JP3819934B2 - ニューロキニンａアンタゴニストとしての環状アミド誘導体 - Google Patents

ニューロキニンａアンタゴニストとしての環状アミド誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP3819934B2
JP3819934B2 JP51660295A JP51660295A JP3819934B2 JP 3819934 B2 JP3819934 B2 JP 3819934B2 JP 51660295 A JP51660295 A JP 51660295A JP 51660295 A JP51660295 A JP 51660295A JP 3819934 B2 JP3819934 B2 JP 3819934B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dichlorophenyl
piperidino
methyl
formula
nitrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP51660295A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH09506608A (ja
Inventor
シェンヴィ，アショクマール・ビカッパ
ヤコブス，ロバート・トムス
ミラー，スコット・カーソン
オンマフト，サイラス・ジョン，ジュニアー
ヴェアレ，クリス・アラン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca UK Ltd
Original Assignee
AstraZeneca UK Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939325654A external-priority patent/GB9325654D0/en
Priority claimed from GB9423248A external-priority patent/GB9423248D0/en
Application filed by AstraZeneca UK Ltd filed Critical AstraZeneca UK Ltd
Publication of JPH09506608A publication Critical patent/JPH09506608A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3819934B2 publication Critical patent/JP3819934B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

本発明は、新規な環状アミド誘導体、より詳細にはニューロキニンとして知られる内因性神経ペプチドであるタキキニンのいずれかの薬理作用に対して、特にニューロキニン２（ＮＫ２）受容体において拮抗する、新規なＮ−置換ベンゾ縮合ラクタムに関するものである。これらの新規な環状アミド誘導体は、このような拮抗作用を目的とするいかなる場合にも有用である。たとえばこれらの化合物はＮＫ２受容体が関与する疾患の処置に際して、たとえばぜん息およびそれに関連する状態の処置に際して有用となりうる。本発明はその処置に使用するための、新規な環状アミド誘導体を含有する薬剤組成物、それらの使用方法、ならびに新規な環状アミド誘導体を製造するための方法および中間体をも提供する。
哺乳動物ニューロキニンは、末梢および中枢神経系に見出される一群のペプチド系神経伝達物質を含む。３種類の主要なニューロキニンは、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。少なくともＮＫＡのＮ−末端延長形もある。これら３種類の主要ニューロキニンに対して少なくとも３種類の受容体が知られている。それらの受容体は、それぞれニューロキニンアゴニストＳＰ、ＮＫＡおよびＮＫＢを好むそれらの相対的選択性に基づいて、それぞれニューロキニン１（ＮＫ１）、ニューロキニン２（ＮＫ２）およびニューロキニン３（ＮＫ３）受容体として分類される。末梢においてはＳＰおよびＮＫＡがＣ−求心性の感覚性ニューロン、すなわちＣ−繊維として知られる非ミエリン形成神経終末を特色とするニューロンに局在し、これらのニューロンの選択的な脱分極またはＣ−繊維の選択的刺激により放出される。Ｃ−繊維は気道上皮に位置し、タキキニンはぜん息性疾患（ａｓｔｈｍａｔｉｃｓ）に見られる多くの症状と明らかに平行する激しい作用を生じることが知られている。哺乳動物気道におけるタキキニンの放出または導入の作用には、気管支収縮、微小脈管透過性増大、血管拡張、および肥満細胞活性化が含まれる。このようにタキキニンはぜん息性疾患に見られる病理学的状態および気道過剰反応に関与しており；放出されたタキキニンの作用の遮断はぜん息および関連状態の処置に際して有用となりうる。ペプチド系ＮＫ２アンタゴニストが報告されている。たとえばＬ−６５９、８７７として知られる環状ヘキサペプチドが選択的ＮＫ２アンタゴニストとして報告されている。非ペプチド系ＮＫ２アンタゴニストも、たとえば欧州特許出願公開（ＥＰＡ）第４２８４３４号、同４７４５６１号、同５１２９０１号、同５１２９０２号、および同５１５２４０号、ならびに同５５９５３８号明細書に報告されている。本発明者らは一連の非ペプチド系ＮＫ２アンタゴニストを見出し、これが本発明の基礎である。
本発明によれば、式Ｉ（構造式は、ローマ数字で表示される他の構造式と共に、後記実施例の後に提示される）の化合物である本発明の化合物が提供される。式中の
Ｑ1は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｊおよびＩｋの基の群から選択される基（Ｚにおいて結合）であり、その際
式Ｉａの基（その際Ｚは窒素を表す）について、ＲaaはＡｒもしくはＨｅｔであり；Ｒabは水素であり、そしてＲacは水素もしくはヒドロキシであり、またはＲacはＲadおよび既存の炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成するか、またはＲacとＲadは一緒にジラジカル−（ＣＨ2）j−を形成し、ここでｊは１−５の整数であり；またはＲabとＲacは一緒にジラジカル−（ＣＨ2）k−を形成し、ここでｋは２−６の整数であり；またはＲabとＲacは一緒になってオキソもしくは式＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲaeＲafのジアルキルアミノアルキルオキシイミノであり、ここでｑは整数２または３であり、ＲaeおよびＲafは独立して水素もしくは（１−４Ｃ）アルキルであるか、または基ＮＲaeＲafはピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり；そしてＺaは窒素または基ＣＲadであり、ここでＲadは水素であるか、またはＲadはＲacおよび既存の炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成し；
式Ｉｂの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｚbは置換イミノ基ＲbaＮもしくはＲbaＣＨ2Ｎであり、ここでＲbaは（３−７Ｃ）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり；またはＺbはジ置換メチレン基Ｒbb（ＣＨ2）p−Ｃ−Ｒbcであり、ここでＲbbはＡｒまたはＨｅｔであり；ｐは整数０または１であり；Ｒbcは水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ＣＯＯＲbd（ここでＲbdは水素または（１−３Ｃ）アルキルである）、シアノ、ＮＲbeＲbfまたはＳＲbgであり、ここでＲbeおよびＲbfは独立して水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルもしくは（１−４Ｃ）アルカノイルであるか、または基ＮＲbeＲbfはピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり；そしてＲbgは水素もしくは（１−４Ｃ）アルキルであるか；またはＲbcはそれが結合している炭素原子およびピペリジン環中の隣接炭素原子と一緒に二重結合を形成し；またはＺbはジ置換メチレン基ＲbhＣＲbiであり、これはスピロ環式環を形成し、ここでＲbhはフェニルであり、これはオルト置換ジラジカルＸbによりＲbiに連結し、その際フェニルＲbhはさらにハロ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキルチオ、（１−３Ｃ）アルキルスルフィニルおよび（１−３Ｃ）アルキルスルホニルから選択される置換基を保有することができ；ジラジカルＸbはメチレン、カルボニルまたはスルホニルであり；そしてＲbiはオキシまたは式−ＮＲbj−のイミノであり、ここでＲbjは水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；
式Ｉｃの基(その際Ｚは窒素を表す)について、ＲcaはＡｒもしくはＨｅｔであり；そしてＺcはオキソ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたは式−ＮＲcb−のイミノであり、ここでＲcbは（１−３Ｃ）アルキルまたはＲccＲcdＮ−（ＣＨ2）q−であり、ここでｑは整数２または３であり、ＲccおよびＲcdは独立して水素もしくは（１−３Ｃ）アルキルであるか、または基ＲccＲcdＮはピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり；
式Ｉｄの基（その際Ｚはメチンを表す）について、Ｒdaは水素、（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、α−ヒドロキシベンジル、スチリルまたはＲdb−（１−３Ｃ）アルキルであり、ここでＲdbはアリール、ピリジル、ピリジルチオまたは１−メチル−２−イミダゾリルチオであり、ここでＲdaの芳香族の基または部分は１個または２個以上のハロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキシ置換基を保有することができ；Ｘdはオキシまたは−ＣＨＲdcであり；Ｒdcは水素、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ＮＲddＲdeまたは（１−４Ｃ）アルカノイルアミノであり；ＲddおよびＲdeは独立して水素もしくは（１−４Ｃ）アルキルであるか、または基ＮＲddＲdeはピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり；ｐは整数０または１であり；そしてＺdは単結合（Ｒdaが水素であるか、またはｐが１である場合を除く）、メチレンまたはカルボニルであり；
式Ｉｅの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｊeは酸素、イオウまたはＮＲeaであり、ここでＲeaは水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｒebは水素、（１−６Ｃ）アルキル（これはヒドロキシ置換基および／または１−３個のフルオロ置換基を保有しうる）、（３−６Ｃ）アルケニル（ここでビニル炭素は窒素に結合していない）、２−ヒドロキシエチル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒecは水素、（１−６Ｃ）アルキル（これはヒドロキシ置換基および／または１−３個のフルオロ置換基を保有しうる）、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−５Ｃ）アルコキシ（Ｊeが酸素である場合のみ）、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ（Ｊeが酸素である場合のみ）、または式ＮＲedＲeeのアミノ基（０−７個の炭素原子を含む）であり、ここでＲedおよびＲeeはそれぞれ独立して水素、（１−５Ｃ）アルキルもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲedＲeeはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニル基は４−位に（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有しうる）であり；
式Ｉｆの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｊfは酸素、イオウまたはＮＲfaであり、ここでＲfaは水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｌfは二価の炭化水素基であり、その１−位が基Ｊfを保有する炭素に結合しており、二価の基Ｌfはトリメチレン、ｃｉｓ−プロペニレン、テトラメチレン、ｃｉｓ−ブテニレン、ｃｉｓ−ブト−３−エニレン、ｃｉｓ，ｃｉｓ−ブタジエニレン、ペンタメチレンおよびｃｉｓ−ペンテニレンから選択され、この二価の基Ｌf自身が１個または２個のメチル置換基を保有することができ；
式Ｉｇの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｚgは（１−８Ｃ）アルキルまたは（３−８Ｃ）シクロアルキルであり、これらは以下のものよりなる群から選択される１個または２個以上の置換基を保有することができ：ハロ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−５Ｃ）アルカノイルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、オキソ、イミノ（これは（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−５Ｃ）アルカノイルまたはアロイル置換基を保有しうる）、ヒドロキシイミノ（このヒドロキシイミノは酸素上に（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニル置換基を保有しうる）、式ＮＲgaＲgbのアミノ基、式ＮＲgcＲgdのアミノ基、式Ｃ（＝ＮＲgg）ＮＲgeＲgfのアミジノ基、および式ＣＯＮ（ＯＲgh）Ｒgiのカルバモイル基；ただしヒドロキシおよびオキソ置換基が一緒になってカルボキシ基を形成する基は除外され、式ＮＲgaＲgbのアミノ基は０−７個の炭素原子を含み、ＲgaおよびＲgbは独立して水素、（１−５Ｃ）アルキルもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲgaＲgbはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有しうる）であり；そしてＲgcは水素または（１−３Ｃ）アルキルであり、Ｒgdは（１−５Ｃ）アルカノイル、アロイルもしくはヘテロアロイルであるか；またはＲgdは式Ｃ（＝Ｊg）ＮＲgeＲgfの基であり、ここでＪgは酸素、イオウ、ＮＲggまたはＣＨＲgjであり；アミノ基ＮＲgeＲgfは０−７個の炭素原子を含み、ＲgeおよびＲgfはそれぞれ独立して水素、（１−５Ｃ）アルキルもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲgeＲgfはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有しうる）であるか、またはＲgeは水素もしくは（１−４Ｃ）アルキルであり、ＲgfはＲggと一緒になってエチレンもしくはトリメチレン基を形成し；Ｒggは水素、（１−４Ｃ）アルキルであるか、またはＲgfと一緒になってエチレンもしくはトリメチレン基を形成し；Ｒgjはシアノ、ニトロまたはＳＯ2Ｒgkであり、Ｒgkは（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニルであり；ＲghおよびＲgiは独立して（１−３Ｃ）アルキルであり；そしてＺg上の置換基であるか、またはＺg上の置換により形成される環式基は、炭素上にさらに置換基として１個または２個以上の（１−３Ｃ）アルキル基を保有することができ；基Ｚgの一部であるアリールまたはヘテロアリール基は１個または２個以上のハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルまたはニトロ置換基を保有することができ；
式Ｉｈの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｇhは単結合、二重結合または二価の炭化水素基を表し；ＪhはＧhが二重結合を表す場合は環に単結合により結合した基を表すか、または他の場合は二重結合により結合した基を表し；Ｍhは異種原子、置換された異種原子、または単結合を表し；Ｌhは炭化水素基を表し、その１−位がＭhに結合しており；Ｇh、Ｊh、ＭhおよびＬhの意味は以下のものから選択され：
（ａ）Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソまたはチオキソであり；Ｍhはオキシ、チオまたはＮＲhaであり；かつＬhはＬhaである；
（ｂ）Ｇhは単結合であり；ＪhはＮＲhbであり；ＭhはＮＲhaであり；かつＬhはＬhaである；
（ｃ）Ｇhは二重結合であり；ＪhはＯＲha、ＳＲhaまたはＮＲhcＲhdであり；Ｍhは窒素であり；かつＬhはＬhaである；
（ｄ）Ｇhはメチレンであり、これは１個または２個のメチル置換基を保有することができ；Ｊhはオキソ、チオまたはＮＲheであり；Ｍhはオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたはＮＲhaであり；かつＬhはＬhbである；
（ｅ）Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；かつＬhはＬhcである；
（ｆ）Ｇhはメチンであり、これは（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有することができ；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；かつＬhはＬhdである；
（ｇ）Ｇhはｃｉｓ−ビニレンであり、これは１個または２個のメチル置換基を保有することができ；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；かつＬhはＬheである；および
（ｈ）Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソまたはチオキソであり；Ｍhは単結合であり；かつＬhはＬhfである；これらにおいて
Ｒhaは水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｒhbは水素、（１−３Ｃ）アルキル、シアノ、（１−３Ｃ）アルキルスルホニルまたはニトロであり；ＲhcおよびＲhdは独立して水素もしくは（１−３Ｃ）アルキルであるか、または基ＮＲhcＲhdはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有しうる）であり；Ｒheは水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｌhaはエチレン、ｃｉｓ−ビニレン、トリメチレンまたはテトラメチレンであり、この基Ｌha自身が１個または２個のメチル置換基を保有することができ；Lhbはエチレンまたはトリメチレンであり、この基Ｌhb自身が１個または２個のメチル置換基を保有することができ；Ｌhcはプロプ−２−エン−１−イリデン−３−イルであり、この基Ｌhc自身が１個または２個のメチル置換基を保有することができ；Ｌhdはｃｉｓ−ビニレンであり、この基Ｌhd自身が１個または２個のメチル置換基を保有することができ；Ｌheはメチンであり、この基Ｌhe自身が（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有することができ；そしてＬhfは４−オキサブタン−１，４−ジイルであり；
式Ｉｊの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｘjは（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ2ＯＲja、−ＣＨ2ＳＲja、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）Ｒjg、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2Ｒjg、−ＣＯＲja、−ＣＯＯＲja、−Ｃ（＝Ｊja）ＮＲjbＲjc、−Ｃ（Ｒja）（ＯＲjd）（ＯＲje）、−ＣＨ2Ｎ（Ｒja）Ｃ（＝Ｊja）Ｒif、−ＣＨ2Ｎ（Ｒja）ＣＯＯＲjg、または−ＣＨ2Ｎ（Ｒja）Ｃ（＝Ｊja）ＮＲjbＲjcであり；Ｂjは直接結合であり、かつＬjは炭化水素鎖であり、その１−位がＢjに結合しており、Ｌjはトリメチレン、テトラメチレン、ｃｉｓ−１−ブテニレンおよびｃｉｓ，ｃｉｓ−ブタジエニレンから選択されるか；またはＢjはＮ（Ｒjh）であり、かつＬjはエチレン、トリメチレンおよびｃｉｓ−ビニレンから選択される炭化水素鎖であるか；またはＢjはＮであり、かつＬjは炭化水素鎖であり、その１−位がＢjに結合しており、Ｌjはｃｉｓ，ｃｉｓ−プロプ−２−エン−１−イリジン−３−イルであり；ＪjおよびＪjaは独立して酸素またはイオウであり；Ｒja、ＲjfおよびＲjhは独立して水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；ＲjbおよびＲjcは独立して水素もしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか；または基ＮＲjbＲjcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有しうる）であり；ＲjdおよびＲjeは独立して（１−３Ｃ）アルキルであるか、または一緒になってエチレンおよびトリメチレンから選択される二価の炭化水素鎖を形成し；Ｒjgは（１−６Ｃ）アルキルであり；そして
式Ｉｋの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｚkは式ＩＩの窒素結合した基であり、式中のＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4は二価の４員鎖（−Ｅ1＝Ｅ2−Ｅ3＝Ｅ4−）を形成し、ここでＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4はそれぞれメチンであるか；またはＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4のうち１個または２個は窒素であり、残りのＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4はメチンであり；さらにメチンであるＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4のうち１個または２個以上はハロ、（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルチオ、（１−３Ｃ）アルキルスルフィニルまたは（１−３Ｃ）アルキルスルホニル置換基を保有することができ；基Ｆk、ＧkおよびＩk（Ｘk）は以下のものから選択され：
（ａ）Ｇkは直接結合であり、Ｉk（Ｘk）は式＝Ｃ（Ｚk）−を有する基であり、かつＦkは−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択される基である；
（ｂ）Ｇkは直接結合であり、Ｉk（Ｘk）は式−Ｃ（＝Ｊk）−を有する基であり、かつＦkは−Ｎ（Ｒkf）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒkf）−および−ＣＨ＝Ｎ−から選択される基である；
（ｃ）Ｇkは式−ＣＨ2−を有する基であり、Ｉk（Ｘk）は式−Ｃ（＝Ｊk）−を有する基であり、かつＦkは−ＣＨ2−および−Ｎ（Ｒkf）−から選択される；ならびに
（ｄ）Ｇkは−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｎ＝ＣＨ−から選択され、Ｉk（Ｘk）は式−Ｃ（＝Ｊk）−を有する基であり、かつＦkは直接結合である；
ここで
Ｊkは酸素またはイオウであり、Ｚkは−ＯＲka、−ＳＲka、−ＣＯＲka、−ＣＯＯＲka、−Ｃ（＝Ｊka）ＮＲkbＲkcまたは−Ｃ（Ｒka）（ＯＲkd）（ＯＲke）であり；Ｊkaは酸素またはイオウであり；ＲkaおよびＲkfは独立して水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；ＲkbおよびＲkcは独立して水素もしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか；または基ＮＲkbＲkcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有しうる）であり；ＲkdおよびＲkeは独立して（１−３Ｃ）アルキルであるか、またはＲkdとＲkeは一緒になってエチレンまたはトリメチレンを形成し；あるいはＺkはフタルイミド、スクシンイミド、マレイミド、グルタルイミド、ならびに３−オキサ−、３−チア−および３−アザグルタルイミドから選択されるイミド基であり、ここでイミド基は１個または２個以上の（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有することができ、さらにフタルイミドの芳香族部分は１個または２個以上のハロ、ヒドロキシまたは（１−３Ｃ）アルコキシ置換基を保有することができ；そして式中の
Ｑ1について、Ａｒはフェニル基またはオルト縮合した、環原子９、１０の二環式炭素環基であり、その際少なくとも１個の環は芳香族であり、この基Ａｒは置換されていないか、またはハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）nＲxa、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−５Ｃ）アルカノイルオキシ、ニトロ、ＮＲxbＲxc、ＮＲxdＲxe、Ｃ（＝ＮＲxf）ＮＲxgＲxh、ＣＯＮＲxbＲxcおよびＣＯＯＲxjから選択される１個または２個以上の置換基を保有することができ、ここでｎは整数０、１または２であり；Ｒxaは（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルまたはフェニル（このフェニルはハロ、トリフルオロメチル、（１−３Ｃ）アルキルまたは（１−３Ｃ）アルコキシ置換基を保有しうる）であり；基ＮＲxbＲxcは０−７個の炭素原子を含み、ＲxbおよびＲxcはそれぞれ独立して水素、（１−５Ｃ）アルキルもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲxbＲxcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有しうる）であり；Ｒxdは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒxeは（１−５Ｃ）アルカノイル、ベンゾイルまたは式Ｃ（＝Ｊx）ＮＲxgＲxhの基であり、ここでＪxは酸素、イオウ、ＮＲxfまたはＣＨＲxiであり；Ｒxfは水素、（１−５Ｃ）アルキルであるか、またはＲxgと一緒にエチレンまたはトリメチレンジラジカルを形成し、基ＮＲxgＲxhは０−７個の炭素原子を含み、ＲxgおよびＲxhはそれぞれ独立して水素、（１−５Ｃ）アルキルもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲxgＲxhはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有しうる）であり；またはＲxgはＲxfと一緒にエチレンまたはトリメチレンジラジカルを形成し、Ｒxhは水素または（１−５Ｃ）アルキルであり；Ｒxiはシアノ、ニトロ、（１−５Ｃ）アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり；Ｒxjは水素、（１−５Ｃ）アルキルまたはベンジルであり；Ｈｅｔは、炭素、ならびに酸素、イオウおよび窒素から選択される１−４個の異種原子から構成される５もしくは６個の環原子を含む単環式芳香環、またはプロペニレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはベンゾ−ジラジカルを縮合することによりそれから誘導されたオルト縮合二環式複素環の環炭素原子を介して結合した基（またはその安定なＮ−オキシド）であり、この基Ｈｅｔは置換されていないか、または炭素において前記にＡｒにつき定めた置換基１個または２個以上で置換されていてもよく、かつ窒素において（１−３Ｃ）アルキルで置換されていてもよく；
Ｑ2は式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆおよびＩＩｇの基の群から選択されるベンゾ縮合ラクタム基であり、これらにおいてＪは酸素またはイオウであり；Ｍ1はＣＲFまたはＮであり；Ｍ2はメチレン、エチレン、ｃｉｓ−ビニレン、カルボニルまたはチオカルボニルであり；Ｍ3はメチレン、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニルであり；Ｍ4はカルボニル、チオカルボニルまたはスルホニルであり；ただし式ＩＩｇの基においてＭ3およびＭ4のうち１個、かつ１個のみがスルホニルであり；ＲAは水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；基ＲB、ＲC、ＲDおよびＲEはそれぞれ水素であるか；またはＲB、ＲC、ＲDおよびＲEのうち１個または２個以上はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルチオ、（１−３Ｃ）アルキルスルフィニルおよび（１−３Ｃ）アルキルスルホニルから独立して選択される置換基であり、ＲB、ＲC、ＲDおよびＲEのうち他のものはそれぞれ水素であり；またはＲB、ＲC、ＲDおよびＲEのうち２個の隣接基はメチレンジオキシ置換基を形成し、ＲB、ＲC、ＲDおよびＲEのうち他のものは水素であり；ＲFは水素、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシまたは（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｑ3は水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；そして
Ｑ4はフェニルであり、これはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキル、メチレンジオキシ（１−３Ｃ）アルコキシカルボニルおよび（１−３Ｃ）アルキルチオから独立して選択される置換基１個または２個を保有することができ；またはＱ4はチエニル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルもしくはナフチルであり、これらはいずれもハロ置換基を保有することができ；またはＱ4はビフェニリルであり；またはＱ4は炭素結合したインドリルであり、これは１−位にベンジル置換基を保有することができる；
あるいは（Ｚdがカルボニルである場合を除く）Ｄが示すピペリジノ窒素の（またはＺaが窒素である場合にＱ1の塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド；
あるいはその薬剤学的に許容しうる塩；
あるいは（Ｚdがカルボニルである場合を除く）その第四アンモニウム塩であって、Ｄが示すピペリジノ窒素（またはＺaが窒素である場合にＱ1の塩基性ピペラジニル窒素）が四価共有原子価（ｑｕａｄｒｉｃｏｖａｌｅｎｔ）アンモニウム窒素であり、その際窒素上の第４基Ｒ1が（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、かつ付随する対向イオン（ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）Ａが薬剤学的に許容しうるアニオンである塩。
本発明のサブグループは、式ＩＩＩの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩であって、式中のＱ1aが式Ｉの化合物につき前記に定めた式Ｑ1の基であり、その際Ｚが窒素を表し、かつＱ2aが式Ｉの化合物につき前記に定めた式ＩＩａまたはＩＩｂの基である化合物である。
本発明の他のサブグループは、式Ｉの化合物において、Ｑ4がフェニルであり、これはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立して選択される置換基１個または２個を保有することができ；またはＱ4がチエニル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルもしくはナフチルであり、これらはいずれもハロ置換基を保有することができ；またはＱ4がビフェニリルであり；またはＱ4は炭素結合したインドリルであり、これは１−位にベンジル置換基を保有することができ；あるいは（Ｚdがカルボニルである場合を除く）Ｄが示すピペリジノ窒素の（またはＺaが窒素である場合にＱ1の塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド；あるいはその薬剤学的に許容しうる塩；あるいは（Ｚdがカルボニルである場合を除く）その第四アンモニウム塩であって、Ｄが示すピペリジノ窒素（またはＺaが窒素である場合にＱ1の塩基性ピペラジニル窒素）が四価共有原子価アンモニウム窒素であり、その際窒素上の第４基Ｒ1が（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、かつ付随する対向イオンＡが薬剤学的に許容しうるアニオンである塩である化合物である。
式Ｉ（またはＩＩＩ）の化合物が１個または２個以上の不斉置換された炭素原子を含み、従ってその化合物が光学活性形、ラセミ形および／またはジアステレオマー形で単離されうることは自明であろう。本発明化合物は互変異性を示す場合がある。本発明化合物は多形性を示す場合もある。本発明はラセミ形、光学活性形、ジアステレオマー形、互変異性形、多形もしくは立体異性形、またはその混合物であって、ＮＫ２アンタゴニスト特性を備えたものをいずれも包含すると解すべきであり、光学活性形を製造する方法（たとえばラセミ形の分割によるか、または光学活性である出発物質からの合成による）、および後記の標準試験法によりＮＫ２アンタゴニスト特性を測定する方法は当技術分野で周知である。たとえば特定の形を少なくとも９５％、９８％または９９％鏡像異性体過剰に（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｅｓｓ）含有することを特色とする光学的に純粋な形の式Ｉ（またはＩＩＩ）の化合物を使用することが好ましいであろう。たとえば特定の形を少なくとも９５％、９８％または９９％鏡像異性体過剰に含有することを特色とする、構造式中に＊で指示した中心において（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置をもつ形の式Ｉ（またはＩＩＩ）の化合物、またはその特定のジアステレオマーを使用することが好ましいであろう。
本明細書においてＲaa、Ｒab、ＲA、ＲB、Ｒ1、Ｒ2などは基の総称であり、他の意味はない。総称“（１−６Ｃ）アルキル”は直鎖および分枝鎖両方のアルキル基を含むが、個々のアルキル基、たとえば“プロピル”という表示は直鎖（“ノルマル”）基のみを含み、分枝鎖異性体、たとえば“イソプロピル”は具体的に述べられることを理解すべきである。同様な取り決めが他の総称、たとえばアルコキシ、アルカノイルなどについても適用される。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アリール（より具体的に定めた場合を除く）はフェニル基、または約９−１０個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環基であって、少なくとも１つの環が芳香族であるものを表す。ヘテロアリール（より具体的に定めた場合を除く）は、以下のものの環炭素を介して結合した基を包含する：炭素原子からなる５個の環原子ならびに酸素、イオウおよび窒素から選択される１−４個の異種原子を含むか、または炭素原子からなる６個の環原子および１個または２個の窒素原子を含む単環式芳香環、ならびにそれから誘導される、約８−約１０個の原子のオルト縮合二環式複素環、特にベンゾ誘導体、またはプロペニレン、トリメチレンもしくはテトラメチレンジラジカルをそれに縮合させることにより誘導されたもの、ならびにその安定なＮ−オキシド。アロイルはアリールカルボニルである；ヘテロアロイルはヘテロアリールカルボニルである。
薬剤学的に許容しうる塩は、生理学的に許容しうるアニオンを供給する酸により製造されるものである。
前記の式ＩまたはＩＩＩの化合物につき、基またはその部分（たとえば（１−３Ｃ）アルキルについての具体的な意味は（１−３Ｃ）アルコキシまたは（１−３Ｃ）アルキルスルフィニルのアルキル部分についての具体的な意味を提示する）、置換基および範囲についての具体的な意味を以下に挙げるが、それらは説明のためのものにすぎず、基および置換基につき定義された範囲内の他の定義された意味または他の意味を除外するものではない。
Ａｒについての具体的な意味はフェニルであり、それは置換されていないか、またはクロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシもしくはメチルスルフィニル置換基を保有しうる。Ｈｅｔについての具体的な意味はフリル、チエニル、２−イミダゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジルまたはピリミジニルであり、その環は置換されていないか、またはクロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、メチルスルフィニル、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニル置換基を保有しうる。アリールについての具体的な意味はフェニルである。ヘテロアリールについての具体的な意味はフリル、ピリジルまたはピリミジニルである。ハロについての具体的な意味はクロロまたはブロモである。（１−３Ｃ）アルキルについての具体的な意味はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；（１−４Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり；（１−５Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはイソペンチルであり；（１−６Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシルであり；そして（１−８Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−プロピルブチルまたはオクチルである。（３−６Ｃ）シクロアルキルについての具体的な意味はシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；（３−７Ｃ）シクロアルキルについてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；（３−８Ｃ）シクロアルキルについてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。（３−６Ｃ）アルケニルについての具体的な意味はアリル、２−ブテニルまたは３−メチル−２−ブテニルである。（１−４Ｃ）アルカノイルについての具体的な意味はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはイソブチリルであり；そして（１−５Ｃ）アルカノイルについての具体的な意味はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリルまたはピバロイルである。
Ａｒについてのより具体的な意味はフェニルであり、それは置換されていないか、またはメトキシ、ヒドロキシもしくはメチルスルフィニル置換基を保有しうる。Ｈｅｔについてのより具体的な意味はピリジルまたはピリミジニルであり、その環は置換されていないか、またはメトキシ、ヒドロキシまたはメチルスルフィニル置換基を保有しうる。ヘテロアリールについてのより具体的な意味はピリジルである。ハロについてのより具体的な意味はクロロである。（１−３Ｃ）アルキルについてのより具体的な意味はメチルであり；（１−４Ｃ）アルキルについてはメチルまたはエチルであり；（１−５Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；（１−６Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり；そして（１−８Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピルまたは１−プロピルブチルである。（３−６Ｃ）シクロアルキルについてのより具体的な意味はシクロプロピルまたはシクロペンチルであり；（３−７Ｃ）シクロアルキルについてはシクロプロピルまたはシクロペンチルであり；（３−８Ｃ）シクロアルキルについてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。（３−６Ｃ）アルケニルについてのより具体的な意味はアリルである。（１−４Ｃ）アルカノイルについてのより具体的な意味はホルミルまたはアセチルであり；そして（１−５Ｃ）アルカノイルについてのより具体的な意味はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはイソブチリルである。
具体的な一群の化合物は、Ｊe、Ｊf、Ｊg、Ｊj、Ｊja、ＪkおよびＪkaが酸素であり、Ｊhがオキソであり；Ｍ1がＣＨまたはＮであり；Ｍ2がメチレンまたはカルボニルであり；Ｍ3がメチレン、カルボニルまたはスルホニルであり；Ｍ4がカルボニルまたはスルホニルであり；ＲAが水素、メチルまたはエチルであり；ＲB、ＲC、ＲDおよびＲEがそれぞれ水素であるか、またはＲB、ＲC、ＲDおよびＲEのうちの１つがメトキシ、水素、メチルチオ、メチルスルフィニルもしくはメチルスルホニルであり、かつＲB、ＲC、ＲDおよびＲEのうちの他のものが水素であり；Ｑ3が水素であり、Ｑ4がフェニルであり、これはハロ、トリフルオロメチルおよびメチレンジオキシから選択される１個または２個の置換基を保有することができるものである。
Ｑ1についての具体的な意味は以下のものである：４−ベンジルピペリジノ、４−（３−メトキシフェニル）ピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ、４−（２−ピリジル）ピペリジノ、４−（３−ピリジル）ピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルピリド−３−イル）ピペリジノ、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（Ｎ−フェニルアセトアミド）ピペリジノ、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジノ、４−（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）ピペリジノ、４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジノ、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−（２−チオキソピペリジノ）ピペリジノ、４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ、４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−メトキシカルボニル−４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ、４−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジノ、４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジノまたは４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ピペリジノ。
Ｑ1についてのより具体的な意味は４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノである。
Ｑ2についての具体的な意味は、たとえば式ＩＩａ、およびＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｇの基、より具体的には式中のＪが酸素であり、かつＭ4がカルボニルのものである。Ｑ2についてのより具体的な意味は式ＩＩａまたはＩＩｂの基、より具体的にはＪが酸素であり、Ｍ1がＣＨまたはＮであり、かつＲAがメチルのものである。
Ｑ3についての具体的な意味は水素である。
Ｑ4についての具体的な意味は、たとえば３，４−ジクロロフェニルまたは３，４−メチレンジオキシフェニルである。
Ｒ1についての具体的な意味はメチルまたはベンジルであり、Ａについてはたとえばクロリド、ブロミドまたはメタンスルホネートである。
具体的な一群の式ＩＩＩの化合物は、Ｑ1aが式Ｉｆ、ＩｈもしくはＩｇの基であり、式中のＪが酸素であり、かつＭ1がＣＨもしくはＮであり、その際基および置換基が前記に定めた任意の意味、具体的な意味もしくはより具体的な意味をもつもの；またはその薬剤学的に許容しうる塩である。
さらに具体的な一群の式ＩまたはＩＩＩの化合物は：
Ｑ1（またはＱ1a）がＱ1についての具体的な意味として前記に挙げた意味から選択されるものであり；
Ｑ2が式ＩＩａであり、式中のＪが酸素であり；Ｍ1がＣＨであり；ＲAが（１−３Ｃ）アルキルであり；ＲB、ＲC、ＲDおよびＲEがそれぞれ水素であるか、またはＲCがメトキシであり、ＲB、ＲCおよびＲDが水素であり；
Ｑ3が水素であり；かつ
Ｑ4が３，４−ジクロロフェニルであるもの；
またはその薬剤学的に許容しうる塩である。
この群の化合物のうち、式Ｉおよび式ＩＩＩに＊で指示した中心が（Ｓ）−立体配置であり、かつその隣接炭素（２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン部分の３−炭素）が（Ｒ）−立体配置であるものが好ましい。
一般に式ＩまたはＩＩＩの化合物について、立体化学的特性が前記に定めたものに対応することが好ましいが、（Ｒ）−または（Ｓ）−などの不斉中心の表示は命名に関する配列規則のため個々の分子に応じて異なる可能性がある。
式Ｉ（および式ＩＩＩ）の具体的な化合物は後記の実施例に記載される。
式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩類には、生理学的に許容しうるアニオンを与える強い無機酸または有機酸、たとえば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸またはパラトルエンスルホン酸を用いて調製されたものが含まれる。
式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物は、構造的に類似の複素環式化合物の製造に関して化学技術分野で知られている方法を含む方法により製造しうる。前記式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物を製造するためのそれらの方法および中間体は本発明の他の観点として提供され、以下の方法により説明される。その際、其の総称の意味は別途指示しない限り前記に定めたものである：
（ａ）Ｚが窒素を表す式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物については、式ＩＩＩａのピペリジン（式中のＱ1aが、前記においてＺが窒素を表す式Ｉの化合物につき定めた式Ｑ1の基である）を式ＩＶ（または式ＩＶａ）のアルデヒドで還元アルキル化によりアルキル化する。アルキル化は好ましくは一般的な還元アルキル化により、たとえば実施例１の記載に従って、酸触媒によりイミナム塩（ｉｍｍｉｎｕｍ ｓａｌｔ）をその場で形成したのちアルコール性溶剤中においてナトリウムシアノボロヒドリドで還元することにより実施される。
（ｂ）式ＩＩＩａのピペリジンを式Ｖ（または式Ｖａ）のアルキル化剤（Ｙは脱離基である）でアルキル化する。Ｙについての一般的な意味には、たとえばヨーダイド、ブロミド、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートなどが含まれる。この反応は標準的な条件下に、たとえば適切な溶剤中で−２０から１００℃の範囲、好ましくは０から５０℃の範囲の温度で実施しうる。
（ｃ）式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物の、△で指示したピペリジノ窒素のＮ−オキシドについては、式Ｉの化合物の、△で指示したピペリジノ窒素を一般的な方法で、たとえばメタノール中の過酸化水素、過酢酸、不活性溶剤（たとえばジクロロメタン）中の３−クロロペルオキシ安息香酸、またはアセトン中のジオキサンを用いて酸化する。
（ｄ）式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物の、△で指示したピペリジノ窒素の第四アンモニウム塩については、式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物の、△で指示したピペリジノ窒素を式Ｒ1Ｙのアルキル化剤でアルキル化するか、または式ＩＩＩｂのピペリジンを式Ｖ（式中のＹは脱離基である）のアルキル化剤でアルキル化し、次いで必要であれば対向イオンＹを常法により異なる対向イオンＡに交換する。Ｙについての一般的な意味には、前記に挙げたものが含まれる。対向イオンの交換は“Ａ”形の塩基性イオン交換樹脂を用いて行うのが好都合であろう。
（ｅ）Ｑ1が式Ｉｄのものである式Ｉの化合物については、対応する式ＶＩの出発物質の二重結合を常法により還元する。
（ｆ）Ｑ1が式Ｉｄのものである式Ｉの化合物については、式ＶＩａの化合物の窒素を常法により式Ｒda−（Ｘd）p−Ｚd−の基で置換する。
（ｇ）スルフィニル基を保有する式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物については、スルフィド基を保有する対応する式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物のイオウを常法により酸化する。
（ｈ）スルホニル基を保有する式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物については、対応する式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物のスルフィド基またはスルフィニル基を常法により酸化する。
（ｉ）芳香族ヒドロキシ基を保有する式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物については、芳香族アルコキシ基を保有する対応する式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物のエーテルを常法により開裂する。
前記方法のすべてまたは一部において所望により保護基を用いることが望ましい場合がある；次いで保護基は最終化合物を形成すべき時点で除去することができる。
次いで前記プロセスのいずれについても、式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる塩が必要である場合は、それは式Ｉの化合物を生理学的に許容しうる対向イオンを与える酸と反応させることにより、または他のいずれかの常法により得られる。
本発明化合物の種々の任意の置換基のうち特定のものは、前記プロセスの前または直後に、標準的な芳香族置換反応により導入するか、または一般的な官能基修飾法により形成することができ、それらが本発明の方法の観点に包含されることも自明であろう。それらの反応および修飾法には、たとえばニトロまたはハロゲノの導入およびニトロの還元が含まれる。それらの方法に関する試薬および反応条件は化学技術分野で周知である。
前記方法に必要な出発物質が市販されていない場合、それらは複素環化学の標準法、構造的に類似する既知化合物の合成と同様な方法（特に前記の欧州特許出願公開明細書およびそれらの関連文献に記載のもの）、および前記方法または実施例に記載した方法と同様な方法から選択される方法で製造することができる。出発物質およびそれらの製造方法は本発明の他の観点である。
反応経路ＩおよびＩＩに式ＩＶおよびＶの出発物質（または対応する式ＩＶａおよびＶａの化合物）の製造についての一般的合成経路を概説する。たとえば式Ｘのアリール酢酸（式中のＲ2はヒドロキシである）、対応する式Ｘのエステル（式中のＲ2は、たとえばメトキシまたはエトキシである）、または式Ｘのアミド（たとえばＲ2が（Ｒ）−または（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソピロリジン−１−イルであるキラルアミド）を式Ｒ3ＣＨ2Ｙの化合物［式中のＲ3は保護された、または潜在性の、ヒドロキシメチル基またはホルミル基、たとえばテトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル、ビニルまたはジメトキシメチル（または他のアセタール）であり、Ｙは前記の脱離基である］でアルキル化して、式ＸＩの置換酸誘導体（またはＱ3が水素である式ＸＩＩの置換誘導体）を得る。Ｑ3が水素でない式ＸＩＩの化合物については、式ＸＩの酸誘導体を式Ｑ3Ｙのアルキル化剤でさらにアルキル化することができる。あるいは式Ｘの化合物をまず式Ｑ3Ｙのアルキル化剤でアルキル化して式ＸＩＩＩの置換誘導体となし、次いで式Ｒ3ＣＨ2Ｙの化合物でアルキル化して、式ＸＩＩの置換エステル誘導体を得ることができる。式ＸＩＩの中間化合物は常法により、たとえばＲ2がヒドロキシである式ＸＩＩの酸を分割することにより、またはキラルアミンのアミド、たとえば前記のものをアルキル化することにより、＊で指示した中心において光学的に純粋な形で製造するのが好都合であり、または好ましいであろう。
次いで式ＸＩＩの化合物の基−ＣＯＲ2をベンゾ縮合ラクタム基Ｑ2に変換することができる。Ｑ2が炭素結合基である化合物については、式ＸＩＩのカルボニル炭素が構造式中に＊で指示した炭素に結合するＱ2の炭素となることが好都合である。たとえば式ＩＩａまたはＩＩｂの環系において、Ｊが酸素であり、かつＭ1がＣＨであるものについては、式ＸＩＩのエステルまたは対応する式ＸＩＩのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを、二金属化ベンズアミドまたはｏ−トルアミド、たとえば実施例１−７に記載したリチウム誘導体、または対応するジクロロセリウムもしくはジクロロランタン誘導体と縮合させ、さらに処理して環Ｑ2を形成することができる。単一ジアステレオマーを得るためには、実施例２．ｃに記載した還元に際してヨウ化亜鉛およびナトリウムシアノボロヒドリドを用いることが好ましいであろう。（実施例２．ｂで最初に形成されたケトンが可逆的に環化して異性体３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンを与える可能性があることは自明であろう。）Ｑ2が窒素結合基である化合物については、式ＸＩＩの酸誘導体を式ＸＶＩの対応するアミンに変換し、次いでアミンの窒素を基Ｑ2に取り込ませることができる。（式ＸＶＩのアミンは、式Ｑ4ＣＨ2ＮＯ2のニトロ化合物をアルキル化し、次いでニトロ基を還元することによっても製造しうる。）あるいは、特にＱ3が水素である場合、Ｙが前記の脱離基である式ＸＶＩＩの化合物を用いて式Ｑ2−Ｈの化合物の脱プロトン化により誘導された（または異なる方法で形成された）アニオンをアルキル化して、直接に式ＸＩＶの化合物となすことができる。
式ＸＩＶの中間体は、たとえばＲ3がビニルである化合物の酸化的開裂により、またはＲ3がジメトキシメチルである場合にはアセタールの加水分解により、基Ｒ3をホルミル基に変換することによって、式ＩＶ（または式ＩＶａ）の出発物質アルデヒドに変換することができる。あるいはＲ3が保護されたヒドロキシメチルである式ＸＩＶの化合物については、このアルコールの脱保護により式ＸＶのアルコールが得られる。式ＸＶのアルコールを酸化して式ＩＶ（または式ＩＶａ）のアルデヒドとなすか、またはヒドロキシ基を常法により脱離基Ｙに変換して、式Ｖ（または式Ｖａ）の出発物質となすことができる。式ＸＶのアルコールを、たとえば実施例１．ｆに記載された塩化オキサリル、ジメチルスルホキシドおよびトリエチルアミンにより、またはデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペリオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）により酸化して、式ＩＶ（または式ＩＶａ）のアルデヒドとなすことができる。
式ＩＩＩａの出発物質ピペリジンの製造については、一般に１−保護された４−ピペリドンまたは１−保護された４−アミノピペリジンが、常法により必要な置換ピペリジンとなし、次いでピペリジノ窒素を脱保護するのに好都合な出発物質である。チオカルボニル基を含む式ＩＩＩａの化合物が必要である場合、それはカルボニル基酸素を含む対応する１−保護ピペリジン中間体から、五硫化リンまたはローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）、すなわち２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィドで処理し、次いでピペリジノ窒素を脱保護することにより得るのが好都合である。
式ＩＩＩｂの出発物質ピペリジンは式ＩＩＩａのピペリジンから、還元アルキル化して置換基Ｒ1を導入することにより得られるか、またはこの化合物は式ＩＩＩａのピペリジンの製造と同様な方法で製造することができる。
式ＶＩの出発物質は対応する式ＶＩｂのケトンから常法により、たとえば式ＶＩｃにおいてＲdxおよびＲdyが一緒になってトリフェニルホスホルアニリデン基を形成している化合物との縮合により、または式ＶＩｃにおいてＲdxがジメチルホスホノ基であり、かつＲdyが水素である化合物の脱プロトン化により得られたアニオンとの縮合により製造しうる。式ＶＩｃの化合物は式Ｖの化合物から常法により製造しうる。式ＶＩａの出発物質は１−保護された４−ピリドンから同様にして製造し、次いで還元および脱保護することができる。
当業者に自明のとおり、出発物質の製造には多様な順序を採用することができ、合成法および存在する基に関して適切な考えがある場合には、本発明の出発物質および生成物に至る順序を変更することができる。
本発明化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩（以下においては、まとめて“本発明化合物”と称する）の有用性は標準的な試験法および臨床研究により証明することができ、これには前記の欧州特許出願公開明細書、たとえば欧州特許出願公開（EPA）第４２８４３４または４７４５６１号明細書（または米国特許第５，２３６，９２１号）に示されたもの、および以下に示すものが含まれる。
ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）受容体結合アッセイ法（試験法Ａ）
本発明化合物がＮＫ２受容体においてＮＫＡの結合と拮抗する効力は、下記の記載に従って、マウス赤白血病において発現したヒトＮＫ２受容体（ＭＥＬ）を用いるアッセイ法により証明することができる：Ａｈａｒｏｎｙ，Ｄ．，Ｌｉｔｔｌｅ，Ｊ．，Ｔｈｏｍａｓ，Ｃ．，Ｐｏｗｅｌｌ，Ｓ．，Ｂｅｒｒｙ，Ｄ．およびＧｒａｈａｍ，Ａ．，ハムスターニューロキニンＡ受容体ｃＤＮＡの単離および薬理学的特性解明，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４，４５，９−１９。このアッセイ法を最初に用いた際、標準化合物Ｌ−６５９，８７７につき測定されたＩＣ50は、ＭＥＬに対する3Ｈ−ＮＫＡ結合に関して３０ｎＭであることが認められた。
ＮＫ２受容体における結合に関する本発明化合物の選択性は、標準アッセイ法を用いて他の受容体におけるそれの結合を測定することにより、たとえばＳＰのトリチウム化誘導体をＮＫ１受容体に対して選択的な組織調製物において用いるもの、またはＮＫＢのトリチウム化誘導体をＮＫ３に対して選択的な組織調製物において用いるものにより証明しうる。
モルモットアッセイ法（試験法Ｂ）
本発明化合物が肺組織においてアゴニストであるＮＫＡまたは［β−ａｌａ8］−ＮＫＡ（４−１０）の作用と拮抗する効力を、下記に従って実施されるモルモット気管における機能アッセイ法により証明することができる。選択されたアゴニストを明細書全体においてＡＧと称する。
雄モルモットを後頭部の強打により屠殺する。気管を摘出し、余分な組織をトリミングし、２セグメントに分割する。各セグメントを、下記組成（ｍＭ）の生理的塩類溶液を入れた水ジャケット付き（３７．５℃）組織浴中で、ステンレス鋼あぶみ金具（ｓｔｉｒｒｕｐ）間にリング状に吊るす：ＮａＣｌ，１１９；ＫＣｌ，４．６；ＣａＣｌ2，１．８；ＭｇＣｌ2，０．５；ＮａＨ2ＰＯ4，１；ＮａＨＣＯ3，２５；グルコース，１１；チオルファン，０．００１；およびインドメタシン，０．００５；９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を連続通気。各組織に負荷される初期張力は１ｇであり、これが他の薬物を投与する前の０．５−１．５時間にわたって維持される。グラス（Ｇｒａｓｓ）ポリグラフ上でグラスＦＴ−０３力変換器により収縮応答を測定する。
張力をベースライン水準に戻すために洗浄を伴って３０分間ずつ中断しながら、組織を単一濃度のＡＧ（１０ｎＭ）で反復攻撃する。２回の攻撃後にＡＧに対する収縮の大きさは一定水準に達し、本発明化合物それぞれを、アゴニストに対する３回目以降の暴露の１５分前に組織浴に添加することにより、ＡＧに対する応答の阻害につき試験する。本発明化合物の存在下でのＡＧに対する収縮応答を、２回目のＡＧ攻撃（本発明化合物の不在下）により得たものと比較する。阻害率％は本発明化合物が統計学的に有意の（ｐ＜０．０５）収縮低下を生じた時点で測定され、２回目の収縮応答を１００％として用いて計算される。
選択された本発明化合物の力価を、試験した各濃度につき標準方程式を用いて見掛け解離定数（ＫB）を計算することにより評価する：
ＫB＝［アンタゴニスト］／（用量比−１）
式中の用量比（ｄｏｓｅ ｒａｔｉｏ）＝antilog［（ＡＧ−logＥＣ50モル濃度（本発明化合物無添加））−（ＡＧ−logＥＣ50モル濃度（本発明化合物添加））］である。ＫB値を負の対数に変換して、−logＫB（モル濃度）（すなわちｐＫB）として表すことができる。この評価につき、一対の気管リングを用いて本発明化合物の存在下および不在下で（３０分間のインキュベーション期間）ＡＧに対する完全な濃度応答曲線が得られる。ＡＧの力価は各曲線におけるそれ自身の最大応答水準の５０％において判定される。ＥＣ50値を負の対数に変換して、−logＥＣ50（モル濃度）として表すことができる。ＡＧに対する最大収縮応答は、ＡＧに対する最大応答を初期平衡化期間後に添加したカルバコール（３０μＭ）により引き起こされる収縮に対する％として表すことにより判定される。化合物がＡＧに対する最大応答を統計学的に有意に（ｐ＜０．０５）低下させた時点で、一対の未処理組織におけるカルバコール収縮率％を１００％として用いて、阻害率％が計算される。
モルモット腹式呼吸困難（Ｄｙｓｐｎｅａ）アッセイ法（試験法Ｃ）
ＮＫ２受容体におけるＮＫＡアンタゴニストとしての本発明化合物の活性は、実験室動物においてインビボで、たとえばロイコトリエンアンタゴニストの評価のためにスナイダーらによって記載されたルーティンなモルモットエーロゾル試験法の適用によっても証明することができる（Ｓｎｙｄｅｒ，Ｄ．Ｗ．，Ｌｉｂｅｒａｔｉ，Ｎ．Ｊ．およびＭｃＣａｒｔｈｙ，Ｍ．Ｍ．，ペプチドロイコトリエンアンタゴニストの評価のための、覚醒モルモットエーロゾルモデル，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈ．（１９８８）１９，２１９）。モルモットが気管支収縮剤アゴニストに頭部のみエーロゾルに暴露されることを保証するために、スナイダーらが先に記載した透明なプラスチックチャンバーを用いて、覚醒モルモット６匹に各操作に際し同時に、アゴニストをエーロゾルにより投与する。タキキニンＮＫ２選択性アゴニストである［β−ａｌａ8］−ＮＫＡ（４−１０）、３×１０-5Ｍ、をデビルビス（Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ）モデル２５超音波噴霧器から、チャンバーへ進入する空気流中へ２Ｌ／分の速度でエーロゾル化する。
モルモット（２７５−４００ｇ）を実験前ほぼ１６時間、絶食させる。［β−ａｌａ8］−ＮＫＡ（４−１０）の作用の遮断につき評価すべき化合物、またはそれらの賦形剤（食塩水中の１０％ＰＥＧ４００）を、エーロゾルアゴニスト攻撃前の種々の時点で経口投与または静脈内投与する。すべての動物をアトロピン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、４５分間の予備処理）、インドメタシン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、３０分間の予備処理）、プロプラノロール（５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、３０分間の予備処理）、およびチオルファン（１ｍｇ／ｍｌエーロゾル、５分間、１５分間の予備処理）で予備処理する。
アゴニストによるエーロゾル攻撃により、呼吸数は最初は増大し、次いで腹筋のわずかな関与の初期徴候を伴って低下する。暴露の継続と共に呼吸数はさらに低下し、腹筋の関与の増大を伴って呼吸はさらに困難になる。明瞭に識別しうる終末点は、モルモットの呼吸パターンが持続的に低速で、深く、かつ緩慢となって、腹筋の著しい関与を示す時点である。エーロゾル攻撃開始からこの終末点までの時間（秒）を、各動物につきストップウォッチで測定する。動物は終末点に達したのち一般に虚脱状態となり、このアゴニスト誘発性呼吸困難から回復しない。アンタゴニストは終末点に達する時間を延長する。動物にアゴニストのエーロゾル投与を最大時間７８０秒間行う。
薬物処理群と対応する賦形剤処理対照群との差を、単独（ｕｎｐａｉｒｅｄ）所見に関するスチューデントｔ検定により比較する。
本発明化合物の効果を証明する臨床研究は標準法により実施することができる。たとえば本発明化合物がぜん息またはぜん息様状態の症状を予防または治療する効力は、冷気またはアレルゲンの吸入攻撃を採用し、標準的な統計学的分析法により分析された、たとえばＦＥＶ1（１秒間の努力呼気肺活量）およびＦＶＣ（努力肺活量）等の標準的な肺測定法による評価によって証明することができる。
試験法Ａまたは試験法Ｂにおける本発明化合物の活性の証明はぜん息に限定されず、むしろこれらの試験法は全般的なＮＫＡ拮抗の証明を与えることは自明であろう。一般に、試験した本発明化合物は試験法Ａにおいて１μＭまたはそれよりはるかに低いＫiで統計学的に有意の活性を示した。たとえば実施例４に記載した化合物は一般に３．５ｎＭのＫiをもつことが認められた。試験法Ｂにおいては、本発明化合物につき５以上のｐＫBが一般に測定された。たとえば実施例４に記載した化合物につき７．７のｐＫBが測定された。試験法ＡにおいてＫi値として測定した本発明化合物の活性と、他のアッセイ法において測定された値、たとえば試験法Ｂにおいて測定されたｐＫBとの間に、必ずしも直接的な関係があるわけではないことを留意すべきである。
前記のように、式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩はＮＫＡアンタゴニスト特性をもつ。従ってそれは気管支収縮、微小脈管透過性の増大、血管拡張および肥満細胞の活性化を含むことが知られているＮＫＡの作用のうち少なくとも１つと拮抗する。従って本発明の１つの観点は、式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を、その処置を必要とするヒトまたは他の哺乳動物において、ＮＫＡが関与しており、その作用の拮抗が望まれる疾患の処置、たとえばぜん息または関連する障害の処置に使用する用途である。さらに本発明の他の観点は、式Ｉの化合物またはその塩を、ＮＫＡが関与する疾患の処置のための新規な療法薬の開発に用いる新規な疾患モデルもしくはアッセイ法またはそれらの診断のためのアッセイ法の開発および規格化のための薬理学的基準として使用する用途により提供される。
それらの疾患の処置に使用する場合、本発明化合物は一般に前記式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む適宜な薬剤組成物であって、選択された特定の投与経路に適した組成物として投与される。この組成物が本発明の他の観点として提供される。それは一般的な方法ならびに賦形剤および結合剤を用いて得られ、それは多様な投与形態のいずれであってもよい。それらの形態には、たとえば経口投与のための錠剤、カプセル剤、液剤または懸濁剤；直腸投与のための坐剤；静脈内または筋肉内への注入または注射による投与のための無菌液剤または懸濁剤；吸入による投与のためのエーロゾルまたは噴霧液剤もしくは懸濁剤；あるいは吹入による投与のための薬剤学的に許容しうる固体希釈剤、たとえば乳糖と混和した散剤が含まれる。
経口投与のためには、最高２５０ｍｇ（一般に５−１００ｍｇ）の式Ｉの化合物を含有する錠剤またはカプセル剤を使用するのが好都合である。吸入による投与のためには、式Ｉの化合物はたとえば５−１００ｍｇの一日量で、１回量として、または１日２−４回に分割してヒトに投与されるであろう。同様に静脈内または筋肉内注射または注入のためには、最高１０％ｗ／ｗ（一般に０．０５−５％ｗ／ｗ）の式Ｉの化合物を含有する無菌の液剤または懸濁剤を使用するのが好都合である。
式Iの化合物の投与量は投与経路および状態の程度ならびに処置される患者の体格および年齢を考慮して、当技術分野で周知の原理に従って必然的に変更されるであろう。しかし一般に式Ｉの化合物は、温血動物（たとえばヒト）に、たとえば０．０１−２５ｍｇ／ｋｇ（通常は０．１−５ｍｇ／ｋｇ）の用量が受容されるように投与されるであろう。一般に同等な量の、式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる塩を使用しうることは理解されるであろう。
本発明を以下の実施例により説明するが、これらは限定ではない。実施例において別途明記しない限り：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で提示する；操作は室温または周囲温度、すなわち１８−２５℃の温度で実施される；
（ii）有機溶液は無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた；溶剤の蒸発は回転式蒸発器を用いて減圧下に（６００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ）最高６０℃の浴温で実施された；
（iii）クロマトグラフィーはシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；逆相クロマトグラフィーはオクタデシルシラン（ＯＤＳ）コーティングされた、粒子直径３２−７４μの、“ＰＲＥＰ−４０−ＯＤＳ”（Ａｒｔ ７３１７４０−１００、ボドマン・ケミカルズ、米国ペンシルベニア州アストン）として知られる支持体上でのクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で実施された；
（iv）一般に反応の進行はＴＬＣにより追跡され、反応時間は説明のために提示されたにすぎない；
（ｖ）融点は未補正であり、（ｄｅｃ）は分解を示す；提示した融点は記載に従って製造された物質につき得られたものである；ある調製物においては多形現象によって、異なる融点をもつ物質が単離される場合がある；
（vi）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを備えていた；
（vii）収率は説明のために提示されるにすぎず、必ずしも入念なプロセス開発により得られる可能性のあるものではない；より多量の材料が必要である場合は製造を反復した；
（viii）ＮＭＲデータが提示されている場合は、それは主判定プロトンに関するデルタ値の形であり、溶剤としてペルジューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ6）を用いて３００ＭＨｚで測定し、内部基準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで提示される；シグナル形状に関する一般的な略号を使用する；ＡＢスペクトルに関しては、直接に観察されたシフトを報告する；結合定数（Ｊ）はＨｚで提示される；Ａｒは、その帰属判定を行う場合、芳香族プロトンを表す；
（ix）化学記号は、それらの通常の意味をもつ；ＳＩ単位および記号を使用する；
（Ｘ）減圧は絶対圧パスカル（Ｐａ）で提示される；加圧はゲージ圧（バール）として提示される；
（xi）溶剤比は容量：容量（ｖ／ｖ）で提示される；ならびに
（xii）質量スペクトル分析（ＭＳ）は電子エネルギー７０電子ボルトで電子衝撃（ＥＩ）モードにおいて、直接暴露プローブを用いて行われた；イオン化を提示した場合、それは化学イオン化（ＣＩ）または高速原子衝撃（ＦＡＢ）により行われた；ｍ／ｚに関する値を提示する；一般に親質量を示すイオンのみを報告する。
実施例１．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．１１２ｇ）の、メタノール（５ｍＬ）中における溶液を、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（０．０５７ｇ）で処理し、酢酸の添加によりｐＨを６に調整した。ナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３０ｇ）で処理したのち、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンを泡状物（０．１０４ｇ）として得た。この物質を下記に従って塩酸塩に変換した。上記生成物を乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。得られた溶液を無水エーテルで希釈し、２時間撹拌し、得られた沈殿を採取して、表題化合物（０．０７５ｇ）を得た。融点１６０℃（分解）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.79(幅広,2),3.32(s,3),3.75(幅広,1),4.88(m,1),5.44(s,1),6.80-7.95(m,12)。元素分析：Ｃ29Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・0.5Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，62.76；Ｈ，5.81；Ｎ，5.13；実測値：Ｃ，62.79；Ｈ，5.89；Ｎ，4.89。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは下記に従って合成された：
ａ．３，４−ジクロロフェニル酢酸エチル。３，４−ジクロロフェニル酢酸（３９ｇ）の、エタノール（３００ｍＬ）中における溶液を、濃硫酸（１５ｍＬ）で処理し、１６時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、水およびエーテルで希釈した。有機層を洗浄し（水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液）、乾燥させ、蒸発させて、上記エステル（４４．２７ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｂ．２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）酪酸エチルエステル。３，４−ジクロロフェニル酢酸エチル（２３．３ｇ）の、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中における溶液を、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液４．０ｇ）で処理し、懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１−ブロモ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタン（２０．９ｇ）の、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中における溶液で処理した。周囲温度で１６時間撹拌した時点で、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液、エーテル、塩化ナトリウム溶液および炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。有機抽出液を合わせて炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し乾燥させ、蒸発させて、油を得た。ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーにより上記エーテル（５．８７ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｃ．２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチリル］−Ｎ−メチルベンズアミド。Ｎ−メチルベンズアミド（０．４０６ｇ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中における溶液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ溶液２．４ｍＬ）で処理し、得られた黄色溶液を０℃で３０分間撹拌した。この期間が終了した時点で、この黄色溶液を窒素下にカニューレにより、２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）酪酸エチルエステル（１．０８ｇ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中における−７８℃の溶液に移した。得られた反応混合物を徐々に室温にまで昇温させた。３０分間後に反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、エーテルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、油を得た。ヘキサンおよびイソプロパノール（２０：１，９：１）で溶離するクロマトグラフィーにより上記アミド（０．１２ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｄ．（１Ｒ*，３′Ｒ*）−３′−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−スピロ−２′−（テトラヒドロフラン）−３−オン。２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチリル］−Ｎ−メチルベンズアミド（０．９１３ｇ）の、メタノール（５０ｍＬ）中における溶液を、強酸イオン交換樹脂（０．２５ｇ）で処理し、得られた懸濁液を６０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ケイソウ土により濾過し、蒸発させた。ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離するクロマトグラフィーにより２種類の生成物を得た。より速やかに移動する成分（０．１９９ｇ）およびより緩慢に移動する成分（０．２１５ｇ）をプロトン−プロトン結合実験を採用したＮＭＲにより調べ、構造を判定した。より緩慢に移動する異性体（１Ｒ*，３′Ｒ*）−３′−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−スピロ−２′−（テトラヒドロフラン）−３−オンを、それ以上は特性解明せずに次の工程に用いた。
ｅ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。（１Ｒ*，３′Ｒ*）−３′−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−スピロ−２′−（テトラヒドロフラン）−３−オン（０．６１９ｇ）の、メタノール（５０ｍＬ）中における溶液を、カーボン上１０％パラジウム（０．１ｇ）で処理し、大気圧で３時間水素添加した。反応混合物をケイソウ土により濾過し、蒸発させた。酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより上記アルコール（０．１９２ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｆ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。塩化オキサリル（０．０９５ｇ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中における溶液を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（０．１１７ｇ）で処理した。反応混合物を−７８℃で２分間撹拌したのち、３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．１７５ｇ）の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中における溶液を添加し、撹拌を３０分間続けた。ジイソプロピルエチルアミン（０．３８８ｇ）を添加し、反応混合物を室温に昇温させた。室温において２時間撹拌した時点で反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を活性ケイ酸マグネシウム（フロリシル，Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）に導通し、蒸発させて、上記アルデヒドを油（０．１１２ｇ）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋１）。
中間体１−ブロモ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタンは下記に従って製造された。
ｇ．新たに蒸留した２−ブロモエタノール（９４．０４ｇ）の、ヘキサン（２００ｍＬ）中における混合物を氷中で冷却し、ジヒドロピラン（７５．８５ｇ）で徐々に処理した。ジヒドロピランの添加が完了したのち、反応混合物を撹拌しながら３０分間にわたって室温にまで昇温させ、次いでさらに１時間撹拌した。大気圧でヘキサンを留去することにより反応混合物を濃縮し、残留する液体を減圧下に蒸留して液体（１２２ｇ）を得た。
沸点
Figure 0003819934
実施例２．（３Ｒ*）−３−［（１Ｒ*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
（３Ｒ*）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（１Ｒ*）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．２６５ｇ）を、実施例１に記載したものと同様な方法で４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（０．１３５ｇ）に結合させた。水で仕上げ処理したのち、生成物をクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン：メタノール（２０：１）で溶離すると遊離アミン（０．１８６ｇ）が得られ、これを実施例１の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．１６ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.78(broad,2),2.09(broad,2),3.25(s,3),3.77(broad,1),4.90(m,1),5.43(s,1),7.14-7.57(m,12)。元素分析：Ｃ29Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，61.76；Ｈ，5.89；Ｎ，4.96；実測値：Ｃ，62.18；Ｈ，5.71；Ｎ，4.91。
中間体（３Ｒ*）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（１Ｒ*）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは下記に従って合成された：
ａ．２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン酸エチルエステル。水素化ナトリウム（油中の６０％分散液４．０ｇ）の、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中における懸濁液に、０℃で３，４−ジクロロフェニル酢酸エチル（２３．３ｇ）の溶液を添加し、懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を−１５℃に冷却し、臭化アリル（１２．１ｇ）で処理した。周囲温度で１６時間撹拌した時点で、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、エーテルで希釈した。水層をエーテルで抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄した。有機層を乾燥および蒸発させて、上記アルケン（２０．２ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｂ．２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エノイル］−Ｎ−メチルベンズアミド。Ｎ−メチルベンズアミド（６．７５ｇ）の、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中における溶液を、−１５℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ溶液５９ｍＬ）で処理した。得られた鮮明な赤色溶液を−１５℃で１時間撹拌し、−７８℃に冷却し、２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン酸エチルエステル（１３．６５ｇ）の、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中における溶液で徐々に処理した。室温にまで昇温させ、１時間撹拌した時点で、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、エーテルで希釈し、水層をエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶離するクロマトグラフィーにより上記アミド（１．３ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋１）;ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：1.88(broad,1),2.08(broad,1),2.94(s,3),3.39(m,1),4.85(m,2),5.43(m,1),6.84-7.6(m,7)。
ｃ．（３Ｒ*）−３−［（１Ｒ*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エノイル］−Ｎ−メチルベンズアミド（３．９１ｇ）の、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）中における溶液を、完全に溶解するまで室温で撹拌し、次いでトリエチルシラン（５０ｍＬ）で処理した。この反応混合物を１６時間還流し、次いで室温に冷却した。蒸発させたのち、残渣を１００ｍＬのトルエンおよびメタノールで順次処理し、低沸点物質を減圧下に留去した。残りの残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて洗浄し（炭酸水素ナトリウム溶液、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液、ブライン）、乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン：イソプロパノール（９：１）で溶離するクロマトグラフィーにより２種類の化合物を得た。より速やかに移動する成分は上記の置換イソインドロンの（Ｒ*，Ｒ*）−異性体（０．３３ｇ）であった。
Figure 0003819934
ｄ．（３Ｒ*）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（１Ｒ*）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。（３Ｒ*）−３−［（１Ｒ*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．２７ｇ）の、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中における溶液を、四酸化オスミウム溶液（水中０．１２８Ｍのもの０．３ｍＬ）で処理し、次いで過ヨウ素酸ナトリウム溶液（水５ｍＬ中０．３１４ｇ）１ｍＬずつで２０分間にわたって処理した。最終添加が終了した時点で反応混合物をさらに１０分間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、上記アルデヒド（０．２６８ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋１）。この物質をさらに精製せずに前記工程に用いた。
実施例３．（３Ｒ*）−３−［（１Ｓ*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
アルデヒド（３Ｒ*）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（１Ｓ*）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３０４ｇ）を、実施例１の記載に従って４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（０．１５６ｇ）に結合させた。水で仕上げ処理したのち、生成物をクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン：メタノール（２０：１）で溶離すると（３Ｒ*）−３−［（１Ｓ*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．３１ｇ）が得られ、これを実施例１に記載したものと同様な方法で塩酸塩に変換した（０．３ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.82(broad,2),2.9(m,1),3.08(s,3),3.51(broad,2),3.7(broad,1),4.90(m,1),5.47(s,1),6.79-7.96(m,12)。元素分析：Ｃ29Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・0.5Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，62.77；Ｈ，5.81；Ｎ，5.04；実測値：Ｃ，62.57；Ｈ，5.58；Ｎ，4.80。
中間体（３Ｒ*）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（１Ｓ*）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは下記に従って合成された：
ａ．（３Ｒ*）−３−［（１Ｓ*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。実施例２．ｃ．において緩慢に移動する方の異性体をクロマトグラフィー分離により単離して、（３Ｒ*）−３−［（１Ｓ*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．５４９ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｂ．（３Ｒ*）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（１Ｓ*）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。（３Ｒ*）−３−［（１Ｓ*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．５ｇ）を、実施例２．ｄ．に記載したものと同様な方法で四酸化オスミウム（水中０．１２８Ｍのもの０．５５ｍＬ）および過ヨウ素酸ナトリウム溶液（０．６５ｇ）で処理して粗製物質を得た。これを酢酸エチルを溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製して、上記（Ｒ*，Ｓ*）−アルデヒド（０．３０４ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋１）。
実施例４．（−）−（３Ｒ／３Ｓ）−３−［（１Ｓ／１Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
ラセミ体（３Ｒ*）−３−［（１Ｓ*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（１．２ｇ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に懸濁し、１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）で処理した。撹拌後にｐＨは９．０であり、この時点で無水硫酸ナトリウム（３５ｇ）を添加した。濾過および蒸発させて遊離塩基（１．０４ｇ）を得た。この物質をセルロースＯＤカラムによりヘキサン：エタノール：アセトニトリル（６０：４０：２）を用いてクロマトグラフィー処理した。より速やかに移動するピークを単離すると油が得られ、これを実施例１に記載したものと同様な方法で塩酸塩に変換して、表題化合物を白色固体（０．３５ｇ）として得た。融点１８５℃（分解）；［α］D＝−２０°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.95(d,2,J-14),2.71(broad,2),3.0(broad,3),3.13(s,3),3.64(broad,1),4.71(s,1),6.66(d,1,J=7),6.83(s,1),7.17-7.75(m,10)。元素分析：Ｃ29Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・0.66Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，62.44；Ｈ，5.84；Ｎ，5.02；実測値：Ｃ，62.21；Ｈ，5.72；Ｎ，4.97。
実施例５．（＋）−（３Ｒ／３Ｓ）−３−［（１Ｓ／１Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
（３Ｒ*）−３−［（１Ｓ*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ジヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンのクロマトグラフィー分離に際し緩慢に移動する方のピークを単離して、（＋）−異性体を油として得た。この物質を実施例１に記載したものと同様な方法で対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．３４５ｇ）を得た。融点１８５℃（分解）；［α］D＝＋２２°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：1.93(d,2,J-12),2.69(broad,2),3.10(broad,3),3.63(broad,1),4.69(s,1),6.65(broad,1),6.83(s,1),7.15-7.71(m,10)。元素分析：Ｃ29Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・0.66Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，62.44；Ｈ，5.84；Ｎ，5.02；実測値：Ｃ，62.49；Ｈ，5.85；Ｎ，4.91。
実施例６．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロピル］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．３０３ｇ）を、実施例１に記載したものと同様な方法で４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（０．１５ｇ）に結合させた。水で仕上げ処理したのち、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルで溶離し、次いでジクロロメタン：メタノール（９：１）で溶離して、表題化合物を固体として得た。融点１００−１０２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.55(t,2,J=12),1.89(m,2),2.10(m,1),2.28(m,5),3.35(s,3),4.46(broad,1),6.90(s,1),7.17-7.71(m,11),8.18(d,1,J=8)。元素分析：Ｃ30Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・0.5Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，67.92；Ｈ，5.89；Ｎ，5.28；実測値：Ｃ，68.22；Ｈ，5.86；Ｎ，5.16。
中間体３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロピル］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンは下記に従って合成された：
ａ．２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンチル］−Ｎ−メチルベンズアミド。Ｎ−メチル−ｏ−トルアミド（１．４９ｇ）の、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中における溶液を、−１５℃においてｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ溶液１４ｍＬ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、得られた鮮明な赤色の溶液を−７８℃に冷却した。２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）酪酸エチルエステル（３．６１ｇ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中における溶液を反応混合物に添加し、得られた無色の溶液を１時間にわたって室温にまで昇温させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、次いでエーテルで希釈した。水層をエーテルで抽出し、有機層をブライン洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、上記ケトン（５．２ｇ）が得られ、これをさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。
ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンチル］−Ｎ−メチルベンズアミドの、メタノール２００ｍＬ中における溶液を、強酸イオン交換樹脂（０．５ｇ）で処理し、１６時間、加熱還流した。反応混合物を室温にまで放冷し、ケイソウ土で濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶離するクロマトグラフィーにより上記アルコール（１．６５ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロピル］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．３６ｇ）を実施例１．ｆ．に記載したものと同様の方法で酸化して、上記アルデヒド（０．３３ｇ）を油として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋１）。この物質をさらに精製せずに前記反応に用いた。
Figure 0003819934
実施例７．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．７５ｇ）を実施例１の記載に従って４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（０．３４ｇ）と結合させた。ジクロロメタン：メタノール（２０：１）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーののち、遊離アミンを塩酸塩に変換して、表題化合物を白色固体（０．４ｇ）として得た。融点１９０℃（分解）；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ28Ｈ28Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・0.5Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，62.17；Ｈ，5.59；Ｎ，5.18；実測値：Ｃ，62.01；Ｈ，5.54；Ｎ，4.98。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは下記に従って合成された：
ａ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド。塩化ベンゾイル（１４．０ｇ）の、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中における溶液を、０℃においてｔｅｒｔ−ブチルアミン（１４．６ｇ）で徐々に処理した。添加が完了したのち、反応混合物を１時間にわたって室温にまで昇温させ、ジクロロメタンで希釈した。炭酸水素ナトリウム溶液による洗浄、乾燥および有機層の蒸発により上記アミドが得られ、これを高温の酢酸エチル（５０ｍＬ）から結晶化して、固体（１１．７ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｂ．２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エノイル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（５．３１ｇ）の、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中における溶液を−７８℃においてｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ溶液３５．３ｍＬ）で処理し、得られた橙色溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、０℃にまで昇温させ、３０分間撹拌し、最後に室温にまで昇温させた。得られた黄色溶液をカニューレにより、２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン酸エチルエステル（８．１９ｇ）の、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中における−７８℃の溶液に移した。得られた反応混合物をリチウム化が行われた容器へ戻し、室温にまで昇温させ、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。次いで反応混合物をエーテルで希釈し、水層を追加のエーテルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、半固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋１）。この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。
ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニリデン］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エノイル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（５．１２ｇ）のトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）中における溶液を１６時間還流し、次いで蒸発させた。残渣を炭酸水素ナトリウム溶液に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。ヘキサン：酢酸エチル（４：１，１：１）で溶離するクロマトグラフィーにより、上記アルケンのＥ−およびＺ−異性体の混合物を含有する２画分を得た。この物資をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。
ｄ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。（Ｅ）−および（Ｚ）−３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニリデン］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン混合物（１．６９ｇ，実施例７．ｃ．に記載）の、トリクロロ酢酸（３０ｍＬ）中における溶液を、トリエチルシラン（１５ｍＬ）で処理し、２０時間、加熱還流した。この期間の終了後に反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶離するクロマトグラフィーにより、３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．６４ｇ）を得た。
ＭＳ：
Figure 0003819934
ｅ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．６４ｇ）を実施例２．ｄ．に記載したものと同様な方法で酸化して、対応するアルデヒドとなし、褐色の油（０．７５ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋１）。このアルデヒドをさらに精製せずに、前記の後続工程に用いた。
実施例８．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロピオンアルデヒド（０．５４ｇ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における溶液を、４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０．６１ｇ）で処理し、酢酸およびトリエチルアミンでｐＨを３に調整した。ナトリウムシアノボロヒドリド（１８９ｇ）で処理したのち、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、１０％塩酸で酸性化し、１５分間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈した。ジクロロメタンで抽出して、有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。この物質を、２０：１ジクロロメタン：メタノールを溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製して、目的とする３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．４１４ｇ）を得た。この物質を下記に従って塩酸塩に変換した。この物質をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、エーテル（２ｍＬ）中の塩酸で処理した。得られた溶液を無水エーテル（８０ｍＬ）で希釈し、４時間撹拌し、生じた沈殿を採取して表題化合物（０．３５ｇ）を得た。融点１８０−１８８℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋１）；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ30Ｈ32Ｃ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，59.07；Ｈ，5.78；Ｎ，4.59；実測値：Ｃ，59.06；Ｈ，5.72；Ｎ，4.45。
中間体（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロピオンアルデヒドは、実施例５７、サブパートａ．−ｃ．に従って製造された。
中間体４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジンは、実施例６６、サブパートａ．−ｈ．に従って製造された。
実施例９．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３８７ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（０．１３ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．１７８ｇ）を得た。融点１１９−１２５℃（分解）；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ25Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ：計算値：Ｃ，56.19；Ｈ，6.03；Ｎ，5.24；実測値：Ｃ，56.01；Ｈ，5.77；Ｎ，5.06。
実施例１０．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（３−メトキシフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．５２ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン（０．４１ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．１６ｇ）を得た。融点２１０−２２０℃；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ30Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・1.5ＨＣｌ：計算値：Ｃ，62.32；Ｈ，5.84；Ｎ，4.85；実測値：Ｃ，62.51；Ｈ，5.77；Ｎ，4.76。
中間体４−（３−メトキシフェニル）ピペリジンは下記に従って製造された：
ａ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン。実施例１３、サブパートｂ.に記載したものと同様な方法を用い、ただし反応を−７８℃より高温にせず、アニソールの代わりに３−ブロモアニソールを用いて、上記アルコールを製造した。生成物は出発ピペリドンで汚染されていた（ＮＭＲにより示されるように２：１）；
Figure 0003819934
この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。
ｂ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン（１．７９ｇ）を、実施例１３、サブパートｃ.に記載したものと同様な方法で処理した。溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いて粗生成物をクロマトグラフィー処理して、デス−ヒドロキシ化合物（１．２９ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋１）。この物質のＮＭＲは複雑であった。この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。
ｃ．４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン（０．４２ｇ）の、エタノール（５ｍＬ）中における溶液を、カーボン上１０％パラジウム（０．０４ｇ）で処理し、大気圧で１６時間、水素添加した。反応混合物をケイソウ土で濾過し、蒸発させて、４−（３−メトキシフェニル）ピペリジンを淡黄色の油（０．１９ｇ）として得た。
Figure 0003819934
この物質をさらに精製せずに次ぎの工程を用いた。
実施例１１．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３７５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−アセトアミド−４−フェニルピペリジン（０．２８ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２６３ｇ）を得た。融点１８５−１９２℃；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ31Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・1.5ＨＣｌ：計算値：Ｃ，60.64；Ｈ，6.07；Ｎ，6.84；実測値：Ｃ，60.98；Ｈ，5.91；Ｎ，6.75。
実施例１２．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３７８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（０．１９１ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．４１４ｇ）を得た。融点１５０−１６０℃；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ29Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・1.0ＨＣｌ・1.0Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，61.87；Ｈ，5.73；実測値：Ｃ，62.13；Ｈ，5.94。
中間体４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジンは、下記に従って製造された：
ａ．４−ベンジルオキシブロモベンゼン。４−ブロモフェノール（１７．３ｇ）の、ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中における溶液を炭酸カリウム（１５．２ｇ）で処理し、次いで臭化ベンジル（１７．１ｇ，１１．９ｍＬ）で処理した。周囲温度で１６時間撹拌したのち、反応混合物を水およびヘキサンで希釈した。水層をヘキサン：エーテル（５：１）で抽出した。有機抽出液を洗浄し（水、１Ｎ水酸化ナトリウム、ブライン）、乾燥させ、蒸発させて、上記ブロモベンゼンを白色固体（２３．４ｇ）として得た。
Figure 0003819934
この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。
ｂ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（４−ベンジルオキシフェニル）ピペリジン。４−ベンジルオキシブロモベンゼン（６．６ｇ）の、テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中における溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液１０ｍＬ）で処理した。−７８℃で２０分間撹拌したのち、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（５．８５ｇ）の、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中における溶液を添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させると粗生成物が得られ、これをヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離剤としてクロマトグラフィー処理して、２画分（それぞれ１．９１および４．０５ｇ）を得た。ＮＭＲにより示されるように第１画分は上記アルコールと出発ケトンの１：１混合物であり、一方第２画分は上記アルコール（収率３９％）であった。
Figure 0003819934
ｃ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−ベンジルオキシフェニル）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（４−ベンジルオキシフェニル）ピペリジンを実施例１３、サブパートｃ.に記載したものと同様な方法で処理した。得られた生成物を、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いてクロマトグラフィー処理して、対応するアルケンで汚染されたデス−ヒドロキシ化合物（３．４８ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋１）この物質のＮＭＲは複雑であった。この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。
ｄ．４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−ベンジルオキシフェニル）ピペリジン（０．６５ｇ）を実施例１０、サブパートｃ.に記載したものと同様な方法で処理して、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジンを褐色固体（０．２８ｇ）として得た。
Figure 0003819934
この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。
実施例１３．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３６８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（０．２０３ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．４６９ｇ）を得た。融点１７５−１８２℃；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ30Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・1.0ＨＣｌ・1.5Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，61.39；Ｈ，6.18；Ｎ，4.77；実測値：Ｃ，61.33；Ｈ，6.12；Ｎ，4.99。
中間体４−（２−メトキシフェニル）ピペリジンは下記に従って製造された：
ａ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン。４−ピペリドン塩酸塩（１１．９６ｇ）の、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中における懸濁液を０℃に冷却し、クロロ蟻酸ベンジル（１４．３ｍＬ）で処理した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（水７６ｍＬ中７．８４ｇ）６７ｍＬで滴加処理し、２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、上記ピペリドンを淡黄色の油（２０．５８ｇ）として得た。
Figure 0003819934
この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。
ｂ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン。アニソール（２．１９ｇ）の、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中における溶液を−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７Ｍ溶液１２ｍＬ）で処理した。得られた反応混合物を−１５℃に昇温させ、４５分間撹拌した。反応混合物を−７８℃にまで再冷却し、１−ベンジンオキシカルボニル−４−ピペリドン（４．６７ｇ）の、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中における溶液で処理した。反応混合物を−１５℃にまで昇温させ、１時間撹拌したのち、周囲温度に到達させ、７２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、前記アルコールと出発物質の混合物（２．９８ｇ）を得た。
ＮＭＲ
Figure 0003819934
この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。
ｃ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（２．５９ｇ）の、ジクロロメタン（４５ｍＬ）中における溶液をトリフルオロ酢酸（８．６ｇ）で処理し、次いでトリエチルシラン（１７．５ｇ）で処理した。得られた褐色の反応混合物を５分間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注入した。炭酸水素ナトリウム溶液をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を乾燥させ、蒸発させて、デス−ヒドロキシ化合物（２．１ｇ）を得た。
Figure 0003819934
この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。
ｄ．４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（０．６７ｇ）の、エタノール（１０ｍＬ）中における溶液を、シクロヘキサン（４．２ｍＬ）で処理し、次いでカーボン上１０％パラジウム（０．１３ｇ）で処理した。２時間、加熱還流したのち、反応混合物を室温にまで冷却させ、エーテルで希釈し、１Ｎ塩酸で抽出した。水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性となし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、上記ピペリジン（０．２ｇ）を得た。
Figure 0003819934
この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。
実施例１４．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３６８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（０．１７７ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．４２４ｇ）を得た。融点１５０−１６０℃；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ29Ｈ29Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・1.5ＨＣｌ・0.5Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，60.88；Ｈ，5.55；Ｎ，4.90；実測値：Ｃ，61.09；Ｈ，5.64；Ｎ，4.73。
中間体４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジンは下記に従って製造された：
ａ．２−ベンジルオキシブロモベンゼン。２−ブロモフェノール（１７．３ｇ）の、ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中における溶液を炭酸カリウム（１５．２ｇ）で処理し、次いで臭化ベンジル（１７．１ｇ，１１．９ｍＬ）で処理した。室温で３時間撹拌したのち、反応混合物を水およびヘキサンで希釈した。水層をヘキサンで抽出し、有機層を洗浄し（水、１Ｎ水酸化ナトリウム、ブライン）、乾燥させ、蒸発させて、生成物を無色の油（２２．９４ｇ）として得た。この物質を減圧下で分留して、上記ブロモベンゼン（１６．５２ｇ）を得た。沸点１１０−１４５℃（１３３３Ｐａ）；
Figure 0003819934
この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。
ｂ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−ベンジルオキシフェニル）ピペリジン。実施例１２、サブパートｂ.に記載したものと同様な方法を用い、ただし２−ベンジルオキシブロモベンゼンを使用して、粗製ヒドロキシ化合物を製造した。得られた生成物をヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離剤としてクロマトグラフィー処理して、上記ヒドロキシ化合物（２．８６ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：2.04(m,4),3.4
Figure 0003819934
ｃ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ベンジルオキシフェニル）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−ベンジルオキシフェニル）ピペリジンを実施例１３、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理した。得られた生成物を、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いてクロマトグラフィー処理して、上記ピペリジン（１．６７ｇ，不純物で汚染されている）を得た。
Figure 0003819934
この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。
ｄ．４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ベンジルオキシフェニル）ピペリジンを実施例１０、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理して、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジンを褐色固体（０．３６ｇ）として得た。
Figure 0003819934
この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。
実施例１５．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３３３ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１８３ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．４２４ｇ）を得た。融点１６０−１８５℃；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ27Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2・2.0ＨＣｌ・0.5Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，54.28；Ｈ，5.90；Ｎ，9.37；実測値：Ｃ，54.36；Ｈ，5.86；Ｎ，9.10。
中間体４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンは実施例１６、サブパートｅ.−ｈ.に従って製造された。
実施例１６．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３７８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．２２ｇ）と結合させて、表題化合物（０．４２０ｇ）を得た。融点１６５−１７５℃（分解）；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ28Ｈ34Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3・1.5ＨＣｌ・1.5Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，53.61；Ｈ，6.18；Ｎ，8.93；実測値：Ｃ，53.56；Ｈ，6.01；Ｎ，8.33。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは下記に従って製造された：
ａ．Ｎ−メチル−２−ブロモ−５−メトキシベンズアミド。２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（５０ｇ）の、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中における溶液を氷で冷却し、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で処理し、次いで塩化オキサリル（２９ｍＬ）で処理した。１時間撹拌した時点で氷浴を取り除き、反応混合物をさらに３時間撹拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、氷で冷却し、４０％メチルアミン水溶液で処理した。室温で１６時間撹拌した時点で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸で酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を合わせて乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−メチル−２−ブロモ−５−メトキシベンズアミドを白色結晶質固体（４７．５４ｇ）として得た。融点１５４−１５７℃。
ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。Ｎ−メチル−２−ブロモ−５−メトキシベンズアミド（４．８８ｇ）の、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中における溶液を−７６℃に冷却し、反応混合物の温度が−７２℃より低く維持されるように徐々にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ溶液１６ｍＬ）で処理した。得られた黄色溶液を−７６℃で１時間撹拌した時点で、２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン酸エチルエステル（５．４６ｇ）の、テトラヒドロフラン中における溶液を添加した。反応混合物を−７６℃で１５分間撹拌し、０℃に昇温させ、その温度で３０分間撹拌した。この期間の終了後に１０％塩酸水溶液（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。水層をさらに３００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。得られた物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）と共に還流し、濾過して、３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンを白色固体（１．２７ｇ）として得た。
ＭＳ：
Figure 0003819934
ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（１．０ｇ）の、ジクロロエタン（１００ｍＬ）中における溶液を、ナトリウムシアノボロヒドリド（１．２８ｇ）およびヨウ化亜鉛（１．２２ｇ）で処理した。室温で１６時間撹拌したのち、反応混合物を１０％塩酸水溶液で処理し、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄し（亜硫酸ナトリウム水溶液）、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。この物質をヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製して、３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．４８６ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（７．４４ｇ）から実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で上記アルデヒドを製造した。クロマトグラフィーにより精製して、目的とするアルデヒド（４．５２ｇ）を得た。
Figure 0003819934
中間体４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンは下記に従って製造された：
ｅ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン。４−ピペリドン塩酸塩（７０ｇ）の、飽和炭酸水素ナトリウム１．４Ｌ中における溶液を、ジオキサン４０ｍＬ中のベンジルオキシカルボニルクロリド溶液（７５ｍＬ）で滴加処理した。反応混合物を一夜撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を洗浄し（１Ｎ塩酸、水、およびブライン）、乾燥させ、蒸発させて、油（９６．６２ｇ）を得た。
ｆ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（３−アミノプロピルアミノ）ピペリジン。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドンおよび１，３−ジアミノプロパン、実施例１に記載したものと同様な方法で還元結合させた。反応混合物を蒸発させ、残渣を１Ｎ塩酸に溶解した。濃塩酸を滴加し、ガスの発生が止まるまで撹拌を続けた。酸性の水性混合物をジクロロメタンで洗浄し、１０Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を乾燥させ、蒸発させて、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（３−アミノプロピルアミノ）ピペリジンを粘稠な油として得た。
Figure 0003819934
ｇ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（３−アミノプロピルアミノ）ピペリジン（１０．１ｇ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（６．２ｇ）の、クロロホルム（２５０ｍＬ）中における撹拌された溶液を２時間、加熱還流した。混合物を水で洗浄し、分離した有機層を乾燥させ、蒸発させ、ジクロロメタン／メタノール（９０：１０）を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理して、上記尿素化合物を白色固体（７．４ｇ）として得た。
Figure 0003819934
ｈ．４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンを実施例６６、サブパートｈに記載したものと同様な方法でトリフルオロ酢酸により処理した。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製して、上記ピペリジンを得た。
実施例１７．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（３−ピリジル）ピペリジノ）プロピル］−６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３７８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（３−ピリジル）ピペリジン（０．１６２ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．４４７ｇ）を得た。融点１６５−２２０℃（分解）；
ＭＳ：
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ29Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・2.0ＨＣｌ・2.5Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，54.35；Ｈ，5.94；Ｎ，6.56；実測値：Ｃ，54.36；Ｈ，5.75；Ｎ，6.01。
実施例１８．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０．２９ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．４４７ｇ）を得た。融点１５５−１７８℃（分解）;
ＭＳ：
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ31Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ・1.5Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，59.86；Ｈ，5.67；Ｎ，4.50；実測値：Ｃ，57.05；Ｈ，5.64；Ｎ，4.19。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは実施例１６、サブパートａ.−ｄ.の記載に従って合成された。
中間体４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジンは実施例６６、サブパートｄ.−ｈ.の記載に従って製造された。
実施例１９．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（５−メトキシ−２−メチルスルホニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン（０．２９ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．４４７ｇ）を得た。融点１５５−１７８℃（分解）;
ＭＳ：
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ31Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ・0.5Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，58.36；Ｈ，5.53；Ｎ，4.39；実測値：Ｃ，57.22；Ｈ，5.57；Ｎ，3.99。
実施例２０．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピペリジノ）プロピル］−６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピペリジン（０．４７ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２５ｇ）を得た。融点９９−１４８℃（分解）；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ28Ｈ30Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2Ｆ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，58.35；Ｈ，5.57；Ｎ，7.04；実測値：Ｃ，57.99；Ｈ，5.47；Ｎ，7.18。
実施例２１．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−アセトアミド−４−フェニルピペリジン（０．２９ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．７ｇ）を得た。融点１８２−２１０℃（分解）；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ32Ｈ34Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，60.53；Ｈ，6.03；Ｎ，6.62；実測値：Ｃ，60.47；Ｈ，5.93；Ｎ，6.43。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、前記実施例１６の記載に従って合成された。
実施例２２．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシ−３−ピリジル）ピペリジノ）プロピル］−６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−メトキシ−３−ピリジル）ピペリジン（０．６０ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、目的とする表題化合物（０．２６ｇ）を得た。融点１３５−１９４℃（分解）；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ30Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・1.5ＨＣｌ・0.5Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，58.29；Ｈ，5.79；Ｎ，6.80；実測値：Ｃ，58.25；Ｈ，5.71；Ｎ，6.68。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、前記実施例１６の記載に従って合成された。
実施例２３．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（６−メトキシ−２−メチルチオ−３−ピリジル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−メチルチオ−３−ピリジル）ピペリジン（０．２３ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．３８ｇ）を得た。融点１２２−１５８℃（分解）；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ30Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2Ｓ・2.0ＨＣｌ・1.0Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，54.47；Ｈ，5.64；Ｎ，6.35；実測値：Ｃ，54.22；Ｈ，5.52；Ｎ，6.27。
実施例２４．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジノ）プロピル］−６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３３ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−メチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン（０．４２３ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２６ｇ）を得た。融点１２０−１８２℃（分解）；
ＭＳ：
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ30Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3Ｓ・2.0ＨＣｌ・1.0Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，53.18；Ｈ，5.50；Ｎ，6.20；実測値：Ｃ，53.39；Ｈ，4.49；Ｎ，6.53。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、前記実施例１６の記載に従って合成された。
実施例２５．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．５９ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（０．２７ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２６ｇ）を得た。融点１５４−１８０℃（分解）;
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ30Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3・2.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，58.83；Ｈ，5.59；Ｎ，4.57；実測値：Ｃ，58.39；Ｈ，5.60；Ｎ，4.66。
実施例２６．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−６−メトキシイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．７６７ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（０．４８５ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．７１４ｇ）を得た。融点１８０−１８５℃（分解）;
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ31Ｈ38Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4・1.5ＨＣｌ・0.5Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，55.97；Ｈ，6.14；Ｎ，8.02；実測値：Ｃ，55.62；Ｈ，6.11；Ｎ，7.81。
中間体４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンは下記に従って製造された：
ａ．８−ベンジル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン。１−ベンジル−４−ピペリドン（１００ｇ）を、炭酸アンモニウム（４８８．５ｇ）およびシアン化ナトリウム（７０．０ｇ）の、水（７００ｍＬ）およびエタノール（７００ｍＬ）中における機械的に撹拌された懸濁液に一度に添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。無機塩類が溶液に次第に溶解し、スピロヒダントイン結晶が生成した。室温に冷却した時点で固体を濾過により採取し、温水（２Ｌ）で洗浄し、８０％エタノール（２Ｌ）から再結晶し、エタノールで洗浄し、５０℃の真空オーブン内で乾燥させて、ヒダントイン（１２２ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0003819934
ｂ．４−アミノ−１−ベンジル−４−カルボキシピペリジン。上記ヒダントイン（４０．０ｇ）および水酸化リチウム・１水和物（３２．４ｇ）の、水（５００ｍＬ）中における撹拌された溶液を、４０時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過して白色沈殿を除去し、濾液を蒸発させた。濃縮液のｐＨを濃塩酸により１２から５に調整し、溶液を蒸発乾固した。残渣をメタノールに懸濁すると、白色沈殿が生成し、これを濾過し、メタノールで洗浄し、風乾して、前記アミン（３２．７ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0003819934
ｃ．４−アミノ−１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピペリジン。塩化チオニル（４３．０ｍＬ）を、前記アミノ酸（２３．０ｇ）の、エタノール（４００ｍＬ）中における懸濁液に０℃で滴加して、透明な溶液を得た。反応混合物を室温にまで昇温させ、５時間還流し、室温で一夜撹拌した。混合物を蒸発させ、トルエンから２回ストリッピングした。得られた油を水に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ３に調整し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥させ、蒸発させて、上記エステル（２１．５ｇ）を油として得た。
Figure 0003819934
ｄ．１−ベンジル−４−（５−クロロバレルアミド）−４−エトキシカルボニルピペリジン。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５−クロロバレリルクロリド（１３．２ｇ）を、上記アミノエステル（２０．３ｇ）およびピリジン（１３．１ｍＬ）の、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中における溶液に０℃で滴加すると、２０分以内に濃厚なスラリーが生成した。一夜で室温にまで昇温させたのち、スラリーを炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈すると、透明な２層溶液が得られ、これをさらにジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥させ、蒸発させて、淡褐色の半固体となした。この物質をエーテルに懸濁し、濾過して、上記アミド（１６．８ｇ）を白色固体として得た。
Figure 0003819934
ｅ．１−ベンジル−４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン。上記アミド（１６．８ｇ）の、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中における溶液を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．１ｇ）の懸濁液にカニューレにより装入した。一夜撹拌したのち、反応混合物を水で急冷し、濃縮し（テトラヒドロフランを除去するために）、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９７：３，９５：５）を溶離剤としてクロマトグラフィー処理して、１−ベンジル−４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（１３．２ｇ）を固体として得た。
Figure 0003819934
ｆ．４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン。１−ベンジル−４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（１２．４ｇ）およびカーボン上２０％水酸化パラジウム（２．０ｇ）の、エタノール（１５０ｍＬ）中における溶液を、水素（１バール）下に一夜撹拌した。反応混合物をケイソウ土により濾過し、濾液を蒸発させて、４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（９．１ｇ）を粘稠な油として得た。
ＭＳ：
Figure 0003819934
ｇ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（エトキシカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン。ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（９．０ｇ）を、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（８．８ｇ）およびトリエチルアミン（５．４ｍＬ）の、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中における溶液に添加した。１．５時間後に反応混合物を１．０Ｎ塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。分離した有機層を乾燥させ、蒸発させて、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（エトキシカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（１１．６ｇ）を淡黄色固体として得た。
Figure 0003819934
ｈ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（１１．４ｇ）の、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）、１．０Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）およびメタノール（透明な溶液を得るのに必要な容量）中における溶液を１０時間、加熱還流した。反応混合物を蒸発させ、得られた水溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して未反応の出発物質（３．７ｇ）を回収した。水層を１．０Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせて水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、淡黄色固体を得た。この物質をエーテルに懸濁し、濾過して、上記の酸（６．３ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ：
Figure 0003819934
ｉ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（１．４５ｇ）、塩酸メチルアミン（０．３２ｇ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．５９ｇ）、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９２ｇ）の、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中における溶液を、一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１．０Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した。分離した有機層を乾燥させ、蒸発させて、上記アミド（１．３７ｇ）を白色固体として得た。これは精製を必要としなかった。
Figure 0003819934
ｊ．４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンを実施例１０、サブパートｃ．のものと同様な方法で処理して、上記ピペリジンを得た。
Figure 0003819934
実施例２７．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）プロピル］−６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３６６ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（０．１７６ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．１５８ｇ）を得た。融点１５４−１５６℃；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ29Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・1.0ＨＣｌ・1.1Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，59.95；Ｈ，6.24；Ｎ，7.23；実測値：Ｃ，57.97；Ｈ，6.24；Ｎ，6.73。
実施例２８．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−７−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．９５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（０．４４ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．８３８ｇ）を得た。融点１６３−１８５℃；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ30Ｈ32Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・1.0ＨＣｌ・1.0Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，60.66；Ｈ，5.94；Ｎ，4.71；実測値：Ｃ，60.67；Ｈ，5.94；Ｎ，4.71。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは下記に従って合成された：
ａ．２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド。２−メトキシベンゾイルクロリド（１２ｇ）の、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中における溶液に、０℃でメチルアミン水溶液（１２ｇ）を添加した。１５分間撹拌したのち、反応混合物を周囲温度で７日間撹拌し、希釈した（水）。酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出して、有機層を洗浄し（水）、乾燥させ、蒸発させて、油を得た。この物質を減圧下に蒸留して、上記アミドを得た。沸点１６０℃（２２５ｔｏｒ）；
Figure 0003819934
ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．０ｇ）の、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中における溶液に、−４０℃でペンタン中の１．７Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルリチウム溶液１４．２５ｍＬを添加した。この溶液を−４０℃で１時間撹拌し、−３０℃に３０分間昇温させ、次いで−４０℃に再冷却した。２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン酸エチルエステル（３．３ｇ）の、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中における溶液を、反応混合物に添加した。−４０℃で１５分間撹拌した時点で反応混合物を１０℃に昇温させ、塩化アンモニウム水溶液で処理し、希釈し（水）、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させると粗製物質が得られ、これをジクロロメタン:メタノール（３０：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、上記アルコール（０．７８ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−７−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．４ｇ）の、トリフルオロ酢酸（０．７８ｍＬ）中における溶液に、トリエチルシラン（１．６ｍＬ）を添加し、反応混合物を１６時間、還流下に撹拌した。この期間後に揮発性物質を蒸発させ、残渣をトルエンで処理し、蒸発させた。得られた物質をヘキサン：イソプロパノール（７：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、デス−オキシ化合物（０．３７ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−７−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．３５ｇ）を実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な条件で処理した。得られた物質をクロマトグラフィーにより精製して、上記アルデヒド（０．２５ｇ）を得た。
Figure 0003819934
実施例２９．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−５−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（２．０５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（１．０ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（２．０５ｇ）を得た。融点１６０−２０５℃；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ29Ｈ29Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2Ｆ・1.0ＨＣｌ・1.0Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，59.85；Ｈ，5.54；Ｎ，4.81；実測値：Ｃ，60.15；Ｈ，5.39；Ｎ，4.81。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは下記に従って合成された：
ａ．Ｎ−メチル−４−フルオロベンズアミド。実施例２８、サブパートａ．に記載したものと同様な方法を用い、ただし２−メトキシベンゾイルクロリドの代わりにＮ−メチル−４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、上記アミドを製造した。生成物を結晶化により精製して、白色固体（９．５６ｇ）を得た。融点１１７−１２２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５４（Ｍ＋１）。
ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。実施例２、サブパートｂ．に記載したものと同様な方法を用い、ただしＮ−メチルベンズアミドの代わりにＮ−メチル−４−フルオロベンズアミド（１．５３ｇ）を用いた。粗製物質を、ヘキサン：イソプロパノール（１０：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、得られた物質をヘキサンに懸濁し、濾過して、目的物質を固体（２．３１ｇ）として得た。融点１４４−１５６℃；
Figure 0003819934
ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（２．２９ｇ）を、実施例２、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理した。粗生成物を、ヘキサン：イソプロパノール（７：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンを固体（２．１１ｇ）として得た。
Figure 0003819934
ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンを、実施例２、サブパートｂ．に記載したものと同様な方法で処理して、上記アルデヒド（２．１ｇ）を得た。
Figure 0003819934
実施例３０．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−５−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．５９ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（０．２６ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．４１８ｇ）を得た。融点１４５−１７２℃；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ29Ｈ29Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2Ｆ・1.0ＨＣｌ・1.0Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，60.66；Ｈ，5.94；Ｎ，4.72；実測値：Ｃ，60.77；Ｈ，5.70；Ｎ，4.93。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは下記に従って合成された：
ａ．４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド。実施例２８、サブパートａ．に記載したものと同様な方法を用い、ただし２−メトキシベンゾイルクロリドの代わりに４−メトキシベンゾイルクロリド（１０ｇ）を用いて、上記アミド（７．２２ｇ）を固体として製造した。融点１１１−１１３℃；
Figure 0003819934
ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。実施例２８、サブパートｂ．に記載したものと同様な方法を用い、ただし２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの代わりに４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１．６５ｇ）を用いた。粗生成物を、ヘキサン：イソプロパノール（１０：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、上記アルコール（０．８９ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンを、実施例２、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理した。粗生成物をヘキサン：イソプロパノール（７：１０）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、上記デス−オキシ化合物（１．４７ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンを、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理して、上記アルデヒド（０．６ｇ）を得た。
Figure 0003819934
実施例３１．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−７−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．２．０ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−アセトアミド−４−フェニルピペリジン（０．１４ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２７ｇ）を得た。融点１８５−２０５℃；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ31Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・1.0ＨＣｌ・1.5Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，59.10；Ｈ，5.91；Ｎ，6.67；実測値：Ｃ，59.51；Ｈ，5.63；Ｎ，6.23。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは下記に従って合成された：
ａ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−７−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−７−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（１．８ｇ）の、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中における溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン中の１．０Ｍ三臭化ホウ素溶液（１６．７ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。反応混合物を１８時間、加熱還流し、室温にまで冷却させ、希釈した（水）。混合物をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタンを洗浄し（ブライン）、乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタン：イソプロパノール（６０：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、上記ヒドロキシ化合物（１．４４ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｂ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．３８ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理して、上記アルデヒド（０．２ｇ）を得た。
Figure 0003819934
実施例３２．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）プロピル］−７−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３１ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（０．１５６ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．３７８ｇ）を得た。融点２３０−２４０℃；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・1.2ＨＣｌ・1.0Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，56.73；Ｈ，6.16；Ｎ，7.09；実測値：Ｃ，56.71；Ｈ，5.91；Ｎ，7.06。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−７−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（実施例２８、サブパートｃ．において製造）から、実施例３１、サブパートａ．−ｂ．に記載したものと同様な経路で合成された。
中間体４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンは、実施例８において国際特許出願公開第９４／１０１４６号明細書の記載に従って製造された。
実施例３３．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−７−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３１ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１５６ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．３７８ｇ）を得た。融点２２５−２４０℃；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ27Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3・1.2ＨＣｌ・1.0Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，54.66；Ｈ，5.98；Ｎ，9.44；実測値：Ｃ，54.70；Ｈ，5.76；Ｎ，9.15。
実施例３４．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−７−イソプロポキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−イソプロポキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．１５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．０６８ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．０８ｇ）を得た。融点１８０−２００℃（分解）；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ30Ｈ38Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3・1.0ＨＣｌ・2.0Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，55.77；Ｈ，6.71；Ｎ，8.67；実測値：Ｃ，55.91；Ｈ，6.45；Ｎ，8.44。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−イソプロポキシ−２−メチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは下記に従って合成された：
ａ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−７−イソプロポキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．３ｇ）（実施例３１の記載に従って製造）を実施例４２、サブパートａ．の記載に従って処理して、粗生成物を得た。ヘキサン：イソプロパノール（２：１）を用いるクロマトグラフィーにより、上記イソプロピルエーテル（０．２２５ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｂ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−イソプロポキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−７−イソプロポキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．２２ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．１６ｇ）を得た。
Figure 0003819934
実施例３５．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−５−イソプロポキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−イソプロポキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．５０ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．２２５ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．５６７ｇ）を得た。融点１６０−１７０℃（分解）；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ30Ｈ38Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3・1.0ＨＣｌ・1.5Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，56.56；Ｈ，6.64；Ｎ，8.79；実測値：Ｃ，56.49；Ｈ，6.40；Ｎ，8.78。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−イソプロポキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（実施例３０、サブパートｃ．に記載）から、このエーテルを実施例３１、サブパートａ．の記載に従って処理して、対応するアルコールとなし、次いで実施例４２、サブパートａ．−ｂ．に記載したものと同様な経路で処理することにより製造された。
実施例３６．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（１．０ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−アセトアミド−４−フェニルピペリジン（０．７ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．９４ｇ）を得た。融点２０３−２２３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋１）；
Figure 0003819934
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（実施例３０、サブパートｃ．に記載）から、実施例３１、サブパートａ．−ｂ．に記載したものと同様な経路で合成された。
実施例３７．３−［１−メチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−メチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（後記の異性体Ａ）（０．３５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−アセトアミド−４−フェニルピペリジン（０．２５ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．３５４ｇ）を得た。融点１９５−２２５℃；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ32Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・1.0ＨＣｌ・2.0Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，60.33；Ｈ，6.33；Ｎ，6.59；実測値：Ｃ，60.09；Ｈ，5.97；Ｎ，6.28。
中間体３−メチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは下記に従って合成された：
ａ．３−［１−メチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。
実施例２８、サブパートｂ．に用いたものと同様な方法で、ただしＮ−メチルベンズアミドを２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの代わりに使用し、かつ２−メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン酸エチルエステルを２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン酸エチルエステルの代わりに使用して、上記アルコールを製造した。
Figure 0003819934
ｂ．３−［１−メチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン。３−［１−メチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンを、実施例２８、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理して、目的生成物を得た。
Figure 0003819934
ｃ．３−メチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−メチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．１３ｇ）を実施例２、サブパートｄ．の記載に従って処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒドの２種類の異性体を得た。
Figure 0003819934
実施例３８．３−［１−メチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩（立体化学）。
３−メチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（異性体Ｂ、前記実施例３７、サブパートｃ．の記載に従って製造）（０．５２ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−アセトアミド−４−フェニルピペリジン（０．３６ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．５５ｇ）を得た。融点２００−２２８℃；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ32Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・1.0ＨＣｌ・1.0Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，62.09；Ｈ，6.18；Ｎ，6.79；実測値：Ｃ，62.32；Ｈ，6.24；Ｎ，6.66。
実施例３９．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．２３ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１３６ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２２０ｇ）を得た。融点２００−２１０℃；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ32Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・1.0ＨＣｌ・1.5Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，54.51；Ｈ，6.09；Ｎ，9.41；実測値：Ｃ，54.82；Ｈ，5.78；Ｎ，9.41。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。
ａ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．２５ｇ，実施例１６、サブパートａ．−ｃ．の記載に従って製造）を、実施例３１、サブパートａ．に記載したものと同様な条件で処理した。この物質をトルエンから結晶化して、目的とするアルコール（０．１ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｂ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．６ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。クロマトグラフィーにより前記アルデヒド（０．４ｇ）を得た。
Figure 0003819934
実施例４０．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−（ジメチルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［５−（ジメチルアミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロピオンアルデヒド（０．２ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．０９３ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．０８５ｇ）を得た。
ＭＳ：
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ29Ｈ37Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2・2.0ＨＣｌ・2.0Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，52.18；Ｈ，6.49；Ｎ，10.49；実測値：Ｃ，51.94；Ｈ，6.71；Ｎ，10.27。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［５−（ジメチルアミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。
ａ．Ｎ−メチル−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド。３−（ジメチルアミノ）安息香酸（２５ｇ）を実施例１６．ａの記載に従って処理した。酢酸エチルを溶離剤とするクロマトグラフィーにより上記アミド（１３ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。テトラメチルエチレンジアミン（６．０９ｇ）を含有するテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）を−７４℃において、反応混合物の温度を−７４℃以下に保持しながら、ｓｅｃ−ブチルリチウムの１．３Ｍ溶液４０．４ｍＬで処理した。添加終了後にＮ−メチル−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（４．４６ｇ）の、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中における溶液を、反応混合物の温度を−６８℃以下に保持しながら滴加した。添加終了後に反応混合物を−７６℃で１．５時間撹拌し、２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン酸エチルエステル（６．８ｇ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中における溶液で処理した。−７６℃で１０分間撹拌したのち、反応混合物を周囲温度にまで昇温させ、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に半分の容量に濃縮し、ｐＨ５となるまで１０％塩酸水溶液で処理し、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄した（水）。有機層を乾燥させ（無水炭酸カリウム）、蒸発させた。得られた物質をヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、上記アルコール（１．０４ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−（ジメチルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。
３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（１．０ｇ）を、実施例２８、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理して、デス−ヒドロキシ化合物（０．３ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［５−（ジメチルアミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−（ジメチルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．３ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。クロマトグラフィーにより前記アルデヒド（０．２ｇ）を得た。
Figure 0003819934
実施例４１．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−６−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１５ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．１ｇ）を得た。
ＭＳ：
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ28Ｈ34Ｃｌ2Ｎ4Ｏ24Ｓ・2.0Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，53.14；Ｈ，6.08；Ｎ，8.89；実測値：Ｃ，53.58；Ｈ，5.73；Ｎ，8.56。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。
ａ．Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド。３−ニトロ安息香酸（３０ｇ）を実施例１６、サブパートａ．に記載したものと同様な方法で上記アミド（１８ｇ）に変換した。
Figure 0003819934
ｂ．Ｎ−メチル−３−アミノベンズアミド。Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド（２０ｇ）の、酢酸（５００ｍＬ）中における溶液をラニーニッケル触媒（水中のスラリー５０ｍＬ）で処理し、水素圧約１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ）で１．５時間水素添加した。この期間後に反応混合物を濾過して触媒を除去し、蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン層を炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、水層を炭酸カリウム溶液で塩基性となし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると固体が得られ、これを酢酸エチルから結晶化して上記アミン（１２．７ｇ）を得た。融点１１５−１１６℃
Figure 0003819934
ｃ．Ｎ−メチル−３−メチルチオベンズアミド。濃塩酸（１２．７ｍＬ）を含有する水（５０ｍＬ）にＮ−メチル−３−アミノベンズアミド（１２．７ｇ）を添加し、得られた懸濁液を１５分間撹拌し、水（７５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３／７５ｇ）で処理した。反応混合物の温度を５℃より低く維持し、５℃に維持した水（１００ｍＬ）中のナトリウムチオメトキシド（８．９３ｇ）の溶液を添加した。添加が終了した時点で反応混合物を０℃において１時間撹拌し、次いで１５℃にまで昇温させた。生じた沈殿を濾過し、洗浄した（水）。真空中で乾燥させ、固体を酢酸エチルから結晶化して、目的とするＮ−メチル−３−メチルチオベンズアミド（１０．２ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋１）；
Figure 0003819934
ｄ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−６−メチルチオ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。Ｎ−メチル−３−メチルチオベンズアミド（６．０ｇ）の、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中における溶液を−７４℃において、１９．３ｍＬの２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムで処理した。反応混合物を−７６℃で３０分間撹拌し、反応混合物の温度を−７３℃以下に保持しながら２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン酸エチルエステル（６．２５ｇ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中における溶液で滴加処理した。反応混合物を−７６℃で３５分間撹拌し、次いで０℃にまで昇温させた。反応混合物を１０％塩酸水溶液で処理し、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄し（炭酸水素ナトリウム）、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させた。酢酸エチルから結晶化して、上記アルコールを得た。
Figure 0003819934
ｅ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−メチル−６−メチルチオ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−６−メチルチオ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（１．３ｇ）を、実施例１６、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理して、デス−ヒドロキシ化合物（０．５ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｆ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−メチル−６−メチルチオ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．５ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で、ただし０．９８ｇの過ヨウ素酸ナトリウムを用いて処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．４ｇ）を得た。
Figure 0003819934
実施例４２．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−イソプロポキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−イソプロポキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１３５ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２５ｇ）を得た。融点１９２−２００℃。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ30Ｈ38Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3・2.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，55.74；Ｈ，6.24；Ｎ，8.67；実測値：Ｃ，56.11；Ｈ，6.22；Ｎ，8.60。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−イソプロポキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。
ａ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−イソプロポキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。テトラヒドロフラン中の３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．４ｇ）を水素化ナトリウム（０．０５ｇ）で処理し、得られた溶液を２−ヨードプロパン（０．８ｇ）で処理した。２４時間、加熱還流させたのち、反応混合物を希釈し（水）、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を洗浄し（水およびブライン）、乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、出発物質で汚染された上記エーテルを得た。この物質を酢酸エチルに溶解し、洗浄し（１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水およびブライン）、乾燥させ、蒸発させて、上記エーテル（０．３５ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｂ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−イソプロポキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−イソプロポキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．５５ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．３ｇ）を得た。
Figure 0003819934
実施例４３．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−エトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−エトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１３５ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２８ｇ）を得た。融点１９０−２００℃。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ29Ｈ36Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3・2.0ＨＣｌ・0.5Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，54.30；Ｈ，6.13；Ｎ，8.73；実測値：Ｃ，54.02；Ｈ，6.00；Ｎ，8.47。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−エトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。
ａ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−エトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．４ｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．０５ｇ）の懸濁液で処理し、３０分間還流させ、次いでテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のヨウ化エチル（０．２ｇ）で処理した。２時間加熱還流した時点で、追加量のヨウ化エチル（０．２ｇ）を添加し、さらに３時間還流を続けた。反応混合物を希釈し（水）、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を洗浄し（水およびブライン）、乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、上記エーテル（０．２４ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｂ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−エトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−エトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．３８９ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。グロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．３ｇ）を得た。
Figure 0003819934
実施例４４．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−アセトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−アセトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１３５ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２５ｇ）を得た。融点１９０−２００℃。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ29Ｈ34Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4・2.0ＨＣｌ・1.0Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，52.42；Ｈ，5.76；Ｎ，8.43；実測値：Ｃ，52.83；Ｈ，5.58；Ｎ，8.31。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−アセトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。
ａ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−アセトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．４ｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．０５ｇ）の懸濁液で処理し、３０分間還流させ、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の塩化アセチル（０．１３ｍＬ）で処理した。室温で５分間撹拌したのち、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を洗浄し（水およびブライン）、乾燥させ、蒸発させて、上記アセトキシ化合物（０．４ｇ）を得た。融点１５５−１５７℃。
ＭＳ：
Figure 0003819934
ｂ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−アセトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−アセトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．４ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．３８ｇ）を得た。
Figure 0003819934
実施例４５．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．２７ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１３５ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．３ｇ）を得た。融点１８０−２０５℃（分解）。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4Ｆ・2.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，53.48；Ｈ，5.49；Ｎ，9.24；実測値：Ｃ，53.15；Ｈ，5.53；Ｎ，9.04。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。
ａ．２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸。過マンガン酸カリウム（１８９ｇ）および水酸化ナトリウム（８．３ｇ）を含有する水（１．２Ｌ）中の２−ブロモ−５−フルオロトルエン（５０ｇ）の懸濁液を６時間還流し、セライトで処理し、濾過した。濾液を酢酸エチルで２回抽出した。水層を濾過し、濃塩酸で酸性化し、生じた沈殿を採取して、上記の酸（１６．３３ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９ ；ＮＭＲ：7.16(m,2),7.71(m,2)。
ｂ．Ｎ−メチル−２−ブロモ−５−フルオロベンズアミド。実施例１６、サブパートａ．に記載したものと同様な方法を用いて２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（１８．３６ｇ）を上記アミド（１４．３６ｇ）に変換した。融点１０５−１０７℃。
Figure 0003819934
ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。Ｎ−メチル−２−ブロモ−５−フルオロベンズアミド（６．０ｇ）の、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中における溶液を−７４℃において、１９．３ｍＬの２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムで処理した。反応混合物を−７６℃で３０分間撹拌し、反応混合物の温度を−７３℃以下に保持しながら２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン酸エチルエステル（６．２５ｇ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中における溶液を滴加した。反応混合物を−７６℃で３５分間撹拌し、次いで０℃にまで昇温させた。反応混合物を１０％塩酸水溶液で処理し、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄し（炭酸水素ナトリウム）、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させた。酢酸エチルから結晶化して、上記アルコールを得た。
Figure 0003819934
ｄ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（２．６ｇ）を、実施例２、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理し、ただし反応混合物を２時間、加熱還流して、デス−ヒドロキシ化合物（０．６ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｅ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．５ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．２７ｇ）を得た。
Figure 0003819934
実施例４６．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．２３ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１３５ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．１９ｇ）を得た。融点２２０℃。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ27Ｈ31Ｃｌ3Ｎ4Ｏ4：計算値：Ｃ，52.87；Ｈ，5.75；Ｎ，9.13；実測値：Ｃ，53.27；Ｈ，5.64；Ｎ，8.85。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。
ａ．Ｎ−メチル−４−クロロベンズアミド。実施例１６、サブパートａ．に記載したものと同様な方法を用いて２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（２３．５ｇ）を上記アミド（１５ｇ）に変換した。融点１５８−１５９℃。
Figure 0003819934
ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。
実施例４０、サブパートｂ．に記載したものと同様な方法を用い、ただしＮ−メチル−４−クロロベンズアミドをＮ−メチル−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミドの代わりに用いた。ヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、上記アルコールを得た。
Figure 0003819934
ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（２．６ｇ）を、実施例２、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理し、ただし反応混合物を２時間、加熱還流して、デス−ヒドロキシ化合物（０．６ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（０．９３ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．３０ｇ）を得た。
Figure 0003819934
実施例４７．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−４，５，６，７−テトラフルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４，５，６，７−テトラフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．４３ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１８３ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、目的とする３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドール−１−オン塩酸塩（０．４６５ｇ）を得た。融点２２０℃。（分解）。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ27Ｈ28Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｆ4・1.5ＨＣｌ・2Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，47.82；Ｈ，4.98；Ｎ，8.26；実測値：Ｃ，48.15；Ｈ，4.73；Ｎ，7.99。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４，５，６，７−テトラフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。
ａ．Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラフルオロベンズアミド。実施例１６、サブパートａ．に記載したものと同様な方法を用い、ただし２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸（１５ｇ）を２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸の代わりに用いて、上記アミド（７．２ｇ）を得た。融点９７−９９℃。
Figure 0003819934
ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−４，５，６，７−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。実施例４０、サブパートｂ．に記載したものと同様な方法を用い、ただしＮ−メチル−２，３，４，５−テトラフルオロベンズアミド（４．１４ｇ）をＮ−メチル−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミドの代わりに用いた。ヘキサン：イソプロパノールを溶離剤とするクロマトグラフィーにより、上記アルコール（１．０９２ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−４，５，６，７−テトラフルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−４，５，６，７−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（１．０ｇ）を、実施例２、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理して、デス−ヒドロキシ化合物（０．７１６ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４，５，６，７−テトラフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−４，５，６，７−テトラフルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．７０ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．４３６ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋１）。
実施例４８．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−５−メトキシカルボニル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−メトキシカルボニル−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１３５ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２８０ｇ）を得た。ＭＳ：
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ29Ｈ34Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4・0.5Ｈ2Ｏ・2.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，53.14；Ｈ，5.68；Ｎ，8.55；実測値：Ｃ，53.34；Ｈ，5.57；Ｎ，8.56。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−メトキシカルボニル−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。
ａ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−トリフルオロメチルスルホニル−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。ジクロロメタン中の３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（１．８１ｇ）をトリエチルアミン（０．６６ｇ）で処理し、次いで無水トリフルオロメタンスルホニル（２．３２ｇ）で処理した。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーによりトリフルオロメチルスルホニル化合物（０．２．５２ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−メトキシカルボニル−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。メタノール（４５ｍＬ）を含有するジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）中の３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−トリフルオロメチルスルホニル−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（２．５２ｇ）を、酢酸パラジウム（０．２４ｇ）、トリエチルアミン（１．２６ｍＬ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフェノ）プロパン（．４２ｇ）で処理し、反応混合物を７０℃に加温しながら一酸化炭素ガスを吹き込んだ。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下に７０℃で１６時間撹拌し、次いで３００ｍＬの水に注入した。混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより上記エステル（０．５ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｃ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−メトキシカルボニル−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−メトキシカルボニル−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．５ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．３ｇ）を得た。
Figure 0003819934
実施例４９．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−メトキシカルボニル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシカルボニル−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．２８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１２６ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．３７０ｇ）を得た。融点１８５−１９０℃（分解）。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ29Ｈ34Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4・1.5Ｈ2Ｏ・1.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，54.68；Ｈ，6.01；Ｎ，8.80；実測値：Ｃ，54.86；Ｈ，5.98；Ｎ，8.89。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシカルボニル−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは下記に従って合成された。
ａ．Ｎ−メチル−２，５−ジブロモベンズアミド。このアミドは２，５−ジブロモ安息香酸（２５ｇ）から、実施例１６、サブパートａ．に記載したものと同様な方法で製造された（１５．８ｇ）。
Figure 0003819934
ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。
Ｎ−メチル−２，５−ジブロモベンズアミド（５．８６ｇ）の、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中における溶液を−７６℃に冷却し、フェニルリチウム（１．８Ｍ溶液２２．２ｍＬ）で処理した。−７６℃で２時間撹拌した時点で、２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン酸エチルエステル（５．４６ｇ）の、テトラヒドロフラン中における溶液を添加し、得られた反応混合物を室温にまで昇温させ、１時間撹拌した。この期間後に１０％塩酸水溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。この物質を酢酸エチルから結晶化して、上記アルコールを白色固体（２．７ｇ）として得た。融点２２５−２２８℃。
Figure 0003819934
ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（２．１７ｇ）を、実施例２、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理した。ヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、デス−ヒドロキシ化合物（０．７５ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｄ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−メトキシカルボニル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．２１２ｇ）の、ジメチルスルホキシド(2mL)とメタノール(3mL)中の溶液をトリエチルアミン(0.168ｍＬ）およびＰｄ（１，１′−ビスジフェニルホスフィノ−フェロセン）Ｃｌ2（０．１４６ｇ）で処理した。得られた混合物を一酸化炭素雰囲気下に４時間、６０℃に加熱した。この期間後に反応混合物を水で希釈し、エーテルで２回抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を合わせて乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。ヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、上記エステル（０．１０５ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｅ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシカルボニル−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−メトキシカルボニル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．４０４ｇ）を実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．２４ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋１）。
実施例５０．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３２５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１３９ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．３４ｇ）を得た。融点１９５−２０５℃（分解）。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｂｒ・0.75Ｈ2Ｏ・1.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，50.33；Ｈ，5.24；Ｎ，8.70；実測値：Ｃ，50.31；Ｈ，5.33；Ｎ，8.43。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。
ａ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．４２５ｇ、実施例４９、サブパートｃ．）を実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．３２６ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋１）。
実施例５１．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−アミノカルボニル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−アミノカルボニル−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．２ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．０９３ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．１９ｇ）を得た。融点２４０−２５０℃（分解）。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｂｒ・1.0Ｈ2Ｏ・1.3ＨＣｌ・0.2Ｃ4Ｈ10Ｏ：計算値：Ｃ，54.16；Ｈ，6.04；Ｎ，10.96；実測値：Ｃ，54.21；Ｈ，5.86；Ｎ，10.74。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−アミノカルボニル−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。
ａ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−カルボキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−メトキシカルボニル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．４５ｇ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で処理し、１．５時間撹拌した。この期間後に反応混合物を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、有機層を減圧下に濃縮して上記の酸を得た。。
Figure 0003819934
ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−アミノカルボニル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−カルボキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．４３５ｇ）を氷中で冷却し、ジメチルホルムアミド２滴で処理し、次いで塩酸オキサリル（０．１７５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温にまで昇温させ、１６時間撹拌し、蒸発させた。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム水溶液で処理した。１時間撹拌した時点で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、洗浄し（ブライン）、乾燥させ、蒸発させた。酢酸エチルから結晶化して、上記アミドを固体（０．３０７ｇ）として得た。融点＞２１３℃。
Figure 0003819934
ｃ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−アミノカルボニル−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−アミノカルボニル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．３０７ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．２０ｇ）を得た。
Figure 0003819934
実施例５２．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−２，６−ジメチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・クエン塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．２１５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１０８ｇ）と結合させた。反応生成物を実施例８の記載に従ってクロマトグラフィーにより精製した。この物質をメタノール中のクエン酸（０．３１７ｇ）で処理し、減圧下に濃縮することにより、対応するクエン酸塩に変換した。得られた物質をエーテルで摩砕し、濃縮してエーテルを除去して、表題化合物（０．１７７ｇ）を得た。融点８６−８８℃。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ28Ｈ34Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2・0.15Ｈ2Ｏ・1.2Ｃ6Ｈ8Ｏ7・0.1Ｃ4Ｈ10Ｏ：計算値：Ｃ，56.59；Ｈ，5.86；Ｎ，7.76；実測値：Ｃ，55.90；Ｈ，6.05；Ｎ，6.74。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。
ａ．Ｎ−メチル−２−ブロモ−５−メチルベンズアミド。実施例１６、サブパートａ．に記載したものと同様な方法を用い、ただし酸として２−ブロモ−５−メチル安息香酸を用いて、上記アミドを得た。
ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。Ｎ−メチル−２−ブロモ−５−メチルベンズアミド（５．０ｇ）を実施例１６、サブパートｂ．に記載したものと同様な方法で処理した。ヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、上記アルコール（２．１７ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２，６−ジメチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（２．１０ｇ）を、実施例２、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理した。ヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、デス−ヒドロキシ化合物（０．４３ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２，６−ジメチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．４３ｇ）を実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．１１ｇ）を得た。
Figure 0003819934
実施例５３．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−７−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．６９５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．３１ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２２０ｇ）を得た。融点１７５−１８５℃。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ29Ｈ31Ｃｌ3Ｎ4Ｏ2・2.5Ｈ2Ｏ・1.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，53.14；Ｈ，5.69；Ｎ，8.55；実測値：Ｃ，53.13；Ｈ，5.67；Ｎ，9.51。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。
ａ．Ｎ−メチル−２−クロロベンズアミド。２−クロロ安息香酸を実施例１６、サブパートａ．に記載したものと同様な方法で処理して、上記アミドを得た。
ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−７−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。
実施例２８、サブパートｂ．に記載したものと同様な方法を用い、ただし温度を−４０℃でなく−７６℃に維持した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、上記アルコール（１．１ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−７−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。上記アルコールを、実施例２、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理した。ヘキサン：イソプロパノール（９：１）を用いるクロマトグラフィーにより、デス−ヒドロキシ化合物（０．７７ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−７−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．６５ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。反応生成物をクロマトグラフィー処理せずに使用した。
Figure 0003819934
実施例５４．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−７−トリフルオロメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．４１６ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１８３ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに塩酸塩に変換して、表題化合物（０．３４ｇ）を得た。融点１９０−２０５℃（分解）。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ28Ｈ31Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｆ3・1.0Ｈ2Ｏ・1.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，52.71；Ｈ，5.37；Ｎ，8.78；実測値：Ｃ，52.48；Ｈ，5.22；Ｎ，8.46。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。
ａ．Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルベンズアミド。２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（５０ｇ）の、ジクロロメタン中における溶液を、メチルアミン水溶液（４０％溶液１００ｍＬ）の、ジクロロメタン中における氷冷した懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、それをジクロロメタンで希釈した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、目的物質を固体（４７．７３ｇ）として得た。融点１１０−１１２℃。
Figure 0003819934
ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルベンズアミド（１０．１５ｇ）を実施例５３、サブパートｂ．に記載したものと同様な方法で処理した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、上記アルコール（３．３６ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−７−トリフルオロメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンを、実施例２、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、デス−ヒドロキシ化合物（２．２ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−７−トリフルオロメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（２．０ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。得られた物質（１．７ｇ）をさらに精製することなく次ぎの工程に使用した。
Figure 0003819934
実施例５５．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソピペリジノ）−４−（メチルアミノカルボニル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・クエン酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロキシ-1Ｈ-イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．６２ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソピペリジノ）−４−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン（０．４６９ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例５２の記載に従って対応するクエン酸塩に変換して、表題化合物を得た。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ3Ｃｌ2・１.４Ｈ2Ｏ・１.０５Ｃ6Ｈ8Ｏ7：計算値：Ｃ，54.60；Ｈ，5.96；Ｎ，7.02；実測値：Ｃ，54.60；Ｈ，5.94；Ｎ，6.84。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、実施例２、サブパートａ．−ｄ．の記載に従って合成された。
実施例５６．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（１．５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−アセトアミド−４−フェニルピペリジン（０．７ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（１．２６ｇ）を得た。融点２１２−２２５℃。
Figure 0003819934
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（実施例３０、サブパートｃ．に記載）から、実施例３１、サブパートａ．−ｂ．に記載したものと同様な経路で合成された。
実施例５７．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（１Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（２．０９ｇ）を、実施例１に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（１．１１１ｇ）と結合させて、表題化合物（３．３１ｇ）を得た。融点１７０−２１０℃（分解）。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ27Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4Ｏ・1.5Ｈ2Ｏ・1.5ＨＣｌ：計算値：Ｃ，54.30；Ｈ，6.16；Ｎ，9.38；実測値：Ｃ，54.33；Ｈ，5.92；Ｎ，9.19。
中間体（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（１Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。
ａ．３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。
Ｎ−メチルベンズアミド（１１．４９ｇ）の、テトラヒドロフラン中における溶液を−７８℃に冷却し、混合物の温度が−６５℃を越えないようにしてｔｅｒｔ−ブチルリチウム溶液（ペンタン中の１．７Ｍ溶液１００ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に昇温させ、１５分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、無水三塩化ランタン（２６．４２ｇ、三塩化ランタン・７水和物を真空下で１２０℃に１６時間加熱することにより調製）で処理した。得られた懸濁液を０℃に昇温させ、１５分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペント−４−エンアミド（１４．３６ｇ）の、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中における溶液で処理した。混合物を０℃に昇温させ、それが１２℃になるまで撹拌し、塩酸水溶液で処理した。混合物をエーテルで抽出し、エーテル層を合わせて洗浄し（ブライン、炭酸水素ナトリウム水溶液）、乾燥させ、蒸発させた。得られた物質を酢酸エチルで処理し、１６時間撹拌し、０℃に冷却し、濾過して、目的物質を固体として得た。母液を、ヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（６．４３ｇ）をさらに得た。［α］D＝４０°（ｃ＝１，エタノール）；ＭＳ：
Figure 0003819934
ｂ．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（６．０ｇ）を、実施例１６、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理した。ヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（２．４１ｇ）を得た。［α］D＝７５°（ｃ＝１，エタノール）；
Figure 0003819934
ｃ．（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロピオンアルデヒド。（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（３．９ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な条件で処理した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いるクロマトグラフィーにより、目的とする（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロピオンアルデヒド（３．９２ｇ）を得た。
Figure 0003819934
中間体（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペント−４−エンアミドは、下記に従って合成された。
ｄ．（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペント−４−エンアミド。（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン酸（４８．８ｇ）の、ジクロロメタン２５０ｍＬ中における溶液を氷中で冷却し、２滴のジメチルホルムアミドで処理し、次いで１９．２５ｍＬの塩化オキサリルで処理した。反応混合物を１６時間にわたって室温にまで昇温させ、減圧下に濃縮した。この物質をジクロロメタン（６００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２２．１７ｇ）で処理した。得られた懸濁液をトリエチルアミン（５３．９ｍＬ）で滴加処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、１Ｎ塩酸およびブラインで２回洗浄、乾燥、蒸発して、目的とする（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペント−４−エンアミド（５３．２９ｇ）を得た。［α］D＝５１°（ｃ＝３．３５エタノール）；
Figure 0003819934
実施例５８．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルホニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（１Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．４６８ｇ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における溶液を、実施例８の記載に従って４−（２−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン（０．３ｇ）で処理した。得られた物質をクロマトグラフィーにより精製せずに、塩酸塩に変換して、表題化合物（０．５１ｇ）を得た。［α］D＝２１°（ｃ＝１．０，エタノール）；融点１９０−２００℃（分解）。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ30Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，57.55；Ｈ，5.63；Ｎ，4.47；実測値：Ｃ，57.32；Ｈ，5.33；Ｎ，4.50。
実施例５９．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（１Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．５９６ｇ）の溶液を、実施例８の記載に従って４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（０．３１１ｇ）で処理した。得られた物質をクロマトグラフィーにより精製せずに塩酸塩に変換して、表題化合物（０．５１ｇ）を得た。［α］D＝２８°（ｃ＝１．０，エタノール）；融点１５０−１６０℃（分解）。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・1.5ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，57.27；Ｈ，6.26；Ｎ，7.16；実測値：Ｃ，57.24；Ｈ，6.15；Ｎ，7.26。
実施例６０．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）プロピル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．４７６ｇ）の溶液を、実施例８の記載に従って４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（０．９４５ｇ）で処理した。得られた物質をクロマトグラフィーにより精製せずに、塩酸塩に変換して、表題化合物（０．５１ｇ）を得た。融点１３５−１４０℃（分解）。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ29Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，59.74；Ｈ，6.56；Ｎ，7.20；実測値：Ｃ，59.77；Ｈ，6.33；Ｎ，6.83。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。
ａ．Ｎ−エチルベンズアミド。塩化ベンゾイル（１４．０６ｇ）の、ジクロロメタン中における溶液を、７０％エチルアミン水溶液２４．２７ｍＬの、ジクロロメタン１００ｍＬ中における氷冷した懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌したのち、５％水酸化ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）で、蒸発させて、上記アミド（１３．８６ｇ）を得た。融点６２−６３℃。
Figure 0003819934
ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。Ｎ−エチルベンズアミド（２．２３５ｇ）の、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中における溶液を−７６℃に冷却し、反応混合物の温度が−７６℃以下に維持されるように徐々にｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ溶液１７．６４ｍＬ）で処理した。得られた黄色の溶液を−７６℃で１５分間撹拌し、０℃に昇温させた。得られた溶液を−７８℃に冷却し、２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン酸エチルエステル（４．０９５ｇ）の、テトラヒドロフラン中における溶液で処理した。反応混合物を−７６℃で４５分間撹拌し、次いで０℃に昇温させ、その温度で３０分間撹拌した。この期間後に飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。ヘキサン：イソプロパノール（９：１）を用いるクロマトグラフィーにより上記アルコールの２種類の異性体を得た：
Figure 0003819934
ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（３．１ｇ）を、実施例２、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理して、デス−ヒドロキシ化合物（２．４６ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（２．５ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．７４ｇ）を得た。
Figure 0003819934
実施例６１．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．２４ｇ）および４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０．２２４ｇ）を実施例１に記載したものと同様な条件で結合させて、表題化合物（０．１９８ｇ）を得た。融点１５０℃（分解）。
ＭＳ：
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ31Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2Ｓ・1.0ＨＣｌ・0.9Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，59.83；Ｈ，5.96；Ｎ，74.50；実測値：Ｃ，59.55；Ｈ，5.76；Ｎ，4.89。
中間体４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジンは、実施例６６、サブパートｄ．−ｈ．の記載に従って製造された。
実施例６２．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３６ｇ）を、実施例８の記載に従って４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１８３ｇ）で処理した。得られた物質をクロマトグラフィーにより精製し、塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２３ｇ）を得た。融点１６５−１７０℃。
ＭＳ：
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ28Ｈ34Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2・1.0ＨＣｌ・1.2Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，57.23；Ｈ，6.41；Ｎ，9.53；実測値：Ｃ，57.16；Ｈ，6.21；Ｎ，9.28。
実施例６３．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メチルチオフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．７２４ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−メチルチオフェニル）ピペリジン（０．４１４ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに塩酸塩に変換して、表題化合物（０．６３ｇ）を得た。融点１１０−１４０℃（分解）。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ31Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2ＯＳ・ＨＣｌ：計算値：Ｃ，63.1；Ｈ，5.97；Ｎ，4.75；実測値：Ｃ，62.94；Ｈ，5.94；Ｎ，4.82。
実施例６４．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルホニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．７２４ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン（０．７０６ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに塩酸塩に変換して、表題化合物（０．６４ｇ）を得た。融点１６８−１７５℃（分解）。
ＭＳ：
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ31Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ・1.5ＨＣｌ・1.5Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，55.79；Ｈ，5.82；Ｎ，4.20；実測値：Ｃ，55.90；Ｈ，5.45；Ｎ，4.20。
実施例６５．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−プロピル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−プロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．２３５ｇ）の溶液を実施例８の記載に従って４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０．２３６ｇ）で処理した。得られた物質をクロマトグラフィーにより精製し、塩酸塩に変換して、表題化合物（０．０９ｇ）を得た。融点７８−８５℃（分解）。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ32Ｈ36Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2Ｓ・1.0ＨＣｌ・0.5Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，61.09；Ｈ，6.08；Ｎ，4.45；実測値：Ｃ，60.78；Ｈ，5.68；Ｎ，4.67。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−プロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記の記載に従って製造された。
ａ．Ｎ−プロピルベンズアミド。塩化ベンゾイル（１１．６１ｇ）の、ジクロロメタン中における溶液を、プロピルアミン１７．７３ｇの、ジクロロメタン１００ｍＬ中における氷冷した溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌したのち、５％水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を蒸発させて、粗生成物（１４．９３ｇ）を得た。この物質を減圧下に蒸留して、目的物質を固体として得た。融点７２−７４℃。
Figure 0003819934
ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−２−プロピル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。実施例６０サブパートｂ．に記載したものと同様な方法で、ただしＮ−エチルベンズアミドの代わりにＮ−プロピルベンズアミド（２．４４ｇ）を用いて、上記アルコール（３．８ｇ）を製造した。
ＭＳ：
Figure 0003819934
ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−プロピル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（３．６８ｇ）を、実施例２、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理して、デス−ヒドロキシ化合物（０．６８ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−プロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。
３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−プロピル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．６５ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．２５６ｇ）を得た。
Figure 0003819934
実施例６６．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロピオンアルデヒド（０．４ｇ）を、実施例１に記載したものと同様な方法で４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０．３６ｇ）と結合させて、表題化合物（０．２５ｇ）を得た。融点１２０−１２５℃（分解）。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ31Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2Ｓ・ＨＣｌ・1.5Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，59.82；Ｈ，6.05；Ｎ，4.43；実測値：Ｃ，58.51；Ｈ，6.07；Ｎ，4.59。
中間体（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロピオンアルデヒドは、下記に従って製造された。
ａ．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。実施例５７サブパートａ．に記載したものと同様な方法で、ただしＮ−メチルベンズアミドの代わりにＮ−エチルベンズアミド（１．７９ｇ）を用いて、（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．７２２ｇ）を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋１）。
ｂ．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．３２ｇ）を、実施例１６、サブパートｃ．に記載したものと同様な条件で処理して、（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．１５２ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋１）。
ｃ．（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル］プロピオンアルデヒド。（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．５ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な条件で処理して、上記アルデヒド（０．４ｇ）を得た。
Figure 0003819934
中間体４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジンは下記に従って製造された。
ｄ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン。４−ピペリドン塩酸塩（７０ｇ）の、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１．４Ｌ中における溶液を、塩化ベンジルオキシカルボニル（７５ｍＬ）の、ジオキサン４０ｍＬ中における溶液で滴加処理した。反応混合物を一夜撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を洗浄し（１Ｎ塩酸、水、およびブライン）、乾燥させ、蒸発させて、油（９６．６２ｇ）を得た。
ｅ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−メチルチオフェニル）ピペリジン。マグネシウム削片の懸濁液（無水テトラヒドロフラン１００ｍＬ中１．５ｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のジブロモエタン（１１．６ｇ）で処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液を、−７０℃に冷却したテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の２−ブロモチオアニソール（１２．５ｇ）をペンタン中のｎ−ブチルリチウム（２４．６ｍＬ，２．５Ｍ）で処理し、−70℃で1時間攪拌することにより調製された溶液に添加した。得られた反応混合物を０℃にまで昇温させ、２時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（１４．３６ｇ）の、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中における溶液で処理した。反応混合物を室温にまで昇温させ、１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１２０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて洗浄し（炭酸水素ナトリウム水溶液）、乾燥させ、蒸発させて、得られた物質を、ヘキサン：酢酸エチルを溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−メチルチオフェニル）ピペリジン（１０ｇ）を得た。
ＭＳ：
Figure 0003819934
ｆ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−メチルチオフェニル）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−メチルチオフェニル）ピペリジン（１０ｇ）の、ジクロロメタン１００ｍＬ中における溶液を、トリフルオロ酢酸（１７ｍＬ）およびトリエチルシラン（６８ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で処理した。３０分間撹拌したのち、有機層を分離し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させた。得られた物質を、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質を８０℃で減圧下に３０分間加熱して、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−メチルチオフェニル）ピペリジンを得た。
ＭＳ：
Figure 0003819934
ｇ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−メチルチオフェニル）ピペリジン（３．２７ｇ）の、クロロホルム（６０ｍＬ）中における溶液を氷冷し、ｔｒａｎｓ−２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサジリジン（２．５ｇ）（Ｖｉｓｈｗａｋａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，６６，２０３−２１０）で処理した。反応混合物を１時間にわたって室温にまで昇温させ、溶剤を蒸発させた。酢酸エチル：メタノール（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、上記スルフィニル化合物（１．７１ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｈ．４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（１．６６ｇ）の、トリフルオロ酢酸８ｍＬ中における溶液を、４５分間、加熱還流した。反応混合物を蒸発させ、残渣をトルエンで処理した。溶剤を蒸発させ、残渣を追加分のトルエンで処理し、このプロセスを反復した。最終残渣を減圧下に乾燥させ、ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン（１９：１：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、上記ピペリジン（０．８７ｇ）を得た。
Figure 0003819934
実施例６７．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（（Ｒ*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・クエン酸塩。
（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロピオンアルデヒド（１．０２ｇ）を、実施例１に記載したものと同様な方法で４−（（Ｒ*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０．９４ｇ）と結合させた。反応混合物をジクロロメタン：メタノール（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、クエン酸塩（１．１１ｇ）に変換した。融点９６−１１０℃（分解）。［α］D＝４．０°（ｃ＝１，エタノール）；ＭＳ：
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ31Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2Ｓ・1.2Ｃ6Ｈ8Ｏ7・1.0Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，56.08；Ｈ，5.61；Ｎ，3.42；実測値：Ｃ，56.06；Ｈ，5.22；Ｎ，3.57。
中間体４−（（Ｒ*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジンは、下記に従って製造された。
ａ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−［（Ｒ*）−２−メチルスルフィニルフェニル］ピペリジン。（Ｒ）−（＋）−１，１′−ｂｉ−２−ナフトール２．８６ｇの、四塩化炭素（１００ｍＬ）中における溶液を、チタンテトライソプロポキシド（３３ｍＬ）で処理し、次いで水（０．３９ｍＬ）で処理した。２時間撹拌したのち、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−メチルチオフェニル）ピペリジン（５ｇ，実施例６６、サブパートｆ．の記載に従って製造）の、四塩化炭素（２０ｍＬ）中における溶液を添加し、次いでｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（８ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間撹拌し、酢酸エチルを溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、高圧液体クロマトグラフィーにより示されるように鏡像異性体の２：１混合物（２ｇ）を得た。この物質を酢酸エチル：ヘキサン混合物から分別結晶化により精製して、単一鏡像異性体を得た。これは高圧液体クロマトグラフィーにより鏡像異性体として少なくとも９９％の純度であると判定された。高圧液体クロマトグラフィーはＡｎａｌｙｔｉｃａｌ ＣＤカラム（４．６×２５０ｍＭ、カタログＮｏ．７１９５−００，ダイアセル・ケミカル・インダストリーズ・リミテッド、米国ニューヨーク州ニューヨーク）により、エタノールを溶離剤とし、流量０．３ｍＬ／分およびＵＶ検出（２５４ｎＭ）を採用して実施された。主鏡像異性体に関する保持時間は１６．５分、副鏡像異性体に関する保持時間は１７．５分であった。スルホキシド中心の絶対立体配置は決定しなかった。この製造による主鏡像異性体は、１−ベンジルオキシカルボニル−４−［（Ｒ*）−２−メチルスルフィニルフェニル］ピペリジン（０．５８ｇ）と表示された。［α］D＝−９８．６°（ｃ＝０．７３，エタノール）；融点１３７−１３８℃；
Figure 0003819934
ｂ．４−［（Ｒ*）−２−メチルスルフィニルフェニル］ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−［（Ｒ*）−２−メチルスルフィニルフェニル］ピペリジン（０．５５ｇ）の、トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）中における溶液を３０分間還流した。反応混合物を蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕処理した。得られた物質を減圧下に乾燥させて、上記ピペリジンを吸湿性固体（０．５２ｇ）として得た。
Figure 0003819934
あるいは、中間体１−ベンジルオキシカルボニル−４−（（Ｒ*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジンは、下記に従って製造することができる。
ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−［（Ｒ*）−２−メチルスルフィニルフェニル］ピペリジン。Ｄ−酒石酸ジエチル（３．４ｍＬ）の、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中における溶液に、チタンテトライソプロポキシド（３．０ｍＬ）を添加し、次いで水（０．１８ｍＬ）を添加した。得られた溶液を３０分間激しく撹拌し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−メチルチオフェニル）ピペリジン（３．４１ｇ）で処理し、−１５℃に冷却した。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（２ｍＬ）で１分間にわたって滴加処理し、−１５℃で４０時間撹拌した。水（４ｍＬ）を添加し、溶液を１時間激しく撹拌し、ケイソウ土床により濾過した。濾液を５％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と共に１時間撹拌し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて洗浄し（ブライン）、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム、蒸発させて、固体生成物を得た。これをジイソプロピルエーテルから結晶化して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−［（Ｒ*）−２−メチルスルフィニルフェニル］ピペリジン（３．０ｇ）を得た。
実施例６８．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（（Ｓ*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・クエン酸塩。
（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロピオンアルデヒド（０．４９２ｇ）を、実施例１に記載したものと同様な方法で４−（（Ｓ*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０．４３ｇ）と結合させた。得られた物質をクエン酸塩（０．５０４ｇ）に変換した。融点１６３−１７９℃。［α］D＝５９°（ｃ＝１，エタノール）；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ31Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2Ｓ・Ｃ6Ｈ8Ｏ7・2.0Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，55.71；Ｈ，5.81；Ｎ，3.51；実測値：Ｃ，55.76；Ｈ，5.60；Ｎ，3.51。
中間体４−（（Ｓ*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジンは、下記に従って製造された。
ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−［（Ｓ*）−２−メチルスルフィニルフェニル］ピペリジン。実施例６７、サブパートａ．に記載したものと同様な方法で、ただし（Ｒ）−（＋）−ｂｉ−２−ナフトールの代わりに（Ｓ）−（−）−ｂｉ−２−ナフトールを用いて、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−［（Ｓ*）−２−メチルスルフィニルフェニル］ピペリジン（０．６ｇ）を製造した。［α］D＝９７°（ｃ＝１．０，エタノール）；
Figure 0003819934
ｂ．４−［（Ｓ*−２−メチルスルフィニルフェニル］ピペリジン。実施例６７、サブパートｂ．に記載したものと同様な方法で、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−［（Ｓ*）−２−メチルスルフィニルフェニル］ピペリジン（０．５７５ｇ）を４−［（Ｓ*）−２−メチルスルフィニルフェニル］ピペリジン（０．５６ｇ）に変換した。
Figure 0003819934
あるいは、中間体Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−（（Ｓ*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジンは、下記に従って製造することができる。
ｃ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−［（Ｓ*）−２−メチルスルフィニルフェニル］ピペリジン。実施例６７、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で、ただしＳ−酒石酸ジエチルをＤ−酒石酸ジエチルの代わりに用いて、N-ベンジルオキシカルボニル-4-(2-メチルチオフェニル)ピペリジンを酸化して、N-ベンジルオキシカルボニル-4-［（Ｓ*）-2-メチルスルフィニルフェニル］ピペリジンを得た。
実施例６９．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ピリド−３−イルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロピオンアルデヒド（0．４２８g）の溶液を、実施例８の記載に従って４−ピリド−３−イルピペリジン（０．２０ｇ）で処理した。得られた物質をクロマトグラフィーにより精製せずに塩酸塩に変換して、表題化合物（０．５３５ｇ）を得た。[α]D＝３４°（ｃ＝１．０，エタノール）；融点１７０−２１０℃（分解）。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ28Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ・2ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，57.45；Ｈ，5.68；Ｎ，7.18；実測値：Ｃ，57.22；Ｈ，5.67；Ｎ，7.12。
中間体（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロピオンアルデヒドは、実施例５７、サブパートａ．−ｄ．に従って製造された。
実施例７０．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドを実施例７４に記載したものと同様な方法で４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンと還元的に結合させて、表題化合物を得た。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ29Ｈ29Ｃｌ3Ｏ2Ｎ2・0.25Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，63.51；Ｈ，5.42；Ｎ，5.11；実測値：Ｃ，63.47；Ｈ，5.56；Ｎ，5.09。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、実施例９９、サブパートａ．−ｃ．の記載に従って製造された。
実施例７１．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．６ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（０．３４４ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２５ｇ）を得た。融点１４−１４５℃（分解）。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ30Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ・1.0Ｈ2Ｏ・1.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，59.43；Ｈ，5.71；Ｎ，7.43；実測値：Ｃ，60.04；Ｈ，5.55；Ｎ，7.42。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記の記載に従って製造された。
ａ．２−ニトロ−Ｎ−メチルベンズアミド。実施例２８、サブパートａ．に記載したものと同様な方法で、ただし２−ニトロ−ベンゾイルクロリド（９．２３ｇ）をｏ−アニソイルクロリドの代わりに用いて、目的とする２−ニトロ−Ｎ−メチルベンズアミド（８．２６ｇ）を固体として得た。
Figure 0003819934
ｂ．２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール。２−ニトロ−Ｎ−メチルベンズアミド（８．２６ｇ）の、メタノール５０ｍＬ中における溶液を、１００ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、次いで９．８ｇの亜鉛で処理し、得られた懸濁液を２４時間還流した。この期間後に反応混合物を濾過し、残渣を洗浄した（メタノール）。濾液を合わせて蒸発させ、１Ｎ塩酸でｐＨ７．０に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、得られた物質を５０ｍＬの酢酸エチルに懸濁した。生じた固体を濾過して、上記インダゾール（１．５７ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｃ．３−[１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル]−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール。２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾールの、ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中における溶液を、油中の６０％水素化ナトリウム分散液０．１６ｇで処理した。得られた懸濁液を１時間撹拌し、１．０８ｇの１−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エンで処理した。反応混合物を１６時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いるクロマトグラフィーにより３−[１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル]−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール（０．７６９ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−[１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル]−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール（０．９５ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載した方法と同様に処理した。このアルデヒドを精製せずに使用した（０．６ｇ）。
Figure 0003819934
中間体１−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エンは、下記の記載に従って製造された。
ｅ．１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エン−１−オール。 ３，４−ジクロロベンズアルデヒド（２２．６８ｇ）の、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中における溶液を、０℃でエーテル中の１Ｍアリルマグネシウムブロミド溶液１３０ｍＬで処理した。反応混合物を１６時間にわたって室温にまで昇温させ、塩化アンモニウム溶液に注入した。酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、得られた物質を、ヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、上記アルコール（５．０４ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｆ．１−メタンスルホニルオキシ−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エン。１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エン−１−オールの、ジクロロメタン中における溶液を−５℃に冷却し、トリエチルアミンで処理したのち、メタンスルホニルクロリドで処理した。反応混合物を室温にまで昇温させ、２時間撹拌した。混合物を洗浄し（５％塩酸溶液、炭酸水素ナトリウム溶液）、乾燥させ、蒸発させて、上記メタンスルホニルオキシ化合物を得た。この物質をさらに特性解明せずに、次ぎの工程に使用した。
ｇ．１−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エン。１−メタンスルホニルオキシ−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エンの、アセトン中における溶液を臭化リチウムで処理し、１６時間、加熱還流した。反応混合物を室温にまで放冷し、蒸発させ、エーテルで希釈し、水で洗浄した。水層をエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、蒸発させて、油を得た。ヘキサンを溶離剤とするクロマトグラフィーにより得られた物質を減圧下に蒸留して、ブロモ化合物を得た。
Figure 0003819934
実施例７２．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３７５ｇ）を実施例８に記載したものと同様な方法で４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（０．１７７ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２３３ｇ）を得た。融点１４０℃（分解）。
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ31Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・1.0Ｈ2Ｏ・1.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，62.89；Ｈ，6.30；Ｎ，4.73；実測値：Ｃ，63.15；Ｈ，6.16；Ｎ，4.78。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記の記載に従って製造された。
ａ．Ｎ−イソプロピルベンズアミド。実施例２８、サブパートａ．に記載したものと同様な方法で、ただし塩化ベンゾイル（１４．０５ｇ）を２−メトキシベンゾイルの代わりに用い、かつイソプロピルアミンをメチルアミンの代わりに用いて、上記アミド（１４．２ｇ）を固体として得た。
Figure 0003819934
ｂ．３−[１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル]−２−イソプロピル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。
実施例２、サブパートｂ．に記載したものと同様な方法で、ただしＮ−イソプロピルベンズアミド（４．１ｇ）をＮ−メチルベンズアミドの代わりに用い、−４０℃を−１５℃の代わりに用いた。粗生成物（９．０２ｇ）をさらに精製または特性解明せずに、次ぎの工程に使用した。
ｃ．３−[１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル]−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−[１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル]−２−イソプロピル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（９．０２ｇ）を、実施例２、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理した。ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、デス−ヒドロキシ化合物（４．３６３ｇ）を得た。
Figure 0003819934
ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−[１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル]−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．３７４ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。得られた物質を、さらに精製せずに使用した（０．３７５ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋１）。
実施例７３．（３Ｒ*）−３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチルイソキノール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−１−オキソ−イソキン−３−イル）プロピオンアルデヒド（２．９４ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（１．３５ｇ）と結合させた。得られた物質を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム（５ｃｍ内径×５０ｃｍ、ダイアセル・ケミカル・インダストリーズ・リミテッド、日本）により、
ヘキサン：エタノール：アセトニトリル（６０：４０：２）を溶離剤とする高圧液体クロマトグラフィーによって、流量５４ｍｌ／分で処理した。第１異性体（０．４７ｇ）を塩酸塩に変換して、（３Ｒ*）−３−[１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル]−２−メチルイソキノール−１−オン塩酸塩（０．４２ｇ）を得た。融点１９３−２１５℃（分解）；［α］D＝−８０．８°（ｃ＝１．０，メタノール）；
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ30Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・1.5Ｈ2Ｏ・1.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，61.6；Ｈ，5.86；Ｎ，4.79；実測値：Ｃ，61.56；Ｈ，5.61；Ｎ，4.53。
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−１−オキソ−イソキン−３−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って製造された。
ａ．３−[１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］３−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノール−１−オン。実施例１、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で、ただしＮ−メチル−２−メチルベンズアミド（２．９９ｇ）をＮ−メチルベンズアミドの代わりに用い、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムをブチルリチウムの代わりに用いて、上記アルコールを製造した。反応生成物（１１．５９ｇ）をさらに精製または特性解明せずに、直接に次ぎの工程に使用した。
ｂ．３−[１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−イソキノール−１−オン。３−[１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル]−３−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノール−１−オン（１１．５９ｇ）を実施例１、サブパートｄ．ｇ）に記載したものと同様な方法で処理した。反応生成物をヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、３−[１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−イソキノール−１−オン（０．７ｇ）を得た。ＭＳ：
Figure 0003819934
ｃ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−イソキン−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−[１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−イソキノール−１−オン（２．７４ｇ）を実施例１、サブパートｆ．に記載したものと同様な方法で酸化した。反応生成物（２．９４ｇ）は出発物質で汚染されていたが、直接に次ぎの工程に使用した。
Figure 0003819934
実施例７４．３−［１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３ｇ）の、メタノール（４ｍＬ）中における溶液を、４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１８３ｇ）および酢酸（０．０６ｍＬ）で処理した。５分間撹拌したのち、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．０６３ｇ）を添加し、混合物を撹拌した（４８時間）。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）の添加により反応を停止し、生成物をジクロロメタン中へ抽出した。有機層を乾燥させ、溶剤を除去して油を得た。この油を、メタノール：ジクロロメタン（１５：８５）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、純粋な遊離塩基を得た。この物質をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、無水クエン酸（０．０９４ｇ）を添加した。溶剤を除去して、表題化合物を白色固体（０．３３ｇ）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋１）；
ＮＭＲ：（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
元素分析：Ｃ28Ｈ34Ｏ4Ｎ4・Ｃ6Ｈ8Ｏ7・Ｈ2Ｏ：計算値：Ｃ，58.28；Ｈ，6.32；Ｎ，7.99；実測値：Ｃ，58.13；Ｈ，6.22；Ｎ，7.73。
中間体３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って製造された。
ａ．３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸メチルエステル。３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸（１０ｇ）および濃硫酸（１ｍＬ）の、メタノール（１３９ｍＬ）中における溶液を６０℃に１２時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）の添加により反応を停止し、溶剤を蒸発させた。得られた油を蒸留して（沸点１２９℃、１トル）、上記エステルを得た。ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋１）。
ｂ．２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル。上記エステル（２．０５ｇ）の、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中における溶液を、−７８℃のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（ヘキサン中の１．０Ｍ溶液１１．７ｍＬ）に添加した。１時間撹拌したのち、臭化アリル（テトラヒドロフラン５ｍＬ中１ｍＬ）を添加し、溶液を室温にまで昇温させた。飽和塩化アンモニウム溶液の添加により反応を停止し、生成物をエーテル中へ抽出した。エーテル溶液を洗浄し（水）、乾燥させ、蒸発させた。エーテル：ヘキサン（５：９５）を用いるクロマトグラフィーにより、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル（２．０ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒf＝０．５，エーテル：ヘキサン（５：９５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋１）。
ｃ．３−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。Ｎ−メチルベンズアミド（３．５１ｇ）の、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中における−７８℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液２１．３ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に昇温させ、１時間撹拌した。溶液を−７８℃に再冷却し、これに２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル（６．０ｇ）の、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中における溶液を添加した。溶液を２時間撹拌し、次いで０℃に昇温させた。飽和塩化アンモニウム溶液の添加により反応を停止し、生成物を酢酸エチル中へ抽出した。有機溶液を飽和塩化アンモニウム溶液、水およびブラインで洗浄した。溶液を乾燥させ、溶剤を蒸発させると結晶質物質が得られ、これをエーテルで摩砕処理し、採取し、乾燥させて、上記ヒドロキシ化合物（４．６６ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒf＝０．４，メタノール：ジクロロメタン（３：９７）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋１）。
ｄ．３−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。上記ヒドロキシ化合物（９．２ｇ）の、トリフルオロ酢酸（３８ｍＬ）中における溶液に、水素化トリエチルシリル（４０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、得られた物質を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶剤を蒸発させた。得られた物質をイソプロパノール／ヘキサン（５：９５−１０：９０）で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、デス−ヒドロキシ化合物（４．１ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒf＝０．５，メタノール：ジクロロメタン（３：９７）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋１）。
ｅ．３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．３５ｇ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中における溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．５２ｇ）、四酸化オスミウム（水中の４％溶液０．１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を３時間撹拌し、３時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機部分を乾燥させ、溶剤を除去し、蒸発させた。酢酸エチルを溶離剤とするクロマトグラフィーにより、上記アルデヒド（０．３ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒf＝０．３５，酢酸エチル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋１）。
実施例７５−９７
実施例７４に記載したものと同様な還元結合法を用い、ただし３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドの代わりに必要なアルデヒドを用い、かつ４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンの代わりに必要なピペリジンを用いて、式ＩにおいてＱ2が２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルであり、Ｑ3が水素であり、かつＱ1およびＱ4が下記の意味である下記の化合物が製造された。
実施例７５． Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ，Ｑ4＝３，４−メチレンジオキシフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
実施例７６． Ｑ1＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ，Ｑ4＝４−クロロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
実施例７７． Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ，Ｑ4＝４−クロロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
実施例７８． Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ，Ｑ4＝４−クロロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
実施例７９． Ｑ1＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ，Ｑ4＝４−ブロモフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
実施例８０． Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ，Ｑ4＝４−ブロモフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
実施例８１． Ｑ1＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ，Ｑ4＝４−トリフルオロメチルフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋１）；
Figure 0003819934
実施例８２． Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ，Ｑ4＝４−トリフルオロメチルフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋１）；
Figure 0003819934
実施例８３． Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ，Ｑ4＝４−トリフルオロメチルフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）；
Figure 0003819934
実施例８４． Ｑ1＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ，Ｑ4＝３−クロロフェニル，遊離塩基として単離；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
実施例８５． Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ，Ｑ4＝３−クロロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
実施例８６． Ｑ1＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ，Ｑ4＝３，４−ジフルオロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
実施例８７． Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ，Ｑ4＝３，４−ジフルオロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
実施例８８． Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ，Ｑ4＝４−メトキシフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
実施例８９． Ｑ1＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ，Ｑ4＝２，４−ジクロロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
実施例９０． Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ，Ｑ4＝２，４−ジクロロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
実施例９１． Ｑ1＝４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ，Ｑ4＝４−メトキシカルボニルフェニル；ＭＳ；ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
実施例９２． Ｑ1＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ，Ｑ4＝３−トリフルオロメチルフェニル；
Figure 0003819934
実施例９３． Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ，Ｑ4＝３−トリフルオロメチルフェニル；
Figure 0003819934
実施例９４． Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ，Ｑ4＝３−トリフルオロメチルフェニル；
Figure 0003819934
実施例９５． Ｑ1＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ，Ｑ4＝３，４−ジメチルフェニル；
Figure 0003819934
実施例９６． Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ，Ｑ4＝３，４−ジメチルフェニル；
Figure 0003819934
実施例９７． Ｑ1＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ，Ｑ4＝４−メトキシフェニル；
Figure 0003819934
実施例７５−９７の中間体アルデヒドは、実施例７４、サブパートａ．−ｅ．に記載したものと同様な方法で、実施例７４、サブパートａ．に用いた３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸の代わりに必要な酸を用いて製造された。
実施例９８．３−［１−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドおよび４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンを実施例７４に記載したものと同様な方法で還元結合させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
中間体３−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って製造された。
ａ．３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（４−メトキシフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．５６ｇ）の、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の０℃の溶液に、三臭化ホウ素（１．８２ｍＬ）を添加し、溶液を室温にまで昇温させ、１２時間撹拌した。水の添加により反応を停止し、生成物を酢酸エチル中へ抽出した。有機部分を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、水層を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機部分を乾燥させ、溶剤を蒸発させた。生じた素材を放置すると結晶化して、上記アルコール（０．１５ｇ）を白色固体として得た。ＴＬＣ：Ｒf＝０．２５，酢酸エチル：ヘキサン（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋１）。
ｂ．３−［１−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。上記アルコール（０．７７ｇ）の、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中における溶液に、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．２２ｇ）、トリエチルアミン（０．４７ｍＬ）を添加し、反応物を１２時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、上記トリフレート（１．０ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒf＝０．４０，酢酸エチル：ヘキサン（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋１）。
ｃ．３−［１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。上記トリフレート（０．９５ｇ）、ビス（ジフェニルホスフィニル）プロパン（０．２ｇ）、トリエチルアミン（０．８ｍＬ）、酢酸パラジウム（０．１ｇ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）の、メタノール（２０ｍＬ）中における溶液を一酸化炭素雰囲気下に置き、７０℃で１２時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶剤を蒸発により除去した。生成物を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、上記メチルエステル（０．３７ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒf＝０．４５，酢酸エチル：ヘキサン（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋１）。
ｄ．３−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−2,3−ジヒドロキシ−1Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。 ３−［１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンを実施例７４、サブパートｅ．に記載したものと同様な方法で処理して、上記アルデヒドを得た。ＴＬＣ：Ｒf＝０．３５，酢酸エチル：ヘキサン（３：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋１）。
実施例９９．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドおよび４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンを実施例７４に記載したものと同様な方法で還元結合させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って製造された。
ａ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。
実施例７４、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で、ただしＮ−メチルベンズアミドの代わりにＮ−メチル−２−ブロモ−５−クロロベンズアミドを用いて、上記アルコールを製造した。ＴＬＣ：Ｒf＝０．４５，ヘキサン：イソプロパノール（９０：１０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋１）。
ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。上記アルコールを実施例７４、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理して、デス−ヒドロキシ化合物を得た。ＴＬＣ：Ｒf＝０．３６，ヘキサン：イソプロパノール（９０：１０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋１）。
ｃ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。上記デス−ヒドロキシ化合物を実施例７４、サブパートｅ．に記載したものと同様な方法で処理して、上記アルデヒドを得た。ＴＬＣ：Ｒf＝０．１，ヘキサン：イソプロパノール（９０：１０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋１）。
実施例１００．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドを実施例７４に記載したものと同様な方法で４−アセトアミド−４−フェニルピペリジンと還元結合させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
実施例１０１．（３Ｒ*）−３−［（１Ｓ*）−１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンクエン酸塩。
（３Ｓ*）−３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−（（１Ｒ*）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドおよび４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンを実施例７４に記載したものと同様な方法で還元結合させて、表題化合物を白色固体として得た。融点１０５℃（分解）；ＴＬＣ溶剤（遊離塩基）９：１ジクロロメタン：メタノール：Ｒf＝０．４４；ＮＭＲ：（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
ａ．２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル。実施例７４、サブパートｂ．に記載したものと同様な方法で、ただし３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸メチルエステルの代わりに４−ブロモ−３−クロロフェニル酢酸メチルエステル（Ｏ．Ｋ．Ｂｅｈｅｎｓら、米国特許第２，４７９，２９５号（１９４９））を用いて、上記ビニル化合物を製造した。ヘキサン：エチルエーテル（濃度勾配１００：０−９５：５）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより黄色の油を得た。ＴＬＣ（９５：５ヘキサン：エチルエーテル）
Figure 0003819934
ｂ．（３*）−３−［（１*）−１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。実施例７４、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で上記アルコールを製造した。ヘキサン：エチルエーテル（９：１）、次いでヘキサン：イソプロパノール（９３：７）、次いでヘキサン：イソプロパノール（９：１）を用いるクロマトグラフィーにより、目的とするｓｙｎ−鏡像異性体が得られ、これは（３*）−３−［（１*）−１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンと表示された。粘稠な固体。ＴＬＣ：（溶剤、ヘキサン：イソプロパノール９：１）；Ｒf＝０．２６；ＮＭＲにより３：１のｓｙｎ：ａｎｔｉ混合物であることが示された；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋１）。ａｎｔｉ−鏡像異性体はＲf＝０．３１を示した（溶剤、ヘキサン：イソプロパノール９：１）。
ｃ．（３Ｒ*）−３−［（１Ｓ*）−１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。
上記アルコールを実施例７４、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理して、デス−ヒドロキシ化合物を得た。ヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、ｓｙｎ−化合物を粘稠な黄色の油として得た。ＴＬＣ：（９：１ヘキサン：イソプロパノール），
Figure 0003819934
ｄ．（３Ｓ*）−３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−（（１Ｒ*）−２−メチル−３−オキソ−2,3−ジヒドロキシ−1Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。上記デス−ヒドロキシ化合物を実施例７４、サブパートｅ．に記載したものと同様な方法で処理して、上記アルデヒドを得た。ヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、粘稠な固体を得た。ＴＬＣ：（９：１ヘキサン：イソプロパノール），
Figure 0003819934
実施例１０２．（３Ｒ*）−３−［（１Ｓ*）−１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−（４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンクエン酸塩。
（３Ｓ*）−３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−（（１Ｒ*）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドおよび４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンを実施例７４に記載したものと同様な方法で還元結合させて、表題化合物を白色固体として得た。融点１１５−１２０℃（分解）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
実施例１０３．（３Ｒ*）−３−［（１Ｓ*）−１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−（４−（２−オキソピペリジノ）−４−（メチルアミノカルボニル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンクエン酸塩。
（３Ｓ*）−３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−（（１Ｒ*）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドおよび４−（２−オキソピペリジノ）−４−（メチルアミノカルボニル）ピペリジンを実施例７４に記載したものと同様な方法で還元結合させて、表題化合物を白色固体として得た。融点１３０−１３５℃（分解）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
実施例１０４．（３Ｒ*）−３−［（１Ｓ*）−１−（４−ビフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンクエン酸塩。
激しく撹拌された（３Ｒ*）−３−［（１Ｓ*）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．５０ｇ，実施例７９）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３ｇ）、２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）の混合物に、少量の９５％エタノール中のフェニル硼酸（０．１３ｇ）溶液を添加した。撹拌された混合物を９０−９５℃に６時間加熱し、冷却し、水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（濃度勾配９５：５−９０：１０）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより遊離塩基の表題化合物（０．２２ｇ）を得た。クエン酸塩をメタノール中で調製し、溶剤を蒸発させ、残渣をエチルエーテルで摩砕処理し、エーテルを留去し、この処理を反復して表題化合物０．２０ｇ（２８％）を得た。融点１５０℃（分解）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
実施例１０５．（３Ｒ*）−３−［（１Ｓ*）−１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンクエン酸塩。
撹拌された（３Ｒ*）−３−［（１Ｓ*）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．５，実施例７９）、ナトリウムチオメトキシド（０．１１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４ｇ）およびｎ−ブタノール（５ｍＬ）の混合物を一夜加熱還流した。冷却した混合物をセライトパッドにより吸引濾過し、濾液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（濃度勾配９５：５−９０：１０）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより遊離塩基の表題化合物（０．１３ｇ）を淡黄褐色固体として得た。クエン酸塩をメタノール中で調製し、溶剤を蒸発させ、残渣をエチルエーテルで摩砕処理し、エーテルを留去し、この処理を反復して表題化合物（０．１４ｇ）を黄褐色固体として得た。融点１４０℃（分解）。ＮＭＲは若干の異性化が起こったことを示した；（選択されたシグナル）
Figure 0003819934
実施例１０６．（３Ｓ*）−３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチルイソキノール−１−オン塩酸塩。
実施例７３ｇ）においてキラルＯＤカラムから溶出した第２の異性体を塩酸塩に変換して、目的とする（３Ｓ*）−３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチルイソキノール−１−オン塩酸塩（０．４１ｇ）を得た。融点１９３−２１５℃（分解）；［α］D＝８０（ｃ＝１．０，メタノール）；
Figure 0003819934
一般に式ＸＶＩＩＩの化合物の鏡像異性体混合物をクロマトグラフィーにより分離して、反応経路ＩＩＩに示す式ＸＩＸのｓｙｎ−鏡像異性体と式ＸＸのａｎｔｉ−鏡像異性体を得ることができる。式ＸＩＸおよびＸＸの中間体を、ｓｙｎ−またはａｎｔｉ−立体化学的特性を保守した式Ｉの化合物に変換することができる。一般に式ＩにおいてＱ2が式ＩＩａであり、式中のＭ1が−ＣＨ−である化合物については、ｓｙｎ−鏡像異性体が好ましい。前記実施例において、実施例９−２７、３１−３６、３９−４６、４８−５５、６０−６５、７０、および７４−１０５の化合物はｓｙｎ−鏡像異性体として製造され、実施例５６の化合物はａｎｔｉ−鏡像異性体として製造され、実施例２８−３０、４７および７２の化合物はｓｙｎ−およびａｎｔｉ鏡像異性体の混合物として製造された。
Figure 0003819934
Figure 0003819934
Figure 0003819934
Figure 0003819934
Figure 0003819934
Figure 0003819934
Figure 0003819934
Figure 0003819934
Figure 0003819934
Figure 0003819934

Claims (9)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 0003819934
    ［式中
    Ｑ1は、Ｑ1が４−ベンジルピペリジノ、４−（３−メトキシフェニル）ピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ、４−（２−ピリジル）ピペリジノ、４−（３−ピリジル）ピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルピリド−３−イル）ピペリジノ、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（Ｎ−フェニルアセトアミド）ピペリジノ、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジノ、４−（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）ピペリジノ、４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジノ、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−（２−チオキソピペリジノ）ピペリジノ、４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ、４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−メトキシカルボニル−４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ、４−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジノ、４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジノまたは４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ピペリジノであり；
    Ｑ2は式ＩＩａまたはＩＩｂ
    Figure 0003819934
    のベンゾ縮合ラクタム基であり：これらにおいてＪは酸素またはイオウであり；Ｍ1はＣＲFまたはＮであり；ＲAは水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；基ＲB、ＲC、ＲDおよびＲEはそれぞれ水素であるか；またはＲB、ＲC、ＲDおよびＲEのうち１個もしくは２個以上はハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルチオ、（１−３Ｃ）アルキルスルフィニルおよび（１−３Ｃ）アルキルスルホニルから独立して選択される置換基であり、ＲB、ＲC、ＲDおよびＲEのうち他のものはそれぞれ水素であり；またはＲB、ＲC、ＲDおよびＲEのうち２個の隣接基はメチレンジオキシ置換基を形成し、ＲB、ＲC、ＲDおよびＲEのうち他のものは水素であり；ＲFは水素、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシまたは（１−３Ｃ）アルキルであり；
    Ｑ3は水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；そして
    Ｑ4はフェニルであり、これはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキル、メチレンジオキシ（１−３Ｃ）アルコキシカルボニルおよび（１−３Ｃ）アルキルチオから独立して選択される置換基１個または２個を保有することができ；またはＱ4はチエニル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルもしくはナフチルであり、これらはいずれもハロ置換基を保有することができ；またはＱ4はビフェニリルであり；またはＱ4は炭素結合したインドリルであり、これは１−位にベンジル置換基を保有することができる］；
    あるいはピペリジノ窒素のＮ−オキシド；
    あるいはその薬剤学的に許容しうる塩；
    あるいはその第四アンモニウム塩であって、ピペリジノ窒素が四価共有原子価アンモニウム窒素であり、その際窒素上の第４基Ｒ1が（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、かつ付随する対向イオンＡが薬剤学的に許容しうるアニオンである塩。
  2. 請求項１に記載の化合物において、
    Ｑ4がフェニルであり、これはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立して選択される置換基１個または２個を保有することができ；またはＱ4がチエニル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルもしくはナフチルであり、これらはいずれもハロ置換基を保有することができ；またはＱ4がビフェニリルであり；またはＱ4が炭素結合したインドリルであり、これは１−位にベンジル置換基を保有することができる化合物；
    あるいはピペリジノ窒素のＮ−オキシド；
    あるいはその薬剤学的に許容しうる塩；
    あるいはその第四アンモニウム塩であって、ピペリジノ窒素が四価共有原子価アンモニウム窒素であり、その際窒素上の第４基Ｒ1が（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、かつ付随する対向イオンＡが薬剤学的に許容しうるアニオンである塩。
  3. 請求項１に記載の化合物において、式ＩＩＩの化合物：
    Figure 0003819934
    ［式中のＱ1aは式Ｉの化合物につき請求項１に定義した式Ｑ1の基であり、かつＱ2aは式Ｉの化合物につき請求項１に定義した式ＩＩａまたはＩＩｂの基である］；
    あるいはピペリジノ窒素のＮ−オキシド；
    あるいはその薬剤学的に許容しうる塩；
    あるいはその第四アンモニウム塩であって、ピペリジノ窒素が四価共有原子価アンモニウム窒素であり、その際窒素上の第４基Ｒ1が（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、かつ付随する対向イオンＡが薬剤学的に許容しうるアニオンである塩。
  4. 請求項１、２、３のいずれかに記載の化合物において、Ｑ2が式ＩＩａ：
    Figure 0003819934
    ［式中
    Ｊが酸素であり；Ｍ1がＣＨであり；ＲAが（１−３Ｃ）アルキルであり；
    ＲB、ＲC、ＲDおよびＲEがそれぞれ水素であるか、またはＲCがメトキシであり、ＲB、ＲCおよびＲDが水素であり；
    Ｑ3が水素であり；かつ
    Ｑ4が３，４−ジクロロフェニルである］である化合物；
    あるいはピペリジノ窒素のＮ−オキシド；
    あるいはその薬剤学的に許容しうる塩；
    あるいはその第四アンモニウム塩であって、ピペリジノ窒素が四価共有原子価アンモニウム窒素であり、その際窒素上の第４基Ｒ1が（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、かつ付随する対向イオンＡが薬剤学的に許容しうるアニオンである塩。
  5. 請求項１に記載の化合物において、
    （３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
    ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
    （３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
    （３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（（Ｒ*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；または
    （３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（（Ｓ*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
    である化合物；
    あるいはピペリジノ窒素のＮ−オキシド；
    あるいはその薬剤学的に許容しうる塩；
    あるいはその第四アンモニウム塩であって、ピペリジノ窒素が四価共有原子価アンモニウム窒素であり、その際窒素上の第４基Ｒ1が（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、かつ付随する対向イオンＡが薬剤学的に許容しうるアニオンである塩。
  6. 請求項１に記載の化合物において、（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（（Ｒ*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンである化合物；
    またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  7. 請求項１に記載の化合物において、（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（（Ｓ*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンである化合物；
    またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  8. 請求項１−７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物；
    あるいはピペリジノ窒素のＮ−オキシド；
    あるいはその薬剤学的に許容しうる塩；
    あるいはその第四アンモニウム塩であって、ピペリジノ窒素が四価共有原子価アンモニウム窒素であり、その際窒素上の第４基Ｒ1が（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、かつ付随する対向イオンＡが薬剤学的に許容しうるアニオンである塩；
    および薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む、ＮＫ２受容体が関与する疾患の処置のための薬剤組成物。
  9. 請求項１−７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物；
    あるいはピペリジノ窒素のＮ−オキシド；
    あるいはその薬剤学的に許容しうる塩；
    あるいはその第四アンモニウム塩であって、ピペリジノ窒素が四価共有原子価アンモニウム窒素であり、その際窒素上の第４基Ｒ1が（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、かつ付随する対向イオンＡが薬剤学的に許容しうるアニオンである塩の製造方法であって：
    （ａ）式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物については、式ＩＩＩａのピペリジン（式中のＱ1aが、前記において式Ｉの化合物につき定めた定義される式Ｑ1の基である）：
    Figure 0003819934
    を式ＩＶ（または式ＩＶａ）のアルデヒドで還元アルキル化によりアルキル化する：
    Figure 0003819934
    （ｂ）式ＩＩＩａのピペリジンを式Ｖ（または式Ｖａ）のアルキル化剤（Ｙは脱離基である）でアルキル化する：
    Figure 0003819934
    Figure 0003819934
    （ｃ）式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物のピペリジノ窒素のＮ−オキシドについては、式Ｉの化合物のピペリジノ窒素を酸化する；または
    （ｄ）式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物のピペリジノ窒素の第四アンモニウム塩については、式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物のピペリジノ窒素を式Ｒ1Ｙのアルキル化剤でアルキル化するか、または式ＩＩＩｂのピペリジン：
    Figure 0003819934
    を式Ｖ（式中のＹは脱離基である）のアルキル化剤でアルキル化する；
    を特徴とする方法。
JP51660295A 1993-12-15 1994-12-13 ニューロキニンａアンタゴニストとしての環状アミド誘導体 Expired - Fee Related JP3819934B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939325654A GB9325654D0 (en) 1993-12-15 1993-12-15 Cyclic amide derivatives
GB9325654.3 1993-12-15
GB9423248.5 1994-11-17
GB9423248A GB9423248D0 (en) 1994-11-17 1994-11-17 Cyclic amide derivatives
PCT/GB1994/002726 WO1995016682A1 (en) 1993-12-15 1994-12-13 Cyclic amide derivatives as neurokinin a antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH09506608A JPH09506608A (ja) 1997-06-30
JP3819934B2 true JP3819934B2 (ja) 2006-09-13

Family

ID=26304034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51660295A Expired - Fee Related JP3819934B2 (ja) 1993-12-15 1994-12-13 ニューロキニンａアンタゴニストとしての環状アミド誘導体

Country Status (22)

Country Link
US (3) US5589489A (ja)
EP (1) EP0734383B1 (ja)
JP (1) JP3819934B2 (ja)
CN (1) CN1142822A (ja)
AT (1) ATE221064T1 (ja)
AU (1) AU690951B2 (ja)
BR (1) BR9408325A (ja)
CA (1) CA2176036A1 (ja)
CZ (1) CZ171796A3 (ja)
DE (1) DE69431069T2 (ja)
DK (1) DK0734383T3 (ja)
ES (1) ES2179094T3 (ja)
FI (1) FI962418A (ja)
HU (1) HUT76275A (ja)
IL (1) IL111970A (ja)
NO (1) NO962543L (ja)
NZ (1) NZ277291A (ja)
PL (1) PL315035A1 (ja)
PT (1) PT734383E (ja)
SG (1) SG52667A1 (ja)
SK (1) SK76396A3 (ja)
WO (1) WO1995016682A1 (ja)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
GB9508786D0 (en) * 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5719156A (en) * 1995-05-02 1998-02-17 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
GB9521781D0 (en) * 1995-10-24 1996-01-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
WO1998031364A1 (en) * 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6124319A (en) * 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US7671200B2 (en) 1999-10-27 2010-03-02 Cytokinetics, Inc. Quinazolinone KSP inhibitors
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6281248B1 (en) 2000-02-16 2001-08-28 Magda Abdel Fattah Ahmed Composition for treating asthma
US6846814B2 (en) 2000-04-06 2005-01-25 Astra Zeneca Ab Neurokinin antagonists for use as medicaments
US7441688B2 (en) * 2003-11-04 2008-10-28 Reactive Nanotechnologies Methods and device for controlling pressure in reactive multilayer joining and resulting product
US20050142495A1 (en) * 2003-10-09 2005-06-30 David Peter Van Heerden Methods of controlling multilayer foil ignition
US7121402B2 (en) * 2003-04-09 2006-10-17 Reactive Nano Technologies, Inc Container hermetically sealed with crushable material and reactive multilayer material
AU2002226687B9 (en) 2001-01-26 2005-10-20 Btg International Limited Benzylamine analogue
JP2007501715A (ja) * 2003-05-13 2007-02-01 リアクティブ ナノテクノロジーズ，インク． 反応性多層接合において熱波を制御する方法およびそれによって得られた製品
CA2570800A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 Wyeth Processes for preparing 6-alkyl-5-arylsulfonyl- dihydrophenanthridines
WO2014009872A1 (en) 2012-07-09 2014-01-16 Lupin Limited Tetrahydroquinazolinone derivatives as parp inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
FR2654725B1 (fr) * 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676053B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
EP0702681A1 (en) * 1993-06-07 1996-03-27 Merck & Co. Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO962543L (no) 1996-08-14
HUT76275A (en) 1997-07-28
SG52667A1 (en) 1998-09-28
US5965576A (en) 1999-10-12
FI962418A0 (fi) 1996-06-11
IL111970A0 (en) 1995-03-15
DK0734383T3 (da) 2002-10-14
PL315035A1 (en) 1996-09-30
EP0734383B1 (en) 2002-07-24
WO1995016682A1 (en) 1995-06-22
AU1247195A (en) 1995-07-03
HU9601568D0 (en) 1996-08-28
CN1142822A (zh) 1997-02-12
JPH09506608A (ja) 1997-06-30
DE69431069T2 (de) 2003-05-08
NO962543D0 (no) 1996-06-14
ATE221064T1 (de) 2002-08-15
NZ277291A (en) 1997-12-19
US5589489A (en) 1996-12-31
AU690951B2 (en) 1998-05-07
CA2176036A1 (en) 1995-06-22
ES2179094T3 (es) 2003-01-16
CZ171796A3 (en) 1996-09-11
PT734383E (pt) 2002-12-31
SK76396A3 (en) 1996-12-04
FI962418A (fi) 1996-06-11
US5705505A (en) 1998-01-06
IL111970A (en) 1999-03-12
EP0734383A1 (en) 1996-10-02
BR9408325A (pt) 1997-08-19
DE69431069D1 (de) 2002-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3819934B2 (ja) ニューロキニンａアンタゴニストとしての環状アミド誘導体
EP0630887B1 (en) 4-(aryl-substituted)-piperidines as neurokinin receptor antagonists
US5731309A (en) Substituted heteroalkyleneamine neurokinin antagonists
US5710169A (en) Therapeutic heterocycles
US5559131A (en) Carboxamide derivatives for treating asthma
US5521199A (en) Piperidinyl compounds as neurokinin receptor antagonists
US6090824A (en) Therapeutic neurokinin receptor antagonist compounds
US6147083A (en) Azospiro compounds as NK1 or NK2 antagonists
US5739149A (en) Substituted piperidinobutyl nitrogen-containing heterocyclic compounds and analogues thereof as neurokinin antagonists
EP0733051B1 (en) Bicyclic heterocycles as neurokinin a antagonists
JP3971809B2 (ja) 置換ヘテロ環
KR100509878B1 (ko) (4-피페리디닐)-1ｈ-2-벤조피란 유도체 및 이를 함유하는 정신병 치료용 약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20041116

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050215

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20060523

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20060616

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees