
35 (s,	3) , 3,60 (s, 3) , 4,9
J=8,4,	2) , 7,0 (s, 1), 7,3-

O, 0	H,	4,47 % N;
o. o	H,	4,50 % N.

160

Příklad 59 (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxopiperidino)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

Roztok 0,596 g (3S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-((IR)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-isoindol-1-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,311 g 4-(2-oxopiperidino)piperidinu jak je popsáno v příkladu 8. Výsledný materiál se chromatograficky nečistí, ale převede se na hydrochlorid, čímž se získá 0,51 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 150 - 160 °C.

[ct]_D = 28° (koncentrace = 1,0, ethanol)

Hmotová spektrometrie: m/z = 514 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,69 (široký signál, 5), 2,23 (široký signál, 3), 3,06 (s, 3), 4,57 (m, 1), /4,87 (d, 1, J=3,7), 6,75 (dd, 1, J=8,4, 2), 6,96 (d, 1, J=2), 7,33 (d, 1, J=8), 7,50 (m, 2), 7,62 (m, 1), 7,92 (d, i, J=7,6) /Analýzapro” C/₃H₃7Čl₂N₃0₂1,'5HCÍTH/Ol vypočteno: 57,27 % C, 6,26 % H, 7,16 % N; nalezeno: 57,24 % C, 6,15 % H, 7,26 % N.

Příklad 60

3-(1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxopiperidino)piperidino)propyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-í-on-hydrochlorid

Roztok 0,476 g 3-(3, 4-dichlorfenyl)-3-(2-ethyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,945 g 4-(2-oxopiperidino)piperidinu jak je popsáno v příkladu 8. Výsledný materiál se chromatograficky nečistí,

161 ale převede se na hydrochlorid, čímž se získá 0,51 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při tepiotě 135 - 140 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 558 (M+l)

NMR (perdeuteromethanol): 1,22 (m,	3) , 2,2 (m, J=3,85), 7,27
11), 4,5 (m, 1),	5,04	(d, 1,
Analýza pro C29H35C12N3O2	. HCi.H2O:
vypočteno: 59,74	% C,	6,56 %	H, 7,20 % N;
nalezeno: 59,77	% c,	6,33 %	H, 6,83 % N.
Intermediární	3-(3,	4-dichlorfenyl)-3-(2

-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se syntetizuje .jak- je popsáno níže:

a. N-ethylbenzamid

K suspenzi 24,27 ml 70% vodného roztoku ethylaminu ve 100 ml dichlormethanu chlazené na ledu se přidá roztok 14,06 g benzoylchloridu· v dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a poté se naředí 5% vodným hydroxidem sodným. Organická · vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří, čímž se získá 13,36 g amidu o teplotě tání 62 - 63 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 150 (M+l)

NMR: 1,24 (t, 3, J=7), 3,49 (m, 2), 6,29 (s, 1), 7,4 (m, 3),

b. 3-[1-(3,4-dichlorfeny1)but-3-enyij-3-hydroxy-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

Roztok 2,235 g N-ethylbenzamidu ve 200 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -76 °C a cřidá se k němu pomalu 17,64 ml 1,7M roztoku terč.outvllithia, .tak že teplota reakční směsi se udrží pod -76 °C. Výsledný žlutý roztok se míchá při teplotě -76 °C po dobu 45 minut a ohřeje se na teplotu 0 °C. Výsledný roztok se ochladí na teplotu -78 °C a přidá se roztok 4,095 g ethylesteru kyseliny 2-(3,4-dichlorfenyl)pent-4-enové v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě -76 °C po dobu 15 minut, poté se nechá ohřát na teplotu. 0 °C a míchá se při této teplotě po dobu 30 minut. Na konci této doby se přidá 200 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Promytím roztokem chloridu amonného, vysušením a odpařením organické vrstvy se získá surový produkt. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a

isopropanolu v poměru	9 :	1 j ako	elučního	činidla se	získáj i
dva izomery alkoholu.
Izomer A (0,938 g) :
teplota tání 145 - 150	°C
Hmotová spektrometrie:	m/ z	= 406	(M+l)
NMR (deuterochloroform	) : 1	, 3 (m,	3), 2,54	(m, 1), 1,9	(m, 1),
2,1 (m, 1), 3,0	( 3 ,	1), 3,4	(m, 2) ,	3,7 (m, 1),	4,8 (m,
2), 5,41 (m, 1),	7,4	(m, 7)

Izomer B (0,92 g):

teplota tání 63 - 70 °C

Hmotová spektrometrie:	m/z =	406 (M+l)
NMR (deuterochloroform)	: 1,2	(m, 3), 2,5	(m, 1) ,	3,2 (m, 4) ,
4,92 (m, 2) , 5,5	(m, 1)	, 6,31 (d, d,	J=8,2,	2, 1), 6,56
' - —7·^;· · ΙΓΓ’775'9	“ Tm',’“5'		. .- ..

c . 3-[1-(3,4-dichlorfenyi)but-3-enyl]-2-ethy1-2,3-díhydroisoíndol-l-on

3,1 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2163

-ethyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci c., čímž se získá 2,46 g des-hydroxysloučeniny.

Hmotová spektrometrie: m/z = 390 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,2 (m, 3), 2,7 (m, 1), 3,3 (m, 2),

3,48 (m, 2), 4,2 (m, 1), 4,75 - 4,88 (m, 1), 5,0 (m,

2), 5,6 (m, 1), 7,4 (m, 7)

d. 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-ethyl-3-oxo-2,3-dihydro......-iH-isoindoí-l-yl)propionaldehyd

2,5 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci d. Chromatografickým zpracováním se získá 0,74 g aldehydu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 392 (M+l)

NMR (deuterochloroform) : 1,17 (t, J=7, 3), 2,4 (m, 1), 3,2 . (m, 2), 4,1 (m, 2), 4,73 - 4,84 (m, 1), 7,4 (m, 7), 9,6

- 9,7 ;_m, i)

Příklad 61

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-methylsulfinylfenyl)piperidino )propyl]-2-ethy1-2,3-dihvdroisoindol-l-on-hydrochlorid

0,24 g 3- (3,4-d Lehlo r fenyl.) -3- ( 2-ethyi-3-oxc-2,3-dlhydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu a 0,224 g 4-(2-methylsulf inylfenyl)piperidinu se podrobí reakci za použití podobných podmínek jako jsou popsány v příkladu i. Získá se 0,198 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplota 150 C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 571 (M+l)

164

NMR (perdeuteromethanol) : 1,3 (m, 3), 2,0 (m, 6), 2,6 (m,

1), 3,3 (m, 12), 5,05 (m, 1), 7,28 (m, 11)

Analýza pro C₃₁H₃₄C1₂N₂O₂S . 1,0HC1.0, 9H.O:

vypočteno: 59,83 % C, 5,96 % H, 4,50 % N; nalezeno: 59,55 % C, 5,76 % H, 4,89 % N.

Intermediární 4-(2-methylsulfinylfenyl)piperidin se připraví jak je popsáno v příkladu 66 odstavcích d. - h.

Příklad 62

3- [1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino)propyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-l-on— -hydrochlorid

0,36 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-ethyl-3-oxo-2,3-dihydroisoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,183 g 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu jak je popsáno v příkladu 8. Výsledná materiál se chromatograficky vyčistí a převede se na hydrochlorid, čímž se získá 0,23 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 165 - 170 ’C. Hmotová spektrometrie: m/z = 557 (M+i)”

NMR (perdeuteromethanol): 2,3 (m, 7), 2,9 (m, 10), 3,45 (m,

1), 4,0 (m, 1), 4,3 (m, 1), 5,0 (m, 1), 7,25 (m, 7)

Analýza pro C₂₉H₃₄C1₂N₄O-ML, 0HC1.1,2H-0 :

vypočteno: 57,23 % C, 6,41 % H, 9,53 % N; nalezeno: 57,16 % C, 6,21 % H, 9,28 % N.

165

Příklad 63

3-[1-(3, 4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-methylthiofenyl)piperidino)propyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

0,724 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-ethvl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,414 g 4-(2-methylthiofenyl)piperidinů podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky nečistí, ale převede se na hydrochlorid, čímž se získá 0,63 g sloučeniny uvedené v názvu tající .za rozkladu při teplotě 110 - 140 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 553 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,19 (m, 3), 2,0 (m, 2), 2,45 (s,

3), 2,68 (m, 7), 3,16 (m, 3), 3,56 (m, 4), 4,18 (m, 1),

4,86 (d, 1, J=3,7), 6,56 - 7,79 (m, 11)

Analýza pro. C₃₁H₃₄C1_;N,OS . HCI:

vypočteno: 63,1 % C, 5,97 % H, 4,75 % N;

; nalezeno: 62,94 % C, 5,94 % H, 4,82 % N.

Příklad 64

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3- (4-(2-methylsulfonylfenyl)piperidino )propyl]-2-ethy1-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

0,724 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-ethvl-3-oxo-2,3-di^:hydro-lH-rsdihddl-r-ýrfpřopíbňarděKýdu se ''podrobí-’’' reakci ~s 0,706 g 4-(2-methylsulfcnylfenyl)piperidinů podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky nečistí, ale převede se na hydrochlorid, čímž se ziská 0,64 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 166 - 175 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 585 (M+l)

166

NMR (deuterochloroform): 1,19 (m, 3), 2,0 (m, 3), 2,35 (m,

7), 2,95 (s, 3), 4,87 (m, 1), 6,56 - 8,01 (m, 11)

Analýza pro C₃₁H₃₄Ci₂N.O₃S.l, 5HC1.1,5H.O:

vypočteno: 55,79 % C, 5,82 % H, 4,20 % N;

nalezeno:- 55,90 % C, 5,45 % H, 4,20 % N. - Příklad 65

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-methylsulfinylfenyl)piperidino )propyl]-2-propvl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

0,235 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-propyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-í-yi)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,236 g 4-(2-methyisuifinylfenyl)piperidinu jak je popsáno v příkladu 8. Výsledný materiál se chromatográficky vyčistí a převede se na hydrochlorid, čímž se získá 0,09 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 78 - 85 °C. Hmotová spektrometrie: m/z = 583 (M+l)

NMR (perdeuteromethanol): 0,92 (m, 3), i, 5 - 4,3 (m, 21),

4,98 - 5,04 (m, 1), 7,27 (m, 11)(

Analýza prs C₃₂H,/Ci₂N_:C.S/1, CHCI. 0, 5ΗΪΟ:

vypočteno: 61,09 % C, 6,08 % H, 4,45 % N; nalezeno: 60,73 % C, 5,68 % H, 4,67 % N.

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-propyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se připraví jak je popsáno níže:

a. N-propylbenzamid

K rozzoku 17,73 g propylaminu ve 100 ml dichlormethanu chlazenému na ledu se přidá roztok 11,61 g benzoylchloridu v dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti

167 po dobu 16 hodin, poté se naředí 5% vodným hydroxidem sodným a organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Odpařením organické vrstvy se získá 14,93 g surového produktu. Tento materiál se destiluje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaný materiál ve formě pevné látky o teplotě tání 72 - 74 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 164 (M+l)

NMR: 0,97 (t, 3, J=7), 1,64 (m, 2), 6,39 (s, 1), 7,4 (m, 3),

7,76 (m, 2)

b. 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2-propyl-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-on

3,8 g alkoholu se připraví za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 60 odstavci b., s tím rozdílem, ze se N-ethylbenzamid nahradí 2,44 g N-propylbenzamidu.

Hmotové spektrometrie: m/z = 389 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,21 (m, 3), 2,7 (m, 2), 3,4 (m, 3),

4.1 (m, 2), 5,0 (m, 3), 5,7 (m, 1), 7,4 (m, 7)

c. 3-(1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-propyl-2,3-dihydroisoindol-1-on

3,68 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-3-hvdroxy-2-propyl-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-onu se podrobí reakci podobným způsobem, j ako je popsán v příkladu 2 odstavci c., čímž se získá 0,68 g des-hydroxysloučeniny.

Hmotová spektrometrie: m/z = 376 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 0,97 (m, 3), 1,6 (m, 2), 2,8 (m, 1),

3,0 (m, 1), 3,4 (m, 1), 4,0 (m, 1), 4,8 (d, 1, J=3,6),

5.1 (m, 2), 5,7 (m, 1), 7,4 (m, 7)

168

d. 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-propyl-3-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-isoindol-l-yl)propionaldehyd

0,65 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyI]-2-propyl-2, 3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci d. Chromatografickým zpracováním se získá 0,256 g aldehydu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 375 (M+l)

NMR (deuterochloroform) : 0,87 (t, 3, J=7) , 3,0 (m, 3), 4,0 (m, 4), 4,80 (d, 1, J=3,5), 7,2 (m, 7), 9,9 (m, 1)

Příklad 66 (3R) —3 —[(1S)-1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-methylsulfinylfenyl)piperidino)propyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

0,4 g (3S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-[(IR)-2-ethyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-iso.indol-l-yl] propionaldehydu se podrobí reakci s 0,36 g 4-(2-methylsulfinylfenyl·)piperidinu za použití podobného způsobu jako je popsán v příkladu 1, čímž se získá 0,25 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 120 - 125 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z = 569 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,20 (m, 3), 2,69 (s, 3), 4,83 (m,

1) , 6,59 - 7,9 (m, 11)

Analýza pro -CjdH^Cl.N.O.S . HCi...1,.5H_;O : . ........... ..._ . ...... ........

vypočteno: 58,82 % C, 6,05 % H, 4,43 % N; nalezeno: 58,51 % C, 6,07 % H, 4,59 % N.

Intérmediární (33)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-[(IR)-2-ethyl-3-oxo-2, 3-dihydro-lH-isoindol-l-yl]propionaldehyd se připraví následovně:

169

a. (3R)-3-[(lS)-l-(3,4-dichlorfenvl)but-3-enyl]-2-ethyl-3-hvdroxy-2,3-dihvdroisoindol-l-on

Za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 57 odstavci a., s tím rozdílem, že se N-methylbenzamid nahradí 1,79 g N-ethylbenzamidu, se připraví 0,722 g {3R)—3-[(1S)-1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl1-2-ethyl-3-hydroxy-2 ,3-dihydroisoindol-i-onu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 376 (M+l)

b. (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

0,32 g (3R)-3-Γ(13)-1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-eťhyl-3-hydroxy-2,3-dihydroisoindol-l-on se podrobí podobným podmínkám jako jsou popsány v příkladu 16 odstavci c. Získá se 0,152 g (3R)-3-[(15)-1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 360 (M+l)

c. - (3S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-[(IR)-2-ethvl-3-oxo-2,3 -dihydroisoindol-l-vl]propionaldehyd

0,5 g (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí podobným podmínkám jako jsou popsány v příkladu 2 odstavci d., čímž se získá. 0,_4 g__aldehydu. . . , , . . ______

Hmotová spektrometrie: m/z = 360 (M+l)

NMR: 1,74 (t, 3, J=7), 3,13 (m, 3), 4,06 (m, 2), 4,84 (d, 1,

J=3,5), 6,63 (dd, 1, J=8,3, 2,1), 6,84 (d, 1, J=2,2),

7,17 (d, 1, J=8,3), 7,49 (m,.l), 7,60 (m, 2), 7,74 (d, i, J=7,4), 9,80 (s, 1)

170

Intermediární 4-(2-methylsulfinylfenyl)piperidin se připraví následovně:

d. l-benzyloxykarbonyl-4-piperidon

K roztoku 70 g 4-piperidon-hydrochloridu v 1, 4 ' 1 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se po kapkách přidá roztok 75 ml benzyloxykarbonylchloridu ve 40 ml dioxanu. Reakční směs se míchá přes noc a extrahuje se třemi díly ethylacetátu. Organické vrstvy se promyjí IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší, se a odpaří, čímž se získá 96,62 g oiejovité látky.

l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4- (2-me.thylthiofenyl) oioeridin

K suspenzi 1,5 g hořčíkových hoblin ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 11, 6 g dibromethanu v .'£<? ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se míchá po dobu 2 ^:h’odin při teplotě, místnosti. Tento roztok se přidá k roztoku připravenému přidáním n-butyllithia v pentanu (24,6 ml,.. 2,5M) ke směsi 12,5 g 2-bromtnioanisolu v 80 mi tetrahydrofuranu ochlazené na -70 °C, a mícháním po dobu 1 hodiny při teplotě -70 °C. Výsledná reakční směs se nmechá zahřát na teplotu 0 °C a míchá se po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu -78 °C a přidá se roztok 14,36 g 1-benzyloxykarbonyl-4-piperidonu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, míchá se po dobu 16 hodin a přidá se 120 ml nasyceného vodného chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje thylacetátem. Smíchané organické vrstvy se promyjí vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší se a odpaří, čímž se tiská materiál, který se chromatograřicky vyčistí za použití směsi hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 10 g l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4 - (2-methylthiofenyipipe171 ridinu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 357 (M+l)

NMR: 2,1 (m, 4), 2,53 (s, 3), 3,41 (široký signál, 2), 4,11 (s, 2), 4,42 (s, 1), 5,15 (s, 2), 7,34 (m, 9)

f. l-benzyloxykarbonyl-4-(2-methylthiofenyl)piperidin

K roztoku 10 g l-benzyloxykarbonvl-4-hydroxy-4-(2-methylthiofenyl)piperidinu ve 100 ml dichlormethanu se přidá 17 ml kyseliny trifluoroctové a 68 ml ťríethylsílánu.' Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a přidá se 300 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.. Směs se .míchá po dobu 30 minut, poté se oddělí organická vrstva, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří. Výsledný materiál se chromatograficky vyčistí za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako eiučního činidla. Výsledný materiál se zahřívá za sníženého tlaku na teplotu 30 °C po dobu 30 minut, čímž se získá l-benzyloxykarbonyl-4-(2-methyl-

thiofenyl)piperidin.
Hmotová spektrometrie:	m/z	= 342 (M+l)
NMR: 1,61 (m, 2), 1,82	(m,	2), 2,45 (s, 3), 2,91 (s, 2), 3,04
(m, 1), 4,33 (s,	2) ,	5,16 (s, 2), 7,26 (m, 9)

g. l-benzyloxykarbonyl-4-(2-methylsulfinylfenyl)piperidin

...Ro?tok 3,2 7 ..g l-benzyloxykarbo_nylc4-( 2-methylthiofenyl) piperidinu v 60 ml chloroformu se ochladí v ledu a přidá se 2,5 g trans-2-(fenylsulfonyl)-3-fenyloxaziridinu (vishwakarma a kol., Org. Syn, 66, 203 - 210) . Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti během 1 hodiny- a rozpouštědlo se odpaří. Chromatografickým zpracováním za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eiučního činidla se získá 1,71 g sulfinvlové sloučeniny.

172

Hmotová spektrometrie: 358

NMR: 1,6 - 1,9 (m, 4), 2,7 (s, 3), 2,8 - 3,0 (široký signál,

3), 4,4 - 4,5 (široký signál, 2), 5,2 (s, 2), 7,2 - 7,3 (m, 1), 7,3 - 7,4 (m, 5), 7,4 - 7,5 (m, 2), 8,0 (m, 1)

h. 4-(2-methylsulfinyifenyl·)piperidin

Roztok 1,66 g l-benzyloxykarbonyl-4-(2-methylsulfinylfenyl)piperidinu v 8 ml kyseliny trifluoroctové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. Reakční směs se odpaří a ke zbytku se přidá toluen. Po odpaření rozpouštědla se ke zbytku přidá další toluen a postup se opakuje. Konečný zbytek se odpaří za sníženého tlaku a chromatograficky se vyčistí za použití směsi dichlormethanu, methanolu a triethylaminu v poměru 19 : 1 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 0,87 g piperidinu.

Hmotová spektrometrie: 224

NMR: 1,6 - 2,4 (m, 4), 2,7 (dva píky, 3), 2,9 - 3,2 (m, 3),

3,3 - 3,5 (m, 2), 5,3 - 5,7 (široký signál, 1), 7,4 7,5 (m, 3) , 7,9 - 3,0 (m, i)

Příklad 67

Sůl (3R)-3-[(iS)-1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-((R*)-2-methy1sulfinylfenyl)piperidinofpropyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu s kyselinou citrónovou

.... 1,02 g ;3S)-3-(3,.4-drchiorfenyl)-3-[(lR;-2-ethyi-3-cxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-i-yl]propionaldehydu se podrobí reakci s 0,94 g 4-((R')-2-methylsulfinylfenyl)piperidinu za použití podobného způsobu jako je' popsán v příkladu 1. Reakční produk“ se chromatograficky vyčistí za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla, a převede se na 1,11 g soli s kyselinou citrónovou,

173 tající za rozkladu při teplotě 96 - 110 °C.

[cc]_D = 4,0° (koncentrace = 1, ethanol)

Hmotová spektrometrie: m/z = 569 (M+l)

NMR (perdeuterodimethvlsulfoxid) : 1,13 (t, 3, J=7) , 2,7 (m,

23), 5,02 (d, 1, J=3,4), 7,32 (m, 11)

Analýza pro C₃₁H₃₄C1₂N₂O₂S . 1,2C_SH₃O₇.1, 0H₂O:

vypočteno: 56,08 % C, 5,61 % H, 3,42 % N; nalezeno: 56,06 % C, 5,22 % H, 3,57 % N.

Intermediární 4-[(R*)-2-methylsulfinylfenyl]piperidin se připraví následovně:

^:ia . 1-benzyloxykarbonyl-4 - [ (R* ) -2-methylsulf inylfenyl j piperidin

K roztoku 2,86 g (R)-( + )-1,1'-bi-2-naftolu ve 100 ml tetrachlormethanu se přidá 33 ml isopropoxidu titaničitého a poté 0,39 ml vody. Směs se míchá po dobu 2 hodin, poté se přidá roztok 5 g l-benzyioxvkarbonyl-4-(2-methylthiofenyl)piperidinu (připraveného jak je popsáno v příkladu 66, odstavci f.) ve 20 ml tetrachlormethanu a následně 8 ml terč.butvlhydroperoxidu. Výsledná reakční směs se míchá po dobu 16 hodin a ·chromatograficky se vyčistí za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získají 2 g směsi enantiomerú v poměru 2 : 1, jak se zjistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií.(HPLC). Tento materiál, se,vyčistí frakční krystalízací ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá jediný enantiomer, o kterém se vysokotlakou kapalinovou chromatografií zjití, ze je alespoň z 99 % enantiomerně čistý. Vysokotlaká kapalinová chromatografie byla prováděna na analytické OD-koloně (4, 6 x 250 mm, katalogové číslo 7195-00, DIACEL Chemical Industries Limited, New York, New York, USA) za použití ethanolu jako elučního činidla, za

174 použití průtokové rychlosti 0,3 ml / minutu a detekce UV-světlem při vlnové délce 254 nm. Retenční čas hlavního enantiomerů činí 16,5 minuty a vedlejšího enantiomerů 17,5 minuty. Absolutní konfigurace na sulfoxidovém centru nebyla stanovena. Hlavní enantiomer z této přípravy byl označen l-benzyíoxykarbonyl-4-[(R*)-2-methylsulfinylfenyl]piperidin. Teplota tání produktu činí 137 - 133 °C, -produktu bylo získáno 0,58 g.

[a]_D = -98,6° (koncentrace = 0,73, ethanol)

Hmotová spektrometrie: m/z = 368 (M+l)

NMR: 1,79 (m, 2), 2,71 (s, 3), 2,94 (m, 3), 4,36 (s, 2), 5,7 (s, 2), 7,64 (m, 9) b . 4-[(R*)-2-methylsulfinylfenyl]piperidin

Roztok 0,55 g l-benzyloxykarbonyl-4-[(R*)-2-methylsulf inylfenyl] piperidinu ve 12 mi kyseliny trifluoroctové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Reakční směs se odpaří a zbytek se trituruje s etherem. Výsledný materiál se vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá 0,52^_g _apiperidinu^ve .formě Jiygroskopické.. pevné 1 átky. .

Hmotová spektrometrie: m/z = 224

NMR: 1,88 (m, 2), 2,2 (s, 3), 3,11 (m, 3)., 3,57 (s, 2), 7,73 (m, 4)

Intermedirání l-benzyloxykarbonyl-4-[(R*)-2-methylsulf i n y1 f en y 1] ? i p e r i d i η . 1 z e . a 11 e r n a t i v n ě p ř i p r a v i t.. n á s Ledovně.:— —

c. M-benzyloxykarbony1-4-[(R*)-2-metnylsulfinylfenyl]piperidin

K roztoku 3,4 ml diethyl-D-tartrátu v 50- ml dichlormethanu se přidá 3,0 ml isopropoxidu titaničitého a

175 poté 0,18 ml vody. Výsledný roztok se intenzivně míchá po dobu 30 minut, přidá se 3,41 g N-benzyloxykarbonyl-4-(2-methylthiofenyl)piperidinu a ochladí se na teplotu -15 °C. K reakční směsi se po kapkách v průběhu jedné minuty přidají 2 ml terč.butylhydroperoxidu a směs se míchá při teplotě -15 °C po dobu 40 hodin. Přidají se 4 ml vody a roztok se intenzivně míchá po dobu 1 hodiny a zfiltruje se přes vrstvu křemeliny. Filtrát se míchá se 100 ml 5% vodného hydroxidu sodného po dobu 1 hodiny a promyje se 50 ml roztoku chloridu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem a smíchané organické vrstvy*se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří, čímž se získá' pevný produkt, který se vykrystaluje z diisopropyletheru, čímž se získá 3,0 g N-benzyloxykarbonyl-4-[(R*)-2-methylsulfinylfenyl]piperidinu.

Příklad 68

Sůl (3R)-3-[(lS)-1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-((S*)-2-methylsulf inylfenyl)piperidino)propyl-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-l-onu s kyselinou citrónovou'

0,492 g (3S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-[(IR)-2-ethyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl]propionaldehydu se podrobí reakci s 0,43 g 4-[(S*)-2-methylsulfinylfenyl]piperidinu za použití podobného způsobu jako je popsán v příkladu 1. Výsledný materiál se převede na 0,504 g soli s kyselinou _sc i tr.on.ovou o-..teplotě tání. .163,..-,.,,129., °C. -.. ...... -.=- =-=.===,= [a]_D = 59° (koncentrace = 1, ethanol)

Hmotová spektrometrie: m/z = 569 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,13 (t, 3, J=7) , 2,85 (m,

23), 5,02 (d, 1, J=3,4), 7,32 (m, 11)

176

Analýza pro C₃₁H₃₄C1_;N_;O-S . C₆H_gO₇.2 , OH-O:

vypočteno: 55,71 % C,.5,81 % H, 3,51 % N; nalezeno: 55,76 % C, 5,60 % H, 3,51 % N.

Intermediární 4-[(S*)-2-methylsulfinylfenyl]piperidin se připraví následovně:

a. N-benzyloxykarbonyl-4-[(S*)-2-methylsulfinylfenyl]piperidin

Za použití podobného postupu jako je popsán v poříkladu odstavci a., s tím rozdílem, že se (R)-(+)-bi-2-naftol nahradí (S)-(-)-bi-2-naftolem, se připraví 0,6 g N-benzyloxykarbonyl-4- ((S*)-2-methylsulfinylfenyl)piperidinu.

[cc]_D = 97° (koncentrace = 1,0, ethanol)

Hmotová spektrometrie: m/z = 358 (M+l)

NMR: 1,78 (m, 4), 2,71 (s, 3), 2,92 (m, 3), 4,3 6 (s, 2)/.5,17 (s, 2) , 7,64 (m, 9)

b. 4-[(S*)-2-methyisuifinylfenyí]piperidin

Za použití podobného postupu jako je popsán v poříkladu odstavci b., se 0,575 g N-benzyloxykarbonyl-4,-[(5*)-2-methylsulfinylfenyl]piperidinu přemění na 0,56 g 4-[(S*)-2-methylsulfinylfenyl]piperidinu

Hmotová spektrometrie: m/z = 224 (M+l)

NMR: ._.l ,.33..(d,_2 ,.„J=12) , ...2,2 .(m, ..4.)., ..3,11 ...(m, . 3 ),.3,57 ..( s, 2 )., 7,63 (m, 4)

Intermedirání N-benzyloxykarbonyl-4-[ (S*)-2-methylsulfinylfenyl]piperidin lze alternativně připravit následovně:

177

c. N-benzyloxykarbonyl-4-[(S*)-2-methylsulfinylfenyl] piperidin

N-benzyloxykarbonyl-4-(2-methylthiofenyl)piperidin se oxiduje za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 67 odstavci c., s tím rozdílem, že se místo tam použitého diethyl-D-tartrátu použije diethyl-S-tartrát, čímž se získá N-benzyloxykarbonyl-4-[(S*)-2-methylsulfinylfenylj piperidin.

. Příklad gg - ..... ............... .............. · (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlorfenyi)-3-(4-(pyrid-3-yl)piperidino Ipropyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

Roztok 0,428 g (3S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-((IR)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,20 g 4-pyrid-3-ylpiperidinu jak je popsáno v příkladu 8. Výsledný materiál se chromatograficky nečistí, ale převede se na hydrochlorid, čímž se získá 0,535 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 170 - 210 ^eC.

[cc]_D = 34° (koncentrace = 1,0, ethanol)

Hmotová spektrometrie: m/z =494 (M+l)

NMR: 2,12 (m, 4), 3,03 (s, 3), 3,69 (m, 7), 4,88 (m, 1), 6,96 (m, 1), 7,32 (m, 1), 7,49 (m, 2), 7,63 (m, 1), 7,92 (m, . . , . . 2; , 8,37 (m, 1) , 8,81 · (m, 2) · -- - — -Analýza pro C₂₈H₂₉C1₂N₃O.2HC1. H,0:

vypočteno: 57,45 % C, 5,68 % H, 7,18 % N; nalezeno: 57,22 % C, 5,67 % H, 7,12 % N.

Intermediární (3S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-[(IR)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)]propionaldehyd se

178 syntetizuje jak je popsáno v příkladu 57 odstavcích a. - d.

Příklad 70

3-(1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl] -6-chlor-2-methýl-2,3-dihydroísoindol-l-on-hydrochlór’id

3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-chlor-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-isoindol-l-yi)propionaldehyd se podrobí redukční reakci s 4-hydroxy-4-fenylpiperidinem za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 74, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.

Hmotová spektrometrie: m/z

571 (M+l)

NMR: (vybrané signály) 7,70 (s, 1), 7,49 - 7,58 (m, 4), 7,26

- 7,40 ím, 3), 7,20 (d, 1), 6,87 (s, 1), 6,53 (d, 1),

4,62 (d, 1)

Analýza pro C-gH.gClgO-N-. C, 25H,O:

vypočteno: 63,51 % C, 5,42 % H, .nalezeno: 63,47 % C, 5,56 % H,

5,11 % N; 5,09 % N.

Interní ární_ 3- ( 3,4-dý. chlor fenyl) -3 - (S-chlor-^-jnethyl-3-ΟΧΟ-2,3-dihydroxy-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se připraví jak je popsáno v příkladu 99 odstavcích a. - c.

Příklad 71

3-[1-(3,4-dichiorfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)p ro p y 1] ,r,2 - me t h y 1 - 3 - o x o - 2, 3j-dihydrcnclH-indazol.._._, . .._______

0,6 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazgi-l-yl)propionaldehydu se podrobí reakcí s 0,344 g 4-hydroxv-4-fenyipiperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční produkt se chromatograficky vyčistí a převede se na hydrochlorid, čímž se získá 0,25 g

179 sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 140 - 145 °C.

Hmotová spektrometrie: m/z - 507 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,83 (široký signál, 2),

3,44 (s, 3), 5,49 (t, 1,.J=8)., 7,16 - 7,75 (m, 12)

Analýza pro C₃₀H_3;.Cl,N,0.1, OH-0.1,0HC1:

vypočteno: 59,43 % C, 5,71 % H, 7,43 % N; nalezeno: 60,04 % C, 5,55 % H, 7,42 % N.

Intermediární.........3- (34-dichTóřfenyí) -3- (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-l-yl)propionaldehyd se připraví jak je popsáno níže:

(a. 2-nitro-N-methylbenzamid

Použije se podobným postup jako je popsán v příkladu 23 odstavci a., s tím rozdílem, že se místo o-anisoylchloridu použije 9,23 g 2-nitrobenzoylchloridu, čímž se získá 8,26 g požadovaného 2-nitro-N-methylbenzamidu ve formě pevné látky. Hmotová spektrometrie: m/z = 131 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 3,01 (d, 3, J=5) , 5,91 (široký signál, 1), 7,49 - 7,69 (m, 3), 8,06 (dd, 1, J=8, 1,2) b . 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol

X roztoku 8,25 g 2-nizrc-N-metrylbenzamidu v .„.,5.0 . .ml. methanolu se přidá 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného a poté 9,8 g zrnku a výsledná suspenze se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Na konci této doby se reakční směs zfiltruje a zbytek se promyje methanolem. Smíchané filtráty se odpaří, okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 7,0 a extrahují dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší a odpaří, čímž se získá materiál, který se suspenduje

180 v 50 ml ethylacetátu. Výsledná pevná látka se zfiltruje, čímž se získá 1,57 g indazolu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 149 (M+l)

NMR (deuterochloroform) : 3,49 (s, 3), 7,23 (m, 2), 7,33 (široký signál, 1), 7,51 (m, 1), 7,84 (m, 1) c . 3-(1-(3, 4-dichlorfenyl) but-3-enyl] -2-methyl-3-o.xo-2,3-dihydro-lH-indazol

K roztoku 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazolu ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 0,±6 g 60% disperze natriumhydridu v oleji. Výsledná suspenze se míchá po dobu 1 hodiny a přidá se k ní 1,08 g 1-brom-l-(3,4-dicnlorfenyl)but-3-enu. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin, naředí se vodou, extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Chromatografickým zpracováním za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 se získá 0,769 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazolu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 347 (M+l)

NMR‘ (deuterochloroforra) : 2,75’ (m, ⁼2j , ~ 37 37”(s, 3), “5,05 (m,

2), 5,68 (m, i), 6,98 (d, 1, J=8), 7,15 - 7,26 (m, 2),

7,41 - 7,53 (m, 3), 7,83 (d, 1, J=7,6)

d. 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-l-yl)propionaldehyd

0/95 g 3-(1-/3,4-dichlorfehýl)bui-3-enylΓ-2-mezhy1-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazolu se podrobí podobnému postupu jakoje popsán v příkladu 2 odstavci d. 0,6 g aldehydu' se použije bez čištění.

Hmotová spektrometrie: m/z = 349 (M+l)

131

NMR (deuterochlorořorm): 2,74 (m, 1), 3,14 (m, 1), 3,34 (s,

3), 5,62 (m, 1), 6,87 (d, 1, J=8, 3) , 7,22 (m, 2), 7,43 (m, 3), 7,85 (d, 1, J=7,7)

Intermediární 1-brom-l-(3,4-dichlorfenyl)but-3-en se připraví následovně:

e. 1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-en-l-ol

K roztoku 22,68 g 3,4-dichlorbenzaldehydu ve 200 mi tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá '130 ml 1M roztoku allylmagnesium-bromidu v etheru. Reakční směs se nechá ohřát místnosti během 16 hodin a vylije se do roztoku amonného. Extrakcí ethylacetátem, promyjtím vrstvy roztokem chloridu sodného, vysušením a se získá materiál, který se chromatograficky použití směsi hexanu a isopropanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 5,04 g alkoholu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 217 (M+l)

NMR (deuterochlorořorm): 2,1 (m, 1), 2,49 (m, 2), 4,71 (m,

1), 5,20 (m, 2), 5,76 (m, 1), 7,15 (m, 1), 7,47 - 7,67 (m, 2) na teplotu chloridu organické odpařením vyčistí za

f. 1-methansulfonyloxy-l-(3,4-dichlorfenyl)but-3-en

Roztoku 1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-en-l-olu v dichlormethanu se ochladí na teplotu -5 ’C a přidá se k němu triethylamin a poté methansulfonvlchlorid. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 2 hodin. Směs se promyje 5% roztokem kyseliny chlorovodíkové a roztokem hydrogenuhiičitanu sodného, vysuší se a odpaří, čímž se získá methansulfonyloxysloučenina. Tento materiál se dále necharakterizuje a použije se v následujícím kroku.

182

g. 1-brom-l-{3,4-dichlorfenyl)buť-3-en

K 1-methansuifonyloxy-l-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enu v acetonu se přidá bromid lithný a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1c hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, odpaří se, naředí se 'etherem a promyje' vodou. Vodná vrstva se extrahuje etherem a organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného a odpaří se, čímž se získá olejovitá látka. Chromatografickým zpracováním za použití hexanu jako elučního činidla se získá materiál, který se destiluje za sníženého tlaku, čímž se získá bromsubstituovaná sloučenina o teplotě varu 75 - 85 °C za tlaku 67 Pa.

Hmotová spektrometrie: m/z = 199 (M-široký)

NMR (deuterochloroform): 2,92 (m, 2), 4,35 (t, 1, J=7,5),

5,14 (m, 2), 5,67 (m, 1), 7,23 (m, 1),, 7,40 - 7,48 (m,

2} .

Příklad 72 ·

3-(1-(3,4-dichiorfenyi)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl]-2-isopropyi-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

0,375 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-isopropyl-3-oxo-2, 3-dihydro-lH-isoindol-i-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 0,177 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu podobným způsobem jako je popsán v příkladu 8. Reakční' produkt se chromatograficky vyčistí a převede se na hydrochlorid, čímž se získá 0,233 g sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě

Hmotová spektrometrie: m/z = 537 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,3 (m, 3), 1,44 (m, 3),

3,7 (široký signál, 1), 3,95 (m, 1), 4,90 (m, 1), 6,69

- 7 , 95 (m, 12 )

183

Analýza pro C₃₁H₃₄C1₂N₂O₂.1, OH.O . 1, 0HC1:

vypočteno: 62,89 % C, 6,30 % H, 4,73 % N; nalezeno: 63,15 % C, 6,16 % H, 4,78 % N.

Intermediární 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se připraví jak je popsáno níže:

a. N-isopropylbenzamid

Pro získání 14,2 g amidu ve formě pevné látky se použije podobný postup jako je popsán v příkladu 28 odstavci a., s tím rozdílem, že se místo 2-methoxybenzoylchloridu ooužije 14,05 g benzovlchloridu a místo methvlaminu se použije isopropylamin.

Hmotová spektrometrie: m/z = 164 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,27 (d, 1, J=6,5), 4,30 (m, 1),

7,45 (m, 3), 7,76 (m, 2)

b. 3-(1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-isopropyl-3-hydroxy-2,3-dihydroisoindol-l-on

Použij e odstavci b., použij e 4,1 -40 °C místo “dále nečistí se podobný postup jako je popsán v příkladu 2 s tím rozdílem, že se místo N-methylbenzamidu g N-isopropylbenzamidu a použije se teplota -15 °C. Získaných 9,02 g surového produktu se ani necharakterizuje a použije se v následujícím stupni.

c. 3-(1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyll-2-isopropyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

9,02 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-isopropyl184

-3-hydroxy-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci c. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a ethylacetátu .v poměru 2 : 1 jako elučního činidla se získá 4,363 g des-hydroxysloučeniny.

Hmotová spektrometrie: m/z = 374 (M+l)

NMR (deuterochloroform) : 1,5 (m, 6), 2,72 (m, 1), 3,87 (m, .1), 4,75 (m, 1), 4,94 (m, 1), 5,17 (m, 1), 5,73 ím, 1),

6,57 (m, 1), 7,08 (m, 1), 7,15 - 7,82 (m, 5)

d. 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-isopropyl-3-oxo-2, 3-dihydro-lH-isoindo.l-l-yl) propionaldehyd

0,374 g 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-2-isopropyi-2,3-dihydroisoindol-l-onu se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 2 odstavci d. 0,375 g výsledného materiálu se použije bez dalšího čištění.

Hmotová spektrometrie: m/z = 376 (M+l)

Příklad 73 (3R*)-3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenyIpiperidino)propyl]-2-methylisochinol-l-on-hydrochlorid

2,94 g 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methyl-l-oxoisochin-3-yl)propionaldehydu se podrobí reakci s 1,35 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu podobným způsobem jako je pcpsán v přikladu. 8. Výs1 edn ý materiál se podrobí vys o kctia ké kapalinové chromatografií (HPLC) za použití kolony CHIPALCEL OD (vnitřní průměr 5 cm x 50 cm, dodává firma DAICEL Chemical Industries Limited, Japonsko) za použití směsi hexanu, ethanolu a acetonitrilu v poměru 60 : 40 : 2 jako elučního činidla při rychlosti průtoku 54 ml / minutu. První izcmer (0,47 g) se převede na hydrochlorid, čímž se získá 0,42

185 požadovaného (3R*)-3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl]-2-methylisochinol-l-on-hydrochloridu tajícího za rozkladu při teplotě 193 - 215 °C.

[a]_D = -30,8° (koncentrace = 1,0, methanol)

Hmotová spektrometrie: m/z = 521 (M+l)

NMR (perdeuteromethanol): 2,0 (d, 2, J=14), 2,3 - 2,7 (m, 4),

3,1 - 3,6 (m, 8), 4,46 (t, 1, J=3) , 7,1 (s, 1), 7,2 7,6 (m, 10), 7,7 - 7,3 (m, 2), 3,3 (d, 1, J=8)

Analýza pro C,_cH₃₀Ci-N-O-.I, 5H.O. i, 0HC1: ......

vypočteno: 61,6 % C, 5,86 % H, 4,79 % N; nalezeno: 61,56 % C, 5,61 % H, 4,53 % N.

mtermeaiarm 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methyl-l-oxoisochin-3-yl)propionaldehyd se připraví následovně:

a. 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl] -3-hvdroxy-2-methyl-3,4-dihydroisochinol-l-on

Alkohol se připraví za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 1 odstavci c., s tím rozdílem, že se místo N-methylbenzamidu použije- 2,99 g N-methyl-2-methylbenzamidu a místo butyllithia se použije terč.butyllithium. 11,59 g reakčního produktu se použije přímo v následujícím stupni.

...... . 2^. [y·- (-3-, 4-dichicrfenyl) -3-hydřcxyprcpyi] -2-methyl-isochincl-l-on

11,59 g 3-Γ1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(tetrahydropyran-2-vloxy) propyl] -3-hydrox.y-2-methyl-3,4-dihydroisochinol-l-onu se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 1 odstavcích d., g. Reakční produkt se chromatograficky vyčistí za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako

186 eiučního činidla, čímž se získá 0,7 g 3-[1-(3, 4-dichlorfenyl)-3-hydroxypropyl]-2-methyl-isochinol-l-onu. Hmotová spektrometrie: m/z = 363 (M+l)

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,0 - 2,3 (m, 2), 2,6-3,5 (m, 5), 4,5 (m, 1), 4,7 \t, 1, J=5), 6,8 (s, 1), 7,2 7,7 (m, 6), 8,2 (d, 1, J=8,)

c. 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methyl-3-oxoisochin-l-yl)propionaldehyd

2,74 g 3-[1-(3, 4-dichlorfenyl)-3-hydroxypropyl]-2-methylisochinol-l-onu se oxiduje zapoužití podobného postupu jako je popsán v příkladu 1 odstavci f. Reakční produkt (2,94 g) je kontaminován výchozím materiálem, ale použije se přímo pro následující reakci.

Hmotová spektrometrie: m/z = 360 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,5 - 3,8 (m, 5), 4,1 - 4,8 (m, 1),

6,5 - 6,6 (m, 1), 7,1 - 7,6 (m, 6), 8,4 (m, 1)

Příklad 74

3-(1-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

K roztoku 0,3 g 3-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-(2-methyl-3-ΟΧΟ-2,3-dihydroxy-lH-isoindol-l-yl)propionaldehydu ve 4 ml methanolu se přidá 0,183 g 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)-piperidinů a 0,06 ml kyseliny octové. Směs se míchá po dobu 5 minut, poté se přidá 0,063 g natriumkyanborohydridu a směs se míchá po dobu 43 hodin. K reakční směsi se přilije 50' ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje dichlormethanem. Organický roztok se vysuší a

187 rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá olejovitá látka. Tato olejovitá látka se chromatograficky vyčistí za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 15 : 85 jsako eiučního činidla, čímž se získá čistá volná báze. Tento materiál se rozpustí ve 4 ml methanolu a přidá se 0,094 g bezvodé kyseliny citrónové. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 0,33 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 491 (M+l)

NMR: (vybrané signály) 7,84 (d, 1), 7,63 (m, 1), 7,47 (2) , ......... 6,64 (d, 1), 6,29 (m, 3), 5,87' (d, 2) ...............

Analýza pro C_2aH₃₄O₄N₄. C₆H₃O₇. H₂0 :

vypočteno: 58,28 % C, 6,32 % H, 7,99 % N;

. nalezeno: 58,13 % C, 6,22 % H, 7,73 % N.

Intermediární 3-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-(2-methyl-3-ΟΧΟ-2,3-dihydroxy-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se připraví následovně:

a. Methylester 3,4-methylendioxyfenyloctové kyseliny

Roztok 10 g 3,4-methylendioxyfenyloctové kyseliny a 1 ml koncentrované kyseliny sírové ve 139 ml methanolu se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 12 hodin. K reakční směsi se přilije 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Výsledná olejovitá látka se předestiluje (teplota, varu 129.....°C ..za.....tlaku... 133. ..Pa) .„ čímž se získá výše uvedený ester.

Hmotová spektrometrie: m/z = 195 (M+l)

b. Methylester 2-(3,4-methylendioxyfenyl)pent-4-enové kyseliny

K 11,7 ml 1,0M roztoku lithium-bis(trimethylsilyl)amidu

188 v hexanu o teplotě -73 °C se přidá roztok 2,05 g výše uvedeného esteru ve 30 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny, poté se přidá 1 ml allybromidu v 5 ml tetrahydrofuranu a roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. K reakční směsi se přilije nasycený roztok chloridu amonného a produkt· se extrahuje etherem. Etherický roztok se promyje vodou, vysuší se a odpaří. Chromatografickým zpracováním za použití směsi etheru a hexanu v poměru 5 : 95 jako elučního činidla se získá 2,0 g methylesteru 2-(3,4-methylendioxyfenyl)pent-4-enové kyseliny.

Chromatografie na tenké vrstvě: R_f = 0., 5 (směs etheru a hexanu v poměru 5 : 95)

Hmotová spektrometrie: m/z = 235 (M+l) c . 3-[1-(3,4-methylendioxyfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

K roztoku 3,51 g N-methylbenzamidu v 70 ml tetrahydrofuranu o treplotě -78 °C se přidá 21,3 ml 2,5M roztoku n-butyliithia v hexanu, roztok se zahřeje na teplotu 0 °C a míchá se po dobu 1 hodiny. Roztok se znovu ochladí na teplotu -73 °C a přidá se k němu roztok 6,0 g methylesteru 2-(3,4-methvlendioxyfenyl)pent-4-enové kyseliny ve 20 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok se míchá po dobu 2 hodin a poté se zahřeje na teplotu 0 °C. K reakční směsi se přilije nasycený roztok chloridu amonného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, vodou a roztokem chloridu sodného. Roztok se vysuší a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá krystalický materiál, který se trituruje s etherem, izoluje se a vysuší, čímž se získá 4,66 g hydroxysloučeniny.

Chromatografie na tenké vrstvě: R_f = 0,4 (směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97)

189

Hmotová spektrometrie: m/z = 338 (M+l)

d. 3-[1-(3,4-methylendioxyfenyl)but-3-enyl]-2-methy1-2,3-dihydroisoindol-l-on

K roztoku 9,2 g výše uvedené hydroxysloučeniny ve 33 ml kyseliny trifluoroctové se přidá 40 ml triethylsilylhydridu a výsledný roztok se míchá po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří, výsledný materiál se naředí ethylacetátem a promyje se- -nasyceným- roztokem hydrogenuhličitanu · sodného, vodou-, a roztokem chloridu sodného. Organické vrstvy se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Výsledný materiál se chromatograficky vyčistí za použití směsi isopropanolu a hexanu v poměru '5 : 95 až 10 : 90 jako elučního činidla, čímž se získá 4,1 g des-hydroxysloučeniny.

Chromatografie na tenké vrstvě: R_f = 0,5 (směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97)

Hmotová spektrometrie: m/z = 322 (M+l)

e. 3-(3, 4-methylendioxyfenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

K roztoku 0,35 g 3-[1-(3,4-methylendioxyfenyl)but-3-enyl]-2-methvl-2,3-dihydroisoindol-l-onu v 10 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody se přidá 0,52 g jodistanu sodného, 0,1 ml 4% roztoku oxidu osmičelého ve vodě a výsledná směs se míchá po dobu 3 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, naředí' se ethylacetátem a promyje se nasyceným roztokem thiosíranu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Organické roztoky se vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Chromatografickým zpracováním za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 0,3 g aldehydu. Chromatografie na tenké vrstvě: R_f = 0,35 (ethylacetát)

190

Hmotová spektrometrie: m/z = 324 (M+l)

Příklady 75-97

Za použití podobných redukčních reakčních postupů jako je popsán v příkladu 74, s tím rozdílem, že se 3-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydroxv-lH-isoindol-lyl)propionaldehyd nahradí potřebným aldehydem a 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidin se nahradí potřebným piperidinem, se připraví následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Q² představuje 2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-ylovou skupinu, Q³ znamená atom vodíku a symboly Q¹ a Q⁴ mají níže uvedené významy.

Příklad 75

Q¹ = 4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupina, Q⁴' = 3,4-methvlendioxyfenylová skupina --Hmotová spektrometrie: m/z =526 (M+l) .NMR: (vybrané signály): /,80 (m, 2), 7,61 (t, 1), 7,51 (m,

2), 7,35 (m, 3), 7,17 (m, 1), 6,60 (d, 1), 6,33 (d, 3), 6,22 (s, 1), 5,86 (d, 2), 4,80 (d, 1)

Analýza pro C₃₂H₃₅O₄N₃.C_sH_aO₇.0, 1H-O:

vypočteno: 62,03 % C, nalezeno: 62,10 % C,

6,16 % H, 6,27 % H,

5,71 % N; 5,51 % N.

Příklad 76

Q¹ = 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinoskupina,

Q⁴ = 4-chlorfenylová skupina

Hmotová spektrometrie: m/z = 431 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 7,33 (d, i), 7,64 - 7,44 (m, 3), 7,10

191 (d, 2), 6,76 (d, 2), 4,81 (d, 1), 4,40 Analýza pro C₂₇H₃₃O₂N₄C1. C_sH_aO₇.1,25H,O:

vypočteno: 58,32 % C, 6,45 % H, 8,24 % N nalezeno: 58,20 % C, 6,25 % H, 8,16 % N

Příklad 77

Q¹ = 4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupina, fenylová skupina

Hmotová spektrometrie: m/z = 516 (M+l)

NMR:. (vybrané signály): 7,91 (d, 1), 7,70 6,87 (d, 2), 4,83 (d, 1), 3,65 - 3,57 (m

Analýza pro C₃₁H₃₄O,N₃C1. C_SK₃O₇.0, 20H,O :

vypočteno: 62,43 % C, 6,00 % H, 5,90 % N nalezeno*: 62,19 % C, 5,96 % H, 5,76 % N

Příklad .78

Q¹ = 4-hydroxy-4-řenylpiperidinoskupina, Q⁴ = skupina

Hmotová spektrometrie: m/z = 475 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 7.,92 (d, 1), 7,66 (t, (m, 9), 7,16 (d, 2), 6,85 (d, 2), 4,88 , . 3,52 (m, .4). ~ ......., ...

Analýza pro C₂₉K₃₁O₂N,C1. C_SH₃O₇.0,20H,O :

vypočteno: 62,67 % C, 5,92 % H, 4,18 % N; nalezeno: 62,27 % C, 5,85 % H, 4,03 % N.

4,20 (m, 1) ⁴ = 4-chlor7,15 (m, 10),

3)

-chlorfenylová

.), 7,55 - 7,25 (d, 1), 3,68 192

Příklad 79

Q¹ = 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinoskupina,

Q⁴ = 4-bromřenylová skupina

Hmotová' spektrometrie: m/z =‘525 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 7,87 (d, 1), 7,65 (t, T), 7,50 (m.

2), 7,26 (d, 2), 6,72 (d, 2), 6,24 (s, 1), 4,84 (d, 1)

Analýza pro C₂₇H₃₃O₂N₄Br . C₆H₃O₇.0,25H,O:

vypočteno: 54,89 % C, 5,79 % H, 7,76 % N; nalezeno: 54,72 % C, 5,85 % H, 7,69% N.

Příklad 80

Q¹ = 4-acetamido-4-řenylpiperidinoskupina, Q⁴ = 4-brom* fenylová skupina

Hmotová spektrometrie: m/z = 560 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 7,98 (s, 1), 7,84 (d, 1), .7,62 (m

1), 7,49 (m, 2), 7,34 - 7,20 (m, 7), 6,74 (d, 2), .4,8.

(d, 1) anAh/7A r>rn Γ’.,,ΡΤ. .D,Nf,Rr Π.9^Μ.Π· vypočteno: 58,69 % C, 5,66 % H, 5,55 % N; nalezeno: 58,30 % C, 5,60 % H, 5,53 % N.

Příklad 81

Q¹ = 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinoskupina, Q⁴ = 4-trifluormethylfenylová skupina Hmotová spektrometrie: m/z = 515 (M+l)

193

Analýza pro C₂₃H₃₃O₂N₄F₃ .C_sH_aO₇.0,'5H,0 :

vypočteno: 57,05 % C, 5,91 % H, 7,82 % N; nalezeno: 56,83 % C, 5,85 % H, 7,60 % N.

Příklad 82

Q¹ = 4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupina, Q⁴ = methylfenylová skupina

Hmotová spektrometrie: m/z = 550 (M+l)

Analýza pro C₃₂H₃₄O₂N₃F₃.C₆H_aO₇.0,25H₂O:

vypočteno: 61,16 % C, 5,74 % H, 5,63 % N; nalezeno: 60,97 % C, 5,83 % H, 5,62 % N.

Příklad 83

Q¹ = 4-hydroxy-4-fenylpiperidinoskupina, Q⁴ methylfenylová skupina

Hmotová spektrometrie: m/z = 509 (M+i)

Analýza pro C₃₀H₃₁O₂N₂F₃. C_SH₃O₇.0,5H₂O:

vypočteno: 60,93 % C, 5,68 % H, 3,95 % N; nalezeno: 60,85 % C, 5,74 % H, 3,92 % N.

Příklad 84

Q¹ = 4-f2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperiďinoskupi Q⁴ = 3-chlorfenylová skupina, izolován ve formě volné báze *

Hmotová spektrometrie: m/z = 509 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 7,71 (d, 1), 7,53 - 7,63 ( (t, 1), 7,08 (d, 1), 6,99 (t, 1), 6,72 (s, 1

4-trifluor4-trifluorna, z 2), 7,47 , 6,60 (d,

194

1), 4,62 (d, 1)

Analýza pro C₂₇H₃₃O₂N₄C1.0,5H₂O :

vypočteno: 66,18 % C, 6,99 % H, 11,43 % N; nalezeno: 66,23 % C, 6,80 % H, 11,56 % N.

Příklad 85

Q¹ = 4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupina, Q⁴ = 3-chlorřenyiová skupina

Hmotová spektrometrie: m/z = 544 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 7,88 (d, 1), 7,69 (d, 1), 7,59 (d,

1) , 7,50 (t, 1), 7,23 - 7,42 (m, 5), 7,04 - 7,12 (m,

2) , 6,71 (m, 2), 4,92 (d, 1)

Analýza pro C₃₁H₃₄O₂N₃C1. C₃H₃O₇.0,5H.0:

vypočteno: 61,96 % C, 6,04 % H, 5,86 % N; nalezeno: 61,76 % C, 6,20 % H, 5,56 %,N.

Příklad 86

Q¹ = 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinoskupina,

Q⁴ = 3,4-difluorfenylová skupina Hmotová spektrometrie: m/z = 483 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 7,81 (d, 1), 7,62 (dt, 1), 7,45 (m,

2), 7,09 (m, 2), 6,73 (m, 1), 6,69 (široký s, 1), 4,82 (d, 1)

Analýza pro C_;7H₅₂O₂N₄F₂. C_SK₉O₇.0», 7H₂O :

vypočteno: 57,66 % C, 6,07 % H, 8,15 % N; nalezeno: 57,59 % C, 6,07 % H, 8,15 % N.

195

Příklad 87

Q¹ = 4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupina, Q⁴ = 3,4-difluorfenylová skupina

Hmotová spektrometrie: m/z = 518 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 7,80 (dd, 2), 7,60 (t, 1), 7,43 (m,

2), 7,09 (m, 2), 6,73 (m, 1), 6,69 (široký s, 1), 4,32 (d, 1)

Analýza pro- C₃₁H₃₃O₂N₃F,.C_áH₉O₇.0,5H-0:..........-...........-.......

vypočteno: 61,83 % C, 5,89 % H, 5,84 % N; nalezeno: 61,78 % C, 6,01 % H, 5,56 % N.

Příklad 88

Q¹ = 4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupina, Q⁴ = 4-methoxyfenylová skupina

Hmotová spektrometrie: m/z = 512 (M+l)

MR: (vybrané signály): 8,03 (s, 1), 7,85 (d, 1), 7,60 (m, 1), 7,48 (m, 2), 7,32 (m, 3), 7,21 (m, 1), 6,64 (m, 4),

4,80 (d, 1)

Analýza pro C₃₂H₃₇O₃N₃.C_sH₈O₇.0,7H-0:

vypočteno: 63,71 % C, 6,52 % H, 5,86 % N; nalezeno: 63,67 % C, 6,47 % H, 5,74 % N.

Příklad 89

Q¹ = 4-(2-oxopernydropyrimidin-l-yl)píperidinoskupina,

Q⁴ = 2,4-dichlorfenylová skupina Hmotová spektrometrie: m/z = 515 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 7,81 (d, 1), 7,51 - 7,70 (m, 4), 7,15

196 (dd, 1), 6,75 (d, 1), 6,23 (široký s, 1), 4,88 (d, 1)

3,99 - 4,13 (m, 2)

Analýza pro C₂₇H₃₂O₂N₄Ci₂. C_SH₃O₇.1,0H₂O.:

vypočteno :54,62 % C, 5,33 % H, 7,72 % N; nalezeno: 54,63 % C, 5,66 % H, 7,74 % N.

Příklad 90

Q¹ = 4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupina, Q⁴ = 2,4-dichlor řenylová skupina

Hmotová spektrometrie: m/z = 550 (M+l) .NMR: (vybrané signály): 7,51 - 7,95 (m, 6), 7,18 - 7,35 (m

7), 6,88 (d, 1), 4,83 (d, 1), 4,00 - 4,04 (m, 1)

Analýza pro C₃₁H₃₃O₂N₃Cl₂.C_sH₃O₇.0,7H₂O:

vypočteno: 58,42 % C, 5,69 % H, 5,52 % N; nalezeno: 58,40 % C, 5,54 % H, 5,84 % N.

Příklad 91

Q¹ = 4-(2-oxopiperidino)piperidinoskupina, Q⁴ = 4-methoxykar bonvlfenylová skupina ·

Hmotová spektrometrie: m/z = 504 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 7,86 (d, 1), 7,62 (m, 3), 7,45 (d

2), 6,91 (d, 2), 4,87 (d, 1), 4,36 (široký t, 1)

A-nakýza pro ·3₃;,Η,₇Ο:Ν,·. l·, GC.H₃O₇..i, CH₂O:^ vypočteno: 59, 97 % C, 6,57 % H, 5,73 % N; nalezeno: 59,78 % C, 6,30 % H, 5,84 % N.

197

Příklad 92

Q¹ = 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinoskupina,

Q⁴ = 3-trifluormethylfenylová skupina

Analýza pro C₂₈H₃₃F₃N₄O₂.1,0C₆H₈O₇.0, 25H.O:

vypočteno: 57,41 % C, 5,88 % H, 7,87 % N; nalezeno: 57,29 % C, 5,95 % H, 7,56 % N.

Příklad 93

Q¹ = 4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupina, Q⁴ = 3-trifluor methylřenylová skupina

Análýza pro C₃₂H₃₄F₃N₃O₂.1,0C_sH₈O₇.0, 5H,0:

vypočteno: 60,79 % C, 5,77 % H, 5,57 % N; nalezeno: 61,02 % C, 5,65 % H, 5,88 % N.

Příklad 94

Q¹ = 4-hydroxy-4-řenylpiperidinoskupina, Q⁴ = 3-trifluor methylfenylová skupina

Analýza pro C₃₀H₃₁F₃N₂O₂.1,0C₆H₈O₇.0,5H₂O:

vypočteno: 60, 92 % C, 5,68 % H, 3,94 % N; nalezeno: 60,65 % C, 5,89 % H, 3,65 % N.

Příklad 95 _ _ _ _ _ _ _________ _______

Q¹ = 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinoskupina,

Q⁴ = 3,4-dimethylfenylová skupina Analýza pro C₂₉H₃₈N₄O₂.1,2C₆H₈O₇.1, 0H₂O:

vypočteno: 60,12 % C, 6,91 % H, 7,74 % N; nalezeno: 60,21 % C, 6,95 % H, 7,96 % N.

193

Příklad 96

Q¹ = 4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupina, Q⁴ = 3,4-dimethylfenylová skupina

Analýza pro C₃₃H₃₉N₃O₂.1,0Č_sH₉Ó₇. Ó, 8H-0:

vypočteno: 65,40 % C, nalezeno: 65,56 % C,

6,83 % H, 6, 99 % H,

5,86 % N; 5,61 % N.

Příklad 97

Q¹ = 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinoskupina,

Q⁴ = 4-methoxyfenylová skupina Analýza pro C₂₉H₃₆N₄O₃.1,0C_sH₉O₇.1,7H.0 :

vypočteno: 58,39 % C, 6,83 % H, 8,01 % N; nalezeno: 58,02 % C, 6,75 % H, 7,30 % N.

Intermediární aldehydy pro příklady 73 - 97 se.připraví za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 74 odstavcrcn a. — e., s tím, že se o, 4— mecnyrendroxyienyioctová kyselina použitá v příkladu ₌ 74 qdstavci_ a .__nahradí._potřebnou kyselinou.

Příklad 98

3-(1-(4-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-(2—oxocerhydropyrimidin-1-yl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihvdroisoindol-l-on.-hydrochlorid____________ _... ________. ___ .... . ... __________________________...

3-(4-methoxykarbonylfenyl)-3-(2-methyl-3-óxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd a 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl) piperidin se podrobí redukční reakci za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 74, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.

199

Hmotová spektrometrie: m/z = 505 (M+l)

NMR: (vybrané signály) 7,87 (d, 1), 7,64 (m, 3), 7,45 (d, 2), 6,91 (d, 2), 6,24 (široký s, 1), 4,87 (d, 1), 4,18 (m, 1_ )

Analýza pro C₂₉H_3ŽO₄N₄.1,0C₆H₈O₇.1, OH-O:

vypočteno: 58,81 % C, 6,48 % H, 7,83 % N; nalezeno: 53,62 % C, 6,21 % H, 7,81 % N.

... ..... intermediární 3- (4-methoxykarbonylfenyl)-3-(2-methyi-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se připraví následovně:

a. 3 — E1—(4-hydroxyfenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

K roztoku 0,56 g 3-[1-(4-methoxyfenyl)but-3-enyl]-2-methvl-2,3-dihydroisoindol-l-onu v 6 ml dichlormethanu o teplotě 0 °C se přidá 1,82 ml bromidu boritého, roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 12 hodin. K reakční směsi se přilije voda a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická část se promyje IN hydroxidem sodným, vodná vrstva se oddělí a okyselí se na pH 5 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se extrahuje ethylacetátem, organická část se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Výsledná hmota stáním krystalizuje, čímž se získá 0,15 g alkoholu ve formě bílé pevné látky.

Chromatografie na tenké vrstvě: R_f = 0,25 (směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1)

Hmotová spektrometrie: m/z = 294 (M+l)

200

b. 3-[1-(4-trifluormethylsulfonyloxyfenyl)but-3-enýl]-2-methyl-2, 3-dihydroisoindol-l-on

K roztoku 0,77 g výše uvedeného alkoholu ve 25 ml dichlormethanu se přidá 1,22 g N-fenyltrifluormethansulfonimidu a 0,47 ml triethylaminu a reakční směs se míchá po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatograficky vyčistí za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 1,0 g trifluormethansulfonátu.

Chromatografie na tenké vrstvě: R_f = 0,40 (směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1)

Hmotová spektrometrie: m/z = 426 (M+l)

c. 3-[1-(4-methoxykarbonylfenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

Roztok 0,95 g výše uvedeného trifluormethansulfonátu, 0,2 g bis(difenylfosfinyl)propanu, 0,3 ml triethylaminu, 0,1 g palladium-acetátu a 10 ml ..dimethyisulfoxidu ve 20 ml methanolu se umístí do atmosféry oxidu uhelnatého a zahřívá se na teplotu 70 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se naředí ethylacetátem a promyje se vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Produkt se chromatograficky vyčistí za použiti směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 0,37 g methylesteru.

Chromatografie na tenké vrstvě:-R_f .= 0,45 -(směs—ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1)

Hmotová spektrometrie: m/z = 336 (M+l)

201

d. 3-(4-methoxykarbonylfenyl)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

3-[1-(4 -methoxykarbonylfenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 74 odstavci e., čímž se získá výše uvedený aldehyd.

Chromatografie na tenké vrstvě: R_£ = 0,35 (směs ethylacetátu a hexanu v poměru 3:1)

Hmotová spektrometrie: m/z = 338 (M+l)

Příklad 99

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino)propyl]-6-chlor-2-methy1-2,3-dihydroisoindol-1-on-hydrochlorid

3-(3,4-dichlorfenyi)-3-(5-chlor-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd a 4-(2-oxoperhydropyřimidin-l-yl)piperidin se podrobí redukční reakci za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 74, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 577 (M+l)

NMR: (vybrané signály) 7,70 (s, 1), 7,54 (s, 2), 7,13 (d, 1),

6,84 (s, 1), 6,49 (d, 1), 4,60 (d, 1), 4,55 (s, 1) Analýza pro C_;7H₃₁C1₃O_;N₄.0,5H-Ó :

vypočteno: 58,02		t	5,77 % H, 10	,02 % N;
nalezeno: 58,22	o 0	G,	5,79 % H, 9,	79 % N.
Intérmediární 3-	(5,	4 -	dichlorf enyl)	-3-(5-chlor-2

-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se připraví následovně:

202 a . 3-(1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-chlor-3-hydroxy-2-methyl-2, 3-dihydroisoindol-l-on

Tento alkohol se připraví za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 74 odstavci c., s tím rozdílem, že se N-methylbenzamid nahradí N-methyl-2-brom-5-chlorbenzamidem.

Chromatografie na tenké vrstvě: R_f = 0,45 (směs hexanu a isopropanolu v poměru 90 : 10)

Hmotová spektrometrie: m/z = 396 (M+l)

b. 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)but-3-enyl]-6-chlor-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

Výše uvedený alkohol se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 74 odstavci d., čímž se získá des-hydroxysloučenina. -·+

Chromarografie na tenké vrstvě: R_f = 0,3 c (směs ..hexanu .a isopropanolu v poměru 90 : 10)

Hmotová· spektrometrie: m/z = 380 (M+l)

c. 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-chlor-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd

Uvedená des-hydroxysloučenina se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 74 odstavci e., čímž se získá výše uvedený aldehyd.

Chromatografie na tenké vrstvě: R_f = 0,1 (směs hexanu a isopropanolu v poměru 90 : 10)

Hmotová spektrometrie: m/z = 382 (M+l)

203

Příklad 100

3-(1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-acetamido-4-fenylpiperidino)propyl] -6-chlor-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-hydrochlorid

3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(5-chlor-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd se podrobí redukční reakci s 4-acetamido-4-fenylpiperidinem za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 74, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.

Hmotová spektrometrie: m/z = 584 (M+l)

NMR: (vybrané signály) 7,71 (s, 1), 7,54 (s, 2), 7,21 - 7,41 (m, 5), 7,16 (d, 1), 6,87 (s, 1), 6,53 (d, 1), 5,46 (s, 1)

Analýza pro CjjHj.CljCtNj. 0,5H.0 :

vypočteno: 62,69 % C, 5,60 % H, 7,07 % N; nalezeno: 62,73 % C, 5,50 % H, 7,00 % N.

Příklad 101 (3R*)-3-[(1S*)-1-(4-brom-3-chlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-citrát (3S*)-3-(4-brom-3-chlorfenyl)-3-((IR*)-2-methy1-3-oxo, -2,3-dihydroxy-lH-isoindol-l.-yl).propionaldehyd a-4 - (, 2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidin se podrobí redukční reakci za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 74, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky tající za rozkladu při teplotě 105 °C.

Chromatografie na tenké vrstvě (volná báze): R„ = dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1).

0,44 (směs

4 »

NMR: (vybrané signály) 4,26 (m, 1), 4,84 (d, 1), 6,28 (s, 1),

6,65 (d, 1), 6,92 (d, 1), 7,49 (m, 3), 7,64 (m, 1),

7,90 (d, 1)

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, methan): m/z = 561 (M+l)

Analýza pro C₂₇H₃₂BrClN₄O₂.1, 0C_gH_gO₇.1, OH.O:

vypočteno: 51,47 % C, 5,49 % H, 7,23 % N; nalezeno: 51,53 % C, 5,53 % H, 6,79 % N.

a. Methylester 2-(4-brom-3-chlorfenyl)pent-4-enové kyseliny

Za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 74 odstavci b., s tím, že se methylester 3,4-methylendioxyřenyloctové kyseliny nahradí methylesterem 4-brom-3-chlorfenyloctové kyseliny (O.K. Behens a kol., US patent 2 479M295 (1949)) se připraví uvedená vinylová sloučenina. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a ethylacetátu s gradientem 100 : 0 - 95 : 5 jako eiučního činidla se získá žlutá olejovitá látka.

Chromatografie na tenké vrstvě: R_f = 0,32 (směs hexanu á ethylacetátu v poměru 95 : 5)

NMR: 2,45 (m, 1), 2,71 (m, 1), 3,59 (s, 3), 3,35 (t, 1), 4,99 (m, 1), 5,67 (m, 1), 7,22 (dd, 1), 7,53. (d, 1), 7,72 (d, 1)

Hmotová spektrometrie: m/z = 305 (M+l)

b. (3 ⁺) -3-[(1*)-1-(4-brom-3-chlorfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydro i s o indo1-1-o n

Za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu odstavci c. se připraví výše uvedený alkohol. Chromatogra205 fickým zpracováním za použití směsi hexanu a ethyletheru v poměru 9 : 1, poté hexanu a isopropanolu v poměru 93 : 7 a poté. hexanu a isopropanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla se získá požadovaný syn-diastereomer, který se označí (3*)-3-[(l*)-l-(4-brom-3-chlorfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2-methvl-2,3-dihydroisoindol-l-on, ve formě lepivé pevné látky.

Chromatografie na tenké vrstvě: R_; = 0,26 (směs hexanu a isopropanolu v poměru 9 : 1) 'NMR^-'š'é z j lstí směs syn-’ a ant i-dias t ereomerů^-v poměru^-3’ : 1

Hmotová spektrometrie: m/z = 408 (M+l)

Anti-diastereomer má R_ž = 0,31 (směs hexanu a isopropanolu v -V poměru 9 : 1)

c. (3R*)-3-[(1S*)-1-(4-brom-3-chlorfenyl)but-3-enyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on

r. Výše uvedený alkohol se podrobí podobnému postupu jako je'« popsán v příkladu 74 odstavci d., čímž se získá des-hydroxysloučenina. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a isopropanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla se získá syn-sloučenina 've formě viskózní žluté oiejovité látky.

Chromatografie na tenké vrstvě: R. = 0,19 (směs hexanu a isopropanolu v poměru 9:1)

NMR: 2,72 (m, 2), 3,04 (s, 3), 3,70 (m, 1), 4,84 - 5,15 (m,

3), 5,73 (m, 1), 6,64 (dd, 1), 6,95 (d, 1), 7,40 - 7,66 (m, 4), 7,84 (d, 1)

Hmotová spektrometrie: m/z =

392 (M+l)

- 206 d. (3S*)-3-(4-brom-3-chlorfenyl)-3-((IR*)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-isoindol-1-yl)propionaldehyd

Uvedená des-hydroxysloučenina se podrobí podobnému postupu jako je popsán v příkladu 74 odstavci e., čímž se získá výše uvedený aldehyd. Chromatografickým zpracováním za použití směsi hexanu a Ísopropanolu v poměru 9 : 1 jako eiučního činidla se získá lepivá pevná látka.

Chromatografie na tenké vrstvě: R_f = 0,07 (směs hexanu a ísopropanolu v poměru 9:1)

NMR: 3,03 (s, 3), 3,12 - 3,18 (m, 2), 4,02 - 4,13 (m, 1),

4,85 (d, 1), 6,75 (dd, 1), 7,05 (d, 1), 7,43 - 7,66 (m,

4), 7,85 (d, 1), 9,65 (s, 1)

Hmotová spektrometrie.: m/z = 394 (M+l)

Příklad 102 ; 3R* ) -3- ( (IS* } —1— ( 4-brom-3-chlorfenyi) -3- (4- (2-oxopiperi- -·dino)piperidino)propyl]g2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on-citrát \ -»O l \ ~ uxum O J.cn_y x / J ' u J-K / Z. MIC Lliyx J UAU^—

-2,3-dihydroxy-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd a 4-(2-oxopiperidino)piperidin se podrobí redukční reakci za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 74, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky tající za rozkladu při teplotě 115 - 120 °C.

NMR: (vybrané signály) 4,39 (m, 1), 4,86 (d, 1), 6,65 (d, 1),

6,93 (s, 1), 7,50 (m, 3), 7,67 (m, 1), 7,88 (d, 1)

Hmotová spektrometrie: m/z = 560 (M+l

207

Analýza pro C₂₈H₃₃BrClN₃O₂.1, 0C₈H₈O₇.1, ΟΗ,Ο:

vypočteno: 53,10 % C, 5,64 % H, 4,61 % N; nalezeno: 53,09 % C, 5,46 % H, 4,99 % N.

Příklad 103 (3R*)-3-[(IS*)-1-(4-brom-3-chlorfenyl)-3-(4-(2-oxopiperidino)-4-(methylaminokarbonyl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-citrát (3S*)-3-(4-brom-3-chlorfenyl)-3-((IR*)-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-isoindol-l-yl)propionaldehyd a 4-(2-oxopiperidino)-4-methylaminokarbonyl)piperidin se podrobí redukční reakci za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 74/ čímž . se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky tající za rozkladu při teplotě 130 - 135 °C.

NMR: (vybrané signály) 4,84 (d, 1), 6,68 (d, 1), 6,93 (s, 1), 7,45 (m, 3), 7,66 (m, 1), 7,85 (d, 1)

Hmotová spektrometrie: m/z = 617 (M+l)

Analýza pro C₃₀H₃₆BrClN₄O₃.1,05C₈H₈O₇.0,75H-O :

vypočteno: 52,45 % C, 5,57 % H, 6,74 % Nenalezeno: 52,84 % C, 5,67 % H, 6,58 % N.

Příklad 104 (3R*)-3-[(ÍS*)-l-(4-bifenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino)propyl]-2-methy1-2,3-dihydroisoindol-l-on-citrát

K intenzívně míchané směsi 0,50 g (3R*)-3-[(IS*)-1-(4-bromfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl·)piperidino)propyl] -2-methyl-2-, 3-dihydroisoindol-l-onu (příklad 79), 0,03 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 1,5 ml 2M vodného

208 uhličitanu sodného a 3 ml toluenu se přidá roztok 0,13 g fenylboronové kyseliny v minimálním množství 95% ethanolu. Míchaná směs se zahřívá na teplotu 90 - 95 °C po dobu ’ 6 hodin, ochladí se, vylije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a.₇odpaří. .Chromatografickým zpracováním za použití směsi dichlormethanu a methanolu s gradientem 95 : 5 - 90 : 10 jako elučního činidla se získá 0,22 g volné báze sloučeniny uvedené v názvu. Citrát se. připraví v methanolu, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se trituruje s ethyletherem, ether se oddestiluje a zpracování se opakuje, čímž se získá 0,20 g (28 %) sloučeniny uvedené v názvu tající za rozkladu při teplotě 150 °C.

NMR: (vybrané signály) 4,19 (m, 1), 4,85 (d, 1), 6,23 (široký s, 1), 6,85 (d, 2), 7,29 - 7,67 (m, 10), 7,89 (d, 1)

Hmotová spektrometrie: m/z = 523 (M+l)

Analýza pro C₃₃H₃₀N₄O

1,0C,K₃O, .2,0H,O:

vypočteno nalezeno:

62,39 % C, 6,71 % H, 7,46 j%_N; 62,41 % C, 6,51 % H, 7,52 % N.

Příklad 105 (3R* )-3-[(1S*)-1-(4-methylthiofenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-l-on-citrát

Micnana směs 0,50 g (3R*)-3-[(1S*)-1-(4-bromfenyl)-3-(4-(2 -oxoperhydropyrimidin- 1-yl·) piper idino)_ propyl ] -2-methvi-2,3-dihydroisoindol-l-onu (příklad 79), 0,11 g thiomethoxidu

sodneno,	0,04	g tetrakis (tr:
n-butanolu	se	přes noc zahřívá
Ochlazená	směs	se zfiltruje za
filtrátu	s β	přidá voda a
Organická	vrs	tvy se vysuší

fenylfosfin)palladia a 5 ml k varu pod zpětným chladičem, podtlaku přes vrstvu celitu, k extrahuje se ethylacetátem. a odpaří. Chromatografickým

209 .zpracováním za použití směsi dichlormethanu a methanolu s gradientem 95 : 5 - 90 : 10 jako elučního činidla se získá

0,13 g volné báze sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky. Citrát se připraví v methanolu, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se trituruje s ethyletherem, ether se oddestiluje a zpracování se opakuje, čímž se získá 0,14 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky tající za rozkladu při teplotě 140 °C.

NMR se zjistí, že došlo k určité izomerizaci, vybrané .........signály: 4,15 (široký m) , 4,82 (m)·, 6,24 (široký s),

6,68 (d), 6,76 (d) , 6,92 (d) , 7,0.6 (d) , 7,20 (s), 7,26

- 7,63 (m), 7,36 (d)

Hmotová spektrometrie: m/z = 493 (M+l)

Analýza pro C-₉H₃₆N₄O.S . 1,0C_sH_gO₇.1, ΟΗ,Ο:

vypočteno: 58,11 % C, 6,60 % H, 7,97 % N; nalezeno: 58,37 % C, 6,41 % H, 7,97 % N.

Příklad 106 (3S*)-3-[l-(3, 4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino) propyl] -2-methylisochin.ol-l-on-hydrochlorid

Druhý izomer vymytí z chirální OD-kolony v. příkladu '7 3 g) se převede na hydrochlorid, čímž se získá 0,41 g požadovaného (3S*)-3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fe-nvlpiper-idi-noj p-ropyl] -2— methylisochinoi-l-on-hydrochioridu - tajícího za rozkladu při teplotě 193 - 215 °C.

[a]_D - 80 (koncentrace = 1,0, methanol)

Hmotová spektrometrie: m/z = 512-(M+l)

NMR (perdeuteromethanol): 2,0 (d, 2, J=14), 2,3 - 2,5 (m, 3),

2,7 (m, 1), 3,2 (m, 1), 3,3 - 3,6 (m, 8), 4,5 (t, 1,

J=8), 7,0 (s, 1), 7,2 - 7,4 (m, 4), 7,5 - 7,69 (m, 5),

210

7,8 (m, 2), 8,3 (d, 1, J=8)

Analýza pro C₃₀H₃₀Cl₂N₂O₂.1, OH.0.1, 0HC1:

vypočteno: 62,56 % C, 5,77 % H, 4,86 % N; nalezeno: 62,72 % C, 5,74 % H, 4,67 %. N.

Obecně lze diastereomerní směs sloučeniny obecného vzorce XVIII chromatograficky rozdělit pro získání syn-diastereomeru obecného vzorce XIX a anti-diastereomeru obecného vzorce XX, jak je znázorněno na schématu III. Meziprodukty obecného vzorce XIX nebo XX lze přeměnit ha sloučeniny obecného vzorce I, přičemž je zachováno syn- nebo anti-stereochemické uspořádání. Obecně je v případě sloučenin obecného vzorce I, kde Q^; představuje zbytek obecného vzorce znamená skupinu -CH-, výhodný výše uvedených příkladech byly sloučeniny z příkladů 9 - 27, 31 - 36, 39 - 46, 43 - 55,

- 65, 70 a 74 - 105 připraveny jako syn-diastereomer, sloučenina z příkladu - 5 6 - -byla připravena------- jako anti-diastereomer a sloučeniny z příkladů 23 - 30, 47 a 72 byly připraveny jako směs syn- a anti-diastereomerů.

M¹

Ve

Ha, ve kterém svn-diastereomer.

211

Schéma III

XVIII •Ί Ο

JUDr. Jarmila Traplov3 o

o tr*

- 212 PATENTOVÉ “O

Ό

CJz

O > c O b£x

Claims (10)

1. NÁROKY

   7£7?-ýž<

   1. Cyklické amidové deriváty obecného vzorce I ve kterém

   Q¹ představuje zbytek, navázaný přes symbol Z, vybraný ze skupiny zahrnující zbytky obecných vzorců la, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ij a Ik (Ib) (Ic) <4

   213 (Id) f

   If) (lg)

   214 k

   Z přičemž ve zbytku obecného vzorce la, ve kterém Z znamená atom dus 1 ku,’“ - — - — - - - - - - -- - - -- --- .............. ----- - ----- --· - -- =-

   R^aa představuje zbytek .Ar nebo Het,

   R^ znamená atom vodíku a

   R^ac představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, nebo R^a; společně s R^ad a přítomnou vazbou uhlík-uhlík tvoří

   215 dvojnou vazbu, nebo R^ac a R^ad společně tvoří dvoj vazný zbytek - (CH,)^-, kde j je celé číslo od 1 do 5, nebo R⁴*³ a R^ac společně tvoří dvoj vazný zbytek -(CH,)_k-, kde k je celé číslo od 2 do 6, nebo R^ a R^ac společně znamenají oxoskupinu nebo dialkylaminoalkyloxyiminoskupinu obecného vzorce

   .............=N-O-.(..CH₂)_<I-NR^aeR^af/ kde....... ................

   q je celé číslo 2 nebo 3, a

   R^ae a R^af nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytek NR^aeR^a:: znamená pyrrolidinoskupinu, piperidinoskuoinu nebo morfolinoskupinu, a

   Z^a představuje atom dusíku nebo skupinu CR^ad, kde R^ad znamená atom vodíku, nebo R^ad společně s R^ac a přítomnou vazbou uhlík-uhlík tvoří dvojnou vazbu, ve zbytku obecného vzorce Ib, ve kterém Z znamená atom dusíku,

   Z^b představuje substituovanou iminoskupinu R^baN nebo R^baCH₂N, kde

   R^ba znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, zbytek Ar nebo Het, neoo znamená disubstituovanou . methylenovou skupinu

   R^bb (CK₂) _p-C-R^bc, kde

   R^bb představuje zbytek Ar nebo Het, p je celé číslo 0 nebo 1, a

   216

   R^bc znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu COOR^bd, přičemž R^bd představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, skupinu NR^beR^bf nebo SR^bg, přičemž symboly R^be a R^bf nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s i až 4 atomy uhlíku, nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytek NR^beR^bf znamená pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu, a

   R^bg představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R^bc tvoří dvojnou vazbu mezi atomem uhlíku, na který je navázán a sousedícím atomem uhlíku v piperidinovém kruhu, nebo

   Z^b znamená disubstituovanou methylenovou která tvoří spirocyklický kruh, kde s kupinu

   R^bh představuje fenylovou skupinu, která je přes dvojvazný zbytek X^b navázaný v ortho-poloze spojena s R^bl, přičemž fenylová skupina R^bh může nést další substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkylthioskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku,

   217

   ¢., dvojvazný zbytek X^b znamená methylenovou skupinu, karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu, a

   R^bl představuje oxyskupinu nebo iminoskupinu obecného vzorce -NR^b3-, kde

   R^b:i znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ve zbytku obecného vzorce Ic, ve kterém Z znamená atom ..dusíku, ....... .......... -. ................................ . ·

   R^ca představuje zbytek Ar nebo Het, a

   Z^c znamená oxoskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo iminoskupinu obecného vzorce ' -NR^cb-, kde

   R^cb představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu R^ccR^cdN- (CH.) _q-, kde q je celé číslo 2 nebo 3, a . symboly R^cc a R^cd nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo zbytek R^ccR^cdN představuje pyrrolidinoskupínu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu, ve_ zbytku obecného_ vzorce Id, ve kterém Z „znamená .methinoyou., skupinu,

   R^da , představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zbytek Ar, zbytek Het, a-hydroxybenzylovou skupinu, styrylovou skupinu nebo skupinu R^-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde nebo :thvl-2-imic

   R^ znamená arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyridylthioskupinu

   218 thioskupinu, přičemž aromatický kruh nebo část R^da může nést jeden nebo několik substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

   X^d představuje oxyskupinu nebo skupinu -CHR^dc-,

   R^dc znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu NR^R“ nebo alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, symboly R^dd a R^de nezávisle- na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytek NR^ddR^de představuje pyrrolidinos’kupinu, piceridincskucinu nebo morřblinoskupinu, p je celé číslo 0 nebo 1, a

   Z^d znamená jednoduchou vazbu, pokud R^da neznamená atom vodíku nebo p nemá hodnotu 1, methylenovou skupinu'nebo karbonylovou skupinu, ve zbytku obecného vzorce le, ve kterém Z znamená atom dusíku, ú-· · pŤ_eci_st‘_avuj e - atom -kyslíku, atom' 'síry ' nebo skupinu' ’NR^ea,“ kde

   R^a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s i až 3 atomy uhlíku,

   R'^fa představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může nést jako substituent

   219 hydroxylovou skupinu nebo/a jeden až tři atomy fluoru, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, ve které * vinylový atom uhlíku není navázán na atom dusíku,
2. 2-hydroxyethylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, zbytek Ar nebo Het,

   R^ec znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může nést jako substituent hydroxylovou skupinu nebo/a jeden až tři atomy fluoru, cykloalkylo vou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu

   ..5. _af-_crr.y ·· uhlíku,' 'pouze' pokud J^e znamená ''atom kyslíku, cykloalkoxylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, pouze pokud J^e znamená atom kyslíku, nebo aminoskupinu obecného vzorce NR^edR^ee obsahující 0 až 7 atomů uhlíku, kde každý ze symbolů R^ed a R^ee nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo zbytek NR^edR“ znamená pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, nebo její S-oxid, nebo piperazinylovou skupinu, kterážto piperazinyiová skupina může nést v poloze 4 jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ve zbytku obecného vzorce . If, ve ' kterém Z znamená atom dusíku, ' ¹ ......... .

   >_K J^£ představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR^£a, kde

   R^fa znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 . až 3 a t omy uhlí ku,

   L^£ představuje dvoj vaznou uhlovodíkovou skupinu, ve které je poloha 1 navázána k atomu uhiíku nesoucímu skupinu

   220

   J^f, kterážto dvoj vazná skupina L^f je vybrána ze souboru zahrnujícího trimethylenovou, cis-propenylenovou, tetramethylenovou, cis-butenylenovou, cis-but-3-enylenovou, cis,cis-butadienylenovou, pentamethylenovou a cis-pentenylenovou skupinu, přičemž samotná ...dvoj vazná skupina L^f může nést jednu nebo dvě methylové skupiny jako substituenty, ve zbytku obecného vzorce Ig, ve kterém Z znamená atom dusíku,

   Z^g představuje alkylovou skupinu, s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 3 atomy uhlíku, která může nést' jeden nebo několik substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, aroylové skupiny, heteroaroylové skupiny, oxoskupinu, iminoskupinu, kzerá může nést jako substituent alkylovou skupinu s i až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu^- se 3 az 6 azomy uhlíku, alkanoylovců skupinu s 1 až. ₌5_atomy_ uhlíku .nebe aroylovou skupinu, hydroxyiminoskupinu, kterážto hydroxyiminoskupina může nést na atomu kyslíku jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, aminoskupiny obecného vzorce NR^gaR^gb, aminoskupiny obecného vzorce NR^gcR^gd, amidinoskupiny obecného vzorce C (=NR^gg) NR^g“R^gí a karbamcylové . .s_kupiny. obecného vzorce .. ,CON (GR^7h; R⁵’, ala _S,s, výjimkou, jakýchkoli zbytků, ve kterých hydroxysubstituenc a oxosubstituent tvoří společně karboxylovou skupinu, přičemž aminoskupina obecného vzorce NR^gaR^gb obsahuje 0 až 7 atomů uhlíku a

   221 každý ze symbolů R^ga a R^gb nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 .až 6 atomy uhlíku, nebo zbytek NR^gaR^gb znamená pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, nebo její S-oxid, nebo piperazinylovou skupinu, kterážto piperazinylová skupina může nést v poloze 4 jako substituent alkylovou

   -.....skupinu s i až- -3- atomy.....uhlíku,· .........-..............

   R^gc představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a

   R^gd znamená alkanoylovou skupinu- s 1 až 5 atomy uhlíku, aroylovou skupinu nebo heteroaroylovou skupinu, nebo . R^ga představuje skupinu obecného vzorce C (=7) NR^geR^gf, kde

   J⁹ znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu NR⁹⁹ nebo CHR⁹³, a aminoskupina NR^geR^9f obsahuje 0 až 7 atomů uhlíku a každý ze symbolů R^ge a R^9f nezávisle znamená 'atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo zbytek NR^geR⁹~ znamená pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu,' nebo její S-oxid, nebo piperazinylovou skupinu, kterážto piperazinylová skupina může nést v poloze 4 jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo R⁹⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu

   222 s 1 až 4 atomy uhlíku a

   R^?£ společně s R” tvoří ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu,

   R³³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s R^3f tvoří ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu,

   R³¹ představuje kyanoskupinu, nitroskupinu nebo skupinu SO₂R^3k, a

   R^3k znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, symboly R^3h a alkylovou

   R³* nezávisle skupinu s 1 na až 3 sobě představují atomy uhlíku, vždy a přičemž cyklická skupina, která je substituentem Z³ nebo je vytvořena substitucí na Z³, může nést jednu nebo několik alkylových skupin s i až 3 atomy .uhlíku jako další substituenty na uhlíku.

   a přičemž jakákoli arylová skupina nebo heteroarylové skupina která je součástí skupiny Z³ může nést jeden π o brv ____n rí i'<

   - G.Í ir-ili-l J -L^XlikJ

   Lomy hdloysnu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu, ’ ve zbytku obecného vzorce Ih, ve kterém Z znamená atom dusíku,

   G^Q představuje jednoduchou vazbu,, dvojnou vazbu nebo dvojvazný uhlovodíkový zbytek,

   J^h znamená zbytek navázaný na kruh jednoduchou vazbou pokud G“ představuje dvojnou vazbu nebo v opačném případě zbytek navázaný dvojnou vazbou,

   223

   M^h představuje heteroatom nebo substituovaný heteroatom nebo jednoduchou vazbu, a

   L^h znamená uhlovodíkový zbytek, který je navázán na M^h polohou 1, přičemž významy symbolů G^h, J^h, M^h a L^h jsou vybrány ze skupiny zahrnující kombinace (a) G^h představuje jednoduchou vazbu,

   J^h znamená oxoskupinu nebo thioxoskupinu,

   M^h představuje oxyskupinu, thioskupinu nebo skupinu

   NR^ha, a

   I? znamená skupinu L^ha, (b) G^h představuje jednoduchou vazbu,

   J^h znamená skupinu NR^,

   M^h představuje skupinu NR^ha, a

   L^h znamená skupinu L^ha, (c) G^h představuje dvojnou vazbu,

   J^h znamená skupinu 0R^ha, SR^ha nebo NR^hcR^hd,

   M^h představuje atom dusíku, a

   I? znamená skupinu L^ha, (d) G^h představuje methylenovou skupinu, která může nést jako substituenty jednu nebo dvě methylové skupiny,

   J^h znamená oxoskupinu, thioskupinu nebo skupinu NR^he,

   M^h představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonvlovou skupinu nebo skupinu NR^a, a L^h znamená skupinu lf, (e) G^h - představuje jednoduchou vazbu,

   J^h znamená oxoskupinu, thioxoskupinu nebo skupinu

   NR^he,

   M^h představuje atom dusíku, a

   L^h znamená skupinu L^hc,

   224

   f) G^h představuje methinovou skupinu, která může nést jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

   J^h znamená oxoskupinu, thioxoskupinu nebo skupinu NR^hs,

   M^h představuje atom dusíku, a

   L^h znamená skupinu L^hd,

   g) G^h představuje cis-vinylenovou skupinu, která může nést jednu nebo dvě methylové skupiny jako substituenty, J^h znamená oxoskupinu, thioxoskupinu nebo skupinu NR^he,

   M^h představuje atom dusíku, a I? znamená skupinu L^ne, a

   h) G^h představuje jednoduchou vazbu,

   J^h znamená oxoskupinu nebo thioxoskupinu,

   M^h představuje jednoduchou vazbu, a

   L^h znamená skupinu Lť, ___________ . _ ______ kde

   R^ha představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

   R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 'až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo nitroskupínu, symboly R^hc a R^nd nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo zbytek NR^acR^nd znamená pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, nebo její S-oxid, nebo piperazinylovou skupinu, kterážto piperazinylová skupina může nést v poloze 4 jako substituent alkylovou

   225 s;

   skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

   R^be představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

   L“^a znamená ethylenovou, cis-vinylenovou, trimethylenovou nebo tetramethylenovou skupinu, přičemž samotný tento zbytek L^ha může nést jako substituenty jednu nebo dvě methylové skupiny,

   L~ představuje ethylenovou nebo trimethylenovou

   .....-...............skupinu, přičemž - samotný tento zbytek může nést jako substituenty jednu nebo dvě methylové skupiny,

   L^2C znamená prop-2-en-l-yliden-3-ylovou skupinu, přičemž samotný tento zbytek L^hc může nést jako substituenty jednu nebo dvě methylové skupiny,

   L^2a představuje cis-vinylenovou skupinu, přičemž samotný tento zbytek L“^d může nést jako substituenty jednu nebo dvě methylové skupiny,

   L^2e znamená methinovou skupinu, přičemž samotný tento zbyoek L^2e může nést jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a

   L^bí představuje 4-oxabutan-l,4-diylovou skupinu, ve zbytku obecného vzorce Ij, ve kterém Z znamená atom dusíku,

   XR představuje ’ alkylovou skupinu s 1 až' 6 atomy uhlíku, skupinu -CH-OR^ja, -CH;SR^ja, -CH.S (0) R^jí, -CH.S (0) :R^]g, -COR^ja, -COOR^Ja, -C (=J^ja) NR^jbR^jc, -C (R^]a) (0R^3d) ( 0R^3e) ,

   -CH,N(R^ja -CK.N(R^ja ) C (= u^ja) R^jf, ) C í =J^ja) NR^jbR^K, CH_;N(R^ja) COOR^j? nebo B^] znamená přímou vazbu a L^j představuj e uhlovodíkový řetězec, který je polohou 1 navázán na Β^Ί a IR je

   226 vybrán ze souboru zahrnujícího trimethylenovou, tetramethylenovou, cis-l-butenylenovou a cis,cis-butadienylenovou skupinu, nebo B^j znamená skupinu N(R^jh) a L^j představuje uhlovodíkový řeťezec vybraný že souboru zahrnujícího ethylenovou, trimethylenovou a cis-vinylenovou skupinu, nebo B^] znamená atom dusíku a L^J představuje uhlovodíkový řetězec, který je polohou 1 navázán na B^j a L^j znamená cis,cis-prop-2-en-l-ylidin-3-ylovou skupinu,

   symboly J¹ a J^ja nezáv 4 X 1 XdlC na sobě představují vždy atom kyslíku nebo atom síry, symboly R^ja, R^jf a R^jh nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6' atomy

   uhlíku, symboly R^jb a R^jc nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6atomy

   ----- uhlíku, ' ' ~ ......- ' nebo zbytek NR^jbR^jc znamená pyrrolídino skup inu, pioerídinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, nebo její S-oxid, nebo piperazinylovou skupinu, kterážto piperazinvlová skupina může nést v poloze 4 jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, symboly R^3d a R^ie nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo -společně tvoří - dvoj va zný uhlovodí kový'”“ř'ěťěžec'' vybraný ze souboru zahrnujícího ethylenovou a trimethylenovou skupinu,

   R^]? znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a ve zbytku obecného vzorce Ik, ve kterém Z znamená atom

   227 dusíku,

   Z^k představuje přes atom dusíku navázaný zbytek obecného vzorce II (II) vé' kterém ......... ............._ ..

   symboly E¹, E“, E³ a E⁴ tvoří dvojvazný čtyřčlenný řetězec (-E¹⁼E²-E³=E⁴-) ve kterém každý ze symbolů Ε¹, Ε², Ξ³ a Ξ⁴ znamená methinovou skupinu, nebo ve kterém jeden nebo dva ze symbolů Ε¹, Ε², Ξ³ a

   E⁴ znamenají vždy atom dusíku a zbývající ze symbolů E¹, E“, E·⁵ a E⁴ znamenají vždy methinovou skupinu, přičemž dále jeden nebo několik ze symbolů Ε¹, E\ Ξ³ a E⁴ znamenajících methinovou skupinu může nést jako substituent atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a zbytky E^k, G^k _ a I^k(X^k)_ ......j sou... . vybrány _ _ze.__. „skupiny zahrnující kombinace (a) G¹ představuje přímou vazbu,

   I^k(X^k) znamená zbytek vzorce =C (Z^k) - a

   F^k představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -CH= a -N=, (b) G^k představuje přímou vazbu,

   228 (c) (d) i^k(x^k)

   F^k

   G^k

   I^k(X^k)

   F^k

   G^k znamená zbytek vzorce -C(=J^k)- a představuje zbytek vybraný ze zahrnujícího skupiny -N(R^kf)-, -CK=CH-, -CH₂~N (R^kf) - a -CH=N~, představuje zbytek vzorce -CH,-, znamená zbytek vzorce -C(=J^k)~ a představuje zbytek vybraný ze zahrnujícího skupiny -CH₂- a -N(R^kf) souboru

   -CH₂-CH₂~, souboru a

   představuj e zahrnuj ícího zbytek vybraný skupiny -CH,ze souboru

   -CH₂-CH₂-,

   -CH=CH- a -N=CH-,

   I^k(X^k) znamená zbytek vzorce -C(=J^k)- a

   F^k představuje přímou vazbu, kde

   J^k znamená atom kyslíku nebo atom síry,

   Z^k představuje skupinu -0R^ka, -SR^ka, --COR^ka, ' ' -CCCR^ka, -C (=J^ka)NR^kbR^kc nebo -C (R^ka) (0R^kd) (0R^:<7

   J^ka znamená, atom kyslíku nebo atom síry, ťbo ly -- R·' v z ci y . . W —> <“· Ζ-» V-s Λ v-» v· ~ -.4— —. ... . ď. X •11 a. -- OUJJC ••piCUOtavuj -L alkyiovou skupinu s i až 6 atomy uhlíku, symboly R^a a R^kc nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, . r.ebc -zbytek“·-NR--R-—- znamená - pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfoiinoskupinu, nebo její S-oxid, nebo piperazinylovou skupinu, kterážto piperazinylová skupina může nést v poloze 4 jako substituent alkyiovou skupinu s 1 až 3

   229 ι*?

   ι·

   S, • 1 jř i

   Ί'· atomy uhlíku, symboly R^kd a R^ke nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo R^kd a R^ke společně tvoří ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu, nebo Z^k znamená imidový zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího ftalimidoskupinu, sukcinimido.......... ·...., ....... . . .skupinu,., maleinimidoskupinu.,......-glutar-imidoskupinu a 3-oxa-, 3-thia- a 3-azaglutarimidoskupiny, přičemž imidový zbytek může nést jako substituenty jednu nebe několik alkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku, a kromě toho může aromatická část ftalimidoskupiny nést jeden nebo několik substieuentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovou skupinu a alkoxylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž ve zbytku Q¹

   Ar představuje fenylový zbytek nebo orthokondenzovaný bícyklický karbocyklický zbytek obsahující devět nebo deset kruhových atomů, ve kterém je alespoň jeden'kruh aromatický, přičemž zbytek Ar může být nesubstituovaný nebo může nést jeden nebo několik substituentu vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, ~kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skuoinv s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, skupiny -3(0)_aR^xa, alkanoylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, nitroskupinu, skupiny NR^:<bR^xc, NR^xdR^xe,

   C ( =NR^xf) NR^R^, CONR^xbR^xc a COOR*¹, kde

   230 n je celé číslo 0, 1 nebo 2,

   R^xa znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, kterážto fenylová skupina může . nést jako substituent atom-- halogenu, trifíuormethyiovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, zbytek NR^R*⁰ obsahuje 0 až 7 atomů uhlíku a každý ze symbolů R^ a R^xc nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s i až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo zbytek MR^;“R^XC znamená pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, nebo její S-oxid, nebo piperazinylovou skupinu, kterážto piperazinyiová skupina^ může nést v poloze 4 jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

   R^xi představuje_ atom vodíku_jiebc_ alkylovou, skucinu. s 1 až 4 atomy uhlíku,

   R^X9 znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo skupinu vzorce C (=J^X) NR^xgR^;<h, kde

   J^x představuje atom kyslíku, atom síry, _ _ _ s kup lnu NR^xj nebo ...skupinu CHR^:CL,__________..............-__________

   R^xr znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo společně s R^x? tvoří ethylenový nebo trimethylenový dvoj vazný zbytek, zbytek NR^x?R^;ct obsahuje 0 až 7 atomů uhlíku a

   231 každý ze symbolů R^x? a R^ nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo zbytek NR^x?R^xh znamená pvrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, nebo její S-oxid, nebo piperazinylovou skupinu, kterážto piperazinylová skupina může nést v poloze 4 jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo R^x? společně s R^x£ tvoří ethylenový nebo trimethylenový dvojvazný zbytek a R^:<h představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

   R^;íi znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, aikylsulfon.ylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylsuiřonylovou skupinu, a

   R^x3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až

   5 atomy uhlíku nebo benzvlovou skupinu, a

   Het znamená zbytek, nebo jeho stabilní N-oxid, navázaný přes kruhový atom uhlíku, monocyklického aromatického kruhu obsahujícího pět nebo- šest kruhových atomů, kterými jsou atomy uhlíku a jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo~ ortho-kondenzovaného ’ bicyklického ⁼ - heterocyklu odvozeného od něj nakondenzováním propenylenového, trimethylenového nebo tetramethylenového dvojvazného zbytku nebo benz-dvojvazného zbytku, přičemž zbytek Het může být nesubstituovaný nebo může být substituovaný na uhlíku jedním nebo několika substituenty definovanými výše pro symbol .Ar a může být substituovaný na dusíku alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku,

   232

   Q^: představuje laktamový zbytek s nakondenzovaným benzenovým jádrem, vybraný ze skupiny zahrnující zbytky obecných vzorců Ha, lib, líc, lid, Ile, Uf a lig ( lid?

   233 kde . .. j . .-.představuje atom - kyslíku nebo síry, .........

   M¹ znamená skupinu CR⁷ nebo atom dusíku,

   M² představuje methylenovou, ethylenovou, cis-vinylenovou, karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,

   M³ znamená methylenovou, karbonylovou, thiokarbonylovou nebo' sulfonylovou skupinu,

   M⁴ představuje karbonylovou, thiokarbonylovou nebo

   234 sulfonylovou skupinu, s tím, že jeden, a pouze jeden, ze symbolů M³ a M⁴ ve zbytku obecného vzorce lig znamená sulfonylovou skupinu, r^a- představuje atom vodíku- nebo alkylovou- skupinu = s 1 až 3 atomy uhlíku, všechny zbytky R³, R^c, R^D a R³ znamenají atomy vodíku, nebo jeden nebo několik ze zbytků R³, R^c, R° a R³ představuje substituent nezávisle vybraný ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, aikylthioskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny

   s 1. až 3 atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupin; / s 1 až 3 atomy uhlíku , a zbývající ze zbytků R³, R^c, R^a a R³ znamenají vždy atom vodíku, nebo dva sousedící zbytky ze zbytků R³, R^c, R^d a i 3³ tvoří methylendioxyst restituent a zbývající ze zbytků R³, R^c,

   R^d a R^s znamenají vždy atom vodíku, a „Rt. -- představuj e_ .atom,_; yodiku,__r ^hydroxylovou, , skupinu,_ alkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

   Q³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a

   Q⁴ představuje fenylovou skupinu, která může nést jeden

   -nebo- - dva.^,.substit.uent.y_4i„nezávisle, na sobě .. vybrané_ze., souboru zahrnujícího atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylthioskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku,

   235 nebo Q⁴ znamená thienylovou, imidazolylovou, benzo[b]thiofenylovou nebo naftylovou skupinu, přičemž kterákoli , z těchto skupin může být halogensubstituovaná, nebo Q⁴ představuje bifenylylovou skupinu, nebo Q⁴ znamená indolylovou skupinu navázanou přes atom uhlíku, která může nést v poloze 1 jako substituent benzylovou skupinu, a, pokud Z^d neznamená karbonylovou skupinu, N-oxidy piperidinového atomu dusíku označeného Δ, nebo kteréhokoli bazického piperazinylového atomu dusíku v Q¹ pokud Z^a představuje atom dusíku,

   a. jíějich farmaceuticky přijatelné soli, a, pokud Z^d neznamená karbonylovou skupinu, jejich kvarterní amoniové soli, ve kterých piperidinový atom dusíku označený Δ, nebo kterýkoli bázickýpiperazinylový atom dusíku v Q¹ pokud Z^a představuje atom dusíku, představuje čtyřvazný amoniový dusík, přičemž čtvrtým zbytkem na atomu dusíku Rl je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzvlová skupina a souvisejícím protiiontem A je farmaceuticky přijatelný anion.

   2. Cyklické amidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém

   Q⁴ představuje fenylovou skupinu, která může nést jeden nebo dva šubstítuentý“’~nezávišlě na’ sobě vybrané ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a methylendioxyskupinu, nebo Q⁴ znamená thienylovou, imidazolylovou, benzo(b]thiofenylovou nebo nafnylovou skupinu, přičemž kterákoli z

   236 těchto skupin může být halogensubstítuovaná, nebo Q⁴ představuje bifenylylovou skupinu, nebo Q⁴ znamená indolylovou skupinu navázanou přes atom uhlíku, která může nést v poloze. 1 jako substituent benzylovou skupinu, a, pokud Z^d neznamená karbonylovou skupinu, N-oxidy piperidinového atomu dusíku označeného Δ, nebo kteréhokoli bázického piperazinylového atomu dusíku v Q¹ pokud Z^a představuje atom dusíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, a, pokud Z^d neznamená karbonylovou skupinu, jejich kvarterní amoniové soli, ve kterých piperidinový atom dusíku označený Δ, nebo kterýkoli bazický piperazinylový atom dusíku v Q¹ pokud Z^a představuje atom dusíku, představuje čtyřvazný amoniový dusík, přičemž čtvrtým zbytkem na atomu dusíku R¹ j e alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina a souvisejícím protiiontem A je farmaceuticky přijatelný anion.
3. 3 Cyklické amidové dérivátypodle.....“nároku Γ obecného vzorce III kde

   Q^La představuje zbytek Q¹ definovaný výše v případě

   237 cyklických amidových derivátů obecného vzorce I, kde Z znamená atom dusíku, a

   Q^2a představuje zbytek obecného vzorce Ha nebo lib definovaný výše v případě cyklických amidových derivátů obecného vzorce I, a N-oxidy piperidinového atomu dusíku označeného Δ, . nebo kteréhokoli bázického piperazinylového atomu dusíku v Q¹ pokud Z^a představuje atom dusíku, a”j ejich farmaceutický přijátěTné soli,..................... ................

   a jejich kvarterní amoniové soli, ve kterých piperidinový atom dusíku označený Δ, nebo kterýkoli bázický piperazinylový atom dusíku v Q¹ pokud Z^a představuje atom dusíku, představuje čtyřvazný amoniový dusík, přičemž čtvrtým zbytkem na atomu dusíku R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina a souvisejícím protiiontem Ά. je farmaceuticky přijatelný anion.
4. 4. Cyklické amidové deriváty podle libovolného z nároků

   1 až 3, ve kterých

   Q¹ představuje 4-benzylpiperidinoskupinu, 4-(3-methoxyfenyl)piperidinoskupinu, 4 -(2-methylsulfinylfenyl)piperidinoskupinu, 4-(2-pyridyl)piperidinoskupinu, 4-(3-pyridyl)piperidinoskupinu, 4-(2-methylsulfinylpyrid-3-yl) piperidinoskupinu, 4-hydroxy-4-fenylpiperidinoskupinu, 4-acezamido-4-fenylpiperidi.ncskupinu, 4-(N-fenyiacezamido)piperidinoskupinu, 4-(2-hydroxyethyl)piperidinoskupinu, 4 -(1-hydroxy-1-propylbutyl)piperidinoskupinu, 4- (2-oxopyrrc-lidin-l-yl) piperidinoskupinu, 4- (2-oxooi, peridino)piperidinoskupinu, 4-(2-thioxopiperidino)piperidinoskupinu, 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinoskupinu, 4-ethoxykarbony1-4-(2-oxopiperidino)piperidinoskupinu, 4-methoxykarbonyl-4-(2-oxoperhydrcpyrimidin-i-yl ) piperidinoskupinu,. 4 - (l-oxoisoindolin-2-yl) pi238 peridinoskupinu, 4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-l-yl)piperidinoskupinu nebo 4-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)piperidinoskupinu, a, pokud Z^d neznamená karbonylovou, skupinu, N-oxidy piperidinového atomu dusíku označeného Δ, nebo kteréhokoli bázickéno piperazinylového atomu dusíku v Q¹ pokud Z^a představuje atom dusíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, a, pokud Z^d neznamená karbonylovou skupinu, jejich kvartérní amoniové soli, ve kterých piperidinový atom dusíku označený Δ, nebo kterýkoli bázický piperazinylový atom dusíku v Q¹ pokud Z^a představuje atom dusíku, představuje čtyřvazný amoniový dusík, přičemž čtvrtým zbytkem na atomu' dusíku R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina :iiontem A je farmaceutický přijaceiný a souvisejícím p:

   anion.
5. 5 . Cyklické amidové ..deriváty .podle nároku. 4, ve kterých

   Q“ představuje zbytek obecného vzorce Ila

   Ha) ve kterém

   J znamená atom kyslíku,

   M^l představuje skupinu CH,

   R^a znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, symboly R³, R~, R^a a R“ znamenají všechny atomv vodíku,

   239 nebo R^c znamená methoxyskupinu a symboly R°, R^c a R^d představují atomy vodíku,

   Q³ znamená atom vodíku, a

   Q⁴ představuje 3,4-dichlorfenylovou skupinu, a, pokud Z^d neznamená piperidinového atomu dusíku bázického piperazinylového představuje atom dusíku, karbonylovoú skupinu, N-oxidv označeného Δ, nebo kteréhokoli atomu dusíku v Q¹ pokud Z^a a jejich

   ............ ...... · ------- ' ...........

   farmaceuticky přijatelné soli, a, pokud Z^d neznamená karbonylovou skupinu, jejich kvarterní amo.niové soli, ve kterých piperidinový atom dusíku označený Δ,. nebo kterýkoli bázický piperazinylový atom dusíku v Q¹ pokud Z^a představuje atom dusíku, představuje čtyřvazný amoniový dusík, přičemž čtvrtým zbytkem na atomu dusíku R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina a souvisejícím protiiontem A je farmaceuticky přijatelný anron.
6. 6. Cyklický amidový derivát podle nároku 1 vybraný ze skupiny zahrnující (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl )piperidino)propyl]-2-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-on, '

   3..-.,(1- (3,4-dichlorfenyl·) -3-1.4 - ( 2-methylsulf inylfenyl) p_ipe_ridino]propyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-l-on, (3R)-3-((1S)-1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-(2-methylsulfinylfenyl) piperidino)propyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-l-on, (3R)-3-((lS)-l-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-((R*)-2-methylsultrny 1 fenyl )piperidino)propyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-l-on, a

   240 ( 3R)-3- [ (IS )-1- (3,4-dichlorfenyl·) -3- (4- ( ( S * ) -ž-mteth-visulf inylfenyl)piperidino)propyl]-2-ethy1-2,3-dihydroisoindol-l-on, a N-oxidy piperidinového atomu dusíku označeného Δ, nebo kteréhokoli bázického piperazinylového atomu dusíku v Q¹ pokud Z^a představuje atom dusíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, a jejich kvarterní amoniové soli, ve kterých piperidinový atom dusíku označený Δ, nebo kterýkoli bázický piperazinylový atom 'dusíku v Q¹ pokťŘi Z^a představuje atom dusíku, představuje čtyřvazný amoniový dusík, přičemž čtvrtým zbytkem na atomu dusíku R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová . skupina a souvisejícím protiiontem A je farmaceuticky přijatelný anion.
7. 7. Cyklický amidový derivát podle nároku 1, kterým je (3 R)—3-[(13)-1-(3, 4-dichlorfenyl)-3-(4-((R*)-2-methylsůi.f inylfenyl)piperidino)propyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-l-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
8. 8. Cyklický amidový derivát podle nároku 1, kterým, je (3R)-3-[(IS)-1-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-((S*)-2-methylsulfinylfenyl)piperidino)propyl]-2-ethyl-2,3-dihydroisoindol-l-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
9. 9. Farmacetuický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje cyklický amidový derivát obecného vzorce I, nebo, pokud

   Z^d neznamená karbonylovou skupinu, N-oxid piperidinového atomu dusíku bázického piperazinylového představuje atom dusíku, označeného Δ, atomu dusíku nebo kteréhokoli v Q¹ pokud Z^a nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůi,

   241 nebo, pokud Z^d neznamená karbonyiovou skupinu, jeho kvarterní amoniovou sůl, ve které piperidinový atom dusíku označený Δ, nebo kterýkoli bázický piperazinylový atom dusíku v Q¹ pokud Z^a představuje atom dusíku, představuje čtyřvazný amoniový dusík, přičemž čtvrtým zbytkem na atomu dusíku R¹ j e alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina a souvisejícím protiiontem A je farmaceuticky přijatelný anion, podle libovolného z nároků 1 až 8, a -farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.--............ ..... —.........
10. 10. Způsob obecného vzorce >!

    V k

    přípravy cyklických amidových derivátů I, a, pokud Z^d neznamená karbonyiovou skupinu, N-oxidů piperidinového atomu dusíku označeného Δ, nebo kteréhokoli bázického piperazinvlového atomu dusíku v Q¹ pokud Z^a představuje atom dusíku, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, a, pokud Z^d neznamená karbonyiovou skupinu, jejich kvarterních amoniových solí, ve kterých piperidinový atom dusíku označený Δ, nebo kterýkoli bázický piperazinylový atom dusíku v Q¹ pokud Z^a představuje atom dusíku, představuje čtyřvazný amoniový dusík, přičemž čtvrtým zbytkem na atomu dusíku R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy' uhlíku nebo benzylová skupina a souvisejícím protiiontem A je farmaceuticky přijatelný anion, podle libovolného z nároků 1 a ž 8, vyznačující se tím,žese (a) k přípravě cyklického amidového derivátu obecného vzorce 1,- - ve kterém Z- představuje atom dusíku, nebo cyklického amidového derivátu obecného vzorce III, alkyluje piperidin obecného vzorce lila

    242 cyklických amidových derivátů obecného vzorce I, ve kterém Z představuje atom dusíku, aldehydem obecného vzorce IV, nebo obecného vzorce IVa, redukční alkylací, nebo že se (b) alkyluje piperidin obecného vzorce lila aikylačním činidlem obecného vzorce V, nebo obecného vzorce Va,_ _

    Y

    2^

    243 kde Y představuje odštěpitelnou skupinu, nebo že se (c) k přípravě N-oxidu piperidinového atomu dusíku označeného v cyklickém amidovém derivátu obecného vzorce I, nebo obecného vzorce III, symbolem Δ oxiduje piperidinový atom dusíku označený symbolem Δ v cyklickém amidovém derivátu obecného vzorce I, nebo že se (d) k přípravě kvartérní amoniové soli piperidinového atomu dusíku označeného v cyklickém amidovém derivátu obecného .-vzorce I, · nebe· obecného vzorce.....III-,· -symbolem·-Λ - alkyluj-epiperidinový atom , dusíku označený symbolem Δ v cyklickém amidovém derivátu obecného vzorce I, nebo obecného vzorce III, alkylačním činidlem obecného vzorce- ΕΪΥ nebo se alkyluje piperidin obecného vzorce Illb

    N — A (lilo) činidlem obecného vzorce představuje odštěpitelnou skupinu, nebo

    V, ve ·<ρτπ (e) k přípravě cyklického amidového derivát vzorce I, ve kterém Q¹ představuje zbytek obecného íbecného rce Id

    Id) redukuje dvojná vazba odpovídajícího obecného vzorce VI vvcnozinc lu

    Q

    - 244 nebo že se (f) k přípravě cyklického amidového derivátu obecného vzorce I, ve kterém Q* představuje zbytek obecného vzorce Id, substituuje atom dusíku ve sloučenině obecného vzorce Via zbytkem obecného vzorce R^da-(X^d) _p-Z^d-, nebo že se (g) k přípravě cyklického amidového derivátu obecného vzorce I, nebo obecného vzorce III, který nese sulfinvlovou skupinu, oxiduje atom síry v odpovídajícím cyklickém amidovém derivátu obecného vzorce I,nebo obecného vzorce III, který nese--suiřido-s-kupi-nu, nebo - že se...... (h) k přípravě cyklického amidového derivátu obecného vzorce I, nebo obecného vzorce III, který nese sulfonylovou škupíhů,.....“oxiduje“ 'šul‘f idoskupina nebe sulfinylová skupina v odpovídajícím cyklickém amidovém derivátu obecného vzorce I, nebo obecného vzorce III, nebo že se (i) k přípravě cyklického amidového derivátu obecného vzorce I, nebo obecného vzorce III, který nese aromatickou hydroxylovou skupinu, cyklického^. _amidového _ , obecného vzorce III, skupinu.

    rozštěpí ether odpovídajícího d e r i v á t u.... . o b e c n é h o .. v z o r c e . I, . . n e b o který nese aromatickou alkoxylovou frcoiovc