JPH09506608A - ニューロキニンａアンタゴニストとしての環状アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｑ¹、Ｑ²、Ｑ³およびＱ⁴が明細書に示したいずれかの意味を有する式Ｉの化合物、それらのＮ−オキシド、ならびにそれらの薬剤学的に許容しうる塩類がニューロキニンＡの非ペプチド系アンタゴニストであり、ぜん息などの治療に有用である。薬剤組成物、ならびに式Ｉの化合物および中間体の製造方法も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ニューロキニンＡアンタゴニストとしての環状アミド誘導体 本発明は、新規な環状アミド誘導体、より詳細にはニューロキニンとして知ら れる内因性神経ペプチドであるタキキニンのいずれかの薬理作用に対して、特に ニューロキニン２（ＮＫ２）受容体において拮抗する、新規なＮ−置換ベンゾ縮 合ラクタムに関するものである。これらの新規な環状アミド誘導体は、このよう な桔抗作用を目的とするいかなる場合にも有用である。たとえばこれらの化合物 はＮＫ２受容体が関与する疾患の処置に際して、たとえばぜん息およびそれに関 連する状態の処置に際して有用となりうる。本発明はその処置に使用するための 、新規な環状アミド誘導体を含有する薬剤組成物、それらの使用方法、ならびに 新規な環状アミド誘導体を製造するための方法および中間体をも提供する。 哺乳動物ニューロキニンは、末梢および中枢神経系に見出される一群のペプチ ド系神経伝達物質を含む。３種類の主要なニューロキニンは、サブスタンスＰ（ ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である 。少なくともＮＫＡのＮ−末端延長形もある。これら３種類の主要ニューロキニ ンに対して少なくとも３種類の受容体が知られている。それらの受容体は、それ ぞれニューロキニンアゴニストＳＰ、ＮＫＡおよびＮＫＢを好むそれらの相対的 選択性に基づいて、それぞれニューロキニン１（ＮＫ１）、ニューロキニン２（ ＮＫ２）およびニューロキニン３（ＮＫ３）受容体として分類される。末梢にお いてはＳＰおよびＮＫＡがＣ−求心性の感覚性ニューロン、すなわちＣ−繊維と して知られる非ミエリン形成神経終末を特色とするニューロンに局在し、これら のニューロンの選択的な脱分極またはＣ−繊維の選択的刺激により放出される。 Ｃ−繊維は気道上皮に位置し、タキキニンはぜん息性疾患（ａｓｔｈｍａｔｉｃ ｓ）に見られる多くの症状と明らかに平行する激しい作用を生じることが知られ ている。哺乳動物気道におけるタキキニンの放出または導入の作用には、気管支 収縮、微小脈管透過性増大、血管拡張、および肥満細胞活性化が含まれる。この ようにタキキニンはぜん息性疾患に見られる病理学的状態および気道過剰反応に 関与しており；放出されたタキキニンの作用の遮断はぜん息および関連状態の処 置に際して有用となりうる。ペプチド系ＮＫ２アンタゴニストが報告されている 。たとえばＬ−６５９、８７７として知られる環状ヘキサペプチドが選択的ＮＫ ２アンタゴニストとして報告されている。非ペプチド系ＮＫ２アンタゴニストも 、たとえば欧州特許出願公開（ＥＰＡ）第４２８４３４号、同４７４５６１号、 同５１２９０１号、同５１２９０２号、および同５１５２４０号、ならびに同５ ５９５３８号明細書に報告されている。本発明者らは一連の非ペプチド系ＮＫ２ アンタゴニストを見出し、これが本発明の基礎である。 本発明によれば、式Ｉ（構造式は、ローマ数字で表示される他の構造式と共に 、後記実施例の後に提示される）の化合物である本発明の化合物が提供される。 式中の Ｑ¹は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｊおよびＩ ｋの基の群から選択される基（Ｚにおいて結合）であり、その際 式Ｉａの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｒ^aaはＡｒもしくはＨｅｔで あり：Ｒ^abは水素であり、そしてＲ^acは水素もしくはヒドロキシであり、または Ｒ^acはＲ^adおよび既存の炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成するか、または Ｒ^acとＲ^adは一緒にジラジカル−（ＣＨ₂）_j−を形成し、ここでｊは１−５の整 数であり；またはＲ^abとＲ^acは一緒にジラジカル−（ＣＨ₂）_k−を形成し、ここ でｋは２−６の整数であり；またはＲ^abとＲ^acは一緒になってオキソもしくは式 ＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ^acＲ^afのジアルキルアミノアルキルオキシイミノで あり、ここでｑは整数２または３であり、Ｒ^aeおよびＲ^afは独立して水素もしく は（１−４Ｃ）アルキルであるか、または基ＮＲ^aeＲ^afはピロリジノ、ピペリジ ノもしくはモルホリノであり；そしてＺ^aは窒素または基ＣＲ^adであり、ここで Ｒ^adは水素であるか、またはＲ^adはＲ^acおよび既存の炭素−炭素結合と一緒に二 重結合を形成し； 式Ｉｂの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｚ^bは置換イミノ基Ｒ^baＮも しくはＲ^baＣＨ₂Ｎであり、ここでＲ^baは（３−７Ｃ）シクロアルキル、Ａｒま たはＨｅｔであり；またはＺ^bはジ置換メチレン基Ｒ^bb（ＣＨ₂）_p−Ｃ−Ｒ^bcで あり、ここでＲ^bbはＡｒまたはＨｅｔであり；ｐは整数０または１であり；Ｒ^bc は水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイルオキ シ、ＣＯＯＲ^bd（ここでＲ^bdは水素または（１−３Ｃ）アルキルである）、シア ノ、ＮＲ^beＲ^bfまたはＳＲ^bgであり、ここでＲ^beおよびＲ^bfは独立して水素、（ １−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルもしくは（１−４Ｃ）ア ルカノイルであるか、または基ＮＲ^beＲ^bfはピロリジノ、ピペリジノもしくはモ ルホリノであり；そしてＲ^bgは水素もしくは（１−４Ｃ）アルキルであるか；ま たはＲ^bcはそれが結合している炭素原子およびピペリジン環中の隣接炭素原子と 一緒に二重結合を形成し；またはＺ^bはジ置換メチレン基Ｒ^bhＣＲ^biであり、こ れはスピロ環式環を形成し、ここでＲ^bhはフェニルであり、これはオルト置換ジ ラジカルＸ^bによりＲ^biに連結し、その際フェニルＲ^bhはさらにハロ、（１−３ Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキルチ オ、（１−３Ｃ）アルキルスルフィニルおよび（１−３Ｃ）アルキルスルホニル から選択される置換基を保有することができ；ジラジカルＸ^bはメチレン、カル ボニルまたはスルホニルであり；そしてＲ^biはオキシまたは式−ＮＲ^bi−のイミ ノであり、ここでＲ^bjは水素または（１−３Ｃ）アルキルであり； 式Ｉｃの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｒ^caはＡｒもしくはＨｅｔで あり；そしてＺ^cはオキソ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたは式−ＮＲ^cb −のイミノであり、ここでＲ^cbは（１−３Ｃ）アルキルまたはＲ^ccＲ^cdＮ−（Ｃ Ｈ₂）_q−であり、ここでｑは整数２または３であり、Ｒ^ccおよびＲ^cdは独立して 水素もしくは（１−３Ｃ）アルキルであるか、または基Ｒ^ccＲ^cdＮはピロリジノ 、ピペリジノもしくはモルホリノであり； 式Ｉｄの基（その際Ｚはメチンを表す）について、Ｒ^daは水素、（１−６Ｃ） アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、α−ヒドロキシベンジル、スチリルまたはＲ^db−（１ −３Ｃ）アルキルであり、ここでＲ^dbはアリール、ピリジル、ピリジルチオまた は１−メチル−２−イミダゾリルチオであり、ここでＲ^daの芳香族の基または部 分は１個または２個以上のハロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１ −４Ｃ）アルコキシ置換基を保有することができ；Ｘ_dはオキシまたは−ＣＨＲ^{d c} であり；Ｒ^dcは水素、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ア ルカノイルオキシ、ＮＲ^ddＲ^deまたは（１−４Ｃ）アルカノイルアミノであり； Ｒ^ddおよびＲ^deは独立して水素もしくは（１−４Ｃ）アルキルであるか、または 基ＮＲ^ddＲ^deはピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり；ｐは整数０ または１であり；そしてＺ^dは単結合（Ｒ^daが水素であるか、またはｐが１であ る場合を除く）、メチレンまたはカルボニルであり； 式Ｉｅの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｊ^eは酸素、イオウまたはＮ Ｒ^eaであり、ここでＲ^eaは水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｒ^ebは水素 、（１−６Ｃ）アルキル（これはヒドロキシ置換基および／または１−３個のフ ルオロ置換基を保有しうる）、（３−６Ｃ）アルケニル（ここでビニル炭素は窒 素に結合していない）、２−ヒドロキシエチル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、 ＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒ^ecは水素、（１−６Ｃ）アルキル（これはヒドロキ シ置換基および／または１−３個のフルオロ置換基を保有しうる）、（３−６Ｃ ）シクロアルキル、（１−５Ｃ）アルコキシ（Ｊ^eが酸素である場合のみ）、（ ３−６Ｃ）シクロアルコキシ（Ｊ^eが酸素である場合のみ）、または式ＮＲ^edＲ^{e e} のアミノ基（０−７個の炭素原子を含む）であり、ここでＲ^edおよびＲ^eeはそ れぞれ独立して水素、（１−５Ｃ）アルキルもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキ ルであるか、または基ＮＲ^edＲ^eeはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオ モルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニ ル基は４−位に（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有しうる）であり； 式Ｉｆの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｊ^fは酸素、イオウまたはＮ Ｒ^faであり、ここでＲ^faは水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｌ^fは二価 の炭化水素基であり、その１−位が基Ｊ^fを保有する炭素に結合しており、二価 の基Ｌ^fトリメチレン、ｃｉｓ−プロペニレン、テトラメチレン、ｃｉｓ−ブテ ニレン、ｃｉｓ−ブト−３−エニレン、ｃｉｓ，ｃｉｓ−ブタジエニレン、ペン タメチレンおよびｃｉｓ−ペンテニレンから選択され、この二価の基Ｌ^f自身が １個または２個のメチル置換基を保有することができ； 式Ｉｇの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｚ^gは（１−８Ｃ）アルキル または（３−８Ｃ）シクロアルキルであり、これらは以下のものよりなる群から 選択される１個または２個以上の置換基を保有することができ：ハロ、（３−６ Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、 （１−５Ｃ）アルカノイルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、オキソ、イミノ （これは（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−５Ｃ）ア ルカノイルまたはアロイル置換基を保有しうる）、ヒドロキシイミノ（このヒド ロキシイミノは酸素上に（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニル置換基を保有しう る）、式ＮＲ^gaＲ^gbのアミノ基、式ＮＲ^gcＲ^gdのアミノ基、式Ｃ（＝ＮＲ^gg）Ｎ Ｒ^geＲ^gfのアミジノ基、および式ＣＯＮ（ＯＲ^gh）Ｒ^giのカルバモイル基；ただ しヒドロキシおよびオキソ置換基が一緒になってカルボキシ基を形成する基は除 外され、式ＮＲ^gaＲ^gdのアミノ基は０−７個の炭素原子を含み、Ｒ^gaおよびＲ^gb は独立して水素、（１−５Ｃ）アルキルもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルで あるか、または基ＮＲ^gaＲ^gbはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモル ホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは ４−位に（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有しうる）であり；そしてＲ^gcは水素 または（１−３Ｃ）アルキルであり、Ｒ^gdは（１−５Ｃ）アルカノイル、アロイ ルもしくはヘテロアロイルであるか；またはＲ^gdは式Ｃ（＝Ｊ^g）ＮＲ^geＲ^gfの 基であり、ここでＪ^gは酸素、イオウ、ＮＲ^ggまたはＣＨＲ^gjであり；アミノ基 ＮＲ^geＲ^gfは０−７個の炭素原子を含み、Ｒ^geおよびＲ^gfはそれぞれ独立して水 素、（１−５Ｃ）アルキルもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルであるか、また は基ＮＲ^geＲ^gfはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（また はそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１ −３Ｃ）アルキル置換基を保有しうる）であるか、またはＲ^geは水素もしくは（ １−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ^gfはＲ^ggと一緒になってエチレンもしくはトリメ チレン基を形成し；Ｒ^ggは水素、（１−４Ｃ）アルキルであるか、またはＲ^gfと 一緒になってエチレンもしくはトリメチレン基を形成し；Ｒ^giはシアノ、ニトロ またはＳＯ₂Ｒ^gkであり、Ｒ^gkは（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニルであり； Ｒ^ghおよびＲ^giは独立して（１−３Ｃ）アルキルであり；そしてＺ^g上の置換基 であるか、またはＺ^g上の置換により形成される環式基は、炭素上にさらに置換 基として１個または２個以上の（１−３Ｃ）アルキル基を保有することができ； 基Ｚ^gの一部であるアリールまたはヘテロアリール基は１個または２個以上のハ ロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメ チル またはニトロ置換基を保有することができ； 式Ｉｈの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｇ^hは単結合、二重結合また は二価の炭化水素基を表し；Ｊ^hはＧ^hが二重結合を表す場合は環に単結合により 結合した基を表すか、または他の場合は二重結合により結合した基を表し；Ｍ^h は異種原子、置換された異種原子、または単結合を表し；Ｌ^hは炭化水素基を表 し、その１−位がＭ^hに結合しており；Ｇ^h、Ｊ^h、Ｍ^hおよびＬ^hの意味は以下の ものから選択され： （ａ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはオキソまたはチオキソであり；Ｍ^hはオキシ 、チオまたはＮＲ^haであり；かつＬ^hはＬ^haである； （ｂ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはＮＲ^hbであり；Ｍ^hはＮＲ^haであり；かつＬ^h はＬ^haである； （ｃ）Ｇ^hは二重結合であり；Ｊ^hはＯＲ^ha、ＳＲ^haまたはＮＲ^hcＲ^hdであり； Ｍ^hは窒素であり；かつＬ^hはＬ^haである； （ｄ）Ｇ^hはメチレンであり、これは１個または２個のメチル置換基を保有す ることができ；Ｊ^hはオキソ、チオまたはＮＲ^heであり；Ｍ^hはオキシ、チオ、ス ルフィニル、スルホニルまたはＮＲ^haであり；かつＬ^hはＬ^hdである； （ｅ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはオキソ、チオキソまたはＮＲ^heであり；Ｍ^h は窒素であり；かつＬ^hはＬ^hcである； （ｆ）Ｇ^hはメチンであり、これは（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有するこ とができ；Ｊ^hはオキソ、チオキソまたはＮＲ^heであり；Ｍ^hは窒素であり；かつ Ｌ^hはＬ^hdである； （ｇ）Ｇ^hはｃｉｓ−ビニレンであり、これは１個または２個のメチル置換基 を保有することができ；Ｊ^hはオキソ、チオキソまたはＮＲ^heであり；Ｍ^hは窒素 であり；かつＬ^hはＬ^heである；および （ｈ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはオキソまたはチオキソであり；Ｍ^hは単結合 であり；かつＬ^hはＬ^hfである；これらにおいて Ｒ^haは水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｒ^hbは水素、（１−３Ｃ）ア ルキル、シアノ、（１−３Ｃ）アルキルスルホニルまたはニトロであり；Ｒ^hcお よびＲ^hdは独立して水素もしくは（１−３Ｃ）アルキルであるか、または基ＮＲ^hc Ｒ^hdはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ −オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１−３Ｃ） アルキル置換基を保有しうる）であり；Ｒ^heは水素または（１−３Ｃ）アルキル であり；Ｌ^haはエチレン、ｃｉｓ−ビニレン、トリメチレンまたはテトラメチレ ンであり、この基Ｌ^ha自身が１個または２個のメチル置換基を保有することがで き；Ｌ^hbはエチレンまたはトリメチレンであり、この基Ｌ^hb自身が１個または２ 個のメチル置換基を保有することができ；Ｌ^hcはプロプ−２−エン−１−イリデ ン−３−イルであり、この基Ｌ^hc自身が１個または２個のメチル置換基を保有す ることができ；Ｌ^hdはｃｉｓ−ビニレンであり、この基Ｌ^hd自身が１個または２ 個のメチル置換基を保有することができ；Ｌ^heはメチンであり、この基Ｌ^he自身 が（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有することができ；そしてＬ^hfは４−オキサ ブタン−１，４−ジイルであり； 式Ｉｊの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｘ^jは（１−６Ｃ）アルキル 、−ＣＨ₂ＯＲ^ja、−ＣＨ₂ＳＲ^ja、−Ｈ₂Ｓ（Ｏ）Ｒ^jg、−Ｈ₂Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^jg、 −ＣＯＲ^ja、ＣＯＯＲ^ja、−Ｃ（＝Ｊ^ja）ＮＲ^jbＲ^jc、−Ｃ（Ｒ^ja）（ＯＲ^jd） （ＯＲ^je）、−ＣＨ₂Ｎ(Ｒ^ja)Ｃ(＝Ｊ^ja)Ｒ^jf、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^ja）ＣＯＯＲ^jg、 または−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^ja）Ｃ（＝Ｊ^ja）ＮＲ^jbＲ^jcであり；Ｂ^jは直接結合であり 、かつＬ^jは炭化水素鎖であり、その１−位がＢ^jに結合しており、Ｌ^jはトリメ チレン、テトラメチレン、ｃｉｓ−１−ブテニレンおよびｃｉｓ，ｃｉｓ−ブタ ジエニレンから選択されるか；またはＢ^jはＮ（Ｒ^jh）であり、かつＬ^jはエチレ ン、トリメチレンおよびｃｉｓ−ビニレンから選択される炭化水素鎖であるか； またはＢ^jはＮであり、かつＬ^jは炭化水素鎖であり、その１−位がＢ^jに結合し ており、Ｌ^jはｃｉｓ，ｃｉｓ−プロプ−２−エン−１−イリジン−３−イルで あり；Ｊ^jおよびＪ^jaは独立して酸素またはイオウであり；Ｒ^ja、Ｒ^jfおよびＲ^{j h} は独立して水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ^jbおよびＲ^jcは独立し て水素もしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか；または基ＮＲ^jbＲ^jcはピロリジ ノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もし くはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１−３Ｃ）アルキル置換基を 保有しうる）であり；Ｒ^jdおよびＲ^jeは独立して（１−３Ｃ）アルキルであるか 、また は一緒になってエチレンおよびトリメチレンから選択される二価の炭化水素鎖を 形成し；Ｒ^jgは（１−６Ｃ）アルキルであり；そして 式Ｉｋの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｚ^kは式ＩＩの窒素結合した 基であり、式中のＥ¹、Ｅ²、Ｅ³およびＥ⁴は二価の４員鎖（−Ｅ¹＝Ｅ²−Ｅ³＝ Ｅ⁴−）を形成し、ここでＥ¹、Ｅ²、Ｅ³およびＥ⁴はそれぞれメチンであるか； またはＥ¹、Ｅ²、Ｅ³およびＥ⁴のうち１個または２個は窒素であり、残りのＥ¹ 、Ｅ²、Ｅ³およびＥ⁴はメチンであり；さらにメチンであるＥ¹、Ｅ²、Ｅ³および Ｅ⁴のうち１個または２個以上はハロ、（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（ １−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルチオ、（１−３Ｃ）アルキルスル フィニルまたは(１−３Ｃ)アルキルスルホニル置換基を保有することができ；基 Ｆ^k、Ｇ^kおよびＩ^k（Ｘ^k）は以下のものから選択され： （ａ）Ｇ^kは直接結合であり、Ｉ^k（Ｘ^k）は式＝Ｃ（Ｚ^k）−を有する基であり 、かつＦ^kは−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択される基である； （ｂ）Ｇ^kは直接結合であり、Ｉ^k（Ｘ^k）は式−Ｃ（＝Ｊ^k）−を有する基であ り、かつＦ^kは-Ｎ（Ｒ^kf）−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂− Ｎ(Ｒ^kf)−および−ＣＨ＝Ｎ−から選択される基である； （ｃ）Ｇ^kは式−ＣＨ₂−を有する基であり、Ｉ^k（Ｘ^k）は式−Ｃ（＝Ｊ^k）− を有する基であり、かつＦ^kは−ＣＨ₂−および−Ｎ（Ｒ^kf）−から選択される； ならびに （ｄ）Ｇ^kは−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｎ＝ＣＨ −から選択され、Ｉ^k（Ｘ^k）は式−Ｃ（＝Ｊ^k）−を有する基であり、かつＦ^kは 直接結合である； ここで Ｊ^kは酸素またはイオウであり；Ｚ^kは−ＯＲ^ka、−ＳＲ^ka、−ＣＯＲ^ka、−Ｃ ＯＯＲ^ka、−Ｃ（＝Ｊ^ka）ＮＲ^kbＲ^kcまたは−Ｃ（Ｒ^ka）（ＯＲ^kd）（ＯＲ^ke） であり；Ｊ^kaは酸素またはイオウであり；Ｒ^kaおよびＲ^kfは独立して水素または (１−６Ｃ)アルキルであり；Ｒ^kbおよびＲ^kcは独立して水素もしくは（１−６Ｃ ）アルキルであるか；または基ＮＲ^kbＲ^kcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリ ノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピ ペラ ジニルは４−位に（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有しうる）であり；Ｒ^kdおよ びＲ^keは独立して（１−３Ｃ）アルキルであるか、またはＲ^kdとＲ^keは一緒にな ってエチレンまたはトリメチレンを形成し；あるいはＺ^kはフタルイミド、スク シンイミド、マレイミド、グルタルイミド、ならびに３−オキサ−、３−チア− および３−アザグルタルイミドから選択されるイミド基であり、ここでイミド基 は１個または２個以上の（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有することができ、さ らにフタルイミドの芳香族部分は１個または２個以上のハロ、ヒドロキシまたは （１−３Ｃ）アルコキシ置換基を保有することができ；そして式中の Ｑ¹について、Ａｒはフェニル基またはオルト縮合した、環原子９、１０の二 環式炭素環基であり、その際少なくとも１個の環は芳香族であり、この基Ａｒは 置換されていないか、またはハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ） アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、メルカプ ト、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^xa、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−５Ｃ）アルカノイル オキシ、ニトロ、ＮＲ^xbＲ^xc、ＮＲ^xdＲ^xe、Ｃ（＝ＮＲ^xf）ＮＲ^xgＲ^xh、ＣＯＮ Ｒ^xbＲ^xcおよびＣＯＯＲ^xjから選択される１個または２個以上の置換基を保有す ることができ、ここでｎは整数０、１または２であり；Ｒ^xaは（１−６Ｃ）アル キル、（３−６Ｃ）シクロアルキルまたはフェニル（このフェニルはハロ、トリ フルオロメチル、(１−３Ｃ)アルキルまたは（１−３Ｃ）アルコキシ置換基を保 有しうる）であり；基ＮＲ^xbＲ^xcは０−７個の炭素原子を含み、Ｒ^xbおよびＲ^xc はそれぞれ独立して水素、（１−５Ｃ）アルキルもしくは（３−６Ｃ）シクロア ルキルであるか、または基ＮＲ^xbＲ^xcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、 チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラ ジニルは４−位に（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有しうる）であり；Ｒ^xdは水 素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ^xeは（１−５Ｃ）アルカノイル、ベン ゾイルまたは式Ｃ（＝Ｊ^x）ＮＲ^xgＲ^xhの基であり、ここでＪ^xは酸素、イオウ、 ＮＲ^xfまたはＣＨＲ^xiであり；Ｒ^xfは水素、(１−５Ｃ)アルキルであるか、また はＲ^xgと一緒にエチレンまたはトリメチレンジラジカルを形成し、基ＮＲ^xgＲ^xh は０−７個の炭素原子を含み、Ｒ^xgおよびＲ^xhはそれぞれ独立して水素、（１− ５Ｃ）アルキルもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲ^xg Ｒ^xhはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ− オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１−３Ｃ）ア ルキル置換基を保有しうる）であり；またはＲ^xgはＲ^xfと一緒にエチレンまたは トリメチレンジラジカルを形成し、Ｒ^xhは水素または（１−５Ｃ）アルキルであ り；Ｒ^xiはシアノ、ニトロ、（１−５Ｃ）アルキルスルホニルまたはフェニルス ルホニルであり；Ｒ^xjは水素、（１−５Ｃ）アルキルまたはベンジルであり；Ｈ ｅｔは、炭素、ならびに酸素、イオウおよび窒素から選択される１−４個の異種 原子から構成される５もしくは６個の環原子を含む単環式芳香環、またはプロペ ニレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはベンゾ−ジラジカルを縮合する ことによりそれから誘導されたオルト縮合二環式複素環の環炭素原子を介して結 合した基（またはその安定なＮ−オキシド）であり、この基Ｈｅｔは置換されて いないか、または炭素において前記にＡｒにつき定めた置換基１個または２個以 上で置換されていてもよく、かつ窒素において（１−３Ｃ）アルキルで置換され ていてもよく； Ｑ²は式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆおよびＩＩｇの基 の群から選択されるベンゾ縮合ラクタム基であり、これらにおいてＪは酸素また はイオウであり；Ｍ¹はＣＲ^FまたはＮであり；Ｍ²はメチレン、エチレン、ｃｉ ｓ−ビニレン、カルボニルまたはチオカルボニルであり；Ｍ³はメチレン、カル ボニル、チオカルボニルまたはスルホニルであり；Ｍ⁴はカルボニル、チオカル ボニルまたはスルホニルであり；ただし式ＩＩｇの基においてＭ³およびＭ⁴のう ち１個、かつ１個のみがスルホニルであり；Ｒ^Aは水素または（１−３Ｃ）アル キルであり；基Ｒ^B、Ｒ^C、Ｒ^DおよびＲ^Eはそれぞれ水素であるか；またはＲ^B、 Ｒ^C、Ｒ^DおよびＲ^Eのうち１個または２個以上はハロ、トリフルオロメチル、ヒ ドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アル キルチオ、（１−３Ｃ）アルキルスルフィニルおよび（１−３Ｃ）アルキルスル ホニルから独立して選択される置換基であり、Ｒ^B、Ｒ^C、Ｒ^DおよびＲ^Eのうち他 のものはそれぞれ水素であり；またはＲ^B、Ｒ^C、Ｒ^DおよびＲ^Eのうち２個の隣接 基はメチレンジオキシ置換基を形成し、Ｒ^B、Ｒ^C、Ｒ^DおよびＲ^Eのうち他のもの は水素であり；Ｒ^Fは水素、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシまたは（１− ３Ｃ）アルキルであり； Ｑ³は水素または（１−３Ｃ）アルキルであり：そして Ｑ⁴はフェニルであり、これはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１ −３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキル、メチレンジオキシ（１−３Ｃ）ア ルコキシカルボニルおよび（１−３Ｃ）アルキルチオから独立して選択される置 換基１個または２個を保有することができ；またはＱ⁴はチエニル、イミダゾリ ル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルもしくはナフチルであり、これらはいずれもハロ 置換基を保有することができ；またはＱ⁴はビフェニリルであり；またはＱ⁴は炭 素結合したインドリルであり、これは１−位にベンジル置換基を保有することが できる； あるいは（Ｚ^dがカルボニルである場合を除く）Ｄが示すピペリジノ窒素の(ま たはＺ^aが窒素である場合にＱ¹の塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド； あるいはその薬剤学的に許容しうる塩； あるいは（Ｚ^dがカルボニルである場合を除く）その第四アンモニウム塩であ って、Ｄが示すピペリジノ窒素（またはＺ^aが窒素である場合にＱ¹の塩基性ピペ ラジニル窒素）が四価共有原子価（ｑｕａｄｒｉｃｏｖａｌｅｎｔ）アンモニウ ム窒素であり、その際窒素上の第４基Ｒ¹が（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジ ルであり、かつ付随する対向イオン（ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）Ａが薬剤学的に許 容しうるアニオンである塩。 本発明のサブグループは、式ＩＩＩの化合物またはその薬剤学的に許容しうる 塩であって、式中のＱ^1aが式Ｉの化合物につき前記に定めた式Ｑ¹の基であり、 その際Ｚが窒素を表し、かつＱ^2aが式Ｉの化合物につき前記に定めた式ＩＩａま たはＩＩｂの基である化合物である。 本発明の他のサブグループは、式Ｉの化合物において、Ｑ⁴がフェニルであり 、これはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（ １−３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立して選択される置換基１個 または２個を保有することができ；またはＱ⁴がチエニル、イミダゾリル、ベン ゾ［ｂ］チオフェニルもしくはナフチルであり、これらはいずれもハロ置換基を 保有することができ；またはＱ⁴がビフェニリルであり；またはＱ⁴は炭素結合し た インドリルであり、これは１−位にベンジル置換基を保有することができ；ある いは（Ｚ^dがカルボニルである場合を除く）Ｄが示すピペリジノ窒素の（または Ｚ^aが窒素である場合にＱ¹の塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド；あるい はその薬剤学的に許容しうる塩；あるいは（Ｚ^dがカルボニルである場合を除く ）その第四アンモニウム塩であって、Ｄが示すピペリジノ窒素（またはＺ^aが窒 素である場合にＱ¹の塩基性ピペラジニル窒素）が四価共有原子価アンモニウム 窒素であり、その際窒素上の第４基Ｒ¹が（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジル であり、かつ付随する対向イオンＡが薬剤学的に許容しうるアニオンである塩で ある化合物である。 式Ｉ（またはＩＩＩ）の化合物が１個または２個以上の不斉置換された炭素原 子を含み、従ってその化合物が光学活性形、ラセミ形および／またはジアステレ オマー形で単離されうることは自明であろう。本発明化合物は互変異性を示す場 合がある。本発明化合物は多形性を示す場合もある。本発明はラセミ形、光学活 性形、ジアステレオマー形、互変異性形、多形もしくは立体異性形、またはその 混合物であって、ＮＫ２アンタゴニスト特性を備えたものをいずれも包含すると 解すべきであり、光学活性形を製造する方法（たとえばラセミ形の分割によるか 、または光学活性である出発物質からの合成による）、および後記の標準試験法 によりＮＫ２アンタゴニスト特性を測定する方法は当技術分野で周知である。た とえば特定の形を少なくとも９５％、９８％または９９％鏡像異性体過剰に（ｅ ｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｅｓｓ）含有することを特色とする光学的に純粋 な形の式Ｉ（またはＩＩＩ）の化合物を使用することが好ましいであろう。たと えば特定の形を少なくとも９５％、９８％または９９％鏡像異性体過剰に含有す ることを特色とする、構造式中に＊で指示した中心において（Ｒ）−または（Ｓ ）−立体配置をもつ形の式Ｉ（またはＩＩＩ）の化合物、またはその特定のジア ステレオマーを使用することが好ましいであろう。 本明細書においてＲ^aa、Ｒ^ab、Ｒ^A、Ｒ^B、Ｒ¹、Ｒ²などは基の総称であり、他 の意味はない。総称“（１−６Ｃ）アルキル”は直鎖および分枝鎖両方のアルキ ル基を含むが、個々のアルキル基、たとえば“プロピル”という表示は直鎖（“ ノルマル”）基のみを含み、分枝鎖異性体、たとえば“イソプロピル”は具体的 に述べられることを理解すべきである。同様な取り決めが他の総称、たとえばア ルコキシ、アルカノイルなどについても適用される。ハロはフルオロ、クロロ、 ブロモまたはヨードである。アリール（より具体的に定めた場合を除く）はフェ ニル基、または約９−１０個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環基であっ て、少なくとも１つの環が芳香族であるものを表す。ヘテロアリール(より具体 的に定めた場合を除く)は、以下のものの環炭素を介して結合した基を包含する: 炭素原子からなる５個の環原子ならびに酸素、イオウおよび窒素から選択される １−４個の異種原子を含むか、または炭素原子からなる６個の環原子および１個 または２個の窒素原子を含む単環式芳香環、ならびにそれから誘導される、約８ −約１０個の原子のオルト縮合二環式複素環、特にベンゾ誘導体、またはプロペ ニレン、トリメチレンもしくはテトラメチレンジラジカルをそれに縮合させるこ とにより誘導されたもの、ならびにその安定なＮ−オキシド。アロイルはアリー ルカルボニルである；ヘテロアロイルはヘテロアリールカルボニルである。 薬剤学的に許容しうる塩は、生理学的に許容しうるアニオンを供給する酸によ り製造されるものである。 前記の式ＩまたはＩＩＩの化合物につき、基またはその部分（たとえば（１− ３Ｃ）アルキルについての具体的な意味は（１−３Ｃ）アルコキシまたは（１− ３Ｃ）アルキルスルフィニルのアルキル部分についての具体的な意味を提示する ）、置換基および範囲についての具体的な意味を以下に挙げるが、それらは説明 のためのものにすぎず、基および置換基につき定義された範囲内の他の定義され た意味または他の意味を除外するものではない。 Ａｒについての具体的な意味はフェニルであり、それは置換されていないか、 またはクロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシもしくはメチルスルフィニル置換 基を保有しうる。Ｈｅｔについての具体的な意味はフリル、チエニル、２−イミ ダゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジルまたはピリミジ ニルであり、その環は置換されていないか、またはクロロ、メチル、メトキシ、 ヒドロキシ、メチルスルフィニル、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボ ニル置換基を保有しうる。アリールについての具体的な意味はフェニルである。 ヘテロアリールについての具体的な意味はフリル、ピリジルまたはピリミジニル である。ハロについての具体的な意味はクロロまたはブロモである。（１−３Ｃ ）アルキルについての具体的な意味はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロ ピルであり；（１−４Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり；（１−５Ｃ）アルキル についてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ −ブチル、ペンチルまたはイソペンチルであり；（１−６Ｃ）アルキルについて はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル 、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシルであり；そして（１− ８Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペン チル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−プロピルブチルまた はオクチルである。（３−６Ｃ）シクロアルキルについての具体的な意味はシク ロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；（３−７Ｃ）シクロ アルキルについてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシ クロヘプチルであり；（３−８Ｃ）シクロアルキルについてはシクロプロピル、 シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである 。（３−６Ｃ）アルケニルについての具体的な意味はアリル、２−ブテニルまた は３−メチル−２−ブテニルである。（１−４Ｃ）アルカノイルについての具体 的な意味はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはイソブチリルで あり；そして（１−５Ｃ）アルカノイルについての具体的な意味はホルミル、ア セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリルまた はピバロイルである。 Ａｒについてのより具体的な意味はフェニルであり、それは置換されていない か、またはメトキシ、ヒドロキシもしくはメチルスルフィニル置換基を保有しう る。Ｈｅｔについてのより具体的な意味はピリジルまたはピリミジニルであり、 その環は置換されていないか、またはメトキシ、ヒドロキシまたはメチルスルフ ィニル置換基を保有しうる。ヘテロアリールについてのより具体的な意味はピリ ジルである。ハロについてのより具体的な意味はクロロである。（１−３Ｃ）ア ルキルについてのより具体的な意味はメチルであり；（１−４Ｃ）アルキルにつ いてはメチルまたはエチルであり；（１−５Ｃ）アルキルについてはメチル、エ チ ル、プロピルまたはイソプロピルであり；（１−６Ｃ）アルキルについてはメチ ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルで あり；そして（１−８Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、１−エチルプロピルまたは１−プロピルブチルである。（３−６Ｃ） シクロアルキルについてのより具体的な意味はシクロプロピルまたはシクロペン チルであり；（３−７Ｃ）シクロアルキルについてはシクロプロピルまたはシク ロペンチルであり；（３−８Ｃ）シクロアルキルについてはシクロプロピル、シ クロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。（３−６Ｃ）アル ケニルについてのより具体的な意味はアリルである。（１−４Ｃ）アルカノイル についてのより具体的な意味はホルミルまたはアセチルであり；そして（１−５ Ｃ）アルカノイルについてのより具体的な意味はホルミル、アセチル、プロピオ ニル、ブチリルまたはイソブチリルである。 具体的な一群の化合物は、Ｊ^e、Ｊ^f、Ｊ^g、Ｊ^j、Ｊ^ja、Ｊ^kおよびＪ^kaが酸素 であり、Ｊ^hがオキソであり；Ｍ¹がＣＨまたはＮであり；Ｍ²がメチレンまたは カルボニルであり；Ｍ³がメチレン、カルボニルまたはスルホニルであり；Ｍ⁴が カルボニルまたはスルホニルであり；Ｒ^Aが水素、メチルまたはエチルであり； Ｒ^B、Ｒ^C、Ｒ^DおよびＲ^Eがそれぞれ水素であるか、またはＲ^B、Ｒ^C、Ｒ^Dおよび Ｒ^Eのうちの１つがメトキシ、水素、メチルチオ、メチルスルフィニルもしくは メチルスルホニルであり、かつＲ^B、Ｒ^C、Ｒ^DおよびＲ^Eのうちの他のものが水素 であり；Ｑ³が水素であり、Ｑ⁴がフェニルであり、これはハロ、トリフルオロメ チルおよびメチレンジオキシから選択される１個または２個の置換基を保有する ことができるものである。 Ｑ¹についての具体的な意味は以下のものである：４−ベンジルピペリジノ、 ４−（３−メトキシフェニル）ピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルフェ ニル）ピペリジノ、４−（２−ピリジル）ピペリジノ、４−（３−ピリジル）ピ ペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルピリド−３−イル）ピペリジノ、４− ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリ ジノ、４−（Ｎ−フェニルアセトアミド）ピペリジノ、４−（２−ヒドロキシエ チル）ピペリジノ、４−（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）ピペリジノ、 ４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジノ、４−（２−オキソピペリ ジノ）ピペリジノ、４−（２−チオキソピペリジノ）ピペリジノ、４−（２−オ キソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ、４−エトキシカルボニル− ４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−メトキシカルボニル−４−（２ −オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ、４−（１−オキソイソ インドリン−２−イル）ピペリジノ、４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベン ゾイミダゾール−１−イル）ピペリジノまたは４−（２−オキソ−１，２，３， ４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ピペリジノ。 Ｑ¹についてのより具体的な意味は４−（２−メチルスルフィニルフェニル） ピペリジノである。 Ｑ²についての具体的な意味は、たとえば式ＩＩａ、およびＩＩｂ、ＩＩｃま たはＩＩｇの基、より具体的には式中のＪが酸素であり、かつＭ⁴がカルボニル のものである。Ｑ²についてのより具体的な意味は式ＩＩａまたはＩＩｂの基、 より具体的にはＪが酸素であり、Ｍ¹がＣＨまたはＮであり、かつＲ^Aがメチルの ものである。 Ｑ³についての具体的な意味は水素である。 Ｑ⁴ついての具体的な意味は、たとえば３，４−ジクロロフェニルまたは３， ４−メチレンジオキシフェニルである。 Ｒ¹についての具体的な意味はメチルまたはベンジルであり、Ａについてはた とえばクロリド、プロミドまたはメタンスルホネートである。 具体的な一群の式ＩＩＩの化合物は、Ｑ^1aが式Ｉｆ、ＩｈもしくはＩｇの基で あり、式中のＪが酸素であり、かつＭ¹がＣＨもしくはＮであり、その際基およ び置換基が前記に定めた任意の意味、具体的な意味もしくはより具体的な意味を もつもの；またはその薬剤学的に許容しうる塩である。 さらに具体的な一群の式ＩまたはＩＩＩの化合物は： Ｑ¹（またはＱ^1a）がＱ¹についての具体的な意味として前記に挙げた意味から 選択されるものであり； Ｑ²が式ＩＩａであり、式中のＪが酸素であり；Ｍ¹がＣＨであり；Ｒ^Aが（１ −３Ｃ）アルキルであり；Ｒ^B、Ｒ^C、Ｒ^DおよびＲ^Eがそれぞれ水素であるか、ま たはＲ^Cがメトキシであり、Ｒ^B、Ｒ^CおよびＲ^Dが水素であり； Ｑ³が水素であり；かつ Ｑ⁴が３，４−ジクロロフェニルであるもの； またはその薬剤学的に許容しうる塩である。 この群の化合物のうち、式Ｉおよび式ＩＩＩに＊で指示した中心が（Ｓ）−立 体配置であり、かつその隣接炭素（２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン 部分の３−炭素）が（Ｒ）−立体配置であるものが好ましい。 一般に式ＩまたはＩＩＩの化合物について、立体化学的特性が前記に定めたも のに対応することが好ましいが、（Ｒ）−または（Ｓ）−などの不斉中心の表示 は命名に関する配列規則のため個々の分子に応じて異なる可能性がある。 式Ｉ（および式ＩＩＩ）の具体的な化合物は後記の実施例に記載される。 式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩類には、生理学的 に許容しうるアニオンを与える強い無機酸または有機酸、たとえば塩酸、硫酸、 リン酸、メタンスルホン酸またはパラトルエンスルホン酸を用いて調製されたも のが含まれる。 式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物は、構造的に類似の複素環式化合物の製造に 関して化学技術分野で知られている方法を含む方法により製造しうる。前記式Ｉ （または式ＩＩＩ）の化合物を製造するためのそれらの方法および中間体は本発 明の他の観点として提供され、以下の方法により説明される。その際、基の総称 の意味は別途指示しない限り前記に定めたものである： （ａ）Ｚが窒素を表す式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物については、式ＩＩＩ ａのピペリジン（式中のＱ^1aが、前記においてＺが窒素を表す式Ｉの化合物につ き定めた式Ｑ¹の基である）を式ＩＶ（または式ＩＶａ）のアルデヒドで還元ア ルキル化によりアルキル化する。アルキル化は好ましくは一般的な還元アルキル 化により、たとえば実施例１の記載に従って、酸触媒によりイミナム塩（ｉｍｍ ｉｎｕｍ ｓａｌｔ）をその場で形成したのちアルコール性溶剤中においてナト リウムシアノボロヒドリドで還元することにより実施される。 （ｂ）式ＩＩＩａのピペリジンを式Ｖ（または式Ｖａ）のアルキル化剤（Ｙは 脱離基である）でアルキル化する。Ｙについての一般的な意味には、たとえばヨ ーダイド、プロミド、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフ ルオロメタンスルホネートなどが含まれる。この反応は標準的な条件下に、たと えば適切な溶剤中で−２０から１００℃の範囲、好ましくは０から５０℃の範囲 の温度で実施しうる。 （ｃ）式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物の、△で指示したピペリジノ窒素のＮ −オキシドについては、式Ｉの化合物の、△で指示したピペリジノ窒素を一般的 な方法で、たとえばメタノール中の過酸化水素、過酢酸、不活性溶剤（たとえば ジクロロメタン）中の３−クロロペルオキシ安息香酸、またはアセトン中のジオ キサンを用いて酸化する。 （ｄ）式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物の、△で指示したピペリジノ窒素の第 四アンモニウム塩については、式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物の、△で指示し たピペリジノ窒素を式Ｒ¹Ｙのアルキル化剤でアルキル化するか、または式ＩＩ Ｉｂのピペリジンを式Ｖ（式中のＹは脱離基である）のアルキル化剤でアルキル 化し、次いで必要であれば対向イオンＹを常法により異なる対向イオンＡに交換 する。Ｙについての一般的な意味には、前記に挙げたものが含まれる。対向イオ ンの交換は“Ａ”形の塩基性イオン交換樹脂を用いて行うのが好都合であろう。 （ｅ）Ｑ¹が式Ｉｄのものである式Ｉの化合物については、対応する式ＶＩの 出発物質の二重結合を常法により還元する。 （ｆ）Ｑ¹が式Ｉｄのものである式Ｉの化合物については、式ＶＩａの化合物 の窒素を常法により式Ｒ^da−（Ｘ^d）_p−Ｚ^d−の基で置換する。 （ｇ）スルフィニル基を保有する式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物については 、スルフィド基を保有する対応する式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物のイオウを 常法により酸化する。 （ｈ）スルホニル基を保有する式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物については、 対応する式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物のスルフィド基またはスルフィニル基 を常法により酸化する。 （ｉ）芳香族ヒドロキシ基を保有する式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物につい ては、芳香族アルコキシ基を保有する対応する式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物 のエーテルを常法により開裂する。 前記方法のすべてまたは一部において所望により保護基を用いることが望まし い場合がある；次いで保護基は最終化合物を形成すべき時点で除去することがで きる。 次いで前記プロセスのいずれについても、式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しう る塩が必要である場合は、それは式Ｉの化合物を生理学的に許容しうる対向イオ ンを与える酸と反応させることにより、または他のいずれかの常法により得られ る。 本発明化合物の種々の任意の置換基のうち特定のものは、前記プロセスの前ま たは直後に、標準的な芳香族置換反応により導入するか、または一般的な官能基 修飾法により形成することができ、それらが本発明の方法の観点に包含されるこ とも自明であろう。それらの反応および修飾法には、たとえばニトロまたはハロ ゲノの導入およびニトロの還元が含まれる。それらの方法に関する試薬および反 応条件は化学技術分野で周知である。 前記方法に必要な出発物質が市販されていない場合、それらは複素環化学の標 準法、構造的に類似する既知化合物の合成と同様な方法（特に前記の欧州特許出 願公開明細書およびそれらの関連文献に記載のもの）、および前記方法または実 施例に記載した方法と同様な方法から選択される方法で製造することができる。 出発物質およびそれらの製造方法は本発明の他の観点である。 反応経路ＩおよびＩＩに式ＩＶおよびＶの出発物質（または対応する式ＩＶａ およびＶａの化合物）の製造についての一般的合成経路を概説する。たとえば式 Ｘのアリール酢酸（式中のＲ²はヒドロキシである）、対応する式Ｘのエステル （式中のＲ²は、たとえばメトキシまたはエトキシである）、または式Ｘのアミ ド（たとえばＲ²が（Ｒ）−または（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソピロリジ ン−１−イルであるキラルアミド）を式Ｒ³ＣＨ²Ｙの化合物［式中のＲ³は保護 された、または潜在性の、ヒドロキシメチル基またはホルミル基、たとえばテト ラヒドロピラン−２−イルオキシメチル、ビニルまたはジメトキシメチル（また は他のアセタール）であり、Ｙは前記の脱離基である］でアルキル化して、式Ｘ Ｉの置換酸誘導体（またはＱ³が水素である式ＸＩＩの置換誘導体）を得る。Ｑ³ が水素でない式ＸＩＩの化合物については、式ＸＩの酸誘導体を式Ｑ³Ｙのアル キル化剤でさらにアルキル化することができる。あるいは式Ｘの化合物をまず式 Ｑ³Ｙのアルキル化剤でアルキル化して式ＸＩＩＩの置換誘導体となし、次いで 式Ｒ³ＣＨ₂Ｙの化合物でアルキル化して、式ＸＩＩの置換エステル誘導体を得る ことができる。式ＸＩＩの中間化合物は常法により、たとえばＲ²がヒドロキシ である式ＸＩＩの酸を分割することにより、またはキラルアミンのアミド、たと えば前記のものをアルキル化することにより、＊で指示した中心において光学的 に純粋な形で製造するのが好都合であり、または好ましいであろう。 次いで式ＸＩＩの化合物の基−ＣＯＲ²をベンゾ縮合ラクタム基Ｑ²に変換する ことができる。Ｑ²が炭素結合基である化合物については、式ＸＩＩのカルボニ ル炭素が構造式中に＊で指示した炭素に結合するＱ²の炭素となることが好都合 である。たとえば式ＩＩａまたはＩＩｂの環系において、Ｊが酸素であり、かつ Ｍ¹がＣＨであるものについては、式ＸＩＩのエステルまたは対応する式ＸＩＩ のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを、二金属化ベンズアミドまたはｏ−トルア ミド、たとえば実施例１−７に記載したリチウム誘導体、または対応するジクロ ロセリウムもしくはジクロロランタン誘導体と縮合させ、さらに処理して環Ｑ² を形成することができる。単一ジアステレオマーを得るためには、実施例２．ｃ に記載した還元に際してヨウ化亜鉛およびナトリウムシアノボロヒドリドを用い ることが好ましいであろう。（実施例２．ｂで最初に形成されたケトンが可逆的 に環化して異性体３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドー ル−１−オンを与える可能性があることは自明であろう。）Ｑ²が窒素結合基で ある化合物については、式ＸＩＩの酸誘導体を式ＸＶＩの対応するアミンに変換 し、次いでアミンの窒素を基Ｑ²に取り込ませることができる。（式ＸＶＩのア ミンは、式Ｑ⁴ＣＨ₂ＮＯ₂のニトロ化合物をアルキル化し、次いでニトロ基を還 元することによっても製造しうる。）あるいは、特にＱ³が水素である場合、Ｙ が前記の脱離基である式ＸＶＩＩの化合物を用いて式Ｑ²−Ｈの化合物の脱プロ トン化により誘導された（または異なる方法で形成された）アニオンをアルキル 化して、直接に式ＸＩＶの化合物となすことができる。 式ＸＩＶの中間体は、たとえばＲ³がビニルである化合物の酸化的開裂により 、またはＲ³がジメトキシメチルである場合にはアセタールの加水分解により、 基Ｒ³をホルミル基に変換することによって、式ＩＶ（または式ＩＶａ）の出発 物質アルデヒドに変換することができる。あるいはＲ³が保護されたヒドロキシ メチルである式ＸＩＶの化合物については、このアルコールの脱保護により式Ｘ Ｖのアルコールが得られる。式ＸＶのアルコールを酸化して式ＩＶ（または式Ｉ Ｖａ）のアルデヒドとなすか、またはヒドロキシ基を常法により脱離基Ｙに変換 して、式Ｖ（または式Ｖａ）の出発物質となすことができる。式ＸＶのアルコー ルを、たとえば実施例１．ｆに記載された塩化オキサリル、ジメチルスルホキシ ドおよびトリエチルアミンにより、またはデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔ ｉｎ）ペリオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（１，１，１−トリアセトキシ −１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）によ り酸化して、式ＩＶ（または式ＩＶａ）のアルデヒドとなすことができる。 式ＩＩＩａの出発物質ピペリジンの製造については、一般に１−保護された４ −ピペリドンまたは１−保護された４−アミノピペリジンが、常法により必要な 置換ピペリジンとなし、次いでピペリジノ窒素を脱保護するのに好都合な出発物 質である。チオカルボニル基を含む式ＩＩＩａの化合物が必要である場合、それ はカルボニル基酸素を含む対応する１−保護ピペリジン中間体から、五硫化リン またはローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）、すなわち２， ４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン −２，４−ジスルフィドで処理し、次いでピペリジノ窒素を脱保護することによ り得るのが好都合である。 式ＩＩＩｂの出発物質ピペリジンは式ＩＩＩａのピペリジンから、還元アルキ ル化して置換基Ｒ¹を導入することにより得られるか、またはこの化合物は式Ｉ ＩＩａのピペリジンの製造と同様な方法で製造することができる。 式ＶＩの出発物質は対応する式ＶＩｂのケトンから常法により、たとえば式Ｖ ＩｃにおいてＲ^dxおよびＲ^dyが一緒になってトリフェニルホスホルアニリデン基 を形成している化合物との縮合により、または式ＶＩｃにおいてＲ^dxがジメチル ホスホノ基であり、かつＲ^dyが水素である化合物の脱プロトン化により得られた アニオンとの縮合により製造しうる。式ＶＩｃの化合物は式Ｖの化合物から常法 により製造しうる。式ＶＩａの出発物質は１−保護された４−ピリドンから同様 にして製造し、次いで還元および脱保護することができる。 当業者に自明のとおり、出発物質の製造には多様な順序を採用することができ 、合成法および存在する基に関して適切な考えがある場合には、本発明の出発物 質および生成物に至る順序を変更することができる。 本発明化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩（以下においては、まとめて “本発明化合物”と称する）の有用性は標準的な試験法および臨床研究により証 明することができ、これには前記の欧州特許出願公開明細書、たとえば欧州特許 出願公開(EPA)第４２８４３４または４７４５６１号明細書（または米国特許第 ５，２３６，９２１号）に示されたもの、および以下に示すものが含まれる。ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）受容体結合アッセイ法（試験法Ａ） 本発明化合物がＮＫ２受容体においてＮＫＡの結合と拮抗する効力は、下記の 記載に従って、マウス赤白血病において発現したヒトＮＫ２受容体（ＭＥＬ）を 用いるアッセイ法により証明することができる：Ａｈａｒｏｎｙ，Ｄ．，Ｌｉｔ ｔｌｅ，Ｊ．，Ｔｈｏｍａｓ，Ｃ．，Ｐｏｗｅｌｌ，Ｓ．，Ｂｅｒｒｙ，Ｄ．お よびＧｒａｈａｍ，Ａ．，ハムスターニューロキニンＡ受容体ｃＤＮＡの単離お よび薬理学的特性解明，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９ ９４，４５，９−１９。このアッセイ法を最初に用いた際、標準化合物Ｌ−６５ ９，８７７につき測定されたＩＣ₅₀は、ＭＥＬに対する³Ｈ−ＮＫＡ結合に関し て３０ｎＭであることが認められた。 ＮＫ２受容体における結合に関する本発明化合物の選択性は、標準アッセイ法 を用いて他の受容体におけるそれの結合を測定することにより、たとえばＳＰの トリチウム化誘導体をＮＫ１受容体に対して選択的な組織調製物において用いる もの、またはＮＫＢのトリチウム化誘導体をＮＫ３に対して選択的な組織調製物 において用いるものにより証明しうる。モルモットアッセイ法（試験法Ｂ） 本発明化合物が肺組織においてアゴニストであるＮＫＡまたは［β−ａｌａ⁸ ］−ＮＫＡ（４−１０）の作用と拮抗する効力を、下記に従って実施されるモル モット気管における機能アッセイ法により証明することができる。選択されたア ゴニストを明細書全体においてＡＧと称する。 雄モルモットを後頭部の強打により屠殺する。気管を摘出し、余分な組織をト リミングし、２セグメントに分割する。各セグメントを、下記組成（ｍＭ）の生 理的塩類溶液を入れた水ジャケット付き（３７．５℃）組織浴中で、ステンレス 鋼あぶみ金具（ｓｔｉｒｒｕｐ）間にリング状に吊るす：ＮａＣｌ，１１９；Ｋ Ｃｌ，４．６；ＣａＣｌ₂，１．８；ＭｇＣｌ₂，０．５；ＮａＨ₂ＰＯ₄，１；Ｎ ａＨＣＯ₃，２５；グルコース，１１；チオルファン，０．００１；およびイン ドメタシン，０．００５；９５％Ｏ₂−５％ＣＯ₂を連続通気。各組織に負荷され る初期張力は１ｇであり、これが他の薬物を投与する前の０．５−１．５時間に わたって維持される。グラス（Ｇｒａｓｓ）ポリグラフ上でグラスＦＴ−０３力 変換器により収縮応答を測定する。 張力をベースライン水準に戻すために洗浄を伴って３０分間ずつ中断しながら 、 組織を単一濃度のＡＧ（１０ｎＭ）で反復攻撃する。２回の攻撃後にＡＧに対す る収縮の大きさは一定水準に達し、本発明化合物それぞれを、アゴニストに対す る３回目以後の暴露の１５分前に組織浴に添加することにより、ＡＧに対する応 答の阻害につき試験する。本発明化合物の存在下でのＡＧに対する収縮応答を、 ２回目のＡＧ攻撃（本発明化合物の不在下）により得たものと比較する。阻害率 ％は本発明化合物が統計学的に有意の（ｐ＜０．０５）収縮低下を生じた時点で 測定され、２回目の収縮応答を１００％として用いて計算される。 選択された本発明化合物の力価を、試験した各濃度につき標準方程式を用いて 見掛け解離定数（Ｋ_B）を計算することにより評価する： Ｋ_B ＝ ［アンタゴニスト］／（用量比−１） 式中の用量比(ｄｏｓｅ ｒａｔｉｏ)＝antilog［（ＡＧ−logＥＣ₅₀モル濃度（ 本発明化合物無添加））−（ＡＧ−logＥＣ₅₀モル濃度（本発明化合物添加）） ］である。Ｋ_B値を負の対数に変換して、−logＫ_B（モル濃度）（すなわちｐＫ_B ）として表すことができる。この評価につき、一対の気管リングを用いて本発明 化合物の存在下および不在下で（３０分間のインキュベーション期間）ＡＧに対 する完全な濃度応答曲線が得られる。ＡＧの力価は各曲線におけるそれ自身の最 大応答水準の５０％において判定される。ＥＣ₅₀値を負の対数に変換して、−lo gＥＣ₅₀（モル濃度）として表すことができる。ＡＧに対する最大収縮応答は、 ＡＧに対する最大応答を初期平衡化期間後に添加したカルバコール（３０μＭ） により引き起こされる収縮に対する％として表すことにより判定される。化合物 がＡＧに対する最大応答を統計学的に有意に（ｐ＜０．０５）低下させた時点で 、一対の未処理組織におけるカルバコール収縮率％を１００％として用いて、阻 害率％が計算される。モルモット腹式呼吸困難（Ｄｙｓｐｎｅａ）アッセイ法（試験法Ｃ） ＮＫ２受容体におけるＮＫＡアンタゴニストとしての本発明化合物の活性は、 実験室動物においてインビボで、たとえばロイコトリエンアンタゴニストの評価 のためにスナイダーらによって記載されたルーティンなモルモットエーロゾル試 験法の適用によっても証明することができる（Ｓｎｙｄｅｒ，Ｄ．Ｗ．，Ｌｉｂ ｅｒａｔｉ，Ｎ．Ｊ．およびＭｃＣａｒｔｈｙ，Ｍ．Ｍ．，ペプチドロイコトリ エンアンタゴニストの評価のための、覚醒モルモットエーロゾルモデル，Ｊ．Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈ．（１９８８）１９，２１９）。モルモットが気管 支収縮剤アゴニストに頭部のみエーロゾルに暴露されることを保証するために、 スナイダーらが先に記載した透明なプラスチックチャンバーを用いて、覚醒モル モット６匹に各操作に際し同時に、アゴニストをエーロゾルにより投与する。タ キキニンＮＫ２選択性アゴニストである［β−ａｌａ⁸］−ＮＫＡ（４−１０） 、３×１０^-5Ｍ、をデビルビス（Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ）モデル２５超音波噴霧器 から、チャンバーへ進入する空気流中へ２Ｌ／分の速度でエーロゾル化する。 モルモット（２７５−４００ｇ）を実験前ほぼ１６時間、絶食させる。［β− ａｌａ⁸］−ＮＫＡ（４−１０）の作用の遮断につき評価すべき化合物、または それらの賦形剤（食塩水中の１０％ＰＥＧ４００）を、エーロゾルアゴニスト攻 撃前の種々の時点で経口投与または静脈内投与する。すべての動物をアトロピン （１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、４５分間の予備処理）、インドメタシン（１０ｍｇ ／ｋｇ、腹腔内、３０分間の予備処理）、プロプラノロール（５ｍｇ／ｋｇ、腹 腔内、３０分間の予備処理）、およびチオルファン（１ｍｇ／ｍｌエーロゾル、 ５分間、１５分間の予備処理）で予備処理する。 アゴニストによるエーロゾル攻撃により、呼吸数は最初は増大し、次いで腹筋 のわずかな関与の初期徴候を伴って低下する。暴露の継続と共に呼吸数はさらに 低下し、腹筋の関与の増大を伴って呼吸はさらに困難になる。明瞭に識別しうる 終末点は、モルモットの呼吸パターンが持続的に低速で、深く、かつ緩慢となっ て、腹筋の著しい関与を示す時点である。エーロゾル攻撃開始からこの終末点ま での時間（秒）を、各動物につきストップウォッチで測定する。動物は終末点に 達したのち一般に虚脱状態となり、このアゴニスト誘発性呼吸困難から回復しな い。アンタゴニストは終末点に達する時間を延長する。動物にアゴニストのエー ロゾル投与を最大時間７８０秒間行う。 薬物処理群と対応する賦形剤処理対照群との差を、単独（ｕｎｐａｉｒｅｄ） 所見に関するスチューデントｔ検定により比較する。 本発明化合物の効果を証明する臨床研究は標準法により実施することができる 。たとえば本発明化合物がぜん息またはぜん息様状態の症状を予防または治療す る効力は、冷気またはアレルゲンの吸入攻撃を採用し、標準的な統計学的分析法 により分析された、たとえばＦＥＶ₁（１秒間の努力呼気肺活量）およびＦＶＣ （努力肺活量）等の標準的な肺測定法による評価によって証明することができる 。 試験法Ａまたは試験法Ｂにおける本発明化合物の活性の証明はぜん息に限定さ れず、むしろこれらの試験法は全般的なＮＫＡ拮抗の証明を与えることは自明で あろう。一般に、試験した本発明化合物は試験法Ａにおいて１μＭまたはそれよ りはるかに低いＫ_iで統計学的に有意の活性を示した。たとえば実施例４に記載 した化合物は一般に３．５ｎＭのＫ_iをもつことが認められた。試験法Ｂにおい ては、本発明化合物につき５以上のｐＫ_Bが一般に測定された。たとえば実施例 ４に記載した化合物につき７．７のｐＫ_Bが測定された。試験法ＡにおいてＫ_i値 として測定した本発明化合物の活性と、他のアッセイ法において測定された値、 たとえば試験法Ｂにおいて測定されたｐＫ_Bとの間に、必ずしも直接的な関係が あるわけではないことを留意すべきである。 前記のように、式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩はＮＫＡアン タゴニスト特性をもつ。従ってそれは気管支収縮、微小脈管透過性の増大、血管 拡張および肥満細胞の活性化を含むことが知られているＮＫＡの作用のうち少な くとも１つと拮抗する。従って本発明の１つの観点は、式Ｉの化合物またはその 薬剤学的に許容しうる塩を、その処置を必要とするヒトまたは他の哺乳動物にお いて、ＮＫＡが関与しており、その作用の拮抗が望まれる疾患の処置、たとえば ぜん息または関連する障害の処置に使用する用途である。さらに本発明の他の観 点は、式Ｉの化合物またはその塩を、ＮＫＡが関与する疾患の処置のための新規 な療法薬の開発に用いる新規な疾患モデルもしくはアッセイ法またはそれらの診 断のためのアッセイ法の開発および規格化のための薬理学的基準として使用する 用途により提供される。 それらの疾患の処置に使用する場合、本発明化合物は一般に前記式Ｉの化合物 またはその薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうる希釈剤または キャリヤーを含む適宜な薬剤組成物であって、選択された特定の投与経路に適し た組成物として投与される。この組成物が本発明の他の観点として提供される。 それは一般的な方法ならびに賦形剤および結合剤を用いて得られ、それは多様な 投与形態のいずれであってもよい。それらの形態には、たとえば経口投与のため の錠剤、カプセル剤、液剤または懸濁剤；直腸投与のための坐剤；静脈内または 筋肉内への注入または注射による投与のための無菌液剤または懸濁剤；吸入によ る投与のためのエーロゾルまたは噴霧液剤もしくは懸濁剤；あるいは吹入による 投与のための薬剤学的に許容しうる固体希釈剤、たとえば乳糖と混和した散剤が 含まれる。 経口投与のためには、最高２５０ｍｇ（一般に５−１００ｍｇ）の式Ｉの化合 物を含有する錠剤またはカプセル剤を使用するのが好都合である。吸入による投 与のためには、式Ｉの化合物はたとえば５−１００ｍｇの一日量で、１回量とし て、または１日２−４回に分割してヒトに投与されるであろう。同様に静脈内ま たは筋肉内注射または注入のためには、最高１０％ｗ／ｗ（一般に０．０５−５ ％ｗ／ｗ）の式Ｉの化合物を含有する無菌の液剤または懸濁剤を使用するのが好 都合である。 式Ｉの化合物の投与量は投与経路および状態の程度ならびに処置される患者の 体格および年齢を考慮して、当技術分野で周知の原理に従って必然的に変更され るであろう。しかし一般に式Ｉの化合物は、温血動物（たとえばヒト）に、たと えば０．０１−２５ｍｇ／ｋｇ（通常は０．１−５ｍｇ／ｋｇ）の用量が受容さ れるように投与されるであろう。一般に同等な量の、式Ｉの化合物の薬剤学的に 許容しうる塩を使用しうることは理解されるであろう。 本発明を以下の実施例により説明するが、これらは限定ではない。実施例にお いて別途明記しない限り： （ｉ）温度は摂氏（℃）で提示する；操作は室温または周囲温度、すなわち１ ８−２５℃の温度で実施される； （ii）有機溶液は無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた；溶剤の蒸発は回転 式蒸発器を用いて減圧下に（６００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ ）最高６０℃の浴温で実施された； (iii)クロマトグラフィーはシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー を意味する；逆相クロマトグラフィーはオクタデシルシラン（ＯＤＳ）コーティ ングされた、粒子直径３２−７４μの、“ＰＲＥＰ−４０−ＯＤＳ”（Ａｒｔ ７３１７４０−１００、ボドマン・ケミカルズ、米国ペンシルベニア州アストン ）として知られる支持体上でのクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグ ラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で実施された； （iv）一般に反応の進行はＴＬＣにより追跡され、反応時間は説明のために提 示されたにすぎない； （ｖ）融点は未補正であり、（ｄｅｃ）は分解を示す；提示した融点は記載に 従って製造された物質につき得られたものである；ある調製物においては多形現 象によって、異なる融点をもつ物質が単離される場合がある； （vi）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを備 えていた； (vii)収率は説明のために提示されるにすぎず、必ずしも入念なプロセス開発 により得られる可能性のあるものではない；より多量の材料が必要である場合は 製造を反復した； (viii)ＮＭＲデータが提示されている場合は、それは主判定プロトンに関する デルタ値の形であり、溶剤としてペルジューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭ ＳＯ−ｄ₆）を用いて３００ＭＨｚで測定し、内部基準としてのテトラメチルシ ラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで提示される；シグナル形状に関する一般的な略 号を使用する；ＡＢスペクトルに関しては、直接に観察されたシフトを報告する ；結合定数（Ｊ）はＨｚで提示される；Ａｒは、その帰属判定を行う場合、芳香 族プロトンを表す； （ix）化学記号は、それらの通常の意味をもつ；ＳＩ単位および記号を使用す る; （ｘ）減圧は絶対圧パスカル（Ｐａ）で提示される；加圧はゲージ圧（バール ）として提示される； （xi）溶剤比は容量：容量（ｖ／ｖ）で提示される；ならびに (xii)質量スペクトル分析（ＭＳ）は電子エネルギー７０電子ボルトで電子衝 撃（ＥＩ）モードにおいて、直接暴露プローブを用いて行われた；イオン化を提 示した場合、それは化学イオン化（ＣＩ）または高速原子衝撃（ＦＡＢ）により 行われた；ｍ／ｚに関する値を提示する；一般に親質量を示すイオンのみを報告 する。実施例１ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ− ４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソイン ドール−１−オン塩酸塩 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．１ １２ｇ）の、メタノール（５ｍＬ）中における溶液を、４−ヒドロキシ−４−フ ェニルピペリジン（０．０５７ｇ）で処理し、酢酸の添加によりｐＨを６に調整 した。ナトリウムシアノボロヒドリド（０．０３０ｇ）で処理したのち、反応混 合物を周囲温度で１６時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、ジ クロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、３−［１−（３，４ −ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロ ピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンを泡状物（０ ．１０４ｇ）として得た。この物質を下記に従って塩酸塩に変換した。上記生成 物を乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（２ｍＬ）で 処理した。得られた溶液を無水エーテルで希釈し、２時間撹拌し、得られた沈殿 を採取して、表題化合物（０．０７５ｇ）を得た。融点１６０℃（分解）；ＭＳ ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.79（幅広，2），3.32（s,3），3.75（ 幅広，1），4.88（m,1），5.44（s,1），6.80-7.95（m,12）。元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₀ Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌ・0.5Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，62.76；Ｈ，5.81；Ｎ，5.13； 実測値：Ｃ，62.79；Ｈ，5.89；Ｎ，4.89。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ− ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは 下記に従って合成された： ａ．３，４−ジクロロフェニル酢酸エチル。３，４−ジクロロフェニル酢酸 （３９ｇ）の、エタノール（３００ｍＬ）中における溶液を、濃硫酸（１５ｍＬ ）で処理し、１６時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、水およびエーテル で希釈した。有機層を洗浄し（水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液）、乾燥さ せ、蒸発させて、上記エステル（４４．２７ｇ）を得た。 ｂ．２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イ ルオキシ）酪酸エチルエステル。３，４−ジクロロフェニル酢酸エチル（２３． ３ｇ）の、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中における溶液を、水素化ナトリウ ム（油中の６０％分散液４．０ｇ）で処理し、懸濁液を室温で１．５時間撹拌し た。反応混合物を０℃に冷却し、１−ブロモ−２−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）エタン（２０．９ｇ）の、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中にお ける溶液で処理した。周囲温度で１６時間撹拌した時点で、反応混合物を飽和塩 化アンモニウム溶液、エーテル、塩化ナトリウム溶液および炭酸水素ナトリウム 溶液で処理した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。有機抽出液を合 わせて炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し乾燥させ、蒸発させて、油を得た。ジク ロロメタンで溶離するクロマトグラフィーにより上記エーテル（５．８７ｇ）を 得た。 ｃ．２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン− ２−イルオキシ）ブチリル］−Ｎ−メチルベンズアミド。Ｎ−メチルベンズアミ ド（０．４０６ｇ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中における溶液を０℃ に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ溶液２．４ｍＬ）で処理し、得られた 黄色溶液を０℃で３０分間撹拌した。この期間が終了した時点で、この黄色溶液 を窒素下にカニューレにより、２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テト ラヒドロピラン−２−イルオキシ）酪酸エチルエステル（１．０８ｇ）の、テト ラヒドロフラン（１０ｍＬ）中における−７８℃の溶液に移した。得られた反応 混合物を徐々に室温にまで昇温させた。３０分間後に反応混合物を飽和塩化アン モニウム溶液で処理し、エーテルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、 油を得た。ヘキサンおよびイソプロパノール（２０：１，９：１）で溶離するク ロマトグラフィーにより上記アミド（０．１２ｇ）を得た。 ｄ．（１Ｒ^*，３′Ｒ^*）−３′−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル −２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−スピロ−２′−（テトラヒド ロフラン）−３−オン。２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テト ラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチリル］−Ｎ−メチルベンズアミド（０． ９１３ｇ）の、メタノール（５０ｍＬ）中における溶液を、強酸イオン交換樹脂 （０．２５ｇ）で処理し、得られた懸濁液を６０℃に１６時間加熱した。反応混 合物を室温に冷却し、ケイソウ土により濾過し、蒸発させた。ヘキサン：酢酸エ チル（２：１）で溶離するクロマトグラフィーにより２種類の生成物を得た。よ り速やかに移動する成分（０．１９９ｇ）およびより緩慢に移動する成分（０． ２１５ｇ）をプロトン−プロトン結合実験を採用したＮＭＲにより調べ、構造を 判定した。より緩慢に移動する異性体（１Ｒ^*，３′Ｒ^*）−３′−（３，４−ジ クロロフェニル）−２−メチル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１ −スピロ−２′−（テトラヒドロフラン）−３−オンを、それ以上は特性解明せ ずに次の工程に用いた。 ｅ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］− ２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。（１Ｒ^*，３′Ｒ^*） −３′−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ −イソインドール−１−スピロ−２′−（テトラヒドロフラン）−３−オン（０ ．６１９ｇ）の、メタノール（５０ｍＬ）中における溶液を、カーボン上１０％ パラシウム（０．１ｇ）で処理し、大気圧で３時間水素添加した。反応混合物を ケイソウ土により濾過し、蒸発させた。酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィ ーにより上記アルコール（０．１９２ｇ）を得た。 ｆ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２ ，３−シヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。塩 化オキサリル（０．０９５ｇ）の、シクロロメタン（１０ｍＬ）中における溶液 を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（０．１１７ｇ）で処理した。反応 混合物を−７８℃で２分間撹拌したのち、３−［１−（３，４−ジクロロフェニ ル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドー ル−１−オン（０．１７５ｇ）の、シクロロメタン（２ｍＬ）中における溶液を 添加し、撹拌を３０分間続けた。ジイソプロピルエチルアミン（０．３８８ｇ） を添加し、反応混合物を室温に昇温させた。室温において２時間撹拌した時点で 反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を活性ケイ酸マグ ネシウム（フロリシル，Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）に導通し、蒸発させて、上記アルデ ヒドを油（０．１１２ｇ）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋１）。 中間体１−ブロモ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタンは下 記に従って製造された。 ｇ．新たに蒸留した２−ブロモエタノール（９４．０４ｇ）の、ヘキサン（２ ００ｍＬ）中における混合物を氷中で冷却し、ジヒドロピラン（７５．８５ｇ） で徐々に処理した。ジヒドロピランの添加が完了したのち、反応混合物を撹拌し ながら３０分間にわたって室温にまで昇温させ、次いでさらに１時間撹拌した。 大気圧でヘキサンを留去することにより反応混合物を濃縮し、残留する液体を減 圧下に蒸留して液体（１２２ｇ）を得た。 沸点 実施例２．（３Ｒ^*）−３−［（１Ｒ^*）−１−（３，４−シクロロフェニル）− ３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２ ，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 （３Ｒ^*）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（１Ｒ^*）−２−メチ ル−３−オキソ−２，３−シヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピ オンアルデヒド（０．２６５ｇ）を、実施例１に記載したものと同様な方法で４ −ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（０．１３５ｇ）に結合させた。水で仕 上げ処理したのち、生成物をクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタ ン：メタノール（２０：１）で溶離すると遊離アミン（０．１８６ｇ）が得られ 、これを実施例１の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０． １６ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.78(broad，2)， 2.09(broad，2)，3.25（s,3），3.77(broad，1)，4.90（m,1），5.43（s,1），7 .14-7.57（m,12）。元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ：計算値： Ｃ，61.76；Ｈ，5.89；Ｎ，4.96；実測値：Ｃ，62.18；Ｈ，5.71；Ｎ，4.91。 中間体（３Ｒ^*）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（１Ｒ^*）−２ −メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル） プロピオンアルデヒドは下記に従って合成された： ａ．２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン酸エチルエステル。 水素化ナトリウム（油中の６０％分散液４．０ｇ）の、テトラヒドロフラン（２ ５ｍＬ）中における懸濁液に、０℃で３，４−ジクロロフェニル酢酸エチル（２ ３．３ｇ）の溶液を添加し、懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を−１ ５℃に冷却し、臭化アリル（１２．１ｇ）で処理した。周囲温度で１６時間撹拌 した時点で、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、エーテルで希釈 した。水層をエーテルで抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄した。有機層 を乾燥および蒸発させて、上記アルケン（２０．２ｇ）を得た。 ｂ．２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エノイル］−Ｎ− メチルベンズアミド。Ｎ−メチルベンズアミド（６．７５ｇ）の、テトラヒドロ フラン（３００ｍＬ）中における溶液を、−１５℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル リチウム（１．７Ｍ溶液５９ｍＬ）で処理した。得られた鮮明な赤色溶液を− １５℃で１時間撹拌し、−７８℃に冷却し、２−（３，４−シクロロフェニル） ベント−４−エン酸エチルエステル（１３．６５ｇ）の、テトラヒドロフラン（ ５０ｍＬ）中における溶液で徐々に処理した。室温にまで昇温させ、１時間撹拌 した時点で、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、エーテルで希釈 し、水層をエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾 燥させ、蒸発させた。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶離するクロマトグラ フィーにより上記アミド（１．３ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２(Ｍ＋１); ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：1.88（broad，1），2.08（broad，1），2.94（s,3），3. 39（m,1），4.85（m,2），5.43（m,1），6.84-7.6（m,7）。 ｃ．（３Ｒ^*）−３−［（１Ｒ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト− ３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。２− ［２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エノイル］−Ｎ−メチルベン ズアミド（３．９１ｇ）の、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）中における溶液を 、完全に溶解するまで室温で撹拌し、次いでトリエチルシラン（５０ｍＬ）で処 理した。この反応混合物を１６時間還流し、次いで室温に冷却した。蒸発させた のち、残渣を１００ｍＬのトルエンおよびメタノールで順次処理し、低沸点物質 を減圧下に留去した。残りの残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶 液で処理した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて洗浄し（炭酸水素 ナトリウム溶液、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液、ブライ ン）、乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン：イソプロパノール（９：１）で溶離す るクロマトグラフィーにより２種類の化合物を得た。より速やかに移動する成分 は上記の置換イソインドロンの（Ｒ^*，Ｒ^*）−異性体（０．３３ｇ）であった。 ｄ．（３Ｒ^*）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（１Ｒ^*）−２− メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プ ロピオンアルデヒド。（３Ｒ^*）−３−［（１Ｒ^*）−１−（３，４−ジクロロ フェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール −１−オン（０．２７ｇ）の、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中における溶液を 、四酸化オスミウム溶液（水中０．１２８Ｍのもの０．３ｍＬ）て処理し、次い で過ヨウ素酸ナトリウム溶液（水５ｍＬ中０．３１４ｇ）１ｍＬずつで２０分間 にわたって処理した。最終添加が終了した時点で反応混合物をさらに１０分間撹 拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥さ せ、蒸発させて、上記アルデヒド（０．２６８ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４ ８（Ｍ＋１）。この物質をさらに精製せずに前記工程に用いた。実施例３ ．（３Ｒ^*）−３−［（１Ｓ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）− ３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２ ，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 アルデヒド（３Ｒ^*）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（１Ｓ^*） −２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イ ル）プロピオンアルデヒド（０．３０４ｇ）を、実施例１の記載に従って４−ヒ ドロキシ−４−フェニルピペリジン（０．１５６ｇ）に結合させた。水で仕上げ 処理したのち、生成物をクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン： メタノール（２０：１）で溶離すると（３Ｒ^*）−３−［（１Ｓ^*）−１−（３， ４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１ −イル）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン （０．３１ｇ）が得られ、これを実施例１に記載したものと同様な方法で塩酸塩 に変換した（０．３ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.82（br oad，2），2.9（m,1），3.08（s,3），3.51（broad，2），3.7（broad，1），4. 90（m,1），5.47（s,1），6.79-7.96（m,12）。元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂ ・ＨＣｌ・0.5Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，62.77；Ｈ，5.81；Ｎ，5.04；実測値：Ｃ，6 2.57；Ｈ，5.58；Ｎ，4.80。 中間体（３Ｒ^*）−３−（３，４−シクロロフェニル）−３−（（１Ｓ^*）−２ −メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル） プロピオンアルデヒドは下記に従って合成された： ａ．（３Ｒ^*）−３−［（１Ｓ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト− ３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。実施 例２．ｃ．において緩慢に移動する方の異性体をクロマトグラフィー分離により 単離して、（３Ｒ^*）−３−［（１Ｓ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブ ト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（ ０．５４９ｇ）を得た。 ｂ．（３Ｒ^*）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（１Ｓ^*）−２− メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プ ロピオンアルデヒド。（３Ｒ^*）−３−［（１Ｓ^*）−１−（３，４−ジクロロフ ェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール− １−オン（０．５ｇ）を、実施例２．ｄ．に記載したものと同様な方法で四酸化 オスミウム（水中０．１２８Ｍのもの０．５５ｍＬ）および過ヨウ素酸ナトリウ ム溶液（０．６５ｇ）で処理して粗製物質を得た。これを酢酸エチルを溶離剤と して用いるクロマトグラフィーにより精製して、上記（Ｒ^*，Ｓ^*）−アルデヒド （０．３０４ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋１）。実施例４ ．（−）−（３Ｒ／３Ｓ）−３−［（１Ｓ／１Ｒ）−１−（３，４−ジ クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル ］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ラセミ体（３Ｒ^*）−３−［（１Ｓ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）− ３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２ ，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（１．２ｇ）をシクロロメタン（２０ ０ｍＬ）に懸濁し、１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）で処理した。撹拌後にｐＨは９． ０であり、この時点で無水硫酸ナトリウム（３５ｇ）を添加した。濾過および蒸 発させて遊離塩基（１．０４ｇ）を得た。この物質をセルロースＯＤカラムによ りヘキサン：エタノール：アセトニトリル（６０：４０：２）を用いてクロマト グラフィー処理した。より速やかに移動するピークを単離すると油が得られ、こ れ を実施例１に記載したものと同様な方法で塩酸塩に変換して、表題化合物を白色 固体（０．３５ｇ）として得た。融点１８５℃（分解）；［α］_D＝−２０°（ ｃ＝１.０，ＭｅＯＨ）；ＭS：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.95(d，2, J-14)，2.71（broad，2），3.0（broad，3），3.13（s,3），3.64(broad，1),4. 71（s,1），6.66（d,1,J-7），6.83（s,1），7.17-7.75（m,10）。元素分析：Ｃ₂₉ Ｈ₃₀Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌ・0.66Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，62.44；Ｈ，5.84；Ｎ，5 .02；実測値：Ｃ，62.21；Ｈ，5.72；Ｎ，4.97。実施例５ ．（＋）−（３Ｒ／３Ｓ）−３−［（１Ｓ／１Ｒ）−１−（３，４−ジ クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル ］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 （３Ｒ^*）−３−［（１Ｓ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４ −ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジ ヒドロイソインドール−１−オンのクロマトグラフィー分離に際し緩慢に移動す る方のピークを単離して、（＋）−異性体を油として得た。この物質を実施例１ に記載したものと同様な方法で対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．３ ４５ｇ）を得た。融点１８５℃（分解）；［α］_D＝＋２２°（ｃ＝１.０，Ｍｅ ＯＨ）;ＭS：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：1.93(d,2,J-12 )，2.69（broad，2），3.10（broad，3），3.63（broad，1），4.69（s，1），6 .65（broad,1），6.83（s,1），7.15-7.71（m,10）。元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｃｌ₂ Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌ・0.66Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，62.44；Ｈ，5.84；Ｎ，5.02；実測値 :Ｃ，62.49；Ｈ，5.85；Ｎ，4.91。実施例６ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ− ４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１− オン。 ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロピル］−２−メチ ル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．３０３ｇ）を、実施例１に記載したも のと同様な方法で４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（０．１５ｇ）に結 合させた。水で仕上げ処理したのち、生成物をカラムクロマトグラフィーにより 精製した。酢酸エチルで溶離し、次いでジクロロメタン：メタノール（９：１） で溶離して、表題化合物を固体として得た。融点１００−１０２℃；ＭＳ：ｍ／ ｚ＝５２１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.55(t,2,J=12)，1.89（m,2），2.10（m,1）， 2.28（m,5），3.35（s,3），4.46（broad,1），6.90（s,l），7.17-7.71(m,11), 8.18(d,1,J=8)。元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₀Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂・0.5Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，67.9 2；Ｈ，5.89；Ｎ，5.28；実測値：Ｃ，68.22；Ｈ，5.86；Ｎ，5.16。 中間体３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロピル］−２ −メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンは下記に従って合成された： ａ．２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−５−（テトラヒ ドロピラン−２−イルオキシ）ベンチル］−Ｎ−メチルベンズアミド。Ｎ−メチ ル−ｏ−トルアミド（１．４９ｇ）の、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中にお ける溶液を、−１５℃においてｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ溶液１４ｍ Ｌ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、得られた鮮明な赤色の溶液を−７ ８℃に冷却した。２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラ ン−２−イルオキシ）酪酸エチルエステル（３．６１ｇ）の、テトラヒドロフラ ン（１０ｍＬ）中における溶液を反応混合物に添加し、得られた無色の溶液を１ 時間にわたって室温にまで昇温させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液 で急冷し、次いでエーテルで希釈した。水層をエーテルで抽出し、有機層をブラ インで洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、上記ケトン（５．２ｇ）が得られ、こ れをさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。 ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］− ２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。２−［３−（３，４−ジクロロフ ェニル）−２−オキソ−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンチル ］−Ｎ−メチルベンズアミドの、メタノール２００ｍＬ中における溶液を、強酸 イオン交換樹脂（０．５ｇ）で処理し、１６時間、加熱還流した。反応混合物を 室温にまで放冷し、ケイソウ土で濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。ヘキサ ン：酢酸エチル（１：１）で溶離するクロマトグラフィーにより上記アルコール （１．６５ｇ）を得た。 ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロピル］−２− メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。３−［１−（３，４−ジクロロフェニ ル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン （０．３６ｇ）を実施例１．ｆ．に記載したものと同様の方法で酸化して、上記 アルデヒド（０．３３ｇ）を油として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋１）。 この物質をさらに精製せずに前記反応に用いた。 実施例７．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ− ４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１− オン塩酸塩 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ− １Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．７５ｇ）を実施 例１の記載に従って４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（０．３４ｇ）と 結合させた。ジクロロメタン：メタノール（２０：１）を溶離剤として用いるク ロマトグラフィーののち、遊離アミンを塩酸塩に変換して、表題化合物を白色固 体（０．４ｇ）として得た。融点１９０℃（分解）； 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌ・0.5Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，62.17；Ｈ， 5.59；Ｎ，5.18；実測値：Ｃ，62.01；Ｈ，5.54；Ｎ，4.98。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−オキソ−２，３−ジヒ ドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは下記に従って 合成された： ａ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド。塩化ベンゾイル（１４．０ｇ）の、 ジクロロメタン（１００ｍＬ）中における溶液を、０℃においてｔｅｒｔ−ブチ ルアミン（１４．６ｇ）で徐々に処理した。添加が完了したのち、反応混合物を １時間にわたって室温にまで昇温させ、ジクロロメタンで希釈した。炭酸水素ナ トリウム溶液による洗浄、乾燥および有機層の蒸発により上記アミドが得られ、 これを高温の酢酸エチル（５０ｍＬ）から結晶化して、固体（１１．７ｇ）を得 た。 ｂ．２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エノイル］−Ｎ−ｔｅｒｔ −ブチルベンズアミド。 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（５．３ １ｇ）の、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中における溶液を−７８℃におい てｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ溶液３５．３ｍＬ）で処理し、得られた 橙色溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、０℃にまで昇温させ、３０分間撹拌し、 最後に室温にまで昇温させた。得られた黄色溶液をカニューレにより、２−（３ ，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン酸エチルエステル（８．１９ｇ）の 、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中における−７８℃の溶液に移した。得ら れた反応混合物をリチウム化が行われた容器へ戻し、室温にまで昇温させ、飽和 塩化アンモニウム溶液で急冷した。次いで反応混合物をエーテルで希釈し、水層 を追加のエーテルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ、 蒸発させて、半固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋１）。この物質をさら に精製せずに次ぎの工程に用いた。 ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニリデン］−２， ３−ジヒドロイソインドール−１−オン。２−［２−（３，４−ジクロロフェニ ル）ペント−４−エノイル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（５．１２ｇ ）のトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）中における溶液を１６時間還流し、次いで蒸 発させた。残渣を炭酸水素ナトリウム溶液に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有 機層を合わせて乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。ヘキサン：酢酸エチル （４：１，１：１）で溶離するクロマトグラフィーにより、上記アルケンのＥ− およびＺ−異性体の混合物を含有する２画分を得た。この物資をさらに精製せず に次ぎの工程に用いた。 ｄ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２，３− ジヒドロイソインドール−１−オン。（Ｅ）−および（Ｚ）−３−［１−（３， ４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニリデン］−２，３−ジヒドロイソインド ール−１−オン混合物（１．６９ｇ，実施例７．ｃ．に記載）の、トリクロロ酢 酸（３０ｍＬ）中における溶液を、トリエチルシラン（１５ｍＬ）で処理し、２ ０時間、加熱還流した。この期間の終了後に反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸 エチルに溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ た。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶離するクロマトグラフィーにより、３ −［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２，３−ジヒドロ イソインドール−１−オン（０．６４ｇ）を得た。 ＭＳ： ｅ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−オキソ−２，３−ジヒド ロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３ ，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２，３−ジヒドロイソインドー ル−１−オン（０．６４ｇ）を実施例２．ｄ．に記載したものと同様な方法で酸 化して、対応するアルデヒドとなし、褐色の油（０．７５ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ ／ｚ＝３３４（Ｍ＋１）。このアルデヒドをさらに精製せずに、前記の後続工程 に用いた。実施例８ ．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３ −（４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−メ チル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 （３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−２−メチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロピオ ンアルデヒド（０．５４ｇ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における溶液を、４ −（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０．６１ｇ）で処理し、酢 酸およびトリエチルアミンでｐＨを３に調整した。ナトリウムシアノボロヒドリ ド（１８９ｇ）で処理したのち、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、１０ ％塩酸で酸性化し、１５分間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希 釈した。ジクロロメタンで抽出して、有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗生成物 を得た。この物質を、２０：１ジクロロメタン：メタノールを溶離剤として用い るクロマトグラフィーにより精製して、目的とする３−［１−（３，４−ジクロ ロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プ ロピル」−２−メチル−２，３−シヒドロイソインドール−１−オン（０．４１ ４ｇ）を得た。この物質を下記に従って塩酸塩に変換した。この物質をジクロロ メタン（２ｍＬ）に溶解し、エーテル（２ｍＬ）中の塩酸で処理した。得られた 溶液を無水エーテル（８０ｍＬ）で希釈し、４時間撹拌し、生じた沈殿を採取し て表題化合物（０．３５ｇ）を得た。融点１８０−１８８℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５ ５５（Ｍ＋１）； 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｃ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，59.07；Ｈ，5.78；Ｎ，4. 59；実測値：Ｃ，59.06；Ｈ，5.72；Ｎ，4.45。 中間体（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−２− メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プ ロピオンアルデヒドは、実施例５７、サブパートａ.−ｃ.に従って製造された。 中間体４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジンは、実施例６６、 サブパートａ.−ｈ．に従って製造された。実施例９ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロ キシエチル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソイン ドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３ ８７ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−ヒドロキシエチ ル）ピペリジン（０．１３ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィー により精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化 合物（０．１７８ｇ）を得た。融点１１９−１２５℃（分解）； 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌ：計算値：Ｃ，56.19；Ｈ，6.03；Ｎ， 5.24；実測値：Ｃ，56.01；Ｈ，5.77；Ｎ，5.06。実施例１０ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（３−メト キシフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソイ ンドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３ −シヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．５ ２ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（３−メトキシフェニル ）ピペリジン（０．４１ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーに より精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（ ０．１６ｇ）を得た。融点２１０−２２０℃； 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂・1.5ＨＣｌ：計算値：Ｃ，62.32；Ｈ，5.84； Ｎ，4.85；実測値：Ｃ，62.51；Ｈ，5.77；Ｎ，4.76。 中間体４−（３−メトキシフェニル）ピペリジンは下記に従って製造された： ａ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフ ェニル）ピペリジン。実施例１３、サブパートｂ.に記載したものと同様な方法 を用い、ただし反応を−７８℃より高温にせず、アニソールの代わりに３−ブロ モアニソールを用いて、上記アルコールを製造した。生成物は出発ピペリドンで 汚染されていた（ＮＭＲにより示されるように２：１）； この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。 ｂ．１−ベンシルオキシカルボニル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジ ン。１−ベンシルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェ ニル）ピペリジン（１．７９ｇ）を、実施例１３、サブパートｃ.に記載したも のと同様な方法で処理した。溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用 いて粗生成物をクロマトグラフィー処理して、デス−ヒドロキシ化合物（１．２ ９ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋１）。この物質のＮＭＲは複雑であ った。この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。 ｃ．４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニ ル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン（０．４２ｇ）の、エタノール（ ５ｍＬ）中における溶液を、カーボン上１０％パラジウム（０．０４ｇ）で処理 し、大気圧で１６時間、水素添加した。反応混合物をケイソウ土で濾過し、蒸発 させて、４−（３−メトキシフェニル）ピペリジンを淡黄色の油（０．１９ｇ） として得た。 この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。実施例１１ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−アセトアミ ド−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソ インドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３ ７５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−アセトアミド−４−フ ェニルピペリジン（０．２８ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィ ーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合 物（０．２６３ｇ）を得た。融点１８５−１９２℃； 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂・1.5ＨＣｌ：計算値：Ｃ，60.64；Ｈ，6.07； Ｎ，6.84；実測値：Ｃ，60.98；Ｈ，5.91；Ｎ，6.75。実施例１２ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（４−ヒド ロキシフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソ インドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３ ７８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（４−ヒドロキシフェ ニル）ピペリジン（０．１９１ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフ ィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表 題化合物（０．４１４ｇ）を得た。融点１５０−１６０℃； 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂・1.0ＨＣｌ・1.OＨ₂Ｏ：計算値：Ｃ，61.87； Ｈ，5.73：実測値：Ｃ，62.13；Ｈ，5.94。 中間体４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジンは、下記に従って製造され た： ａ．４−ベンジルオキシブロモベンゼン。４−ブロモフェノール（１７．３ｇ ）の、ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中における溶液を炭酸カリウム（１ ５．２ｇ）で処理し、次いで臭化ベンジル（１７．１ｇ，１１．９ｍＬ）で処理 した。周囲温度で１６時間撹拌したのち、反応混合物を水およびヘキサンで希釈 した。水層をヘキサン：エーテル（５：１）で抽出した。有機抽出液を洗浄し（ 水、１Ｎ水酸化ナトリウム、ブライン）、乾燥させ、蒸発させて、上記プロモベ ンゼンを白色固体（２３．４ｇ）として得た。 この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。 ｂ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（４−ベンジルオ キシフェニル）ピペリジン。４−ベンジルオキシブロモベンゼン（６．６ｇ）の 、デトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中における溶液を−７８℃に冷却し、ｎ− ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液１０ｍＬ）で処理した。−７８℃で ２０分間撹拌したのち、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（５． ８５ｇ）の、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中における溶液を添加し、反応混合 物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水 （１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾 燥させ、蒸発させると粗生成物が得られ、これをヘキサン：イソプロパノール（ ９：１）を溶離剤としてクロマトグラフィー処理して、２画分（それぞれ１．９ １および４．０５ｇ）を得た。ＮＭＲにより示されるように第１画分は上記アル コールと出発ケトンの１：１混合物であり、一方第２画分は上記アルコール（収 率３９％）であった。 ｃ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−ベンジルオキシフェニル）ピ ペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（４−ベンジ ルオキシフェニル）ピペリジンを実施例１３、サブパートｃ.に記載したものと 同様な方法で処理した。得られた生成物を、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル （２：１）を用いてクロマトグラフィー処理して、対応するアルケンで汚染され たデスーヒドロキシ化合物（３．４８ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋ １）この物質のＮＭＲは複雑であった。この物質をさらに精製せずに次ぎの工程 に用いた。 ｄ．４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボ ニル−４−（４−ベンジルオキシフェニル）ピペリジン（０．６５ｇ）を実施例 １０、サブパートｃ.に記載したものと同様な方法で処理して、４−（４−ヒド ロキシフェニル）ピペリジンを褐色固体（０．２８ｇ）として得た。 この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。実施例１３ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メト キシフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソイ ンドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３ ６８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−メトキシフェニ ル）ピペリジン（０．２０３ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィ ーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題 化合物（０．４６９ｇ）を得た。融点１７５−１８２℃； 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｃｌ_。Ｎ₂Ｏ₂・1.0ＨＣｌ・1.5Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，61.39； Ｈ，6.18；Ｎ，4.77；実測値：Ｃ，61.33；Ｈ，6.12；Ｎ，4.99。 中間体４−（２−メトキシフェニル）ピペリジンは下記に従って製造された： ａ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン。４−ピペリドン塩酸塩 （１１．９６ｇ）の、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中における懸濁液を０ ℃に冷却し、クロロ蟻酸ベンジル（１４．３ｍＬ）で処理した。反応混合物を水 酸化ナトリウム水溶液（水７６ｍＬ中７．８４ｇ）６７ｍＬで滴加処理し、２時 間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ 、蒸発させて、上記ピペリドンを淡黄色の油（２０．５８ｇ）として得た。 この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。 ｂ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフ ェニル）ピペリジン。アニソール（２．１９ｇ）の、テトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）中における溶液を−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタ ン中の１．７Ｍ溶液１２ｍＬ）で処理した。得られた反応混合物を−１５℃に昇 温させ、４５分間撹拌した。反応混合物を−７８℃にまで再冷却し、１−ベンジ ルオキシカルボニル−４−ピペリドン（４．６７ｇ）の、テトラヒドロフラン（ ５ｍＬ）中における溶液で処理した。反応混合物を−１５℃にまで昇温させ、１ 時間撹拌したのち、周囲温度に到達させ、７２時間撹拌した。反応混合物を水で 希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、蒸発させて、 粗生成物を得た。ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を溶離剤とするクロマトグラ フィーにより、前記アルコールと出発物質の混合物（２．９８ｇ）を得た。 ＮＭＲ この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。 ｃ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジ ン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェ ニル）ピペリジン（２．５９ｇ）の、ジクロロメタン（４５ｍＬ）中における溶 液をトリフルオロ酢酸（８．６ｇ）で処理し、次いでトリエチルシラン（１７． ５ｇ）で処理した。得られた褐色の反応混合物を５分間（撹拌し、次いで炭酸水 素ナトリウムの飽和溶液に注入した。炭酸水素ナトリウム溶液をジクロロメタン で抽出した。ジクロロメタン溶液を乾燥させ、蒸発させて、デス−ヒドロキシ化 合物（２．１ｇ）を得た。 この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。 ｄ．４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニ ル−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（０．６７ｇ）の、エタノール（ １０ｍＬ）中における溶液を、シクロヘキサン（４．２ｍＬ）で処理し、次いで カーボン上１０％パラジウム（０．１３ｇ）で処理した。２時間、加熱還流した のち、反応混合物を室温にまで冷却させ、エーテルで希釈し、１Ｎ塩酸で抽出し た。水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性となし、ジクロロメタンで抽出した。有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、上記ピペリジン（０．２ｇ ）を得た。 この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。実施例１４ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−ヒド ロキシフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソ インドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３ ６８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−メトキシフェニ ル）ピペリジン（０．１７７ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィ ーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題 化合物（０．４２４ｇ）を得た。融点１５０−１６０℃； 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂・1.5ＨＣｌ・0.5Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，60.88； Ｈ，5.55；Ｎ，4.90；実測値:Ｃ，61.09；Ｈ，5.64；Ｎ，4.73。 中間体４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジンは下記に従って製造された ： ａ．２−ベンジルオキシブロモベンゼン。２−ブロモフェノール（１７．３ｇ ）の、ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中における溶液を炭酸カリウム（１ ５．２ｇ）で処理し、次いで臭化ベンジル（１７．１ｇ，１１．９ｍＬ）で処理 した。室温で３時間撹拌したのち、反応混合物を水およびヘキサンで希釈した。 水層をヘキサンで抽出し、有機層を洗浄し（水、１Ｎ水酸化ナトリウム、ブライ ン）、乾燥させ、蒸発させて、生成物を無色の油（２２．９４ｇ）として得た。 この物質を減圧下で分留して、上記ブロモベンゼン（１６．５２ｇ）を得た。沸 点１１０−１４５℃（１３３３Ｐａ）； この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。 ｂ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−ベンジルオ キシフェニル）ピペリジン。実施例１２、サブパートｂ.に記載したものと同様 な方法を用い、ただし２−ベンジルオキシブロモベンゼンを使用して、粗製ヒド ロキシ化合物を製造した。得られた生成物をヘキサン：イソプロパノール（９： １）を溶離剤としてクロマトグラフィー処理して、上記ヒドロキシ化合物（２． ８６ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：2.04（m，4），3.4 ｃ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ベンジルオキシフェニル）ピ ペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−ベンジ ルオキシフェニル）ピペリジンを実施例１３、サブパートｃ．に記載したものと 同様な方法で処理した。得られた生成物を、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル （３：１）を用いてクロマトグラフィー処理して、上記ピペリジン（１．６７ｇ ，不純物で汚染されている）を得た。 この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。 ｄ．４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボ ニル−４−（２−ベンジルオキシフェニル）ピペリジンを実施例１０、サブパー トｃ．に記載したものと同様な方法で処理して、４−（２−ヒドロキシフェニル ）ピペリジンを褐色固体（０．３６ｇ）として得た。 この物質をさらに精製せずに次ぎの工程に用いた。実施例１５ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２ ，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３ ３３ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒド ロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１８３ｇ）と結合させた。反応生成 物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩 に変換して、表題化合物（０．４２４ｇ）を得た。融点１６０−１８５℃； 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂・2.0ＨＣｌ・0.5Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，54.28； Ｈ，5.90；Ｎ，9.37；実測値：Ｃ，54.36；Ｈ，5.86；Ｎ，9.10。 中間体４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンは実施 例１６、サブパートｅ.−ｈ.に従って製造された。実施例１６ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−メトキシ− ２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３− オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアル デヒド（０．３７８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２− オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．２２ｇ）と結合させ て、表題化合物（０．４２０ｇ）を得た。融点１６５−１７５℃（分解）； 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₃・1.5ＨＣｌ・1.5Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，53.61； Ｈ，6.18；Ｎ，8.93；実測値：Ｃ，53.56；H，6.01；Ｎ，8.33。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオ ンアルデヒドは下記に従って製造された： ａ．Ｎ−メチル−２−ブロモ−５−メトキシベンズアミド。２−ブロモ−５− メトキシ安息香酸（５０ｇ）の、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中における溶 液を氷で冷却し、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で処理し、次いで塩化オキサ リル（２９ｍＬ）で処理した。１時間撹拌した時点で氷浴を取り除き、反応混合 物をさらに３時間撹拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をジクロロメ タン（５００ｍＬ）に溶解し、氷で冷却し、４０％メチルアミン水溶液で処理し た。室温で１６時間撹拌した時点で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸で酸 性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄 した。有機層を合わせて乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−メチル−２−ブロモ−５− メトキシベンズアミドを白色結晶質固体（４７．５４ｇ）として得た。融点１５ ４−１５７℃。 ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒド ロキシ−６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オ ン。Ｎ−メチル−２−ブロモ−５−メトキシベンズアミド（４．８８ｇ）の、テ トラヒドロフラン（１００ｍＬ）中における溶液を−７６℃に冷却し、反応混合 物の温度が−７２℃より低く維持されるように徐々にｎ−ブチルリチウム（２． ５Ｍ溶液１６ｍＬ）で処理した。得られた黄色溶液を−７６℃で１時間撹拌した 時点で、２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン酸エチルエステル （５．４６ｇ）の、テトラヒドロフラン中における溶液を添加した。反応混合物 を−７６℃で１５分間撹拌し、０℃に昇温させ、その温度で３０分間撹拌した。 この期間の終了後に１０％塩酸水溶液（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢 酸エチルで抽出した。水層をさらに３００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を 炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。得られた物質を酢酸 エチル（５０ｍＬ）と共に還流し、濾過して、３−［１−（３，４−ジクロロフ ェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−２ ，３−ジヒドロイソインドール−１−オンを白色固体（１．２７ｇ）として得た 。 ＭＳ： ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−メト キシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（ ３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−６−メトキ シ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（１．０ｇ）の、 ジクロロエタン（１００ｍＬ）中における溶液を、ナトリウムシアノボロヒドリ ド（１．２８ｇ）およびヨウ化亜鉛（１．２２ｇ）で処理した。室温で１６時間 撹拌したのち、反応混合物を１０％塩酸水溶液で処理し、１時間撹拌した。反応 混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄し（亜硫酸ナトリウム水溶液）、乾 燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。この物質をヘキサン：イソプロパノール （９：１）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製して、３−［１ −（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−メトキシ−２−メチ ル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．４８６ｇ）を得た。 ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル− ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオン アルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６ −メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（７．４ ４ｇ）から実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で上記アルデ ヒドを製造した。クロマトグラフィーにより精製して、目的とするアルデヒド（ ４．５２ｇ）を得た。 中間体４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンは下記 に従って製造された： ｅ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン。４−ピペリドン塩酸塩 （７０ｇ）の、飽和炭酸水素ナトリウム１．４Ｌ中における溶液を、ジオキサン ４０ｍＬ中のベンジルオキシカルボニルクロリド溶液（７５ｍＬ）で滴加処理し た。反応混合物を一夜撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を洗浄し（１ Ｎ塩酸、水、およびブライン）、乾燥させ、蒸発させて、油（９６．６２ｇ）を 得た。 ｆ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（３−アミノプロピルアミノ）ピペ リジン。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドンおよび１，３−ジアミ ノプロパン、実施例１に記載したものと同様な方法で還元結合させた。反応混合 物を蒸発させ、残渣を１Ｎ塩酸に溶解した。濃塩酸を滴加し、ガスの発生が止ま るまで撹拌を続けた。酸性の水性混合物をジクロロメタンで洗浄し、１０Ｎ水酸 化ナトリウムでｐＨ１０に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメ タン抽出液を乾燥させ、蒸発させて、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（３ −アミノプロピルアミノ）ピペリジンを粘稠な油として得た。 ｇ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソペルヒドロピリミジン −１−イル）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（３−アミノプ ロピルアミノ）ピペリジン（１０．１ｇ）および１，１′−カルボニルジイミダ ゾール（６．２ｇ）の、クロロホルム（２５０ｍＬ）中における撹拌された溶液 を２時間、加熱還流した。混合物を水で洗浄し、分離した有機層を乾燥させ、蒸 発させ、ジクロロメタン／メタノール（９０：１０）を溶離剤として用いてクロ マトグラフィー処理して、上記尿素化合物を白色固体（７．４ｇ）として得た。 ｈ．４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン。１− ベンシルオキシカルボニル−４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル ）ピペリジンを実施例６６、サブパートｈに記載したものと同様な方法でトリフ ルオロ酢酸により処理した。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製して、 上記ピペリジンを得た。実施例１７ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（３−ピリ ジル）ピペリジノ）プロピル］−６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ イソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３− オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアル デヒド（０．３７８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（３− ピリジル）ピペリジン（０．１６２ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグ ラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して 、表題化合物（０．４４７ｇ）を得た。融点１６５−２２０℃（分解）； ＭＳ： 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂・2.0ＨＣｌ・2.5Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，54.35； Ｈ，5.94；Ｎ，6.56；実測値：Ｃ，54.36；Ｈ，5.75；Ｎ，6.01。実施例１８ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メチ ルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−６−メトキシ−２−メチル −２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３ −ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアル デヒド（０．３８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−メ チルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０．２９ｇ）と結合させた。反応生成 物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩 に変換して、表題化合物（０．４４７ｇ）を得た。融点１５５−１７８℃(分解) ; ＭＳ： 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ・1.5Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，59.86；Ｈ ，5.67;Ｎ，4.50；実測値：Ｃ，57.05；Ｈ，5.64；Ｎ，4.19。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオ ンアルデヒドは実施例１６、サブパートａ.−ｄ.の記載に従って合成された。 中間体４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジンは実施例６６、サ ブパートｄ.−ｈ.の記載に従って製造された。実施例１９ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（５−メト キシ−２−メチルスルホニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル− ２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３− オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアル デヒド（０．３８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−メ チルスルホニルフェニル）ピペリジン（０．２９ｇ）と結合させた。反応生成物 をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に 変換して、表題化合物（０．４４７ｇ）を得た。融点１５５−１７８℃(分解); ＭＳ： 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・0.5Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，58.36；Ｈ ，5.53；Ｎ，4.39；実測値：Ｃ，57.22；Ｈ，5.57；Ｎ，3.99。実施例２０ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−フル オロ−３−ピリジル）ピペリジノ）プロピル］−６−メトキシ−２−メチル−２ ， ３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３− オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアル デヒド（０．３８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−フ ルオロ−３−ピリジル）ピペリジン（０．４７ｇ）と結合させた。反応生成物を クロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変 換して、表題化合物（０．２５ｇ）を得た。融点９９−１４８℃（分解）； 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂Ｆ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，58.35；Ｈ，5 .57；Ｎ，7.04；実測値：Ｃ，57.99；Ｈ，5.47；Ｎ，7.18。実施例２１ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−アセトアミ ド−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−６−メトキシ−２−メチル−２，３ −ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３− オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアル デヒド（０．３８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−アセトア ミド−４−フェニルピペリジン（０．２９ｇ）と結合させた。反応生成物をクロ マトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換し て、表題化合物（０．７ｇ）を得た。融点１８２−２１０℃（分解）； 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₃・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，60.53；Ｈ，6.0 3；Ｎ，6.62；実測値：Ｃ,60.47；Ｈ,5.93；Ｎ,6.43。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオ ンアルデヒドは、前記実施例１６の記載に従って合成された。実施例２２ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メト キシ−３−ピリジル）ピペリジノ）プロピル］−６−メトキシ−２−メチル−２ ，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３− オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアル デヒド（０．３８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−メ トキシ−３−ピリジル）ピペリジン（０．６０ｇ）と結合させた。反応生成物を クロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変 換して、目的とする表題化合物（０．２６ｇ）を得た。融点１３５−１９４℃（ 分解）； 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₃・1.5ＨＣｌ・0.5Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，58.29； Ｈ，5.79；Ｎ，6.80；実測値：Ｃ，58.25；Ｈ，5.71；Ｎ，6.68。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオ ンアルデヒドは、前記実施例１６の記載に従って合成された。実施例２３ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（６−メト キシ−２−メチルチオ−３−ピリジル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル− ２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３− オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアル デヒド（０．３８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−メ チルチオ−３−ピリジル）ピペリジン（０．２３ｇ）と結合させた。反応生成物 をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に 変換して、表題化合物（０．３８ｇ）を得た。融点１２２−１５８℃（分解）； 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂Ｓ・2.0ＨＣｌ・1.0Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，54.47 ；Ｈ，5.64；Ｎ，6.35；実測値：Ｃ，54.22；Ｈ，5.52；Ｎ，6.27。実施例２４ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メチ ルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジノ）プロピル］−６−メトキシ−２− メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３− オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアル デヒド（０．３３ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−メ チルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン（０．４２３ｇ）と結合させた。 反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応す る塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２６ｇ）を得た。融点１２０−１８２℃ （分解）； ＭＳ： 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・2.0ＨＣｌ・1.0Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，53.18; Ｈ，5.50；Ｎ，6.20；実測値：Ｃ，53.39；Ｈ，4.49；Ｎ，6.53。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオ ンアルデヒドは、前記実施例１６の記載に従って合成された。実施例２５ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ −４−フェニルピペリジノ）プロピル］−６−メトキシ−２−メチル−２，３− ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３− オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアル デヒド（０．５９ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−ヒドロキ シ−４−フェニルピペリジン（０．２７ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマ トグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して 、表題化合物（０．２６ｇ）を得た。融点１５４−１８０℃(分解); 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₃・2.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，58.83；Ｈ，5.59； Ｎ，4.57；実測値：Ｃ，58.39；Ｈ，5.60；Ｎ，4.66。実施例２６ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メチルアミ ノカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）プロピル］−２− メチル−２，３−ジヒドロ−６−メトキシイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３− オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアル デヒド（０．７６７ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（メチ ルアミノカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（０．４８５ ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例 ８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．７１４ｇ）を得 た。融点１８０−１８５℃(分解); 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₈Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₄・1.5ＨＣｌ・0.5Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，55.97； Ｈ，6.14；Ｎ，8.02；実測値：Ｃ，55.62；Ｈ，6.11；Ｎ，7.81。 中間体４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペ リジンは下記に従って製造された： ａ．８−ベンジル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４− ジオン。１−ベンジル−４−ピペリドン（１００ｇ）を、炭酸アンモニウム（４ ８８．５ｇ）およびシアン化ナトリウム（７０．０ｇ）の、水（７００ｍＬ）お よびエタノール（７００ｍＬ）中における機械的に撹拌された懸濁液に一度に添 加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。無機塩類が溶液に次第に溶解 し、スピロヒダントイン結晶が生成した。室温に冷却した時点で固体を濾過によ り採取し、温水（２Ｌ）で洗浄し、８０％エタノール（２Ｌ）から再結晶し、エ タノールで洗浄し、５０℃の真空オーブン内で乾燥させて、ヒダントイン（１２ ２ｇ）を白色固体として得た。 ｂ．４−アミノ−１−ベンジル−４−カルボキシピペリジン。上記ヒダントイ ン（４０．０ｇ）および水酸化リチウム・１水和物（３２．４ｇ）の、水（５０ ０ｍＬ）中における撹拌された溶液を、４０時間加熱還流した。混合物を室温に 冷却し、濾過して白色沈殿を除去し、濾液を蒸発させた。濃縮液のｐＨを濃塩酸 により１２から５に調整し、溶液を蒸発乾固した。残渣をメタノールに懸濁する と、白色沈殿が生成し、これを濾過し、メタノールで洗浄し、風乾して、前記ア ミン（３２．７ｇ）を白色固体として得た。 ｃ．４−アミノ−１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピペリジン。塩化チ オニル（４３．０ｍＬ）を、前記アミノ酸（２３．０ｇ）の、エタノール（４０ ０ｍＬ）中における懸濁液に０℃で滴加して、透明な溶液を得た。反応混合物 を室温にまで昇温させ、５時間還流し、室温で一夜撹拌した。混合物を蒸発させ 、トルエンから２回ストリッピングした。得られた油を水に溶解し、１Ｎ水酸化 ナトリウムでｐＨ３に調整し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロ ロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥させ、蒸発させて、上記エステル（２１ ．５ｇ）を油として得た。 ｄ．１−ベンジル−４−（５−クロロバレルアミド）−４−エトキシカルボニ ルピペリジン。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５−クロロバレリルクロリド（ １３．２ｇ）を、上記アミノエステル（２０．３ｇ）およびピリジン（１３．１ ｍＬ）の、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中における溶液に０℃で滴加すると、 ２０分以内に濃厚なスラリーが生成した。一夜で室温にまで昇温させたのち、ス ラリーを炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈すると、透明な２層溶液が得られ、こ れをさらにジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥させ、蒸発させて、淡 褐色の半固体となした。この物質をエーテルに懸濁し、濾過して、上記アミド（ １６．８ｇ）を白色固体として得た。 ｅ．１−ベンジル−４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ） ピペリジン。上記アミド〈１６．８ｇ）の、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中 における溶液を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２ ．１ｇ）の懸濁液にカニューレにより装入した。一夜撹拌したのち、反応混合物 を水で急冷し、濃縮し（テトラヒドロフランを除去するために）、水で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥させ、蒸発させた。粗生 成物を、ジクロロメタン：メタノール（９７：３，９５：５）を溶離剤としてク ロマトグラフィー処理して、１−ベンジル−４−エトキシカルボニル−４− （２−オキソピペリジノ）ピペリジン（１３．２ｇ）を固体として得た。 ｆ．４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン。１ −ベンジル−４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジ ン（１２．４ｇ）およびカーボン上２０％水酸化パラジウム（２．０ｇ）の、エ タノール（１５０ｍＬ）中における溶液を、水素（１バール）下に一夜撹拌した 。反応混合物をケイソウ土により濾過し、濾液を蒸発させて、４−エトキシカル ボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（９．１ｇ）を粘稠な油とし て得た。 ＭＳ： ｇ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（エトキシカルボニル）−４−（２ −オキソピペリジノ）ピペリジン。ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４−エトキ シカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（９．０ｇ）を、Ｎ− （ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（８．８ｇ）およびトリエ チルアミン（５．４ｍＬ）の、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中における溶液に 添加した。１．５時間後に反応混合物を１．０Ｎ塩酸および飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液で順次洗浄した。分離した有機層を乾燥させ、蒸発させて、１−ベン ジルオキシカルボニル−４−（エトキシカルボニル）−４−（２−オキソピペリ ジノ）ピペリジン（１１．６ｇ）を淡黄色固体として得た。 ｈ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−４−（２−オキソピペ リジノ）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−エトキシカルボニル −４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（１１．４ｇ）の、テトラヒドロフ ラン（１５０ｍＬ）、１．０Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）およびメタノール （透明な溶液を得るのに必要な容量）中における溶液を１０時間、加熱還流した 。反応混合物を蒸発させ、得られた水溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出 して未反応の出発物質（３．７ｇ）を回収した。水層を１．０Ｎ塩酸でｐＨ３に 酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせて水で洗浄し、乾燥 させ、蒸発させて、淡黄色固体を得た。この物質をエーテルに懸濁し、濾過して 、上記の酸（６．３ｇ）を白色固体として得た。 ＭＳ： ｉ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（メチルアミノカルボニル）−４− （２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン。１−ベンジルオキ シカルボニル−４−カルボキシ−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル ）ピペリジン（１．４５ｇ）、塩酸メチルアミン（０．３２ｇ）、４−（ジメチ ルアミノ）ピリジン（０．５９ｇ）、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ）および １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０． ９２ｇ）の、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中における溶液を、一夜撹拌した。反 応混合物をジクロロメタンで希釈し、１．０Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液および水で順次洗浄した。分離した有機層を乾燥させ、蒸発させて、上記ア ミド（１．３７ｇ）を白色固体として得た。これは精製を必要としなかった。 ｊ．４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリ ジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（メチルアミノカルボニル）−４ −（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンを実施例１０、サ ブパートｃ．のものと同様な方法で処理して、上記ピペリジンを得た。 実施例２７．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソピペリジノ）ピペリジノ）プロピル」−６−メトキシ−２−メチル−２，３− ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチル−３− オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアル デヒド（０．３６６ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２− オキソピペリジノ）ピペリジン（０．１７６ｇ）と結合させた。反応生成物をク ロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換 して、表題化合物（０．１５８ｇ）を得た。融点１５４−１５６℃； 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₃・1.0ＨＣｌ・1.1Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，59.95； Ｈ，6.24；Ｎ，7.23；実測値：Ｃ，57.97；Ｈ，6.24；Ｎ，6.73。実施例２８ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ −４−フェニルピペリジノ）プロピル］−７−メトキシ−２−メチル−２，３− ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシ−２−メチル−３− オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアル デヒド（０．９５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−ヒドロキ シ−４−フェニルピペリジン（０．４４ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマ トグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して 、 表題化合物（０．８３８ｇ）を得た。融点１６３−１８５℃； 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂・1.0ＨＣｌ・1.0Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，60.66； Ｈ，5.94；Ｎ，4.71；実測値：Ｃ，60.67；Ｈ，5.94；Ｎ，4.71。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシ−２−メチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオ ンアルデヒドは下記に従って合成された： ａ．２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド。２−メトキシベンゾイルクロリ ド（１２ｇ）の、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中における溶液に、０℃でメ チルアミン水溶液（１２ｇ）を添加した。１５分間撹拌したのち、反応混合物を 周囲温度で７日間撹拌し、希釈した（水）。酢酸エチルおよびジクロロメタンで 抽出して、有機層を洗浄し（水）、乾燥させ、蒸発させて、油を得た。この物質 を減圧下に蒸留して、上記アミドを得た。沸点１６０℃（２２５ｔｏｒ）； ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒド ロキシ−７−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オ ン。２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．０ｇ）の、テトラヒドロフラ ン（７０ｍＬ）中における溶液に、−４０℃でペンタン中の１．７Ｍ ｔｅｒｔ −ブチルリチウム溶液１４．２５ｍＬを添加した。この溶液を−４０℃で１時間 撹拌し、−３０℃に３０分間昇温させ、次いで−４０℃に再冷却した。２−（３ ，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン酸エチルエステル（３．３ｇ）の、 テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中における溶液を、反応混合物に添加した。− ４０℃で１５分間撹拌した時点で反応混合物を１０℃に昇温させ、塩化アンモニ ウム水溶液で処理し、希釈し（水）、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥さ せ、蒸発させると粗製物質が得られ、これをジクロロメタン:メタノール（３０: １）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、上記アルコール（０． ７８ｇ）を得た。 ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−７−メト キシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（ ３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−７−メトキ シ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．４ｇ）の、 トリフルオロ酢酸（０．７８ｍＬ）中における溶液に、トリエチルシラン（１． ６ｍＬ）を添加し、反応混合物を１６時間、還流下に撹拌した。この期間後に揮 発性物質を蒸発させ、残渣をトルエンで処理し、蒸発させた。得られた物質をヘ キサン：イソプロパノール（７：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより 精製して、デス−オキシ化合物（０．３７ｇ）を得た。 ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシ−２−メチル− ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオン アルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−７ −メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．３ ５ｇ）を実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な条件で処理した。得 られた物質をクロマトグラフィーにより精製して、上記アルデヒド（０．２５ｇ ）を得た。 実施例２９．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ −４−フェニルピペリジノ）プロピル］−５−フルオロ−２−メチル−２，３− ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−フルオロ−２−メチル−３− オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアル デヒド（２．０５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−ヒドロキ シ−４−フェニルピペリジン（１．０ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマト グラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、 表題化合物（２．０５ｇ）を得た。融点１６０−２０５℃； 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂Ｆ・1.0ＨＣｌ・1.0Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，59.85; Ｈ，5.54；Ｎ，4.81；実測値：Ｃ，60.15；Ｈ，5.39；Ｎ，4.81。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−フルオロ−２−メチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオ ンアルデヒドは下記に従って合成された： ａ．Ｎ−メチル−４−フルオロベンズアミド。実施例２８、サブパートａ．に 記載したものと同様な方法を用い、ただし２−メトキシベンゾイルクロリドの代 わりにＮ−メチル−４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、上記アミドを製 造した。生成物を結晶化により精製して、白色固体（９．５６ｇ）を得た。融点 １１７−１２２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５４（Ｍ＋１）。 ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−フル オロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オ ン。実施例２、サブパートｂ．に記載したものと同様な方法を用い、ただしＮ− メチルベンズアミドの代わりにＮ−メチル−４−フルオロベンズアミド（１．５ ３ｇ）を用いた。粗製物質を、ヘキサン：イソプロパノール（１０：１）を溶離 剤とするクロマトグラフィーにより精製して、得られた物質をヘキサンに懸濁 し、濾過して、目的物質を固体（２．３１ｇ）として得た。融点１４４−１５６ ℃； ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチ ル−２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン。３− ［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−フルオロ−３− ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（２．２ ９ｇ）を、実施例２、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理した。 粗生成物を、ヘキサン：イソプロパノール（７：１）を溶離剤とするクロマトグ ラフィーにより精製して、３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３− エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１Ｈ−イソインドー ル−１−オンを固体（２．１１ｇ）として得た。 ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−フルオロ−２−メチル− ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオン アルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２ −メチル−２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン を、実施例２、サブバートｂ．に記載したものと同様な方法で処理して、上記ア ルデヒド（２．１ｇ）を得た。 実施例３０．３−［１−（３．４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ −４−フェニルピペリジノ）プロピル」−５−メトキシ−２−メチル−２，３− ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−メトキシ−２−メチル−３− オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアル デヒド（０．５９ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−ヒドロキ シ−４−フェニルピペリジン（０．２６ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマ トグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して 、表題化合物（０．４１８ｇ）を得た。融点１４５−１７２℃； 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂Ｆ・1.0ＨＣｌ・1.0Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，60.66; Ｈ，5.94；Ｎ，4.72；実測値：Ｃ，60.77；Ｈ，5.70；Ｎ，4.93。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−メトキシ−２−メチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオ ンアルデヒドは下記に従って合成された： ａ．４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド。実施例２８、サブパートａ．に 記載したものと同様な方法を用い、ただし２−メトキシベンゾイルクロリドの代 わりに４−メトキシベンゾイルクロリド（１０ｇ）を用いて、上記アミド（７． ２２ｇ）を固体として製造した。融点１１１−１１３℃； ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−フル オロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オ ン。実施例２８、サブパートｂ．に記載したものと同様な方法を用い、ただし２ −メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの代わりに４−メトキシ−Ｎ−メチル− ベンズアミド（１．６５ｇ）を用いた。粗生成物を、ヘキサン：イソプロパノー ル（１０：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、上記アルコ ール（０．８９ｇ）を得た。 ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−メト キシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（ ３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−フルオロ−３−ヒドロキ シ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンを、実施例２、サ ブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理した。粗生成物をヘキサン：イ ソプロパノール（７：１０）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して 、上記デス−オキシ化合物（１．４７ｇ）を得た。 ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−メトキシ−２−メチル− ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオン アルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５ −メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンを、実施 例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理して、上記アルデヒド （０．６ｇ）を得た。 実施例３１．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−アセトアミ ド−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−７−ヒドロキシ−２−メチル−２， ３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−３ −オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンア ルデヒド（０．２．０ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−アセ トアミド−４−フェニルピペリジン（０．１４ｇ）と結合させた。反応生成物を クロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変 換して、表題化合物（０．２７ｇ）を得た。融点１８５−２０５℃； 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂・1.0ＨＣｌ・1.5Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，59.10； Ｈ，5.91；Ｎ，6.67；実測値：Ｃ，59.51；Ｈ，5.63；Ｎ，6.23。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−メチ ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピ オンアルデヒドは下記に従って合成された： ａ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−７−ヒド ロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１− （３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−７−メトキシ−２−メチル −２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（１．８ｇ）の、ジクロロメタン （２５ｍＬ）中における溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン中の１．０Ｍ三臭 化ホウ素溶液（１６．７ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。反応混合物を１８ 時間、加熱還流し、室温にまで冷却させ、希釈した（水）。混合物をジクロロメ タンで抽出し、ジクロロメタンを洗浄し（ブライン）、乾燥させ、蒸発させた。 ジクロロメタン：イソプロパノール（６０：１）を用いるクロマトグラフィーに より精製して、上記ヒドロキシ化合物（１．４４ｇ）を得た。 ｂ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオ ンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］− ２−メチル−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１− オン（１．３８ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法 で処理して、上記アルデヒド（０．２ｇ）を得た。 実施例３２．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソピペリジノ）ピペリジノ）プロピル］−７−ヒドロキシ−２−メチル−２，３ −ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−３ −オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンア ルデヒド（０．３１ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２− オキソピペリジノ）ピペリジン（０．１５６ｇ）と結合させた。反応生成物をク ロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換 して、表題化合物（０．３７８ｇ）を得た。融点２３０−２４０℃； 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₃・1.2ＨＣｌ・1.0Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，56.73； Ｈ，6.16；Ｎ，7.09；実測値：Ｃ，56.71；Ｈ，5.91；Ｎ，7.06。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−メチ ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピ オンアルデヒドは、３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル ］−７−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（ 実施例２８、サブパートｃ．において製造）から、実施例３１、サブパートａ． −ｂ．に記載したものと同様な経路で合成された。 中間体４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンは、実施例８において国際特 許出願公開第９４／１０１４６号明細書の記載に従って製造された。実施例３３ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−７−ヒドロキシ −２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−３ −オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンア ルデヒド（０．３１ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２− オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１５６ｇ）と結合さ せた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って 対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．３７８ｇ）を得た。融点２２５− ２４０℃； 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₃・1.2ＨＣｌ・1.0Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，54.66； Ｈ，5.98；Ｎ、9.44；実測値：Ｃ，54.70；Ｈ，5.76；Ｎ，9.15。実施例３４ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−７−イソプロポ キシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−イソプロポキシ−２−メチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオ ンアルデヒド（０．１５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（ ２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．０６８ｇ）と 結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記 載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．０８ｇ）を得た。融点 １８０−２００℃（分解）； 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₃・1.0ＨＣｌ・2.0Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，55.77； Ｈ，6.71；Ｎ，8.67；実測値：Ｃ，55.91；Ｈ，6.45；Ｎ，8.44。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−イソプロポキシ−２− メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プ ロピオンアルデヒドは下記に従って合成された： ａ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−７−イソ プロポキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［ １−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−７−ヒドロキシ−３− メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．３ｇ）（実施例３１ の記載に従って製造）を実施例４２、サブパートａ．の記載に従って処理して、 粗生成物を得た。ヘキサン：イソプロパノール（２：１）を用いるクロマトグラ フィーにより、上記イソプロピルエーテル（０．２２５ｇ）を得た。 ｂ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−イソプロポキシ−２−メ チル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロ ピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル ］−７−イソプロポキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１− オン（０．２２ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法 で処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．１６ｇ）を得た。 実施例３５．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−５−イソプロポ キシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−イソプロポキシ−２−メチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオ ンアルデヒド（０．５０ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（ ２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．２２５ｇ）と結 合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載 に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．５６７ｇ）を得た。融点 １６０−１７０℃（分解）； 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₃・1.0ＨＣｌ・1.5Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，56.56； Ｈ，6.64；Ｎ，8.79；実測値：Ｃ，56.49；Ｈ，6.40；Ｎ，8.78。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−イソプロポキシ−２− メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プ ロピオンアルデヒドは、３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エ ニル］−５−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール −１−オン（実施例３０、サブパートｃ．に記載）から、このエーテルを実施例 ３１、サブパートａ．の記載に従って処理して、対応するアルコールとなし、次 いで実施例４２、サブパートａ．−ｂ．に記載したものと同様な経路で処理する ことにより製造された。実施例３６ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ −４−フェニルピペリジノ）プロピル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３ −ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−ヒドロキシ−２−メチル−３ −オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンア ルデヒド（１．０ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−アセトア ミド−４−フェニルピペリジン（０．７ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマ トグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して 、表題化合物（０．９４ｇ）を得た。融点２０３−２２３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５ ６６（Ｍ＋１）； 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−ヒドロキシ−２−メチ ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピ オンアルデヒドは、３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル 」−５−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（ 実施例３０、サブパートｃ．に記載）から、実施例３１、サブパートａ．−ｂ． に記載したものと同様な経路で合成された。実施例３７ ．３−［１−メチル−１−（３，４−ジクロロフェニル〉−３−（４ −アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３− ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−メチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オ キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデ ヒド（後記の異性体Ａ）（０．３５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方 法で４−アセトアミド−４−フェニルピペリジン（０．２５ｇ）と結合させた。 反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応す る塩酸塩に変換して、表題化合物（０．３５４ｇ）を得た。融点１９５−２２５ ℃； 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂・1.0ＨＣｌ・2.0Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，60.33； Ｈ，6.33；Ｎ，6.59；実測値：Ｃ，60.09；Ｈ，5.97；Ｎ，6.28。 中間体３−メチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル− ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオン アルデヒドは下記に従って合成された： ａ．３−［１−メチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル ］−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン 。 実施例２８、サブパートｂ．に用いたものと同様な方法で、ただしＮ−メチル ベンズアミドを２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの代わりに使用し、かつ ２−メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン酸エチルエス テルを２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン酸エチルエステルの 代わりに使用して、上記アルコールを製造した。 ｂ．３−［１−メチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル 」−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン。３−［ １−メチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒド ロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンを、実施例２ ８、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理して、目的生成物を得た 。 ｃ．３−メチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３ −オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンア ルデヒド。３−［１−メチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エ ニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１ ．１３ｇ）を実施例２、サブパートｄ．の記載に従って処理した。クロマトグラ フィーにより上記アルデヒドの２種類の異性体を得た。 実施例３８．３−［１−メチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４ −アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３− ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩（立体化学）。 ３−メチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オ キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデ ヒド（異性体Ｂ、前記実施例３７、サブパートｃ．の記載に従って製造）（０． ５２ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−アセトアミド−４−フ ェニルピペリジン（０．３６ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィ ーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合 物（０．５５ｇ）を得た。融点２００−２２８℃； 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂・1.0ＨＣｌ・1.0Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，62.09； Ｈ，6.18；Ｎ，6.79；実測値：Ｃ，62.32;Ｈ，6.24；Ｎ，6.66。実施例３９ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−ヒドロキシ −２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−ヒドロキシ−２−メチル−３ −オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンア ルデヒド（０．２３ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２− オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１３６ｇ）と結合さ せた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従 って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２２０ｇ）を得た。融点２０ ０−２１０℃； 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂・1.0ＨＣｌ・1.5Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，54.51； Ｈ，6.09；Ｎ，9.41；実測値：Ｃ，54.82；Ｈ，5.78；Ｎ，9.41。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−ヒドロキシ−２−メチ ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピ オンアルデヒドは、下記に従って合成された。 ａ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−ヒド ロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１− （３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−メトキシ−３−メチル −２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．２５ｇ，実施例１６、サブ パートａ．−ｃ．の記載に従って製造）を、実施例３１、サブパートａ．に記載 したものと同様な条件で処理した。この物質をトルエンから結晶化して、目的と するアルコール（０．１ｇ）を得た。 ｂ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−ヒドロキシ−２−メチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオ ンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］− ６−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０ ．６ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した 。クロマトグラフィーにより前記アルデヒド（０．４ｇ）を得た。 実施例４０．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−（ジメチル アミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［５−（ジメチルアミノ）−２−メ チル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロ ピオンアルデヒド（０．２ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４− （２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．０９３ｇ）と 結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記 載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．０８５ｇ）を得た。 ＭＳ： 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏ₂・2.0ＨＣｌ・2.0Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，52.18； Ｈ，6.49；Ｎ，10.49；実測値：Ｃ，51.94；Ｈ，6.71；Ｎ，10.27。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［５−（ジメチルアミノ）− ２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル ］プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。 ａ．Ｎ−メチル−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド。３−（ジメチルア ミノ）安息香酸（２５ｇ）を実施例１６．ａの記載に従って処理した。酢酸エチ ルを溶離剤とするクロマトグラフィーにより上記アミド（１３ｇ）を得た。 ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−（ジ メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドー ル−１−オン。テトラメチルエチレンジアミン（６．０９ｇ）を含有するテトラ ヒドロフラン（８０ｍＬ）を−７４℃において、反応混合物の温度を−７４℃以 下に保持しながら、ｓｅｃ−ブチルリチウムの１．３Ｍ溶液４０．４ｍＬで処理 した。添加終了後にＮ−メチル−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（４．４ ６ｇ）の、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中における溶液を、反応混合物の温 度を−６８℃以下に保持しながら滴加した。添加終了後に反応混合物を−７６℃ で１．５時間撹拌し、２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン酸エ チルエステル（６．８ｇ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中における溶液 で処理した。−７６℃で１０分間撹拌したのち、反応混合物を周囲温度にまで昇 温させ、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に半分の容量に濃縮し、ｐＨ５ となるまで１０％塩酸水溶液で処理し、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチ ルで抽出し、有機層を洗浄した（水）。有機層を乾燥させ（無水炭酸カリウム） 、蒸発させた。得られた物質をヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離剤 とするクロマトグラフィーにより精製して、上記アルコール（１．０４ｇ）を得 た。 ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−（ジ メチルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３ −［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−（ジメチルア ミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１ −オン（１．０ｇ）を、実施例２８、サブパートｃ．に記載したものと同様な方 法で処理して、デス−ヒドロキシ化合物（０．３ｇ）を得た。 ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［５−（ジメチルアミノ）−２ −メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］ プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エ ニル］−６−（ジメチルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドー ル−１−オン（０．３ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様 な方法で処理した。クロマトグラフィーにより前記アルデヒド（０．２ｇ）を得 た。 実施例４１．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−６ −メチルスルホニル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−５−メ チルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピ オンアルデヒド（０．３５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４− （２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１５ｇ）と結 合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載 に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．１ｇ）を得た。 ＭＳ： 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂₄Ｓ・2.0Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，53.14；Ｈ，6.08 ；Ｎ，8.89；実測値：Ｃ，53.58；Ｈ，5.73；Ｎ，8.56。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ− ５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル） プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。 ａ．Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド。３−ニトロ安息香酸（３０ｇ）を 実施例１６、サブパートａ．に記載したものと同様な方法で上記アミド（１８ｇ ）に変換した。 ｂ．Ｎ−メチル−３−アミノベンズアミド。Ｎ−メチル−３−ニトロベンズア ミド（２０ｇ）の、酢酸（５００ｍＬ）中における溶液をラニーニッケル触媒（ 水中のスラリー５０ｍＬ）で処理し、水素圧約１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ）で１ ．５時間水素添加した。この期間後に反応混合物を濾過して触媒を除去し、蒸発 させ、残渣をジクロロメクンに溶解した。ジクロロメタン層を炭酸水素ナトリ ウム溶液で抽出し、水層を炭酸カリウム溶液で塩基性となし、酢酸エチルで２回 抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると固体 が得られ、これを酢酸エチルから結晶化して上記アミン（１２．７ｇ）を得た。 融点１１５−１１６℃ ｃ．Ｎ−メチル−３−メチルチオベンズアミド。濃塩酸（１２．７ｍＬ）を含 有する水（５０ｍＬ）にＮ−メチル−３−アミノベンズアミド（１２．７ｇ）を 添加し、得られた懸濁液を１５分間撹拌し、水（７５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウ ム（３／７５ｇ）で処理した。反応混合物の温度を５℃より低く維持し、５℃に 維持した水（１００ｍＬ）中のナトリウムチオメトキシド（８．９３ｇ）の溶液 を添加した。添加が終了した時点で反応混合物を０℃において１時間撹拌し、次 いで１５℃にまで昇温させた。生じた沈殿を濾過し、洗浄した（水）。真空中で 乾燥させ、固体を酢酸エチルから結晶化して、目的とするＮ−メチル−３−メチ ルチオベンズアミド（１０．２ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋１）； ＮＭＲ： ｄ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒド ロキシ−６−メチルチオ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１− オン。Ｎ−メチル−３−メチルチオベンズアミド（６．０ｇ）の、テトラヒドロ フラン（１５０ｍＬ）中における溶液を−７４℃において、１９．３ｍＬの２． ５Ｍ ｎ−ブチルリチウムで処理した。反応混合物を−７６℃で３０分間撹拌し 、反応混合物の温度を−７３℃以下に保持しながら２−（３，４−ジクロロフェ ニル）ペント−４−エン酸エチルエステル（６．２５ｇ）の、テトラヒドロフラ ン（１０ｍＬ）中における溶液で滴加処理した。反応混合物を−７６℃で３５分 間撹拌し、次いで０℃にまで昇温させた。反応混合物を１０％塩酸水溶液で処理 し、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄し（炭酸 水素ナトリウム）、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させた。酢酸エチル から 結晶化して、上記アルコールを得た。 ｅ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−メチ ル−６−メチルチオ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１− （３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−６−メチ ルチオ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（１．３ｇ） を、実施例１６、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理して、デス −ヒドロキシ化合物（０．５ｇ）を得た。 ｆ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−５ −メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プ ロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニ ル］−３−メチル−６−メチルチオ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オ ン（０．５ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で、 ただし０．９８ｇの過ヨウ素酸ナトリウムを用いて処理した。クロマトグラフィ ーにより上記アルデヒド（０．４ｇ）を得た。 実施例４２．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−イソプロポ キシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−イソプロポキシ−２−メチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオ ンアルデヒド（０．３ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２ −オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１３５ｇ）と結合 させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に 従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２５ｇ）を得た。融点１９ ２−２００℃ 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₃・2.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，55.74；Ｈ，6.24； Ｎ，8.67；実測値：Ｃ，56.11；Ｈ，6.22；Ｎ，8.60。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−イソプロポキシ−２− メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プ ロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。 ａ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−イソ プロポキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。テトラ ヒドロフラン中の３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］ −６−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（ ０．４ｇ）を水素化ナトリウム（０．０５ｇ）で処理し、得られた溶液を２−ヨ ードプロパン（０．８ｇ）で処理した。２４時間、加熱還流させたのち、反応混 合物を希釈し（水）、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を洗浄し（水およびブラ イン）、乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離 剤とするクロマトグラフィーにより、出発物質で汚染された上記エーテルを得た 。この物質を酢酸エチルに溶解し、洗浄し（１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水およ びブライン）、乾燥させ、蒸発させて、上記エーテル（０．３５ｇ）を得た。 ｂ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−イソプロポキシ−２−メ チル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロ ピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル ］−６−イソプロポキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１− オン（０．５５ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法 で処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．３ｇ）を得た。 実施例４３．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−エトキシ− ２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−エトキシ−２−メチル−３− オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアル デヒド（０．３ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１３５ｇ）と結合させた 。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って 対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２８ｇ）を得た。融点１９０−２ ００℃。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₃・2.0ＨＣｌ・0.5Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，54.30； Ｈ，6.13；Ｎ，8.73；実測値：Ｃ，54.02；Ｈ，6.00；Ｎ，8.47。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−エトキシ−２−メチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオ ンアルデヒドは、下記に従って合成された。 ａ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−エト キシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。テトラヒドロ フラン（５ｍＬ）中の３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニ ル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オ ン（０．４ｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０ ．０５ｇ）の懸濁液で処理し、３０分間還流させ、次いでテトラヒドロフラン（ ５ｍＬ）中のヨウ化エチル（０．２ｇ）で処理した。２時間加熱還流した時点で 、追加量のヨウ化エチル（０．２ｇ）を添加し、さらに３時間還流を続けた。反 応混合物を希釈し（水）、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を洗浄し（水および ブライン）、乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン：イソプロパノール（９：１）を 溶離剤とするクロマトグラフィーにより、上記エーテル（０．２４ｇ）を得た。 ｂ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−エトキシ−２−メチル− ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオン アルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６ −エトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．３ ８９ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した 。グロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．３ｇ）を得た。 実施例４４．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−アセトキシ −２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−アセトキシ−２−メチル−３ −オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンア ルデヒド（０．３５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２− オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１３５ｇ）と結合さ せた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従 って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２５ｇ）を得た。融点１９０ −２００℃。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₄・2.0ＨＣｌ・1.0Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，52.42； Ｈ，5.76；Ｎ，8.43；実測値：Ｃ，52.83；Ｈ，5.58；Ｎ，8.31。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−アセトキシ−２−メチ ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピ オンアルデヒドは、下記に従って合成された。 ａ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−アセ トキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。テトラヒド ロフラン（５ｍＬ）中の３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エ ニル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１− オン（０．４ｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（ ０．０５ｇ）の懸濁液で処理し、３０分間還流させ、テトラヒドロフラン（５ｍ Ｌ）中の塩化アセチル（０．１３ｍＬ）で処理した。室温で５分間撹拌したのち 、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、有 機層を洗浄し（水およびブライン）、乾燥させ、蒸発させて、上記アセトキシ化 合物（０．４ｇ）を得た。融点１５５−１５７℃。 ＭＳ： ｂ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−アセトキシ−２−メチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオ ンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］− ６−アセトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０ ．４ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した 。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．３８ｇ）を得た。 実施例４５．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−フルオロ− ２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチル−３− オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアル デヒド（０．２７ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オ キソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１３５ｇ）と結合させ た。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従っ て対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．３ｇ）を得た。融点１８０−２ ０５℃（分解）。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₄Ｆ・2.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，53.48；Ｈ，5.49; Ｎ，9.24；実測値：Ｃ，53.15；Ｈ，5.53；Ｎ，9.04。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオ ンアルデヒドは、下記に従って合成された。 ａ．２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸。過マンガン酸カリウム（１８９ｇ） および水酸化ナトリウム（８．３ｇ）を含有する水（１．２Ｌ）中の２−ブロモ −５−フルオロトルエン（５０ｇ）の懸濁液を６時間還流し、セライトで処理し 、濾過した。濾液を酢酸エチルで２回抽出した。水層を濾過し、濃塩酸で酸性化 し、生じた沈殿を採取して、上記の酸（１６．３３ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝ ２１９ ；ＮＭＲ：7.16（m，2），7.71（m，2）。 ｂ．Ｎ−メチル−２−ブロモ−５−フルオロベンズアミド。実施例１６、サブ パートａ．に記載したものと同様な方法を用いて２−ブロモ−５−フルオロ安息 香酸（１８．３６ｇ）を上記アミド（１４．３６ｇ）に変換した。融点１０５− １０７℃。 ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−フル オロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オ ン。Ｎ−メチル−２−ブロモ−５−フルオロベンズアミド（６．０ｇ）の、テト ラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中における溶液を−７４℃において、１９．３ｍ Ｌの２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムで処理した。反応混合物を−７６℃で３０分 間撹拌し、反応混合物の温度を−７３℃以下に保持しながら２−（３，４−ジク ロロフェニル）ペント−４−エン酸エチルエステル（６．２５ｇ）の、テトラヒ ドロフラン（１０ｍＬ）中における溶液を滴加した。反応混合物を−７６℃で３ ５分間撹拌し、次いで０℃にまで昇温させた。反応混合物を１０％塩酸水溶液で 処理し、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄し（ 炭酸水素ナトリウム）、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させた。酢酸エ チルから結晶化して、上記アルコールを得た。 ｄ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−フル オロ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（ ３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−フルオロ−３−ヒドロキ シ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（２．６ｇ）を、 実施例２、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理し、ただし反応混 合物を２時間、加熱還流して、デス−ヒドロキシ化合物（０．６ｇ）を得た。 ｅ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチル− ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオン アルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６ −フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．５ ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。ク ロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．２７ｇ）を得た。 実施例４６．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−５−クロロ−２ −メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−クロロ−２−メチル−３−オ キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデ ヒド（０．２３ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１３５ｇ）と結合させた 。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従って 対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．１９ｇ）を得た。融点２２０℃。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｃｌ₃Ｎ₄Ｏ₄：計算値：Ｃ，52.87；Ｈ，5.75；Ｎ，9.13；実 測値：Ｃ，53.27；Ｈ，5.64；Ｎ，8.85。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−クロロ−２−メチル− ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオン アルデヒドは、下記に従って合成された。 ａ．Ｎ−メチル−４−クロロベンズアミド。実施例１６、サブパートａ．に記 載したものと同様な方法を用いて２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（２３．５ ｇ）を上記アミド（１５ｇ）に変換した。融点１５８−１５９℃。 ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−クロ ロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン 。 実施例４０、サブパートｂ．に記載したものと同様な方法を用い、ただしＮ− メチル−４−クロロベンズアミドをＮ−メチル−３−（ジメチルアミノ）ベンズ アミドの代わりに用いた。ヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離剤とす るクロマトグラフィーにより、上記アルコールを得た。 ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−クロ ロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン。３−［ １−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−クロロ−３−ヒド ロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（２．６ｇ） を、実施例２、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理し、ただし反 応混合物を２時間、加熱還流して、デス−ヒドロキシ化合物（０．６ｇ）を得た 。 ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−クロロ−２−メチル−３ −オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンア ルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５− クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（０ ．９３ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理し た。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．３０ｇ）を得た。 実施例４７．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−４，５，６，７ −テトラフルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩 酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４，５，６，７−テトラフルオロ −２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イ ル）プロピオンアルデヒド（０．４３ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な 方法で４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１ ８３ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実 施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して、目的とする３−［１−（３， ４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１− イル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−４，５，６， ７−テトラフルオロイソインドール−１−オン塩酸塩（０．４６５ｇ）を得た。 融点２２０℃。(分解)。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂Ｆ₄・1.5ＨＣｌ・2Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，47.82； Ｈ，4.98；Ｎ，8.26；実測値：Ｃ，48.15；Ｈ，4.73；Ｎ，7.99。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４，５，６，７−テトラフ ルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール− １−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。 ａ．Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラフルオロベンズアミド。実施例１６ 、サブパートａ．に記載したものと同様な方法を用い、ただし２，３，４，５− テトラフルオロ安息香酸（１５ｇ）を２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸の代わ りに用いて、上記アミド（７．２ｇ）を得た。融点９７−９９℃。 ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−４，５， ６，７−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソ インドール−１−オン。実施例４０、サブパートｂ．に記載したものと同様な方 法を用い、ただしＮ−メチル−２，３，４，５−テトラフルオロベンズアミド（ ４．１４ｇ）をＮ−メチル−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミドの代わりに用 いた。ヘキサン：イソプロパノールを溶離剤とするクロマトグラフィーにより、 上記アルコール（１．０９２ｇ）を得た。 ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−４，５， ６，７−テトラフルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１− オン。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−４，５， ６，７−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソ インドール−１−オン（１．０ｇ）を、実施例２、サブパートｃ．に記載したも のと同様な方法で処理して、デス−ヒドロキシ化合物（０．７１６ｇ）を得た。 ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４，５，６，７−テトラフル オロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１ −イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト −３−エニル］−４，５，６，７−テトラフルオロ−２−メチル−２，３−ジヒ ドロイソインドール−１−オン（０．７０ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に 記載したものと同様な方法で処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒ ド（０．４３６ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋１）。実施例４８ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−５−メトキシカ ルボニル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−メトキシカルボニル−２−メ チル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロ ピオンアルデヒド（０．３ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４− （２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１３５ｇ）と 結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記 載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２８０ｇ）を得た。Ｍ Ｓ: 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₄・0.5Ｈ₂Ｏ・2.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，53.14； Ｈ，5.68；Ｎ，8.55；実測値：Ｃ，53.34；Ｈ，5.57；Ｎ，8.56。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−メトキシカルボニル− ２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル ）プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。 ａ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−トリ フルオロメチルスルホニル−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１ −オン。ジクロロメタン中の３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３ −エニル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール− １−オン（１．８１ｇ）をトリエチルアミン（０．６６ｇ）で処理し、次いで無 水トリフルオロメタンスルホニル（２．３２ｇ）で処理した。酢酸エチル：ヘキ サン（１：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーによりトリフルオロメチルス ルホニル化合物（０．２．５２ｇ）を得た。 ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−メト キシカルボニル−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。メ タノール（４５ｍＬ）を含有するジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）中の３−［ １−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−５−トリフルオロメチ ルスルホニル−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（２． ５２ｇ）を、酢酸パラジウム（０．２４ｇ）、トリエチルアミン（１．２６ｍＬ ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフェノ）プロパン（．４２ｇ）で処理し 、反応混合物を７０℃に加温しながら一酸化炭素ガスを吹き込んだ。反応混合物 を一酸化炭素雰囲気下に７０℃で１６時間撹拌し、次いで３００ｍＬの水に注入 した。混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、蒸発さ せた。酢酸エチル：ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより上記エステル（ ０．５ｇ）を得た。 ｃ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−メトキシカルボニル−２ −メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル） プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エ ニル］−５−メトキシカルボニル−３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドー ル−１−オン（０．５ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様 な方法で処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．３ｇ）を得 た。 実施例４９．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−メトキシカ ルボニル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシカルボニル−２−メ チル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロ ピオンアルデヒド（０．２８ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４ −（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１２６ｇ） と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の 記載に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．３７０ｇ）を得た。 融点１８５−１９０℃(分解)。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₄・1.5Ｈ₂Ｏ・1.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，54.68； Ｈ，6.01；Ｎ，8.80；実測値：Ｃ，54.86；Ｈ，5.98；Ｎ，8.89。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシカルボニル− ２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル ） プロピオンアルデヒドは下記に従って合成された。 ａ．Ｎ−メチル−２，５−ジブロモベンズアミド。このアミドは２，５−ジブ ロモ安息香酸（２５ｇ）から、実施例１６、サブパートａ．に記載したものと同 様な方法で製造された（１５．８ｇ）。融点 ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−ブロ モ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン 。 Ｎ−メチル−２，５−ジブロモベンズアミド（５．８６ｇ）の、テトラヒドロ フラン（１００ｍＬ）中における溶液を−７６℃に冷却し、フェニルリチウム（ １．８Ｍ溶液２２．２ｍＬ）で処理した。−７６℃で２時間撹拌した時点で、２ −（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エン酸エチルエステル（５．４６ ｇ）の、テトラヒドロフラン中における溶液を添加し、得られた反応混合物を室 温にまで昇温させ、１時間撹拌した。この期間後に１０％塩酸水溶液を添加し、 反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。この物質を 酢酸エチルから結晶化して、上記アルコールを白色固体（２．７ｇ）として得た 。 融点２２５−２２８℃。 ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−ブロ モ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（３ ，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−ブロモ−３−ヒドロキシ− ２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（２．１７ｇ）を、実 施例２、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理した。ヘキサン： イソプロパノール（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、デス− ヒドロキシ化合物（０．７５ｇ）を得た。 ｄ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−メト キシカルボニル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３ −［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−ブロモ−２− メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．２１２ｇ）の、ジメ チルスルホキシド(2mL)とメタノール(3mL)中の溶液をトリエチルアミン(0.168ｍ Ｌ)およびＰｄ（１，１′−ビスジフェニルホスフィノ−フェロセン）Ｃｌ₂（０ ．１４６ｇ）で処理した。得られた混合物を一酸化炭素雰囲気下に４時間、６０ ℃に加熱した。この期間後に反応混合物を水で希釈し、エーテルで２回抽出し、 有機層を水で洗浄した。有機層を合わせて乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得 た。ヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフィー により、上記エステル（０．１０５ｇ）を得た。 ｅ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−メトキシカルボニル−２ −メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル） プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エ ニル］−６−メトキンカルボニル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドー ル−１−オン（０．４０４ｇ）を実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同 様な方法で処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．２４ｇ） を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋１）。実施例５０ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−ブロモ−２ −メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−ブロモ−２−メチル−３−オ キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデ ヒド（０．３２５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オ キソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１３９ｇ）と結合させ た。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載に従っ て対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．３４ｇ）を得た。融点１９５− ２０５℃(分解)。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂Ｂｒ・0.75Ｈ₂Ｏ・1.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，50. 33；Ｈ，5.24；Ｎ，8.70；実測値：Ｃ，50.31；Ｈ，5.33；Ｎ，8.43。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−ブロモ−２−メチル− ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオン アルデヒドは、下記に従って合成された。 ａ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−ブロモ−２−メチル−３ −オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンア ルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６− ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．４２５ ｇ、実施例４９、サブパートｃ．）を実施例２、サブパートｄ．に記載したもの と同様な方法で処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．３２ ６ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋１）。実施例５１ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−アミノカル ボニル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−アミノカルボニル−２−メチ ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピ オンアルデヒド（０．２ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（ ２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．０９３ｇ）と結 合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに、実施例８の記載 に従って対応する塩酸塩に変換して、表題化合物（０．１９ｇ）を得た。融点２ ４０−２５０℃(分解)。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂Ｂｒ・1.0Ｈ₂Ｏ・1.3ＨＣｌ・0.2Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ：計 算値：Ｃ，54.16；Ｈ，6.04；Ｎ，10.96；実測値：Ｃ，54.21；Ｈ，5.86；Ｎ，1 0.74。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−アミノカルボニル−２ −メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル） プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。 ａ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−カル ボキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１− （３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−メトキシカルボニル− ２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．４５ｇ）の、メ タノール（１０ｍＬ）中における溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ） で処理し、１．５時間撹拌した。この期間後に反応混合物を塩酸で酸性化し、酢 酸エチルで抽出した。ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、有 機層を減圧下に濃縮して上記の酸を得た。。 ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−アミ ノカルボニル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。ジク ロロメタン（１０ｍＬ）中の３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３ −エニル］−６−カルボキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール− １−オン（０．４３５ｇ）を氷中で冷却し、ジメチルホルムアミド２滴で処理し 、次いで塩化オキサリル（０．１７５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温にま で昇温させ、１６時間撹拌し、蒸発させた。得られた残渣をテトラヒドロフラン （２０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム水溶液で処理した。１時間撹拌した 時点で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、洗浄し（ブライン）、乾燥させ、蒸発 させた。酢酸エチルから結晶化して、上記アミドを固体（０．３０７ｇ）として 得た。融点＞２１３℃。 ｃ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−アミノカルボニル−２− メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プ ロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニ ル］−６−アミノカルボニル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール− １−オン（０．３０７ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様 な方法で処理した。クロマトグラフィーにより上記アルデヒド（０．２０ｇ）を 得た。 実施例５２．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−２，６−ジメチ ル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・クエン塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２，５−ジメチル−３−オキソ− ２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．２１ ５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソペルヒドロ ピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１０８ｇ）と結合させた。反応生成物 を実施例８の記載に従ってクロマトグラフィーにより精製した。この物質をメタ ノール中のクエン酸（０．３１７ｇ）で処理し、減圧下に濃縮することにより、 対応するクエン酸塩に変換した。得られた物質をエーテルで摩砕し、濃縮してエ ーテルを除去して、表題化合物（０．１７７ｇ）を得た。融点８６−８８℃。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂・0.15Ｈ₂Ｏ・1.2Ｃ₆Ｈ₈Ｏ₇・0.1Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ：計 算値：Ｃ，56.59；Ｈ，5.86；Ｎ，7.76；実測値：Ｃ，55.90；Ｈ，6.05；Ｎ，6. 74。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２，５−ジメチル−３−オ キソ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、 下記に従って合成された。 ａ．Ｎ−メチル−２−ブロモ−５−メチルベンズアミド。実施例１６、サブパ ートａ．に記載したものと同様な方法を用い、ただし酸として２−ブロモ−５− メチル安息香酸を用いて、上記アミドを得た。 ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒド ロキシ−２，６−シメチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。Ｎ− メチル−２−ブロモ−５−メチルベンズアミド（５．０ｇ）を実施例１６、サブ パートｂ．に記載したものと同様な方法で処理した。ヘキサン：イソプロパノー ル（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、上記アルコール（２． １７ｇ）を得た。 ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２，６− ジメチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（３，４− ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル− ２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（２．１０ｇ）を、実施例２、サブ パートｃ．に記載したものと同様な方法で処理した。ヘキサン：イソプロパノー ル（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、デス−ヒドロキシ化合 物（０．４３ｇ）を得た。 ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２，５−ジメチル−３−オキ ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒ ド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２，６−ジ メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．４３ｇ）を実施例２ 、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。クロマトグラフィー により上記アルデヒド（０．１１ｇ）を得た。 実施例５３．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−７−クロロ−２ −メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−〈４−クロロ−２−メチル−３−オ キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデ ヒド（０．６９５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オ キソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．３１ｇ）と結合させた 。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに塩酸塩に変換して、表題化 合物（０．２２０ｇ）を得た。融点１７５−１８５℃。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｃｌ₃Ｎ₄Ｏ₂・2.5Ｈ₂Ｏ・1.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，53.14； Ｈ，5.69；Ｎ，8.55；実測値：Ｃ，53.13；Ｈ，5.67；Ｎ，9.51。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチル− ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオン アルデヒドは、下記に従って合成された。 ａ．Ｎ−メチル−２−クロロベンズアミド。２−クロロ安息香酸を実施例１６ 、サブパートａ．に記載したものと同様な方法で処理して、上記アミドを得た。 ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒド ロキシ−７−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン 。 実施例２８、サブパートｂ．に記載したものと同様な方法を用い、ただし温度 を−４０℃でなく−７６℃に維持した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離 剤とするクロマトグラフィーにより、上記アルコール（１．１ｇ）を得た。 ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−７−クロ ロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。上記アルコール を、実施例２、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理した。ヘキサ ン：イソプロパノール（９：１）を用いるクロマトグラフィーにより、デス−ヒ ドロキシ化合物（０．７７ｇ）を得た。 ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチル−３ −オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンア ルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−７− クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．６５ｇ ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。反応 生成物をクロマトグラフィー処理せずに使用した。 実施例５４．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−７−トリフルオ ロメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−２−メ チル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロ ピオンアルデヒド（０．４１６ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で ４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１８３ｇ ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製せずに塩酸塩に変 換して、表題化合物（０．３４ｇ）を得た。融点１９０−２０５℃(分解)。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂Ｆ₃・1.0Ｈ₂Ｏ・1.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，52.71 ;Ｈ，5.37；Ｎ，8.78；実測値：Ｃ，52.48；Ｈ，5.22；Ｎ，8.46。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−トリフルオロメチル− ２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル ）プロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。 ａ．Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルベンズアミド。２−トリフルオロメ チルベンゾイルクロリド（５０ｇ）の、ジクロロメタン中における溶液を、メチ ルアミン水溶液（４０％溶液１００ｍＬ）の、ジクロロメタン中における氷冷し た懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、それをジクロロメタン で希釈した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、目的物質 を固体（４７．７３ｇ）として得た。融点１１０−１１２℃。 ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒド ロキン−７−トリフルオロメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドー ル−１−オン。Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルベンズアミド（１０．１５ ｇ）を実施例５３、サブパートｂ．に記載したものと同様な方法で処理した。ヘ キサン：酢酸エチル（１：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、上記 アルコール（３．３６ｇ）を得た。 ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−７−トリ フルオロメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３ −［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ− ７−トリフルオロメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１− オンを、実施例２、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理した。ヘ キサン：酢酸エチル（１：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、デス −ヒドロキシ化合物（２．２ｇ）を得た。 ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−２ −メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル） プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エ ニル］−７−トリフルオロメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドー ル−１−オン（２．０ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様 な方法で処理した。得られた物質（１．７ｇ）をさらに精製することなく次ぎの 工程に使用した。 実施例５５．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソピペリジノ）−４−（メチルアミノカルボニル）ピペリジノ）プロピル］−２ −メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・クエン酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３ -ジヒドロキシ-1Ｈ-イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．６ ２ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−オキソピペリジノ ）−４−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン（０．４６９ｇ）と結合させた 。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製し、実施例５２の記載に従って対 応するクエン酸塩に変換して、表題化合物を得た。 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₃Ｃｌ₂・１.４Ｈ₂Ｏ・１.０５Ｃ₆Ｈ₈Ｏ₇：計算値：Ｃ ，54.60；Ｈ，5.96；Ｎ，7.02；実測値：Ｃ，54.60；Ｈ，5.94；Ｎ，6.84。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ− ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは 、実施例２、サブパートａ．−ｄ．の記載に従って合成された。実施例５６ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ −４−フェニルピペリジノ）プロピル］−５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３ −ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−ヒドロキシ−２−メチル−３ −オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイントール−１−イル）プロピオンア ルテヒド（１．５ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−アセトア ミド−４−フェニルピペリジン（０．７ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマ トグラフィーにより精製し、実施例８の記載に従って対応する塩酸塩に変換して 、表題化合物（１．２６ｇ）を得た。融点２１２−２２５℃。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−ヒドロキシ−２−メチ ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピ オンアルデヒドは、３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル ］−５−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（ 実施例３０、サブパートｃ．に記載）から、実施例３１、サブパートａ．−ｂ． に記載したものと同様な経路で合成された。実施例５７ ．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）− ３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピ ル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 （３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（１Ｒ）−２−メチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオ ンアルデヒド（２．０９ｇ）を、実施例１に記載したものと同様な方法で４−（ ２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（１．１１１ｇ）と結 合させて、表題化合物（３．３１ｇ）を得た。融点１７０−２１０℃（分解）。 元素分折：Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ・1.5Ｈ₂Ｏ・1.5ＨＣｌ：計算値：Ｃ，54.30,Ｈ ，6.16；Ｎ，9.38；実測値：C，54.33；Ｈ，5.92；Ｎ，9.19。 中間体（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（１Ｒ）−２− メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プ ロピオンアルデヒドは、下記に従って合成された。 ａ．３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］ −３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。 Ｎ−メチルベンズアミド（１１．４９ｇ）の、テトラヒドロフラン中における 溶液を−７８℃に冷却し、混合物の温度が−６５℃を越えないようにしてｔｅｒ ｔ−ブチルリチウム溶液（ベンタン中の１．７Ｍ溶液１００ｍＬ）で処理した。 反応混合物を０℃に昇温させ、１５分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却 し、無水三塩化ランタン（２６．４２ｇ、三塩化ランタン・７水和物を真空下で １２０℃に１６時間加熱することにより調製）で処理した。得られた懸濁液を０ ℃に昇温させ、１５分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、（２Ｓ）−２− （３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペント−４−エンア ミド（１４．３６ｇ）の、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中における溶液で 処理した。混合物を０℃に昇温させ、それが１２℃になるまで撹拌し、塩酸水溶 液で処理した。混合物をエーテルで抽出し、エーテル層を合わせて洗浄し（ブラ イン、炭酸水素ナトリウム水溶液）、乾燥させ、蒸発させた。得られた物質を酢 酸エチルで処理し、１６時間撹拌し、０℃に冷却し、濾過して、目的物質を固体 として得た。母液を、ヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離剤とするク ロマトグラフィーにより精製して、３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフ ェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ イソインドール−１−オン（６．４３ｇ）をさらに得た。［α］_D＝４０°（ｃ ＝１，エタノール）；ＭＳ： ｂ．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３ −エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［ （１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロ キシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（６．０ｇ）を 、実施例１６、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理した。ヘキサ ン：イソプロパノール（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、 （３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニ ル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（２．４１ｇ） を得た。「α］_D＝７５°（ｃ＝１，エタノール）； ｃ．（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−２−メ チル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロ ピオンアルデヒド。（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニ ル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１− オン（３．９ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な条件で 処理した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いるクロマトグラフィーにより 、目的とする（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）− ２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル ］プロピオンアルデヒド（３．９２ｇ）を得た。 中間体（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ チルペント−４−エンアミドは、下記に従って合成された。 ｄ．（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチ ルベント−４−エンアミド。（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ペン ト−４−エン酸（４８．８ｇ）の、ジクロロメタン２５０ｍＬ中における溶液を 氷中で冷却し、２滴のジメチルホルムアミドで処理し、次いで１９．２５ｍＬの 塩化オキサリルで処理した。反応混合物を１６時間にわたって室温にまで昇温さ せ、減圧下に濃縮した。この物質をジクロロメタン（６００ｍＬ）に溶解し、０ ℃に冷却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２２．１７ｇ）で 処理した。得られた懸濁液をトリエチルアミン（５３．９ｍＬ）で滴加処理した 。反応混合物を３０分間撹拌し、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で処理した。有機層を 分離し、１Ｎ塩酸およびブラインで２回洗浄、乾燥、蒸発して、目的とする（２ Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペント− ４−エンアミド（５３．２９ｇ）を得た。［α］_D＝５１°（ｃ＝３．３５ エ タノール）； 実施例５８．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）− ３−（４−（２−メチルスルホニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−メ チル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 （３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（１Ｒ）−２−メチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオ ンアルデヒド（０．４６８ｇ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における溶液を、 実施例８の記載に従って４−（２−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン（0. 3ｇ）で処理した。得られた物質をクロマトグラフィーにより精製せずに、塩酸 塩に変換して、表題化合物（０．５１ｇ）を得た。［α］_D＝２１°（ｃ＝１． ０，エタノール）；融点１９０−２００℃（分解）。 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，57.55；Ｈ，5 .63；Ｎ，4.47；実測値：Ｃ，57.32；Ｈ，5.33；Ｎ，4.50。実施例５９ ．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）− ３−（４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２ ，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 （３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（１Ｒ）−２−メチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオ ンアルデヒド（０．５９６ｇ）の溶液を、実施例８の記載に従って４−（２−オ キソピペリジノ）ピペリジン（０．３１１ｇ）で処理した。得られた物質をクロ マトグラフィーにより精製せずに塩酸塩に変換して、表題化合物（０．５１ｇ） を得た。［α］_D＝２８°（ｃ＝１．０，エタノール）；融点１５０−１６０℃ （分解）。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂・1.5ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，57.27；Ｈ， 6.26；Ｎ，7.16；実測値：Ｃ，57.24；Ｈ，6.15；Ｎ，7.26。実施例６０ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソピペリジノ）ピペリジノ）プロピル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソイ ンドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−エチル−３−オキソ−２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．４ ７６ｇ）の溶液を、実施例８の記載に従って４−（２−オキソピペリジノ）ピペ リジン（０．９４５ｇ）で処理した。得られた物質をクロマトグラフィーにより 精製せずに、塩酸塩に変換して、表題化合物（０．５１ｇ）を得た。融点１３５ −１４０℃（分解）。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，59.74；Ｈ，6.5 6；Ｎ，7.20；実測値：Ｃ，59.77；Ｈ，6.33；Ｎ，6.83。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−エチル−３−オキソ− ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドは 、下記に従って合成された。 ａ．Ｎ−エチルベンズアミド。塩化ベンゾイル（１４．０６ｇ）の、ジクロロ メタン中における溶液を、７０％エチルアミン水溶液２４．２７ｍＬの、ジクロ ロメタン１００ｍＬ中における氷冷した懸濁液に添加した。反応混合物を室温で １６時間撹拌したのち、５％水酸化ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を乾燥 させ（無水硫酸ナトリウム）で、蒸発させて、上記アミド（１３．８６ｇ）を得 た。融点６２−６３℃。 ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒド ロキシ−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。Ｎ−エチル ベンズアミド（２．２３５ｇ）の、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中におけ る溶液を−７６℃に冷却し、反応混合物の温度が−７６℃以下に維持されるよう に徐々にｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ溶液１７．６４ｍＬ）で処理した 。得られた黄色の溶液を−７６℃で１５分間撹拌し、０℃に昇温させた。得られ た溶液を−７８℃に冷却し、２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エ ン酸エチルエステル（４．０９５ｇ）の、テトラヒドロフラン中における溶液で 処理した。反応混合物を−７６℃で４５分間撹拌し、次いで０℃に昇温させ、そ の温度で３０分間撹拌した。この期間後に飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍ Ｌ）を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム 溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。ヘキサン：イソプロパ ノール（９：１）を用いるクロマトグラフィーにより上記アルコールの２種類の 異性体を得た： ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−エチ ル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（３，４−ジクロ ロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−２−エチル−２，３−ジヒ ドロイソインドール−１−オン（３．１ｇ）を、実施例２、サブパートｃ．に記 載したものと同様な方法で処理して、デス−ヒドロキシ化合物（２．４６ｇ）を 得た。 ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−エチル−３−オキソ−２ ，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３ −［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−エチル−２， ３−ジヒドロイソインドール−１−オン（２．５ｇ）を、実施例２、サブパート ｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。クロマトグラフィーにより上記ア ルデヒド（０．７４ｇ）を得た。 実施例６１．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メチ ルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−エチル−２，３−ジヒ ドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−エチル−３−オキソ−２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．２ ４ｇ）および４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０．２２４ ｇ）を実施例１に記載したものと同様な条件で結合させて、表題化合物（０．１ ９８ｇ）を得た。融点１５０℃（分解）。 ＭＳ： 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓ・1.0ＨＣｌ・0.9Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，59.83 ；Ｈ，5.96；Ｎ，74.50；実測値：Ｃ，59.55；Ｈ，5.76；Ｎ，4.89。 中間体４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジンは、実施例６６、 サブパートｄ.−ｈ．の記載に従って製造された。実施例６２ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−２−エチル−２ ，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−エチル−３−オキソ−２，３ −ジヒドロ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．３６ｇ） を、実施例８の記載に従って４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル ）ピペリジン（０．１８３ｇ）で処理した。得られた物質をクロマトグラフィー により精製し、塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２３ｇ）を得た。融点１６ ５−１７０℃。 ＭＳ： 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂・1.0ＨＣｌ・1.2Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，57.23； Ｈ，6.41；Ｎ，9.53；実測値：Ｃ，57.16；Ｈ，6.21；Ｎ，9.28。実施例６３ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メチ ルチオフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソ インドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−エチル−３−オキソ−２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．７ ２４ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−メチルチオフェ ニル）ピペリジン（０．４１４ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフ ィーにより精製せずに塩酸塩に変換して、表題化合物（０．６３ｇ）を得た。融 点１１０−１４０℃（分解）。 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｃｌ₂Ｎ₂ＯＳ・ＨＣｌ：計算値：Ｃ，63.1；Ｈ，5.97；Ｎ， 4.75；実測値：Ｃ，62.94；Ｈ，5.94；Ｎ，4.82。実施例６４ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メチ ルスルホニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−エチル−２，３−ジヒド ロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−エチル−３−オキソ−２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．７ ２４ｇ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−（２−メチルスルホニ ルフェニル）ピペリジン（０．７０６ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマト グラフィーにより精製せずに塩酸塩に変換して、表題化合物（０．６４ｇ）を得 た。融点１６８−１７５℃（分解）。 ＭＳ： 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・1.5ＨＣｌ・1.5Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，55.79 ；Ｈ，5.82；Ｎ，4.20；実測値：Ｃ，55.90；Ｈ，5.45；Ｎ，4.20。実施例６５ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−メチ ルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−プロピル−２，３−ジ ヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−プロピル−３−オキソ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０． ２３５ｇ）の溶液を実施例８の記載に従って４−（２−メチルスルフィニルフェ ニル）ピペリジン（０．２３６ｇ）で処理した。得られた物質をクロマトグラフ ィーにより精製し、塩酸塩に変換して、表題化合物（０．０９ｇ）を得た。融点 ７８−８５℃（分解）。 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓ・1.0ＨＣｌ・0.5Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，61.09 ；Ｈ，6.08；Ｎ，4.45；実測値：Ｃ，60.78；Ｈ，5.68；Ｎ，4.67。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−プロピル−３−オキソ −２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド は、下記の記載に従って製造された。 ａ．Ｎ−プロピルベンズアミド。塩化ベンゾイル（１１．６１ｇ）の、ジクロ ロメタン中における溶液を、プロピルアミン１７．７３ｇの、ジクロロメタン１ ００ｍＬ中における氷冷した溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌 したのち、５％水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥させた。有機層を蒸発させて、粗生成物（１４．９３ｇ）を得た。この物 質を減圧下に蒸留して、目的物質を固体として得た。融点７２−７４℃。 ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒド ロキシ−２−プロピル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。実施例６ ０サブパートｂ．に記載したものと同様な方法で、ただしＮ−エチルベンズアミ ドの代わりにＮ−プロピルベンズアミド（２．４４ｇ）を用いて、上記アルコー ル（３．８ｇ）を製造した。 ＭＳ： ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−プロ ピル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（３，４−ジク ロロフェニル）ブト−３−エニル］−３−ヒドロキシ−２−プロピル−２，３− ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（３．６８ｇ）を、実施例２、サブ パートｃ．に記載したものと同様な方法で処理して、デス−ヒドロキシ化合物（ ０．６８ｇ）を得た。 ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−プロピル−３−オキソ− ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド。 ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−プロピル −２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．６５ｇ）を、実施例２、サ ブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。クロマトグラフィーによ り上記アルデヒド（０．２５６ｇ）を得た。 実施例６６．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）− ３−（４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２− エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 （３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−２−エチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロピオ ンアルデヒド（０．４ｇ）を、実施例１に記載したものと同様な方法で４−（２ −メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０．３６ｇ）と結合させて、表題 化合物（０．２５ｇ）を得た。融点１２０−１２５℃（分解）。 ＭＳ： 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓ・ＨＣｌ・1.5Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，59.82；Ｈ ，6.05；Ｎ，4.43；実測値：Ｃ，58.51；Ｈ，6.07；Ｎ，4.59。 中間体（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−２− エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プ ロピオンアルデヒドは、下記に従って製造された。 ａ．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３ −エニル］−２−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイソインドール− １−オン。実施例５７サブパートａ．に記載したものと同様な方法で、ただしＮ −メチルベンズアミドの代わりにＮ−エチルベンズアミド（１．７９ｇ）を用い て、（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３− エニル］−２−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１ −オン（０．７２２ｇ）を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋１）。 ｂ．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）フト−３ −エニル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。（３ Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］ −２−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（ ０．３２ｇ）を、実施例１６、サブパートｃ．に記載したものと同様な条件で処 理して、（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト− ３−エニル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０． １５２ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋１）。 ｃ．（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−２−エ チル−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル］プロピオンア ルデヒド。（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト −３−エニル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０ ．５ｇ）を、実施例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な条件で処理して 、上記アルデヒド（０．４ｇ）を得た。 中間体４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジンは下記に従って製 造された。 ｄ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン。４−ピペリドン塩酸塩 （７０ｇ）の、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１．４Ｌ中における溶液を、塩化ベ ンジルオキシカルボニル（７５ｍＬ）の、ジオキサン４０ｍＬ中における溶液で 滴加処理した。反応混合物を一夜撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を 洗浄し（１Ｎ塩酸、水、およびブライン）、乾燥させ、蒸発させて、油（９６． ６２ｇ）を得た。 ｅ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−メチルチオ フェニル）ピペリジン。マグネシウム削片の懸濁液（無水テトラヒドロフラン１ ００ｍＬ中１．５ｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のジブロモエタン （１１．６ｇ）で処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液を 、−７０℃に冷却したテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の２−ブロモチオア ニソール（１２．５ｇ）をペンタン中のｎ−ブチルリチウム(２４．６ｍＬ，2.5 Ｍ)で処理し、−70℃で1時間攪拌することにより調製された溶液に添加した。得 られた反応混合物を０℃にまで昇温させ、２時間撹拌した。反応混合物を−７８ ℃に冷却し、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（１４．３６ｇ） の、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中における溶液で処理した。反応混合物を 室温にまで昇温させ、1.6時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１２０ｍ Ｌ）で処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わ せて洗浄し（炭酸水素ナトリウム水溶液）、乾燥させ、蒸発させて、得られた物 質を、ヘキサン：酢酸エチルを溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して 、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−メチルチオフェ ニル）ピペリジン（１０ｇ）を得た。 ＭＳ： ｆ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−メチルチオフェニル）ピペリ ジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−メチルチオ フェニル）ピペリジン（１０ｇ）の、ジクロロメタン１００ｍＬ中における溶液 を、トリフルオロ酢酸（１７ｍＬ）およびトリエチルシラン（６８ｍＬ）で処理 した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ ｍＬ）で処理した。３０分間撹拌したのち、有機層を分離し、乾燥させ（無水硫 酸ナトリウム）、蒸発させた。得られた物質を、ヘキサン：酢酸エチル（３：１ ）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質を８０℃で 減圧下に３０分間加熱して、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−メチル チオフェニル）ピペリジンを得た。 ＭＳ： ｇ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−メチルスルフィニルフェニル ）ピペリジン。１−ベンジルオキンカルボニル−４−（２−メチルチオフェニル ）ピペリジン（３．２７ｇ）の、クロロホルム（６０ｍＬ）中における溶液を氷 冷し、ｔｒａｎｓ−２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサジリジン （２．５ｇ）（Ｖｉｓｈｗａｋａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，６ ６ ，２０３−２１０）で処理した。反応混合物を１時間にわたって室温にまで昇 温させ、溶剤を蒸発させた。酢酸エチル：メタノール（９．１）を溶離剤とする クロマトグラフィーにより、上記スルフィニル化合物（１．７１ｇ）を得た。 ｈ．４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン。１−ベンジルオキ シカルボニル−４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（１．６６ ｇ）の、トリフルオロ酢酸８ｍＬ中における溶液を、４５分間、加熱還流した。 反応混合物を蒸発させ、残渣をトルエンで処理した。溶剤を蒸発させ、残渣を追 加分のトルエンで処理し、このプロセスを反復した。最終残渣を減圧下に乾燥さ せ、ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン（１９：１：１）を溶離剤 とするクロマトグラフィーにより精製して、上記ピペリジン（０．８７ｇ）を得 た。 実施例６７．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）− ３−（４−（（Ｒ^*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピ ル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・クエン酸塩。 （３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−２−エチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロピオ ンアルデヒド（１．０２ｇ）を、実施例１に記載したものと同様な方法で４− （（Ｒ^*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０．９４ｇ）と結 合させた。反応生成物をジクロロメタン：メタノール（９：１）を溶離剤とする クロマトグラフィーにより精製して、クエン酸塩（１．１１ｇ）に変換した。融 点９６−１１０℃（分解）。［α］_D＝４.０°（ｃ＝１，エタノール）；ＭＳ： 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓ・1.2Ｃ₆Ｈ₈Ｏ₇・1.0Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，56. 08；Ｈ，5.61；Ｎ，3.42；実測値：Ｃ，56.06；Ｈ，5.22；Ｎ，3.57。 中間体４−（（Ｒ^*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジンは、下 記に従って製造された。 ａ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−［（Ｒ^*）−２−メチルスルフィニ ルフェニル］ピペリジン。（Ｒ）−（＋）−１，１′−ｂｉ−２−ナフトール２ ．８６ｇの、四塩化炭素（１００ｍＬ）中における溶液を、チタンテトライソプ ロポキシド（３３ｍＬ）で処理し、次いで水（０．３９ｍＬ）で処理した。２時 間撹拌したのち、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−メチルチオフェニ ル）ピペリジン（５ｇ，実施例６６、サブパートｆ．の記載に従って製造）の、 四塩化炭素（２０ｍＬ）中における溶液を添加し、次いでｔｅｒｔ−ブチルヒト ロペルオキシド（８ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間撹拌し、 酢酸エチルを溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、高圧液体クロマ トグラフィーにより示されるように鏡像異性体の２：１混合物（２ｇ）を得た。 この物質を酢酸エチル：ヘキサン混合物から分別結晶化により精製して、単一鏡 像異性体を得た。これは高圧液体クロマトグラフィーにより鏡像異性体として少 なくとも９９％の純度であると判定された。高圧液体クロマトグラフィーはＡｎ ａｌｙｔｉｃａｌ ＣＤカラム（４．６×２５０ｍＭ、カタログＮｏ．７１９５ −００，ダイアセル・ケミカル・インダストリーズ・リミテッド、米国ニューヨ ーク州ニューヨーク）により、エタノールを溶離剤とし、流量０．３ｍＬ／分お よびＵＶ検出（２５４ｎＭ）を採用して実施された。主鏡像異性体に関する保持 時間は１６．５分、副鏡像異性体に関する保持時間は１７．５分であった。スル ホキシド中心の絶対立体配置は決定しなかった。この製造による主鏡像異性体は 、１−ベンジルオキシカルボニル−４−［（Ｒ^*）−２−メチルスルフィニルフ ェニル］ピペリジン（０．５８ｇ）と表示された。［α］_D＝−９８．６°（ｃ ＝０．７３，エタノール）；融点１３７−１３８℃； ｂ．４−［（Ｒ^*）−２−メチルスルフィニルフェニル］ピペリジン。１−ベ ンジルオキシカルボニル−４−［（Ｒ^*）−２−メチルスルフィニルフェニル］ ピペリジン（０．５５ｇ）の、トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）中における溶液を ３０分間還流した。反応混合物を蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕処理した。得 られた物質を減圧下に乾燥させて、上記ピペリジンを吸湿性固体（０．５２ｇ） として得た。 あるいは、中間体１−ベンジルオキシカルボニル−４−（（Ｒ^*）−２−メチ ルスルフィニルフェニル）ピペリジンは、下記に従って製造することができる。 ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−［（Ｒ^*）−２−メチルスルフィニ ルフェニル］ピペリジン。Ｄ−酒石酸ジエチル（３．４ｍＬ）の、ジクロロメタ ン（５０ｍＬ）中における溶液に、チタンテトライソプロポキシド（３．０ｍＬ ）を添加し、次いで水（０．１８ｍＬ）を添加した。得られた溶液を３０分間激 しく撹拌し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−メチルチオフェニル） ピペリジン（３．４１ｇ）で処理し、−１５℃に冷却した。反応混合物をｔｅｒ ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（２ｍＬ）で１分間にわたって滴加処理し、−１ ５℃で４０時間撹拌した。水（４ｍＬ）を添加し、溶液を１時間激しく撹拌し、 ケイソウ土床により濾過した。濾液を５％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ ）と共に１時間撹拌し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタ ンで抽出し、有機層を合わせて洗浄し（ブライン）、乾燥させ（無水硫酸ナトリ ウ ム）、蒸発させて、固体生成物を得た。これをジイソプロピルエーテルから結晶 化して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−［（Ｒ^*）−２−メチルスルフィ ニルフェニル］ピペリジン（３．０ｇ）を得た。実施例６８ ．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）− ３−（４−（（Ｓ^*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピ ル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・クエン酸塩。 （３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−２−エチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロピオ ンアルデヒド（０．４９２ｇ）を、実施例１に記載したものと同様な方法で４− （（Ｓ^*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０．４３ｇ）と結 合させた。得られた物質をクエン酸塩（０．５０４ｇ）に変換した。融点１６３ −１７９℃。［α］_D＝５９°（ｃ＝１，エタノール）； 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓ・Ｃ₆Ｈ₈Ｏ₇・2.0Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，55.71; Ｈ，5.81；Ｎ，3.51；実測値：Ｃ，55.76；Ｈ，5.60；Ｎ，3.51。 中間体４−（（Ｓ^*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジンは、下 記に従って製造された。 ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−［（Ｓ^*）−２−メチルスルフィニ ルフェニル］ピペリジン。実施例６７、サブパートａ．に記載したものと同様な 方法で、ただし（Ｒ）−（＋）−ｂｉ−２−ナフトールの代わりに（Ｓ）−（− ）−ｂｉ−２−ナフトールを用いて、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−［（ Ｓ^*）−２−メチルスルフィニルフェニル］ピペリジン（０．６ｇ）を製造した 。［α］_D＝９７°（ｃ＝１．０，エタノール）； ｂ．４−［（Ｓ^*）−２−メチルスルフィニルフェニル］ピペリジン。実施例 ６７、サブパートｂ．に記載したものと同様な方法で、Ｎ−ベンジルオキシカル ボニル−４−［（Ｓ^*）−２−メチルスルフィニルフェニル］ピペリジン（０． ５７５ｇ）を４−［（Ｓ^*）−２−メチルスルフィニルフェニル］ピペリジン（ ０．５６ｇ）に変換した。 あるいは、中間体Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−（（Ｓ^*）−２−メチ ルスルフィニルフェニル）ピペリジンは、下記に従って製造することができる。 ｃ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−［（Ｓ^*）−２−メチルスルフィニ ルフェニル］ピペリジン。実施例６７、サブパートｃ．に記載したものと同様な 方法で、ただしＳ−酒石酸ジエチルをＤ−酒石酸ジエチルの代わりに用いて、N- ベンジルオキシカルボニル-4-(2-メチルチオフェニル)ピペリジンを酸化して、N-ベンジルオキ シカルボニル-4-[(Ｓ＊)-2-メチルスルフィニルフェニル]ピペリジンを得た。実施例６９ ．（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）− ３−（４−ピリド−３−イルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジ ヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 （３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−２−メチル −３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プロピオ ンアルデヒド(０.４２８g)の溶液を、実施例８の記載に従って４−ピリド−３− イルピペリジン（０．２０ｇ）で処理した。得られた物質をクロマトグラフィー により精製せずに塩酸塩に変換して、表題化合物（０．５３５ｇ）を得た。［α ］_D＝３４°（ｃ＝１．０，エタノール）；融点１７０−２１０℃（分解）。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ・2ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，57.45；Ｈ，5.6 ８；Ｎ，7.18；実測値：Ｃ，57.22；Ｈ，5.67；Ｎ，7.12。 中間体（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−２− メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］プ ロピオンアルデヒドは、実施例５７、サブパートａ.−ｄ.に従って製造された。実施例７０ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ −４−フェニルピペリジノ）プロピル」−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジ ヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−メチル−３−オ キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデ ヒドを実施例７４に記載したものと同様な方法で４−ヒドロキシ−４−フェニル ピペリジンと還元的に結合させて、表題化合物を得た。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｃｌ₃Ｏ₂Ｎ₂・0.25Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，63.51；Ｈ，5.42； Ｎ，5.11；実測値：Ｃ，63.47；Ｈ，5.56；Ｎ，5.09。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−メチル− ３−オキソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピ オンアルデヒドは、実施例９９、サブパートａ.−ｃ.の記載に従って製造された 。実施例７１ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ −４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジ ヒドロ−１Ｈ−インダゾール ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．６ｇ ）を、実施例８に記載したものと同様な方法で４−ヒドロキシ−４−フェニルピ ペリジン（０．３４４ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラフィーによ り精製し、塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２５ｇ）を得た。融点１４−１ ４５℃（分解）。 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ・1.0Ｈ₂Ｏ・1.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，59.43；Ｈ ，5.71；Ｎ，7.43；実測値：Ｃ，60.04；Ｈ，5.55；Ｎ，7.42。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ− ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピオンアルデヒドは、 下記の記載に従って製造された。 ａ．２−ニトロ−Ｎ−メチルベンズアミド。実施例２８、サブパートａ．に記 載したものと同様な方法で、ただし２−ニトロ−ベンゾイルクロリド（９．２３ ｇ）をｏ−アニソイルクロリドの代わりに用いて、目的とする２−ニトロ−Ｎ− メチルベンズアミド（８．２６ｇ）を固体として得た。 ｂ．２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール。２− ニトロ−Ｎ−メチルベンスアミド（８．２６ｇ）の、メタノール５０ｍＬ中にお ける溶液を、１００ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、次いで９．８ ｇの亜鉛で処理し、得られた懸濁液を２４時間還流した。この期間後に反応混合 物を濾過し、残渣を洗浄した（メタノール）。濾液を合わせて蒸発させ、１Ｎ塩 酸でｐＨ７．０に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸 発させて、得られた物質を５０ｍＬの酢酸エチルに懸濁した。生じた固体を濾過 して、上記インダゾール（１．５７ｇ）を得た。 ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチ ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール。２−メチル−３−オ キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾールの、ジメチルホルムアミド２０ ｍＬ中における溶液を、油中の６０％水素化ナトリウム分散液０．１６ｇで処理 した。得られた懸濁液を１時間撹拌し、１．０８ｇの１−ブロモ−１−（３，４ −ジクロロフェニル）ブト−３−エンで処理した。反応混合物を１６時間撹拌し 、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、 蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いるクロマトグラフィーによ り３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル− ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール（０．７６９ｇ）を得た。 ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２ ，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピオンアルデヒド。３− ［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−３−オ キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール（０．９５ｇ）を、実施例２、サ ブパートｄ．に記載した方法と同様に処理した。このアルデヒドを精製せずに使 用した（０．６ｇ）。 中間体１−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エンは、下 記の記載に従って製造された。 ｅ．１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エン−１−オール。３，４ −ジクロロベンズアルデヒド（２２．６８ｇ）の、テトラヒドロフラン（２００ ｍＬ）中における溶液を、０℃でエーテル中の１Ｍアリルマグネシウムブロミド 溶液１３０ｍＬで処理した。反応混合物を１６時間にわたって室温にまで昇温さ せ、塩化アンモニウム溶液に注入した。酢酸エチルで抽出し、有機層をブライン で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、得られた物質を、ヘキサン：イソプロパノール （９：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、上記アルコー ル（５．０４ｇ）を得た。 ｆ．１−メタンスルホニルオキシ−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト− ３−エン。１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エン−１−オールの、 ジクロロメタン中における溶液を−５℃に冷却し、トリエチルアミンで処理した のち、メタンスルホニルクロリドで処理した。反応混合物を室温にまで昇温させ 、２時間撹拌した。混合物を洗浄し（５％塩酸溶液、炭酸水素ナトリウム溶液） 、乾燥させ、蒸発させて、上記メタンスルホニルオキシ化合物を得た。この物質 をさらに特性解明せずに、次ぎの工程に使用した。 ｇ．１−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エン。１−メ タンスルホニルオキシ−１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エンの、 アセトン中における溶液を臭化リチウムで処理し、１６時間、加熱還流した。反 応混合物を室温にまで放冷し、蒸発させ、エーテルで希釈し、水で洗浄した。水 層をエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、蒸発させて、油を得た。ヘ キサンを溶離剤とするクロマトグラフィーにより得られた物質を減圧下に蒸留し て、ブロモ化合物を得た。融点 実施例７２．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ −４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ イソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−イソプロピル−３−オキソ− ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド（ ０．３７５ｇ）を実施例８に記載したものと同様な方法で４−ヒドロキシ−４− フェニルピペリジン（０．１７７ｇ）と結合させた。反応生成物をクロマトグラ フィーにより精製し、塩酸塩に変換して、表題化合物（０．２３３ｇ）を得た。 融点１４０℃（分解）。 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂・1.0Ｈ₂Ｏ・1.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，62.89； Ｈ，6.30；Ｎ，4.73；実測値：Ｃ，63.15；Ｈ，6.16；Ｎ，4.78。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−イソプロピル−３−オ キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデ ヒドは、下記の記載に従って製造された。 ａ．Ｎ−イソプロピルベンズアミド。実施例２８、サブパートａ．に記載した ものと同様な方法で、ただし塩化ベンゾイル（１４．０５ｇ）を２−メトキシベ ンゾイルの代わりに用い、かつイソプロピルアミンをメチルアミンの代わりに用 いて、上記アミド（１４．２ｇ）を固体として得た。 ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−イソ プロピル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。 実施例２、サブパートｂ．に記載したものと同様な方法で、ただしＮ−イソプ ロピルベンズアミド（４．１ｇ）をＮ−メチルベンズアミドの代わりに用い、− ４０℃を−１５℃の代わりに用いた。粗生成物（９．０２ｇ）をさらに精製また は特性解明せずに、次ぎの工程に使用した。 ｃ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−イソ プロピル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（３，４− ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−イソプロピル−３−ヒドロキシ− ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（９．０２ｇ）を、実施例 ２、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で処理した。ヘキサン：酢酸エ チル（２：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、デス−ヒドロキシ化 合物（４．３６３ｇ）を得た。 ｄ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−イソプロピル−３−オキ ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒ ド。３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−２−イソプ ロピル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．３７４ｇ）を、実施 例２、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理した。得られた物質を 、さらに精製せずに使用した（０．３７５ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋１ ）。実施例７３ ．（３Ｒ^*）−３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４ −ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチルイソキノール −１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−１−オキソ−イソキ ン−３−イル）プロピオンアルデヒド（２．９４ｇ）を、実施例８に記載したも のと同様な方法で４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（１．３５ｇ）と結 合させた。得られた物質を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム（５ｃｍ内径×５ ０ｃｍ、ダイアセル・ケミカル・インダストリーズ・リミテッド、日本）により 、 ヘキサン：エタノール：アセトニトリル（６０・４０：２）を溶離剤とする 高圧液体クロマトグラフィーによって、流量５４ｍ１／分で処理した。第１異性 体（０．４７ｇ）を塩酸塩に変換して、（３Ｒ^*）−３−［１−（３，４−ジク ロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］ −２−メチルイソキノール−１−オン塩酸塩（０．４２ｇ）を得た。融点１９３ −２１５℃（分解）；［α］_D＝−８０．８°（ｃ＝１．０，メタノール）； 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₀Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂・1.5Ｈ₂Ｏ・1.0ＨＣｌ：計算値：Ｃ，61.6；Ｈ ，5.86；Ｎ，4.79；実測値：Ｃ，61.56；Ｈ，5.61；Ｎ，4.53。 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−１−オキソ− イソキン−３−イル）プロピオンアルデヒドは、下記に従って製造された。 ａ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（テトラヒドロピラン− ２−イルオキシ）プロピル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ イソキノール−１−オン。実施例１、サブパートｃ．に記載したものと同様な方 法で、ただしＮ−メチル−２−メチルベンズアミド（２．９９ｇ）をＮ−メチル ベンズアミドの代わりに用い、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムをブチルリチウムの代 わりに用いて、上記アルコールを製造した。反応生成物（１１．５９ｇ）をさら に精製または特性解明せずに、直接に次ぎの工程に使用した。 ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］− ２−メチル−イソキノール−１−オン。 ３−［１−（３，４−ジクロロフェニ ル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］−３−ヒドロキ シ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノール−１−オン（１１．５９ｇ）を 実施例１、サブパートｄ．ｇ）に記載したものと同様な方法で処理した。反応生 成物をヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーによ り精製して、３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピ ル］−２−メチル−イソキノール−１−オン（０．７ｇ）を得た。ＭＳ： ｃ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−イ ソキン−１−イル）プロピオンアルデヒド。３−［１−（３，４−ジクロロフェ ニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−イソキノール−１−オン（２ ．７４ｇ）を実施例１、サブパートｆ．に記載したものと同様な方法で酸化した 。反応生成物（２．９４ｇ）は出発物質で汚染されていたが、直接に次ぎの工程 に使用した。 実施例７４．３−［１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−（４−（ ２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−２−メ チル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ −２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデ ヒト（０．３ｇ）の、メタノール（４ｍＬ）中における溶液を、４−（２−オキ ソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（０．１８３ｇ）および酢酸（ ０．０６ｍＬ）で処理した。５分間撹拌したのち、ナトリウムシアノボロヒドリ ド（０．０６３ｇ）を添加し、混合物を撹拌した（４８時間）。飽和炭酸水素ナ トリウム溶液（５０ｍＬ）の添加により反応を停止し、生成物をジクロロメタン 中へ抽出した。有機層を乾燥させ、溶剤を除去して油を得た。この油を、メタノ ール：ジクロロメタン（１５：８５）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより 精製して、純粋な遊離塩基を得た。この物質をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、 無水クエン酸（０．０９４ｇ）を添加した。溶剤を除去して、表題化合物を白色 固体（０．３３ｇ）として得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１ （Ｍ＋１）； ＮＭＲ：（選択されたシグナル） 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｏ₄Ｎ₄・Ｃ₆Ｈ₈Ｏ₇・Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，58.28；Ｈ，6.32; Ｎ，7.99；実測値：Ｃ，58.13；Ｈ，6.22；Ｎ，7.73。 中間体３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−（２−メチル−３− オキソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオン アルデヒドは、下記に従って製造された。 ａ．３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸メチルエステル。３，４−メチレ ンジオキシフェニル酢酸（１０ｇ）および濃硫酸（１ｍＬ）の、メタノール （１３９ｍＬ）中における溶液を６０℃に１２時間加熱した。飽和炭酸水素ナト リウム溶液（５０ｍＬ）の添加により反応を停止し、溶剤を蒸発させた。得られ た油を蒸留して（沸点１２９℃、１トル）、上記エステルを得た。ｍ／ｚ＝１９ ５（Ｍ＋１）。 ｂ．２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ペント−４−エン酸メチルエ ステル。上記エステル（２．０５ｇ）の、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に おける溶液を、−７８℃のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（ヘ キサン中の１．０Ｍ溶液１１．７ｍＬ）に添加した。１時間撹拌したのち、臭化 アリル（テトラヒドロフラン５ｍＬ中１ｍＬ）を添加し、溶液を室温にまで昇温 させた。飽和塩化アンモニウム溶液の添加により反応を停止し、生成物をエーテ ル中へ抽出した。エーテル溶液を洗浄し（水）、乾燥させ、蒸発させた。エーテ ル：ヘキサン（５：９５）を用いるクロマトグラフィーにより、２−（３，４− メチレンジオキシフェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル（２．０ｇ）を 得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５，エーテル：ヘキサン（５：９５）；ＭＳ：ｍ／ｚ ＝２３５（Ｍ＋１）。 ｃ．３−［１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブト−３−エニル］− ３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。Ｎ −メチルベンズアミド（３．５１ｇ）の、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中に おける−７８℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液２１ ．３ｍＬ）を 添加し、溶液を０℃に昇温させ、１時間撹拌した。溶液を−７８ ℃に再冷却し、これに２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ペント−４− エン酸メチルエステル（６．０ｇ）の、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中にお ける溶液を添加した。溶液を２時間撹拌し、次いで０℃に昇温させた。飽和塩化 アンモニウム溶液の添加により反応を停止し、生成物を酢酸エチル中へ抽出した 。有機溶液を飽和塩化アンモニウム溶液、水およびブラインで洗浄した。溶液を 乾燥させ、溶剤を蒸発させると結晶質物質が得られ、これをエーテルで摩砕処理 し、採取し、乾燥させて、上記ヒドロキシ化合物（４．６６ｇ）を得た。ＴＬＣ ：Ｒ_f＝０．４，メタノール：ジクロロメタン（３：９７）；ＭＳ ｍ／ｚ＝３ ３８（Ｍ＋１）。 ｄ．３−［１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブト−３−エニル］− ２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。上記ヒドロキシ化合 物（９．２ｇ）の、トリフルオロ酢酸（３８ｍＬ）中における溶液に、水素化ト リエチルシリル（４０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。溶剤を 蒸発させ、得られた物質を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、 水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶剤を蒸発させた。得られた 物質をイソプロパノール／ヘキサン（５：９５−１０：９０）で溶離するクロマ トグラフィーにより精製して、デス−ヒドロキシ化合物（４．１ｇ）を得た。Ｔ ＬＣ：Ｒ_f＝０．５，メタノール：ジクロロメタン（３：９７）；ＭＳ：ｍ／ｚ ＝３２２（Ｍ＋１）。 ｅ．３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−（２−メチル−３−オ キソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンア ルデヒド。３−［１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブト−３−エニル ］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．３５ｇ）の 、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中における溶液に、過ヨ ウ素酸ナトリウム（０．５２ｇ）、四酸化オスミウム（水中の４％溶液０．１ｍ Ｌ）を添加し、得られた混合物を３時間撹拌し、３時間撹拌した。反応混合物を セライトにより濾過し、酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、水 およびブラインで洗浄した。有機部分を乾燥させ、溶剤を除去し、蒸発させた。 酢酸エチルを溶離剤とするクロマトグラフィーにより、上記アルデヒド（０．３ ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３５，酢酸エチル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ ＋１）。 実施例７５−９７ 実施例７４に記載したものと同様な還元結合法を用い、ただし３−（３，４− メチレンジオキシフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒド ロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒドの代わりに必 要なアルデヒドを用い、かつ４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル ）ピペリジンの代わりに必要なピペリジンを用いて、式ＩにおいてＱ²が２−メ チル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルであり 、Ｑ³が水素であり、かつＱ¹およびＱ⁴が下記の意味である下記の化合物が製造 された。実施例７５ ． Ｑ¹＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ，Ｑ⁴＝３，４ −メチレンジオキシフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選 択されたシグナル） 実施例７６． Ｑ¹＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペ リジノ，Ｑ⁴＝４−クロロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ ：（選択されたシグナル） 実施例７７． Ｑ¹＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ，Ｑ⁴＝４−ク ロロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナ ル） 実施例７８． Ｑ¹＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ，Ｑ⁴＝４−クロ ロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル ） 実施例７９． Ｑ¹＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペ リジノ，Ｑ⁴＝４−ブロモフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋１）；ＮＭＲ ：（選択されたシグナル） 実施例８０． Ｑ¹＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ，Ｑ⁴＝４−ブ ロモフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０(Ｍ＋１)；ＮＭＲ：(選択されたシグナル) 実施例８１． Ｑ¹＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペ リジノ,Ｑ⁴＝４−トリフルオロメチルフェニル；ＭＳｍ／ｚ＝５１５(Ｍ＋１); 元素分析 実施例８２． Ｑ¹＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ，Ｑ⁴＝４−ト リフルオロメチルフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋１）； 元素分析 実施例８３． Ｑ¹＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ，Ｑ⁴＝４−トリ フルオロメチルフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）； 元素分析 実施例８４． Ｑ¹＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペ リジノ，Ｑ⁴＝３−クロロフェニル，遊離塩基として単離；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０ ９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル） 実施例８５． Ｑ¹＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ，Ｑ⁴＝３−ク ロロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋１）;ＮＭＲ:(選択されたシグナル) 実施例８６． Ｑ¹＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペ リジノ，Ｑ⁴＝３，４−ジフルオロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋１） ；ＮＭＲ：（選択されたシグナル） 実施例８７． Ｑ¹＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ，Ｑ⁴＝３，４ −ジフルオロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択され たシグナル） 実施例８８． Ｑ¹＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ，Ｑ⁴＝４−メ トキシフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグ ナル） 実施例８９． Ｑ¹＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペ リジノ，Ｑ⁴＝２，４−ジクロロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋１）； ＮＭＲ：（選択されたシグナル） 実施例９０． Ｑ¹＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ，Ｑ⁴＝２，４ −ジクロロフェニル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択された シグナル） 実施例９１． Ｑ¹＝４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ，Ｑ⁴＝４−メト キシカルボニルフェニル；ＭＳ；ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（選択され たシグナル） 実施例９２． Ｑ¹＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペ リジノ，Ｑ⁴＝３−トリフルオロメチルフェニル； 元素分析 実施例９３． Ｑ¹＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ，Ｑ⁴＝３−ト リフルオロメチルフェニル； 元素分析 実施例９４． Ｑ¹＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ，Ｑ⁴＝３−トリ フルオロメチルフェニル； 元素分析 実施例９５． Ｑ¹＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペ リジノ，Ｑ⁴＝３，４−ジメチルフェニル； 元素分析 実施例９６． Ｑ¹＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ，Ｑ⁴＝３，４ −ジメチルフェニル； 元素分析 実施例９７． Ｑ¹＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペ リジノ，Ｑ⁴＝４−メトキシフェニル； 元素分析 実施例７５−９７の中間体アルデヒドは、実施例７４、サブパートａ．−ｅ． に記載したものと同様な方法で、実施例７４、サブパートａ．に用いた３，４− メチレンジオキシフェニル酢酸の代わりに必要な酸を用いて製造された。実施例９８ ．３−［１−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−（４−（２ −オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチ ル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−（２−メチル−３−オキソ− ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒド および４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペ リジンを実施例７４に記載したものと同様な方法で還元結合させて、表題化合物 を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル） 中間体３−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−（２−メチル−３−オ キソ−２．３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデ ヒドは、下記に従って製造された。 ａ．３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エニル］−２−メチル −２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。３−［１−（４−メトキシフェ ニル）ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１ −オン（０．５６ｇ）の、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の０℃の溶液に、三臭化 ホウ素（１．８２ｍＬ）を添加し、溶液を室温にまで昇温させ、１２時間撹拌し た。水の添加により反応を停止し、生成物を酢酸エチル中へ抽出した。有機部分 を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、水層を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に酸 性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機部分を乾燥させ、溶剤を蒸発させた 。生じた素材を放置すると結晶化して、上記アルコール（０．１５ｇ）を白色固 体として得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.２５，酢酸エチル：ヘキサン（１：１）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋１）。 ｂ．３−［１−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）ブト− ３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。上記 アルコール（０．７７ｇ）の、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中における溶液に、 Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．２２ｇ）、トリエチルア ミン（０．４７ｍＬ）を添加し、反応物を１２時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、 残渣を酢酸エチル：ヘキサン(１：１)で溶離するクロマトグラフィーにより精製 して、上記トリフレート（１．０ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４０，酢酸エ チル：ヘキサン（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋１）。 ｃ．３−［１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ブト−３−エニル］−２ −メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。上記トリフレート（０ ．９５ｇ）、ビス（ジフェニルホスフィニル）プロパン（０．２ｇ）、トリエチ ルアミン（０．８ｍＬ）、酢酸パラジウム（０．１ｇ）およびジメチルスルホキ シド（１０ｍＬ）の、メタノール（２０ｍＬ）中における溶液を一酸化炭素雰囲 気下に置き、７０℃で１２時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およ びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶剤を蒸発により除去した。生成物 を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離するクロマトグラフィーにより精製し て、上記メチルエステル（０．３７ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f=０．４５，酢酸エ チル：ヘキサン（１：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋１）。 ｄ．３−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−（２−メチル−３−オキ ソ−2,3−ジヒドロキシ−1Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンアルデヒ ド。３−［１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ブト−３−エニル］−２− メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンを実施例７４、サブパート ｅ.に記載したものと同様な方法で処理して、上記アルデヒドを得た。ＴＬＣＲ_f ＝０．３５，酢酸エチル：ヘキサン（３：１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋１ ）。実施例９９ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−オキ ソペルヒドロビリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−６−クロロ−２ −メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−メチル−３−オ キソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンア ルデヒドおよび４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン を実施例７４に記載したものと同様な方法で還元結合させて、表題化合物を得た 。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル） 中間体３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−メチル− ３−オキソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピ オンアルデヒドは、下記に従って製造された。 ａ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−クロ ロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン 。 実施例７４、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で、ただしＮ−メチ ルベンズアミドの代わりにＮ−メチル−２−ブロモ−５−クロロベンズアミドを 用いて、上記アルコールを製造した。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４５，ヘキサン：イソ プロパノール（９０：１０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋１）。 ｂ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニル］−６−クロ ロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン。上記アルコール を実施例７４、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で処理して、デス− ヒドロキシ化合物を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３６，ヘキサン：イソプロパノー ル（９０：１０）；ＭS：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋１）。 ｃ．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−メチル−３ −オキソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオ ンアルデヒド。 上記デス−ヒドロキシ化合物を実施例７４、サブパートｅ．に 記載したものと同様な方法で処理して、上記アルデヒドを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝ ０．１，ヘキサン：イソプロパノール（９０：１０）；ＭＳ；ｍ／ｚ＝３８２（ Ｍ＋１）。実施例１００ ．３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−アセトア ミド−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−６−クロロ−２−メチル−２，３ −ジヒドロイソインドール−１−オン塩酸塩。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−メチル−３−オ キソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）プロピオンア ルテヒドを実施例７４に記載したものと同様な方法で４−アセトアミド−４−フ ェニルピペリジンと還元結合させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４ （Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル） 実施例１０１．（３Ｒ^*）−３−［（１Ｓ^*）−１−（４−ブロモ−３−クロロフ ェニル）−３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジ ノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンクエ ン酸塩。 （３Ｓ^*）−３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−（（１Ｒ^*）−２ −メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イ ル）プロピオンアルデヒドおよび４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１− イル）ピペリジンを実施例７４に記載したものと同様な方法で還元結合させて、 表題化合物を白色固体として得た。融点１０５℃（分解）；ＴＬＣ溶剤（遊離塩 基）９：１ジクロロメタン：メタノール：Ｒ_f＝０．４４；ＮＭＲ：（選択され たシグナル） ａ．２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）ペント−４−エン酸メチルエス テル。実施例７４、サブパートｂ．に記載したものと同様な方法で、ただし３， ４−メチレンジオキシフェニル酢酸メチルエステルの代わりに４−ブロモ−３− クロロフェニル酢酸メチルエステル（Ｏ.Ｋ.Ｂｅｈｅｎｓら、米国特許第２，４ ７９，２９５号（１９４９））を用いて、上記ビニル化合物を製造した。ヘキサ ン：エチルエーテル（濃度勾配１００：０−９５：５）を溶離剤とするクロマト グラフィーにより黄色の油を得た。ＴＬＣ(９５：５ヘキサン：エチルエーテル) ｂ．（３^*）−３−［（１^*）−１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）ブト −３−エニル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドー ル−１−オン。実施例７４、サブパートｃ．に記載したものと同様な方法で上記 アルコールを製造した。ヘキサン：エチルエーテル(９：１)、次いでヘキサン： イソプロパノール（９３：７）、次いでヘキサン：イソプロパノール（９：１） を用いるクロマトグラフィーにより、目的とするｓｙｎ−鏡像異性体が得られ、 これは(３^*)−３−「（１^*）−１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）ブト− ３−エニル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール −１−オンと表示された。粘稠な固体。ＴＬＣ：（溶剤、ヘキサン：イソプロパ ノール９：１）；Ｒ_f＝０．２６；ＮＭＲにより３：１のｓｙｎ：ａｎｔｉ混合 物であることが示された；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋１）。ａｎｔｉ−鏡像異 性体はＲ_f＝０．３１を示した（溶剤、ヘキサン：イソプロパノール９：１）。 ｃ．（３Ｒ^*）−３−［（１Ｓ^*）−１−〈４−ブロモ−３−クロロフェニル） ブト−３−エニル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン 。 上記アルコールを実施例７４、サブパートｄ．に記載したものと同様な方法で 処理して、デス−ヒドロキシ化合物を得た。ヘキサン：イソプロパノール（９： １）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより、ｓｙｎ−化合物を粘稠な黄色の 油として得た。ＴＬＣ：（９：１ヘキサン：イソプロパノール）， ｄ．（３Ｓ^*）−３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−（（１Ｒ^*） −２−メチル−３−オキソ−2,3−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１− イル）プロピオンアルデヒド。上記デス−ヒドロキシ化合物を実施例７４、サブ パートｅ．に記載したものと同様な方法で処理して、上記アルデヒドを得た。ヘ キサン：イソプロパノール（９ １）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより 、枯稠な固体を得た。ＴＬＣ：（９：１ヘキサン：イソプロパノール）， 実施例１０２．（３Ｒ^*）−３−［（１Ｓ^*）−１−（４−ブロモ−３−クロロフ ェニル）−３−（４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ）プロピル］−２− メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンクエン酸塩。 （３Ｓ^*）−３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−（（１Ｒ^*）−２ −メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イ ル）プロピオンアルデヒドおよび４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンを実 施例７４に記載したものと同様な方法で還元結合させて、表題化合物を白色固体 として得た。融点１１５−１２０℃（分解）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル） 実施例１０３．（３Ｒ^*）−３−［（１Ｓ^*）−１−（４−ブロモ−３−クロロフ ェニル）−３−（４−（２−オキソピペリジノ）−４−（メチルアミノカルボニ ル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール− １−オンクエン酸塩。 （３Ｓ^*）−３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−（（１Ｒ^*）−２ −メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−イ ル）プロピオンアルデヒドおよび４−（２−オキソピペリジノ）−４−（メチル アミノカルボニル）ピペリジンを実施例７４に記載したものと同様な方法で還元 結合させて、表題化合物を白色固体として得た。融点１３０−１３５℃（分解） ;ＮＭＲ：（選択されたシグナル） 実施例１０４．（３Ｒ^*）−３−［（１Ｓ^*）−１−（４−ビフェニル）−３−（ ４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］− ２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンクエン酸塩。 激しく撹拌された（３Ｒ^*）−３−［（１Ｓ^*）−１−（４−ブロモフェニル） −３−（４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロ ピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．５０ｇ ，実施例７９）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３ ｇ）、２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ） の混合物に、少量の９５％エタノール中のフェニル硼酸（０．１３ｇ）溶液を添 加した。撹拌された混合物を９０−９５℃に６時間加熱し、冷却し、水に注入し 、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタン：メ タノール（濃度勾配９５：５−９０：１０）を溶離剤とするクロマトグラフィー により遊離塩基の表題化合物（０．２２ｇ）を得た。クエン酸塩をメタノール中 で調製し、溶剤を蒸発させ、残渣をエチルエーテルで摩砕処理し、エーテルを留 去し、この処理を反復して表題化合物０.２０ｇ（２８％）を得た。融点１５０ ℃（分解）；ＮＭＲ：（選択されたシグナル） 実施例１０５．（３Ｒ^*）−３−［（１Ｓ^*）−１−（４−メチルチオフェニル） −３−(４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペリジノ)プロピル ］−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンクエン酸塩。 撹拌された（３Ｒ^*）−３−［（１Ｓ^*）−１−（４−ブロモフェニル）−３− （４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］ −２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．５，実施例７ ９）、ナトリウムチオメトキシド（０．１１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホ スフィン）パラジウム（０．０４ｇ）およびｎ−ブタノール（５ｍＬ）の混合物 を一夜加熱還流した。冷却した混合物をセライトパッドにより吸引濾過し、濾液 を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。ジクロ ロメタン：メタノール（濃度勾配９５：５−９０：１０）を溶離剤とするクロマ トグラフィーにより遊離塩基の表題化合物（０．１３ｇ）を淡黄褐色固体として 得た。クエン酸塩をメタノール中で調製し、溶剤を蒸発させ、残渣をエチルエー テルで摩砕処理し、エーテルを留去し、この処理を反復して表題化合物（０．１ ４ｇ）を黄褐色固体として得た。融点１４０℃（分解）。ＮＭＲは若干の異性化 が起こったことを示した；（選択されたシグナル） 実施例１０６．（３Ｓ^*）−３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ ４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチルイソキノー ル−１−オン塩酸塩。 実施例７３ｇ）においてキラルＯＤカラムから溶出した第２の異性体を塩酸塩 に変換して、目的とする（３Ｓ^*）−３−［１−（３，４−ジクロロフェニル） −３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−メチルイ ソキノール−１−オン塩酸塩（０．４１ｇ）を得た。融点１９３−２１５℃（分 解）；［α］_D＝８０（ｃ＝１．０，メタノール）； 一般に式ＸＶＩＩＩの化合物の鏡像異性体混合物をクロマトグラフィーにより 分離して、反応経路ＩＩＩに示す式ＸＩＸのｓｙｎ−鏡像異性体と式ＸＸのａｎ ｔｉ−鏡像異性体を得ることができる。式ＸＩＸおよびＸＸの中間体を、ｓｙｎ −またはａｎｔｉ−立体化学的特性を保守した式Ｉの化合物に変換することがで きる。一般に式ＩにおいてＱ²が式ＩＩａであり、式中のＭ¹が−ＣＨ−である化 合物については、ｓｙｎ−鏡像異性体が好ましい。前記実施例において、実施例 ９−２７、３１−３６、３９−４６、４８−５５、６０−６５、７０、および７ ４−１０５の化合物はｓｙｎ−鏡像異性体として製造され、実施例５６の化合物 はａｎｔｉ−鏡像異性体として製造され、実施例２８−３０、４７および７２の 化合物はｓｙｎ−およびａｎｔｉ鏡像異性体の混合物として製造された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ミラー，スコット・カーソン アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，コンコード・パイク 1800, ゼネカ・インコーポレーテッド (72)発明者 オンマフト，サイラス・ジョン，ジュニア ー アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，コンコード・パイク 1800, ゼネカ・インコーポレーテッド (72)発明者 ヴェアレ，クリス・アラン アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，コンコード・パイク 1800, ゼネカ・インコーポレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの化合物： ［式中の Ｑ¹は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｊおよびＩ ｋの基の群から選択される基（Ｚにおいて結合）であり: その際 式Ｉａの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｒ^aaはＡｒもしくはＨｅｔで あり；Ｒ^abは水素であり、そしてＲ^acは水素もしくはヒドロキシであり、または Ｒ^acはＲ^abおよび既存の炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成するか、または Ｒ^acとＲ^adは一緒にジラジカル−（ＣＨ₂）_j−を形成し、ここでｊは１−５の整 数であり；またはＲ^abとＲ^acは一緒にジラジカル−（ＣＨ₂）_k−を形成し、ここ でｋは２−６の整数であり；またはＲ^abとＲ^acは一緒になってオキソもしくは式 ＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ^aeＲ^afのジアルキルアミノアルキルオキシイミノで あり、ここでｑは整数２または３であり、Ｒ^aeおよびＲ^afは独立して水素もしく は（１−４Ｃ）アルキルであるか、または基ＮＲ^aeＲ^afはピロリジノ、ピペリジ ノもしくはモルホリノであり；そしてＺ^aは窒素または基ＣＲ^abであり、ここで Ｒ^abは水素であるか、またはＲ^abはＲ^acおよび既存の炭素−炭素結合と一緒に二 重結合を形成し； 式Ｉｂの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｚ^bは置換イミノ基Ｒ^baＮも しくはＲ^baＣＨ₂Ｎであり、ここでＲ^baは（３−７Ｃ）シクロアルキル、Ａｒま たはＨｅｔであり；またはＺ^bはジ置換メチレン基Ｒ^bb（ＣＨ₂）_p−Ｃ−Ｒ^bcで あり、ここでＲ^bbはＡｒまたはＨｅｔであり；ｐは整数０または１であり；Ｒ^bc は水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイルオキ シ、ＣＯＯＲ^bd（ここでＲ^bdは水素または（１−３Ｃ）アルキルである）、シア ノ、ＮＲ^beＲ^bfまたはＳＲ^bgであり、ここでＲ^beおよびＲ^bfは独立して水素、（ １−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキルもしくは（１−４Ｃ）ア ルカノイルであるか、または基ＮＲ^beＲ^bfはピロリジノ、ピペリジノもしくはモ ルホリノであり；そしてＲ^bgは水素もしくは（１−４Ｃ）アルキルであるか；ま たはＲ^bcはそれが結合している炭素原子およびピペリジン環中の隣接炭素原子と 一緒に二重結合を形成し；またはＺ^bはジ置換メチレン基Ｒ^bhＣＲ^biであり、こ れはスピロ環式環を形成し、ここでＲ^bhはフェニルであり、これはオルト置換ジ ラジカルＸ^bによりＲ^biに連結し、その際フェニルＲ^bhはさらにハロ、（１−３ Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキルチ オ、（１−３Ｃ）アルキルスルフィニルおよび（１−３Ｃ）アルキルスルホニ ルから選択される置換基を保有することができ；ジラジカルＸ^bはメチレン、カ ルボニルまたはスルホニルであり；そしてＲ^biはオキシまたは式−ＮＲ^bi−のイ ミノであり、ここでＲ^djは水素または（１−３Ｃ）アルキルであり； 式Ｉｃの基(その際Ｚは窒素を表す)について、Ｒ^caはＡｒもしくはＨｅｔであ り;そしてＺ^cはオキソ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたは式−ＮＲ^cb−の イミノであり、ここでＲ^cbは（１−３Ｃ）アルキルまたはＲ^ccＲ^cdＮ−（ＣＨ₂ ）_q−であり、ここでｑは整数２または３であり、Ｒ^ccおよびＲ^cdは独立して水 素もしくは（１−３Ｃ）アルキルであるか、または基Ｒ^ccＲ^cdＮはピロリジノ、 ピペリジノもしくはモルホリノであり； 式Ｉｄの基（その際Ｚはメチンを表す）について、Ｒ^daは水素、（１−６Ｃ） アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、α−ヒドロキシベンジル、スチリルまたはＲ^db−（１ −３Ｃ）アルキルであり、ここでＲ^dbはアリール、ピリジル、ピリジルチオまた は１−メチル−２−イミダゾリルチオであり、ここでＲ^daの芳香族の基または部 分は１個または２個以上のハロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１ −４Ｃ）アルコキシ置換基を保有することができ；Ｘ_dはオキシまたは−ＣＨＲ^{d c} であり；Ｒ^dcは水素、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ア ルカノイルオキシ、ＮＲ^ddＲ^deまたは（１−４Ｃ）アルカノイルアミノであり； Ｒ^ddおよびＲ^deは独立して水素もしくは（１−４Ｃ）アルキルであるか、または 基ＮＲ^ddＲ^deはピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり；ｐは整数０ または１であり；そしてＺ^dは単結合（Ｒ^daが水素であるか、またはｐが１であ る場合を除く）、メチレンまたはカルボニルであり； 式Ｉｅの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｊ^eは酸素、イオウまたはＮ Ｒ^eaであり、ここでＲ^eaは水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｒ^edは水素 、（１−６Ｃ）アルキル（これはヒドロキシ置換基および／または１−３個のフ ルオロ置換基を保有しうる）、（３−６Ｃ）アルケニル（ここでビニル炭素は窒 素に結合していない）、２−ヒドロキシエチル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、 ＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒ^ecは水素、（１−６Ｃ）アルキル（これはヒドロキ シ置換基および／または１−３個のフルオロ置換基を保有しうる）、（３−６Ｃ ）シクロアルキル、（１−５Ｃ）アルコキシ（Ｊ^eが酸素である場合のみ）、（ ３− ６Ｃ）シクロアルコキシ（Ｊ^eが酸素である場合のみ）、または式ＮＲ^edＲ^eeの アミノ基（０−７個の炭素原子を含む）であり、ここでＲ^edおよびＲ^eeはそれぞ れ独立して水素、（１−５Ｃ）アルキルもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルで あるか、または基ＮＲ^edＲ^eeはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモル ホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニル基 は４−位に（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有しうる）であり； 式Ｉｆの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｊ^fは酸素、イオウまたはＮ Ｒ^faであり、ここでＲ^faは水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｌ^fは二価 の炭化水素基であり、その１−位が基Ｊ^fを保有する炭素に結合しており、二価 の基Ｌ^fはトリメチレン、ｃｉｓ−プロペニレン、テトラメチレン、ｃｉｓ−ブ テニレン、ｃｉｓ−ブト−３−エニレン、ｃｉｓ，ｃｉｓ−ブタジエニレン、ペ ンタメチレンおよびｃｉｓ−ペンテニレンから選択され、この二価の基Ｌ^f自身 が１個または２個のメチル置換基を保有することができ； 式Ｉｇの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｚ^gは（１−８Ｃ）アルキル または（３−８Ｃ）シクロアルキルであり、これらは以下のものよりなる群から 選択される１個または２個以上の置換基を保有することができ：ハロ、（３−６ Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、 （１−５Ｃ）アルカノイルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、オキソ、イミノ （これは（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−５Ｃ）ア ルカノイルまたはアロイル置換基を保有しうる）、ヒドロキシイミノ（このヒド ロキシイミノは酸素上に（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニル置換基を保有しう る）、式ＮＲ^gaＲ^gbのアミノ基、式ＮＲ^gcＲ^gdのアミノ基、式Ｃ（＝ＮＲ^gg）Ｎ Ｒ^geＲ^gfのアミジノ基、および式ＣＯＮ（ＯＲ^gh）Ｒ^giのカルバモイル基；ただ しヒドロキシおよびオキソ置換基が一緒になってカルボキシ基を形成する基は除 外され、式ＮＲ^gaＲ^gbのアミノ基は０−７個の炭素原子を含み、Ｒ^gaおよびＲ^gb は独立して水素、（１−５Ｃ）アルキルもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルで あるか、または基ＮＲ^gaＲ^gbはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモル ホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは ４−位に（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有しうる）であり；そしてＲ^gcは水素 または（１−３Ｃ）アルキルであり、Ｒ^gdは（１−５Ｃ）アルカノイル、アロイ ルもしくはヘテロアロイルであるか；またはＲ^gdは式Ｃ（＝Ｊ^g）ＮＲ^geＲ^gfの 基であり、ここでＪ^gは酸素、イオウ、ＮＲ^ggまたはＣＨＲ^gjであり；アミノ基 ＮＲ^geＲ^gfは０−７個の炭素原子を含み、Ｒ^geおよびＲ^gfはそれぞれ独立して水 素、（１−５Ｃ）アルキルもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルであるか、また は基ＮＲ^geＲ^gfはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（また はそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１ −３Ｃ）アルキル置換基を保有しうる）であるか、またはＲ^geは水素もしくは（ １−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ^gfはＲ^ggと一緒になってエチレンもしくはトリメ チレン基を形成し；Ｒ^ggは水素、（１−４Ｃ）アルキルであるか、またはＲ^gfと 一緒になってエチレンもしくはトリメチレン基を形成し；Ｒ^gjはシアノ、ニトロ またはＳＯ₂Ｒ^gkであり、Ｒ^gkは（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニルであり； Ｒ^ghおよびＲ^giは独立して（１−３Ｃ）アルキルであり；そしてＺ^g上の置換基 であるか、またはＺ^g上の置換により形成される環式基は、炭素上にさらに置換 基として１個もしくは２個以上の（１−３Ｃ）アルキル基を保有することができ ；基Ｚ^gの一部であるアリールまたはヘテロアリール基は１個または２個以上の ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノ、トリフルオロ メチルまたはニトロ置換基を保有することができ； 式Ｉｈの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｇ^hは単結合、二重結合また は二価の炭化水素基を表し；Ｊ^hはＧ^hが二重結合を表す場合は環に単結合により 結合した基を表すか、または他の場合は二重結合により結合した基を表し；Ｍ^h は異種原子、置換された異種原子、または単結合を表し；Ｌ^hは炭化水素基を表 し、その１−位がＭ^hに結合しており；Ｇ^h、Ｊ^h、Ｍ^hおよびＬ^hの意味は以下の ものから選択され： （ａ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはオキソまたはチオキソであり；Ｍ^hはオキシ 、チオまたはＮＲ^haであり；かつＬ^hはＬ^haである； （ｂ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはＮＲ^hbであり；Ｍ^hはＮＲ^haであり；かつＬ^h はＬ^haである； （ｃ）Ｇ^hは二重結合であり；Ｊ^hはＯＲ^ha、ＳＲ^haまたはＮＲ^hcＲ^hbであり； Ｍ^hは窒素であり；かつＬ^hはＬ^haである； （ｄ）Ｇ^hはメチレンであり、これは１個または２個のメチル置換基を保有す ることができ；Ｊ^hはオキソ、チオまたはＮＲ^heであり；Ｍ^hはオキシ、チオ、ス ルフィニル、スルホニルまたはＮＲ^haであり；かつＬ^hはＬ^hbである； （ｅ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはオキソ、チオキソまたはＮＲ^heであり；Ｍ^h は窒素であり；かつＬ^hはＬ^hcである； （ｆ）Ｇ^hはメチンであり、これは（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有するこ とができ；Ｊ^hはオキソ、チオキソまたはＮＲ^heであり；Ｍ^hは窒素であり；かつ Ｌ^hはＬ^hdである； （ｇ）Ｇ^hはｃｉｓ−ビニレンであり、これは１個または２個のメチル置換基 を保有することができ；Ｊ^hはオキソ、チオキソまたはＮＲ^heであり；Ｍ^hは窒素 であり；かつＬ^hはＬ^heである；および （ｈ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはオキソまたはチオキソであり；Ｍ^hは単結合 であり；かつＬ^hはＬ^hfである；これらにおいて Ｒ^haは水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｒ^hbは水素、（１−３Ｃ）ア ルキル、シアノ、（１−３Ｃ）アルキルスルホニルまたはニトロであり；Ｒ^hcお よびＲ^hbは独立して水素もしくは（１−３Ｃ）アルキルであるか、または基ＮＲ^hc Ｒ^hdはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ −オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１−３Ｃ） アルキル置換基を保有しうる）であり；Ｒ^heは水素または（１−３Ｃ）アルキル であり；Ｌ^haはエチレン、ｃｉｓ−ビニレン、トリメチレンまたはテトラメチレ ンであり、この基Ｌ^ha自身が１個または２個のメチル置換基を保有することがで き；Ｌ^hdはエチレンまたはトリメチレンであり、この基Ｌ^hb自身が１個または２ 個のメチル置換基を保有することができ；Ｌ^hcはプロプ−２−エン−１−イリデ ン−３−イルであり、この基Ｌ^hc自身が１個または２個のメチル置換基を保有す ることができ；Ｌ^hdはｃｉｓ−ビニレンであり、この基Ｌ^hd自身が１個または２ 個のメチル置換基を保有することができ；Ｌ^heはメチンであり、この基Ｌ^he自身 が（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有することができ；そしてＬ^hfは４−オキサ ブタン−１，４−ジイルであり； 式Ｉｊの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｘ^jは（１−６Ｃ）アルキル 、−ＣＨ₂ＯＲ^ja、−ＣＨ₂ＳＲ^ja、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）Ｒ^jg、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^{j g} 、−ＣＯＲ^ja、−ＣＯＯＲ^ja、−Ｃ（＝Ｊ^ja）ＮＲ^jbＲ^jc、−Ｃ（Ｒ^ja）（Ｏ Ｒ^jd）（ＯＲ^je）、−ＣＨ₂Ｎ(Ｒ^ja)Ｃ(＝Ｊ^ja)Ｒ^jf、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^ja）ＣＯＯ Ｒ^jg、または−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^ja）Ｃ（＝Ｊ^ja）ＮＲ^jbＲ^jcであり；Ｂ^jは直接結合 であり、かつＬ^jは炭化水素鎖であり、その１−位がＢ^jに結合しており、Ｌ^jは トリメチレン、テトラメチレン、ｃｉｓ−１−ブテニレンおよびｃｉｓ，ｃｉｓ −ブタジエニレンから選択されるか；またはＢ^jはＮ（Ｒ^jh）であり、かつＬ^jは エチレン、トリメチレンおよびｃｉｓ−ビニレンから選択される炭化水素鎖であ るか；またはＢ^jはＮであり、かつＬ^jは炭化水素鎖であり、その１−位がＢ^jに 結合しており、Ｌ^jはｃｉｓ，ｃｉｓ−プロプ−２−エン−１−イリジン−３− イルであり；Ｊ^jおよびＪ^jaは独立して酸素またはイオウであり；Ｒ^ja、Ｒ^jfお よびＲ^jhは独立して水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ^jbおよびＲ^jcは 独立して水素もしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか；または基ＮＲ^jbＲ^jcはピ ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド ）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１−３Ｃ）アルキル置 換基を保有しうる）であり；Ｒ^jdおよびＲ^jeは独立して（１−３Ｃ）アルキルで あるか、または一緒になってエチレンおよびトリメチレンから選択される二価の 炭化水素鎖を形成し；Ｒ^jgは（１−６Ｃ）アルキルであり；そして 式Ｉｋの基（その際Ｚは窒素を表す）について、Ｚ^kは式ＩＩの窒素結合した 基であり、式中のＥ¹、Ｅ²、Ｅ³およびＥ⁴は二価の４員鎖（−Ｅ¹＝Ｅ²−Ｅ³＝ Ｅ⁴−）を形成し、ここでＥ¹、Ｅ²、Ｅ³およびＥ⁴はそれぞれメチンであるか； またはＥ¹、Ｅ²、Ｅ³およびＥ⁴のうち１個もしくは２個は窒素であり、残りのＥ¹ 、Ｅ²、Ｅ³およびＥ⁴はメチンであり;さらにメチンであるＥ¹、Ｅ²、Ｅ³および Ｅ⁴のうち１個または２個以上はハロ、（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（ １−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルチオ、（１−３Ｃ）アルキルスル フィニルまたは（１−３Ｃ）アルキルスルホニル置換基を保有することができ； 基Ｆ^k、Ｇ^kおよびＩ^k（Ｘ^k）は以下のものから選択され： （ａ）Ｇ^kは直接結合であり、Ｉ^k（Ｘ^k）は式＝Ｃ（Ｚ^k）−を有する基であり 、 かつＦ^kは−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択される基である； （ｂ）Ｇ^kは直接結合であり、Ｉ^k（Ｘ^k）は式−Ｃ（＝Ｊ^k）−を有する基であ り、かつＦ^kは−Ｎ(Ｒ^kf)−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−Ｎ (Ｒ^kf)−および−ＣＨ＝Ｎ−から選択される基である； （ｃ）Ｇ^kは式−ＣＨ₂−を有する基であり、Ｉ^k（Ｘ^k）は式−Ｃ（＝Ｊ^k）− を有する基であり、かつＦ^kは−ＣＨ²−および−Ｎ（Ｒ^kf）−から選択される； ならびに （ｄ）Ｇ^kは−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｎ＝ＣＨ −から選択され、Ｉ^k（Ｘ^k）は式−Ｃ（＝Ｊ^k）−を有する基であり、かつＦ^kは 直接結合である； ここで Ｊ^kは酸素またはイオウであり；Ｚ^kは−ＯＲ^ka、−ＳＲ^ka、−ＣＯＲ^ka、−Ｃ ＯＯＲ^ka、−Ｃ（＝Ｊ^ka）ＮＲ^kbＲ^kcまたは−Ｃ（Ｒ^ka）（ＯＲ^kd）（ＯＲ^ke） であり；Ｊ^kaは酸素またはイオウであり；Ｒ^kaおよびＲ^kfは独立して水素または （１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ^kbおよびＲ^kcは独立して水素もしくは（１−６ Ｃ）アルキルであるか；または基ＮＲ^kbＲ^kcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホ リノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（この ピペラジニルは４−位に（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有しうる）であり；Ｒ^kd およびＲ^keは独立して（１−３Ｃ）アルキルであるか、またはＲ^kdとＲ^keは一 緒になってエチレンもしくはトリメチレンを形成し；あるいはＺ^kはフタルイミ ド、スクシンイミド、マレイミド、グルタルイミド、ならびに３−オキサ−、３ −チア−および３−アザグルタルイミドから選択されるイミド基であり、ここで イミド基は１個または２個以上の（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有することが でき、さらにフタルイミドの芳香族部分は１個または２個以上のハロ、ヒドロキ シまたは（１−３Ｃ）アルコキシ置換基を保有することができ；そして式中の 基Ｑ¹について、Ａｒはフェニル基またはオルト縮合した、環原子９、１０の 二環式炭素環基であり、その際少なくとも１個の環は芳香族であり、この基Ａｒ は置換されていないか、またはハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、メルカ プ ト、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^xa、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−５Ｃ）アルカノイル オキシ、ニトロ、ＮＲ^xbＲ^xc、ＮＲ^xdＲ^xe、Ｃ（＝ＮＲ^xf）ＮＲ^xgＲ^xh、ＣＯＮ Ｒ^xbＲ^xcおよびＣＯＯＲ^xjから選択される１個または２個以上の置換基を保有す ることができ、ここでｎは整数０、１または２であり；Ｒ^xaは（１−６Ｃ）アル キル、（３−６Ｃ）シクロアルキルまたはフェニル（このフェニルはハロ、トリ フルオロメチル、（１−３Ｃ）アルキルまたは（１−３Ｃ）アルコキシ置換基を 保有しうる）であり；基ＮＲ^xbＲ^xcは０−７個の炭素原子を含み、Ｒ^xbおよびＲ^xc はそれぞれ独立して水素、（１−５Ｃ）アルキルもしくは（３−６Ｃ）シクロ アルキルであるか、または基ＮＲ^xbＲ^xcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ 、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペ ラジニルは４−位に（１−３Ｃ）アルキル置換基を保有しうる）であり；Ｒ^xdは 水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ^xeは（１−５Ｃ）アルカノイル、ベ ンゾイルまたは式Ｃ（＝Ｊ^x）ＮＲ^xgＲ^xhの基であり、ここでＪ^xは酸素、イオウ 、ＮＲ^xfまたはＣＨＲ^xiであり；Ｒ^xfは水素、（１−５Ｃ）アルキルであるか、 またはＲ^xgと一緒にエチレンもしくはトリメチレンジラジカルを形成し、基ＮＲ^xg Ｒ^xhは０−７個の炭素原子を含み、Ｒ^xgおよびＲ^xhはそれぞれ独立して水素、 （１−５Ｃ）アルキルもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基 ＮＲ^xgＲ^xhはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそ のＳ−オキシド）もしくはピペラジニル（このピペラジニルは４−位に（１−３ Ｃ）アルキル置換基を保有しうる）であり；またはＲ^xgはＲ^xfと一緒にエチレン もしくはトリメチレンジラジカルを形成し、Ｒ^xhは水素または（１−５Ｃ）アル キルであり；Ｒ^xiはシアノ、ニトロ、（１−５Ｃ）アルキルスルホニルまたはフ ェニルスルホニルであり；Ｒ^xjは水素、（１−５Ｃ）アルキルまたはベンジルで あり；Ｈｅｔは、炭素、ならびに酸素、イオウおよび窒素から選択される１−４ 個の異種原子から構成される５もしくは６個の環原子を含む単環式芳香環、また はプロペニレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはベンゾ−ジラジカルを 縮合することによりそれから誘導されたオルト縮合二環式複素環の環炭素原子を 介して結合した基（またはその安定なＮ−オキシド）であり、この基Ｈｅｔは置 換されていないか、または炭素において前記にＡｒにつき定めた置換基１個もし くは２ 個以上で置換されていてもよく、かつ窒素において（１−３Ｃ）アルキルで置換 されていてもよく； Ｑ²は式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆおよびＩＩｇの基 の群から選択されるベンゾ縮合ラクタム基であり： これらにおいてＪは酸素またはイオウであり；Ｍ¹はＣＲ^FまたはＮであり；Ｍ² はメチレン、エチレン、ｃｉｓ−ビニレン、カルボニルまたはチオカルボニルで あり；Ｍ³はメチレン、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニルであり； Ｍ⁴はカルボニル、チオカルボニルまたはスルホニルであり；ただし式ＩＩｇの 基においてＭ³およびＭ⁴のうち１個、かつ１個のみがスルホニルであり；Ｒ^Aは 水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；基Ｒ^B、Ｒ^C、Ｒ^DおよびＲ^Eはそれぞれ 水素であるか；またはＲ^B、Ｒ^C、Ｒ^DおよびＲ^Eのうち１個もしくは２個以上はハ ロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ） アルキル、（１−３Ｃ）アルキルチオ、（１−３Ｃ）アルキルスルフィニルおよ び（１−３Ｃ）アルキルスルホニルから独立して選択される置換基であり、Ｒ^B 、Ｒ^C、Ｒ^DおよびＲ^Eのうち他のものはそれぞれ水素であり；またはＲ^B、Ｒ^C、 Ｒ^DおよびＲ^Eのうち２個の隣接基はメチレンジオキシ置換基を形成し、Ｒ^B、Ｒ^C 、Ｒ^DおよびＲ^Eのうち他のものは水素であり；Ｒ^Fは水素、ヒドロキシ、（１− ３Ｃ）アルコキシまたは（１−３Ｃ）アルキルであり； Ｑ³は水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；そして Ｑ⁴はフェニルであり、これはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１ −３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキル、メチレンジオキシ（１−３Ｃ）ア ルコキシカルボニルおよび（１−３Ｃ）アルキルチオから独立して選択される置 換基１個または２個を保有することができ；またはＱ⁴はチエニル、イミダゾリ ル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルもしくはナフチルであり、これらはいずれもハロ 置換基を保有することができ；またはＱ⁴はビフェニリルであり；またはＱ⁴は炭 素結合したインドリルであり、これは１−位にベンジル置換基を保有することが できる］； あるいは（Ｚ^dがカルボニルである場合を除く）Ｄが示すピペリジノ窒素の（ またはＺ^aが窒素である場合にＱ¹の塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド； あるいはその薬剤学的に許容しうる塩； あるいは（Ｚ^dがカルボニルである場合を除く）その第四アンモニウム塩であ って、Ｄが示すピペリジノ窒素（またはＺ^aが窒素である場合にＱ¹の塩基性ピペ ラジニル窒素）が四価共有原子価アンモニウム窒素であり、その際窒素上の第４ 基Ｒ¹が（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、かつ付随する対向イオン Ａが薬剤学的に許容しうるアニオンである塩。 ２．請求項１に記載の化合物において、 Ｑ⁴がフェニルであり、これはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１ −３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立し て選択される置換基１個または２個を保有することができ；またはＱ⁴がチエニ ル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルもしくはナフチルであり、これら はいずれもハロ置換基を保有することができ；またはＱ⁴がビフェニリルであり ；またはＱ⁴が炭素結合したインドリルであり、これは１−位にベンジル置換基 を保有することができる化合物； あるいは（Ｚ^dがカルボニルである場合を除く）Ｄが示すピペリジノ窒素の（ またはＺ^aが窒素である場合にＱ¹の塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド; あるいはその薬剤学的に許容しうる塩； あるいは（Ｚ^dがカルボニルである場合を除く）その第四アンモニウム塩であ っ て、Ｄが示すピペリジノ窒素（またはＺ^aが窒素である場合にＱ¹の塩基性ピペラ ジニル窒素）が四価共有原子価アンモニウム窒素であり、その際窒素上の第４基 Ｒ¹が（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、かつ付随する対向イオンＡ が薬剤学的に許容しうるアニオンである塩。 ３．請求項１に記載の化合物において、式ＩＩＩの化合物： ［式中のＱ^1aは式Ｉの化合物につき前記に定めた式Ｑ¹の基であり、その際Ｚは 窒素を表し、かつＱ^2aは式Ｉの化合物につき前記に定めた式ＩＩａまたはＩＩｂ の基である］； あるいはＤが示すピペリジノ窒素の(またはＺ^aが窒素である場合にＱ¹の塩基 性ピペラジニル窒素の)Ｎ−オキシド； あるいはその薬剤学的に許容しうる塩； あるいはその第四アンモニウム塩であって、Ｄが示すピペリジノ窒素（または Ｚ^aが窒素である場合にＱ¹の塩基性ピペラジニル窒素）が四価共有原子価アンモ ニウム窒素であり、その際窒素上の第４基Ｒ¹が（１−４Ｃ）アルキルまたはベ ンジルであり、かつ付随する対向イオンＡが薬剤学的に許容しうるアニオンであ る塩。 ４．請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物において、Ｑ¹が４−ベンジ ルピペリジノ、４−（３−メトキシフェニル）ピペリジノ、４−（２−メチルス ルフィニルフェニル）ピペリジノ、４−（２−ピリジル）ピペリジノ、４−（３ −ピリジル）ピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルピリド−３−イル）ピ ペリジノ、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４− フェニルピペリジノ、４−（Ｎ−フェニルアセトアミド）ピペリジノ、４−（２ −ヒドロキシエチル）ピペリジノ、４−（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル ）ピペリジノ、４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジノ、４−（２ −オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−（２−チオキソピペリジノ）ピペリジノ 、４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ、４−エトキ シカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−メトキシカルボ ニル−４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ、４−（ １−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジノ、４−（２−オキソ−２，３ −ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジノまたは４−（２−オキソ −１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ピペリジノである化合 物； あるいは（Ｚ^dがカルボニルである場合を除く）Ｄが示すピペリジノ窒素の(ま たはＺ^aが窒素である場合にＱ¹の塩基性ピペラジニル窒素の)Ｎ−オキシド； あるいはその薬剤学的に許容しうる塩； あるいは（Ｚ^dがカルボニルである場合を除く）その第四アンモニウム塩であ って、Ｄが示すピペリジノ窒素（またはＺ^aが窒素である場合にＱ¹の塩基性ピペ ラジニル窒素）が四価共有原子価アンモニウム窒素であり、その際窒素上の第４ 基Ｒ¹が（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、かつ付随する対向イオン Ａが薬剤学的に許容しうるアニオンである塩。 ５．請求項４に記載の化合物において、Ｑ²が式ＩＩａ： [式中のＪが酸素であり；Ｍ¹がＣＨであり；Ｒ^Aが（１−３Ｃ）アルキルであり ； Ｒ^B、Ｒ^C、Ｒ^DおよびＲ^Eがそれぞれ水素であるか、またはＲ^Cがメトキシであり 、Ｒ^B、Ｒ^CおよびＲ^Dが水素であり； Ｑ³が水素であり；かつ Ｑ⁴が３，４−ジクロロフェニルである]である化合物； あるいは（Ｚ^dがカルボニルである場合を除く）Ｄが示すピペリジノ窒素の(ま たはＺ^aが窒素である場合にＱ¹の塩基性ピペラジニル窒素の)Ｎ−オキシド； あるいはその薬剤学的に許容しうる塩； あるいは（Ｚ^dがカルボニルである場合を除く）その第四アンモニウム塩であ って、Ｄが示すピペリジノ窒素（またはＺ^aが窒素である場合にＱ¹の塩基性ピペ ラジニル窒素）が四価共有原子価アンモニウム窒素であり、その際窒素上の第４ 基Ｒ¹が（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、かつ付随する対向イオン Ａが薬剤学的に許容しうるアニオンである塩。 ６．請求項１に記載の化合物において、 （３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（ ２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ）プロピル］−２−メ チル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン； ３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［４−（２−メチルスルフィニ ルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−エチル−２，３−ジヒドロイソイン ドール−１−オン； （３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（ ２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−エチル−２， ３−ジヒドロイソインドール−１−オン； （３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（ （Ｒ^*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−エ チル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；または （３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（ （Ｓ^*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−エ チル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン である化合物； あるいはＤが示すピペリジノ窒素の(またはＺ^aが窒素である場合にＱ¹の塩基 性ピペラジニル窒素の)Ｎ−オキシド； あるいはその薬剤学的に許容しうる塩； あるいはその第四アンモニウム塩であって、Ｄが示すピペリジノ窒素（または Ｚ^aが窒素である場合にＱ¹の塩基性ピペラジニル窒素）が四価共有原子価アンモ ニウム窒素であり、その際窒素上の第４基Ｒ¹が（１−４Ｃ）アルキルまたはベ ンジルであり、かつ付随する対向イオンＡが薬剤学的に許容しうるアニオンであ る塩。 ７．請求項１に記載の化合物において、 （３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（ （Ｒ^*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−エ チル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンである化合物； またはその薬剤学的に許容しうる塩。 ８．請求項１に記載の化合物において、 （３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（ （Ｓ^*）−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ）プロピル］−２−エ チル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンである化合物； またはその薬剤学的に許容しうる塩。 ９．請求項１−８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物； あるいは（Ｚ^dがカルボニルである場合を除く）Ｄが示すピペリジノ窒素の(ま たはＺ^aが窒素である場合にＱ¹の塩基性ピペラジニル窒素の)Ｎ−オキシド； あるいはその薬剤学的に許容しうる塩； あるいは（Ｚ^dがカルボニルである場合を除く）その第四アンモニウム塩であ って、Ｄが示すピペリジノ窒素（またはＺ^aが窒素である場合にＱ¹の塩基性ピペ ラジニル窒素）が四価共有原子価アンモニウム窒素であり、その際窒素上の第４ 基Ｒ¹が（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、かつ付随する対向イオン Ａが薬剤学的に許容しうるアニオンである塩； および薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャリヤー を含む薬剤組成物。 １０．請求項１−８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物； あるいは（Ｚ^dがカルボニルである場合を除く）Ｄが示すピペリジノ窒素の(ま たはＺ^aが窒素である場合にＱ¹の塩基性ピペラジニル窒素の)Ｎ−オキシド； あるいはその薬剤学的に許容しうる塩； あるいは（Ｚ^dがカルボニルである場合を除く）その第四アンモニウム塩であ って、Ｄが示すピペリジノ窒素（またはＺ^aが窒素である場合にＱ¹の塩基性ピペ ラジニル窒素）が四価共有原子価アンモニウム窒素であり、その際窒素上の第４ 基Ｒ¹が（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、かつ付随する対向イオン Ａが薬剤学的に許容しうるアニオンである塩 の製造方法であって： （ａ）Ｚが窒素を表す式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物については、式ＩＩＩ ａのピペリジン（式中のＱ^1aが、前記においてＺが窒素を表す式Ｉの化合物につ き定めた式Ｑ¹の基である）： を式ＩＶ(または式ＩＶａ)のアルデヒドで還元アルキル化によりアルキル化する ： （ｂ）式ＩＩＩａのピペリジンを式Ｖ（または式Ｖａ）のアルキル化剤（Ｙは 脱離基である）でアルキル化する： （ｃ）式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物の、Ｄで指示したピペリジノ窒素のＮ −オキシドについては、式Ｉの化合物の、Ｄで指示したピペリジノ窒素を酸化す る； （ｄ）式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物の、Ｄで指示したピペリジノ窒素の第 四アンモニウム塩については、式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物の、Ｄで指示し たピペリジノ窒素を式Ｒ¹Ｙのアルキル化剤でアルキル化するか、または式ＩＩ Ｉｂのピペリジン： を式Ｖ（式中のＹは脱離基である）のアルキル化剤でアルキル化する； （ｅ）Ｑ¹が式Ｉｄ： のものである式Ｉの化合物については、対応する式ＶＩの出発物質： の二重結合を還元する； （ｆ）Ｑ¹が式Ｉｄのものである式Ｉの化合物については、式ＶＩａの化合物 ： の窒素を式Ｒ^da−（Ｘ^d）_p−Ｚ^d−の基で置換する； （ｇ）スルフィニル基を保有する式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物については 、スルフィド基を保有する対応する式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物のイオウを 酸化する； （ｈ）スルホニル基を保有する式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物については、 対応する式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物のスルフィド基またはスルフィニル基 を酸化する；あるいは （ｉ）芳香族ヒドロキシ基を保有する式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物につい ては、芳香族アルコキシ基を保有する対応する式Ｉ（または式ＩＩＩ）の化合物 のエーテルを開裂する ことを特徴とする方法。