HUT76275A

HUT76275A - Cyclic amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them

Info

Publication number: HUT76275A
Application number: HU9601568A
Authority: HU
Inventors: Robert Toms Jacobs; Scott Carson Miller; Cyrus John Ohnmacht; Ashokkumar Bhikkappa Shenvi; Chris Allan Veale
Original assignee: Zeneca Ltd
Priority date: 1993-12-15
Filing date: 1994-12-13
Publication date: 1997-07-28
Also published as: SK76396A3; DK0734383T3; BR9408325A; EP0734383B1; FI962418A; US5589489A; AU690951B2; AU1247195A; FI962418A0; PT734383E; ES2179094T3; SG52667A1; PL315035A1; CZ171796A3; DE69431069T2; NZ277291A; CN1142822A; WO1995016682A1; US5705505A; IL111970A

Description

A találmány új, gyógyhatású gyűrűs amid-származékokra, közelebbről új, benzolgyűrűvel kondenzált N-szubsztituált laktámokra vonatkozik, amelyek a tachykininek közé tartozó, neurokininek néven ismert endogén neuropeptidek farma• ·

- 2 kológiai hatását gátolják, és hatásukat elsősorban a neurokinin 2 (a továbbiakban: NK2) receptoron fejtik ki. Az új gyógyhatású gyűrűs amidok mindazon a területen hasznosíthatók, ahol ilyen gátló hatás előidézésére van szükség. Ezek a vegyületek például olyan betegségek (így az asztma és a hasonló állapotok) kezelésében hasznosíthatók, amelyekben NK2 receptor szerepet játszik. A találmány tárgyát képezik az új gyűrűs amid-származékokat tartalmazó, a fenti kezelések elvégzésére alkalmas gyógyászati készítmények, valamint a készítmények felhasználása, továbbá az új gyűrűs amid-származékok előállítására alkalmas eljárások és közbenső termékek.

Az emlős neurokininek közé tartoznak a központi és a perifériális idegrendszerben található peptid neurotranszmitterek. A három fő neurokinin a P-szubsztancia (SP), a neurokinin-A (NKA) és a neurokinin-B (NKB). Legalább az NKA-nak az N-terminális molekularészen meghosszabbított formái is vannak. A három fő neurokinin számára legalább három receptor típus ismert. Ezeket a receptorokat - az SP, NKA, illetve NKB neurokinin agonistákra vonatkoztatott relatív szelektivitásuk alapján - a neurokinin-1 (NK1), neurokinin-2 (NK2), illetve neurokinin-3 (NK3) receptorok osztályába sorolják. A perifériás idegrendszerben az SP és az NKA a C-afferens érző neuronokbán helyezkedik el (ezen neuronok jellemzője, hogy velőtlen idegvégződéseik, úgynevezett C-rostjaik vannak), és az említett neuronok szelektív depolarizálásának vagy a C-rostok szelektív ingerlésének hatására szabadulnak fel. A C-rostok a légúti felhámban helyezkednek el. Ismert, hogy a tachykininek által kifejtett jellegzetes hatások és számos, az asztmásokon • · · · észlelt tünet között nyilvánvaló párhuzamosság mutatható ki. Az emlősök légútjaiban felszabadult vagy oda juttatott tachykininek hatására hörgő-összehúzódás, fokozott mikrovaszkuláris permeabilitás és értágulás lép fel, és a hízósejtek aktiválódnak. Ennek megfelelően a tachykininek részt vesznek az asztma körfolyamatában és az asztmásokon észlelt légúti hiperreakciókban; következésképpen a felszabadult tachykininek hatásainak gátlása hasznos lehet az asztma és a hasonló állapotok kezelésében.

Korábban már ismertettek peptid típusú NK2 antagonistákat. így például az L-659.877 kódjelű gyűrűs hexapeptidet szelektív NK2 antagonista hatású anyagként írták le. A szakirodalomban nem peptid típusú NK2 antagonistákat is ismertettek, amelyek közül a 428 434, 474 561, 512 901,

512 902, 515 240 és 559 538 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésekben leírt vegyületeket említjük meg. Munkánk során új, nem peptid típusú NK2 antagonistákat ismertünk fel, és ez a felismerés képezi a találmány alapját.

A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek - a képletben a Q¹ csoport - amely a Z atomnál kapcsolódik a molekula többi részéhez - (la), (Ib), (Ic) , (Id), (le), (If) , (lg), (Ih), (Ij) vagy (Ik) általános képletű csoportot jelent, ahol az (la) általános képletű csoportban (amelyben a Z-nek megfelelő atom nitrogénatom)

R^aa Ar vagy Hét csoportot jelent,

R^ab hidrogénatomot jelent, és ugyanakkor

R^ac hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, vagy

R^ao R^ad-vel és a meglévő szén-szén vegyértékkötéssel együtt kettős kötést képez, vagy

R^ac R^ad-vel	együtt	-(CH₂)-j- általános	képletű csoportot	képez,
amelyben j	értéke	1-5, egész szám,	vagy
—ab — ac _η R R -vei	együtt	-(CH₂)_k- általános	képletű csoportot	képez,
amelyben k	értéke	2-6, egész szám,	vagy
_Rab _Rac__vel	együtt	oxocsoportot vagy	=N-0- (CH₂) _q-NR^aeR^af	általá

nos képletű dialkil-amino-alkil-oxi-imino-csoportot képez, amelyben q értéke 2 vagy 3, és R^ae és R^af egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy az -NR^aeR^af csoport pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot jelent,, és

Z^a nitrogénatomot vagy -CR^ad- képletű csoportot jelent, amely ben R^ad hidrogénatomot jelent, vagy R^ad R^ac-vel és a meglévő szén-szén vegyértékkötéssel együtt kettős kötést alkot;

az db) általános képletű csoportban (amelyben a Z

-nek megfelelő atom nitrogénatom)

Z^b R^baN vagy R^baCH₂N általános képletű szubsztituált iminocsoportot jelent, amelyben R^ba 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy Ar vagy Hét csoportot képvisel, vagy

Z^b R^bb (CH₂) _p-C-R^bc általános képletű diszubsztituált metiléncsoportot jelent, amelyben p értéke 0 vagy 1, R^bb Ar vagy Hét csoportot képvisel, és R hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot, cianocsoportot vagy -COOR^bd, -NR^beR^bf vagy -SR^bgáltalános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletekben R^bd hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, • · · · ·

R^bg hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R^be és R^b£ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, vagy az -NR^beR^bf csoport pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képvisel, be vagy R a hozzá kapcsolódó szénatommal és a piperidin-gyűrűben lévő szomszédos szénatommal együtt kettős kötést képez, vagy

Z^b spirociklusos gyűrűt képező, R^bhCR^bl általános képletű diszubsztituált metiléncsoportot jelent, amelyben R^bh az R^blcsoporthoz a fenilgyűrű orto-helyzetéhez kapcsolódó X^b képletű kétvegyértékű csoporton keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további halogén-, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-szubsztituenst is hordozó fenilcsoportot jelent, a kétvegyértékű X^b csoport metilén-, karbonil- vagy szulfonilcsoportot jelent, és R^bl oxiesoportot vagy -NR^b:í- képletű iminocsoportot jelent, amelyben R^bj hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot képvisel;

az (Ic) általános képletű csoportban (amelyben a Z-nek megfelelő atom nitrogénatom)

R^ca Ar vagy Hét csoportot jelent, és

Z° OXO-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot vagy -NR^cbáltalános képletű iminocsoportot jelent, és az utóbbi képletben R^cb 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy R^ccR^cdN- (CH₂) _q- általános képletű csoportot képvisel, amelyben q értéke 2 vagy 3, és R^cc és R^cd egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3

szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy az R^ccR^cdN csoport pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képvisel;

az dd) általános képletű csoportban (amelyben a Z-nek megfelelő csoport metincsoport)

R⁰³ hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, Ar csoportot, Hét csoportot, α-hidroxi-benzil-csoportot, sztirilcsoportot vagy R^-íl-Ű szénatomos alkil)-csoportot jelent, amelyben R^db aril-, piridil-, piridil-tio- vagy l-metil-2-imidazolil-tio-csoportot képvisel, mimellett az R^da csoport helyén álló vagy az R^da csoport részét képező aromás csoporthoz adott esetben egy vagy több halogén-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat,

X^d oxicsoportot vagy -CHR^dc- általános képletű csoportot jede lent, amelyben R hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, 1-3 szénatomos alkoxiesoportot, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoportot vagy NR^ddR^deáltalános képletű csoportot jelent, és az utóbbiban R^dd és R^deegymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy az -NR^ddR^de csoport pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képvisel, p értéke 0 vagy 1, és

Z^d metiléncsoportot vagy karbonilcsoportot jelent, vagy ha R^dajelentése hidrogénatomtól vagy p értéke 1-től eltérő,

Z^d vegyértékkötés is lehet;

az (le) általános képletű csoportban (amelyben a Z-nek megfelelő atom nitrogénatom) ·· · ···· ·· • · · · · · • · · ··· • · · · ···· ··· · ·· • ·

J⁶ oxigénatomot, kénatomot vagy NR^ea általános képletű csoportot jelent, amelyben R^ea hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot képvisel,

R hidrogénatomot, adott esetben egy hidroxil-szubsztituenst és/vagy 1-3 fluor-szubsztituenst hordozó 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 3-6 szénatomos alkenilcsoportot (amelyben a vinil-szénatom nem kapcsolódhat nitrogénatomhoz), 2-hidroxi-etil-csoportot, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, vagy Ar vagy Hét csoportot jelent, és

R^ec hidrogénatomot, adott esetben egy hidroxil- és/vagy 1-3 fluor-szubsztituenst hordozó 1-6 szénatomos alkilcsoportot,

3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, vagy 0-7 szénatomot tartalmazó, NR^edR^ee általános képletű aminocsoportot jelent, amelyben R^ed és R^ee jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy az NR^edR^ee csoport pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- a kénatomon oxidált tiomorfolino-, vagy a 4-es helyzetben adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-csoportot jelenthet; vagy ha oxigénatomot jelent, R^ec 1-5 szénatomos alkoxicsoportot vagy 3-6 szénatomos cikloalkoxi-csoportot is képviselhet;

az (If) általános képletű csoportban (amelyben a Z-nek megfelelő atom nitrogénatom)

J¹ oxigénatomot, kénatomot vagy -NR^fa- általános képletű csoportot jelent, és az utóbbiban R^fa hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és » · · · · ·

L^f az 1-es helyzetben a J^f csoportot hordozó szénatomhoz kapcsolódó kétvegyértékű szénhidrogéncsoportot, éspedig adott esetben egy vagy két metil-szubsztituenst hordozó trimetilén-, cisz-propenilén-, tetrametilén-, cisz-butenilén-, cisz-but-3-enilén-, cisz,cisz-butadienilén-, pentametilén- vagy cisz-pentenilén-csoportot jelent;

az dg) általános képletű csoportban (amelyben a Z-nek megfelelő atom nitrogénatom)

Z⁹ 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy több szubsztituens, éspedig halogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkil-, ciano-, nitro-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-, aroil-, heteroaroil- vagy oxocsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 1-5 szénatomos alkanoil- vagy aroil-szubsztituenst hordozó iminocsoport, az oxigénatomon adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-szubsztituenst hordozó hidroxil-imino-csoport, -NR^gaR^9b általános képletű aminocsoport, -NR^gcR^gd általános képoletű aminocsoport, -C (=NR^gg) NR^geR^gf általános képletű amidinocsoport és/vagy -CON (0R^gh) R^gi általános képletű karbamoilcsoport kapcsolódhat, azzal a feltétellel, hogy az 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoporthoz nem kapcsolódhat olyan szubsztituens-kombináció, ahol egy oxocsoport és egy hidroxilcsoport együtt karboxilcsoportot alkot; és az utóbb felsorolt csoportokban az NR^gaR^gb általános képletű aminocsoport 0-7 szénatomot tartalmaz, és R^ga és R^gb egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy 3-6 szénatomos cikloalkil• ·· · ·* • · • ···

- 9 ·· «· csoportot jelent, vagy az NR^gaR^gb csoport pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, a kénatomon oxidált tiomorfolino- vagy a 4-es helyzetben adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-csoport lehet, R^gc hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, R^gd 1-5 szénatomos alkanoilcsoportot, aroilcsoportot, heteroaroil-csoportot vagy -C (=J^g) NR^geR^gf általános képletű csoportot jelent, amely utóbbiban J^g oxigénatomot, kénatomot vagy NR⁹⁹ cagy CHR⁹³ általános képletű csoportot jelent, az NR^geR^gf általános képletű aminocsoport 0-7 szénatomot tartalmaz, és R^ge és R^gf egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport lehet, vagy az NR^geR^gf csoport pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, a kénatomon oxidált tiomorfolinovagy a 4-es helyzetben adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-csoport lehet, vagy R^ge hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és

R^gf R^gg-vel együtt etilén- vagy trimetilén-csoportot alkot,

R^gg hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R^gf-el együtt etilén- vagy trimetilén-csoportot alkot, R⁹³ cianocsoportot, nitrocsoportot vagy SO₂R^gk általános képletű csoportot jelent, amelyben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot képvisel, és

R^gh és R^gl azonos vagy eltérő 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a Z^g csoport helyén álló, vagy a Z⁹ csoport részét képező bármely gyűrűs csoport szénatomjához/szénatomjaihoz adott • ·

-10esetben egy vagy több 1-3 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat, és a Z⁹ csoport részét képező bármely aril- vagy heteroaril-csoporthoz adott esetben egy vagy több halogén-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, trifluor-metilés/vagy nitro-szubsztituens kapcsolódhat;

az (Ih) általános képletű csoportban (amelyben a Z-nek megfelelő atom nitrogénatom)

G^h egyszeres kötést, kettős kötést vagy kétvegyértékű szénhidrogéncsoportot jelent,

- ha G^h kettős kötést jelent - a gyűrűhöz egyszeres kötéssel kapcsolódó csoportot jelent, minden más esetben pedig a gyűrűhöz kettős kötéssel kapcsolódó csoportot jelent, heteroatomot, szubsztituált heteroatomot vagy egyszeres kötést jelent, és

L^h az M csoporthoz az 1-es helyzetben kapcsolódó szénhidrogéncsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy G^h, J¹*, M¹¹ és L^h jelentése a következőknek felel meg:

(a) G^h egyszeres kötést, jb oxo- vagy tioxocsoportot, Mb oxicsoportot, tiocsoportot vagy NR^ha általános képletű csoportot és L^h L^ha általános képletű csoportot képvisel, vagy (b) G^h egyszeres kötést, jb NR^bb általános képletű csoportot, NR^ha általános képletű csoportot és L^h L^ha általános képletű csoportot jelent, vagy

-11(c) G^h kettős kötést, J*¹ OR^ha.SR^ha vagy NR^hcR^hd általános képletű csoportot, M¹¹ nitrogénatomot és L^h L^ha általános képletű csoportot jelent, vagy (d) G^h adott esetben egy vagy két metil-szubsztituenst hordozó metiléncsoportot, J*¹ oxo-, tio- vagy NR^he általános képletű csoportot, M* oxi-, tio-, szulfinil-, szulfonil- vagy NR^ha általános képletű csoportot és L^h L^hb általános képletű csoportot jelent, vagy (e) G^h egyszeres kötést, jb 0x0-, tioxo- vagy NR^he általános képletű csoportot, Mb nitrogénatomot és L^h L^hc általános képletű csoportot jelent, vagy (f) G^h adott esetben egy 1-3 szénatomos alkil-szubsztituenst hordozó metincsoportot, jb 0x0-, tioxo- vagy NR^he általános képletű csoportot, Mb nitrogénatomot és L^h L^hd általános képletű csoportot jelent, vagy (g) G^h adott esetben egy vagy két metil-szubsztituenst hordozó cisz-vinilén-csoportot, jb 0x0-, tioxo- vagy NR^he általános képletű csoportot, Mb nitrogénatomot és L^h L^he általános képletű csoportot jelent, vagy (h) G^h egyszeres kötést, jb oxo- vagy tioxocsoportot, Mb egyszeres kötést és L^h L^hf általános képletű csoportot jelent, és a felsorolt képletekben

R^ha hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, R^hb hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkil-, ciano-, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil- vagy nitrocsoportot jelent,

R^hcés R^hd egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy az NR^hcR^hd csoport pirroli-

-12dino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, a kénatomon oxidált tiomorfolino- vagy a 4-es helyzetben adott esetben 1 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-csoportot képvisel,

R hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, L^ha adott esetben egy vagy két metil-szubsztituenst hordozó etilén-, cisz-vinilén-, trimetilén- vagy tetrametilén-csopor tót jelent,

L^hb adott esetben egy vagy két metil-szubsztituenst hordozó etilén- vagy trimetilén-csoportot jelent, h c

L adott esetben egy vagy két metil-szubsztituenst hordozó prop-2-en-l-ilidén-3-il-csoportot jelent,

L^hd adott esetben egy vagy két metil-szubsztituenst hordozó cisz-vinilén-csoportot jelent,

L adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metincsoportot jelent, és L^hf 4-oxa-butan-l,4-diil-csoportot jelent;

az (Ij) általános képletü csoportban (amelyben a Z

-nek megfelelő atom nitrogénatom)

X³ 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy -CH2OR^3a, -CH2SR^3a, -CH2S(O)R^]g, -CH2S (O)₂R³⁹, -COR^ja, -COOR^]a, -C (=J^]a) NR^]bR^3C,

-C(R^3a) (0R^3d) (0R^]e) , -CH2N (R^ja) C=J^ja) R^jf, -CH2N (R^ja) COOR^3g vagy -CH₂N (R^3a) C (=J^ja)NR^jbR^]C általános képletü csoportot jelent,

B³ vegyértékkötést jelent, és ugyanakkor L³ B³-hez az 1-es helyzeten keresztül kapcsolódó szénhidrogén-láncot, éspedig trimetilén-, tetrametilén-, cisz-l-butenilén- vagy cisz,cisz -butadienilén-csoportot jelent, vagy

Β³ N (R^jh) általános képletü csoportot jelent, és ugyanakkor

-13L³ szénhidrogén-láncot, éspedig etilén-, trimetilén- vagy cisz-vinilén-csoportot jelent, vagy

B³ nitrogénatomot jelent, és ugyanakkor L³ B³-hez az 1-es helyzetben kapcsolódó szénhidrogén-láncot, éspedig cisz,cisz -prop-2-en-l-ilidin-3-il-csoportot jelent, és

J³ oxigénatomot vagy kénatomot jelent, és a felsorolt képletekben

J^3a oxigénatomot vagy kénatomot jelent,

R^ja, R^3f és R^jh jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R^3b és R^3C egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy az NR^jbR^jc csoport pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, a kénatomon oxidált tiomorfolino- vagy a 4-es helyzetben adott esetben 1

-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-csoportot jelent,

R^jd és R^3e azonos vagy eltérő 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy együtt kétvegyértékű szénhidrogén-láncot, éspedig etilén- vagy trimetilén-csoportot képeznek, és

R³⁹ 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; és az (Ik) általános képletű csoportban (amelyben a Z

-nek megfelelő atom nitrogénatom)

Z^k a molekula további részéhez nitrogénatomon keresztül kapcsolódó (II) általános képletű csoportot jelent, amelyben E , E , E es E együtt egy ketvegyerteku, négytagú láncot (-E¹⁼E²-E³=E⁴-) jelent, amelyben E¹, E², E³ és E⁴ egyaránt metincsoportot képvisel, vagy amelyben E¹, E², E³ és E⁴ közül egy vagy kettő nitrogénatomot, a fennmaradóak pedig metincso

-14portot jelentenek, és a metincsoportot jelentő E¹, E², E³ és E csoport egy vagy több képviselőjéhez adott esetben halogén-, 1-3 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfinil- és/vagy 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-szubsztituens kapcsolódhat, és

F^k, G^k és I^k(X^k) jelentése a következő kombinációknak felel meg:

(a) G^k vegyértékkötést, I^k(X^k) =C(Z^k) általános képletű csoportot és F^k -CH= vagy -N= csoportot jelent, vagy (b) G^k vegyértékkötést, I^k(X^k) -C (=J^k) általános képletű csoportot és F^k -N(R^kf)-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -CH₂-N (R^kf) - vagy -CH=N- képletű csoportot jelent, vagy (c) G^k -CH₂- képletű csoportot, I^k(X^k) -C (=J^k) - általános

ÍC f kepletu csoportot és F -CH₂- vagy -N(R )- képletű csoportot jelent, vagy (d) G^k -CH₂-, -CH₂-CH₂~, -CH=CH- vagy -N=CH- képletű csoportot, I^k(X^k) —C (=J^k) általános képletű csoportot és F^k vegyértékkötést jelent, és a felsorolt képletekben k ·

J oxigénatomot vagy kenatomot jelent,

Z^k -OR^ka,-SR^ka, -COR^ka, -COOR^ka,-C (=J^ka)NR^kbR^kc vagy

-C(R^ka) (0R^kd) (0R^ke) általános képletű csoportot jelent,

J^ka oxigénatomot vagy kénatomot jelent, kei k f

R és R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, kG k e

R és R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénkb ke atomos alkilcsoportot jelent, vagy az NR R csoport pirroli• ·

-15dino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, a kénatomon oxidált tiomorfolino- vagy a 4-es helyzetben adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-csoportot jelent,

R és R azonos vagy eltero 1-3 szenatomos alkilcsoportot jelent, vagy együtt etilén- vagy trimetilén-csoportot képeznek, vagy

Z imidocsoportot, éspedig ftálimido-, szukcinimido-, maleimido- vagy glutárimido-csoportot vagy 3-oxa-, 3-tia- vagy 3-aza-glutárimido-csoportot képvisel, amelyekben az imidocsoport adott esetben egy vagy több 1-3 szénatomos alkil-szubsztituenst hordozhat, és a ftálimido-csoport aromás részéhez adott esetben egy vagy több halogén-, hidroxil- és/vagy 1-3 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat;

és a Q¹ csoport jelentései között említett Ar csoport fenilcsoport vagy az orto-helyzetben kondenzált, 9-10 tagú biciklusos karbociklusos csoport lehet, amelynek legalább az egyik gyűrűje aromás, és az Ar csoporthoz adott esetben egy vagy több szubsztituens, éspedig halogén-, ciano-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metilén-dioxi-, hidroxi-, merkapto-, -S(O)_nR^xa, 1-5 szénatomos alkanoil-, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-, nitro-, NR^xbR^xc, NR^xdR^xe, C (=NR^xf)NR^xgR^xh, CONR^xbR^xc és/vagy COOR*³ csoport kapcsolódik, ahol a felsorolt képletekben n értéke 0, 1 vagy 2,

R^xa 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy adott esetben halogén-, trifluor-metil-, 1-3

-16szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot jelent, az NR^xbR^xc csoport 0-7 szénatomot tartalmaz, és R^xb és R^xc egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilvagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, vagy az NR^xbR^xc csoport pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, a kénatomon oxidált tiomorfolino- vagy a 4-es helyzetben adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-csoportot jelent,

R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R^xe 1-5 szénatomos alkanoilcsoportot, benzoilcsoportot vagy C (=J^X) NR^xgR^xh általános képletű csoportot jelent, amelyben J^xoxigénatomot, kénatomot vagy -NR^xf- vagy -CHR^X1- általános képletű csoportot képvisel,

R hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R^xg-vel együtt etilén- vagy trimetilén-csoportot alkot, az NR^xgR^xh csoport 0-7 szénatomot tartalmaz, és R^xg és R^xh egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, vagy az NR^xgR^xh csoport pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, a kénatomon oxidált tiomorfolino- vagy a 4-es helyzetben adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-csoportot jelent, vagy

R^xg R^xf-el együtt etilén- vagy trimetilén-csoportot jelent, és xh ugyanakkor R hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent,

R^X1 ciano-, nitro-, 1-5 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoportot jelent, és

-17R^X3 hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent;

és a Q¹ csoport jelentései között említett Hét csoport a molekula további részéhez gyűrűtag-szénatomon keresztül kapcsolódó, 5-6 tagú, szénatomot és 1-4 oxigén-, kénés/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó monociklusos aromás gyűrűt, azoknak az orto-helyzetben propenilén-, trimetilén-, tetrametilén- vagy benz-csoporttal való kondenzálásával kialakított biciklusos származékait, valamint a felsorolt csoportok stabil N-oxidjait jelenti, ahol a Hét csoport szénatomjához/szénatomjaihoz adott esetben egy vagy több, az Ar csoport lehetséges szubsztituenseinél felsorolt szubsztituens kapcsolódhat, és a Hét csoport nitrogénatomjához adott esetben 1-3 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat;

Q² (Ila), (Ilb), (IIc), (Ild) , (He), (Ilf) vagy (Ilg) általános képletű, benzolgyűrűvel kondenzált laktámcsoportot jelent, ahol a felsorolt képletekben

J oxigénatomot vagy kénatomot jelent,

F

M CR általános képletű csoportot vagy nitrogénatomot jelent,

M metilén-, etilén-, cisz-vinilén-, karbonil- vagy tiokarbonil-csoportot jelent,

M³ metilén-, karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonilcsoportot jelent,

M⁴ karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy a (Ilg) általános képletű csoportban M³ és M⁴ közül kizárólag az egyik jelenthet szulfonilcsoportot , • · · ·

-18R^a hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, és

B C D E

R , R , R és R egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy ezek közül egy vagy több halogén-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfinil- és/vagy 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoportot jelent, míg a fennmaradó csőportok hidrogénatomot jelentenek, vagy R , R , R és R közül két szomszédos csoport együtt metilén-dioxi-szubsztituenst képez, míg a fennmaradó csoportok hidrogénatomot jelentenek, és

R hidrogénatomot vagy hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy

1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;

Q³ hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;

és

Q adott esetben egy vagy két halogén-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkil-, metilén-dioxi-, (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil- és/vagy 1-3 szénatomos alkil-tio-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált tienil-, imidazolil-, benzo[ b] tienil- vagy naftilcsoportot, vagy bifenilil-csoportot, vagy a molekula további részéhez szénatomon keresztül kapcsolódó, az 1-es helyzetben adott esetben benzilcsoporttal szubsztituált indolilcsoportot jelent továbbá (a Z^d helyén karbonilcsoportot tartalmazó származékok kivételével) a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon (vagy ha Z^a nitrogénatomot jelent, a Q¹ csoport bárme• · · ·

lyik bázikus piperazinil-nitrogénatomján) képezett N-oxidjaik, továbbá gyógyászatilag alkalmazható sóik, továbbá (a Z^d helyén karbonilcsoportot tartalmazó származékok kivételével) a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon (vagy ha Z^a nitrogénatomot jelent, a Q¹ csoport bármelyik bázikus piperazinil-nitrogénatomján) képezett kvaterner ammóniumsóik, ahol az adott nitrogénatomhoz negyedik vegyértékkötéssel kapcsolódó R¹ csoport 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, a kapcsolódó A ellenion pedig gyógyászatilag alkalmazható anion lehet.

A találmány szerinti vegyületek alcsoportját alkotják a (III) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben Q^la a fentiekben meghatározott olyan Q¹ csoportot jelent, amelyben a Z-nek megfelelő atom nitrogénatom, és Q^2a a fentiekben meghatározott (Ha) vagy (Ilb) általános képletű csoportot képvisel.

A találmány szerinti vegyületek további alcsoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Q⁴ adott esetben egy vagy két halogén-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkil- és/vagy metilén-dioxi-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot, vagy adott esetben halogén-szubsztituenst hordozó tienil-, imidazolil-, benzo[ b] tienil- vagy naftilcsoportot, vagy bifenilil-csoportot, vagy a molekula további részéhez szénatomon keresztül kapcsolódó, az 1-es helyzetben adott esetben benzilcsoporttal szubsztituált indolilcsoportot jelent , ···

I

-20továbbá (a Z^d helyén karbonilcsoportot tartalmazó származékok kivételével) a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon (vagy ha Z^a nitrogénatomot jelent, a Q¹ csoport bármelyik bázikus piperazinil-nitrogénatomján) képezett N-oxidjaik, továbbá gyógyászatilag alkalmazható sóik, továbbá (a Z^d helyén karbonilcsoportot tartalmazó származékok kivételével) a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon (vagy ha Z^a nitrogénatomot jelent, a Q¹ csoport bármelyik bázikus piperazinil-nitrogénatomján) képezett kvaterner ammóniumsóik, ahol az adott nitrogénatomhoz negyedik vegyértékkötéssel kapcsolódó R¹ csoport 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, a kapcsolódó A’ ellenion pedig gyógyászatilag alkalmazható anion lehet.

Az (I) [vagy (III)] általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően ezek a vegyületek optikailag aktív, racém és/vagy diasztereoizomer formákban különíthetők el. A vegyületek tautomer módosulatok formájában is létezhetnek, illetve egyes vegyületeknek polimorf módosulatai is lehetnek. A találmány az (I) [ vagy (III)] általános képletű vegyületek NK2 antagonista tulajdonságokkal rendelkező összes lehetséges racém, optikailag aktív, diasztereomer, tautomer, polimorf vagy sztereoizomer formájára kiterjed. A vegyületek optikailag aktív formái szakember számára jól ismert módszerekkel (például a racém vegyületek rezolválásával vagy optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával) alakíthatók ki, és a vegyületek NK2 antagonista tulajdonságai a későbbi• · · ·

ekben ismertetendő standard farmakológiai vizsgálatokkal határozhatók meg. Esetenként előnyös lehet az (I) [vagy (III)] általános képletű vegyületeket az egyik enantiomert például legalább 95 %-os, 98 %-os vagy 99 %-os fölöslegben tartalmazó anyagok formájában felhasználni. így például esetenként előnyös lehet az (I) [vagy (III)] általános képletű vegyületeket vagy azok egyedi diasztereoizomerjeit olyan formában felhasználni, amely a képleten csillaggal jelölt centrumon (R)- vagy (S)-konfigurációjú módosulatot legalább 95 %-os, 98 %-os vagy 99 %-os fölöslegben tartalmazza.

A jelen leírásban R^aa, R^ab, R^A, R^B, R¹, R² és a hasonló jelölések általános szimbólumokat jelölnek. Az általános 1-6 szénatomos alkilcsoport megjelölésen az egyenes és elágazó láncú alkilcsoportokat egyaránt értjük. Az egyedi alkilcsoportok megnevezésekor azonban külön utalunk az esetleges láncelágazásra; így például a propilcsoport megjelölés csak az egyenes láncú, míg az izopropilcsoport megjelölés csak az elágazó láncú csoportot jelenti. Hasonlóan értelmezzük az egyéb általános megjelöléseket is (például az alkoxi , alkanoil és hasonló megjelöléseket). A halogénatom megjelölésen fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk. Az arilcsoport megjelölésen - amennyiben közelebbi meghatározást nem közlünk - fenilcsoportot vagy az orto-helyzetben kondenzált, körülbelül 9-10 tagú olyan karbociklusos biciklusos csoportot értünk, amelyben legalább az egyik gyűrű aromás. A heteroaril-csoport megjelölésen - amennyiben közelebbi meghatározást nem közlünk - a molekula többi részéhez gyűrűtag-szénatomon keresztül kapcsolódó, öttagú, 1-4 oxi• · · «··· ·· ·· ···· · · ·· • · · · · · · · • «····· ···· ··· · ·· ··

-22gén-, kén- és/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó, vagy hattagú, egy vagy két nitrogén heteroatomot tartalmazó monociklusos aromás gyűrűt, valamint az ezekből a csoportokból levezethető, körülbelül 8-10 tagú orto-kondenzált biciklusos csoportokat, elsősorban a megfelelő benz-származékokat, valamint a propenilén-, trimetilén- vagy tetrametilén-csoport kondenzációjával képezett származékokat, továbbá ezek stabil N-oxidjait értjük. Az aroilcsoport megjelölés aril-karbonil-csoportot, a heteroaroil-csoport megjelölés pedig heteroaril-karbonil-csoportot jelent.

A gyógyászatilag alkalmazható sók élettanilag elfogadható aniont szolgáltató savakkal képezett sók lehetnek.

A következőkben az egyes általános csoportok és csoportrészek speciális jelentéseit (az 1-3 szénatomos alkilcsoport speciális jelentéseinél felsorolt csoportok például az 1-3 szénatomos alkoxicsoportok vagy 1-3 szénatomos alkil-szulfinil-csoportok alkil-részeinek speciális jelentéseit is magukban foglalják), illetve az (I) vagy (III) általános képletű vegyületek egyes speciális csoportjait soroljuk fel, anélkül azonban, hogy ezzel az adott csoportok más jelentéseit, illetve az (I) vagy (III) általános képletű vegyületek más csoportjait kizárnánk az oltalmi igényből.

Az Ar csoport például fenilcsoport lehet, amelyhez adott esetben klór-, metil-, metoxi-, hidroxil- vagy metil-szulfinil-szubsztituens kapcsolódhat. A Hét csoport például furil-, tienil-, 2-imidazolil-, 1,3,4-oxadiazol-2-il-, piridil- vagy pirimidinilcsoport lehet, amelyekhez adott esetben klór-, metil-, metoxi-, hidroxil-, metil-szulfinil-, metoxi• ·

-23-karbonil- vagy etoxi-karbonil-szubsztituens kapcsolódhat. Az arilcsoport például fenilcsoportot, a heteroaril-csoport pedig például furil-, piridil- vagy pirimidinilcsoportot jelenthet. A halogénatom például klór- vagy brómatom lehet. Az 1-3 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propilvagy izopropilcsoport, az 1-4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport, az 1-5 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil- vagy izopentilcsoport, az 1-6 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, hexilvagy izohexilcsoport, míg az 1-8 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, izopentil-, 1-etil-propil-, hexil-, izohexil-, 1-propil-butil- vagy oktilcsoport lehet. A 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport például ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport például ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport, míg a 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport például ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktilcsoport lehet. Az 1-4 szénatomos alkenilcsoport például allil-, 2-butenil- vagy 3-metil-2-butenil-csoport lehet. Az 1-4 szénatomos alkanoilcsoport például formil-, acetil-, propionil-, butiril- vagy izobutirilcsoport, míg az 1-5 szénatomos alkanoilcsoport például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril- vagy pivaloilcsoport lehet.

-24Az Ar csoport közelebbről helyettesítetlen vagy egy metoxi-, hidroxil- vagy metil-szulfinil-szubsztituenst hordozó fenilcsoport lehet. A Hét csoport közelebbről helyettesítetlen vagy egy metoxi-, hidroxil- vagy metil-szulfinil-szubsztituenst hordozó piridil- vagy pirimidinilcsoport lehet. A heteroaril-csoport közelebbről piridilcsoportot jelenthet. A halogénatom közelebbről kóratom lehet. Az 1-3 szénatomos alkilcsoport közelebbről metilcsoport, az 1-4 szénatomos alkilcsoport közelebbről metil- vagy etilcsoport, az 1-5 szénatomos alkilcsoport közelebbről metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport, az 1-6 szénatomos alkilcsoport közelebbről metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport, míg az 1-8 szénatomos alkilcsoport közelebbről metil-, etil-, propil-, izopropil-, 1-etil-propilvagy 1-propil-butil-csoport lehet. A 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport közelebbről ciklopropil- vagy ciklopentilcsoport, a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport közelebbről ciklopropilvagy ciklopentilcsoport, míg a 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport közelebbről ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport lehet. A 3-6 szénatomos alkenilcsoport közelebbről allilcsoport lehet. Az 1-4 széatomos alkanoilcsoport közelebbről formil- vagy acetilcsoport, míg az 1-5 szénatomos alkanoilcsoport közelebbről formil-, acetil-, propionil-, butiril- vagy izobutirilcsoport lehet.

A találmány szerinti vegyületek egyik csoportját azok a származékok alkotják, amelyekben J^e, J^f, J^g, J^j, J^ja, J^k és J^ka oxigénatomot, J^h pedig oxocsoportot jelent, M¹ -CH= vagy -N= csoportot jelent, M metilén- vagy karbonilcsoportot

-25jelent, M³ inetilén-, karbonil- vagy szulfonilcsoportot jelent, M⁴ karbonil- vagy szulfonilcsoportot jelent, R^A hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelent, R , R , R és R hidrogénatomot jelent, vagy R , R , R és R közül az egyik hidrogénatomot vagy metoxi-, metil-tio-, metil-szulfinilvagy metil-szulfonil-csoportot, a többi pedig hidrogénatomot jelent, Q³ hidrogénatomot jelent, és Q⁴ adott esetben egy vagy két halogén-, trifluor-metil- és/vagy metilén-dioxi-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot képvisel.

Q¹ például 4-benzil-piperidino-, 4-(3-metoxi-fenil)-piperidino-, 4-(2-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidino-,

4-(2-piridil)-piperidino-, 4-(3-piridil)-piperidino-, 4—(2— -/metil-szulfinil/-pirid-3-il)-piperidino-, 4-hidroxi-4-fenil-piperidino-, 4-acetamido-4-fenil-piperidino-, 4-<N-fenil-acetamido)-piperidino-, 4-(2-hidroxi-etil)-piperidino-, 4-(1-hidroxi-l-propil-butil)-piperidino-, 4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-piperidino-, 4-(2-oxo-piperidino)-piperidino-, 4-(2-tioxo-piperidino)-piperidino-, 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidino-, 4-(etoxi-karbonil)-4-(2-oxo-piperidino) -piperidino-, 4-(metoxi-karbonil)-4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidino-, 4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-piperidino-, 4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzimidazol-l-il)-piperidino- vagy 4-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-3-il)-piperidino-csoportot jelenthet.

Q¹ jelentése közelebbről 4-(2-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidino-csoport lehet.

Q² például (Ha) , (Ilb), (IIc) vagy (Ilg) általános képletű csoportot jelenthet, közelebbről olyan csoportokat, ···· ··

-26amelyekben J oxigénatomot, M⁴ pedig karbonilcsoportot képvisel. Q közelebbről (Ha) vagy (Ilb) általános képletű csoportot jelenthet, közelebbről olyan csoportokat, amelyekben J oxigénatomot, M -CH= vagy -N= csoportot, R pedrg metilcsoportot jelent.

Q³ például hidrogénatomot jelenthet.

Q⁴ például 3,4-diklór-fenil- vagy 3,4-(metilén-dioxi)-fenil-csoportot jelenthet.

R¹ például inetil- vagy benzilcsoportot, A~ pedig például klorid-, bromid- vagy metánszulfonát-iont jelenthet.

A (III) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik egyik csoportját azok a származékok alkotják, amelyekben Q^la (If) , (Ih) vagy (lg) általános képletű csoportot jelent, és ezekben J oxigénatomot, M¹ pedig -CH= vagy -N= csoportot jelent, és a további csoportok jelentése (a példaszerű és közelebbi jelentéseket is beleértve) a fenti.

Az (I) és (III) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik további csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben

Q¹ (illetve Q^la) a Q¹ csoport példaszerű jelentéseinél fentebb felsorolt csoportokat jelenti,

Q (Ha) általános képletű csoportot jelent, amelyben J oxi<1 A genatomot, M -CH= csoportot, R 1-3 szenatomos alkilcsoporC B D E tót, R hidrogénatomot vagy metoxicsoportot, R , R és R pedig hidrogénatomot jelent,

Q³ hidrogénatomot jelent, és

Q⁴ 3,4-diklór-fenil-csoportot jelent.

··· ·· ··

-27Az ebbe a csoportba tartozó vegyületek előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben a képleten csillaggal jelölt aszimmetriacentrum (S)-konfigurációjú, a szomszédos szénatom (a 2,3-dihidro-izoindol-l-on-csoport 3-as helyzetű szénatomja) pedig (R)-konfigurációjú.

Általában előnyöseknek bizonyultak az (I), illetve (III) általános képletű vegyületek fenti sztereokémiájú izomer jei. Megjegyezzük, hogy esetenként - a nevezéktan! szabályok megfelelő alkalmazásával - az (R)— és (S)-megjelölés felcserélődhet.

Az (I) [és (III)] általános képletű vegyületek egyes képviselőit a példákban soroljuk fel.

A gyógyászatilag alkalmazható sók élettanilag elfogadható aniont szolgáltató savakkal képezett sók lehetnek. A gyógyászatilag alkalmazható sók közé tartoznak például az élettanilag elfogadható aniont szolgáltató erős szervetlen vagy szerves savakkal, így sósavval, kénsavval·, foszforsavval, metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval képezett sók.

Az (I) [vagy (III)] általános képletű vegyületeket többféle eljárással, köztük a rokonszerkezetű heterociklusos vegyületek előállítására alkalmas, önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) [vagy (III)] általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások és a szintézisek közbenső termékei szintén a találmány tárgyát képezik. Az (I), illetve (III) általános képletű vegyületeket például a következő módszerekkel állíthatjuk elő (amennyiben a követke·· · ··· · ·· · * • · ·· · · · · • · « «·· ·· • ······ ·«·· ··· · ·· ··

-28zőkben mást nem közlünk, az általános szimbólumok jelentése a fenti) :

(a) Z helyén nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek [ vagy (III) általános képletű vegyületek] előállítására egy (Illa) általános képletű vegyületet a képletben Q^la a Z helyén nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben Q¹ jelentésére megadott csoportokat jelenti - a reduktív alkilezés körülményei között egy (IV) vagy (IVa) általános képletű aldehiddel reagáltatunk. Az alkilezést előnyösen a reduktív alkilezések szokásos körülményei között - például az 1. példában leírtak szerint - végezzük úgy, hog savkatalizált reakcióban imminiumsót képezünk, amit magában a reakcióelegyben redukálunk nátrium-cianobórhidriddel, alkoholos oldószerben.

(b) Egy (Illa) általános képletű piperidin-vegyületet egy (V) vagy (Va) általános képletű alkilezőszerrel - a képletekben Y kilépő csoportot jelent - alkilezünk. Y jelentése például jodid-, bromid-, metánszulfonát-, p-toluolszulfonát- vagy hasonló csoport lehet. A reakciót szokásos körülmények között, például alkalmas oldószerben, -20°C és 100°C közötti (előnyösen 0°C és 50°C közötti) hőmérsékleten végezhetjük .

(c) Az (I) [vagy (III)] általános képletű vegyületeknek a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon képezett N-oxidjai előállítására az (I) általános képletű vegyületeket a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon oxidáljuk. A reakciót szokásos módon végezhetjük; oxidálószerként például metanolos közegben hidrogén-peroxidot, perecetsavat, inért oldó»· · ··· · ·· ·· • · · · · · ·· • · « *·· ·· • ·····«

szerben (így diklór-metánban) 3-klór-peroxi-benzoesavat, vagy acetonos közegben dioxiránt használhatunk.

(d) Az (I) [ vagy (III)] általános képletű vegyületeknek a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon képezett kvaterner ammóniumsói előállítására az (I) [vagy (III) általános képletű vegyületek Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomját R¹Y általános képletű alkilezőszerrel alkilezzük, vagy egy (Illb) általános képletű piperidin-vegyületet egy (V) általános képletű alkilezőszerrel alkilezünk, majd szükség esetén az Y elleniont ismert módon más K ellenionra cseréljük. Y például a korábbiakban felsorolt csoportokat jelentheti. Az ellenion kicserélését célszerűen A-formájú bázikus anioncserélő gyanta felhasználásával végezzük.

(e) Q¹ helyén (ld) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő (VI) általános képletű kiindulási anyagok kettős kötését ismert módon redukáljuk.

(f) Q¹ helyén (ld) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (Via) általános képletű vegyületek nitrogénatomjára ismert módon R^da-(X^d) _p-Z^d- képletű szubsztituenst viszünk fel.

(g) Szulfinilcsoportot tartalmazó (I) [ vagy (III)] általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, szulfidcsoportot tartalmazó (I) [vagy (III)] általános képletű vegyületeket a kénatomon oxidáljuk.

(h) Szulfonilcsoportot tartalmazó (I) [vagy (III)] általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, szül-30fid- vagy szulfinilcsoportot tartalmazó (I) [vagy (III)] általános képletű vegyületeket a kénatomon oxidáljuk.

(i) Aromás gyűrűn hidroxilcsoportot hordozó (I) [vagy (III)] általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, aromás gyűrűn alkoxicsoportot hordozó (I) [vagy (III)] általános képletű vegyületek éterkötését ismert módon hasítjuk.

Esetenként előnyös, ha a fentiekben ismertetett folyamatok vagy azok egy része alatt az érzékeny csoportokat védőcsoportokkal védjük. Ezeket a védőcsoportokat például a végtermék kialakításakor távolíthatjuk el.

Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket élettanilag elfogadható elleniont szolgáltató savakkal reagáltatva vagy más alkalmas módon a megfelelő, gyógyászatilag alkalmazható sókká alakíthatjuk.

Szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek egyes esetleges szubsztituenseit a fent ismertetett eljárások végrehajtása előtt és/vagy közvetlenül ezután bevihetjük a molekulába az aromás vegyületek szokásos szubsztitűciós reakcióival, illetve kialakíthatjuk a molekulán lévő más csoportok módosításával. Ezek a megoldások is a találmány szerinti eljárások közé tartoznak. Ilyen reakció, illetve csoportmódosítás például a nitrocsoportok vagy halogénatomok bevitele, illetve a nitrocsoport redukciója. Az adott reakciókhoz szükséges reagensek, valamint az alkalmazandó reakciókörülmények szakember számára jól ismertek.

A fenti eljárásokhoz szükséges kiindulási anyagokat

- amennyiben azok a kereskedelmi forgalomban nem szerezhetők ···· ·· ·· • · · · • · » ··· ·· • ·····« ···· ··· · ·· ··

-31be - a heterociklusos vegyületek kémiájából ismert, standard módszerekkel, a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas eljárásokkal, illetve a fent ismertetett, valamint a példákban ismertetendő eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok, valamint azok előállítása is a ta lálmány tárgyát képezi.

A (IV) és (V) általános képletű vegyületek [ valamint a megfelelő (IVa) és (Va) általános képletű vegyületek] előállítására általánosan alkalmazható szintézismódokat muta tünk be az 1. és 2. reakcióvázlaton. Az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint egy (X) általános képletű aril-ecetsavat (ahol R hidroxilcsoportot jelent), vagy a megfeleli észtert (ahol R² például metoxi- vagy etoxicsoportot jelent), vagy a megfelelő amidot (például az R helyén /R/- vagy /S/-4-benzil-2-oxo-pirrolidin-l-il-csoportot tartalmazó királis amidot) R CH₂Y általános képletű vegyülettel - a képletben R védett vagy látens hidroximetil- vagy formil-csoportot, például tetrahidropiran-2-il-oxi-metil-, vinil- vagy dimetoxi-metil-csoportot vagy más acetálcsoportot jelent, Y pedig a fenti meghatározásnak megfelelő kilépő csoportokat jelenti alkilezve (XI) általános képletű szubsztituált karbonsav-származékká [ vág Q³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános kepletu vegyületté] alakítunk. Q helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst tartalmazó (XII) általános kép letű vegyületek előállítására a (XI) általános képletű vegyü leteket Q³Y általános képletű alkilezőszerekkel reagáltatva tovább alkilezhetjük. Más megoldás szerint a (X) általános képletű vegyületeket először Q³Y általános képletű alkilező• *

-32szerekkel reagáltatva (XIII) általános képletű vegyületekké alakítjuk, és az utóbbiakat R³CH₂Y általános képletű alkilezőszerekkel reagáltatva állítjuk elő a (XII) általános képletű szubsztituált észter-származékokat. Esetenként előnyös lehet, ha a (XII) általános képletű közbenső termékeket a csillaggal jelölt aszimmetriacentrumra nézve optikailag tiszta állapotban állítjuk elő, ismert módszerek alkalmazásával [például az R helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (XII) általános képletű karbonsav rezolválásával vagy királis aminnal képezett amidvegyületet (például a fent ismertetett amidvegyületet) felhasználva] .

Ezután a (XII) általános képletű vegyületek -COR²csoportját Q csoporttá, azaz benzolgyuruvel kondenzált laktámcsoporttá alakítjuk. Olyan vegyületek esetén, ahol a Q²csoport szénatomon keresztül kapcsolódik a molekula többi részéhez, a (XII) általános képletű vegyületek karbonilcsoportjának szénatomja lesz rendszerint a Q csoportnak az a szénatomja, amely az 1. reakcióvázlaton bemutatott képleteken csillaggal jelölt szénatomhoz kapcsolódik. így például a J helyén oxigénatomot és M¹ helyén -CH= csoportot tartalmazó (Ha) vagy (Ilb) általános képletű gyűrűrendszert úgy alakíthatjuk ki, hogy egy (XII) általános képletű észtert vagy a megfelelő N-metoxi-N-metil-amidot két fématommal szubsztituált benzamid- vagy o-toluamid-vegyülettel (például az 1-7. példákban ismertetett lítium-származékokkal) vagy a megfelelő diklór-cérium- vagy diklór-lantán-vegyülettel kondenzálunk, majd kialakítjuk a kívánt gyűrűs Q² csoportot. Esetenként előnyös, ha egyetlen diasztereomer kialakítása céljából a 2.

« · · ·

-33példa c) pontjában leírt redukció során cink-jodidot és nátrium-cianobórhidridet használunk. [Megjegyezzük, hogy a 2. példa b) pontjában leírt reakcióban kezdetben képződő keton reverzibilisen ciklizálható izomer 3-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-vegyületté.] Olyan vegyületek előállítására, amelyekben a Q² csoport nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula többi részéhez, a (XII) általános képletű vegyületeket először a megfelelő (XVI) általános képletű aminokká alakítjuk, és az így kapott aminvegyületek nitrogénatomját építjük be a Q csoportba. [A (XVI) általános kepletu aminvegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a Q⁴-CH₂-NO₂ általános képletű vegyületeket alkilezzük, majd a nitrocsoportot redukáljuk.] Más megoldás szerint - elsősorban Q³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületek előállítására - a Q -H általános kepletu vegyületekbol proton-elvonással (vagy más alkalmas módon) kialakított aniont (XVII) általános képletű vegyületekkel - a képletben Y a fentiek szerinti kilépő csoportot jelent - alkilezzük.

A (XIV) általános képletű vegyületeket úgy alakíthatjuk át a kívánt (IV) ] vagy (IVa)] általános képletű kiindulási aldehidekké, hogy az R csoportot formilcsoporttá alakítjuk; így például az R helyén álló vinilcsoportot oxidatívan hasítjuk, vagy ha R dimetoxi-metil-csoportot jelent, az acetál-vegyületet hidrolizáljuk. Mas megoldás szerint az R helyén védett hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületekbol először a védőcsoport lehasításával (XV) általános képletű alkoholokat alakítunk ki, és az így kapott vegyületeket oxidációval (IV) [vagy (IVa)] általá• · · ·

-34nos képletű aldehidekké, vagy hidroxilcsoportjukat ismert mó dón Y kilépő csoportra cserélve (V) [vagy (Va)] általános képletű kiindulási anyagokká alakítjuk. A (XIV) általános képletű vegyületeket például oxalil-kloriddal, trietil-amin jelenlétében dimetil-szulfoxiddal (lásd az 1. példa f) pontját) vagy Dess-Martin perjodinánnal [ 1, 1,1-triacetoxi-l,1-di hidro-1,2-benzjodoxol-3(1H)-ónnal] oxidálhatjuk (IV) [vagy (IVa)] általános képletű aldehidekké.

A (Illa) általános képletű kiindulási piperidin-ve gyületek előállításához kiindulási anyagként rendszerint az

1-es helyzetben védett 4-piperidon- vagy 4-amino-piperidin-vegyületet használunk, amiből kialakítjuk a megfelelően szubsztituált piperidin-származékot, majd a piperidino-nitro génatomon lévő védőcsoportot lehasítjuk. Ha tiokarbonil-csoportot tartalmazó (Illa) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, rendszerint úgy járunk el, hogy az 1-es helyzetben védőcsoportot és a tiokarbonil-csoport helyén karbonilcsoportot hordozó megfelelő közbenső piperidin-vegyü letet Lawesson reagenssel [ 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal] vagy foszfor-pentaszul fiddal reagáltatjuk, majd az 1-es helyzetben lévő védőcsopor tót lehasítjuk.

A (Illb) általános képletű kiindulási piperidin-ve gyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (Illa) általános képletű piperidin-vegyületekbe reduktív alkilezéssel R¹ csoportot viszünk be. Más megoldás szerint a (Illb) általános képletű vegyületeket a (Illa) általános képletű vegyületek előállításával analóg módszerekkel is kialakíthatjuk.

-35Α (VI) általános képletű kiindulási anyagokat ismert módszerekkel állíthatjuk elő a megrfelelő (VIb) általános képletű ketonokból, például úgy, hogy a (VIb) általános képletű vegyületeket olyan (VIc) általános képletű vegyületekkel kondenzáltat juk, amelyekben R^dx és R^dy együtt trifenil-foszforanilidén-csoportot képez, vagy a (VIb) általános képletű vegyületeket R helyén dimetil-foszfono-csoportot és R^dy helyén hidrogénatomot tartalmazó (VIc) általános képletű vegyületekből proton-elvonással kialakított anionokkal kondenzáltat j uk . A (VIc) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő (V) általános képletű vegyületekből . A (Via) általános képletű kiindulási anyagokat analóg módon állíthatjuk elő az 1-es helyzetben védett 4-piridon-vegyületekből; majd a kapott terméket redukáljuk, és a védőcsoportot lehasítjuk.

Szakember számára nyilvánvaló, hogy a kiindulási anyagok előállítására számos szintézismód alkalmas, és a kiindulási anyagok, illetve a találmány szerinti végtermékek előállításához vezető reakcióutakat az adott körülményeknek (például a szintézismódnak és a jelenlévő csoportoknak) megfelelően módosíthatjuk.

A találmány szerinti vegyületek élettani hatásait standard farmakológiai és klinikai módszerekkel, például a fent idézett európai közzétételi iratokban (köztül a 428 434 és 474 561 sz. európai közzétételi iratban, illetve az utóbbinak megfelelő 5 236 921 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban) ismertetett, valamint a következőkben leírt módszerekkel vizsgálhatjuk.

A vizsgálat:

Neurokinin A (NKA) receptorokhoz kötődésének vizsgálata

A vegyületeknek az NKA NK2 receptorokhoz kötődését antagonizáló hatását egér eritro-leukémia (MEL) sejtekben kifejezett humán NK2 receptorok felhasználásával vizsgáltuk [ lásd: Aharony D., Little J., Thomas C., Powell S., Berry D.

és Graham A.: Isolation and Pharmacological Characterization of a Hampster Neurokinin A Receptor cDNA, Molecular Pharmacology 45, 9-19 (1994)] . Ebben a vizsgálatban az L-659.877 jelű standard vegyület IC₅₀ értékét (a H-NKA MEL-hez kötődését 50 %-ban gátló dózis) 30 nanomólnak találták.

A hatóanyagok NK2 receptorokhoz való kötődésének szelektivitását úgy vizsgálhatjuk, hogy standard mérési módszerekkel (például triciumozott SP származékot és NK1 receptorokra szelektív szövetpreparátumot, vagy triciumozott NKB származékot és NK3 receptorokra szelektív szövetpreparátumot felhasználva) meghatározzuk a vegyület más receptorokhoz való kötődését is.

B vizsgálat:

Tengerimalacokon végzett vizsgálat

A következőkben ismertetendő vizsgálatban agonistaként NKA-t vagy [ β-Ala⁸] -NKA (4-10)-et használtunk. A választott agonistát a következőkben AG-vel jelöljük. A vegyületeknek az AG tüdőszövetekre kifejtett hatását antagonizáló képességét tengerimalac-légcsőpreparátumon vizsgáltuk a következő módszerrel:

• · · ·

-37Hím tengerimalacokat tarkójukra irányított erős légfúvással leöltünk. Az állatok légcsövét eltávolítottuk, a fölösleges szöveteket lenyírtuk, és a légcsövet két szegmensre vágtuk szét. Az egyes szegmenseket gyűrű formájában, rozsdamentes acélkengyelek között egy vízcirkulációs fűtóköpenynyel ellátott edénybe töltött, 37,5°C-os szövetfürdőbe függesztettük. A szövetfürdő a következő összetételű fiziológiás sóoldat volt: 119 mmól NaCl, 4,6 mmól KC1, 1,8 mmól CaCl₂,

0,5 mmól MgCl₂, 1 mmól NaH₂PO₄, 25 mmól NaHCO₃, 11 mmól glükóz, 0,001 mmól tiorfán és 0,005 mmól indometacin. A szövetfürdőbe folyamatosan 95 % oxigén és 5 % szén-dioxid keverékét buborékoltattuk. Az egyes szövetpreparátumokra 1 g kezdeti feszítőerőt gyakoroltunk, amit az egyensúlyba jutás időtartama alatt (0,5-1,5 órán át, más hatóanyagok beadagolása előtt) folyamatosan fenntartottunk. Az összehúzódásokat Grass FT-03 típusú erőátviteli eszközzel ellátott Grass típusú poligráfon mutattuk ki.

A szöveteket egy-egy dózisban adott 10 nanomól AG-val ingereltük. Az egyes ingerlések közé 30 perces időközöket iktattunk be, és ezalatt a szöveteket mostuk, és a tenziót az alapértékre hagytuk visszatérni. Az AG-val kiváltott összehúzódások nagysága két ingerlés után állandó értéket ért el. A vegyületeknek az AG-ra adott reakció mértékét gátló hatását úgy vizsgáltuk, hogy az AG-val végzett harmadik vagy további ingerlések előtt 15 perccel hozzáadtuk a szövetfürdőhöz a vizsgálandó vegyületet, majd újból mértük az összehúzódásokat. A hatóanyag jelenlétében AG-val kiváltott összehúzódás mértékét az AG-val (hatóanyag távollétében) végzett máso• ·

-38dik kezeléskor kapott összehúzódás mértékével vetettük egybe.

Ezt a második összehúzódási reakciót 100 %-nak tekintve kiszámítottuk az összehúzódásokat statisztikusan szignifikáns (p < 0,05) mértékben gátló vegyületek gátlási %-át.

A vegyületek hatásosságának jellemzésére az alábbi egyenlet segítségével minden egyes vizsgált koncentrációra kiszámítottuk a látszólagos disszociációs állandókat (K_B) :

K_B = [ antagonista] / (dózisarány - 1), ahol dózisarányon a következő kifejezést értjük: antilog[ (AG -lóg moláris EC₅₀ hatóanyag nélkül) - (AG -lóg moláris EC₅₀ hatóanyag jelenlétében)]

A K_B értékek negatív logaritmusukká alakíthatók, és -lóg moláris K_B (azaz pK_B) egységekben is kife j ezhetők.

A hatás értékelésére légcsőgyűrű-párok felhasználásával a vizsgált vegyület (hatóanyag) jelenlétében és távollétében felvettük az AG teljes koncentráció/reakció görbéjét (inkubálási időtartam: 30 perc), és minden görbén - az AG-ra adott maximális reakcióhoz viszonyítva - meghatároztuk az 50 %-os hatáshoz tartozó hatóanyag-koncentrációt. Az így kapott EC₅₀ értékeket negatív logaritmusukként (-lóg moláris EC₅₀) fejeztük ki. Az AG-ra adott maximális összehúzódási reakciók számszerűsítésére az AG-ra adott maximális reakciót a kezdeti egyensúlyba jutási időszak után beadagolt 30 μιηόΐ karbachol által előidézett összehúzódás %-ában fejeztük ki. Azokra a vegyületekre, amelyek statisztikusan szignifikáns mértékben (p < 0,05) csökkentették az AG-ra adott maximális reakciót, a kezeletlen szövetpreparátum-párokon karbachollal előidézett • · · • · · ·

-39összehúzódásra vonatkoztatott %-os reakciót 100 %-nak tekintve kiszámítottuk a %-os gátlás értékét.

C vizsgálat:

Hasi nehéz légzésre (dyspnea) gyakorolt hatás vizsgálata tengerimalacon

A találmány szerinti vegyületek NK2 receptorokon kifejtett NKA antagonista hatását in vivő körülmények között laboratóriumi állatokon is vizsgálhatjuk, például a leukotrién antagonisták értékelésére Snyder és munkatársai [ Snyder D.W., Liberati N.J. és McCarthy M.M.: Conscious guinea-pig aerosol model fór evaluation of peptide leukotriene antagonists , J. Pharmacol. Meth. 19, 219 (1988)] által kidolgozott, tengerimalacok aueroszollal végzett kezelésén alapuló vizsgálattal . A tengerimalacokat Snyder és munkatársai által leírt átlátszó műanyag kamrában rögzítettük úgy, hogy csak az állatok feje legyen az aeroszol hatásának kitéve. Mindegyik kísérletben 6-6 éber tengerimalacnak aeroszol formájában hörgőösszehúzó agonistát adtunk be. Devilbiss Model 25 típusú ultrahangos ködképzőből 3xl0⁵ mól [ β-Ala⁸] -NKA(4-10) -et (tachykinin NK2-szelektív agonista) levegőáramba porlasztottunk, és a levegőáramot 2 liter/perc sebességgel vezettük a kamrába.

A vizsgálat előtt a 275-400 g testtömegű tengerimalacokat körülbelül 16 órán át kikötöttük. A [ β-Ala⁸] -NKA(4-10) vagy a hordozóanyag (10 % PEG400 sóoldatban oldva) hatásainak blokkolására vizsgálandó vegyületeket az agonistát tartalmazó aeroszollal végzett kezelés előtt változó idővel orálisan vagy intravénásán adtuk be az állatoknak. Minden vizsgált állatot előkezeltünk atropinnal (10 mg/kg i.p., 45 ··· · • ·

-40perces előkezelés), indometacinnal (10 mg/kg i.p., 30 perces előkezelés), propranolollal (5 mg/kg i.p., 30 perces előkezelés) és tiorfánnal (1 mg/ml koncentrációjú aeroszol belélegeztetése 5 percig, 15 perces előkezelés) .

Az agonistát tartalmazó aeroszollal végzett kezelés hatására kezdetben nőtt a légzés sebessége, majd csökkenés állt be, és a hasizmok kismértékű igénybevételére utaló korai jeleket is észleltünk. Az agonistát tartalmazó aeroszolos kezelést folytatva tovább csökkent a légzés sebessége, a légzés egyre nehezebbé vált, és a légzésben egyre nagyobb mértékben vett részt a hasizomzat. Észlelhető végpontnak azt a pontot tekintettük, amikor a tengerimalac légzési képe már tartósan lassú és mély volt, és a hasizmok igen nagy mértékben részt vettek a légzésben. Minden állat esetére stopperórával mértük az agonistát tartalmazó aeroszollal való kezelés kezdetétől a végpont eléréséig eltelt időt. A végpont elérése után az állatok rendszerint kollabálnak, és nem térnek magukhoz az agonistával kiváltott légzészavarból. Antagonista hatóanyagok beadásakor megnő a végpont eléréséig eltelt idő. Az állatokat maximálisan 780 másodpercig tettük ki az agonistát tartalmazó aeroszol hatásának.

A gyógyszerrel kezelt állatcsoporton és a megfelelő, csak hordozóanyaggal kezelt kontrollcsoporton észlelt eredményeket párositatlan észlelésekre Student-féle t-próbával hasonlítottuk össze.

A vegyületek klinikai körülmények között jelentkező hatását ismert módszerekkel vizsgálhatjuk. így például a vegyületek asztmás vagy asztmaszerű állapotok megelőzésében

-41vagy kezelésében való hatásosságának kimutatására tünetkeltőként hideg levegőt vagy allergént lélegeztethetünk be, és standard tüdővizsgálatokkal, például FEV₁ vizsgálattal (erőltetett kilégzés térfogata 1 másodperc alatt) vagy FCV vizsgálattal (erőltetett vitális kapacitás), majd az eredmények standard matematikai statisztikai elemzésével értékelhetjük az aktivitást.

Szakember számára nyilvánvaló, hogy az A vagy B vizsgálatban mutatkozó hatásosság nem korlátozódik az asztmaellenes hatásra, hanem inkább azt jelzi, hogy a vegyület általános NKA antagonista hatással rendelkezik. A vizsgált vegyületek az A vizsgálatban általában statisztikusan szignifikáns hatást mutattak, és Ki értékük 1 μιηόΐ vagy annál jóval kisebb volt. így például a 4. példában ismertetett vegyület Ki értéke 3,5 nanomól volt. A B vizsgálatban a vegyületek pK_B értékét jellemzően 5-nek vagy annál nagyobbnak találtuk, így például a 4. példában ismertetett vegyület pK_B értéke 7,7 volt. Megjegyezzük, hogy esetenként nincs közvetlen korreláció az A vizsgálatban mért K_± érték és a más módszerrel meghatározott aktivitási jellemzők (például a B vizsgálattal meghatározott pK_B érték) között.

Miként már közöltük, az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik NKA antagonista hatással rendelkeznek. Ennek megfelelően a vegyületek az NKA hatásainak (ami például hörgő-összehúzódásban, fokozott mikrovaszkuláris permeabilitásban, értégulásban és a hízósejtek aktiválásában nyilvánulhat meg) legalább egyikét képesek antagonizálni. Ennek alapján a találmány tárgyát képezi továbbá ···

az (I) általános képletű vegyületeknek és gyógyászatilag alkalmazható sóinak felhasználása emberek vagy más emlősök olyan betegségeinek vagy rendellenes állapotainak (így például asztma vagy hasonló rendellenességek) kezelésére, amelyek az NKA egy vagy több hatására vezethetők vissza, és azol az

NKA egy vagy több hatásának gátlására van szükség. A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználása farmakológiai standardokként NKA-antagonista hatású új gyógyhatású anyagok felismerésére vagy diagnosztikai értékük minősítésére alkalmas új betegségmodellek vagy vizsgálatok kifejlesztésében és standardizálásában.

A fentiekben említett betegségek vagy rendellenes állapotok kezelésére a találmány szerinti vegyületeket rendszerint megfelelő gyógyászati készítmények formájában adjuk be. A gyógyászati készítmények hatóanyagokként (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazzák, gyógyászatilag elfogadható hígítószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal együtt, a kívánt adagolási módnak megfelelő készítmény formájában. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyszertechnológiai módszerekkel, szokásos excipiensek felhasználásával alakíthatók ki, és különféle gyógyszerformákra hozhatók. Az alkalmas gyógyszerformák közül példaként a következőket soroljuk fel: orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok és szuszpenziók; rektálisan adagolható kúpok; intravénás vagy intramuszkuláris infúzió vagy injekció formájában adagolható steril oldatok vagy szuszpenziók; aeroszolok vagy inhalálással beadagolható ködképző ol·· · · ·· • · · · · · · • · ···· ·· • ·····* ··· ··· · *· · ·

-43datok vagy szuszpenziók; vagy gyógyászatilag alkalmazható hígítószerekkel (például laktózzal) készített szippantóporok.

Orális adagolásra rendszerint legföljebb 250 mg (jellemzően 5-100 mg) (I) általános képletű vegyületet tartalmazó tablettákat hasonálhatunk. Inhalációs adagolás esetén az (I) általános képletű vegyületeket a humán gyógyászatban például 5-100 mg-os napi dózisban adhatjuk be egy részletben, vagy 2-4 részletre elosztva. Hasonlóan, intravénás vagy intramuszkuláris injekció formájában való adagolásra általában legföljebb 10 tömeg % (jellemzően 0,05-5 tömeg %) (I) általános képletű vegyületet tartalmazó steril oldatokat vagy szuszpenziókat használhatunk.

Az (I) általános képletű vegyületek szükséges dózisa nyilvánvalóan az ismert irányadó tényezőktől, köztük az adagolás módjától, a kezelendő állapot súlyosságától, valamint a beteg méreteitől és korától függően változik. Rendszerint azonban az (I) általános képletű vegyületeket melegvérűeknek (köztük embereknek) például 0,01-25 mg/kg-os (jellemzően 0,1-5 mg/kg-os) napi dózisnak megfelelő mennyiségben adjuk be. Megjegyezzük, hogy az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit rendszerint az (I) általános képletű vegyületekkel egyenértékű mennyiségben adagolhatjuk.

A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákkal szemléltetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) a műveleteket szobahőmérsékleten vagy környezeti hőmérsékleten, azaz 18-25°C-on végeztük;

··· · ·· ·· • · · · • ··· ·· • · · · · • ·· ··

-44(ii) a szerves oldatokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk; az oldatok Lepárlását forgó bepárló készüléken, csökkentett nyomáson (600-4000 Pa, 4,5-30 Hgmm), legföljebb 60°C fürdőhőmérsékleten végeztük;

(iii) a kromatografáláson szilikagélen végzett gyorskromatografálást értünk; a reverz fázisú kromatografálás megjelölésen PREP-40-ODS típusú adszorbensen, azaz oktadecil-szilánnal (ODS) bevont, 32-74 μ szemcseátmérőjű hordozón (a Bodman Chemicals cég /Aston, Pennsylvnia, Amerikai Egyesült Államok/ Art. 731740-100 katalógusszámú terméke) végzett kromatografálást értünk; a vékonyrétegkromatografálást (TLC) szilikagél lemezeken végeztük;

(iv) a reakciók menetét rendszerint vékonyrétegkromatograf álással követtük, ezért a közölt reakcióidők csak tájékoztató jellegűek;

(v) a közölt olvadáspont-adatok korrigálatlan értékek; a megadott értékek az adott eljárással előállított termékekre vonatkoznak; esetenként polimorfia miatt az eltérő módon előállított/elkülönített anyagok olvadáspontja eltérő lehet;

(vi) a végtermékek NMR spektrum-adatai megfeleltek a várt szerkezeteknek;

(vii) a közölt hozam-adatok csupán tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen az elérhető maximumot;

(viii) az NMR spektrumokat 300 MHz frekvencián,

DMSO-d₆ oldószerben vettük fel, a kémiai eltolódás-értékeket

-45δ skálán, ppm egységekben adtuk meg tetrametil-szilán (TMS) belső standardra vonatkoztatva; rendszerint csak a szerkezetre jellemző protonok adatait közöltük; AB spektrumok esetén a közvetlenül észlelt eltolódás-értékeket adtuk meg; a csatolási állandókat (J) Hz egységekben adtuk meg; az Ar jelölés aromás protonokat jelent;

(ix) a csökkentett nyomás-értékeket Pa egységekben, a megnövelt nyomás-értékeket bar egyégekben adtuk meg;

(x) a közölt oldószer-arányok térfogatarányok;

(xi) a tömegspektrumokat 70 eV elektron-energiával, elektron-ütközéses (El) módszerrel, az elektronsugárnak közvetlenül kitett mintán, vagy kémiai ionizációs (Cl) módszerrel vagy gyors atom-bombázással (FAB) vettük fel; az eredményeket m/z egységekben adtuk meg rendszerint csak az alaptömegre jellemző csúcsokat tüntettük fel.

1. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,112 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid 5 ml metanollal készített oldatához 0,057 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidint adtunk, és az elegy pH-ját ecetsavval 6-ra állítottuk. A reakcióelegyhez 0,030 g nátrium-cianobórhidridet adtunk, és 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítottuk, és diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat szárítottuk • · ·

-46és bepároltuk. Habszerű anyagként 0,104 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont kaptunk. Ezt az anyagot a következőképpen alakítottuk át hidroklorid-sójává: A terméket 2 ml vízmentes diklór-metánban oldottuk, és az oldathoz 2 ml éteres hidrogén-klorid oldatot adtunk. A kapott oldatot vízmentes éterrel hígítottuk, 2 órán át kevertük, majd a kivált csapadékot elkülönítettük. 0,075 g cím szerinti vegyületet kaptunk; op. : 160°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 509 (M+l).

NMR spektrum adatai: 1,79 (széles, 2H), 3,32 (s,

3H), 3,75 (széles, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 6,80-7,95 (m, 12H).

Elemzés a C₂₉H₃₀Cl₂N₂O₂. HCI. 0,5 H₂O képlet alapján:

számított: C: 62,76 %, H: 5,81 %, N: 5,13 %;

talált: C: 62,79 %, H: 5,89 %, N: 4,89 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3, 4-diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) 3,4-Diklór-fenil-ecetsav-etil-észter előállítása g 3,4-diklór-fenil-ecetsav 300 ml etanollal készített oldatához 15 ml tömény kénsavat adtunk, és az elegyet órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és vízzel és éterrel hígítottuk.

A szerves fázist elválasztottuk, vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. 44,27 g cím szerinti észtert kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 233 (M+l).

• ·· · · · • ·

-47NMR spektrum adatai: 1,2 (t, 3H, J=4 Hz), 3,76 (s, 2H), 4,09 (q, 2H, J=4 Hz), 7,28 (dd, 1H, J=5 s 1 Hz), 7,57 (m, 2H).

b) 2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-vajsav-etil-észter előállítása:

23,3 g 3,4-diklór-fenil-ecetsav-etil-észter 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 4,0 g 60 %-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adtunk, és a kapott szuszpenziót

1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet 0°C-ra hűtöttük, és 20,9 g l-bróm-2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etán 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk hozzá. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd telített vizes ammónium-klorid oldattal, éterrel, vizes nátrium-klorid oldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kezeltük. A szerves fázist elválasztottuk, és a vizes fázist éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, szá rítottuk és bepáéroltuk. A kapott olajos anyagot kromatografáltuk, eluálószerként diklór-metánt használtunk. 5,87 g cím szerinti étert kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 277 (M+l).

NMR spektrum adatai: 1,14 (t, 3H, J=7 Hz), 1,94 (m

1H), 2,27 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,80 (m, 1H) , 4,08 (m, 2H),

4,48 (m, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 7,59 (m, 2H) .

c) 2-[ 2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-il

-oxi)-.butiril] -N-metil-benzamid előállítása:

0,406 g N-metil-benzamid 10 ml tetrahidrofuránnal készített, 0°C-ra hűtött oldatához 2,4 ml 2,5 mólos n-butil-lítium oldatot adtunk, és a kapott sárga oldatot 30 percig ·· · ···« · · · · «··· ·· ··

-480°C-on kevertük. Ezután a sárga oldatot nitrogén atmoszférában, fecskendő felhasználásával 1,08 g 2-(3,4-diklór-fenil)4-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-vajsav-etil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készített, -78°C-os oldatához adtuk. A kapott reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagytuk melegedni.

perc elteltével a reakcióelegyhez telített vizes ammónium-klorid oldatot adtunk, és éterrel extraháltuk. A szerves fázist szárítottuk és bepároltuk. A kapott olajos maradékot kromatografáltuk, eluálószerként 20:1 és 9:1 között változó arányú hexán/izopropanol elegyeket használtunk. 0,12 g cím szerinti amidot kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 366 (M-84).

NMR spektrum adatai: 3,00 (s, 3H) , 3,345 (s, 3H),

4,4 (m, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 7,12 (m, 2H) , 7,33 (m, 1H) , 7,34-7,55 (m, 4H) .

d) (ÍR ,3'R )-3'-(3,4-Diklór-fenil)-2-metil-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-spiro-2'-(tetrahidrofuran)-3-on előállítása :

0,913 g 2-[ 2-(3, 4-diklór-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-butiril]-N-metil-benzamid 60 ml metanollal készített oldatához 0,25 g erősen savas ioncserélő gyantát adtunk, és a kapott szuszpenziót 16 órán át 60°C-on tartottuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, diatómaföldön keresztül szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot kromatograf áltuk, eluálószerként 2:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 0,199 g nagyobb mozgékonyságú terméket és

0,215 g kisebb mozgékonyságú terméket kaptunk. Szerkezetazonosítás céljából a termékeket proton-proton csatolási NMR vizsgálatnak vetettük alá. A kisebb mozgékonyságú termék •··« ·· ·· • · · · • · · · · · • · · » · • ·· ··

-49(1R*, 3 ’R*) -3 ’ - (3,4-diklór-fenil)-2-meti1-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-spiro-2'-(tetrahidrofuran)-3-on volt, amit további azonosítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.

e) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil) -3-hidroxi-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

0,619 g (ÍR , 3 'R )-3’-(3,4-diklór-fenil)-2-metil-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-spiro-2’-(tetrahidrofuran)-3-on 50 ml metanollal készített oldatához 0,1 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátort adtunk, és az elegyet 3 órán át atmoszferikus nyomáson hidrogéneztük. A reakcióelegyet diatómaföldön keresztül szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. 0,192 g cím szerinti alkoholt kaptunk. Tömegspektrum:

m/z = 350 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 2,23 (m, 2H) , 3,31 (s,

3H) , 3,5 (m, 1H) , 3,63 (m, 2H) , 4,65 (d, 1H, J=4 Hz), 6,50-7,79 (m, 7H).

f) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

0,095 g oxalil-klorid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát -78°C-ra hűtöttük, és az oldathoz 0,117 g dimetil-szulfoxidot adtunk. A reakcióelegyet 2 percig -78°C-on kevertük, majd 0,175 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-3-hidroxi-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on 2 ml diklór-metánnal készített oldatát adtuk hozzá, és a keverést még 30 percig folytattuk. Az elegyhez 0,388 g di-izopropil-etil-amint adtunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd ·· 4 ···· 44 • · · · · · · 4 4 4 444 • 4 4 4 4 4 »··· «·· · 44 ·♦ ··

-50vízzel hígítottuk, és diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázist aktivált magnézium-szilikáton (Florisil) bocsátottuk át, és bepároltuk. Olajos anyagként 0,112 g cím szerinti aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 348 (M+l).

A reagensként felhasznált l-bróm-2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etánt a következőképpen állítottuk elő:

g) 94,04 g frissen desztillált 2-bróm-etanol és 200 ml hexán elegyéhez jeges hűtés közben, lassú ütemben 75,85 g dihidropiránt adtunk. A dihidropirán beadagolása után a reakcióelegyet keverés közben, 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, majd további 1 órán át kevertük. A reakcióelegyről atmoszferikus nyomáson lepároltuk a hexánt, és a folyékony maradékot csökkentett nyomáson desztilláltuk. 122 g folyékony terméket kaptunk; fp.: 55-85°C/13,3 Pa. Tömegspektrum: m/z = 209 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,65 (m, 6H) , 3,5 (m,

4H) , 3,72-4, 66 (m, 4H) , 4,68 (t, 1H, J=8 Hz).

. példa (3R*) —3—[ (ÍR )-1-(3, 4-Diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0, 265 g (3R )-3-(3, 4-diklór-fenil)-3-[ (lR*)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il] -propionaldehidet az

1. példában leírtakhoz hasonló módon 0,135 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidinnel kapcsoltunk. Az elegy vizes feldolgozása után a kapott terméket kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 20:1 arányú diklór-metán/metanol elegyet használtunk. 0,186 g szabad amint kaptunk, amit az 1. példában leírt

-51eljárással alakítottuk hidroklorid-sójává. 0,16 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 509 (M+l).

NMR spektrum adatai: 1,78 (széles, 2H), 2,09 (széles, 2H) , 3,25 (s, 3H) , 3,77 (széles, 1H) , 4,90 (m, 1H) , 5,43 (s, 1H), 7,14-7,57 (m, 12H).

Elemzés a C₂₉H₃₀Cl₂N₂O₂. HC1. H₂0 képlet alapján:

számított: C: 61,76 %, H: 5,89 %, N: 4,96 %;

talált: C: 62,18 %, H: 5,71 %, N: 5,91 %.

★

A kiindulási anyagként felhasznált (3R )-3-(3,4-diklór-fenil)-3-[ (ÍR ) -2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il] -propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) 2- (3,4-Diklór-fenil)-pent-4-én-karbonsav-etil-észter előállítása:

4.0 g 60 %-os olajos nátrium-hidrid diszperzió 25 ml tetrahidrofuránnal készített, 0°C-os szuszpenziójához 23,3 g 3,4-diklór-fenil-ecetsav-etil-észter oldatát adtuk, és a kapott szuszpenziót 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet -15°C-ra hűtöttük, és 12,1 g allil-bromidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd telített vizes ammónium-klorid oldattal elbontottuk, és éterrel hígítottuk. A vizes fázist éterrel extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk.

20,2 g cím szerinti álként kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 273 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,19 (t, 3H, J=7 Hz),

2,7 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 5,0 (m, 2H), 5,7 (m,

l.H), 7,15-7,42 (m, 2H) .

• · · ·

-52b) 2-[ 2-(3, 4-Diklór-fenil)-pent-4-enoil] -N-metil-benzamid előállítása:

6,75 g N-metil-benzamid 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -15°C-on 59 ml 1,7 mólos terc-butil-lítium oldatot adtunk. A kapott élénkvörös oldatot 1 órán át 15°C-on kevertük, majd -78°C-ra hűtöttük, és lassú ütemben 13,65 g 2-(3,4-diklór-fenil)-pent-4-én-karbonsav-etil-észter ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, 1 órán át kevertük, majd az elegyet telített vizes ammónium-klorid oldattal elbontottuk, és éterrel hígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, és a vizes fázist éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként 1:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 1,3 g cím szerinti amidot kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 362 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,88 (széles, 1H) ,

2,08 (széles, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 4,85 (m, 2H),

5,43 (m, 1H), 6,84-7,6 (m, 7H).

c) (3R )-3-[ (ÍR )-1-(3,4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

3,91 g 2-[ 2-(3, 4-diklór-fenil) -pent-4-enoil] -N-metil-benzamid 100 ml trifluor-ecetsavval készített elegyét a szilárd anyag teljes mértékű feloldódásáig szobahőmérsékleten kevertük, majd 50 ml trietil-szilánt adtunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraltuk, ezután szobahőmérsékletre hűtöttük. Bepárlás után a maradék-53hoz egymás után 100 ml toluolt és metanolt adtunk, és az alacsony forráspontú anyagokat csökkentett nyomáson kidesztilláltuk. A kapott maradékot etil-acetátban oldottuk, és az oldathoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adtunk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerkélnt 9:1 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. Két vegyületet kaptunk, amelyek közül a nagyobb mozgékonyságú anyag volt a szubsztituált izoindolon (R*, R*)-izomer je. 0,33 g terméket kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 346 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 2,1 (m, 2H) , 3,26 (s,

3H) , 4,63 (d, 1H, J=3,5 Hz), 4,95 (m, 2H) , 5,56 (m, 1H) , 6,77 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,32-7,46 (m, 4H), 7,81 (m, 1H).

d) (3R )-3-(3,4-Diklór-fenil)-3-[ (ÍR )-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il] -propionaldehid előállítása

0,27 g (3R)-3-[ (ÍR )-1-(3, 4-diklór-fenil) -but-3-enil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on 9 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,3 ml 0,18 mólos vizes ozmium-tetroxid oldatot, majd 20 perc alatt, 1 ml-es részletekben 0,314 g nátrium-perjódát 5 ml vízzel készített oldatát adtuk. Az utolsó oldatrészlet beadagolása után a reakcióelegyet még 10 percig kevertük, majd vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. 0,268 g aldehidet kaptunk.

-54Tömegspektrum: m/z = 348 (M+l). Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a fenti reakcióban.

3. példa (3R* )-3-[ (IS* )-1-(3, 4-Diklór-f enil) -3- (4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil] -2-metil-2, 3-dihidro-izoindol-l-on

-hidroklorid előállítása

0,304 g (3R )-3-(3,4-diklór-fenil)-3-[ (IS )-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il] -propionaldehidet az

1. példában leírtak szerint 0,156 g 4-hidroxi-4-fenil-piperi dinnel kapcsoltunk. Vizes feldolgozás után a terméket kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 20:1 arányú diklór-metán/metanol elegyet használtunk. 0,31 g (3R*)-3-[ (IS )-1-(3,4-diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont kaptunk, amit az 1. példában leírtak szerint alakítottunk át hidroklo rid-sóvá. 0,3 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 509 (M+l).

NMR spektrum adatai: 1,82 (széles, 2H), 2,9 (m,

1H), 3,08 (s, 3H), 3,51 (széles, 2H), 3,7 (széles, 1H), 4,90 (m, 1H), 5,47 (s, 1H), 6,79-7,96 (m, 12 H).

Elemzés a C₂₉H₃₀Cl₂N₂O₂. HCl. 0,5 H₂O képlet alapján:

számított: C: 62,77 %, H: 5,81 %, N: 5,04 %;

talált: C: 62,57 %, H: 5,58 %, N: 4,80 %.

A kiindulási anyagként felhasznált (3R )-3-(3,4-diklór-fenil ) -3-[ (IS )-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il] -propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) (3R ) -3-[ (IS )-1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

-55Ez a vegyület a 2. példa c) pontjában ismertetett kromatografáláskor kapott kisebb mozgékonyságú izomer (0,549 g). Tömegspektrum: m/z = 346 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 2,73 (m, 2H) , 3,11 (s,

3H), 3,43 (m, 1H), 4,67 (d, 1H, J=4 Hz), 5,1 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 6,55 (dd, 1H, J=2 és 8 Hz), 6,80 (d, 1H, J=2 Hz),

7,10-7,73 (m, 5H).

b) (3R ) -3-(3, 4-Diklór-fenil) -3-[ (IS ) -2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il] -propionaldehid előállítása

0,5 g (3R ) -3-[ (IS )-1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 2. példa d) pontjában leírtak szerint 0,55 ml 0,128 mólos vizes ozmium-tetroxid oldattal és 0,65 g nátrium-perjodáttal kezeltünk. A nyers terméket kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. 0, 304 g (R*,S*)-aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 348 (M+l).

4. példa (-) - (3R/3S) -3-[ (1S/1R) -1- (3, 4-Diklór-fenil) -3- (4-hdroxi-4-fenil-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

1,2 g racém (3R)-3-[ (IS*)-1-(3, 4-diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on 200 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 3 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk. Az elegyet kevertük, majd a 9,0 pH-értékű elegyhez 35 g vízmentes nátrium-szulfátot adtunk. Szűrés és a szűrlet bepárlása után 1,04 g szabad bázist kaptunk. Ezt az anyagot cellulóz OD oszlopon kromatografáltuk, eluálószerként 60:40:2 arányú he• · · ·«·· ·· ·· • · · · · · ·· • ···«·· ···· ··· « ·· ··

-56xán/etanol/acetonitril elegyet használtunk. A nagyobb mozgékonyságú anyagot elkülönítettük, és a kapott olajos anyagot az 1. példában leírt eljárással hidroklorid-sójává alakítottuk. 0,35 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag formájában, op.: 185°C (bomlás) . [ a] _D = -20° (c=l,0, metanolban) . Tömegspektrum: m/z = 509 (M+l).

NMR spektrum adatai: 1,95 (d, 2H, J=14 Hz), 2,71 (széles, 2H), 3,0 (széles, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,64 (széles,

1H) , 4,71 (s, 1H) , 6,66 (d, 1H, J=7 Hz), 6,83 (s, 1H) , 7,177,75 (m, 10H) .

Elemzés a C₂₉H₃₀Cl₂N₂O₂. HCl. 0,66 H₂O képlet alapján számított: C: 62,44 %, H: 5,84 %, N: 5,02 %;

talált: C: 62,21 %, H: 5,72 %, N: 4,97 %.

5. példa ( + ) - (3R/3S) -3-[ (1S/1R) -1- (3,4-Diklór-fenil) -3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

A (3R*)-3[ (IS*)-1-(3,4-diklór-fenil)-3-(4-hidroxi4-fenil-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on kromatográfiás tisztításakor kapott kisebb mozgékonyságú anyagot elkülönítettük. Az így kapott olajos (+)-izomert az 1. példában leírtak szerint alakítottuk át hidroklorid-sóvá.

0,345 g cím szerinti vegyületet kaptunk; op. : 185°C (bomlás), [ a] _D = +22° (c=l,0, metanolban). Tömegspektrum: m/z = 509 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,93 (d, 2H, J=12 Hz),

2,69 (széles, 2H) , 3,10 (széles, 3H) , 3,63 (széles, 1H) , 4,69 (s, 1H) , 6,65 (széles, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 7,15-7,71 (m, 10H) .

-57• · · · · · · ···· ··· « ·· · ·

Elemzés a C₂₉H₃₀Cl₂N₂O₂. HC1. 0,66 H₂O képlet alapján számított: C: 62, 44 %, H: 5,84 %, N: 5,02 %;

talált: C: 62,49 %, H: 5,84 %, N: 4,91 %.

6. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil] -2-metil-2H-izokinolin-l-on előállítása

0,303 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-3-oxo-propil] -2-me· til-2H-izokinolin-l-ont az 1. példában leírtakhoz hasonlóan

0,15 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidinnel kapcsoltunk. Vizes feldolgozás után a terméket oszlopkromatográfálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot, majd 9:1 arányú diklór-metán/metanol elegyet használtunk. A cím szerinti vegyületet 100-102°C-on olvadó szilárd anyagként kaptuk. Tömegspektrum: m/z = 521 (M+l).

NMR spektrum adatai: 1,55 (t, 2H, J=12 Hz), 1,89 (m, 2H) , 2,10 (m, 1H) , 2,28 (m, 5H) , 3,35 (s, 3H) , 4,46 (széles, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,17-7,71 (m, UH) , 8,18 (d, 1H, J=8

Hz) .

	Elemzés	a C₃₀H₃₀Cl₂N₂O₂. 0,5 H₂O	képlet	alapj án:
számított	: C:	67, 92 %, H: 5,89 %,	N: 5,28	O,.
talált:	C:	68,22 %, H: 5,86 %,	N: 5,16	O, o ·
	A kiindulási anyagként felhasznált 3-[	;l-(3,4-di-

klór-fenil)-3-oxo-propil] -2-metil-2H-izokinolin-l-ont a következőképpen állítottuk elő:

a) 2-[ 3-(3,4-Diklór-fenil)-2-ΟΧΟ-5-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-pentil] -N-metil-benzamid előállítása:

1,49 g N-metil-o-toluamid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -15°C-on 14 ml 1,7 mólos terc-butil-líti-58um oldatot adtunk. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük, és a képződött élénkvörös oldatot -78°C-ra hűtöttük. A reakcióelegyhez 3,61 g 2-(3,4-diklór-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-vajsav-etil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk, és a kapott színtelen oldatot 1 óra alatt szó bahőmérsékletre hagytuk melegedni. A reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid oldattal elbontottuk, majd éterrel hígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, és a vizes fázist éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk, és bepároltuk.

5,2 g cím szerinti ketont kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.

b) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-3-hidroxi-propil] -2-metil-2H-izokinolin-l-on előállítása:

Az a) lépés szerint kapott 2-[ 3-(3,4-diklór-fenil)

-2-OXO-5-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-pentil] -N-metil-benzamid 200 ml metanollal készített oldatához 0,5 g erősen savas ion cserélő gyantát adtunk, és az elegyet 16 órán át visszafolya tás közben forraltuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk hűlni, diatómaföldön keresztül szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A kapott nyers terméket kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 1,65 g cím szerinti alkoholt kaptunk. Tö megspektrum: m/z = 361 (M+l).

	NMR	spektrum	adatai (CDC1₃) : 2,08 (m, 1H),2,37	(m,
1H) ,	3,47 (s,	3H), 3,77	(m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,39 (m,	1H) ,
6,58	(s, 1H),	7,11 (dd,	1H, J=2 és 8 Hz), 7,33-7,69 (m,	5H) ,

8,41 (dd, 1H, J=1 és 8 Hz).

• ·

-59c) 3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-oxo-propil] -2-metil-2H-izokinolin-l-on előállítása:

0,36 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-3-hidroxi-propil] -2metil-2H-izokinolin-l-ont az 1. példa f) pontjában leír-tak szerint oxidáltunk. Olajos anyagként 0,33 g cím szerinti aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 360 (M+l). Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakcióban.

7. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil] -2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,75 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet az 1. példában leírtak szerint 0,34 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidinnel kapcsoltunk. A terméket kromatografáltuk, eluálószerként 20:1 arányú diklór-metán/metanol elegyet használtunk. A kapott szabad amint hidroklorid-sójává alakítottuk. 0,4 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag formájában; op. : 190°C (bomlás) . Tömegspektrum: m/z = 495 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 2,02 (széles, 4H) ,

2,70 (széles, 4H), 4,92 (széles, 1H), 6, 95-7,73 (m, 12H) .

Elemzés a C₂₈H₂₈C1₂N₂O₂ . HC1 . 0,5 H₂O képlet alapján:

számított: C: 62,17 %, H: 5,59 %, N: 5,18 %;

talált: C: 62,01 %, H: 5,54 %, N: 4,98 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

-60a) N-terc-Butil-benzamid előállítása:

14,0 g benzoil-klorid 100 ml diklór-metánnal készített oldatához 0°C-on, lassú ütemben 14,6 g terc-butil-amint adtunk. A reagens beadagolása után a reakcióelegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, majd diklór-metánnal hígítottuk. Az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A kapott amidot 50 ml forró etil-acetátból kristályosítottuk. 11,7 g szilárd N-terc-butil-benzamidot kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 178 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,48 (s, 9H) , 5,94 (széles, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,73 (m, 2H).

b) 2-[ 2-(3, 4-Diklór-fenil)-pent-4-enoil] -N-terc-butil-benzamid előállítása:

5,31 g N-terc-butil-benzamid 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78°C-on 35,3 ml 1,7 mólos terc-butil-lítium oldatot adtunk. A kapott narancsszínű oldatot 15 percig -78°C-on kevertük, majd 0°C-ra melegítettük, és 30 percig ezen a hőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. A kapott sárga oldatot fecskendő segítségével 8,19 g 2-(3,4-diklór-fenil)-pent-4-én-karbonsav-etil-észter 100 ml tetrahidrofuránnal készített, -78°C-os oldatához adtuk. A kapott reakcióelegyet visszatöltöttük abba a reakcióedénybe, amelyben a lítiumozást elvégeztük, szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, majd telített vizes ammónium-klorid oldattal elbontottuk. A reakcióelegyet éterrel hígítottuk, és a vizes fázist éterrel extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vizes nátrium-klorid oldattal • · · · · ·

-61mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A cím szerinti vegyületet félig szilárd anyag formájában kaptuk. Tömegspektrum: m/z = 404 (M+l). Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.

c) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil) -but-3-enilidin] -2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

5,12 g 2-[ 2-(3,4-diklór-fenil)-pent-4-enoil] -N-terc-butil-benzamid 50 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát 16 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd bepároltuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban szuszpendáltuk, és a szuszpenziót etil-acetáttal extraháltuk.

A szerves fázisokat egyesítettük, szárítottuk és bepároltuk.

A kapott nyers terméket kromatografáltuk, eluálószerként 4:1 és 1:1 arányú hexán/etil-acetát elegyeket használtunk. Két frakciót kaptunk, amelyek a cím szerinti alkén E- és Z-izomer-elegyei voltak.Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.

d) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -2, 3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

1,69 g, a c) lépés szerint kapott (E)- és (Z)—3—[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enilidin] -2,3-dihidro-izoindol-l-on izomer-elegy 30 ml trifluor-ecetsavval készített oldatához 15 ml trietil-szilánt adtunk, és az elegyet 20 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Ezután a reakcióelegyet bepároltuk, és a maradékot etil-acetátban oldottuk. A szerves oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként

1:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 0,64 g 3··· • · · ·

-62-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -2, 3-dihidro-izoindol-l-ont kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 332 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 2,4-2,8 (m, 2H) , 3,1-3,3 (m, 1H) , 4,9 (m, 2H) , 5,1 (m, 1H) , 5,6 (m, 1H) , 6,9-8,05 (m, 8H) .

e) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

0,64 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil) -but-3-enil] -2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 2. példa d) pontjában leírtakhoz hasonlóan a megfelelő aldehiddé oxidáltunk. 0,75 g barna, olajos anyagot kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 334 (M+l). Ezt az aldehidet további tisztítás nélkül használtuk fel a fent ismertetett reakcióban.

8. példa (3R) -3-[ (IS) -1- (3, 4-Diklór-fenil) -3- (4-/2- (metil-szulfinil)-fenil/-piperidino)-propil] -2-metil~2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,54 g (3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-[ (ÍR)-2-metil-3oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il] -propionaldehid 10 ml metanollal készített oldatához 0,61 g 4-[ 2-(metil-szulfinil)-fenil] -piperidint adtunk, és az elegy pH-ját ecetsav és trietil-amin hozzáadásával 3-ra állítottuk. Az elegyhez 189 g nátrium-cianobórhidridet adtunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 10 %-os vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, és 15 percig kevertük. Az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítottuk, és diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázist szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyers terméket kromatografálással tisz• ···· ·· ·· • · · · · « • · ··· ·· • · · · · · ··· « ·· ·· • · · ·

-63títottuk, eluálószerként 20:1 arányú diklór-metán/metanol elegyet használtunk. 0,414 g kívánt 3-[ 1-.(3,4-diklór-fenil)-3-(4-/2-(metil-szulfinil)-fenil/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont kaptunk. Ezt az anyagot a következőképpen alakítottuk át hidroklorid-sójává: Az anyagot 2 ml diklór-metánban oldottuk, és az oldathoz 2 ml éteres hidrogén-klorid oldatot adtunk. A kapott oldatot vízmentes éterrel hígítottuk, és 4 órán át kevertük. A kivált csapadékot elkülönítettük. 0,35 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 180-188°C. Tömegspektrum: m/z = 555 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 2,0 (széles, 2H) ,

2,3 (széles, 2H) , 2,7 (s, 3H) , 3,1 (s, 3H) , 3,6 (t, 2H, J=15

Hz), 3,76 (m, 1H), 4,9 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,8 (d, 1H, J=7,8

Hz), 7,0 (s, 1H) , 7,3-7,98 (m, 9H) .

Elemzés a C₃₀H₃₂Cl₂O₂N₂. HC1. H₂O képlet alapján:

számított: C: 59, 07 %, H: 5,78 %, N: 4,59 %;

talált: C: 59,06 %, H: 5,72 %, N: 4,45 %.

A kiindulási anyagként felhasznált (3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-[ (ÍR)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il] -propionaldehidet az 57. példa a)-c) pontjaiban leírtak szerint állítottuk elő.

A reagensként felhasznált 4-[ 2-(metil-szulf inil) -fenil] -piperidint a 66. példa d)-h) pontjaiban leírtak szerint állítottuk elő.

9. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-hidroxi-etil/-piperidino)-propil] -2-metil-2, 3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

-640,387 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,13 g 4-(2-hidroxi-etil)-piperidinnel kapcsoltunk. A terméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sójává alakítottuk a 8. példában leírt eljárással. 0,178 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 119-125°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 461 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 2,5-2,4 (m, 15H), 3,1 (s, 3H), 3,56 (széles, 2H), 3,7 (széles, 2H), 4,7 (s, 1H),

6,6 (d, 1H, J=7,5 Hz), 6,8 (s, 1H) , 7,13 (d, 1H, J=8 Hz),

7,4-7,7 (m, 4H).

Elemzés a C₂₅H₃₀Cl₂N₂O₂. HCI képlet alapján:

számított	: C: 56,19 %,	H: 6,03 %,	N: 5,24 %;
talált:	C: 56,01 %,	H: 5,77 %,	N: 5,06 %.
	10. példa
	3-[ 1- (3,4-Diklór-	•fenil) -3- (4	-/3-metoxi-fenil/-pipe

ridino)-propil] -2-metil~2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,52 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3di-hidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,41 g 4-(3-metoxi-fenil)-piperidinnel kapcsoltunk. A terméket kromatografálással tisztítottuk, majd a 8. példában leírt módon hidroklorid-sójává alakítottuk.

0,16 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 210-220°C. Tömegspektrum: m/z = 523 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1,98-2,1 (m, 4H) ,

2,79 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,7 (s, 3H) , 4,87 (d, 1H, J=3,2

-65Ηζ), 6,8

2Η) , 7,65 számított talált:

(m, 4H),	6, 98	(s, 1H),	7,23	-7,35 (m, 2H) , 7,5 (s,
(m, 1H),	7, 95	(d, 1H,	J=7,	5 Hz) .
Elemzés	a C₃₀H	32C1₂N₂O2	. 1,5	HCl képlet alapján:
: C:	62, 32	%, H:	5, 84	%, N: 4,85 %;
C:	62,51	%, H:	5,77	%, N: 4,76 %.
A reagensként	felhasznált	4-(3-metoxi-fenil)-pipe-

ridint a következőképpen állítottuk elő:

a) 1-(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin előállítása:

A 13. példa b) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyet nem melegítettük -78°C-nál magasabb hőmérsékletre, és anizol helyett 3-bróm-anizolt használtunk. A cím szerinti alkoholt kaptuk a kiindulási piperidon-vegyülettel szennyezett állapotban (NMR spektrumelemzés alapján a vegyületek aránya 2:1 volt). Tömeg spektrum: m/Z = 324 (M+18) .

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,72-1,77 (széles,

2H), 2,04 (széles, 2H), 3,25 (széles, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,0-4,25 (széles, 2H) , 5,1 (s, 2H) , 6,83 (m, 2H) , 7,02-7,4 (m,

2H) , 7,26-7,39 (m, 6H) .

Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.

b) 1-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(3-metoxi-fenil)-pipe ridin előállítása:

Ezt a vegyületet a 13. példa c) pontjában leírtak szerint alakítottuk ki 1,79 g 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidr oxi-4-(3-metoxi-fenil)-piperidinből kiindulva. A nyers termé két kromatografáltuk, eluálószerként 2:1 arányú hexán/etil-a ·«·· ·· ··

-66cetát elegyet használtunk. 1,29 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 326 (M+l). A termék NMR spektruma komplex volt. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.

c) 4-(3-Metoxi-fenil)-piperidin előállítása:

0,42 g 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin 5 ml etanollal készített oldatához 0,04 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátort adtunk, és az elegyet 16 órán át atmoszferikus nyomáson hidrogéneztük. A reakcióelegyet diatómaföldön keresztül szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. Halványsárga olaj formájában 0,19 g 4-(3-metoxi-fenil)-piperidint kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 192 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1, 64-1,77 (m, 2H) ,

1,85 (széles, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,21-3,25 (széles, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,73-6,83 (m, 3H), 7,21-7,26 (t, 1H, J=8 Hz).

11. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-acetamido-4-fenil-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,375 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtak szerint 0,28 g 4-acetamido-4-fenil-piperidinnel kapcsoltunk. A terméket kromatografálással tisztítottuk, majd a

8. példában leírtak szerint hidroklorid-sójává alakítottuk.

0,263 g cím szerinti terméket kaptunk, op.: 185-192°C. Tömegspektrum: m/z = 550 (M+l).

-67NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1,91 (s, 3H) , 2,3 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 4,87 (d, 1H, J=3,5 Hz),

6,8 (d, 1H, J=8 Hz), 7,0 (d, 1H, J=l,8 Hz), 7,23 (m, 1H),

7,34 (m, 5H) , 7,48 (m, 2H) , 7,65 (m, 1H), 7,90 (d, 1H, J=7,6

Hz) , 8, 1 (s, 1H) .

Elemzés a C₃₁H₃₃C1₂N₃O₂. 1,5 HC1 képlet alapján:

számított: C: 60, 64 %, H: 6,07 %, N: 6,84 %;

talált: C: 60,98 %, H: 5,91 %, N: 6,75 %.

12. példa

3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-3-(4-/4-hidroxi-fenil/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,378 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,191 g 4-(4-hidroxi-fenil)-piperidinnel kapcsoltunk. A kapott terméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sójává alakítottuk a 8. példában leírt módon. 0,414 g cím szerinti vegyü-

letet kaptunk, op. : 150-160°C. Tömegspektrum: m/z = 508	(M+l) 4H) ,
	NMR spektrum	adatai (CD₃SOCD₃) :	1, 93-2, 06 (m,
2,65-2,73	(m,	3H), 3,06	(s, 3H) , 3,35 (m,	4H), 3,6-3,7	(m,
3H), 4,87	(d,	1H, J=3,5	Hz) , 6,7-6,8 (m,	3H) , 6,9-7,0 (	m,
3H), 7,32	(d,	1H, J=8,3	Hz), 7,50 (s, 2H)	, 7,64 (m, 1H)	, 7,95
(d, 1H, J=	=7,7	Hz) .

Elemzés a C₂₉H₃₀Cl₂N₂O₂. 1,0 HCl. 1,0 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 61,87 %, H: 5,73 %;

talált:

C: 62,13 %, H: 5,94 %.

·· · · · · · · · ·· • · · · · · · · • · · ♦ ·· · · • ······ ··«· ··· · ·· ·*

-68A reagensként felhasznált 4-(4-hidroxi-fenil)-piperidint a következőképpen állítottuk elő:

a) 4-(Benzil-oxi)-brómbenzol előállítása:

17,3 g 4-bróm-fenol 200 ml dimetil-formamiddal ké.szített oldatához 15,2 g kálium-karbonátot, majd 17,1 g (11,9 ml) benzil-bromidot adtunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd vízzel és hexánnal hígítottuk. A vizes fázist 5:1 arányú hexán/éter eleggyel extraháltuk. A szerves oldatokat vízzel, 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal, végül vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. Fehér szilárd anyagként 23,4 g 4-(benzil-oxi)-brómbenzolt kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 263 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 5,03 (s, 2H), 6,85 (dd, 2H, J_x=5 Hz, J₂=2 Hz), 7,3-7,4 (m, 7H) .

b) 1-(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(4-/benzil-oxi/-fenil)-piperidin előállítása:

6,6 g 4-(benzil-oxi)-brómbenzol 125 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -78°C-ra hűtöttük, és 10 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium oldatot adtunk hozzá. Az elegyet 20 percig -78°C-on kevertük, majd 5,85 g 1-(benzil-oxi-karbonil) -4-piperidon 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk hozzá. Az elegyet 1 órán át-78°C-on, ezután 2 órán át 0°C-on kevertük. A kapott oldathoz 10 ml vizet adtunk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyers terméket kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 arányú

-69hexán/izopropanol elegyet használtunk. Egy 1,91 g és egy 4,05 g tömegű frakciót kaptunk. NMR spektrum alapján az első frakció az alkohol termék és a kiindulási keton 1:1 arányú elegye, a második frakció pedig a kívánt alkohol volt (hozam: 39 %). Tömegspektrum: m/z = 450 (M+18).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,74 (d, 2H, J=13 Hz),

2,04 (széles, 1H), 3,32 (m, 2H), 4,09 (széles, 2H), 5,05 (s,

2H), 5,14 (s, 2H) , 6,96 (m, 2H) , 7,29-7,49 (m, 12H) .

c) 1-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(4-/benzil-oxi/-fenil)-piperidin előállítása:

Ezt a vegyületet a 13. példa c) pontjában leírtakhoz hasonlóan állítottuk elő 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(4-/benzil-oxi/-fenil)-piperidinből. A kapott terméket kromatografáltuk, eluálószerként 2:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 3,48 g anyagot kaptunk, ami a kívánt terméket a megfelelő alkénnel szennyezett állapotban tartalmazta. Tömegspektrum: m/z = 402 (M+l). A termék NMR spektruma komplex volt. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.

d) 4-(4-Hidroxi-fenil)-piperidin előállítása:

0,65 g 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-(4-/benzil-oxi/-fenil)-piperidint a 10. példa c) pontjában leírt eljárásnak vetettünk alá. Barna szilárd anyag formájában 0,28 g 4—(4—

-hidroxi-fenil)-piperidint kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 178 (M+l). Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.

• ·· · ·· •70NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,3-1,5 (m, 2H) , 1,6 (széles, 2H) , 2,9-3,0 (széles, 2H) , 6,66 (d, J=8 Hz), 6,99 (d, 2H, J=8 Hz).

13. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,368 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,203 g 4-(2-metoxi-fenil)-piperidinnel kapcsoltunk. A terméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sójává alakítottuk a

8. példában leírt módon. 0,469 g cím szerinti terméket kaptunk, op.: 175-182°C. Tömegspektrum: m/z = 523 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1, 83-1, 90 (m, 3H) ,

2,05-2,13 (m, 2H) , 2,80 (m, 1H) , 3,07 (s, 3H),3,57 (m, 2H) , 3,8 (s, 3H), 4,89 (d, 1H, J=3,7 Hz), 6,7 (dd, 1H, J=8,4 és 2

Hz), 7,0 (m, 3H), 7,12-7,6 (m, 6H), 7,94 (d, 1H, J=7,5 Hz).

Elemzés a C3₀H₃₂Cl2N₂O₂. 1,0 HC1. 1,5 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 61,39 %, H: 6,18 %, N: 4,77 %;

talált: C: 61,33 %, H: 6,12 %, N: 4,99 %.

A reagensként felhasznált 4-(2-metoxi-fenil)-piperidint a következőképpen állítottuk elő:

a) 1-(Benzil-oxi-karbonil)-4-piperidon előállítása

11,96 g 4-piperidon-hidroklorid 150 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját 0°C-ra hűtöttük, és 14,3 ml klórhangyasav-benzil-észtert adtunk hozzá. A reakcióelegybe ·· · ···· ·· ·· • · ·· · · · · • · · ··· ·· • ······ ···· ··· « ·· ··

-717,84 g nátrium-hidroxid 76 ml vízzel készített oldatából 67 ml-t csepegtettünk, és az elegyet 2 órán át kevertük. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk. 20,58 g cím szerinti piperidon-vegyületet kaptunk halványsárga olaj formájában. Tömegspektrum: m/z = 234 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 2,45 (t, 4H, J=6 Hz),

3,79 (t, 4H, J=6 Hz), 5,18 (s, 2H), 7,32-7, 38 (m, 5H) .

b) 1-(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-piperidin előállítása:

2,19 g anizol 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -78°C-ra hűtöttük, és 12 ml 1,7 mólos pentános terc-butil-lítium oldatot adtunk hozzá. A kapott elegyet -15°C-ra melegítettük, és 45 percig kevertük. A reakcióelegyet -78°C-ra visszahűtöttük, és 4,67 g 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-piperidon 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk hozzá.

A reakcióelegyet -15°C-ra melegítettük, és 1 órán át kevertük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 72 órán át kevertük. A reakcióelegyet vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal többször extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyers terméket kromatografáltuk, eluálószerként 2:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 2,98 g anyagot kaptunk, ami a kívánt alkohol és a kiindulási anyag keveréke volt. Tömegspektrum: m/z = 342 (M+l).

• · · ·

-72NMR spektrum adatai (CDCl₃) : 1, 95-2,04 (m, 4H) , 2,9 (széles, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 5,15 (s, 2H) , 6, 93-6, 99 (m, 2H) ,

7,21-7,36 (m, 7H).

Ezt az anyagok további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.

c) 1-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperidin előállítása:

2,59 g 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-piperidin 45 ml diklór-metánnal készített oldatához 8,6 g trifluor-ecetsavat, majd 17,5 g trietil-szilánt adtunk. A kapott barna reakcióelegyet 5 percig kevertük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntöttük. A vizes oldatot diklór-metánnal extraháltuk. A diklór-metános oldatot szárítottuk és bepároltuk. 2,1 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 326 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,55-1, 66 (m, 2H) ,

1,78-1,82 (széles, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 3,8 és

3,82 (s, 3H), 4,32 (széles, 2H), 5,12-5,28 (m, 2H), 6,84 (d,

4H, J=9 Hz), 6, 87-6, 95 (m, 1H) , 7,11-7,25 (m, 2H) , 7,29-7,38 (m, 5H).

d) 4-(2-Metoxi-fenil)-piperidin előállítása:

0,67 g 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperidin 10 ml etanollal készített oldatához 4,2 ml ciklohexént, majd 0,13 g 10 %-os paládium/csontszén katalizátort adtunk. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, éterrel hígítottuk, és 1 N • ·

-73vizes sósavoldattal extraháltuk. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítottuk, és diklór-metánnal extraháltuk. 0,2 g cím szerinti piperidin-vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 192 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,60 (dq, 2H, J₁=12 Hz, J₂=4 Hz), 1,73-1,82 (széles, 2H), 2,74-2,83 (dt, 2H,

J₁=12 Hz, J₂=2 Hz), 3,02-3,2 (m, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 6,85 (d,

1H, J=8 Hz), 6,9 (m, 1H), 7,15-7,26 (m, 2H).

14. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-hidroxi-fenil/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,368 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,177 g 4-(2-hidroxi-fenil)-piperidinnel kapcsoltunk. A kapott anyagot nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sójává alakítottuk a 8. példában leírt módon. 0,424 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 150-160°C. Tömegspektrum: m/z = 508 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1, 93-2,08 (m, 4H) ,

2,	75	(m,	1H), 3,07	(s,	3H) , 3,39	(m,	5H) ,	3,67-3,71 (m, 3H) ,
4,	87	(d,	1H, J=3,7	Hz)	, 6,77-6,80	(m,	3H)	, 6, 97-7,07 (m, 3H) ,
7,	31	(m,	1H), 7,50	(m,	2H) , 7,67	(m,	1H) ,	7,94 (d, 1H, J=7,7

Hz) .

Elemzés a C₂₉H₂₉C1₂N₂O₂. 1,5 HCI. 0,5 H₂O képlet alapj án:

• · · • · · ·

-74számított: C: 60,88 %, H: 5,55 %, N: 4,90 %;

talált: C: 61,09 %, H: 5,64 %, N: 4,73 %.

A reagensként felhasznált 4-(2-hidroxi-fenil)-piperidint a következőképpen állítottuk elő:

a) 2-(Benzil-oxi)-brómbenzol előállítása:

17,3 g 2-bróm-fenol 200 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 15,2 g kálium-karbonátot, majd 17,1 g (11,9 ml) benzil-bromidot adtunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután vízzel és hexánnal hígítottuk.

A vizes fázist hexánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel, 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. 22,94 g terméket kaptunk színtelen olaj formájában. -Ezt az anyagot csökkentett nyomáson frakcionáltan desztilláltuk.

16,52 g 2-(benzil-oxi)-brómbenzolt kaptunk; fp.: 110-145°C/

1333 Pa. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 5,17 (s, 2H), 6,65 (dt, 1H, J=8 és 1 Hz), 6,92-6,96 (dd, 1H, J=8 és 1 Hz), 7,19-7,26 (m, 1H) , 7,33-7, 42 (m, 3H) , 7,46-7, 50 (m, 2H) , 7,55 (dd, 1H, J=9 és 2 Hz).

b) 1-(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-/benzil-oxi/-fenil)-piperidin előállítása:

A 12. példa b) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 2-(benzil-oxi)-brómbenzólból indultunk ki. A kapott nyers hidroxi-vegyületet kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. 2,86 g hidroxi-vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 418 (M+l).

• · • · ···· ·· • ······ ···· ··· · ·» · ·

-75NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 2,04 (m, 4H) , 3,4 (széles, 2H), 4,0-4,1 (széles, 3H), 5,13-5,16 (m, 4H), 6,96-7,02 8m, 2H), 7,22-7,27 (m, 3H), 7,30-7,41 (m, 9H).

c) 1-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/benzil-oxi/-fenil)-piperidin előállítása:

Ezt a vegyületet a 13. példa c) pontjában leírt eljárással állítottuk elő 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-/benzil-oxi/-fenil)-piperidinből. A kapott anyagot kromatografáltuk, eluálószerként 3:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 1,67 g, szennyezőanyagot is tartalmazó cím szerinti vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 402 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1, 60-1, 64 (m, 2H) ,

1,84 (széles, 2H) , 2,89 (széles, 2H), 3,15-3,2 (m, 1H), 4,31 (s, 2H) , 5,09 (d, 2H, J=7 Hz), 5,17 (d, 2H) , 6,91-7,15 (m,

2H), 7,17-7,21 (m, 2H), 7,25-7,41 (m, 10H) .

d) 4-(2-Hidroxi-fenil)-piperidin előállítása:

1-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/benzil-oxi/-fenil)-piperidinből a 10. példa c) pontja szerinti eljárással 0,36 g 4-(2-hidroxi-fenil)-piperidint állítottunk elő barna szilárd anyag formájában. Tömegspektrum: m/z = 178 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,7-1,9 (m, 4H) , 2,77-2,86 (m, 2H), 2, 99-3, 04 (m, 1H) , 3,23 (d, 2H, J=12 Hz), 4,17 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J=8 Hz), 6,84 (t, 1H, J=7 Hz), 7,05 (m,

1H) .

• · · · β ·

-7615. példa

3-[ 1- (3, 4-Diklór-fenil) -3- (4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino) -propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-1-on-hidroklorid előállítása

0,333 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,183 g 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. A terméket kromatografálással tisztítottuk, majd a 8. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,424 f cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 160-185°C. Tömegspektrum: m/z = 514 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1,65 (d, 2H, J=13

Hz) ,	1,78	(s,	1H) ,	2, 18	(m,	2H) ,	3,06 (s,	3H) ,	4,39 (m,	1H) ,
4,87	(d,	1H,	J=3, 5	Hz) ,	6, 77	(d,	1H, J=8,4	Hz)	, 6, 96 (s,	1H) ,
7,33	(d,	1H,	J=8,3	Hz) ,	7, 50	(m,	2H) , 7,67	(m,	1H), 7,94	(d,

1H, J=7,6 Hz).

Elemzés a C₂₇H₃₂C1₂N₄O₂. 2,0 HC1. 0,5 H₂O képlet a1apján:

számított: C: 54,28 %, H: 5,90 %, N: 9,37 %;

talált: C: 54,36 %, H: 5,86 %, N: 9,10 %.

A reagensként felhasznált 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidint a 16. példa e)-h) pontjaiban leírtak szerint állítottuk elő.

16. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -6-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

Λ ·

-770,378 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtak szerint 0,22 g 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. 0,420 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op. : 165-175°C. Tömegspektrum: m/z = 545 (M+l).

		NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1, 65 (d,	2H, J=12
Hz) ,	1,78	(s, 2H), 2,18 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,8	(s, 3H),
4, 78	(d,	1H, J=3,5 Hz), 6,77 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,	01 (s, 2H)
7,18	(dd,	1H, J=8,3 és 2,4 Hz), 7,35 (d, 1H, J=8,2	Hz), 7,8
(d,	1H, J	=8,4 Hz).

Elemzés a C₂₈H₃₄C1₂N₄O₃. 1,5 HCl. 1,5 H₂0 képlet alapj án:

számított: C: 53,61 %, H: 6,18 %, N: 8,93 %;

talált: C: 53,56 %, H: 6,01 %, N: 8,33 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-metoxi-2-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) N-metil-2-bróm-5-metoxi-benzamid előállítása:

g 2-bróm-5-metoxi-benzoesav 500 ml diklór-metánnal készített oldatához jeges hűtés közben 1 ml dimetil-formamidot, majd 29 ml oxalil-kloridot adtunk. Az elegyet 1 órán át kevertük, majd a jégfürdőt eltávolítottuk, és a reakcióelegyet további 3 órán át kevertük. Az illékony anyagokat lepároltuk. A maradékot 500 ml diklór-metánban oldottuk, és az oldathoz jeges hűtés közben 40 %-os vizes metil-amin oldatot adtunk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd etil-acetáttal hígítottuk, és sósavval megsavanyítottuk.

Avizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat

-78egyesítettük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. 47,54 g N-metil-2-bróm-5-metoxi-benzamidot kaptunk fehér kristályos szilárd anyag formájában; op.: 154-157°C.

b) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -3-hidroxi-6metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

4,88 g N-metil-2-bróm-5-metoxi-benzamid 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -78°C-ra hűtöttük, és az oldathoz lassú ütemben 16 ml 2,5 mólos n-butil-lítium oldatot adtunk, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -72°C alatti érték maradjon. A kapott sárga oldatot 1 órán át -76°C-on kevertük, majd 5,46 g 2-(3,4-diklór-fenil)-pent-4-én-karbonsav-etil-észter tetrahidrofurános oldatát adtuk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig -76°C-on kevertük, ezután 0°C-ra hagytuk melegedni, és 30 percig ezen a hőmérsékleten kevertük. Ekkor a reakcióelegyhez 100 ml 10 %-os vizes sósavoldatot adtunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A vizes fázist további 300 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A kapott anyagot 50 ml etil-acetáthoz adtuk, az elegyet visszafolyatás közben forraltuk, majd szűrtük. Fehér szilárd anyag formájában 1,27 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -3-hidroxi-6-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 392 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 2,54 (m, 1H) , 2,90 (s,

3H), 3,15 (m, 1H), 3,34 (dd, 1H, J=12 és 3 Hz), 3,85 (s, 3H), • · ·

-794,91 (m, 2H) , 5,50 (m, 1H) , 6,37 (dd, J=6 és 2 Hz), 6,65 (d,

1H, J=2 Hz), 7,08-7,18 (m, 3H), 7,65 (d, 1H, J=8 Hz).

c) 3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -6-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

1,0 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -3-hidroxi-6-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on 100 ml diklór-etánnal készített oldatához 1,28 g nátrium-cianobórhidridet és 1,22 g cink-jodidot adtunk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 10 %-os vizes sósavoldatot adtunk hozzá, és az elegyet 1 órán át kevertük. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vizes nátrium-szulfit oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyers terméket kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 9:1 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. 0,486 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -6-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 376

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 2,74 (t, 2H, J=7 Hz),

3,10	(s, 3H),	3, 38	(m,	1H), 4,62	(d,	1H, J=3,8 Hz), 5,10 (m,
2H) ,	5,71 (m,	1H) ,	6,53	(dd, 1H,	J=8,	2 Hz), 6,82 (d, 1H, J=2
Hz) ,	7,11-7,26	(m,	3H),	7,48 (d,	1H,	J=8,4 Hz) .

d) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(5-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

Ezt az aldehidet a 2. példa d) pontjában leírtak szerint állítottuk elő 7,44 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil]-6-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-onból kiindulva. Kromatográfiás tisztítás után 4,52 g aldehidet kaptunk.

Tömegspektrum: m/z = 378 (M+l).

• ·

-80NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 3,06 (s, 3H) , 3,84 (s,

3H) , 4,60 (d, 1H, J=3, 6 Hz), 6,65 (dd, 1H, J=8 és 2 Hz), 6,93 (m, 1H) , 7,12-7,49 (m, 5H) , 9,76 (s, 1H) .

A reagensként felhasznált 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidint a következőképpen állítottuk elő:

e) N-(Benzil-oxi-karbonil)-4-piperidon előállítása:

g 4-piperidon 1,4 liter telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal készített oldatába 75 ml benzil-oxi-karbonil-klorid 40 ml dioxánnal készített oldatát csepegtettük. A reakcióelegyet éjszakán át kevertük, majd etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, 1 N vizes sósavoldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. 96,62 g olajos anyagot kaptunk.

f) 1-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(/3-amino-propil/-amino)-piperidin előállítása:

N-(Benzil-oxi-karbonil)-4-piperidonhoz az 1. példában leírt reduktív kapcsolási eljárással 1,3-diamino-propánt kapcsoltunk. A reakcióelegyet bepároltuk, és a maradékot 1 N vizes sósavoldatban oldottuk. Az oldatba keverés közben tömény vizes sósavoldatot csepegtettünk, és a keverést a gázfejlődés megszűnéséig folytattuk. A savas vizes elegyet diklór-metánnal mostuk, majd 10 N vizes nátrium-hidroxid oldattal pH 10-re lúgosítottuk, és diklór-metánnal extraháltuk. A diklór-metános extraktumokat egyesítettük, szárítottuk és bepároltuk. Viszkózus olaj formájában 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-(/3-amino-propil/-amino)-piperidint kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 292 (M+l).

-81NMR spektrum adatai (CD₃OD) : 7,34 (m, 5H) , 5,10 (s,

2H) , 4,13 (m, 2H) , 2,86 (m, 2H) , 2,65 (m, 5H) , 1,90 (m, 2H) ,

1,65 (m, 2H), 1,23 (m, 2H).

g) 1-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidin előállítása:

10,1 g 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-(/3-amino-propil/-amino)-piperidin és 6,2 g 1,1'-karbonil-diimidazol 250 ml kloroformmal készített oldatát 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet vízzel mostuk. Az elválasztott szerves fázist szárítottuk, bepároltuk, és a maradékot kromatografáltuk. Eluálószerként 90:10 arányú diklór-metán/metanol elegyet használtunk. 7,4 g karbamid-vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag formájában. Tömegspektrum: m/z =

318 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 7,35 (m, 5H), 5,12 (s,

2H), 4,75 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,27 (m, 2H),

3,33 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,63 (m, 4H).

h) 4-(2-Oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidin előállítása :

1-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidint a 66. példa h) pontjában leírtak szerint trifluor-ecetsavval kezeltünk. A kapott terméket kromatografálással tisztítottuk. A kívánt piperidin-vegyületet kaptuk.

17. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/3-piridil/-piperidino)-propil] -6-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása • · · • · · · « ·

-820,378 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-metoxi-2-.metil-3-OXO-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8.

példában leírtakhoz hasonlóan 0,162 g 4-(3-piridil)-piperidinnel kapcsoltunk. A terméket nem vetettük alá kromatográfi ás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sójává alakítottuk a 8. példában leírt módon. 0,447 g cím szerinti vegyü letet kaptunk, op.: 165-220°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 524 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 2,12 (m, 5H) , 3,06 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,8 (m, 1H), 6,77 (m, 1H) , 7,04 (m,

2H) , 7,06 (m, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 8,00 (m, 1H) ,

8,39 (m, 1H) , 8,82 (m, 2H) .

Elemzés a C₂₉H₃₁C1₂N₃O₂. 2,0 HCl. 2,5 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 54, 35 %, H: 5,94 %, N: 6,56 %;

talált:_ C: 54,36 %, H: 5,75 %, N: 6,01 %.

18. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-(metil-szulfinil)-fenil/-piperidino)-propil] -6-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izo indol-l-on-hidroklorid előállítása

0,38 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-5-metoxi-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,29 g 4-(2-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket kromatografálással tisztítottuk, majd a 8. példában leírt módon hid roklorid-sóvá alakítottuk. 0,447 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 155-178°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 585 (M+l) .

• · • · · · · · » • · · · · • · · r « · » * · · ·«·· ·»· · ·· ··

-83NMR spektrum adatai (CD₃OD) : 2,0-2,3 (m, 4H) , 2,83,0 (m, 3H) , 3,0-3,3 (m, 7H) , 3,5-3,8 (m, 4H) , 3,85 (s, 3H) ,

4,8 (d, 1H, J=4 Hz), 6,7-7,3 (m, 5H) , 7,5-8,0 (m, 5H) .

Elemzés	^{a C}3i^H	₃₄C1₂N₂O-	,S. HC1.	1,5	H₂O képlet alapján
számított: C:	59, 86	%, H:	5,67 %,	N:	4,50 %;
talált: C:	57, 05	%, H:	5,64 %,	N:	4,19 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 16. példa a)-d) pontjaiban leírtak szerint állítottuk elő.

A reagensként felhasznált 4-(2-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidint a 66. példa d)-h) pontjaiban leírtak szerint állítottuk elő.

19. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/5-metoxi-2-(metil-szulfonil)-fenil/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,38 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,29 g 4-(2-/metil-szulfonil/-fenil)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket kromatografálással tisztítottuk, majd a 8. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,447 g cím szerinti terméket kaptunk, op.: 155-178°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 601 (M+l)

NMR spektrum adatai (CD₃OD) : 2,1-2,2 (m, 4H) , 2,6 (m, 2H) , 2,9-3,0 (m, 1H) , 3,1-3,3 (m, 9H) , 3,6-3,8 (m, 7H) ,

4,8 (d, 1H, J=4 Hz), 7,1 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,2 (d, 1H, J=2,8

Hz), 7,3 (d, 1H, J=2,8 Hz), 7,4-8,1 (m, 5H).

	Elemzés	a C₃₁H	₃₄C1₂N₂O₄S. HCI.	0,5 H₂O képlet alapján
számított	: C:	58,36	%, H: 5,53 %,	N: 4,39 %;
talált:	C:	57,22	%, H: 5,57 %,	N: 3,99 %.
	20. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-fluor-3-piridil/-piperidino)-propil] -6-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-lon-hidroklorid előállítása

0,38 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,47 g 4-(2—fluor-3-piridil)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket kromatografálással tisztítottuk, majd a 8. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,25 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 99-148°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 542 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃OD) : 2,1 (m, 4H) , 2,5-2,6 (m, 2H) , 2,9 (m, 1H) , 3,1-3,2 (m, 5H) , 3,6-3,8 (m, 6H) , 4,8 (d, 1H, J=4 Hz), 6,7-7,5 (m, 6H) , 7,8-8,1 (m, 3H) .

Elemzés a C₂₈H₃₀Cl₂N₃O₂F. HCI. H₂0 képlet alapján:

számított: C: 58,35 %, H: 5,57 %, N: 7,04 %;

talált: C: 57,99 %, H: 5,47 %, N: 7,18 %.

21. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-acetamido-4-fenil-piperidino)-propil] -6-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,38 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,29 g 4-acetamido-4-fenil-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket kromatografálással » * ·

-85tisztítottuk, majd a 8. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,7 g cím szerinti terméket kaptunk, op.: 182-210°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 580 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃OD) : 2,1 (s, 3H) , 2,3 (m,

2H) , 2,9	(m, 1H)	, 2,6	(m,	2H), 2,7-3,0 (m,	3H) ,	3,1-3,3 (m,
7H) , 3,6·	-3,7 (m,	3H) ,	3, 95	' (s, 3H) , 4,9 (m,	1H)	, 6,7 (dd, 1H
J=8 és 2	Hz), 6,	9 (d,	1H,	J=2 Hz), 7,2 (d,	1H,	J=2 Hz) , 7,2-
-7,4 (m,	8H), 7,	8 (d,	1H,	J=8 Hz), 7,8-8,1	(m,	3H) .

Elemzés a C₃₂H₃₄C1₂N₃O₃. HCl. H₂O képlet alapján:

számított: C: 60,53 %, H: 6,03 %, N: 6,62 %;

talált: C: 60,47 %, H: 5,93 %, N: 6,43 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 16. példában leírtak szerint állítottuk elő.

22. példa

3-[ 1- (3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-metoxi-3-piridil/-piperidino)-propil] -6-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-lon-hidroklorid előállítása

0,38 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,60 g 4-(2-metoxi-3-piridil)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket kromatografálással tisztítottuk, és a 8. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,26 gcím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 135-194°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 554 (M+l).

-86NMR spektrum adatai (CD₃OD) : 1,9-2,1 (m, 4H) , 2,6

(m, 2H),	2,9-3, 1	(m, 8H) , 3, 6-3, 8 (m,	4H)	3, 8	(s, 3H), 4,0
(s, 3H),	4,8 (d,	1H, J=4 Hz) , 6,7-8,1	(m,	9H)	•
	Elemzés	a C₃₀H₃₃Cl₂N₃O₃. 1,5 HCI.	0,5	H₂O képlet a-
lapj án:
számított	: C:	58,29 %, H: 5,79 %,	N	: 6,	80 %;
talált:	C:	58,25 %, H: 5,71 %,	N	: 6,	68 %.
	A kiindulási anyagként felhasznált	3- (3,4-diklór-

-fenil)-3-(5-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 16. példában leírtak szerint állítot tűk elő.

23. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/6-metoxi-2-(meti1-1 i

o)-3-piridil/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,38 g 3-(3, 4-diklór-fenil)-3-(5-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,23 g 4-(2-/metil-tio/-3-piridil)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket kromatografálással tisztítottuk, majd a 8. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,38 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 122-158°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 570 (M+l)

NMR spektrum adatai (CD₃OD) : 2,0-2,2 (m, 4H) , 2,5-2,7 (m, 2H) , 2,7-2,9 (m, 4H) , 3,1-3,3 (m, 4H) , 3,6-3,8 (m,

5H), 4,8 (d, 1H, J=4/3 Hz), 6,7-7,2 (m, 5H) , 7,5-8,5 (m, 4H) .

Elemzés a C₃₀H₃₃Cl₂N₃O₂S. 2,0 HCI. 1,0 H₂O képlet alapj án:

számított:

C: 54,47 %

H: 5,64 %

N: 6,35 %;

·· · ···· *· ·· ···· · · * · • · · · · · ··

9 9 9 9 9 · ··<· ··· · ·· 99

-87talált: C: 54,22 %, H: 5,52 %, N: 6,27 %.

24. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-(metil-szulfinil) -3-piridil/-piperidino)-propil] -6-metoxi-2-metil-2,3-dihidro

-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,33 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. pél dában leírtakhoz hasonlóan 0,423 g 4-(2-/metil-szulfinil/-3-piridil)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket kromatografálással tisztítottuk, majd a 8. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,26 g cim szerinti vegyületet kaptunk, op. : 120-182°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 586 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃OD) : 2,0-2,3 (m, 4H) , 2,6 (m, 2H) , 2,9 (m, 5H) , 3,2-3,3 (m, 4H) , 3,6-3,9 (m, 8H) , 4,8 (m, 1H) , 6,7-7,3 (m, 5H) , 7,5-8,1 (m, 3H) , 8,7 (széles, 1H) .

Elemzés a C₃₀H₃₃Cl₂N₃O₃S. 2,0 HC1 . 1,0 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 53,18 %, H: 5,50 %, N: 6,20 %;

talált: C: 53,39 %, H: 4,49 %, N: 6,53 %.

25. példa

3-[ 1- (3,4-Diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil] -6-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izolndol-l-on-hidroklorid előállítása · ···· ·· ·· ···· 9 9 · * » · » »·· ·· «··· ··» · ·· ·«

-880,59 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,27 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket kromatografálással tisztítottuk, majd a 8. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,26 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 154-180°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 539 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1, 73-1,77 (m, 2H) ,

2,0 (m, 1H), 3,79 (két csúcs, 3H), 5,46 (d, 1H, J=9,5 Hz),

6,98 (d, 1H, J=8 Hz), 7,03 (m, 2H) , 7,17-7,58 (m, 7H) , 7,82 (d, 1H, J=8 Hz).

	Elemzés	a C₃₀H	32CI2N2O3	. 2,0	HCI	képlet	alapj án:
számított	: C:	58,83	%, H:	5,59	%,	N: 4,57	0. °)
talált:	C:	58,39	%, H:	5, 60	0. ⁰ r	N: 4,66	Q. O ·
	26. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/metil-amino-karbonil/-4-/2-oxo-piperidino/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-6-metoxi-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,767 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,767 g 4-(metil-amino-karbonil)-4-(2-oxo-piperidino)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk a 8. példában leírt módon. 0,714 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 180-185°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 601 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1, 64-1,79 (m, 4H) ,

2,80 (m, 1H) , 3,04 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H) , 4,77 • ·

-89(d, 1H, J=3 Hz), 6,76 (d, 1H, J=8 Hz), 7,0 (s, 1H), 7,17 (d,

1H, J=6,7 Hz), 7,34 (m, 1H) , 7,54 (m, 1H), 7,82 (m, 1H) .

Elemzés a C₃₁H₃₈C1₂N₄O₄. 1,5 HCI. 0,5 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 55, 97 %, H: 6,14 %, N: 8,02 %;

talált: C: 55,62 %, H: 6,11 %, N: 7,81 %.

A reagensként felhasznált 4-(metil-amino-karbonil)-4-(2-oxo-piperidino)-piperidint a következőképpen állítottuk elő:

a) 8-Benzil-l, 3, 8-triaza-spiro[ 4.5] dekán-2, 4-dion előállítása:

488,5 g ammónium-karbonát és 70,0 g nátrium-cianid

700 ml víz és 700 ml etanol elegyével készített szuszpenziójához mechanikus keverés közben, egy részletben 100 g 1-benzil-4-piperidont adtunk. A reakcióelegyet 16 órán át 60°C-on kevertük. A szervetlen sók fokozatosan feloldódtak, majd kristályos spirohidantoin-vegyület képződött. Az elegyet szó bahőmérsékletre hűtöttük, a szilárd anyagot kiszűrtük, 2 liter meleg vízzel mostuk, és 2 liter 80 %-os etanolból átkris tályosítottuk. A kapott anyagot etanollal mostuk, és csökken tett nyomáson 50°C-on szárítottuk. Fehér szilárd anyag formájában 122 g hidantoin-vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 260 (M+l).

NMR spektrum adatai (DMSO-d₆) : 10,64 (széles s,

1H) , 8,45 (széles s, ' 1H) , 7,29 (m, 5H) , 3,48 (s, 2H) , 2,69 (m, 2H) , 2,28 (m, 2H) , 1,81 (m, 2H) , 1,51 (m, 2H) .

b) 4-Amino-l-benzil-4-karboxi-piperidin előállítás

40,0 g, a fentiek szerint kapott hidantoin-vegyület és 32,4 g lítium-hidroxid-monohidrát 500 ml vízzel készített oldatát 40 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, a kivált fehér csapadékot kiszűrtük, és a szürletet bepároltuk. A koncentrátum pH-ját tömény vizes sósavoldattal 12-ről 5-re állítottuk, és a kapott oldatot szárazra pároltuk. A maradékot metanolban szuszpendáltuk. A kivált fehér csapadékot kiszűrtük, metanollal mostuk, és levegőn szárítottuk. Fehér szilárd anyag formájában 32,7 g cím szerinti aminosavat kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 235 (M+l).

NMR spektrum adatai (DMSO-d₆) : 7,40 (m, 5H) , 3,89 (m, 2H), 2,92 (m, 4H) , 2,12 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H) .

c) 4-Amino-l-benzil-4-(etoxi-karbonil)-piperidin előállítása:

23,0 g, a fentiek szerint kapott aminosav 400 ml etanollal készített szuszpenziójába 0°C-on 43,0 ml tionil-kloridot csepegtettünk. Átlátszó oldat képződött. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítettük, 5 órán át visszafolyatás közben forraltuk, ezután éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékról két alkalommal toluolt pároltunk le. A kapott olajos anyagot vízben oldottuk, az oldat pH-ját 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal

3-ra állítottuk, ezután az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítettük, és diklór-metánnal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, szárítottuk és bepároltuk. Olajos anyagként 21,5 g észtert kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 263 (M+l).

• ·

-91NMR spektrum adatai: 7,28 (m, 5H) , 4,17 (q, 2H,

J=7,l Hz), 3,52 (s, 2H), 2,50 (, 4H) , 2,13 (m, 2H) , 1,54 (m,

4H), 1,27 (t, 3H, J=7,l Hz).

d) l-Benzil-4-(5-klór-valeramido)-4-(etoxi-karbonil) -piperidin előállítása:

20,3 g, a fentiek szerint kapott aminosav-észter és 13,1 ml piridin 250 ml diklór-metánnal készített, 0°C-os oldatába 13,2 g 5-klór-valeril-klorid 50 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtettük. 20 percen belül sűrű szuszpenzió képződött. Az elegxyet éjszakán át szobahőmérsékleten tartottuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítottuk. A szuszpenzióból átlátszó, kétfázisú oldat képződött. A szerves fázist elválasztottuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük és bepároltuk. A kapott halványbarna, félig szilárd anyagot éterben szuszpendáltuk, és a szuszpenziót szűrtük. 16,8 g cím szerinti amidot kaptunk fehér szilárd anyag formájában. Tömegspektrum: m/z = 381 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃OD) : 7,28 (m, 5H) , 4,11 (q, 2H, J=7,l Hz), 3,55 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,05 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 1,21 (t, 3H, J=7,l Hz).

e) l-Benzil-4-(etoxi-karbonil)-4-(2-oxo-piperidino)-piperidin előállítása:

16,8 g, a fentiek szerint előállított amid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát fecskendővel 2,1 g nátrium-hidrid 150 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójába juttattuk. Az elegyet éjszakán át kevertük, majd vízzel elbontottuk, a tetrahidrofuránt lepároltuk, a maradékot víz-92zel hígítottuk, és diklór-metánnal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyers terméket kromatografáltuk, eluálószerként 97:3 és

95:5 között grádiens-szerűen változó arányú diklór-metán/metanol elegyeket használtunk. Szilárd anyag formájában 13,2 g l-benzil-4-(etoxi-karbonil)-4-(2-oxo-piperidino)-piperidint kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 345 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃OD) : 7,30 (m, 5H) , 4,11 (q,

2H,	J=7,1 Hz),	3,	54 (s, 2H),	3,	44 (m, 2H),	2,66 (m, 2H) ,	2, 52
(m,	2H) , 2,32	(m,	2H), 2,20	(m,	2H), 2,01	(m, 2H) , 1,85	(m,
2H) ,	, 1,74 (m,	2H)	, 1,20 (t,	3H,	J=7,1 Hz) .

f) 4-(Etoxi-karbonil)-4-(2-oxo-piperidino)-piperidin előállítása:

12,4 g l-benzil-4-(etoxi-karbonil)-4-(2-oxo-piperidino)-piperidin 150 ml etanollal készített oldatához 2,0 g 20 %-os palládium/csontszén katalizátort adtunk, és az elegyet éjszakán át 1 bar hidrogénnyomáson kevertük. A reakcióelegyet diatómaföldön keresztül szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. Viszkózus olaj formájában 9,1 g 4-(etoxi-karbonil)-4-(2-oxo-piperidino)-piperidint kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 255 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃OD) : 4,13 (q, 2H, J=7,l),

3,44 (m, 2H) , 2,95 (m, 4H) , 2,32 (m, 2H) , 2,19 (m, 2H) , 1,8.8 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,23 (t, 3H, J=7,1 Hz).

g) 1-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(etoxi-karbonil)-4- (2-oxo-piperidino)-piperidin előállítása:

8,8 g N-(benzil-oxi-karbonil)-szukcinimid és 5,4 ml trietil-amin 150 ml diklór-metánnal készített oldatához 9,0 g • * • ♦· • 4 · · · • ··« ·· * · · » ·

-931-(benzil-oxi-karbonil)-4-(etoxi-karbonil)-4-(2-oxo-piperidi no)-piperidin és 25 ml diklór-metán elegyét adtuk. 1,5 óra elteltével a reakcióelegyet egymás után 1,0 N vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk és bepá roltuk. Halványsárga szilárd anyagként 11,6 g 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-(etoxi-karbonil)-4-(2-oxo-piperidino)-piperidint kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 389 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃/CF₃COOH) : 7,37 (m, 5H) ,

5,16	(s,	2H), 4,28	(q, 2H, J=7,l	Hz) ,	4,09 (m,	2H) ,	3,40 (m,
2H) ,	3,28	(m, 2H),	2,53 (m, 2H),	2,34	(m, 2H),	1, 83	(m, 6H) ,
1,30	(t,	3H, J=7, 1	Hz) .

h) 1-(Benzil-oxi-karbonil)-4~karboxi-4-(2-oxo-pipe ridino)-piperidin előállítása:

11,4 g 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-(etoxi-karbonil)-4-(2-oxo-piperidino)-piperidin, 150 ml tetrahidrofurán, 50 ml 1,0 N vizes nátrium-hidroxid oldat és átlátszó oldat képződéséhez szükséges mennyiségű metanol elegyét 10 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet betöményítettük, a kapott vizes oldatot vízzel hígítottuk, majd diklór-metánnal extraháltuk. így 3,7 g reagálatlan kiindulási anyagot nyertünk vissza. A vizes fázist 1,0 N vizes sósavoldattal pH 3-ra savanyítottuk, és diklór-metánnal extraháltuk

A szerves extraktumokat egyesítettük, vízzel mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott halványsárga szilárd anyagot éterben szuszpendáltuk, és a szuszpenziót szűrtük. Fehér szilárd anyag formájában 6,3 g cím szerinti savat kaptunk.

Tömegspektrum: m/z = 361 (M+l).

···· ·· • · · ·» •94NMR spektrum adatai (CDC1₃/CF₃COOH) : 7,37 (m, 5H) ,

5,17 (s, 2H) , 4,11 (m, 2H) , 3, 45-3, 32 (m, 4H) , 2,55 (m, 2H) ,

2,37 (m, 2H) , 1,94-1,70 (m, 6H) .

i) 1-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(metil-amino-karbonil)-4-(2-oxo-piperidino)-piperidin előállítása:

1,45 g 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-karboxi-4-(2-oxo-piperidino)-piperidin, 0,32 g metilamin-hidroklorid, 0,59 g 4-(dimetil-amino)-piridin, 0,67 ml trietil-amin és 0,92 g 1-(3-/dimetil-amino/-propil) -3-etil-karbodiimid-hidroklorid 20 ml diklór-metánnal készített oldatát éjszakán át kevertük. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítottuk, és egymás után 1,0 N vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mostuk. Az elkülönített szerves fázist szárítottuk és bepároltuk. 1,37 g cím szerinti vegyületet kaptunk további tisztítást nem igénylő fehér szilárd anyag forrnáj ában.

NMR spektrum adatai (CD₃OD) : 7,35 (m, 5H) , 5,11 (s,

2H), 3,71 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,96 (m, 4H) .

j) 4- (Metil-amino-karbonil)-4-(2-oxo-piperidino)-piperidin előállítása:

Ezt a vegyületet 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-(metil-amino-karbonil)-4-(2-oxo-piperidino)-piperidinből állítottuk elő a 10. példa c) pontjában leírthoz hasonló eljárással. Tömegspektrum: m/z = 241 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃OD) : 3,41 (m, 2H) , 3,19 (m,

2H), 3,05 (m, 2H), 2,89 (m, 2H) , 2,69 (s, 3H), 2,16 (m, 2H),

2, 00 (m, 4H) .

-9527. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-piperidino/-piperidino)-propil] -6-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,366 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,176 g 4-(2-oxo-piperidino)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket kromatografálással tisztítottuk, majd a 8. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,158 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 154-156°C. Tömegspektrum: m/z = 544 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃OD) : 2,3 (m, 13H) , 3,4 (s,

3H), 4,5 (m, 1H), 4,8 (d, 1H, J=3,8 Hz), 6,71 (dd, 1H, J=2 és

8,4 Hz), 6,9 (d, 1H, J=2 Hz), 7,13 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,24 (m, 2H), 7,77 (d, 1H, J=8,4 Hz).

Elemzés a Ω₂₉Η₃₅Ω1₂Ν₃Ο₃. 1,0 HCl. 1,1 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 59, 95 %, H: 6,24 %, N: 7,23 %;

talált: C: 57,97 %, H: 6,24 %, N: 6,73 %.

28. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil] -7-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,95 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(4-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,44 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket kromatografálással tisztítottuk, és a 8. példában leírt módon hidroklorid-sóvá ···· ··

-96alakítottuk. 0,838 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 163-185°C. Tömegspektrum: m/z = 539 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1,78 (m, 2H) , 2,10 (m, 1H), 2, 98-3,22 (két csúcs, 3H), 3,77 (s, 3H) , 4,77 (m,

1H) , 5,45 (m, 1H) , 6, 69-7,58 (m, UH) .

Elemzés a C₃₀H₃₂Cl₂N₃O₂. 1,0 HCI. 1,0 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 60, 66 %, H: 5,94 %, N: 4,71 %;

talált: C: 60,67 %, H: 5,94 %, N: 4,71 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(4-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) 2-Metoxi-N-metil-benzamid előállítása:

g 2-metoxi-benzoil-klorid 50 ml tetrahidrofurán nal készített oldatához 0°C-on 12 g metilamin vizes oldatát adtuk. 15 perces keverés után a reakcióelegyet szobahőmérsék letre hagytuk melegedni, 7 napig szobahőmérsékleten kevertük majd vízzel hígítottuk. Az elegyet etil-acetáttal és diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, víz zel mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A kapott olajos maradékot csökkentett nyomáson desztilláltuk. A cím szerinti ami dót kaptuk; fp . : 160°C/225 Hgmm. Tömegspektrum: m/z = 166 (M+l).

NMR	spektrum adatai: 3,	0 (d,	3H,	J=4,8 Hz)	, 3,92
(s, 3H), 6,96	(d, 1H, J=8,4 Hz),	7,04	(m,	1H), 7,41	(m, 1H),
7,90 (széles,	1H), 8,20 (dd, 1H,	J=7,8	és	1,8 Hz) .

b) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -3-hidroxi-7

-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

2,0 g 2-metoxi-N-metil-benzamid 70 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -40°C-on 14,25 ml 1,7 mólos pentános terc-butil-lítium oldatot adtunk. A kapott oldatot 1 órán át -40°C-on kevertük, ezután 30 percre -30°C-ra melegítettük, majd -40°C-ra visszahűtöttük. A reakcióelegyhez 3,3 g 2-(3,4-diklór-fenil)-pent-4-én-karbonsav-etil-észter 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk. Az elegyet 15 percig -40°C-on kevertük, majd 10°C-ra melegítettük, és vizes ammónium-klorid oldattal kezeltük. Az elegyet vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyers terméket kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 30:1 arányú diklór-metán/metanol elegyet használtunk. 0,78 g kívánt alkoholt kaptunk. Tömeg-

spektrum:	m/z = 392 (M+l). NMR spektrum adatai: 1,90 (m,	1H) , 2,16	(m,	1H) ,
3,96 (s,	3H), 3,38 (dd, 1H, J=12 és 3,41	Hz), 3,77	(s,	3H) ,
4,87 (m,	2H), 5,44 (m, 1H), 6,4 (d, 1H,	J=7,5 Hz),	6,7	(d,
1H, J=7,5	Hz), 7,05 (dd, 1H, J=8,4 és 2	Hz), 7,31	(m,	3H) .

c) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil) -but-3-enil] -7-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

0,4 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -3-hidroxi-7-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on 0,78 ml trifluor-ecetsavval készített oldatához 1,6 ml trietil-szilánt adtunk, és a reakcióelegyet 16 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Ezután az illékony anyagokat lepároltuk, és a maradékról toluolt pároltunk le. A kapott anyagot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 7:1 srá-9899 · ···· 99 99

9 9 9 *9 9 · • 9 9 ··· 9« • 9 · 9 · 9 β

9999 999 9 99 99 nyú hexán/izopropanol elegyet használtunk. 0,37 g dezoxi-vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 376 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,68 (m, 2H), 3,05 (s, 3H),

3,39 (m, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 4,6 (m, 1H) , 5,08 (m, 2H) , 5,69 (m, 1H) , 6,37-7,53 (m, 6H) .

d) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

0,35 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -7-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 2. példa d) pontjában leírtak szerint kezeltünk. A kapott anyagot kromatografálással tisztítottuk. 0,25 g aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 378 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,89, 3,17 (két csúcs, 3H),

3,91 és 3,94 (két csúcs, 3H) , 4,6 (m, 1H) , 6,2-7,56 (m, 6H) .

29. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil] -5-fluor-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

2,05 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(6-fluor-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 1,0 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket kromatografálással tisztítottuk, majd a 8. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítottuk. 2,05 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 160-205°C. Tömegspektrum'· m/z = 527 (M+l) .

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1,78 (m, 2H) , 2,17 (m, 1H) , 3,12 (s, 3H) , 4,89 (m, 1H) , 6,88 (d, 1H, J=8,3 Hz),

7,10-7,59 (m, 9H), 7,84 (d, 1H, J=8,7 Hz).

• · • · · ··· ·· • · · · · · ···· ··· · ·· ··

-99Elemzés a C₂₉H₂₉C1₂N₂O₂F. 1,0 HCl. 1,0 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 59, 85 %, H: 5,54 %, N: 4,81 %;

talált: C: 60,15 %, H: 5,39 %, N: 4,81 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(6-fluor-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) N-metil-4-fluor-benzamid előállítása:

Ezt a vegyületet a 28. példa a) pontjában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy 2-metoxi-benzoil-klorid helyett 4-fluor-benzoil-kloridot használtunk A terméket kristályosítással tisztítottuk. 9,56 g fehér, kristályos terméket kaptunk, op.: 117-122°C. Tömegspektrum: m/z = 154 (M+l).

b) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -5-fluor-3-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

Ezt a vegyületet a 2. példa b) pontjában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy N-metil-benzamid helyett 1,53 g N-metil-4-fluor-benzamidot használtunk. A nyers terméket kromatografálással tisztítottuk, eluá lőszerként 10:1 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk A kapott anyagot hexánban szuszpendáltuk, és a szuszpenziót szűrtük. 2,31 g szilárd anyagot kaptunk, op.: 144-156°C. Tömegspektrum: m/z = 380 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,92 (m, 1H) , 2,73 és

2,92 (két csúcs, 3H) , 3,32 (m, 1H) , 4,91 (m, 2H) , 5,45 (m,

1H), 6,33-7,52 (m, 6H).

···· ·· · · • · · · • · · · · · • · · · · • ·· ··

-100c) 3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -2-metil-2,3

-dihidro-5-fluor-lH-izoindol-l-on előállítása:

2,29 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -5-fluor

-3-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 2. példa c) pontjában leírtak szerint kezeltünk. A nyers terméket kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 7:1 arányú hexán/ izopropanol elegyet használtunk. Szilárd anyag formájában

2,11 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -2-metil-2,3-dihid ro-5-fluor-lH-izoindol-l-ont kaptunk. Tömegspektrum: m/z 364 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 2,08 (m, 1H) , 2,73 (m,

1H), 3,24 és 3,39 (két csúcs, 3H), 3,51 (m, 1H), 4,6 (dd, 1H

J=15 és 3,8 Hz), 4,96 (m, 1H) , 5,17 (m, 2H) , 5,72 (m, 1H) ,

6,44-7,8 (m, 6H).

d) 3-(3, 4-Diklór-fenil)-3-(6-fluor-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil) -but-3-enil] -2-metil-2,3-di hidro-5-fluor-lH-izoindol-l-ont a 2. példa d) lépése szerint kezeltünk. 2,1 g aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z - 366 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 3,06 és 3,2 (két csúcs, 3H), 4,03 (m, 2H), 4,67 (dd, 1H, J=14 és 3,5 Hz),

6, 34-7, 83 (m, 6H) , 9,78 (s, 1H) .

30. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil] -5-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása • · · ·

0,59 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(6-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,26 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket kromatografálással tisztítottuk, és a 8. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,418 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 145-172°C. Tömegspektrum: m/z = 539 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1,78 (m, 2H) , 2,17 (m, 1H), 3,21 (s, 3H) , 4,80 (s, 1H) , 6,73-7,58 (m, UH) .

Elemzés a C₂₉H₂₉C1₂N2O₂F. 1,0 HC1. 1,0 H₂0 képlet alapj án:

számított: C: 60, 66 %, H: 5,94 %, N: 4,72 %;

talált: C: 60,77 %, H: 5,70 %, N: 4,93 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(6-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) 4-Metoxi-N-metil-benzamid előállítása:

A 28. példa a) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 2-metoxi-benzoil-klorid helyett 10 g 4-metoxi-benzoil-kloridot használtunk. Szilárd anyag formájában 7,22 g amidot kaptunk, op.: 111-113°C. Tömegspektrum: m/z = 166.

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 3,0 (d, 3H, J=4,9 Hz), 3,84 (s, 3H) , 6,90 (m, 2H) , 7,74 (m, 2H) .

A 28. példa b) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-metoxi-N-metil-benzamid helyett 1,65 g 4-metoxi-N-metil-benzamidot használtunk. A nyers

-102terméket kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 10:1 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. 0,89 g alkoholt kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 392 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 2,49 (m, 1H), 2,61 (s,

3H), 3,10 (m, 1H), 3,24 (dd, 1H, J=12 és 2,9 Hz), 3,94 (s,

3H) ,	4,90 (m, 2H)	, 5,5 (m,	1H) ,	6,34 (dd, 1H,J=8,3 és	2 Hz) ,
6, 61	(d, 1H, J=2	Hz), 6,94	(dd,	1H, J=8,3 és 2,2 Hz),	7, 06
(d,	1H, J=8,3 Hz)	, 7,19 (d,	1H,	J=2 Hz), 7,38 (d, 1H,	J=8, 3

Hz) .

c) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil) -but-3-enil] -5-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil) -but-3-enil] -5-f luor-3-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 2. példa c) pontjában leírtak szerint kezeltünk. A nyers terméket kromatografáltuk, eluálószerként 7:10 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. 1,47 g dezoxi-vegyületet kaptunk. Tömegspektrum:

m/z = 376 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 2,08 (m, 2H) , 3,6 (s, 3H) , 3,51 (m, 1H) , 4,6 (m, 1H) , 4,96 (m, 2H) , 5,57 (m, 1H) ,

6,19 (d, 1H, J=2 Hz), 6,87-7,71 (m, 5H) .

d) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(6-metoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -5-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 2. példa d) pontjában leírtak szerint kezeltünk. 0,6 g aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 378 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 3,98 és 3,2 (két csúcs, 3H), 4,03 (m, 2H), 4,61 (dd, 1H, J=21 és 3,5 Hz), 6,0 • ·

(d, 1H, J=2 Hz), 6, 73-7, 75 (m, 5H) , 9,66 és 9,74 (két csúcs,

1H) .

31. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-acetamido-4-fenil-piperidino)-propil] -7-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,20 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,14 g 4-acetamido-4-fenil-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket kromatografálással tisztítottuk, majd a 8. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,27 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 185-205°C. Tömegspektrum: m/z = 566 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 2,88 (m, 1H) , 2,96 (s, 3H), 4,79 (d, 1H, J=3,5 Hz), 6,86 (m, 2H), 7,09 (d, 1H,

J=l,8 Hz), 7,20-7,47 (m, 8H).

Elemzés a C₃₁H₃₃C1₂N₃O₂. 1,0 HC1. 1,5 H₂0 képlet alapj án:

számított: C: 59,10 %, H: 5,91 %, N: 6,67 %;

talált: C: 59,51 %, H: 5,63 %, N: 6,23 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil) -but-3-enil] -7-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

1,8 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -7-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on 25 ml diklór-metánnal készített, 0°C-ra hűtött oldatához 16,7 ml 1,0 mólos diklór-me• ·

-104tános bór-tribromid oldatot adtunk. A reakcióelegyet 10 percig kevertük, majd 18 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és vízzel hígítottuk. Az elegyet diklór-metánnal extraháltuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 60:1 arányú diklór-metán/izopropanol elegyet használtunk. 1,44 g hidroxi-vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 362 (M+l).

NMR spektrum adatai: 1,76 (m, 3H), 2,75 (m, 1H),

4,66 (m, 2H) , 5,74 (m, 1H) , 6,55-7,48 (m, 6H) .

b) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

1,38 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -2-metil-2,3-dihidro-7-hidroxi-lH-izoindol-l-ont a 2. példa d) lépésében leírtak szerint kezeltünk. 0,2 g aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 364 (M+l).

NMR spektrum adatai: 3,04 (s, 3H) , 4,02 (m, 1H), 4,69 (d, 1H, J=3,7 Hz), 6,68 (dd, 1H, J=8,3 és 2,2 Hz), 6,9 (d, 1H, J=8,25 Hz), 6,96 (d, 1H, J=2,18 Hz), 7,06 (d, 1H,

J=7,5 Hz), 7,2 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,79 (s,

1H) .

. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-piperidino/-piperidino)-propil] -7-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,31 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. pél• ·

-105dában leírtakhoz hasonlóan 0,156 g 4-(2-oxo-piperidino)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket kromatográfálással tisztítottuk, és a 8. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,378 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op: 230-240°C. Tömegspektrum: m/z = 530 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1,69 (m, 5H) , 3,36 (s, 3H), 3,6 (m, 3H), 4,55 (széles, 1H) , 4,76 (d, 1H, J=3

Hz), 6,81 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J=l,7 Hz), 7,37 (m, 3H).

Elemzés a C₂₈H₃₃C1₂N₃O₃. 1,2 HC1. 1,0 H₂0 képlet alapj án:

számított: C: 56, 73 %, H: 6,16 %, N: 7,09 %;

talált: C: 56,71 %, H: 5,91 %, N: 7,06 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(23,4-diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -7-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-onból (a 28. példa c/ pontjában leírtak szerint kapott termék) állítottuk elő a 31. példa a)-b) pontjaiban ismertetett eljárással.

A reagensként felhasznált 4-(2-oxo-piperidino)-piperidint a WO 94/10146 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés 8. példájában leírtak szerint állítottuk elő.

33. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -7-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,31 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,156 g 4-(2-oxo-perhidro-pirimi-

-10 6din-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket kromatografálással tisztítottuk, és a 8. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,378 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 225-240°C. Tömegspektrum: m/z = 531 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1,60 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 2,98 (s, 3H) , 4,37 (széles, 1H) , 4,76 (d, 1H, J=3,5

Hz), 6,82 (m, 2H), 7,37 (m, 4H).

Elemzés a C₂₇H₃₂C1₂N₄O₃. 1,2 HC1. 1,0 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 54, 66 %, H: 5,98 %, N: 9,44 %;

talált: C: 54,70 %, H: 5,76 %, N: 9,15 %.

34. példa

3-[ 1- (3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,15 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(4-izopropil-2-metil-3-OXO-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtához hasonlóan 0,068 g 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket nem tisztítottuk kromatografálással, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk a 8. példában leírt módon. 0,08 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 180-200°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 573 (M+l).

NMR spektrum adatai: 1,14 (m, 6H), 1,77 (széles,

4H), 2,17 (m, 2H), 2/98 (s, 3H), 4,32 (m, 1H), 4,74 (m, 1H),

6,76-7,02 (m, 3H) , 7,34-7,55 (m, 3H) .

Elemzés a C₃₀H₃₈Cl₂N₄O₃. 1,0 HC1. 2,0 H₂O képlet alapj án:

-107·« · ···· ·· · · • · · · · · * • · ···· · · Ζ·. ··· · ·· ·· számított: C: 55, 77 %, Η: 6,71 %, Ν: 8,67 %;

talált: C: 55,91 %, Η: 6,45 %, Ν: 8,44 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(4-izopropoxi-2-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -7-izopropoxi-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

0,3 g, a 31. példában leírtak szerint előállított

3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -7-hidroxi-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 42. példa a) lépésében leírt módon kezeltünk. A kapott nyers terméket kromatografáltuk, eluálószerként 2:1 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. 0,225 g izopropil-étert kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 404.

NMR spektrum adatai: 1,34 (m, 6H) , 2,7 (t, 2H,

J=7,8 Hz), 3,04 (s, 3H), 3,37 (m, 1H) , 4,6 (m, 2H), 5,09 (m,

2H), 5,71 (m, 1H), 7,01 (m, 6H).

b) 3- (3,4-Diklór-fenil)-3-(4-izopropoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása :

0,22 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -7-izopropoxi-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 2. példa d) pontjában leírtak szerint kezeltünk. A nyers terméket kromatografáltuk. 0,16 g aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z =

406 (M+l).

NMR spektrum adatai: 1,33 (m, 6H), 2,97 (s, 3H) ,

4,0 (m, 1H) , 4,54 (m, 2H) , 7,06 (m, 6H) , 9,74 (s, 1H) .

. példa • · ·

-1083-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -5-izopropoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,50 g 3-(3, 4-diklór-fenil)-3-(6-izopropil-2-metil-3-OXO-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,225 g 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk a 8. példában leírt módon. 0,567 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 160-170°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 573 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1,38 (m, 6H) , 1,83 (széles, 5H) , 3,29 (s, 3H) , 4,82 (m, 1H) , 6, 74-6, 97 (m, 2H) ,

7,18-7,64 (m, 4H) .

Elemzés a C₃₀H₃₈Cl₂N₄O₃. 1,0 HC1. 1,5 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 56,56 %, H: 6,64 %, N: 8,79 %;

talált: C: 56,49 %, H: 6,40 %, N: 8,78 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(6-izopropoxi-2-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása során a 30. példa c) pontja szerint előállított 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -5-metoxi-3-metil-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-ont a 31.

példa a) pontjában leírt módon a megfelelő alkohollá alakítottuk, majd ezt a vegyületet a 42. példa a) és b) pontjában leírtak szerint tovább reagáltattuk.

36. példa

-10 93-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil] -5-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidrokklorid előállítása

1,0 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(6-hidroxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,7 g 4-acetamido-4-fenil-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket kromatografálással tisztítottuk, majd a 8. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,94 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 203-233°C. Tömegspektrum: m/z = 566 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 2,98 (s, 3H) , 3,54 (m, 1H) , 4,75 (m, 1H) , 6,90 (m, 2H) , 7,10 (d, 1H, J==l,8 Hz),

7,22-7,4 (m, 8H).

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(6-hidroxi-2-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 31. példa a) és b) pontjában leírt reakciókkal állítottuk elő a 30. példa c) pontjában ismertetett 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -5-metoxi-2-metil-2, 3-dihidro-izoindol-l-onból.

37. példa

3-[ 1-Metil-l-(3,4-diklór-fenil)-3-(4-acetamido-4-fenil-piperidino)-propil] -2-metil-2, 3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,35 g, az alábbiakban ismertetett módon előállított 3-metil-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet (A izomer) a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,25 g 4-acetamido-4-fenil-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket kromatografálással

-1 Ki-

tisztítottuk, majd a 8. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,354 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 195-225°C. Tömegspektrum: m/z = 564 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,0 (s, 3H) , 1,91 (s,

1H), 2,50 (s, 3H), 2,98 (m, 4H), 3,37 (m, 2H) , 7,22-7,72 (m,

10H), 7,79 (s, 1H), 8,13 (s, 1H).

Elemzés a C₃₂H₃₅C1₂N₃O2. 1,0 HCl. 2,0 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 60,33 %, H: 6,33 %, N: 6,59 %;

talált: C: 60,09 %, H: 5,97 %, N: 6,28 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-metil-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) 3-[ 1-Metil-l-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -3-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

Ezt a vegyületet a 28. példa b) pontjában leírt eljárással állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy 2-metoxi-N-metil-benzamid helyett N-metil-benzamidot, 2-(3,4-diklór-fenil)-pent-4-én-karbonsav-etil-észter helyett pedig 2-metil-2-(3,4-diklór-fenil)-pent-4-én-karbonsav-etil-észtert használtunk. Tömegspektrum: m/z = 376 (M+l).

		NMR	spektrum adatai (CDC1₃)	: 1,98 és	1,07	(két
csúcs,	3H)	, 2,	22 és 2,77 (két csúcs,	3H) , 2,38	(m,	1H), 3,0
és 3,4	(m,	1H)	, 4,9 (m, 2H) , 5,2 (m,	1H), 6,12	(d,	1H, J=7,6

Hz), 7,17-7,58 (m, 7H).

b) 3-[ 1-Metil-l-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -2me-til-2,3-dihdro-lH-izoindol-l-on előállítása:

• ·

-1113-[ 1-Metil-l-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -3-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 28. példa c) pontjában leírtak szerint kezeltünk. A cím szerinti vegyületet kaptuk. Tömegspektrum: m/z = 360 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 0,95 és 1,00 (két csúcs, 3H), 2,58 és 3,24 (két csúcs, 3H), 4,98 (m, 2H), 6,05 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,17-7,5 (m, 5H), 7,85 (m, 2H).

c) 3-Metil-3-(3, 4-diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

Ezt a vegyületet a 2. példa d) pontjában leírtak szerint állítottuk elő 1,13 g 3-[ 1-metil-l-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -2-metil-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-onból. A termék kromatografálásával két izomer aldehidet különítettünk el, amelyek fizikai állandói a következők:

A izomer: tömegspektrum: m/z = 362 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,37 (s, 3H) , 2,72 (s, 3H) , 2,8 (m, 1H), 3,0 (m, 1H) , 4,77 (s, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 7,28 (m,

1H), 7,43-7,55 (m, 4H), 7,86 (m, 1H) , 9,47 (t, 1H, J=2,3 Hz).

B izomer: tömegspektrum: m/z = 362 (M+l).

NMR	spektrum adatai (CDC1₃) :	1,34	(s, 3H), 2,71	(dd,	1H, J=16
és 2	Hz), 3,0 (s, 3H) , 3,16	(dd,	1H, J=16 és 1,	8 Hz)	, 4,73
(s,	1H) , 6,36 (d, 1H, J=7,7	Hz) ,	7,24-7,56 (m,	4H) ,	7,85 (dd,
1H,	J=8,3 és 0,86 Hz), 9,47	(t, 1H, J=2,3 Hz).
	38. példa
	A 3-[ 1-metil-l-(3,	4-diklór-fenil)-3-(	4-acetamido-4-

-fenil-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoinodol-l-on-hidroklorid másik izomerjének előállítása • ·

-1120,52 g, a 37. példa c) pontja szerint előállított

3-metil-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet (B izomer) a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,36 g 4-acetamido-4-fenil-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket kromatografálással tisztítottuk, majd a 8. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,55 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 200-208 °C. Tömegspektrum: m/z = 564 (M+l).

2,36 (m,	NMR 2H) ,	spektrum adatai: 1,0	(s, 3H), 1,99	(s, 1H), 1H), 5,94
2,7	(m, 2H) , 3,26 (s,	3H) , 4,65	(S,
(d, 1H,	J=7,7	Hz) ,	7,18-7,41 (m,9H)	, 7,54 (d,	1H,	J=8,3 Hz)
7,77 (d,	J=7,5	> Hz)	•
	Elemzés	a C32H35C12N3O2 ·	0 HCI. 1,0	h₂o	képlet a-
lapj án:
számított:	C:	62,09 %, H: 6,18	%, N: 6,	79 %	5
talált:		C:	62,32 %, H: 6,24	%, N: 6,	66 %	•
	39.	példa

3-[ 1- (3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -6-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,23 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-hidroxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,136 g 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk a 8. példában leírt módon. 0,220 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 200-210°C. Tömegspektrum: m/z = 531 (M+l).

• ·· · · · • ·

-113NMR spektrum adatai: 1,0 (s, 3H), 1,99 (s, 1H),

2,36 (m, 2H),2,7 (m, 2H) , 3,26 (s, 3H) , 4,65 (s, 1H) , 5,94 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,18-7,41 (m, 9H), 7,54 (d, 1H, J=8,31

Hz), 7,77 (d, J=7,5 Hz).

Elemzés a C₃₂H₃₅C1₂N₃O₂. 1,0 HCI. 1,5 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 54,51 %, H: 6,09 %, N: 9,41 %;

talált: C: 54,82 %, H: 5,78 %, N: 9,41 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-hidroxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) 3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -6-hidroxi-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

0,25 g, a 16. példa c) pontja szerint előállított

3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -6-metoxi-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 31. példa a) pontjában leírtak szerint reagáltattunk. A kapott terméket toluolból kristályosítottuk. 0,1 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z =

362 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 2,69 (m, 2H) , 3,01 (s, 3H), 3,62 (m, 1H) , 4,7 (d, 1H, J=3,5 Hz), 5,06 (m, 2H) ,

5,73 (m, 1H), 7,15 (m, 6H), 9,8 (s, 1H).

b) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(5-hidroxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihdro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

0, 6 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -6-hidroxi-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 2. példa d) pontjában leírtak szerint reagáltattunk. A kapott terméket kromato• · · ·

-114grafáltuk. 0,4 g cím szerinti aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 364 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,99 (s, 3H), 3,14 (m, 2H),

4,06 (széles, 1H), 4,7 (s, 1H), 7,22 (m, 6H), 9,63 (s, 1H),

9, 81 (s, 1H) .

40. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -6-(dimetil-amino)-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,2 g 3-(3,4-diklór-.fenil)-3-(5-/dimetil-amino/-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,093 g 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk a 8. példában leírt módon.

0,085 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z =

558 (M+l).

NMR spektrum adatai: 1,60 (széles, 3H), 1,78 (széles, 3H), 2,14 (széles, 3H), 2,73 (széles, 3H) , 3,02 (m, 3H), 3,57 (m, 3H), 4,37 (széles, 1H), 4,74 (széles, 1H), 7,27 (m,

6H) .

Elemzés a C₂₉H₃₇C1₂N₅O₂. 2,0 HCl. 2,0 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 52,18 %, H: 6,49 %, N: 10,49 %;

talált: C: 51,·94 %, H: 6,71 %, N: 10,27 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-/dimetil-amino/-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH*··

-115-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) N-metil-3-(dimetil-amino)-benzamid előállítása:

g 3-(dimetil-amino)-benzoesavat a 16. példa a) pontjában leírtak szerint reagáltattunk. A terméket kromatografáltuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. 13 g cím szerinti amidot kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 179 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,97 (d, 3H, J=6,2 Hz), 6,39 (széles, 1H), 6,98 (m, 4H).

b) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -6- (dimetil-amino)-3-hidroxi-2-metil-2, 3-dihidro-izoindol-l-on előállítása :

ml tetrahidrofurán és 6,09 g tetrametil-etilén-diamin elegyéhez -74°C-on 40,4 ml 1,3 mólos szek-butil-lítium oldatot adtunk, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -74°C alatti érték maradjon. A reagens beadagolása után az elegybe - a hőmérsékletet -68°C alatti értéken tartva - 4,46 g N-metil-3-(dimetil-amino)-benzamid 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtettük. A reagens beadagolása után a reakcióelegyet 1,5 órán át -76°C-on kevertük, majd 6,8 g 2-(3,4-diklór-fenil)-pent-4-én-karbonsav-etil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk hozzá. A reakcióelegyet 10 percig -76°C-on kevertük, majd szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és még 18 órán át kevertük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson térfogatának felére bepároltuk, a koncentrátumot 10 %-os vizes sósavoldattal pH 5-re savanyítottuk, majd etil-acetáttal hígítottuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázsokat egyesítettük, • ·· · • · • · · ··· ·» • ···♦·· ···· ··· « ·· ··

-116vízzel mostuk, vízmentes kálium-karbonát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott maradékot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 9:1 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. 1,04 g cím szerinti alkoholt kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 405 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,00 (m, 2H), 2,77 (m, 1H),

3,48 (széles, 1H), 4,88 (m, 4H), 5,47 (m, 2H), 6,91 (m, 12H).

c) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -6-(dimetil-amino)-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

1,0 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -6-(dimetil-amino)-3-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 28.

példa c) pontjában leírtak szerint kezeltünk. 0,3 g dezoxi-vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 389 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,68 (t, 2H, J=8,2), 3,04 (m,

9H), 3,32 (m, 1H), 4,57 (d, 1H, J=3,9 Hz), 5,08 (m, 2H), 5,72 (m, 1H) , 6,98 (m, 6H) .

d) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(5-/dimetil-amino/-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása :

0,3 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -6-(dimetil-amino)-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 2. példa d) lépésében leírtak szerint kezeltünk. A terméket kromatografáltuk. 0,2 g cím szerinti aldehidet kaptunk. Tömegspektrum:

m/z = 391 (M+l).

NMR spektrum adatai? 2,88 (m, 11H), 3,89 (m, 1H),

4,45 (d, 1H, J=3,3 Hz), 6,8 (m, 6H) , 9,61 (s, 1H) .

41. példa

-1173-[ 1- (3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -2-metil-6-(metil-szulfonil)-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,35 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-5-/metil-szulfonil/-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,15 g 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk a 8. példában leírt módon. 0,1 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z =

593 (M+l).

	NMR	spektrum	adatai: 1,	16	(m,	5H), 2,21	(m, 5H) ,
3, 65	(m, 1H),	4,25 (m,	1H), 5,01	(d,	1H,	J=3,9 Hz)	, 6,73 (m
2H) ,	7,21 (m,	1H) , 8,18	(m, 3H) .

Elemzés a C₂₈H₃₄C1₂N₄O₄S. 2,0 H₂O képlet alapján:

számított: C: 53,14 %, H: 6,08 %, N: 8,89 %;

talált: C: 53,58 %, H: 5,73 %, N: 8,56 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-5-/metil-szulfonil/-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) N-Metil-3-nitro-benzamid előállítása:

Ezt a vegyületet a 16. példa a) pontjában leírt eljárással állítottuk elő 30 g 3-nitro-benzoesavból. 18 g amidvegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 259 (M+l).

NMR spektrum adatai: 3,06 (d, 3H, J=4,9 Hz), 6,07 (széles, 1H) , 7,79 (d, 1H, J=8,7 Hz), 8,11 (m, 1H) , 8,36 (d,

l.H, J=2,7 Hz) .

-118b) N-Metil-3-amino-benzamid előállítása:

g N-metil-3-nitro-benzamid 500 ml ecetsavval készített oldatához 50 ml vizes Raney-nikkel szuszpenziót adtunk, és az elegyet 1,75 órán át 3,5 atmoszféra hidrogénnyomáson hidrogéneztük. Ezután a katalizátort kiszűrtük, a szűrletet bepároltuk, és a maradékot diklór-metánban oldottuk. A diklór-metános oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháltuk. A vizes oldatot kálium-karbonát oldattal meglúgosítottuk, és etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A kapott szilárd maradékot etil-acetátból kristályosítottuk. 12,7 g cím szerinti aminvegyületet kaptunk, op.: 115-116°C. Tömegspektrum: m/z = 229 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,97 (d, 3H, J=9,7 Hz), 3,84 (s, 2H) , 6,12 (széles, 1H) , 6,55 (m, 1H) , 6,84 (d, 1H, J=2,9

Hz), 7,27 (d, 1H, J=8,6 Hz).

c) N-Metil-3-(metil-tio)-benzamid előállítása:

ml víz és 12,7 ml tömény vizes sósavoldat elegyéhez 12,7 g N-metil-3-amino-benzamidot adtunk. A kapott szuszpenziót 15 percig kevertük, majd 3,75 g nátrium-nitrit 75 ml vízzel készített oldatát adtuk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét 5°C-on tartva az elegyet 8,93 g nátrium-tiometoxid 100 ml vízzel készített, 5°C-os oldatához adtuk. A beadagolás után a reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on kevertük, majd 15°C-ra hagytuk melegedni. A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A szilárd anyagot etil-acetátból kristályosítottuk. 10,2 g N• * ·

-119metil-3-(metil-tio)-benzamidot kaptunk. Tömegspektrum: m/z =

260 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,47 (s, 3H) , 3,00 (d, 3H, J=3

Hz), 6,06 (széles, 1H), 7,19 (m, 3H).

d) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil) -but-3-enil] -3-hidroxi-6-(metil-tio)-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

6,0 g N-metil-3-(metil-tio)-benzamid 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -74°C-on 19,3 ml 2,5 mólos n-butil-lítium oldatot adtunk. A reakcióelegyet 30 percig -76 °C-on kevertük, majd az elegybe - a hőmérsékletet -73°C alatti értéken tartva - 6,25 g 2-(3,4-diklór-fenil)-pent-4-én-karbonsav-etil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtettük. A reakcióelegyet 35 percig -76°C-on kevertük, ezután 0°C-ra hagytuk melegedni. A reakcióelegyhez 10 %-os vizes sósavoldatot adtunk, és etil-acetáttal hígítottuk.

A vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítottuk. A cím szerinti alkoholt kaptuk. Tömegspektrum: m/z = 505 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 2,51 (m, 5H), 2,75 (s,

3H), 3,14 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,71 (s, 1H), 4,89 (m, 2H),

6,3 (m, 1H) , 6,6 (s, 1H) , 7,32 (m, 4H) .

e) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -3-metil-6-(metil-tio)-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

1,3 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -3-hidroxi-6-(metil-tio)-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 16.

··· ·· • · · • ··· • · * · • ··

-120példa c) pontjában leírtak szerint kezeltünk. 0,5 g dezoxi-vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 392 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 2,51 (s, 3H) , 2,7 (t,

2H, J=7,5 Hz), 3,09 (s, 3H) , 3,4 (m, 1H) , 4,63 (d, 1H, J=3,8

Hz), 5,1 (m, 2H) , 5,71 (m, 1H) , 7,02 (m, 6H) .

f) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-5-/metil-szulfonil/-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása :

Ezt a vesgyületet a 2. példa d) pontjában leírtak szerint állítottuk elő 0,5 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -3-metil-6-(metil-tio)-2,3-dihidro-izoindol-l-onból, azzal a különbséggel, hogy 0,98 g nátrium-perjodátot használtunk. A terméket kromatografáltuk. 0,4 g aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 426 (M+l).

NMR spektrum adatai: 1,58 (s, 1H), 3,08 (m, 8H),

4,12 (m, 1H) , 4,80 (d, 1H, J=3,5 Hz), 6,76 (m, 2H) , 7,25 (m,

1H), 7,78 (m, 1H), 8,25 (m, 2H), 9,82 (s, 1H).

42. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -6-izopropoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,3 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-izopropoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8.

példában leírtakhoz hasonlóan 0,135 g 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk a 8. példában leírt módon. 0,25

-121• · ♦ ··· ·· « ······ ···· «·· · ·· ·· g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 192-200°C. Tömegspektrum: m/z = 573 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1,24 (d, 6H, J=5, 9

Hz), 1,77 (széles, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,73 (széles, 1H) , 3,58 (m, 3H), 4,39 (m, 1H), 4,74 (m, 2H), 7,06 (m, 5H), 7,79 (d,

1H, J=8,4 Hz).

Elemzés a C₃₀H₃₈Cl₂N₄O₃. 2,0 HCI képlet alapján:

számított: C: 55, 74 %, H: 6,24 %, N: 8,67 %;

talált: C: 56,11 %, H: 6,22 %, N: 8,60 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-izopropoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -6-izopropoxi-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

0,4 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -6-hidroxi-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on és tetrahidrofurán elegyéhez 0,05 g nátrium-hidridet adtunk. A kapott oldathoz 0,8 g 2-jód-propánt adtunk, és a reakcióelegyet 24 órán át viszszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. A kívánt étert a kiindulási anyaggal szennyezett állapotban kaptuk. Ezt az anyagot etil-acetátban oldottuk, az oldatot 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk.

0,35 g cím szerinti étert kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 404.

·· ·· ·· • · · ···· · ···· ·· • · • ··· • · • ··

-122NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,32 (d, 6H, J=6,1 Hz), 2,7 (t, 2H, J=7,8 Hz), 3,09 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 5,09 (m, 2H), 5,71 (m, 1H), 7,01 (m, 6H).

b) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(5-izopropoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása

0,55 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil)-6-izopropoxi-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 2. példa d) pontjában leírtak szerint kezeltünk. A terméket kromatografáltuk. 0,3 g cím szerinti aldehidet kaptunk. Tömegspektrum:

m/z = 406 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,33 (s, 1H), 3,01 (m,

6H) , 4,0 (m, 1H),4,6O (m, 2H) , 7,06 (m, 6H) , 9,74 (s, 1H) .

43. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -6-etoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,3 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-etoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,135 g 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk a 8. példában leírt módon. 0,28 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 190-200°C. Tömegspektrum: m/z = 559 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,33 (t, 6H, J=6,9

Hz), 1,71 (m, 4H), 2,20 (m, 2H) , 2,5 (m, 2H), 2,74 (széles,

1H), 3,52 (m, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,31

7,05 (m, 5H), 7,81 (d, 1H, J=8,41 Hz).

(m, 1H) , 4,76 (m, 2H)

-123Elemzés a C₂₉H₃₆Cl₂N₄O3. 2,0 HC1. 0,5 H₂O képlet alapj án:

számított:	C:	54,30	%,	H:	6,	13	0.	N: 8,73 %;
talált:	C:	54,02	σ. o r	H:	6,	00	0. ° r	N: 8,47 %.

A kiindulási anyagkét felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil) -3- (5-etoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) 3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -6-etoxi-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

0,4 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -6-hidroxi-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on és 5 ml tetrahidrofurán elegyéhez 0,05 g nátrium-hidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját adtuk. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraltuk, majd 0,2 g etil-jodid és 5 ml tetrahidrofurán elegyét adtuk hozzá. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd újabb 0,2 g etil-jodidot adtunk hozzá, és a forralást még 3 órán át folytattuk. A reakcióelegyet vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot kromatográfáltuk, eluálószerként 9:1 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. 0,24 g cím szerinti étert kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 390.

NMR spektrum adatai: 1,39 (t, 3H, J=7 Hz), 2,81 (m,

2H) , 3,09 (s, 3H),3,14 (s, 3H) , 3,58 (m, 1H) , 4,05 (q, 2H,

J=7 Hz), 4,77 (d, 1H, J=3,9 Hz), 4,98 (m, 2H) , 5,76 (m,1H),

6,92 (m, 5H) , 7,70 (d, 1H, J=8,4 Hz).

-124b) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(5-etoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

0, 389 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil) -but-3-enil] -6-etoxi-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 2. példa d) pontjában leírtak szerint reagáltattunk. A terméket kromatografáltuk. 0,3 g aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 392 (M+l).

NMR spektrum adatai: 1,43 (t, 3H, J=4,8 Hz), 3,05 (m, 5H), 4,02 (m, 3H), 4,61 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,05 (m, 6H),

9,75 (s, 1H).

44. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -6-acetoxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,35 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-acetoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,135 g 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk a 8. példában leírt módon. 0,25 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 190-200°C. Tömegspektrum: m/z = 573 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1, 63 (széles, 6H) ,

2,14 (széles, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,7 (széles, 1H), 3,6 (m,

3H), 4,22 (m, 1H), 4,85 (d, 1H, J=3,6 Hz), 7,09 (m, 5H), 7,95 (d, 1H, J=8,2 Hz).

Elemzés a C₂₉H₃₄C1₂N₄O₄. 2,0 HC1. 1,0 H₂O képlet alapj án:

számított:

C: 52,42 %, H: 5,76 %

N: 8,43 %;

• · · ···· · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ···· ··· · * > ,

-3.25talált: C: 52,83 %, Η: 5,58 %, Ν: 8,31 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-acetoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-lil)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -6-acetoxi-3metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

0,4 g 3-[ 1- (3, 4-diklór-fenil) -but-3-enil] -6-hidroxi-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on és 5 ml tetrahidrofurán elegyéhez 0,05 g nátrium-hidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját adtuk. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraltuk, majd 0,15 ml acetil-klorid és 5 ml tetrahidrofurán elegyét adtuk hozzá. A reakcióelegyet 5 percig szobahőmérsékleten kevertük, ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítottuk, és etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. 0,4 g acetoxi-vegyületet kaptunk, op.: 155-157°C. Tömegspektrum: m/z = 404.

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 2,33 (s, 3H), 2,71 (t, 2H, J=7 Hz), 3,1 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 4,66 (d, 1H, J=3,8 Hz), 5,11 (m, 2H), 7,08 (m, 6H).

b) 3- (3,4-Diklór-fenil)-3-(5-acetoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

0,4 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -6-acetoxi-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 2. példa d) pontjában leírtak szerint reagáltattunk. A terméket kromatografáltuk. 0,38 g aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 406 (M+l) • ·

-12 6NMR spektrum adatai: 2,32 (s, 3H) , 3,06 (m, 5H),

4,04 (m, 1H) , 4,62 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,1 (m, 6H) , 9,71 (s,

1H) .

45. példa

3-[ 1- (3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -6-fluor-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,27 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-fluor-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,135 g 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk a 8. példában leírt módon. 0,3 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.:180-205°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 533 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1,73 (m, 4H) , 2,17

(széles,	2H), 2,5	(széles,	2H) ,	2,74 (széles,	1H)	r	3, 49	(m,
5H),3,69	(m, 1H),	4,36 (m,	1H) ,	4,86 (d, 1H,	J=3,	3	Hz) ,	6,75
(d, 1H,	J=8,2 Hz),	7,07 (s,	1H),	, 7,35 (m, 3H)	, 7,	92	(m,	1H) .

Elemzés a C₂₇H₃₁C1₂N₄O₄F. 2,0 HCI képlet alapján:

számított: C: 53, 48 %, H: 5,49 %, N: 9,24 %;

talált: C: 53,15 %, H: 5,53 %, N: 9,04 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-fluor-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) 2-Bróm-5-fluor-benzoesav előállítása:

g 2-bróm-5-fluor-toluol 1,2 liter vízzel készített szuszpenziójához 189 g kálum-permanganátot és 8,3 g nát-

-127rium-hidroxidot adtunk, és az elegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet celittel kezeltük, majd szűrtük. A szürletet etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A vizes fázist szűrtük, és tömény vizes sósavoldattal megsavanyítottuk. A kivált csapadékot elkülönítettük. 16,33 g cím szerinti savat kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 219.

NMR spektrum adatai: 7,16 (m, 2H), 7,71 (m, 2H).

b) N-Metil-2-bróm-5-fluor-benzamid előállítása:

Ezt a vegyületet a 16. példa a) pontjában leírtakhoz hasonlóan állítottuk elő 18,36 g 2-bróm-5-fluor-benzoesavból, 14,36 g amidvegyületet kaptunk, op.: 105-107°C. Tömegspektrum: m/z = 232 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,99 (d, 3H, J=4,8 Hz), 6,25 (széles, 1H), 7,25 (m, 3H).

c) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -6-fluor-3-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

6,0 g N-metil-2-bróm-5-fluor-benzamid 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -74°C-on 19,3 ml 2,5 mólos n-butil-lítium oldatot adtunk. A reakcióelegyet 30 percig -76 °C-on kevertük, majd az elegybe - a hőmérsékletet -73°C alatti értéken tartva - 6,25 g 2-(3,4-diklór-fenil)-pent-4-én-karbonsav-etil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtettük. A reakcióelegyet 35 percig -76°C-on kevertük, ezután 0°C-ra hagytuk melegedni. A reakcióelegyhez 10 %-os vizes sósavoldatot adtunk, és etil-acetáttal hígítottuk.

A vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd

-128bepároltuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítottuk. A cím szerinti alkoholt kaptuk. Tömegspektrum: m/z = 364 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,68 (t,2H, J=7,1 Hz), 3,01 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 4,62 (d, 1H, J=3,3 Hz), 5,1 (m, 2H),

5,69 (m, 1H) , 6,99 (m, 6H) .

d) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -6-fluor-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

2,6 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil) -but-3-enil] -6-fluor-3-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 2. példa c) pontjában leírtak szerint reagáltattunk, azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk. 0,6 g dezoxi-vegyületet kaptunk. Tömegspektrum:

m/z = 364 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,71 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,05 (s, 3H), 3,4 (m, 1H), 4,65 (d, J=3,7 Hz), 5,1 (m, 2H), 5,72 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,81 (d, 1H, J=21 Hz), 7,42 (m, 4H).

e) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(5-fluor-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

0,5 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -6-fluor-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 2. példa d) pontjában leírtak szerint reagáltattunk. A terméket kromatografáltuk. 0,27 g aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 366 (M+l).

NMR spektrum adatai: 3,04 (m, 8H), 3,99 (m, 1H),

4,61 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,02 (m, 6H) , 9,69 (s, 1H) .

46. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -5-klór-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,23 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(6-klór-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,135 g 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk a 8. példában leírt módon. 0,19 g cím szerinti vesgyületet kaptunk, op.:220°C. Tömegspektrum: m/z = 549 (M+l).

	NMR	spektrum	ada	tai: 1,73 (m,	4H) ,	2,09 (m, 2H)
5	(széles,	2H), 2,44	(m,	2H) , 2,75(s,	1H) ,	3,07 (m, 9H)
56	(m, 4H)?	4,88 (d,	1H,	J=3 Hz), 6,83	(d,	1H, J=8 Hz),
08	(s, 1H),	7,49 (m,	3H)	, 8,04 (m, 1H)

Elemzés	a C₂₇H	₃₁C1₃N₄O₄	képlet	alapj án:
számított: C:	52, 87	%, H:	5,75 %,	N: 9,13 %;
talált: C:	53,27	%, H:	5,64 %,	N: 8,85 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(6-klór-2-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) N-Metil-4-klór-benzamid előállítása:

23,5 g 2-bróm-5-flour-benzoesavat a 16. példa a) pontjában leírtak szerint a fenti vegyületté alakítottunk. 15 g N-metil-4-klór-benzamidot kaptunk, op.: 158-159°C. Tömegspektrum: m/z = 170 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,98 (d, 3H, J=4,8 Hz), 6,49 (széles, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,7 (d, 2H, J=4,8 Hz):

b) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -5-klór-3-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

• · · · · · • · • ···

-130A 40. példa b) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy N-metil-3-(dimetil-amino)-benzamid helyett N-metil-4-klór-benzamidot használtunk. A terméket kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. A kívánt alkoholt kaptuk. Tömegspektrum: m/z = 396 (M+l).

NMR spektrum adatai: 1,87 (m, 1H), 1,99 (m, 1H),

2,5 (m, 1H) , 2,7 (s, 3H) , 2,89 (s, 3H) , 2,89 (m, 1H) , 3,3 (m,

2H) , 4,42 (széles, 1H), 4,92 (m, 4H), 5,42 (m, 2H) , 7,0 (m,

12H) .

c) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-f enil) -but-3-enil] -5-klór-2-metil-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on előállítása:

2,6 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -5-klór-3-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 2. példa c) pontjában leírtakhoz hasonlóan kezeltünk, azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk. 0,6 g dezoxi-vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 364 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,71 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,05 (s, 3H), 3,4 (m, 1H), 4,65 (d, 1H, J=3,7 Hz), 5,1 (m, 2H),

5,72 (m, 1H), 6,52 (m, 1Η), 6,81 (d, 1H, J=2 Hz), 7,42 (m,

4Η) .

d) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(6-klór-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

0,93 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -5-klór-2-metil-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-ont a 2. példa d) pontjában leírtak szerint kezeltünk. A terméket kromatografáltuk.

0,30 g aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 380 (M+l).

• ·

-131NMR spektrum adatai: 2,7 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,1 (s,

3H) , 3,43 (m, 1H) , 4,65 (d, 1H, J=3,7 Hz), 5,11 (m, 2H),5,73 (m, 1H) , 7,12 (m, 6H) .

47. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -4,5,6,7-tetrafluor-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,43 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(4,5, 6, 7-tetrafluor-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,183 g 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk a 8. példában leírt módon. 0, 465 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-4,5,6,7-tetrafluor-izoindol-l-on-hidrokloridot kaptunk, op.: 220°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 587 (M+l).

NMR spektrum adatai: 1,18 (m, 4H), 3,36 (s, 3H),

4,58 (m, 1H) , 4,90 (s, 1H) , 6, 87-7, 37 (m, 3H) .

Elemzés a C₂₇H₂₈C1₂N₄O₂F₄. 1,5 HCl. 2 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 47,82 %, H: 4,98 %, N: 8,26 %;

talált: C: 48,15 %, H: 4,73 %, N: 7,99 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(4,5,6,7-tetrafluor-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) N-Metil-2,3,4,5-tetrafluor-benzamid előállítása:

• ·

-132A 16. példa a) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-bróm-5-fluor-benzoesav helyett 15 g 2,3,4,5-tetrafluor-benzoesavat használtunk. 7,2 g amidvegyületet kaptunk, op.: 97-99°C. Tömegspektrum: m/z = 208. NMR spektrum adatai: 3,04 (s, 3H), 6,61 (széles, 1H) ,

7,76 (m, 1H) .

b) 3-[ 1- (3,4-Diklór-fenil) -but-3-enil] -4,5, 6, 7-tetrafluor-3-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása :

A 40. példa b) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy N-metil-3-(dimetil-amino)-benzamid helyett 4,14 g N-metil-2,3,4,5-tetrafluor-benzamidot használtunk. A terméket kromatografáltűk, eluálószerként hexán/izopropanol elegyet használtunk. 1,092 g alkoholt kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 434 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,3-2,5 (m, 1H), 2,8 és 3,0 (két csúcs, 3H), 3,47 (ddd, 1H, J=2,2, 11 és 28 Hz), 4,92 (m,

2H), 5,47 (m, 1H), 6,64-7,28 (m, 3H).

c) 3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil) -but-3-enil] -4,5,6,7-tetrafluor-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

1,0 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -4,5, 6, 7-tetrafluor-3-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 2.

példa c) pontjában leírtak szerint reagáltattunk. 0,716 g dezoxi-vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 418 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,61 (m, 2H) , 3,3 (s, 3H), 5,1 (m, 2H) , 5,65 (m, 1H) , 6, 78-7,30 (m, 3H) .

-133d) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4,5, 6,7-tetrafluor-2-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása :

0,70 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -4,5, 6, 7-tetrafluor-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 2. példa d) pontjában leírtak szerint reagáltattunk. A kapott terméket kromatografáltuk. 0,436 g aldehidet kaptunk. Tömegspektrum:

m/z = 420 (M+l).

48. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -5-(metoxi-karbonil)-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,3 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(6-/metoxi-karbonil/-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,135 g 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk a 8. példában leírt módon. 0,280 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 573 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1,72 (m, 4H) , 2,11

(m,	2H) ,	2,50	(m, 2H), 2,77 (m, 1H), 3,05 (m, 5H), 3,77	(szé-
les,	1H)	, 3,94	(s, 3H), 4,33 (m, 1H) , 4,96 (széles, 1H),	6, 83
(d,	1H,	J=8, 8	Hz), 7,1 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J=8,2 Hz),	d,
1H,	J=7,	8 Hz) ,	8,06 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,34 (s, 1H).

Elemzés a C₂₉H₃₄C1₂N₄O₄. 0,5 H₂0. 2,0 HCl képlet alapj án:

számított

C: 53,14 %,

H: 5,68 %, N: 8,55 %;

• · ·· · ···· ·· • · · · · · • · · · ·« • · · · • · · · · · · · · ·

-134talált: C: 53,34 %, H: 5,57 %, N: 8,56 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(6-/metoxi-karbonil/-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -5-(trifluor-metil-szulfonil)-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása :

1,81 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil) -but-3-enil] -5-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont 0,66 g trietil-aminnal, majd 2,32 g trifluor-metán-szulfonsav-anhidriddel reagáltattunk. A terméket kromatografáltuk, eluálószerként 1:1 arányú etil-acetát/hexán elegyet használtunk. 2,52 g trifluor-metil-szulfonil-vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z =

494 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,11 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H),

3,16 (s, 4H) , 3,2 (s, 2H) , 3,49 (m, 2H) , 4,72 (m, 1H) , 5,05 (m, 4H), 5,68 (m, 2H), 7,21 (m, 12H).

b) 3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -5-(metoxi-karbonil)-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

2,52 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -5-(trifluor-metil-szulfonil)-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on, 60 ml dimetil-szulfoxid és 45 ml metanol elegyéhez 0,24 g palládium-acetátot, 1,26 ml trietil-amint és 0,42 g 1,3-bisz(difenil-foszfeno)-propánt adtunk, és az elegyet szén-monoxid gáz bevezetése közben 70°C-ra melegítettük. A reakcióelegyet 16 órán át szén-monoxid atmoszférában 70°C-on kevertük, majd 300 ml vízbe öntöttük. Az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. Az ····

-135extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként etil-acetát/hexán elegyet használtunk. 0,5 g észtert kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 404 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,76 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,11 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,74 (d, 1H, J=3,7 Hz),

5,13 (m, 2H) , 5,71 (m, 1H) , 6,54 (m, 1H) , 6,82 (d, 2H, J=2

Hz), 7,1 (d, 1H, J=5,3 Hz), 7,74 (d, 1H, J=7, 9 Hz), 8,13 (d,

1H, J= ), 8,29 (s, 1H).

c) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(6-/metoxi-karbonil/-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

0,5 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -5-(metoxi-karbonil)-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 2. példa

d) lépésében leírtak szerint reagáltattunk. A terméket kromatografáltuk. 0,3 g aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z =

406 (M+l).

NMR spektrum adatai: 3,15 (m, 5H),3,99 (s, 3H) ,

4,11 (m, 1H), 4,77 (d, 1H, J=3,5 Hz), 6,8 (m, 3H) , 7,14 (d,

1H, J=8,3 Hz), 7,74 (d, 1H, J=7,9 Hz), 8,2 (m, 2H), 9,78 (s,

1H) .

49. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -6-(metoxi-karbonil)-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,28 g 3-(3, 4-diklór-fenil)-3-(5-/metoxi-karbonil/-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il) -propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,126 g 4-(2-oxo-per• ·

-136hidro-pirimidin-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk a 8. példában leírt módon. 0,370 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 185-190°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 573 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1,02 (s, 1H) , 1,14 (m, 1H) , 1, 69-1, 93 (m, 5H) , 3,14 (s, 3H) , 3,94 (s, 3H) , 4,59 (m, 1H), 4,79 (s, 1H) , 6,6 (d, 1H, J=8 Hz), 6,89 (s, 1H) ,

7,16 (d, 1H, J=8 Hz), 7,86 (d, 1H, J=8 Hz), 8,33 (m, 2H).

Elemzés a C₂₉H₃₄C1₂N₄O₄. 1,5 H₂0. 1,0 HC1 képlet alapj án:

számított: C: 54,68 %, H: 6,01 %, N: 8,80 %;

talált: C: 54,86 %, H: 5,98 %, N: 8,89 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-/metoxi-karbonil/-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) N-Metil-2,5-dibróm-benzamid előállítása:

Ezt a vegyületet a 16. példa a) pontjában leírtak szerint állítottuk elő 25 g 2,5-dibróm-benzoesavból. 15,8 g terméket kaptunk, op.: 155-156°C. Tömegspektrum: m/z = 292 (M+l).

NMR spektrum adatai: 3,0 (d, 3H, J=4,83 Hz), 7,41 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J=2,4 Hz).

b) 3-[ 1-(3/4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -6-bróm-3-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

5,86 g N-metil-2,5-dibróm-benzamid 100 ml tetrahidrofuránnal készített, -76°C-os oldatához 22,2 ml 1,8 mólos

-137fenil-lítium oldatot adtunk. A reakcióelegyet 2 órán át -76 °C-on kevertük, majd 5,46 g 2-(3,4-diklór-fenil)-pent-4-én-karbonsav-etil-észter tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékletre hagytuk me legedni, és 1 órán át kevertük. Ezután az elegyhez 10 %-os vizes sósavoldatot adtunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szul fát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott nyers terméket etil-acetátból kristályosítottuk. Fehér szilárd anyag formájában 2,7 g alkoholt kaptunk, op.: 225-228°C. Tömeg-

spektrum:	m/z = 441 (M+l).	(m,	1H), 2,82 (s,
NMR	spektrum adatai (CDC1₃) : 2,5
3H), 3,12	(m,	1H), 3,28 (dd, J=12 és 3 Hz)	, 4,	90 (m, 2H),
5,47 (m,	1H) ,	6,31 (dd, 1H, J=6 és 2 Hz),	6, 65	(d, 1H, J=2
Hz), 7,10	(d,	1H, J=8,3 Hz), 7,60(m, 2H) ,	7,76	(m, 1H).

c) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -6-bróm-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

2,17 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -6-bróm-3-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 2. példa c) pontjában leírtak szerint reagáltattunk. A terméket kromatograf áltuk, eluálószerként 9:1 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. 0,75 g dezoxi-vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 426 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,72 (m, 2H), 3,10 (s, 3H),

3,39 (m, 1H) , 4,6 (d, 1H, J=3,8 Hz), 5,11 (m, 2H) , 5,70 (m,

1H), 6,50 (m, 1H), 6,81 (m, 1H) , 7,14 (m, 1H) , 7,48 (m, 1H),

7,70 (m, 1H), 7,85 (m, 1H).

-138d) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil) -but-3-enil] -6-(metoxi-karbonil)-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

0,212 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -6-bróm-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on 2 ml dimetil-szulfoxid és ml metanol elegyével készített oldatához 0,168 ml trietil-amint és 0,146 g Pd(1,1'-bisz/difenil-foszfino/-ferrocén)Cl₂-t adtunk. A kapott elegyet szén-monoxid atmoszférában 4 órán át 60°C-on tartottuk. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítottuk, és éterrel kétszer extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyers terméket kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. 0,105 g észtert kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 404 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,73 (m, 2H) , 3,13 (s, 3H),

3,46	(m,	1H) ,	4,72	(d, 1H, J=3,8	Hz), 5,13 (m,	2H) ,	5,71 (m,
1H) ,	6, 50	(m,	1H) ,	6, 85 (m, 1H) ,	7,10 (m, 1H),	7,70	(m, 1H),
7, 82	(m,	1H) ,	8,36	(d, 1H, J=l,2	Hz) .
		e)	3-(3,4	-Diklór-feni1)	-3-(5-/metoxi	-karboni1/-2-

-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

0,404 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -6-(metoxi-karbonil)-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 2. példa d) pontjában leírtak szerint reagáltattunk. A terméket kromatografáltuk. 0,24 g cím szerinti aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 406 (M+l).

50. példa • ·

-1393-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil)-6-bróm-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,325 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-bróm-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,139 g 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk a 8. példában leírt módon. 0,34 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 195-205°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 595 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1, 67-1,92 (m, 5h) ,

3,29 (s, 3H) , 4,64 (m, 2H) , 5,21 (s, 1H) , 6,63 (d, 1H, J=7, 6

Hz), 6,89 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J=8 Hz), 7, 63-7, 82 (m, 3H) .

Elemzés a C₂₇H₃₁Cl₂N₄O₂Br. 0,75 H₂0. 1,0 HCI képlet alapj án:

számított: C: 50,33 %, H: 5,24 %, N: 8,70 %;

talált: C: 50,31 %, H. 5,33 %, N: 8,43 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-bróm-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(5-bróm-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

0,425 g, a 49. példa c) pontja szerint előállított

3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -6-bróm-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 2. példa d) lépésében leírtak szerint reagáltattunk. A terméket kromatografáltuk. 0,326 g aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 428 (M+l).

• «

-14051. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -6-(amino-karbonil)-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,2 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-/amino-karbonil/-2metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehi-det a

8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,093 g 4-(2-oxo-per-hidropirimidin-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióter-méket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk a 8. példában leírt módon. 0,19 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 240-250 °C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 558 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,60-2,77 (m, 3H), 3,29 (széles, 3H) , 4,67 (m, 1H) , 5,21 (s, 1H) , 6,63 (m, 1H) , 6,85 (s,

1H), 7,19 (d, 1H, J=8 Hz), 7,63-7,82 (m, 3H).

Elemzés a C₂₇H₃₁Cl₂N₄O₂Br. 1,0 H₂0. 1,3 HCl. 0,2 C₄H₁₀O képlet alapján:

számított: C: 54,16 %, H: 6,04 %, N: 10,96 %;

talált: C: 54,21 %, H: 5,86 %, N: 10,74 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-/amino-karbonil/-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -6-karboxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

0,45 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -6-(metoxi-karbonil)-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on 10 ml metanollal készített oldatához 2 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid

-141oldatot adtunk, és a reakcióelegyet 1,5 órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyet sósavval megsavanyítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk.A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk.A cím szerinti savat kaptuk. Tömegspektrum: m/z = 390 (M+l).

		NMR	spe	ktrum	adatai: 2,74 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,15
(s,	3H)	, 3,47	(m,	1H),	4,76	(dd, 1H, J=12,9 és 3,7 Hz), 5,0
(m,	2H)	, 5,73	(m,	1H) ,	6, 53	(m, 1H) , 6,87 (m, 1H) , 7,07 (m,
1H) ,	, 7,	47 (m,	1H)	, 7,71	(m,	1H) .

b) 3-[ 1-(3,4-Diklór-f enil)-but-3-enil] -6-(amino-karbonil)-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

0,435 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -6-karboxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on 10 ml diklór-metánnal készített oldatához jeges hűtés közben 2 csepp dimetil-formamidot, majd 0,175 ml oxalil-kloridot adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítettük, 16 órán át kevertük, majd bepároltuk. A kapott maradékot 20 ml tetrahidrofuránban oldottuk, és az oldathoz vizes ammónium-hidroxid oldatot adtunk. Az elegyet 1 órán át kevertük, majd etil-acetáttal hígítottuk, vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítottuk. Szilárd anyag formájában 0,307 g amidot kaptunk, op.: >213°C. Tömegspektrum: m/z = 389 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,74 (t, J=7,4 Hz), 3,14 (s,

3H), 3,45 (m, 1H), 4,75 (d, 1H, J=3,8 Hz), 5,13 (m, 2H), 5,72 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H, J=8,3 és 2,1 Hz), 6,83 (d, 1H, J=2

-142Ηζ), 7,13 (d, 1Η, J=8,3 Hz), 7,75 (d, 1H, J=8 Hz), 8,03 (d,

1H, J=l,1 Hz), 8,24 (m, 1H).

c) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(5-/amino-karbonil/-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

0,307 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -6-(amino-karbonil)-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont a 1. példa d) lépésében leírtak szerint reagáltattunk. A terméket kromatografáltuk. 0,20 g cím szerinti aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 391 (M+l).

NMR spektrum adatai: 3,11 (s, 3H), 4,10 (m, 1H),

4,75 (m, 2H) , 6,6-8,2 (m, 6H) , 9,80 (s, 1H) .

52. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -2,6-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-citrát előállítása

0,215 g 3-(3, 4-diklór-fenil)-3-(2, 5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,108 g 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket a 8. példában ismertetett kromatografálással tisztítottuk. A kapott anyagot metanolos oldatban 0,317 g citromsavval reagáltattuk, és az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot éterrel eldörzsöltük, és az étert lepároltuk. 0,177 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 86-88°C. Tömegspektrum: m/z = 566 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1,80 (m, 6H) , 3,00 (s, 3H) , 4,4 (m, 1H) , 6,68 (dd, 1H, J=2 és 8,3 Hz), 6,87 (d, • · · ·

-1431Η, J=2 Hz), 7,19 (d, 1H, J=8 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,5 (d, 1H

J=7,73 Hz), 7,75 (d, 1H, J=7,75 Hz).

Elemzés a C₂₈H₃₄C1₂N₄O2. 0,15 H₂O.

1,2 C₆H₈O₇. 0,1

C₄H₁₀O képlet alapján:

számított:

C: 56,59 %, H: 5,86 %, N talált:

C: 55, 90 %, H: 6,05 %, N: 6,74 %

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) N-Metil-2-bróm-5-metil-benzamid előállítása:

A 16. példa a) lépésében leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy savként 2-bróm-5-metil-benzoesavat használtunk. A cím szerinti amidot kaptuk.

b) 3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -3-hidroxi-2,6-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

A 16. példa b) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 5,0 g N-metil-2-bróm-5-metil-benzamidból indultunk ki. A terméket kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. 2,17 g cím szerinti alkoholt kaptunk.

NMR spektrum adatai: 2,7 (m, 9H) , 5,0 (m, 2H), 5,6 (m, 2H), 7,2 (m, 6H) .

c) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil) -but-3-enil] -2, 6-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

A 2. példa c) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,10 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -3-hidroxi-2, 6-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-l-onból indultunk ki. A terméket kromatografáltuk, eluálószerként

-1449:1 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. 0,43 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 390 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,3 (s, 3H) , 2,7 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,4 (m, 1H), 4,63 (d, 1H, J=3,7 Hz), 5,1 (m, 2H),

5,7 (m, 1H), 6,5 (dd, 1H, J=2 és 8 Hz), 6,81 (d, 1H, J=2 Hz),

7,3 (m, 4H) .

d) 3- (3,4-Diklór-fenil)-3-(2,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

A 2. példa d) lépésében leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,43 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -2,6-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-l-onból indultunk ki. A terméket kromatográfáltuk. 0,11 g cím szerinti aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 364 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,4 (m, 4H), 3,0 (m, 5H), 3,4 (m, 1H), 4,5 (d, 1H, J=4,4 Hz), 7,3 (m, 6H), 9,7 (s, 1H) .

53. példa

3-[ 1- (3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -7-klór-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0, 695 g 3-(3, 4-diklór-fenil)-3-(4-klór-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,31 g 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,220 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op. : 175-185°C. Tömegspektrum: m/z = 549 (M+l) .

NMR spektrum adatai (CD₃OD) : 1,92 (m, 4h) , 2,13 (m,

2H), 2,54 (m, 2H), 3,29 (s, 3H) , 3,66 (m, 3H) , 4,37 (m, 1H),

-1456,76 (dd, 1H, J=8,3 és 21 Hz), 6,96 (d, 1H, J=21 Hz), 7,29 (d, 1H, J=8 Hz), 7,5 (d, 1H, J=8 Hz), 7,65 (t, 1H, J=7,8 Hz),

7, 83 (d, 1H, J=7,5 Hz) .

Elemzés a C₂9H₃₁C1₃N₄O₂. 2,5 H₂0. 1,0 HCl képlet alapj án:

számított: C: 53,14 %, H: 5,69 %, N: 8,55 %;

talált: C: 53,13 %, H: 5,67 %, N: 9,51 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(4-klór-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) N-Metil-2-klór-benzamid előállítása:

Ezt a vegyületet a 16. példa a) pontjában leírt eljárással állítottuk elő 2-klór-benzoesavból.

b) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil) -but-3-enil] -3-hidroxi-7-klór-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

A 28. példa b) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy a hőmérsékletet -40°C helyett-76°C-on tartottuk. A terméket kromatografáltuk, eluálószerként 1:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk.

1,1 g cím szerinti alkoholt kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 396 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,44 (m, 1H), 2,69 (s, 3H),

3,1	(m,	1H) ,	3, 3	(dd,	1H, J=12 és	2,9 Hz), 4,12	(m, 1H) , 4,89
(m,	2H)	, 5,45	(m,	1H)	, 6,30 (dd,	1H, J=8,3 és 1,	9 Hz) , 6,58
(d,	1H,	J=l, 9	Hz)	, 7)	08 (d, 1H, CT	=8,2 Hz), 7,34	(d, 1H, J=7,9
Hz) ,	7,	53 (t,	1H,	J=7	,8 Hz), 7,64	(d, 1H, J=7,5	Hz) .

c) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil) -but-3-enil] -7-klór-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

-14 6Ezt a vegyületet a 2. példa c) pontjában leírtak szerint állítottuk elő a fentiekben kapott alkoholból. A terméket kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. 0,77 g dezoxi-vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 380 (M+l).

		NMR	spektrum adatai: 1,9	(m, 1H), 2,68 (m,	1H),3,08
(s,	3H) ,	3,4	(m, 1H), 4,63 (dd, 1H,	J=21 és 3,7 Hz) ,	5, 15 (m,
1H) ,	5,7	(m,	1H) , 6,5 (m, 1H) , 6,87	(dd, 1H, J=13 és	2 Hz),
7,17	(m,	1H) ,	7,5 (m, 3H) .

d) 3- (3,4-Diklór-fenil)-3-(4-klór-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

A 2. példa d) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,65 g3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enilJ -7-klór-2-metil-2, 3-dihidro-izoindol-l-onból indultunk ki. A reakcióterméket kromatografálás nélkül használtuk fel. Tömegspektrum: m/z = 382 (M+l).

NMR spektrum adatai: 1,29 (m, 1H) , 1,94 (m, 1H),

3,04 (két csúcs, 3H), 4,57 (dd, 1H, J=27 és 3,3 Hz), 6,53-7,53 (m, 6H).

54. példa

3-[ 1- (3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -7-(trifluor-metil)-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,416 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(4-/trifluor-metil/-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,183 g 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem • »

-147közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,34 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 190-205°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 583 (M+l).

	NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) :	1, 66	(m, 2H) , 2,11
(m, 1H)	, 3,05 (s, 3H) , 4,37 (m, 1H) , 4,96	(m,	1H) , 6,31 (m,
1H), 6,	75 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,34 (m,	1H) ,	7,82 (s, 1H),

8,22 (m, 1H).

Elemzés a C₂₈H₃₁C1₂N₄O₂F₃ . 1,0 H₂0. 1,0 HCl képlet alapj án:

számított:	C: 52,71 %,	H: 5,37 %,	N:	8,78 %;
talált:	C: 52,48 %,	H: 5,22 %,	N:	8,46 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(4-/trifluor-metil/-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő :

a) N-Metil-2-(trifluor-metil)-benzamid előállítása:

100 ml 40 %-os vizes metil-amin oldat diklór-metánnal készített, jéghideg szuszpenziójához 50 g 2-(trifluor-metil·) -benzoil-klorid diklór-metános oldatát adtuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd diklór-metánnal hígítottuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 47,73 g kívánt terméket kaptunk szilárd anyag formájában, op.: 110-112°C. Tömegspektrum: m/z = 204.

NMR spektrum adatai: 2,0 (d, 3H, J=4,8 Hz), 7,56 (m, 5H).

-148b) 3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -3-hidroxi-7(trifluor-metil)-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása :

Az 53. példa b) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 10,15 g N-metil-2-(trifluor-metil)-benzamidból indultunk ki. A terméket kromatografáltuk, eluálószerként 1:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 3,36 g cím szerinti alkoholt kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 430 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,79 és 3,0 (két csúcs, 3H),

3,4 (dd, 1H, J=12 és 3,6 Hz), 4,91 (m, 2H) , 5,45 (m, 1H) ,

6, 32-7, 96 (m, 6H) .

c) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -7-(trifluor-metil)-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

A 2. példa c) lépésében leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -3-hidroxi-7-(trifluor-metil)-2-metil-2, 3-dihidro-izoindol-l-onból indultunk ki. A terméket kromatografáltuk, eluálószerként 1:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 2,2 g dezoxi-vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 414 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,65 (m, 2H), 3,09 (s, 3H) ,

3,4	(m, 1H), 4,71 (d, 1H, J=3,6 Hz),	5,1	(m, 2H) , 5, 7 (m,
1H) ,	6,59 (dd, 1H, J=8,2 és 2,1 Hz),	6, 83	(d, 1H, J=2,1 Hz),
7,2	(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,7 (m, 3H).

lítása :

d) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/trifluor-metil/-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előálI

-149Α 2. példa d) lépésében leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,0 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil]-7-(trifluor-metil)-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-onból indultunk ki. 1,7 g aldehidet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben. Tömegspektrum: m/z = 416 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,83 (dd, 1H, J=18 és 5,6 Hz),

3,04 (s, 3H), 4,09 (m, 1H), 4,74 (d, 1H, J=3 Hz), 6,74 (dd,

1H, J=8,3 és 2,2 Hz), 6,95 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,26 (d, 1H,

J-8,2 Hz), 7,75 (m, 3H), 9,75 (s, 1H).

55. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-piperidino/-4-/metil-amino-karbonil/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-citrát előállítása

0.62 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,469 g 4-(2-oxo-piperidino)-4-(metil-amino-karbonil)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket kromatografálással tisztítottuk, majd az 52. példában leírt módon citrát-sóvá alakítottuk. A cím szerinti vegyületet kaptuk. Tömegspektrum: m/z = 571 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD,OD)

1,85-1,88 (m, 2H),

2,41-2,63 (m, 5H) ,

2H) , 3, 57-3, 65 (m,

J=8,4 és 2,1 Hz),

1,93-2,04 (m, 2H),
2,66	(s, 3H), 3,15
1H) ,	4,86 (d, 1H,

6,83 (d, 1H, J=2, 1 : 1,74-1,76 (m, 2H),

2,20-2,34 (m, 7H),

(s, 3H), 3,41-3,45 (m,
J=4,	1 Hz) ,	6, 67 (dd, 1H
Hz) ,	7, 16	(d, 1H, J=8,3

Hz), 7,54 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,84 (m, 1H).

···· ♦ ·

-150Elemzés a C₃₀H₃₆N₄O₃Cl₂. 1,4 H₂0. 1, 05 C₆H₈O₇ képlet alapj án:

számított: C: 54, 60 %, H: 5,96 %, N: 7,02 %;

talált: C: 54,60 %, H: 5,94 %, N: 6,84 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 2. példa a)-d) pontjaiban leírtak szerint állítottuk elő.

56. példa

3-[ 1- (3,4-Diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil] -5-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

1,5 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(6-hidroxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,7 g 4-acetamido-4-fenil-piperidinnel kapcsoltuk. A reakcióterméket kromatografálással tisztítottuk, majd a 8. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítottuk. 1,26 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 212-225°C. Tömegspektrum: m/z = 566 (M+l).

	NMR	spektrum adatai: 2,00	(s,	3H),	2,22	(m, 5H),2,
(m,	2H), 2,7	(m, 2H), 2,99 (s, 3H),	3, 54	(m,	1H) ,	4,54 (d,
1H,	J=3,4 Hz)	, 5,81 (s, 1H) , 6,6 (m,	1H)	, $>,	97 (m,	1H), 7,11
(m,	2H), 7,31	(m, 6H), 7,50 (d, 1H,	J=8	Hz) .

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(6-hidroxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-lil)-propionaldehidet a 30. példa c) pontjában ismertetett 3[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -5-metoxi-2-metil-2,3-di-

-151hidro-izoindol-l-onból állítottuk elő a 31. példa a)-b) pont jában leírt eljárással.

57. példa (3R)-3-[ (IS)-1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

2,09 g (3S)-3-(3, 4-diklór-fenil)-3-(/lR/-2-metil-3 oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 1,111 g 4-(2-oxo-perhidro-piri midin-l-il)-piperidinnel kapcsoltunk. 3,31 g cím szerinti ve gyületet kaptunk, op. : 170-210°C (bomlás), [ a] _D = 36° (c = 1,0). Tömegspektrum: m/z = 515 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1,66 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H), 2,18 (m, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 4,39 (m, 1H), 4,86 (d,

1H, J=4 Hz), 6,75 (m, 1H) , 6,95 (d, 1H, J=l,6 Hz), 7,3 (d,

1H, J=8 Hz), 7,5 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,94 (d, 1H, J=7,6

Hz) .

Elemzés a C₂₇H₃₂C1₂N₄O . 1,5 H₂0. 1,5 HCI képlet alap j án:

számított: C: 54,30 %, H: 6,16 %, N: 9,38 %;

talált: C: 54,33 %, H: 5,92 %, N: 9,19 %.

A kiindulási anyagként felhasznált (3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(/lR/-2-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) 3-[ (IS)-1-(3, 4-Diklór-fenil) -but-3-enil] -3-hidr oxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

11,49 g N-metil-benzamid tetrahidrofurános oldatát

-78°C-ra hűtöttük, és az oldathoz 100 ml 1,7 mólos pentános

-152terc-butil-lítium oldatot adtunk olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjék -65°C-nál magasabb értékre. A reakcióelegyet 0°C-ra melegítettük, és 15 percig kevertük. Ezután az elegyet -78°C-ra háűtöttük, és 26,42 g vízmentes lantán-trikloridot (lantán-triklorid-heptahidrát 16 órán át vákuumban 120°C-on való melegítésével előállított anyag) adtunk. A kapott szuszpenziót 0°C-ra melegítettük, és 15 percig kevertük. Az elegyet -78°C-ra hűtöttük, és 14,36 g (2S)-2-(3,4-diklór-fenil)-N-metoxi-N-metil-pent-4-én-amid 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk hozzá. Az elegyet 0°C-ra melegítettük, 12°C eléréséig kevertük, majd vizes sósavoldatot adtunk hozzá. A kapott elegyet éterrel extraháltuk. Az éteres fázisokat egyesítettük, vizes nátrium-klorid oldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott anyagot etil-acetáthoz adtuk. Az elegyet 16 órán át kevertük, majd 0°C-ra hűtöttük, és a szilárd anyagként kivált terméket kiszűrtük. Az anyalúgot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 9:1 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. További 6,43 g 3-[ (IS)-1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -3-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont kaptunk. [ a] _D = 40° (c = 1,0, etanolban). Tömegspektrum: m/z = 288 (M+l).

		NMR	spektrum	adatai: 2,15 (m, 1H),	2,91 (s, 3H) ,
3,16	(m,	1H) ,	3,30 (dd,	1H, J=12 és 3 Hz), 4	,91	(m, 2H), 5,48
(m,	1H) ,	6, 31	(dd, 1H,	J=8 és 1,8 Hz), 6,53	(d,	1H, J=2 Hz),
7,05	(d,	1H, J	=8 Hz), 7	, 15 (m, 1H) , 7,29 (m,	1H)	, 7,57 (t,

1H, J=7,4 Hz), 7,72 (m, 1H).

····

-153b) (3R)-[ (IS)-1-(3,4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

A 16. példa c) lépésében leírtak szerint jártunk el, de 6,0 g 3-[ (IS)-1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil] -3-hidr oxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-onból indultunk ki. A tér méket kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. 2,41 g (3R).3-[ (IS)-1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont kaptunk, [ a] _D = 75° (c = l,etanolban) . Tömegspektrum: m/z =

346 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,05 (m, 2H) , 3,25 (s, 3H) ,

3,5 (m, 1H) , 4,63 (d, 1H, J=3, 6 Hz), 4,95 (m, 2H) , 5,7 (m,

1H), 6,77 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H, J=8,2 és 2,1 Hz), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,8 (m, 1H).

c) (3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-3-[ (ÍR)-2-metil-3-oxo

-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il] -propionaldehid előállítása:

A 2. példa d) lépésében leírtak szerint jártunk el de 3,9 g (3R)-[ (IS) -1-(3, 4-diklór-fenil) -but-3-enil] -2-metil

-2,3-dihidro-izoindol-l-onból indultunk ki. A terméket kroma tografáltuk, eluálószerként 1:1 arányú hexán/etil-acetát ele gyet használtunk. 3,92 g (3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-[ (ÍR)-2 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il] -propionaldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 348 (M+l).

NMR spektrum adatai: 3,04 (	s, 3H), 4,07	(m,	1H) ,
4,69 (d, 1H, J=3,5 Hz), 6,68 (dd, 1H,	J=8,3 és 2,2	Hz)	, 6,9
(d, 1H, J=2,l Hz), 7,2 (d, 1H, J=8,3	Hz) , 7,57 (m,	3H)	, 7,76

(d, 1H, J=7,5 Hz)

9,77 (s, 1H) .

-154A reagensként felhasznált (2S)-2-(3,4-diklór-fenil ) -N-metoxi-N-metil-pent-4-én-amidot a következőképpen állítottuk elő:

d) (2S)-2-(3,4-Diklór-fenil)-N-metoxi-N-metil-pent

-4-én-amid előállítása:

48,8 g (2S)-2-(3,4-diklór-fenil)-pent-4-én-karbonsav 250 ml diklór-metánnal készített oldatához jeges hűtés közben 2 csepp dimetil-formamidot, majd 19,25 ml oxalil-kloridot adtunk. A reakcióelegyet 16 óra alatt szobahőmérséklet re hagytuk melegedni, és ezután csökkentett nyomáson bepárol tűk. A kapott maradékot 600 ml diklór-metánban oldottuk, az oldatot 0°C-ra hűtöttük, és 22,17 g N,O-dimetil-hidroxilamin-hidrokloridot adtunk hozzá. A kapott szuszpenzióba 53,9 ml trietil-amint csepegtettünk. A reakcióelegyet 30 percig kevertük, majd 200 ml 1 N vizes sósavoldatot adtunk hozzá. A szerves fázist elválasztottuk, 1 N vizes sósavoldattal kétszer, ezután vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. 53,29 g (2S)-2-(3,4-diklór-fenil)-N-metoxi-N-metil-pent-4-én-amidot kaptunk, [ a] _D = 51° (c = 3,35 %, etanolban). Tömegspektrum: m/z = 288 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,43 (m, 1H), 2,77 (m, 1H),

3,16	(s, 3H),	3, 54	(s, 3H), 4,03	(t, 1H, J=7,2 Hz) , 5,	03 (m,
2H) ,	5,68 (m,	1H) ,	7,17 (dd, 1H,	J=8,3 és 2 Hz), 7,37	(m,
2H) .

58. példa (3R)-3-[ (IS)-1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2- (metil-szulfonil)-fenil/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

-1550,468 g (3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-[ (ÍR)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il] -propionaldehid 10 ml metanollal készített oldatát a 8. példában leírtak szerint 0,3 g 4-(2-/metil-szulfonil/-fenil)-piperidinnel reagáltattuk. A kapott anyagot nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk.

0,51 g cím szerinti vegyületet kaptunk, [ a] _D = 21° (c = 1,0 %, etanolban), op.: 190-200°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 571 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1,99 (széles, 2H) , 2,37 (széles, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,9 (d, 1H,

J=3,6 Hz), 6,8 (dd, 1H, J=4 és 2 Hz), 7,0 (s, 1H), 7,3-7,98 (m, 9H) .

Elemzés a C₃₀H₃₂Cl₂N₂O2S. HCI. H₂O képlet alapján:

számított: C: 57,55 %, H: 5,63 %, N: 4,47 %;

talált: C: 57,32 %, H: 5,33 %, N: 4,50 %.

59. példa (3R)-3-[ (IS)-1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-pipe ridino/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,596 g (3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-[ (ÍR)-2-metil-3-OXO-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il] -propionaldehidet oldatban a 8. példában leírtak szerint 0,311 g 4-(2-oxo-piperidino)-piperidinnel reagáltattunk. A kapott reakcióterméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,51 g cím szerinti vegyületet kaptunk. [ a] _D = 28° (c = 1,0 %, etanolban), op. : 150-160°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 514 (M+l).

-156NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1,69 (széles, 5H) , 2,23 (széles, 3H), 3,06 (s, 3H), 4,57 (m, 1H), 4,87 (d, 1H,

J=3,7 Hz), 6,75 (dd, 1H, J=8,4 és 2 Hz), 6,96 (d, 1H, J=2

Hz), 7,33 (d, 1H, J=8 Hz), 7,50 (m, 2H) , 7,62 (m, 1H) , 7,92 (d, 1H, J=7,6 Hz).

Elemzés a C₂₈H₃₃C1₂N₃O2. 1,5 HCl. H₂O képlet alapján:

számított:	C: 57,27 %,	H:	6,26 %,	N:	7,16	O,. °5
talált:	C: 57,24 %,	H:	6,15 %,	N:	7,26	O, *O ·
60.	példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-piperidino/-piperidino)-propil] -2-etil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,476 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-etil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtak szerint, oldatban 0,945 g 4-(2-oxo-piperidino)-piperidinnel reagáltattunk. A kapott anyagot nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,51 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 135-140°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 558 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃OD) : 1,22 (m, 3H) , 2,2 (m, 12H) , 3,0 (m, UH), 4,5 (m, 1H) , 5,04 (d, 1H, J=3, 8 Hz), 7,27 (m, 7H).

Elemzés a C₂₉H₃₅C1₂N₃O₂. HCl. H₂O képlet alapján:

számított: C: 59, 74 %, H: 6,56 %, N: 7,20 %;

talált: C: 59, 77 %, H: 6,33 %, N: 6,83 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-etil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

-157a) N-Etil-benzamid előállítása:

24,27 ml 70 %-os vizes etil-amin oldat 100 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához jeges hűtés közben 14,06 g benzoil-klorid diklór-metános oldatát adtuk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 5 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal hígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 13,86 g cím szerinti amidot kaptunk, op.: 62-63°C. Tömegspektrum: m/z = 150 (M+l).

NMR spektrum adatai: 1,24 (t, 1H, J=7 Hz), 3,49 (m,

2H), 6,29 (s, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,7 (m, 2H).

b) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-f enil) -but-3-enil] -3-hidroxi-2-etil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

2,235 g N-etil-benzamid 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -76°C-on 17,64 ml 1,7 mólos terc-butil-lítium oldatot adtunk. A reagenst olyan lassan adagoltuk be, hogy az elegy hőmérséklete -76°C alatti érték maradjon. A kapott sárga oldatot 45 percig -76°C-on kevertük, majd 0°C-ra melegítettük. Ezután az oldatot -78°C-ra hűtöttük, és 4,095 g

2-(3,4-diklór-fenil)-pent-4-én-karbonsav-etil-észter tetrahidrofurános oldatát adtuk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig -76°C-on kevertük, majd 0°C-ra hagytuk melegedni, és 30 percig ezen a hőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyhez 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adtunk. A kapott elegyet etil-acetáttal gxtraháltuk. Az extraktumot vizes ammónium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott nyers terméket kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. A cím szerinti • · • »9

-158alkoholt két izomer formájában kaptuk. Az egyes izomerek fizikai állandói a következők:

A izomer (hozam: 0, 938 g) : op. : 145-150°C; tömegspektrum: m/z = 406 (M+l); NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,3 (m, 3H), 2,54 (m, 1H) , 1,9 (m, 1H) , 2,1 (m, 1H) , 3,0 (s,lH), 3,4 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,41 (m, 1H), 7,4 (m,

7H) .

B izomer (hozam: 0,92 g) : op. : 68-70°C; tömegspektrum: m/z = 406 (M+l); NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,2 (m, 3H) , 2,5 (m, 1H) , 3,2 (m, 4H) , 4,92 (m, 2H),5,5 (m, 1H) , 6,31 (dd, 1H, J=8,2 és 2 Hz), 6,56 (d, 1H, J=2 Hz), 7,59 (m,

5H) .

c) 3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -2-etil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

A 2. példa c) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 3,1 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -3-hidroxi-2-etil-2,3-dihidro-indol-l-onból indultunk ki. 2,46 g dezoxi-vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z =

390 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,2 (m, 3H) , 2,7 (m,

1H), 3,3 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,75-4,88 (m,

1H) , 5,0 (m, 2H) , 5,6 (m, 1H) , 7,4 (m, 7H) .

d) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(2-etil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

A 2. példa d) pontjában leírtak szerint jártunk el, de 2,5 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil) -but-3-enil] -2-etil-2, 3-dihidro-izoindol-l-onból indultunk ki. A terméket kromatogra-15 9fáltuk. 0,74 g cím szerinti aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 392 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,17 (t, 3H, J=7 Hz), 2,4 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,78-4,84 (m, 1H), 7,4 (m, 7H) , 9,6-9,7 (m, 1H) .

61. példa

3-[ 1- (3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-(metil-szulfinil)-fenil/-piperidino)-propil] -2-etil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,24 g 3-(3, 4-diklór-fenil)-3-(2-etil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 0,224 g 4-(2-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidinnel kapcsoltunk. 0,198 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op. : 150°C (bomlás) . Tömegspektrum: m/z = 571 (M+H) .

NMR spektrum adatai (CD₃OD) : 1,3 (m, 3H) , 2,0 (m,

6H) , 2,6 (m, 1H) , 3,3 (m, 12H) , 5,05 (m, 1H) , 7,28 (m, UH) .

Elemzés a C₃₁H₃₄C1₂N₂O₂S . 1,0 HC1 . 0,9 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 59, 83 %, H: 5,96 %, N: 4,50 %;

talált: C: 59,55 %, H: 5,76 %, N: 4,89 %.

62. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -2-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on-hidroklorid előállítása • 9 ···· ·· • · .· ·♦·

-1600,36 g 3-(3, 4-diklór-fenil)-3-(2-etil-3-oxo-2,3-di hidro-izoindol-l-il)-piperidint oldatban, a 8. példában leír tak szerint 0,183 g 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperi dinnel reagáltattunk. A kapott anyagot kromatografálással tisztítottuk, majd hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,23 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op. : 165-170°C. Tömegspektrum: m/z = 557 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃OD) : 2,3 (m, 7H) , 2,9 (m, 10H), 3,45 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,0 (m, 1H),

7,25 (m, 7H).

Elemzés a C₂₈H₃₄C1₂N₄O₂. 1,0 HCl. 1,2 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 57,23 %, H: 6,41 %, N: 9,53 %;

talált: C: 57,16 %, H: 6,21 %, N: 9,28 %.

63. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-(metil-tio)-fenil/ -piperidlno)-propil] -2-etil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,724 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-etil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában le írtakhoz hasonlóan 0,414 g 4-(2-/metil-tio/-fenil)-piperidin nel kapcsoltunk. A reakcióterméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá ala kítottuk. 0,63 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 110-140°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 553 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,19 (m, 3H) , 2,0 (m,

2H), 2,45 (s, 3H), 2,68 (m, 7H) , 3,16 (m, 3H) , 3,56 (m, 4H) ,

4,18 (m, 1H), 4,86 (d, 1H, J=3,7 Hz), 6, 56-7, 79 (m, UH) .

··· ·· • · · · • ··· ·· • · · · · • * «

··· ·

			-161-
	Elemzés	a C₃₁H	₃₄C1₂N₂OS. HC1	képlet alapján:
számított	: C:	63, 1	%, H: 5,97	%, N: 4,75 %;
talált:	C:	62, 94	%, H: 5,94	%, N: 4,82 %.
	64. példa

3-[ 1- (3, 4-Diklór-fenil) -3- (4-/2- (metil-szulfonil) -fenil/-piperidino)-propil] -2-etil-2,3-dihidro-izoindol-l-onhidroklorid előállítása

0,724 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-etil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,706 g 4-(2-/metil-szulfonil/-fenil)-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,64 g cím szerinti vegyületet kaptunk,

op.: 16-175°C	(bomlás).	Tömegspektrum:	m/z = 585 (M+l).
	NMR	spektrum	adatai (CDC1₃) :	1,19 (m, 3H) , 2,0 (m,
3H) , 2,35	(m,	7H) , 2,95	(s, 3H), 4,87	(m, 1H) , 6,56-8,01 (m,
UH) .
	Elemzés a aC₃₁	H₃₄C1₂N₂O₃S. 1,5	HC1. 1,5 H₂O képlet a-
lapj án:
számított		C: 55,73	%, H: 5,82 %,	N: 4,20 %;
talált:		C: 55,90	%, H: 5,45 %,	N: 4,20 %.
	65.	példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-(metil-szulfinil)-fenil/-piperidino)-propil] -2-propil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,235 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-propil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet oldatban, a 8.

példában leírtak szerint 0,236 g 4-(2-/metil-szulfinil/-fe···· ·

-162nil)-piperidinnel reagáltattunk. A kapott anyagot kromatogra fálással tisztítottuk, majd hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,09 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 78-85°C (bomlás) . Tömegspektrum: m/z = 583 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃OD) : 0,92 (m, 3H) , 1,5-4,3 (m, 21H), 4, 98-5, 04 (m, 1H) , 7,27 (m, UH) .

Elemzés a C₃₂H₃₆C1₂N₂O₂S. 1,0 HCI. 0,5 H₂O képlet alapj án:

számított:	C: 61,09	%,	H: 6,08	o.	N: 4,45 %;
talált:	C: 60,78	0, © r	H: 5,68	O. © r	N: 4,67 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklórfenil) -3-(2-propil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) N-Propil-benzamid előállítása:

17,73 g propil-amin 100 ml diklór-metánnal készített oldatához jeges hűtés közben 11,61 g benzoil-klorid diklór-metános oldatát adtuk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 5 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal hígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, vízmen tes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A kapott 14,93 g nyers terméket csökkentett nyomáson desztilláltuk. A cím szerinti vegyületet 72-74°C-on olvadó szilárd anyag formájában kaptuk. Tömegspektrum: m/z = 164 (M+l).

NMR spektrum adatai: 0,97 (t, 3H, J=7 Hz), 1,64 (m

2H) , 6,39 (s, 1H) , 7,4 (m, 3H) , 7,76 (m, 2H) .

b) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil) -but-3-enil] -3-hidroxi-2

-propil-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-on előállítása:

-163.··. .: ···:.·· .··. ,· : .· !·· ·· ........ ..· ·..*

A 60. példa b) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy N-etil-benzamid helyett 2,44 g N-propil-benzamidot használtunk. 3,8 g cím szerinti alkoholt kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 389 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,21 (m, 3H) , 2,7 (m,

2H), 3,4 (m, 3H), 4,1 (m, 2H), 5,0 (m, 3H), 5,7 (m, 1H), 7,4 (m, 7H).

c) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -2-propil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

A 2. példa c) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 3,68 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -3-hidroxi-2-propil-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-onból indultunk ki. 0,68 g cím szerinti vegyületet kaptunk.

Tömegspektrum: m/z = 376 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 0,97 (m, 3H) , 1,6 (m,

2H) , 2,8 (m, 1H) , 3,0 (m, 1H) , 3,4 (m, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,8 (d, 1H, J=3,6 Hz), 5,1 (m, 2H), 5,7 (m, 1H), 7,4 (m, 7H).

d) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(2-propil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

A 2. példa d) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,65 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -2-propil-2,3-dihidro-izoindol-l-onból indultunk ki. A terméket kromatografáltuk. 0,256 g aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 375 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 0,87 (t, 3H, J=7 Hz),

3,0 (m, 3H), 4,0 (m, 4H) , 4,80 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,2 (m,

7H) , 9, 9 (m, 1H) .

66. példa • ·

-164(3R)-3-[ (IS)-1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-/2-(metil-szulfinil)-fenil/-piperidino)-propil] -2-etil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,4 g (3S)-3-(3,4-diklór-fenil) -3-[ (ÍR)-2-etil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il] -propionaldehidet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 0,36 g 4-(2-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidinnel kapcsoltunk. 0,25 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 120-125°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 569 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,20 (m, 3H) , 2,69 (s, 3H) , 4,88 (m, 1H) , 6,59-7,9 (m, UH) .

Elemzés a C₃₁H₃₄C1₂N₂O₂S. HCl. 1,5 H₂0 képlet alapján számított: C: 58,82 %, H: 6,05 %, N: 4,43 %;

talált: C: 58,51 %, H: 6,07 %, N: 4,59 %.

A kiindulási anyagként felhasznált (3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-[ (ÍR)-2-etil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il] -propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) (3R)-3-[ (IS)-1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -2-etil-3-hidroxi-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

Az 57. példa a) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy N-metil-benzamid helyett 1,79 g N-etil-benzamidot használtunk. 0,722 g (3R)-3-[ (13)-1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -2-etil-3-hidroxi-2, 3-dihidro-izoindol-l-ont kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 376 (M+l).

b) (3R)-3-[· (IS)-1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -2-etil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

A 16. példa c) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,32 g (3R)-3-[ (IS)-1-(3, 4-di• · · ·

-165klór-fenil)-but-3-enil] -2-etil-3-hidroxi-2,3-dihidro-izoindol-l-onból indultunk ki. 0,152 g (3R)-3-[ (IS)-1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil]-2-etil-2,3-dihidro-izoindol-l-ont kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 360 (M+l).

c) (3S)-3-(3,4-Diklór-fenil)-3-[ (ÍR)-2-etil-3-oxo-2,3-dihidro-izoindol-l-il] -propionaldehid előállítása:

A 2. példa d) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,5 g (3R)-3-[ (IS)-1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil]-2-etil-2,3-dihidro-izoindol-l-onból indultunk ki. 0,4 g aldehidet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 360 (M+l).

3H)

J=8

Hz) (s,

NMR spektrum adatai:

4,06 (m, 2H), 4,84 (d, 1H, és 2, 1 Hz), 6,84 (d, 1H,

7,49 (m, 1H) , 7,60 (m, 2H)

1H) .

1,74 (t, 3H, J=7 Hz), 3,13 (m,

J=3,5 Hz), 6, 63 (dd, 1H,

J=2,2 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,3 , 7,74 (d, 1H, J=7,4 Hz), 9,80

A reagensként felhasznált 4-(2-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidint a következőképpen állítottuk elő:

d) 1-(Benzil-oxi-karbonil)-4-piperidon előállítása: 70 g 4-piperidon-hidroklorid 1,4 liter telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal készített oldatába 75 ml benzil-oxi-karbonil-klorid 40 ml dioxánnal készített oldatát csepegtettük. A reakcióelegyet éjszakán át kevertük, majd etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, IN vizes sósavoldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. Olajos anyagként 96,62 g cím szerinti vegyületet kaptunk.

-166e) 1-(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-/metil-tio/-fenil)-piperidin előállítása:

1,5 g magnéziumforgács 100 ml vízmentes tetrahidro furánnal készített szuszpenziójához 11,6 g dibróm-etán 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk. A kapott oldatot órán át szobahőmérsékleten kevertük. 12,5 g 2-bróm-tioanizol 80 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -70°C-on

24,6 ml 2,5 mólos pentános n-butil-lítium oldatot adtunk, és az elegyet 1 órán át -70°C-on kevertük. Ehhez az oldathoz hozzáadtuk az előzőekben kapott oldatot. A kapott reakcióele gyet 0°C-ra hagytuk melegedni, és 2 órán át kevertük. A reakcióelegyet -78°C-ra hűtöttük, és 14,36 g 1-(benzil-oxi-karbonil )-4-piperidon 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, 16 órán át kevertük, majd 120 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adtunk hozzá. A szerves fázist elválasztottuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vizes nátrium-hidrogén-karbo nát oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A kapott maradékot kromatografáltuk, eluálószerként hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 10 g 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-/metil-tio/-fenil)-piperidint kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 357 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,1 (m, 4H), 2,53 (s, 3H),

3,41 (széles, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 5,15 (s, 2H),

7,34 (m, 9H).

f) 1-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/metil-tio/-fenil) -piperidin előállítása:

-16710 g 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-/metil-tio/-fenil)-piperidin 100 ml diklór-metánnal készített oldatához 17 ml trifluor-ecetsavat és 68 ml trietil-szilánt adtunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 300 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adtunk hozzá. 30 perces keverés után a szerves fázist elválasztottuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A kapott anyagot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 3:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. A kapott anyagot 30 percig nyomás alatt 80°C-on tartottuk. 1-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/metil-tio/-fenil)-piperi-

dint	kaptunk.	Tömegspektrum: m/z =	342	(M+l).
		NMR	spektrum adatai: 1,61	(m,	2H), 1,82	(m, 2H),
2,45	(s,	3H) ,	2,91 (s, 2H) , 3, 04 (m,	1H)	, 4,33 (s,	2H) , 5,16
(s,	2H) ,	7,26	(m, 9H) .

g) 1-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidin előállítása:

3,27 g 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/metil-tio/-fenil)-piperidin 60 ml kloroformmal készített oldatához jeges hűtés közben 2,5 g transz-2-(fenil-szulfonil)-3-fenil-oxaziridint (Vishwakarma és munkatársai: Org. Synth. 66, 203-210) adtunk. A reakcióelegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és az oldószert lepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 arányú etil-acetát/metanol elegyet használtunk. 1,71 g szulfinil-vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 358.

• ······ ···· · · · · ·· · ·

-168-

NMR spektrum adatai:	1,6-1,9	(m,	4H) ,	2,7	(s,	3H) ,
2,8-3,0 (széles, 3H), 4,4-4,5	(széles,	2H)	, 5,2	(s,	2H)	, 7,2
-7,3 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H),	7,4-7,5	(m,	2H) ,	8,0	(m,	1H) .

h) 4-(2-/Metil-szulfinil/-fenil)-piperidin előállítása :

1,66 g 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidin 8 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát 45 percig visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet bepároltuk, és a maradékot toluollal kezeltük. Az oldószer lepárlása után a maradékhoz ismét toluolt adtunk, és a műveletet megismételtük. A kapott maradékot csökkentett nyomáson szárítottuk, és kromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 19:1:1 arányú diklór-metán/metanol/trietil-amin elegyet használtunk. 0,87 g piperidin-vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 224.

NMR spektrum adatai: 1,6-2,4 (m, 4H), 2,7 (két csúcs, 3H), 2,9-3,2 (m, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 5,3-5,7 (széles, 1H) , 7,4-7,5 (m, 3H) , 7,9-8,0 (m, 1H) .

. példa (3R) -3-[ (IS) -1- (3,4-Diklór-fenil) -3- (4- (/R*/-2-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidino)-propil] -2-etil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-citrát előállítása

1,02 g (3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-[ (ÍR)-2-etil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il] -propionaldehidet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 0,94 g 4-[ (R )-2-(metil-szulfinil)-fenil] -piperidinnel kapcsoltunk. A terméket kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 arányú diklór-metán/metanol elegyet használtunk. Ezután a terméket citráttá alakítottuk.

-1691,11 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 96-110°C (bomlás) . [ a] _D = 4,0° (c = 1 %, etanolban) . Tömegspektrum: m/z =

569 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1,13 (t, 3H, J=7

Hz), 2,7 (m, 23H) , 5,02 (d, 1H, J=3,4 Hz), 7,32 (m, UH) .

Elemzés a C₃₁H₃₄C1₂N₂O₂S . 1,2 C₆H₈O₇. 1,0 H₂O képlet alapján:

számított:	C: 56,08	%, H: 5,61	o. ° t	N: 3,	42 %;
talált:	C: 56,06	%, H: 5,22	o, ° f	N: 3,	57 %.
A	reagensként	felhasznált	4-[	(R*)-2	-(metil-szulfi

nil)-fenil] -piperidint a következőképpen állítottuk elő:

a) 1-(Benzil-oxi-karbonil)-4-[ (R )-2-(metil-szulfinil)-fenil] -piperidin előállítása:

2,86 g (R)-(+)-1,1'-bi-2-naftol 100 ml szén-tetrakloriddal készített oldatához 33 ml titán-tetraizopropoxidot, majd 0,39 ml vizet adtunk. Az elegyet 2 órán át kevertük, ezután 5 g, a 66. példa f) pontja szerint előállított 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/metil-tio/-fenil)-piperidin 20 ml szén-tetrakloriddal készített oldatát, majd 8 ml terc-butil-hirdoperoxidot adtunk az elegyhez. A kapott reakcióelegyet 16 órán át kevertük, ezután kromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetátot használtunk. 2 g terméket kaptunk, ami nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint két enantiomer 2:1 arányú keveréke volt. Ezt az anyagot etil-acetát/hexán elegyekből végzett frakcionált kristályosítással tisztítottuk. Az így elkülönített egyedi enantiomer optikai tisztasága (nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint) legalább 99 %-os volt. A nagynyomású folya• ·

-170dékkromatográfiás méréseket 4,6 x 250 mm méretű Analytical OD oszlopon (katalógusszám: 7195-00, a Diacel Chemical Industries Ltd. /New York, Amerikai Egyesült Államok/ cég gyártmánya) végeztük, eluálószerként etanolt használtunk. Az áramlási sebességet 0,3 ml/perc értére állítottuk be, és a detektálást ultraibolya fényben, 254 nm hullámhosszon végeztük. A nagyobb mennyiségű enantiomer retenciós ideje 16,5 perc, míg a kisebb mennyiségű enantiomer retenciós ideje 17,5 perc volt. A szulfoxid-centrum abszolút konfigurációját nem határoztuk meg. A fenti reakció során kapott nagyobb mennyiségű enantiomert (0,58 g) neveztük 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-[ (R )-2-(metil-szulfinil)-fenil] -piperidinnek. [ a] _D = -98,6° (c = 0,73 %, etanolban). OP.: 137-138°C. Tömegspektrum: m/z =

368 (M+l).

NMR spektrum adatai: 1,79 (m, 2H), 2,71 (s, 3H),

2,94 (m, 3H) , 4,36 (s, 2H) , 5,7 (s, 2H) , 7,64 (m, 9H) .

b) 4-[ (R )-2-(Metil-szulfinil)-fenil] -piperidin előállítása:

0,55 g 1-(benzil-oxi-karbonil) -4-[ (R*) -2-(metil-szulfinil)-fenil] -piperidin 12 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát 30 percig visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet bepároltuk, és a maradékot éterrel eldörzsöltük. A kapott anyagot csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,52 g piperidin-vegyületet kaptunk higroszkópos szilárd anyag formájában. Tömegspektrum: m/z = 224.

NMR spektrum adatai: 1,88 (m, 2H), 2,2 (s, 3H),

3,11 (m, 3H), 3,57 (s, 2H), 7,73 (m, 4H).

-17 ΙΑ fenti műveletsorban közbenső termékként kapott 1- (benzil-oxi-karbonil)-4-[ (R )-2-(metil-szulfinil)-fenil] -piperidint a következőképpen is előállíthatjuk:

c) N-(Benzil-oxi-karbonil)-4-[ (R )-2-(metil-szulfinil)-fenil] -piperidin előállítása:

3,4 ml dietil-D-tartarát 50 ml diklór-metánnal készített oldatához 3,0 ml titán-tetraizopropoxidot, majd 0,18 ml vizet adtunk. A kapott oldatot 30 percig erélyesen kevertük, ezután 3,41 g N-(benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/metil-tio/-fenil)-piperidint adtunk hozzá, és 0-15°C-ra hűtöttük. A reakcióelegybe 1 perc alatt 2 ml terc-butil-hidroperoxidot csepegtettünk, és az elegyet 40 órán át -15°C-on kevertük. Az elegyhez 4 ml vizet adtunk, és az oldatot 1 órán át erélyesen kevertük. Az elegyet diatómaföldön keresztül szűrtük. A szűrlethez 100 ml 5 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk, és az elegyet 1 órán át kevertük. Az elegyet 50 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves oldatokat vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott szilárd anyagot diizopropil-éterből kristályosítottuk. 3,0 g N-(benzil-oxi-karbonil)-4-[ (R )-2-(metil-szulf inil)-fenil] -piperidint kaptunk.

68. példa (3R)-3-[ (IS)-1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-( (S*)-2-/me-til-szulfinil/-fenil)-piperidino)-propil] -2-etil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-citrát előállítása

-1720,492 g (3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-[ (ÍR)-2-etil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il] -propionaldehidet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 0,43 g 4-[ (S*) -2-(metil-szulfinil)-fenil] -piperidinnel kapcsoltunk. A kapott anyagot citrát-sóvá alakítottuk. 0,504 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op. : 163-179°C. [ a] _D = 59° (c = 1 %, etanolban) . Tömegspektrum: m/z = 569 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1,13 (t, 3H, J=7

Hz), 2,85 (m, 23H) , 5,02 (d, 1H, J=3,4 Hz), 7,32 (m, UH) .

Elemzés a C₃₁H₃₄C1₂N₂O₂S . C₆H₈O₇. 2,0 H₂0 képlet alapj án:

számított:	C:	55,71 %,	H: 5,81 %,	N: 3,51 %;
talált:	C:	55, 76 %,	H: 5,60 %,	N: 3,51 %.

A reagensként felhasznált 4-[ (S*)-2-(metil-szulf inil)-fenil] -piperidint a következőképpen állítottuk elő:

a) N- (Benzil-oxi-karbonil) -4-[ (S* )-2-(metil-szulfinil)-fenil] -piperidin előállítása:

A 67. példa a) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy (R)-(+)-bi-2-naftol helyett (S)- (-)-bi-2-naftolt használtunk. 0,6 g N-(benzil-oxi-karbonil)-4-[ (S )-2-(metil-szulfinil)-fenil] -piperidint kaptunk.

[ a] _D = 97° (c = 1,0 %, etanolban). Tömegspektrum: m/z = 358 (M+l).

NMR spektrum adatai: 1,78 (m, 4H), 2,71 (s, 3H) ,

2,92 (m, 3H) , 4,36 (s, 2H) , 5,17 (s, 2H) , 7,64 (m, 9H) .

b) 4-[ (S )-2-(Metil-szulf inil)-fenil] -piperidin előállítása:

-17 3Α 67. példa b) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,575 g N-(benzil-oxi-karbonil) -4-[ (S*)-2-(metil-szulf inil)-fenil] -piperidinből indultunk ki. 0,56 g 4-[ (S )-2-(metil-szulfinil)-fenil] -piperidint kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 224 (M+l).

NMR spektrum adatai: 1,88 (d, 2H, J=12 Hz), 2,2 (m,

4H), 2,75 (s, 3H), 3,11 (m, 3H), 3,57 (s, 2H) , 7,63 (m, 4H) .

A fenti műveletsorban közbenső termékként kapott N- (benzil-oxi-karbonil)-4-[ (S*) -2-(metil-szulfinil)-fenil] -piperidint a következő eljárással is előállítottuk:

c) N-(Benzil-oxi-karbonil)-4-[ (S )-2-(metil-szulfinil)-fenil] -piperidin előállítása:

N-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/metil-tio/-fenil)-piperidint a 67. példa c) pontjában leírtak szerint oxidáltunk, azzal a különbséggel, hogy dietil-D-tartarát helyett dietil-S-tartarátot használtunk. N-(Benzil-oxi-karbonil)-4-[ (S*)-2(metil-szulfinil)-fenil] -piperidint kaptunk.

69. példa (3R) -3-[ (IS) -1- (3, 4-Diklór-fenil) -3- (4-/pirid-3-il/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,428 g (3S)-3-(3,4-diklór-fenil-3-((ÍR)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet oldatban, a 8. példában leírtak szerint 0,20 g 4-(pirid-3-il)-piperidinnel reagáltattunk, A kapott anyagot nem vetettük alá kromatográfiás tisztításnak, hanem közvetlenül hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,535 g cím szerinti vegyületet kaptunk, [a] _D »··· ·· ·· • · · • ··· ··

-17434° (c = 1,0 %, etanolban). Op.: 170-210°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 494 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,12 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 3,69 (m, 7H) , 4,88 (m, 1H) , 6,75 (m, 1H) , 6,96 (m, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,49 (m, 2H) , 7,63 (m, 1H) , 7,92 (m, 2H) , 8,37 (m,

1H), 8,81 (m, 2H).

Elemzés a C₂₈H₂9Cl₂N₃O . 2 HCl. H₂O képlet alapján:

számított:

talált:

C: 57,45 %, H: 5,68 %, N: 7,18 %;

C: 57,22 %, H: 5,67 %, N: 7,12 %.

A kiindulási anyagként felhasznált (3S)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-[ (ÍR)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il] -propionaldehidet az 57. példa a)-d) pontjaiban leírtak szerint állítottuk elő.

70. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil] -6-klór-2~metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hid roklorid előállítása

3-(3, 4-Diklór-fenil)-3-(5-klór-2-metil-3-oxo-2,3-dihidroxi-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 74. példában leírtakhoz hasonlóan reduktíven 4-hidroxi-4-fenil-piperidinnel kapcsoltunk. A cím szerinti vegyületet kaptuk. Tömegspektrum: m/z = 571 (M+l).

NMR spektrum jellemző adatai: 7,70 (s, 1H), 7,49-7,58 (m, 4H), 7,26-7, 40 (m, 3H) , 7,20 (d, 1H) , 6,87 (s, 1H) ,

6,53 (d, 1H) , 4, 62 (d, 1H) .

Elemzés a C₂₉H₂₉C1₃O₂N₂. 0,25 H₂O képlet alapján:

számított: C: 63,51 %, H: 5,42 %, N: 5,11 %;

talált: C: 63,47 %, H: 5,56 %, N: 5,09 %.

• ·

-175A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-klór-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 99. példa a)-c) pontjaiban leírt eljárással állítottuk elő.

71. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil] -2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-indazol-hidroklorid előállítása

0,6 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-indazol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,344 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidinnel kapcsoltunk. A reakcióterméket kromatografálással tisztítottuk, majd hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,25 g cím szerinti vegyüetet kaptunk, op.: 140-145°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z =

507 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1,83 (széles, 2H) ,

3,44 (s, 3H), 5,49 (t, 1H, J=8 Hz), 7,16-7,75 (m, 12H) .

Elemzés a C₃₀H3₂Cl2N₂0. 1,0 H₂0. 1,0 HCl képlet alapján :

számított: C: 59, 43 %, H: 5,71 %, N: 7,43 %;

talált: C: 60,04 %, H: 5,55 %, N: 7,42 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-indazol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) 2-Nitro-rN-metil-benzamid előállítása:

A 28. példa a) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy o-anizoil-klorid helyett 9,23 g 2-nitro-benzoil-kloridot használtunk. Szilárd anyagként ···· ·· ·· • · · · • ··· ·· • · · · ·

-17 68,26 g 2-nitro-N-metil-benzamidot kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 181 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 3,01 (d, 3H, J=5 Hz),

5,91 (széles, 1H), 7,49-7,69 (m, 3H), 8,06 (dd, 1H, J=8 és

1,2 Hz) .

b) 2-Metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-indazol előállítása

8,26 g 2-nitro-N-metil-benzamid 50 ml metanollal készített oldatához 100 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot, majd 9,8 g cinket adtunk, és a kapott szuszpenziót 24 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Ezután a reakcióelegyet szűrtük, és a szűrőlepényt metanollal mostuk. A szűrleteket egyesítettük, bepároltuk, a maradékot 1 N vizes sósavoldattal pH 7,0 értékig savanyítottuk, és a kapott elegyet diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázist szárítottuk és bepároltuk. A kapott anyagot 50 ml etil-acetátban szuszpendáltuk, majd a szilárd anyagot kiszűrtük. 1,57 g indazol-vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 149 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 3,49 (s, 3H) , 7,23 (m, 2H), 7,33 (széles, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,84 (m, 1H).

c) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-indazol előállítása:

2-Metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-indazol 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,16 g 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adtunk. A kapott szuszpenziót 1 órán át kevertük, majd 1,08 g 1-bróm-l-(3,4-diklór-fenil)-but-3-ént adtunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át kevertük, ezután vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szári··· · ··

-177tottuk és bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként 1:1 arányú etil-acetát/hexán elegyet használtunk.

0, 769 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-but-3-enil]-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-indazolt kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 347 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 2,75 (m, 2H) , 3,37 (s,

3H) , 5,05 (m, 2H) , 5,68 (m, 1H) , 6,98 (d, 1H, J=8 Hz), 7,15-7,26 (m, 2H) , 7,41-7,53 (m, 3H) , 7,83 (d, 1H,J=7,6 Hz).

d) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-indazol-l-il)-propionaldehid előállítása:

A 2. példa d) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,95 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-indazolból indultunk ki. 0,6 g aldehidet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel. Tömegspektrum: m/z = 349 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 2,74 (m, 1H) , 3,14 (m, 1H) , 3,34 (s, 3H) , 5,62 (m, 1H) , 6,87 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,22 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,85 (d, 1H, J=7,7 Hz).

A fenti műveletsorban reagensként felhasznált 1-bróm-1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-ént a következőképpen állítottuk elő:

e) 1-(3,4-Diklór-fenil)-but-3-én-l-ol előállítása:

22,68 g 3,4-diklór-benzaldehid 200 ml tetrahidrofuránnal készített, 0°C-os oldatához 130 ml 1 mólos éteres allil-magnézium-bromid,oldatot adtunk. A reakcióelegyet 16 óra alatt szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, majd vizes ammónium-klorid oldatba öntöttük. Az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatot vizes nátrium-klorid oldattal

• · · ·

-178mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A kapott maradékot kromatograf álással tisztítottuk, eluálószerként 9:1 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. 5,04 g alkoholt kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 217 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 2,1 (m, 1H) , 2,49 (m,

2H), 4,71 (m, 1H), 5,20 (m, 2H), 5,76 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H),

7,47-7,67 (m, 2H).

f) 1-(Metán-szulfonil-oxi)-1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-én előállítása:

1-(3,4-Diklór-fenil)-but-3-én-l-ol diklór-metános oldatához -5°C-on trietil-amint, majd metán-szulfonil-kloridot adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 2 órán át kevertük. Az elegyet 5 %-os vizes sósavoldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott metán-szulfonil-oxi-vegyületet további azonosítás és tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.

g) 1-Bróm-l-(3,4-diklór-fenil)-but-3-én előállítása

1-(Metán-szulfonil-oxi)-1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-én acetonos oldatához lítium-bromidot adtunk, és az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük és bepároltuk. A maradékot éterrel hígítottuk, és vízzel mostuk. A vizes fázist éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vizes nátrium-klo-rid oldattal mostuk, és bepároltuk. Az olajos maradékot kromatografáltuk, eluálószerként hexánt használtunk. A kapott anyagot csökkentett nyomáson desztilláltuk. A kívánt brómve• · · · • · · · · · · • · · ··· ·· • · · · · · • · · · ··· · ·« · ·

-179gyületet kaptuk, fp. : 75-85°C/0,25 Hgmm. Tömegspektrum: m/z 199 (M-széles).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 2,92 (m, 2H) , 4,85 (t

1H, J=7,5 Hz), 5,14 (m, 2H) , 5,67 (m, 1H) , 7,23 (m, 1H) ,

7,40-7,48 (m, 2H).

72. példa

3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil] -2-izopropil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-hidroklorid előállítása

0,375 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-izopropil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan 0,177 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidin nel kapcsoltunk. A reakcióterméket kromatográfálással tiszti tottuk, és hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,233 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 140°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 537 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 1,3 (m, 3H) , 1,44 (m, 3H) , 3,7 (széles, 1H) , 3,95 (m, 1H) , 4,90 (m, 1H) , 6,69-7,95 (m, 12H) .

Elemzés a C₃₁H₃₄C1₂N₂O₂. 1,0 H₂0. 1,0 HC1 képlet alapj án:

számított: C: 62,89 %, H: 6,30 %, N: 4,73 %;

talált: C: 63,15 %, H: 6,16 %, N: 4,78 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-izopropil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) N-Izopropil-benzamid előállítása:

• · · ·

-180A 28. példa a) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-metoxi-benzoil-klorid helyett 14,05 g benzoil-kloridot használtunk. Szilárd anyagként 14,2 g amidvegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 164 (M+l)

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 1,27 (d, 1H, J=6,5

Hz), 4,30 (m, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,76 (m, 2H).

b) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -2-izopropil-3-hidroxi-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

A 2. példa b) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy N-metil-benzamid helyett 4,1 g N-izopropil-benzamidot használtunk, és a hőmérsékletet -15°C helyett -40°C-ra állítottuk be. A kapott 9,02 g nyers terméket további azonosítás és tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.

c) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-f enil) -but-3-enil] -2-izopropil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

A 2. példa c) lépésében leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 9,02 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -2-izopropil-3-hidroxi-2,3-dihidro-izoindol-l-onból indultunk ki. A terméket kromatografáltuk, eluálószerként 2:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 4,363 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 374 (M+l).

	NMR	spektrum adatai (CDC1₃) : 1,5	(m, 6H), 2,72	(m,
1H) ,	3,87 (m,	1H), 4,75 (m, 1H), 4,94 (m,	1H) , 5,17 (m,	1H) ,
5, 73	(m, 1H),	6,57 (m, 1H) , 7,08 (m, 1H) ,	7,15-7,82 (m,	5H) .

d) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(2-izopropil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

-18 ΙΑ 2. példa d) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,374 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-but-3-enil] -2-izopropil-2,3-dihidro-izoindol-l-onból indultunk ki. 0,375 g terméket kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel. Tömegspektrum: m/z = 376 (M+l).

3. példa (3R* ) -3-[ 1- (3, 4-Diklór-fenil) -3- (4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil] -2-metil-izokinol-l-on-hidroklorid előállítása

2,94 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metil-l-oxo-izokinol-3-il)-propionaldehidet a 8. példában leírtakhoz hasonlóan

1,35 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidinnel kapcsoltunk. A kapott anyagot 5 cm belső átmérőjű, 50 cm magas Chiralcel OD oszlopon (gyártja a Daicel Chemical Industries Limited, Japán) nagynyomású folyadékkromatografálásnak vetettük alá. Eluálószerként 60:40:2 arányú hexán/etanol/acetonitril elegyet használtunk, és az eluátum áramlási sebességét 54 ml/perc értékre állítottuk be. Az első izomert (0,47 g) hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,42 g (3R*)-3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil] -2-metil-izokinol-l-on-hidrokloridot kaptunk, op. : 193-215°C (bomlás) . [ a] _D = -80,8° (c = 1,0 %, metanolban). Tömegspektrum: m/z = 521 (M+l).

	NMR spektrum adatai	(CD₃OD) :	2,0	(d, 2H, J=14	Hz) ,
2,3-2,7	(m, 4H), 3,1-3,6 (m,	8H) , 4,46	(t,	1H, J=8 Hz)?	7,1
(s, 1H),	7,2-7,6 (m,10H), 7,	7-7,8 (m,	2H)	, 8,3 (d, 1H,	J=8

Hz) .

Elemzés a C₃₀H₃₀Cl₂N₂O₂. 1,5 H₂0. 1,0 HCI képlet alapj án:

···· »· « · • ··· »·

-182-

számított:	C: 61,6		H:	5, 86	Q, °r	N:	4,79 %;
talált:	C: 61,56	o. Of	H:	5, 61	o^	N:	4,53 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metil-l-oxo-izokinol-3-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) 3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-propil] -3-hidroxi-2-metil-3,4-dihidro-izokinol-l-on előállítása:

Az 1. példa c) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy N-metil-benzamid helyett 2,99 g N-metil-2-metil-benzamidot, butil-lítium helyett pedig terc-butil-lítiumot használtunk. 11,59 g alkoholt kaptunk, amit közvetlenül felhasználtunk a következő lépésben.

b) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-3-hidroxi-propil] -2-metil-izokinol-l-on előállítása:

Az 1. példa d-g) pontjaiban leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 11,59 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-propil] -3-hidroxi-2-metil-3,4-dihidro-izokinol-l-onból indultunk ki. A reakcióterméket kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 0,7 g 3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-3-hidroxi-propil] -2-metil-izokinol-l-ont kaptunk. Tömegspektrum: m/z = 363 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃SOCD₃) : 2,0-2,3 (m, 2H) ,

2,6-3,5(m, 5H), 4,5 (m, 1H), 4,7 (t, 1H, J=5 Hz), 6,8 (s,

1H), 7,2-7,7 (m, 6H), 8,2 (d, 1H, J=8 Hz).

c) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-izokinol-1-il)-propionaldehid előállítása:

····

-183• ·«·· «· ·· • · » · · · • · ··· ·· • · · · · · ··· · «· ··

2,74 g 3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-3-hidroxi-propil] -2-metil-izokinol-l-ont az 1. példa f) pontjában leírtakhoz hasonlóan oxidáltunk. A kapott, kiindulási anyaggal szennyezett

2,94 g terméket tisztítás nélkül közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben. Tömegspektrum: m/z = 160 (M+l).

NMR spektrum adatai (CDC1₃) : 2,5-3,8 (m, 5H), 4,1-4,8 (m, 1H), 6,5-6,6 (m, 1H) , 7,1-7,6 (m, 6H) , 8,4 (m, 1H) .

74. példa

3-[ 1-(3,4-/Metilén-dioxi/-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-citrát előállítása

0,3 g 3-(3,4-/metilén-dioxi/-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid 4 ml metanollal készített oldatához 0,183 g 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidint és 0,06 ml ecetsavat adtunk. Az elegyet 5 percig kevertük, majd 0,063 g nátrium-cianobórhidridet adtunk hozzá, és az elegyet 48 órán át kevertük. A reakciót 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával leállítottuk, és az elegyet diklór-metánnal extraháltuk.

A szerves oldatot szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. Az olajos maradékot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 15:85 arányú metanol/diklór-metán elegyet használtunk. A kapott tiszta szabad bázist 4 ml metanolban oldottuk, és az oldathoz 0,094 g vízmentes citromsavat adtunk. Az oldószert lepároltuk. 0,33 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag formájában. Tömegspektrum: m/z = 491 (M+l).

NMR spektrum jellemző adatai: 7,84 (d, 1H), 7,63 (m, 1H) , 7,47 (2H) , 6,64 (d, 1H) , 6,29 (m, 3H) , 5,87 (d, 2H) .

···· ·

-184Elemzés a C₂₈H₃₄O₄N₄. C₆H₈O₇. H₂0 képlet alapján:

számított:

talált:

C: 58,28 %, H: 6,32 %, N: 7,99 %;

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-/metilén-dioxi/-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) 3,4-(Metilén-dioxi)-fenil-ecetsav-metil-észter előállítása:

g 3,4-(metilén-dioxi)-fenilecetsav és 1 ml tömény kénsav 139 ml metanollal készített oldatát 12 órán át 60°C-on tartottuk. A reakcióelegyhez 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adtunk, majd az oldószert lepároltuk. Az olajos maradékot desztilláltuk (fp.: 129°C/1 Hgmm). A cím szerinti észtert kaptuk. Tömegspektrum: m/z =

195 (M+l).

b) 2-(3,4-/Metilén-dioxi/-fenil)-pent-4-én-karbonsav-metil-észter előállítása:

11,7 ml 1,0 mólos hexános lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid oldathoz -78°C-on 2,05 g, az a) pont szerint kapott észter 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk. Az elegyet 1 órán átkevertük, majd 1 ml allil-bromid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk hozzá, és az oldatot szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. A reakciót telített vizes ammónium-klorid oldat beadagolásával leállítottuk, és a terméket éterrel kivontjuk. Az éteres oldatot vízzel mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként 5:95 arányú éter/hexán elegyet használtunk.

2,0 g 2-(3,4-/metilén-dioxi/-fenil)-pent-4-én-karbonsav-me-185til-észtert kaptunk. TLC: R_f = 0,5 (5:95 arányú éter/hexán eleggyel futtatva). Tömegspektrum: m/z = 235 (M+l).

c) 3-[ 1-(3,4-/Metilén-dioxi/-fenil)-but-3-enil] -3-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

3,51 g N-metil-benzamid 70 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78°C-on 21,3 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium oldatot adtunk. Az oldatot 0°C-ra hagytuk melegedni, és 1 órán át kevertük. Az oldatot -78°C-ra visszahűtöttük, és 6,0 g 2-(3,4-/metilén-dioxi/-fenil)-pent-4-én-karbonsav-metil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk hozzá. Az oldatot 2 órán át kevertük, majd 0°C-ra melegítettük. A reakciót telített vizes ammónium-klorid oldat hozzáadásával leállítottuk, és a terméket etil-acetáttal kivontjuk. A szerves oldatot telített vizes ammónium-klorid oldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott kristályos anyagot éterrel eldörzsöltük, majd megszárítottuk. 4, 66 g hidroxi-vegyületet kaptunk. TLC. R_f = 0,4 (3:97 arányú metanol/diklór-metán eleggyel futtatva). Tömegspektrum: m/z = 338 (M+l).

d) 3-[ 1-(3, 4-/Metilén-dioxi/-fenil)-but-3-enil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

9,2 g, a c) pont szerint kapott hidroxi-vegyület 38 ml trifluor-ecetsavval készített oldatához 40 ml trietil-szilil-hidridet adtunk, és a kapott oldatot 1 órán át kevertük.

Az oldószert lepároliuk. A maradékot etil-acetáttal hígítottuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, végül vizes nátrium-klorid oldattal mostuk. A szerves fázist szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A kapott ma-

-186radékot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 5:95 és 10:90 között változó arányú izopropanol/hexán elegyeket használtunk. 4,1 g cím szerinti vegyületet kaptunk. TLC: R_f = 0,5 (3:97 arányú metanol/diklór-metán eleggyel futtatva). Tömegspektrum: m/z = 322 (M+l).

e) 3-(3,4-/Metilén-dioxi/-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

0,35 g 3—[ 1-(3,4-/metilén-dioxi/-fenil)-but-3-enil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on 10 ml tetrahidrofuránnal és 5 ml vízzel készített oldatához 0,52 g nátrium-perjodátot és 0,1 ml 4 %-os vizes ozmium-tetroxid oldatot adtunk, és a kapott elegyet 3 órán át kevertük. A reakcióelegyet celiten keresztül szűrtük. A szürletet etil-acetáttal hígítottuk, és telített vizes nátrium-tioszulfát oldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk. A szerves oldatot szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. 0,3 g aldehidet kaptunk. TLC: R_f = 0,35 (etil-acetáttal futtatva). Tömegspektrum: m/z = 324 (M+l).

75-97. példa

A 74. példában leírt reduktív kapcsolást ismételtük meg, azzal a különbséggel, hogy 3-(3,4-/metilén-dioxi/-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidroxi-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid helyett a megfelelő aldehidből indultunk ki, és reagensként 4-(2-oxovperhidro-pirimidin-l-il)-piperidint használtunk. A következő (I) általános képletű vegyületeket kaptuk - a termékekben Q 2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izo-187indol-l-il-csoportot, Q³ hidrogénatomot, Q¹ és Q⁴ pedig az egyes példákban megadott csoportokat jelenti.

75. példa: Q¹ = 4-acetamido-4-fenil-piperidino-cso port, Q⁴ = 3,4-(metilén-dioxi)-fenil-csoport. Tömegspektrum: m/z = 526 (M+l).

	NMR spektrum jellemző adatai: 7,80	(m, 2H) , 7,61
(t, 1H)	, 7,51	(m, 2H),	7,35 (m, 3H) , 7,17	(m,	1H) , 6,60	(d,
1H), 6,	33 (d,	3H), 6,22	(s, 1H) , 5,86 (d,	2H)	, 4,80 (d,	1H) .

Elemzés a C₃₂H₃₅O₄N₃. C₆H₈O₇. 0,1 H₂O képlet alapján:

számított: C: 62,03 %, H: 6,16 %, N: 5,71 %;

talált: C: 62,10 %, H: 6,27 %, N: 5,51 %.

76. példa: Q¹ = 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidino-csoport, Q⁴ = 4.klór-fenil-csoport. Tömegspektrum: m/z = 481 (M+l).

NMR spektrum jellemző adatai: 7,88 (d, 1H), 7,64-7,44 (m, 3H), 7,10(d, 2H) , 6,76 (d, 2H) , 4,81 (d, 1H) , 4,40-4,20 (m, 1H).

Elemzés a C₂₇H₃₃O₂N₄Cl. C₆H₈O₇. 1,25 H₂O képlet alapján :

számított: C: 58, 32 %, H: 6,45 %, N: 8,24 %;

talált: C: 58,20 %, H: 6,25 %, N: 8,16 %.

77. példa: Q¹ = 4-acetamido-4-fenil-piperidino-cso· port, Q⁴ = 4-klór-fenil-csoport. Tömegspektrum: m/z = 516 (M+l).

NMR spektrúm jellemző adatai: 7,91 (d, 1H), 7,70-7,15 (m, 10H), 6,87 (d, 2H) , 4,88 (d, 1H) , 3, 65-3, 57 (m,

3H) .

-188•· · ···· ·· ·· • · · · · · · • · ···· ·· • · · · · · ···· ··· · ·· · · j an:

számított talált:

Elemzés a C₃₁H₃₄O₂N₃C1. C₆H₈O₇. 0,20 H₂0 képlet alap: C: 62, 43 %, H: 6,00 %, N: 5,90 %;

C: 62,19 %, H: 5,96 %, N: 5,76 %.

78. példa: Q¹ = 4-hidroxi-4-fenil-piperidino-csoport, Q = 4-klór-fenil-csoport. Tömegspektrum: m/z = 475 (M+l).

NMR spektrum jellemző adatai: 7,92 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,55-7,25 (m, 9H) , 7,16 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 4,88 (d, 1H), 3, 68-3, 52 (m, 4H) .

Elemzés a C₂9H₃₁O₂N₂C1. C₆H₈O₇. 0,20 H₂O képlet alapján :

számított:	C: 62,67	o, ° f	H:	5, 92	o ° t	N: 4,18 %;
talált:	C: 62,27	O, ° r	H:	5, 85	O. ° r	N: 4,03 %.

79. példa: Q = 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-pipendino-csoport, Q = 4-brom-fenil-csoport. Tömegspektrum: m/z = 525 (M+l).

NMR spektrum jellemző adatai: 7,87 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,26 (d, 2H) , 6,72 (d, 2H), 6,24 (s,

1H), 4,84 (d, 1H).

Elemzés a C₂₇H₃3O₂N₄Br. C₆H₈O₇. 0,25 H₂O képlet alapján :

számított:

talált:

C: 54,89 %, H: 5,79 %, N: 7,76

54,72 %, H: 5,85

N: 7,69 %

80. példa: Q¹ = 4-acetamido-4-fenil-piperidino-csoport, Q = 4-bróm-fenil-csoport. Tömegspektrum: m/z

560 (M+l) .

• · · ·

-18 9-

NMR	spektrum jellemző	adatai: 7,98 (s	, 1H),	7, 84
(d, 1H), 7,62	(m, 1H) , 7,49 (m,	2H), 7,34-7,20	(m, 7H)	, e_ri4
(d, 2H) , 4,83	(d, 1H).
Elemzés a C₃₁H₃₄O₂N₃Br.	C₆H₈O₇. 0,25 H₂O	képlet	alap-
j án:
számított:	C: 58,69 %, H:	5,66%, N: 5,55	O .
talált:	C: 58,30 %, H:	5,60 %, N: 5,53	O, o .

81. példa: Q¹ = 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidino-csoport, Q⁴ = 4-(trifluor-metil)-fenil-csoport. Tömegspektrum: m/z = 515 (M+l).

számított:

talált:

Elemzés a C₂₈H₃₃O₂N₄F₃. C₆H₀O₇. 0,5 H₂O képlet alapján

C: 57, 05 %, H: 5,91 %, N: 7,87 %;

C: 56, 83 %, H: 5,85 %, N: 7,60 %.

82. példa: Q¹ = 4-acetamido-4-fenil-piperidino-csoport, Q = 4-(trifluor-metil)-fenil-csoport. Tömegspektrum: m/z = 550 (M+l).

Elemzés a C₃₂H₃₄O₂N₃F₃ . C₆H₈O₇. 0,25 H₂O képlet alapul an:

számított:

talált:

C: 61,16 %, H: 5,74 %, N: 5,63 %;

C: 60, 97 %, H: 5,83 %, N: 5,62 %.

83. példa: Q¹ = 4-hidroxi-4-fenil-piperidino-csoport, Q = 4-(trifluor-metil)-fenil-csoport. Tömegspektrum: m/z = 509 (M+l).

Elemzés	a C₃₀H	3iO₂N₂F₃ .	C₆H₈O₇.	0, 5	H₂O képlet alapján
számított: C:	60, 93	%, H:	5,68 %,	N:	3,95 %;
talált: C:	60,85	%, H:	5,74 %,	N:	3,92 %.

84. példa: Q¹ = 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidino-csoport, Q⁴ = 3-klór-fenil-csoport. A terméket • · · ···· «· · ·

-190• · «··· ·* • *>»»··· •··· ··· · A· A · szabad bázis formájában különítettük el. Tömegspektrum: m/z =

509 (M+l).

NMR spektrum jellemző adatai: 7,71 (d, 1H), 7,53-7,63 (m, 2H) , 7,47 (t, 1H) , 7,08 (d, 1H) , 6,99 (t, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6,60 (d, 1H), 4,62 (d, 1H) .

Elemzés	a C₂₇H	₃₃O₂N₄C1 ,	. 0, 5	H₂O	képlet	alapj án:
számított: C:	66,18	%, H:	6, 99	0, o r	N: 11,	43 %;
talált: C:	66, 23	%, H:	6, 80	%,	N: 11,	56 %.

85. példa: Q¹ = 4-acetamido-4-fenil-piperidino-csoport, Q⁴ = 3-klór-fenil-csoport. Tömegspektrum: m/z = 544 (M+l).

NMR spektrum jellemző adatai: 7,88 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,23-7,42 (m, 5H), 7,047,12 (m, 2H) , 6,71 (m, 2H) , 4,92 (d, 1H) .

Elemzés a C₃₁H₃₄O₂N₃C1. C₆H₈O₇. 0,5 H₂O képlet alapján számított:

talált:

C: 61,96 %, H: 6,04

C: 61,76 %, H: 6,20

N: 5,86 %;

N: 5,56 %.

86. példa: Q¹ = 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidino-csoport, Q⁴ = 3,4-difluor-fenil-csoport. Tömegspektrum: m/z = 483 (M+l).

(dt, 1H), (széles s számított talált:

NMR spektrum jellemző adatai: 7,81 (d, 1H), 7,62 7,45 (m, 2H), 7,09 (m, 2H) , 6,73 (m, 1H) , 6,69

1H), 4,82 (d, 1H).

Elemzés a C₂₇H₃₂O₂N₄F₂. C₆H₈O₇. 0,7 H₂O képlet alapján C: 57^66 %, H: 6,07 %, N: 8,15 %;

, H: 6,07 %, N: 8,15 %.

C: 57,59 % «··· «· · ·

-19187. példa: Q¹ = 4-acetamido-4-fenil-piperidino-csoport, Q = 3,4-difluor-fenil-csoport. Tömegspektrum: m/z =

518 (M+l).

NMR spektrum jellemző adatai: 7,80 (dd, 2H), 7,60 (t, 1H) , 7,48 (m, 2H) , 7,09 (m, 2H) , 6,73 (m, 1H) , 6,69 (széles s, 1H), 4,82 (d, 1H).

Elemzés	^a c₃₁h₃₃o₂n₃f₂. c₆h₈o₇.	0,5 H₂O képlet alapján
számított: C:	61, 83	%, H: 5,89 %,	N: 5,84 %;
talált: C:	61,78	%, H: 6,01 %,	N: 5,56 %.

88. példa: Q¹ = 4-acetamido-4-fenil-piperidino-csoport, Q⁴ = 4.metoxi-fenil-csoport. Tömegspektrum: m/z = 512 (M+l).

NMR spektrum jellemző adatai: 8,03 (s

1H), 7,85

(d, 1H) , 7,60	(m,	1H) , 7,48	(m, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,21 (m,
1H) , 6,64	(m,	4H) ,	. 4,80 (d,	1H) .
	Elemzés	a C₃₂H₃₇O₃N	₃. C₆H₈O₇. 0,7 H₂0 képlet alapján:
számított:		C:	63,71 %,	H: 6,52 %, N: 5, 86 %;
talált:		C:	63, 67 %,	H: 6,47 %, N: 5,74 %.

89. példa: -piperidino-csoport, spektrum: m/z = 515

Q¹ = 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)Q = 2,4-diklór-fenil-csoport. Tömeg(M+l).

NMR spektrum jellemző adatai: 7,81 (d, 1H), 7,51-7,70 (m, 4H), 7,15 (dd, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 6,23 (széles s,

1H) , 4,88 (d, 1H) , 3,99-4,13 (m, 2H) .

Elemzés a C₂₇H₃₂O₂N₄C1₂. C₆H₈O₇. 1,0 H₂O képlet alapj án:

számított:	C: 54,62	O. o ,	H: 5,83 %,	N: 7,72 %;
talált:	C: 54,68	O, ©Z	H: 5,66 %,	N: 7,74 %.

• · · · Λ ·

-19290. példa: Q¹ = 4-acetamido-4-fenil-piperidino-csoport, Q⁴ = 2,4-diklór-fenil-csoport. Tömegspektrum: m/z = 550 (M+l).

NMR spektrum jellemző adatai: 7,51-7,95 (m, 6H) ,

7,18-7,35 (m, 7H), 6,88 (d, 1H) , 4,88 (d, 1H) , 4,00-4,04 (m,

1H) .

Elemzés a C₃₁H33O2N₃Cl2. C₆H₈O₇. 0,7 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 58, 42 %, H: 5,69 %, N: 5,52 %;

talált: C: 58,40 %, H: 5,54 %, N: 5,84 %.

91. példa: Q¹ = 4-(2-oxo-piperidino)-piperidino-csoport, Q = 4-(metoxi-karbonil)-fenil-csoport. Tömegspektrum: m/z = 504 (M+l).

NMR spektrum jellemző adatai: 7,86 (d, 1H), 7,62 (m, 3H) , 7,45 (d, 2H) , 6,91 (d,2H), 4,87 (d, 1H) , 4,36 (szées t, 1H).

Elemzés a C₃₀H₃₇O₄N₃. 1,0 C₆H₈O₇. 1,0 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 59, 97 %, H: 6,57 %, N: 5,73 %;

talált: C: 59,78 %, H: 6,30 %, N: 5,84 %.

92. példa: Q¹ = 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidino-csoport, Q⁴ = 3-(trifluor-metil)-fenil-csoport.

Elemzés a C₂₈H₃₃F₃N₄O₂. 1,0 C₆H₈O₇. 0,25 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 57,41 %, H: 5,68 %, N: 7,87 %;

talált: C: 57,29 %, H: 5,95 %, N: 7,56 %.

93. példa: Q¹ = 4-acetamido-4-fenil-piperidino-csop'ort, Q⁴ = 3-(trifluor-metil)-fenil-csoport.

-193Elemzés a C₃₂H₃₄F₃N₃O₂. 1,0 C₆H₈O₇. 0,5 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 60, 79 %, H: 5,77 %, N: 5,57 %;

talált: C: 61,02 %, H: 5,65 %, N: 5,88 %.

94. példa: Q¹ = 4-hidroxi-4-fenil-piperidino-csoport, Q⁴ = 3-(trifluor-metil)-fenil-csoport.

Elemzés a C₃₀H₃₁F₃N₂O₂. 1,0 C₆H₈O₇. 0,5 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 60, 92 %, H: 5,68 %, N: 3,94 %;

talált: C: 60,65 %, H: 5,89 %, N: 3,65 %.

95. példa: Q¹ = 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidino-csoport, Q = 3,4-dimetil-fenil-csoport.

Elemzés a C₂₉H₃₈N₄O₂. 1,2 C₆H₈O₇. 1,0 H₂O képlet alap j án:

számított: C: 60,12 %, H: 6,91 %, N: 7,74 %;

talált: C: 60,21 %, H: 6,95 %, N: 7,96 %.

96. példa: Q¹ = 4-acetamido~4-fenil-piperidino-cso port, Q = 3,4-dimetil-fenil-csoport.

Elemzés a C₃₃H₃₉N₃O₂. 1,0 C₆H₈O₇. 0,8 H₂O képlet alap j án:

számított: C: 65,40 %, H: 6,83 %, N: 5,86 %;

talált: C: 65,56 %, H: 6,99 %, N: 5,61 %.

97. példa: Q¹ = 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidino-csoport, Q⁴ = 4-metoxi-fenil-csoport.

Elemzés a C₂₈H₃₆N₄O₃. 1,0 C₆H₈O₇. 1,7 H₂O képlet alap j án:

számított:

C: 58,39

H: 6,83

N: 8,01

d.94talált: C: 58,02 %, H: 6,75 %, N: 7,80 %.

A 75-97. példákban kiindulási anyagokként felhasznált aldehideket a 74. példa a)-e) pontjaiban leírtak szerint állítottuk eló úgy, hogy az a) pont szerinti műveletben 3,4-(metilén-dioxi)-fenilecetsav helyett a megfelelő savat használtuk fel.

98. példa

3-[ 1- (4-/Metoxi-karbonil/-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -2-metil~2,3-dihidro-izoindol-l-on-citrát előállítása

Ezt a vegyületet a 74. példában leírt reduktív kapcsolással állítottuk elő 3-(4-/metoxi-karbonil/-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidből és 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidinből kiindulva. Tömegspektrum: m/z = 505 (M+l).

NMR spektrum jellemző adatai: 7,87 (d, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,45 (d, 2H) , 6,91 (d, 2H) , 6,24 (széles s, 1H) ,

4, 87 (d, 1H), 4,18 (m, 1H) .

Elemzés a C₂9H₃₆O₄N₄. 1,0 C₆H₈O₇. 1,0 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 58,81 %, H: 6,48 %, N: 7,83 %;

talált: C: 58,62 %, H: 6,21 %, N: 7,81 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(4-/metoxi-karbonil/-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-lil)-propionaldehidet'a következőképpen állítottuk elő:

a) 3-[ 1-(4-Hidroxi-fenil)-but-3-enil] -2-metil-2, 3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

-1950,56 g 3-[ 1-(4-metoxi-fenil) -but-3-enil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on 6 ml diklór-metánnal készített, 0°C-os oldatához 1,82 ml bór-tribromidot adtunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 12 órán át kevertük.

A reakcióelegyhez vizet adtunk, és a terméket etil-acetáttal kivontuk. A szerves oldatot 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal mostuk. A vizes fázist elválasztottuk, és 1 N vizes sósavoldattal pH 5-re savanyítottuk. Ezt az oldatot etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradék állás közben kristályosodott.

0,15 g cím szerinti alkoholt kaptunk fehér szilárd anyag formájában. TLC: R_f = 0,25 (1:1 arányú etil-acetát/hexán elegygyel futtatva). Tömegspektrum: m/z = 294 (M+l).

b) 3-[ 1-(4-/Trifluor-metil-szulfonil-oxi/-fenil)-but-3-enil]-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

0,77 g, az a) pont szerint kapott alkohol 25 ml diklór-metánnal készített oldatához 1,22 g N-fenil-trifluor-metánszulfonimidet és 0,47 ml trietil-amint adtunk, és a reakcióelegyet 12 órán át kevertük. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot kromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 1:1 arányú etil-acetát/hexán elegyet használtunk. 1,0 g cím szerinti vegyületet kaptunk. TLC: R_f =0,40 (1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel futtatva). Tömegspektrum: m/z = 426 (M+l) .

c) 3-[ 1-(4-/Metoxi-karbonil/-fenil) -but-3-enil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

0,95 g, a b) pont szerint kapott vegyület, 0,2 g bisz(difenil-foszfinil)-propán, 0,8 ml trietil-amin, 0,1 g

-196palládium-acetát és 10 ml dimetil-szulfoxid 20 ml metanollal készített oldatát szén-monoxid atmoszférában 12 órán át 70°C-on tartottuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítottuk, és vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk. A szerves fázist szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A terméket kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:1 arányú etil-acetát/hexán elegyet használtunk. 0,37 g cím szerinti metil-észtert kaptunk. TLC: R_f = 0,45 (1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel futtatva). Tömegspektrum: m/z = 336 (M+l).

d) 3-(4-/Metoxi-karbonil/-fenil)-3-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

A 74. példa e) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-[ 1-(4-/metoxi-karbonil/-fenil)-but-3-enil]-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-onból indultunk ki. A cím szerinti aldehidet kaptuk. TLC: R_f =0,35 (3:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel futtatva). Tömegspektrum: m/z = 338 (M+l).

99. példa

3-[ 1-(3,4-Dlklór-fenll)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -6-klór-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása

Ezt a vegyületet a 74. példában leírt reduktív kapcsolással állítottuk elő 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-klór-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidből és

4-(2-oxo-perhidro-piq;imidin-l-il)-piperidinből kiindulva. Tömegspektrum: m/z = 577 (M+l).

-197NMR spektrum jellemző adatai: 7,70 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,13 (d, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,49 (d, 1H) , 4,60 (d,

1H), 4,55 (s, 1H).

Elemzés a C₂₇H₃₁C1₃O2N4. 0,5 H₂O képlet alapján:

számított: C: 58,02 %, H: 5,77 %, N: 10,02 %;

talált: C: 58,22 %, H: 5,79 %, N: 9,79 %.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-klór-2-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil) -but-3-enil] -6-klór-3-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

A 74. példa c) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy N-metil-benzamid helyett N-metil-2-bróm-5-klór-benzamidot használtunk. A cím szerinti alkoholt kaptuk. TLC: R_f = 0,45 (90:10 arányú hexán/izopropa nol eleggyel futtatva). Tömegspektrum: m/z =396 (M+l).

b) 3-[ 1-(3, 4-Diklór-fenil)-but-3-enil] -6-klór-2-me til-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

Ezt a vegyületet a 74. példa d) pontjában leírtak szerint állítottuk elő az a) pontban ismertetett vegyületből TLC: R_f = 0,36 (90:10 arányú hexán/izopropanol eleggyel futtatva) . Tömegspektrum: m/z = 380 (M+l).

c) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(5-klór-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehid előállítása:

Ezt a vegyületet a 74. példa e) pontjában leírtak szerint állítottuk elő a b) pontban ismertetett vegyületből. TLC: R_f = 0,1 (90:10 arányú hexán/izopropanol eleggyel futtatva) . Tömegspektrum: m/z = 382 (M+l).

-198100. példa

3-[ 1- (3,4-Diklór-fenil)-3-(4-acetamido-4-fenil-piperidino)-propil] -6-klór-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása

Ezt a vegyületet a 74. példában leírt reduktív kapcsolással állítottuk elő 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(5-klór-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidből és4-acetamido-4-fenil-piperidinből kiindulva. Tömegspektrum:

m/z = 584 (M+l).

NMR spektrum jellemző adatai: 7,71 (s, 1H), 7,54 (s, 2H) , 7,21-7,41 (m, 5H) , 7,16 (d, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 6,53 (d, 1H), 5,46 (s, 1H).

Elemzés a C₃₁H₃₂C1₃O₂N₃. 0,5 H₂O képlet alapján:

számított: C: 62, 69 %, H: 5,60 %, N: 7,07 %;

talált: C: 62,73 %, H: 5,50 %, N: 7,00 %.

101. példa (3R)-3-[ (IS )-1-(4-Bróm-3-klór-fenil)-3-(4-/2-ΟΧΟ-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-citrát előállítása

Ezt a vegyületet a 74. példában leírt reduktív kapcsolással állítottuk elő (3S* *)-3-(4-bróm-3-klór-fenil)-3*

-[ (ÍR )-2-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-izoindol-l-il] -propionaldehidből és 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidinből kiindulva. 105°C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyagot kaptunk. TLC: R_f (szabad bázis): 0,44 (9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel futtatva). Tömegspektrum (Cl, CH₄): m/z = 561 (M+l).

• ·

-199-

	NMR	spektrum	j ellemző	adatai: 4,	26	(m, 1H), 4,	84
(d, 1H)	, 6,28	(s, 1H),	6,65 (d,	1H), 6,92	(d,	1H), 7,49	(m,
3H), 7,	64 (m,	1H) , 7,90	(d, 1H) .

Elemzés a C₂₇H₃₂BrClN₄O₂. 1,0 C₆H₈O₇. 1,0 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 51,47 %, H: 5,49 %, N: 7,28 %;

talált: C: 51,53 %, H: 5,53 %, N: 6,79 %.

A kiindulási anyagként felhasznált (3S*) -3-(4-bróm-3-klór-fenil)-3-[ (ÍR )-2-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-izoindol-l-il] -propionaldehidet a következőképpen állítottuk elő:

a) 2- (4-Bróm-3-klór-fenil)-pent-4-én-karbonsav-metil-észter előállítása:

A 74. példa b) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 3,4-(metilén-dioxi)-fenilecetsav-metil-észter helyett 4-bróm-3-klór-fenilecetsav-metil-észtert (O.K. Behens és munkatársai: 2 479 295 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) zasnáltunk. A terméket kromatografáltuk, eluálószerként 100:0 és 95:5 között grádiens-szerűen változó összetételű hexán/etil-éter elegyeket használtunk. Sárga, olajos anyagot kaptunk. TLC: R_f =

0,32 (95:5 arányú hexán/éter eleggyel futtatva). Tömegspektrum: m/z = 305 (M+l).

	NMR spektrum adatai: 2,45	(m, 1H), 2,71	(m, 1H),
3,59 (s,	3H) ,	3,85 (t, 1H) , 4,99	(m,	1H) , 5,67 (m,	1H), 7,22
(dd, 1H)	, 7,58	(d, 1H), 7,72 (d,	1H)

b) (3 )-3-[ (1 )-1-(4-Bróm-3-klór-fenil)-but-3-enil] -3-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

• ·

-200Ezt a vegyületet a 74. példa c) pontjában leírtakhoz hasonlóan állítottuk elő. A terméket kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 arányú hexán/éter elegyet, majd 93:7 arányú hexán/izopropanol elegyet, végül 9:1 arányú hexán/izopro panol elegyet használtunk. Ragacsos szilárd anyag formájában * * a kívánt szín-izomert kaptuk, amit (3 ) -3-[ (1 )-1-(4-bróm-3-klór-fenil)-but-3-enil] -3-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-izoin dol-l-onnak neveztünk. TLC: R_f =0,26 (9:1 arányú hexán/izopropanol eleggyel futtatva). Tömegspektrum: m/z = 408 (M+l).

NMR spektrum alapján a termék a szín- és anti-izomer 3:1 arányú elegye volt. Az anti-izomer R_f értéke: 0,31 (9:1 arányú hexán/izopropanol eleggyel futtatva).

c) (3R )-3-[ (IS )-1-(4-Bróm-3-klór-fenil)-but-3-enil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on előállítása:

Ezt a vegyületet a 74. példa d) pontjában leírtak szerint állítottuk elő a fenti c) pontban ismertetett alkoholból. A terméket kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. A szin-izomert sárga, viszkózus olaj formájában kaptuk. TLC: R_f = 0,19 (9:1 arányú hexán/izopropanol eleggyel futtatva). Tömegspektrum: m/z = 392 (M+l).

NMR spektrum adatai: 2,72 (m, 2H) , 3,04 (s, 3H),

3,70 (m, 1H), 4,84-5,15 (m, 3H) , 5,73 (m, 1H) , 6,64 (dd, 1H)

6,95 (d, 1H), 7,40-7,66 (m, 4H), 7,84 (d, 1H).

d) (3S ) -3-,(4-Bróm-3-klór-fenil) -3-[ (ÍR )-2-metil-3-ΟΧΟ-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il] -propionaldehid előállítása :

···· ·· • · • ·

-201Ezt a vegyületet a 74. példa e) pontjában leírtak szerint állítottuk elő a fenti c) pontban ismertetett vegyületből. A terméket kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 arányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. Ragacsos szilárd anyagot kaptunk. TLC: R_f = 0,07 (9:1 arányú hexán/izopropanol eleggyel futtatva). Tömegspektrum: m/z = 394 (M+l).

NMR spektrum jellemző adatai: 3,03 (s, 3H), 3,12-3,18 (m, 2H), 4,02-4,13 (m, 1H) , 4,85 (d, 1H) , 6,75 (dd,

1H) , 7,05 (d, 1H), 7,43-7, 66 (m, 4H) , 7,85 (d, 1H) , 9,65 (s,

1H) .

102. példa (3R* *) -3-[ (IS*) -1- (4-Bróm-3-klór-fenil) -3- (4-/2-OXO-piperidino/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-citrát előállítása

Ezt a vegyületet a 74. példában leírt reduktív kapcsolással állítottuk elő (3S*)-3-(4-bróm-3-klór-fenil)-3*

-[ (ÍR )-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-il] -propionaldehidből és 4-(2-oxo-piperidino)-piperidinből kiindulva. A cím szerinti vegyületet 115-120°C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kaptuk. Tömegspektrum: m/z = 560 (M+l).

NMR spektrum jellemző adatai: 4,39 (m, 1H), 4,86 (d, 1H), 6,65 (d, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 7,50 (m, 3H) , 7,67 (m,

1H), 7,88 (d, 1H).

Elemzés a C₂₈H₃₃BrClN₃O₂ . 1,0 C₆H₈O₇. 1,0 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 53,10 %, H: 5,64 %, N: 4,61 %;

, N: 4,99 % .

talált:

C: 53,09 %

H: 5,46 % • ·· · ··· *·

-2 02103. példa (3R )-3-[ (IS )-1-(4-Bróm-3-klór-fenil)-3-(4-/2-OXO-piperidino/-4-/metil-amino-karbonil/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-citrát előállítása

Ezt a vegyületet a 74. példában leírt reduktív kap* csolással állítottuk elő (3S )-3-(4-bróm-3-klór-fenil)-3★

-[ (ÍR )-2-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-izoindol-l-il)-propionaldehidből és 4-(2-oxo-piperidino)-4-(metil-amino-karbonil)-piperidinből kiindulva. A cím szerinti vegyületet 130-135°C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kaptuk. Tömegspektrum: m/z = 617 (M+l).

NMR spektrum jellemző adatai: 4,84 (d, 1H) , 6,68(d,

1H), 6,93 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,85 (d, 1H).

Elemzés a C₃₀H₃₆BrClN₄O₃. 1,05 C₆H₈O₇. 0,75 H₂O képlet alapj án:

számított talált:

C: 52,45 %,

C: 52,84 %,

H: 5,57 %,

H: 5,67 %,

N: 6,74 %;

N: 6,58 %.

104. példa (3R )-3-[ (IS )-1-(4-Bifenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-citrát előállítása

0,50 g, a 79. példában ismertetett (3R*)-3-[ (1S*)-1-(4-bróm-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on, 0,03 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium, 1,5 ml 2 mólos vizes nátrium-karbonát oldat és 3 ml toluol elegyéhez erélyes keverés közben 0,13 g fenil-bórsav minimális mennyiségű 95 %-os etanollal készített oldatát adtuk. A reakcióelegyet 6 órán át ·««« • · • · • ♦ « ·♦· »· • · · «···

-20390-95°C-on kevertük, majd lehűtöttük, vízbe öntöttük, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist szárítottuk és bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként 95:5 és 90:10 között grádiens-szerűen változó összetételű diklór-metán/metanol elegyeket használunk. 0,22 g cím szerinti vegyületet (szabad bázis) kaptunk. A terméket metanolos közegben citrát-sóvá alakítottuk. Az oldószert lepároltuk, a maradékot etil-éterrel eldörzsöltük, és az étert lepároltuk. Ezt a kezelést megismételtük. 0,20 g (28 %) cím szerinti sót kaptunk, op. : 150°C (bomlás). Tömegspektrum: m/z = 523 (M+l) .

NMR spektrum jellemző adatai: 4,19 (m, 1H), 4,85

(d, 1H), 6,23	(széles s, 1H), 6,85 (d,	2H) , 7,29-7, 67 (m,
10H) , 7,89 (d,	1H) .
Elemzés a C₃₃H₃₈N₄O₂ . 1,0 C₆H₈O	₇. 2,0 H₂O képlet a
ján:
számított:	C: 62,39 %, H: 6,71 %,	N: 7,4 6 %;
talált:	C: 62,41 %, H: 6,51 %,	N: 7,52 %.
105.	példa

(3R )-3-[ (IS )-1-(4-/Metil-tio/-fenil)-3-(4-/2-ΟΧΟ-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on-citrát előállítása

0,5 g, a 79. példában ismertetett (3R*)-[ (1S*)-1-(4-bróm-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-l-on, 0,11 g nátrium-tiometoxid, 0,04 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium és 5 ml n-butanol elegyét éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet lehűtöttük, szívatás közben celiten keresztül szűrtük, a szűrlethez vizet adtunk, • · »· *··

-204és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist szárítottuk és bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként 95:5 és 90:10 között grádiens-szerűen változó összetételű diklór-metán/metanol elegyeket használtunk. 0,13 g cím szerinti vegyületet (szabad bázis) kaptunk halvány cserszínű szilárd anyag formájában. Ezt az anyagot metanolos közegben citrát-sóvá alakítottuk. Az oldószert lepároltuk, a maradékot etil-éterrel eldörzsöltük, az étert ledesztilláltuk, és ezt a kezelést megismételtük. 0,14 g cím szerinti sót kaptunk 140°C-on bomlás közben olvadó cserszínű szilárd anyag formájában. Tömegspektrum: m/z = 493 (M+l).

NMR spektrum jellemző adatai: 4,15 (széles m), 4,82 (m) , 6,24 (széles s) , 6,68 (d) , 6,76 (d) , 6,92 (d) , 7,06 (d) ,

7,20 (s), 7,26-7,63 (m), 7,86 (d). Az NMR spektrum alapján kismértékű izomerizáció ment végbe.

Elemzés a C₂₈H₃₆N₄O₂S . 1,0 C₅H₈O₇. 1,0 H₂O képlet alapj án:

számított: C: 58,11 %, H: 6,60 %, N: 7,97 %;

talált: C: 58,37 %, H: 6,41 %, N: 7,97 %.

106. példa (3S )-3-[ 1-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil-2-metil-izokinol-l-on-hidroklorid előállítása

A 73. példa g) pontja szerinti, királis OD oszlopon végzett eluálás során kapott második izomert hidroklorid-sóvá alakítottuk. 0,41 g (3S )-3-[ 1-(3, 4-diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil] -2-metil-izokinol-l-on-hidro»··· • · • ·· · **« ·

-205kloridot kaptunk, op.: 193-215°C (bomlás), [ a] _D = 80° (c = 1,0 %, metanolban). Tömegspektrum: m/z = 521 (M+l).

NMR spektrum adatai (CD₃OD): 2,0 (d, 2H, J=14 Hz),

2,3-2,5 (m, 3H) , 2,7 (m, 1H) , 3,2 (m, 1H) , 3,3-3,6 (m, 8H) ,

4,5 (t, 1H, J=8 Hz), 7,0 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 4H) , 7,5-7,69 (m, 5H) , 7,8 (m, 2H) , 8,3 (d, 1H, J=8 Hz).

Elemzés a C₃₀H₃₀Cl₂N₂O₂. 1,0 HCl. 1,0 H₂O képlet a-

lapj án: számított: C: 62,56 %,	H:	5,77 %,	N: 4,86
talált: C: 62,72 %,	H:	5,74 %,	N: 4,67
Általánosságban,	egy	(XVIII) általáno

gyület (diasztereoizomerek elegye) kromatográfiás úton (XIX) általános képletű szin-diasztereomerre és (XX) általános képletű anti-diasztereomerre bontható (lásd a 3. reakcióvázlatot) . A (XIX), illetve (XX) általános képletű közbenső termékekből képezett (I) általános képletű vegyületekben a szín-, illetve anti-izoméria megfordul. A Q² helyén (Ha) általános képletű csoportot, és ebben M¹ helyén -CH= csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek közül általában a szin-diasztereoizomerek az előnyösebbek. A felsorolt példák közül a 9-27., 31-36., 39-46., 48-55., 60-65., 70. és 74-105. sz.

példák szerinti vegyületeket szin-diasztereomerek, az 56. példa szerinti vegyületet anti-diasztereomer, míg a 28-30., 47. és 72. példa szerinti vegyületeket szin-anti diasztereomer elegy formájában állítottuk elő.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános képletű vegyületek - a képletben a Q¹ csoport - amely a Z atomnál kapcsolódik a molekula több részéhez - (la), (lb), (Ic), (ld) , (le), (If), (lg), (Ih), (Ij) vagy (Ik) általános képletű csoportot jelent, ahol az (la) általános képletű csoportban (amelyben a Z

-nek megfelelő atom nitrogénatom)

R^aa Ar vagy Hét csoportot jelent, db

R hidrogénatomot jelent, és ugyanakkor

R^ac hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, vagy R^ac R^ad-vel és a meglévő szén-szén vegyértékkötéssel együtt kettős kötést képez, vagy

R^ac R^ad-vel együtt -(CH₂)j- általános képletű csoportot képez, amelyben j értéke 1-5, egész szám, vagy _{Rab R}ac__vel együtt -(CH₂)_k- általános képletű csoportot képez, amelyben k értéke 2-6, egész szám, vagy R^ab R^ac-vel együtt oxocsoportot vagy =N-O-(CH ₂)_q-NR^aeR^af általá

nos képletű dialkil-amino-alkil-oxi-imino-csoportot képez, amelyben q értéke 2 vagy 3, és R^ae és R^af egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy az -NR^aeR^af csoport pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot jelent,, és

Z^a nitrogénatomot vagy -CR^ad- képletű csoportot jelent, amely ben R^ad hidrogénatomot jelent, vagy R^ad R^ac-vel és a meglévő szén-szén vegyértékkötéssel együtt kettős kötést alkot;

az db) általános képletű csoportban (amelyben a Z

-nek megfelelő atom nitrogénatom) ·· ··«»··· *· • * · · · · · · • ♦ · «·· ·« • · · · · · · ···· «·· · ·· »·

-2 07Z^b R^baN vagy R^baCH₂N általános képletű szubsztituált iminocsoportot jelent, amelyben R^ba 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy Ar vagy Hét csoportot képvisel, vagy

Z^b R^bb (CH₂) _p-C-R^bc általános képletű diszubsztituált metiléncsoportot jelent, amelyben p értéke 0 vagy 1, R^bb Ar vagy Hét csoportot képvisel, és R hidrogénatomot, hidroxilcsoportot,

1-4 szénatomos alkoxicsoportot, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot, cianocsoportot vagy -COOR^bd, -NR^beR^bf vagy -SR^bgáltalános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletekben R^bd hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, R^bg hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R^be és R^bf egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, vagy az -NR^beR^bf csoport pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képvisel, vagy R a hozzá kapcsolódó szénatommal és a piperidin-gyűrűben lévő szomszédos szénatommal együtt kettős kötést képez, vagy

Z^b spirociklusos gyűrűt képező, R^bhCR^bl általános képletű diszubsztituált metiléncsoportot jelent, amelyben R^bh az R^blcsoporthoz a fenilgyűrű orto-helyzetéhez kapcsolódó X^b képletű kétvegyértékű csoporton keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további halogén-, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-szubsztituenst is hordozó fenilcsoportot jelent, a kétvegyértékű X^b csoport metilén-, karbonil- vagy szulfonilcsoportot jelent, és R^bl oxicsoportot vagy -NR^b3képletű iminocsoportot ·*♦· ·» »» • · · · • ··· ·· • · · · · ♦ · ··> ··

-208jelent, amelyben R^b;i hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot képvisel;

az (Ic) általános képletű csoportban (amelyben a Z

-nek megfelelő atom nitrogénatom)

R^ca Ar vagy Hét csoportot jelent, és

Z^c ΟΧΟ-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot vagy -NR^cbáltalános képletű iminocsoportot jelent, és az utóbbi képletben R^cb 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy R^ccR^cdN- (CH₂) _q- általános képletű csoportot képvisel, amelyben q értéke 2 vagy 3, és R^cc és R^cd egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy az R^ccR^cdN csoport pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képvisel;

az (ld) általános képletű csoportban (amelyben a Z-nek megfelelő csoport metincsoport)

R^da hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, Ar csoportot, Hét csoportot, α-hidroxi-benzil-csoportot, sztirilcsoportot vagy R^db-(l-3 szénatomos alkil)-csoportot jelent, amelyben R^db aril·-, piridil-, piridil-tio- vagy l-metil-2-imidazolil-tio-csoportot képvisel, mimellett az R^da csoport helyén álló vagy az R^da csoport részét képező aromás csoporthoz adott esetben egy vagy több halogén-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat,

X^d oxiesoportot vagy -CHR^dc- általános képletű csoportot jede lent, amelyben R hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, 1-3 szénatomos alkoxiesoportot, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoportot vagy NR^ddR^de

-209általános képletű csoportot jelent, és az utóbbiban R^dd és R^deegymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy az -NR^ddR^de csoport pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képvisel, p értéke 0 vagy 1, és

Z^d metiléncsoportot vagy karbonilcsoportot jelent, vagy ha R^dajelentése hidrogénatomtól vagy p értéke 1-től eltérő,

Z vegyértékkötés is lehet;

az de) általános képletű csoportban (amelyben a Z-nek megfelelő atom nitrogénatom)

J*⁵ oxigénatomot, kénatomot vagy NR^ea általános képletű csoportot jelent, amelyben R^ea hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot képvisel, eb

R hidrogénatomot, adott esetben egy hidroxil-szubsztituenst és/vagy 1-3 fluor-szubsztituenst hordozó 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 3-6 szénatomos alkenilcsoportot (amelyben a vinil-szénatom nem kapcsolódhat nitrogénatomhoz), 2-hidroxi-etil-csoportot, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, vagy Ar vagy Hét csoportot jelent, és

R^ec hidrogénatomot, adott esetben egy hidroxil- és/vagy 1-3 fluor-szubsztituenst hordozó 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, vagy 0-7 szénatomot tartalmazó, NR^edR^ee általános képletű aminocsoportot jelent, amelyben R^ed és R^ee jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy az NR^edR^ee csoport pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- a kénatomon oxidált tiomorfolino-, ··· · ···· ·· ·· • · · · • ··· «· • · · · * · ·· ··

-210vagy a 4-es helyzetben adott esetben 1-3 szénatomos alkilcso porttal szubsztituált piperazinil-csoportot jelenthet; vagy ha J⁶ oxigénatomot jelent, R^ec 1-5 szénatomos alkoxicsoportot vagy 3-6 szénatomos cikloalkoxi-csoportot is képviselhet;

az (If) általános képletű csoportban (amelyben a Z

-nek megfelelő atom nitrogénatom)

J* oxigénatomot, kénatomot vagy -NR^fa- általános képletű csoportot jelent, és az utóbbiban R^fa hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és

L^f az 1-es helyzetben a J^f csoportot hordozó szénatomhoz kapcsolódó kétvegyértékű szénhidrogéncsoportot, éspedig adott e setben egy vagy két metil-szubsztituenst hordozó trimetiléncisz-propenilén-, tetrametilén-, cisz-butenilén-, cisz-but-3 -enilén-, cisz,cisz-butadienilén-, pentametilén- vagy cisz-pentenilén-csoportot jelent;

az (lg) általános képletű csoportban (amelyben a Z

-nek megfelelő atom nitrogénatom)

Z⁹ 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy több szubsztituens, éspedig halogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkil-, ciano-, nitro-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-, aroil-, heteroaroil- vagy oxocsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 1-5 szénatomos,alkanoil- vagy aroil-szubsztituenst hor dozó iminocsoport, az oxigénatomon adott esetben 1-4 szénato mos alkil- vagy fenil-szubsztituenst hordozó hidroxil-imino-csoport, -NR^gaR^gb általános képletű aminocsoport, -NR^gcR^gd ál···· ·· ·· • · ·· ··

-211talános képoletű aminocsoport, -C (=NR^gg) NR^geR^g általános képletű amidinocsoport és/vagy -CON (0R^gh) R^gi általános képletű karbamoilcsoport kapcsolódhat, azzal a feltétellel, hogy az 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoporthoz nem kapcsolódhat olyan szubsztituens-kombináció, ahol egy oxocsoport és egy hidroxilcsoport együtt karboxilcsoportot alkot; és az utóbb felsorolt csoportokban az NR^gaR^gb általános képletű aminocsoport 0-7 szénatomot tartalmaz, és R^ga és R^gb egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, vagy az NR^gaR^gb csoport pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, a kénatomon oxidált tiomorfolino- vagy a 4-es helyzetben adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-csoport lehet, R^gc hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, R^gd 1-5 szénatomos alkanoilcsoportot, aroilcsoportot, heteroaroil-csoportot vagy -C (=J^g) NR^geR^gf általános képletű csoportot jelent, amely utóbbiban J⁹ oxigénatomot, kénatomot vagy NR^gg cagy CHR⁹³ általános képletű csoportot jelent, az NR^geR^gf általános képletű aminocsoport 0-7 szénatomot tartalmaz, és R^ge és R^gf egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport lehet, vagy az NR^geR^gf csoport pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, a kénatomon oxidált tiomorfolinovagy a 4-es helyzetben adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-csoport lehet, vagy

R^ge hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, es

-212R^gf R^gg-vel együtt etilén- vagy trimetilén-csoportot alkot,

R^gg hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R^gf-el együtt etilén- vagy trimetilén-csoportot alkot, R^gj cianocsoportot, nitrocsoportot vagy SO₂R^gk általános képletu csoportot jelent, amelyben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot képvisel, és

R^gh és R^gi azonos vagy eltérő 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a Z⁹ csoport helyén álló, vagy a Z⁹ csoport részét képező bármely gyűrűs csoport szénatomjához/szénatomjaihoz adott esetben egy vagy több 1-3 szénatomos alkil-szubsztituens kap csolódhat, és a Z⁹ csoport részét képező bármely aril- vagy heteroaril-csoporthoz adott esetben egy vagy több halogén-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, trifluor-metilés/vagy nitro-szubsztituens kapcsolódhat;

az (Ih) általános képletű csoportban (amelyben a Z

-nek megfelelő atom nitrogénatom)

G^h egyszeres kötést, kettős kötést vagy kétvegyértékű szénhidrogéncsoportot jelent,

J¹¹ - ha G^h kettős kötést jelent - a gyűrűhöz egyszeres kötéssel kapcsolódó csoportot jelent, minden más esetben pedig a gyűrűhöz kettős kötéssel kapcsolódó csoportot jelent,

M* heteroatomot, szubsztituált heteroatomot vagy egyszeres kötést jelent, és

L^h az M csoporthoz az 1-es helyzetben kapcsolódó szénhidrogéncsoportot jelent, • ······ ···· ··· · ·· ··

-213azzal a feltétellel, hogy G^h, Jb, és L^h jelentése a következőknek felel meg:

(a) G^h egyszeres kötést, J?¹ oxo- vagy tioxocsoportot, Mb oxicsoportot, tiocsoportot vagy NR^ha általános képletű csoportot és L^h L^ha általános képletű csoportot képvisel, vagy (b) G^h egyszeres kötést, jb NR^bb általános képletű csoportot, Mb NR^ha általános képletű csoportot és L^h L^ha általános képletű csoportot jelent, vagy (c) G^h kettős kötést, jb OR^ha.SR^ha vagy NR^hcR^hd általános képletű csoportot, Mb nitrogénatomot és L^h L^ha általános képletű csoportot jelent, vagy (d) G^h adott esetben egy vagy két metil-szubsztituenst hordozó metiléncsoportot, oxo-, tio- vagy NR^he általános képletű csoportot, Mb oxi-, tio-, szulfinil-, szulfonil- vagy NR^ha általános képletű csoportot és L^h L^hb általános képletű csoportot jelent, vagy (e) G^h egyszeres kötést, jb oxo~, tioxo- vagy NR^he általános képletű csoportot, Mb nitrogénatomot és L^h L^hc általános képletű csoportot jelent, vagy (f) G^h adott esetben egy 1-3 szénatomos alkil-szubsztituenst hordozó metincsoportot, jb oxo-, tioxo- vagy NR^he általános képletű csoportot, Mb nitrogénatomot és L^h L^hd általános képletű csoportot jelent, vagy (g) G^h adott esetben egy vagy két metil-szubsztituenst hordozó cisz-vinilén-csoportot, jb oxo-, tioxo- vagy NR^he általános képletű csoportot, Mb nitrogénatomot és L^h L^he általános képletű csoportot jelent, vagy

-214(h) G^h egyszeres kötést, J¹¹ oxo- vagy tioxocsoportot, M¹¹egyszeres kötést és L^h L^hf általános képletű csoportot jelent, és a felsorolt képletekben

R^ha hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, R^hb hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkil-, ciano-, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil- vagy nitrocsoportot jelent,

R^hcés R^hd egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy az NR^hcR^hd csoport pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, a kénatomon oxidált tiomorfolino- vagy a 4-es helyzetben adott esetben 13 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-csoportot képvisel,

R hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, L^ha adott esetben egy vagy két metil-szubsztituenst hordozó etilén-, cisz-vinilén-, trimetilén- vagy tetrametilén-csoportot jelent,

L^hb adott esetben egy vagy két metil-szubsztituenst hordozó etilén- vagy trimetilén-csoportot jelent,

L adott esetben egy vagy két metil-szubsztituenst hordozó prop-2-en-l-ilidén-3-il-csoportot jelent,

L^hd adott esetben egy vagy két metil-szubsztituenst hordozó cisz-vinilén-csoportot jelent,

L adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metincsoportot jelent, és L^hf 4-oxa-butan-l, 4-diil-csoportot jelent;

az (Ij) általános képletű csoportban (amelyben a Z-nek megfelelő atom nitrogénatom)

X³ 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy -CH2OR^]a, -CH2SR^ia, • · · · · • · · a • · · · ·

-215-CH₂S(O)R^3g, -CH₂S (O) ₂R^3g, -COR^ja, -COOR^ja, -C (=J^3a) NR^jbR^jc,

-C (R^]a) (OR^3d) (OR^je) , -CH2N (R^3a) C=J^ja) R^]f, -CH2N (R^3a) COOR³⁹ vagy -CH₂N (R^]a) C (=J^ja) NR^jbR^jc általános képletű csoportot jelent,

B³ vegyértékkötést jelent, és ugyanakkor L³ B³-hez az 1-es helyzeten keresztül kapcsolódó szénhidrogén-láncot, éspedig trimetilén-, tetrametilén-, cisz-l-butenilén- vagy cisz,cisz

-butadienilén-csoportot jelent, vagy

Β³ N (R^jh) általános képletű csoportot jelent, és ugyanakkor L³ szénhidrogén-láncot, éspedig etilén-, trimetilén- vagy cisz-vinilén-csoportot jelent, vagy

B³ nitrogénatomot jelent, és ugyanakkor L³ B³-hez az 1-es helyzetben kapcsolódó szénhidrogén-láncot, éspedig cisz,cisz -prop-2-en-l-ilidin-3-il-csoportot jelent, és

J³ oxigénatomot vagy kénatomot jelent, és a felsorolt képletekben

J^3a oxigénatomot vagy kénatomot jelent,

R^3a, R^jf és R^3h jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R^3b és R^]C egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy az NR^3bR^3C csoport pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, a kénatomon oxidált tiomorfolino- vagy a 4-es helyzetben adott esetben 1 -3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-csoportot jelent,

R^jd és R³⁶ azonos vagy eltérő 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy együtt kétvegyértékű szénhidrogén-láncot, éspedig etilén- vagy trimetilén-csoportot képeznek, és

R³⁹ 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; és » · · · · · · • · · ·

-216az (Ik) általános képletű csoportban (amelyben a Z-nek megfelelő atom nitrogénatom)

Z a molekula további részéhez nitrogénatomon keresztül kapcsolódó (II) általános képletű csoportot jelent, amelyben Ε¹, Ε², E³ és E⁴ együtt egy kétvegyértékű, négytagú láncot (-E¹⁼E²-E³=E⁴-) jelent, amelyben Ε¹, Ε², E³ és E⁴ egyaránt metincsoportot képvisel, vagy amelyben Ε , Ε , E és E közül egy vagy kettő nitrogénatomot, a fennmaradóak pedig metincsoportot jelentenek, és a metincsoportot jelentő Ε , Ε , E és E⁴ csoport egy vagy több képviselőjéhez adott esetben halogén-, 1-3 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfinil- és/vagy 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-szubsztituens kapcsolódhat, és

F^k, G^k és I^k(X^k) jelentése a következő kombinációknak felel meg:

(a) G^k vegyértékkötést, I^k(X^k) =C(Z^k) általános képletű csoportot es F -CH= vagy -N= csoportot jelent, vagy (b) G^k vegyértékkötést, I^k(X^k) -C (=J^k) általános képletű csoportot és F^k -N(R^kf)-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -CH₂-N(R^kf)~ vagy -CH=N- képletű csoportot jelent, vagy (c) G^k -CH₂- képletű csoportot, I^k(X^k) -C(=J^k)~ általános k kf képletű csoportot és F -CH₂- vagy -N(R )- képletű csoportot jelent, vagy (d) G^k -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH- vagy -N=CH- képletű csők k k k portot, I (X ) -C(=J ) altalános képletű csoportot es F vegyértékkötést jelent, és a felsorolt képletekben • · • · · · · · · · • · · · · · • · · · ··· · «· · ·

-217)c ·

J oxigénatomot vagy kénatomot jelent,

Z^k -0R^ka, -SR^ka, -COR^ka, -COOR^ka,-C (=J^ka)NR^kbR^kc vagy -C(R^ka) (0R^kd) (0R^ke) általános képletü csoportot jelent,

J oxigénatomot vagy kénatomot jelent, ka k f

R és R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szenatomos alkilcsoportot jelent,

R^kb és R^kc egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy az NR R csoport pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, a kénatomon oxidált tiomorfolino- vagy a 4-es helyzetben adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-csoportot jelent,

R^kd és R^ke azonos vagy eltérő 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy együtt etilén- vagy trimetilén-csoportot képeznek, vagy

Z^k imidocsoportot, éspedig ftálimido-, szukcinimido-, maleimido- vagy glutárimido-csoportot vagy 3-oxa-, 3-tia- vagy 3-aza-glutárimido-csoportot képvisel, amelyekben az imidocsoport adott esetben egy vagy több 1-3 szénatomos alkil-szubsztituenst hordozhat, és a ftálimido-csoport aromás részéhez adott esetben egy vagy több halogén-, hidroxil- és/vagy 1-3 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat;

és a Q¹ csoport jelentései között említett Ar csoport fenilcsoport vagy az orto-helyzetben kondenzált, 9-10 tagú biciklusos karbociklusos csoport lehet, amelynek legalább az egyik gyűrűje aromás, és az Ar csoporthoz adott esetben egy vagy több szubsztituens, éspedig halogén-, ciano-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alk-218oxi-, metilén-dioxi-, hidroxi-, merkapto-, -S(O)_nR^xa, 1-5 szénatomos alkanoil-, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-, nitro-, NR^xbR^xc, NR^xdR^xe, C (=NR^xf)NR^xgR^xh, CONR^xbR^xc és/vagy COOR^X3 csoport kapcsolódik, ahol a felsorolt képletekben n értéke 0, 1 vagy 2,

R^xa 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy adott esetben halogén-, trifluor-metil-, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot jelent, az NR^xbR^xc csoport 0-7 szénatomot tartalmaz, és R^xb és R^xc egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilvagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, vagy az NR^xbR^xc csoport pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, a kénatomon oxidált tiomorfolino- vagy a 4-es helyzetben adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-csoportot jelent, xd

R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R^xe 1-5 szénatomos alkanoilcsoportot, benzoilcsoportot vagy C (=J^X) NR^xgR^xh általános képletű csoportot jelent, amelyben J^xoxigénatomot, kénatomot vagy -NR^xf- vagy -CHR^X1- általános képletű csoportot képvisel,

R hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R^xg-vel együtt etilén- vagy trimetilén-csoportot alkot, az NR^xgR^xh csoport 0-7 szénatomot tartalmaz, és R^xg és R^xh egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, vagy az NR^xgR^xh csoport pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, a kénatomon oxidált tiomorfolino- vagy a 4-es

-219helyzetben adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-csoportot jelent, vagy

R^xg R^xf-el együtt etilén- vagy trimetilén-csoportot jelent, és xh ugyanakkor R hidrogénatomot vagy 1-5 szenatomos alkilcsoportot jelent,

R^X1 ciano-, nitro-, 1-5 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoportot jelent, és

R^X3 hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent;

és a Q¹ csoport jelentései között említett Hét csoport a molekula további részéhez gyűrűtag-szénatomon keresztül kapcsolódó, 5-6 tagú, szénatomot és 1-4 oxigén-, kénés/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó monociklusos aromás gyűrűt, azoknak az orto-helyzetben propenilén-, trimetilén-, tetrametilén- vagy benz-csoporttal való kondenzálásával kialakított biciklusos származékait, valamint a felsorolt csoportok stabil N-oxidjait jelenti, ahol a Hét csoport szénatomjához/szénatomjaihoz adott esetben egy vagy több, az Ar csoport lehetséges szubsztituenseinél felsorolt szubsztituens kapcsolódhat, és a Hét csoport nitrogénatomjához adott esetben 1-3 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat;

Q² (Ha), (Ilb), (IIc), (Ild) , (Ile), (Ilf) vagy (Ilg) általános képletű, benzolgyűrűvel kondenzált laktámcsoportot jelent, ahol a felsorolt képletekben

J oxigénatomot vagy kénatomot jelent,

M¹ CR^f általános képletű csoportot vagy nitrogénatomot jelent ,

-2202

M metilén-, etilén-, cisz-vinilén-, karbonil- vagy tiokarbonil-csoportot jelent,

M³ metilén-, karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonilcsoportot jelent,

M⁴ karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy a (Ilg) általános képletű csoport3 4 bán M es M közül krzarólag az egyrk jelenthet szulfonilcsoportot,

R^a hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, és

B C D E

R , R , R és R egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy ezek közül egy vagy több halogén-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfinil- és/vagy 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoportot jelent, míg a fennmaradó csoportok hidrogénatomot jelentenek, vagy R^B, R^c, R° és R^E közül két szomszédos csoport együtt metilén-dioxi-szubsztituenst képez, míg a fennmaradó csoportok hidrogénatomot jelentenek, és p

R hidrogénatomot vagy hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy

1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;

Q hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;

és

Q adott esetben egy vagy két halogén-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkil-, metilén-dioxi-, (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil- és/vagy 1-3 szénatomos alkil-tio-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált tienil-, i-221midazolil-, benzo[ b] tienil- vagy naftilcsoportot, vagy bifenilil-csoportot, vagy a molekula további részéhez szénatomon keresztül kapcsolódó, az 1-es helyzetben adott esetben benzilcsoporttal szubsztituált indolilcsoportot jelent továbbá (a Z^d helyén karbonilcsoportot tartalmazó származékok kivételével) a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon (vagy ha Z^a nitrogénatomot jelent, a Q¹ csoport bármelyik bázikus piperazinil-nitrogénatomján) képezett N-oxidjaik, továbbá gyógyászatilag alkalmazható sóik, továbbá (a Z^d helyén karbonilcsoportot tartalmazó származékok kivételével) a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon (vagy ha Z^a nitrogénatomot jelent, a Q¹ csoport bármelyik bázikus piperazinil-nitrogénatomján) képezett kvaterner ammóniumsóik, ahol az adott nitrogénatomhoz negyedik vegyértékkötéssel kapcsolódó R¹ csoport 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, a kapcsolódó A ellenion pedig gyógyászatilag alkalmazható anion lehet.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - a képletben

Q (í) adott esetben egy vagy két halogén-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkilés/vagy metilén-dioxi-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot, vagy (ii) adott esetben halogénatommal szubsztituált tienil-, imidazolil-, benzo[ b] tienil- vagy naftilcsoportot, vagy (iii) bifenilil-csoportot, vagy (iv) a molekula többi részéhez szénatomon keresztül kapcsolódó, az 1-es helyzetben adott e9 9

9 9 9 9 99 99 • 9 9 9 9 9 9

9999 999 9 99 99

-222setben benzilcsoporttal szubsztituált indolilcsoportot jelent, és a további szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott -, továbbá (a Z^d helyén karbonilcsoportot tartalmazó származékok kivételével) a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon (vagy ha Z^a nitrogénatomot jelent, a Q¹ csoport bármelyik bázikus piperazinil-nitrogénatomján) képezett N-oxidjaik, továbbá gyógyászatilag alkalmazható sóik, továbbá (a Z^d helyén karbonilcsoportot tartalmazó származékok kivételével) a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon (vagy ha Z^a nitrogénatomot jelent, a Q¹ csoport bármelyik bázikus piperazinil-nitrogénatomján) képezett kvaterner ammóniumsóik, ahol az adott nitrogénatomhoz negyedik vegyértékkötéssel kapcsolódó R¹ csoport 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, a kapcsolódó A ellenion pedig gyógyászatilag alkalmazható anion lehet.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vl vegyületek szőkébb körét képező (III) általános képletű vegyületek - a képletben

Q^la az 1. igénypontban meghatározott, Z helyén nitrogénatomot tartalmazó Q¹ csoportokat jelenti, és

Q^2a az 1. igénypontban meghatározott (Ha) vagy (Ilb) általános képletű csoportot jelent -, továbbá a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon (vagy ha Z^a nitrogénatomot jelent, a Q¹ csoport bármelyik bázikus piperazinil-nitrogénatomján) képezett N-oxidjaik,

-223továbbá gyógyászatilag alkalmazható sóik, továbbá a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon (vagy ha Z^a nitrogénatomot jelent, a Q¹ csoport bármelyik bázikus piperazinil-nitrogénatomján) képezett kvaterner ammóniumsóik, ahol az adott nitrogénatomhoz negyedik vegyértékkötéssel kapcsolódó R¹ csoport 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, a kapcsolódó A ellenion pedig gyógyászatilag alkalmazható anion lehet.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben Q¹ jelentése 4-benzil-piperidino-, 4-(3-metoxi-fenil)-piperidino-, 4-(2-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidino-, 4-(2-piridil)-piperidino-, 4-(3-piridil)-piperidino-, 4-(2-/metil-szulfinil/-pirid-3-il)-piperidino-, 4-hidroxi-4-fenil-piperidino-, 4-acetamido-4-fenil-piperidino~, 4-(N-fenil-acetamido)-piperidino-, 4-(2-hidroxi-etil)-piperidino-, 4-(1-hidroxi-l-propil-butil)-piperidino-, 4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-piperidino-, 4-(2-oxo-piperidino)-piperidino-, 4-(2-tioxo-piperidino)-piperidino-, 4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidino-, 4-(etoxi-karbonil)-4-(2-oxo-piperidino)-piperidino-, 4-(metoxi-karbonil)-4-(2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il)-piperidino-, 4-(l-oxo-izoindolin-2-il)-piperidino-, 4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzimidazol-l-il)-piperidinovagy 4-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro~kinazolin-3-il)-piperidino-csoport, továbbá (a'Z^d helyén karbonilcsoportot tartalmazó származékok kivételével) a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon (vagy ha Z^a nitrogénatomot jelent, a Q¹ csoport bárme• · · ·

-224lyik bázikus piperazinil-nitrogénatomján) képezett N-oxidjaik, továbbá gyógyászatilag alkalmazható sóik, továbbá (a Z^d helyén karbonilcsoportot tartalmazó származékok kivételével) a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon (vagy ha Z^a nitrogénatomot jelent, a Q^{1 *} csoport bármelyik bázikus piperazinil-nitrogénatomján) képezett kvaterner ammóniumsóik, ahol az adott nitrogénatomhoz negyedik vegyértékkötéssel kapcsolódó R¹ csoport 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, a kapcsolódó A ellenion pedig gyógyászatilag alkalmazható anion lehet.
5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

Q (Ha) általános képletű csoportot jelent, és ebben J oxi1 A genatomot, M -CH= csoportot, R 1-3 szénatomos alkilcsoportot, R^c metoxicsoportot vagy hidrogénatomot, R^B, R° és R^E pedig hidrogénatomot képvisel,

Q^{3 4} hidrogénatomot jelent, és

Q 3,4-diklor-fenil-csoportot jelent, továbbá (a Z^d helyén karbonilcsoportot tartalmazó származékok kivételével) a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon (vagy ha Z^a nitrogénatomot jelent, a Q¹ csoport bármelyik bázikus piperazinil-nitrogénatomján) képezett N-oxidjaik, továbbá gyógyászatilag alkalmazható sóik, továbbá (a Z^d helyén karbonilcsoportot tartalmazó származékok kivételével) a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon (vagy ha Z^a nitrogénatomot jelent, a Q¹ csoport bárme-225lyik bázikus piperazinil-nitrogénatomján) képezett kvaterner ammóniumsóik, ahol az adott nitrogénatomhoz negyedik vegyértékkötéssel kapcsolódó R¹ csoport 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, a kapcsolódó A~ ellenion pedig gyógyászatilag alkalmazható anion lehet.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek következő képviselői:

(3R)-3-[ (IS)-1-(3,4-diklór-fenil)-3-(4-/2-oxo-perhidro-pirimidin-l-il/-piperidino)-propil] -2-metil-2,3-dihidro-izoindol-1-on,

3-[ 1-(3,4-diklór-fenil)-3-(4-/2-(metil-szulfinil)-fenil/-piperidino)-propil] -2-etil-2,3-dihidro-izoindol-l-on, (3R)-3-[ (IS)-1-(3,4-diklór-fenil)-3-(4-/2-(metil-szulfinil)-fenil/-piperidino)-propil] -2-etil-2,3-dihidro-izoindol-l-on, (3R)-3-[ (IS)-1-(3,4-diklór-fenil)-3-(4 — /(R )-2-(metil-szulfinil)-fenil/-piperidino)-propil] -2-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on, és (3R) -3-[ (IS) -1- (3, 4-diklór-fenil) -3-(4- / (S*) -2- (metil-szulf inil)-fenil/-piperidino)-propil] -2-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on, továbbá a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon (vagy ha Z^a nitrogénatomot jelent, a Q¹ csoport bármelyik bázikus piperazinil-nitrogénatomján) képezett N-oxidjaik, továbbá gyógyászatilag alkalmazható sóik, továbbá a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon (vagy ha Z^a nitrogénatomot jelent, a Q¹ csoport bármelyik bázikus piperazinil-nitrogénatomján) képezett kvaterner ammóniumsóik, ahol az adott nitrogénatomhoz negyedik vegyér-22 6tékkötéssel kapcsolódó R¹ csoport 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, a kapcsolódó A ellenion pedig gyógyászatilag alkalmazható anion lehet.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó (3R)-3-[ (IS)-1-(3,4-diklór-fenil)-3-(4 — / (R ) -2-(metil-szulfinil)-fenil/-piperidino)-propil] -2-etil-2,3-dihidro-izoindol-l-on és gyógyászatilag alkalmazható sói.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó (3R)-3-[ (IS) -1-(3, 4-diklór-fenil) -3-(4 — / (S*) -2-(metil-szulfinil)-fenil/-piperidino)-propil] -2-etil-2,3-dihidro-izoindol-l-on és gyógyászatilag alkalmazható sói.
9. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet, vagy (a Z^d helyén karbonilcsoportot tartalmazó származékok kivételével) a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon (vagy ha Z^a nitrogénatomot jelent, a Q¹ csoport bármelyik bázikus piperazinil-nitrogénatomján) képezett N-oxidját, vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, vagy (a Z^d helyén karbonilcsoportot tartalmazó származékok kivételével) a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon (vagy ha Z^a nitrogénatomot jelent, a Q¹ csoport bármelyik bázikus piperazinil-nitrogénatomján) képezett kvaterner ammóniumsóját, ahol áz adott nitrogénatomhoz negyedik vegyértékkötéssel kapcsolódó R¹ csoport 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, a kapcsolódó A ellenion pedig gyógyászatilag alkalmazható anion lehet

-227• « ···· ·« • ······ ···· ··· · ·· ·· tartalmazza, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, hígítószerrel és/vagy egyéb excipienssel együtt.
10. Eljárás az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, továbbá (a Z^d helyén karbonilcsoportot tartalmazó származékok kivételével) a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon (vagy ha Z^a nitrogénatomot jelent, a Q¹ csoport bármelyik bázikus piperazinil-nitrogénatomján) képezett N-oxidjaik, továbbá gyógyászatilag alkalmazható sóik, továbbá (a Z^d helyén karbonilcsoportot tartalmazó származékok kivételével) a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon (vagy ha Z^a nitrogénatomot jelent, a Q¹ csoport bármelyik bázikus piperazinil-nitrogénatomján) képezett kvaterner ammóniumsóik, ahol az adott nitrogénatomhoz negyedik vegyértékkötéssel kapcsolódó R¹ csoport 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, a kapcsolódó A ellenion pedig gyógyászatilag alkalmazható anion lehet előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) Z helyén nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (vagy /111/ általános képletű vegyületek) előállítására egy (Illa) általános képletű vegyületet a képletben Q^la a Q¹ jelentésénél felsorolt, Z helyén nitrogénatomot tartalmazó csoportokat jelenti - reduktív alkilezés körülményei között egy (IV) (vagy /IVa/) általános képletű vegyülettel alkilezünk: vagy • ··· · · • ·

-22 8(b) egy (Illa) általános képletű piperidin-vegyületet egy(V) (vagy /Va/) általános képletű vegyülettel - a képletekben Y kilépő csoportot jelent - alkilezünk; vagy (c) a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon oxidált (I) (vagy /III/) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő (I) (vagy /III/) általános képletű vegyületeket a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon oxidáljuk;

vagy (d) az (I) (vagy /III/) általános képletű vegyületeknek a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon képezett kvaterner ammóniumsóinak előállítására a megfelelő (I) (vagy /III/) általános képletű vegyületeket a Δ-val jelölt piperidino-nitrogénatomon egy R¹-Y általános képletű alkilezőszerrel alkilezzük, vagy egy (Illb) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk - a képletekben Y kilépő csoportot jelent -; vagy (e) Q¹ helyén (ld) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő (VI) általános képletű vegyületek kettős kötését redukáljuk; vagy (f) Q¹ helyén (ld) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (Via) általános képletű vegyület nitrogénatomjára R^da-(X^d)_p-Z^dszubsztituenst viszünk fel; vagy (g) szulfinilcsoportot tartalmazó (I) (vagy /III/) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, szül-22 9- ···· ·· ·· • · · · • ··· ·· • · · · · • ·· ·· fidcsoportot tartalmazó (I) (vagy /III/) általános képletű vegyületeket oxidáljuk; vagy (h) szulfonilcsoportot tartalmazó (I) (vagy /III/) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, szül fid- vagy szulfinilcsoportot tartalmazó (I) (vagy /III/) általános képletű vegyületeket oxidáljuk; vagy (i) aromás gyűrűhöz kapcsolódó hidroxilcsoportot tartalmazó (I) (vagy /III/) általános képletű vegyületek elő állítására a megfelelő, aromás gyűrűhöz kapcsolódó alkoxicso portot tartalmazó (I) (vagy /III/) általános képletű vegyüle tek éterkötését hasítjuk;

és kívánt esetben a bázis formájában kapott (I) (vagy /III/) általános képletű vesgyületeket gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk, vagy kívánt esetben a só formájában kapott (I) (vagy /III/) általános képletű vegyületek bői felszabadítjuk a bázist.