SK76396A3 - Cyclic amide derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových cyklických amidových derivátov a predovšetkým nových N-substituovaných laktámov s nakondenzovaným benzénovým kruhom, ktoré antagonizujú farmakologické pôsobenie jedného z endogénnych neuropeptidových tachykinínov známych ako neurokiníny predovšetkým na receptore neurokinínu 2 (NK2). Nové cyklické amidové deriváty sú vhodné vo všetkých prípadoch kedy sa takýto antagonizmus vyžaduje. Tieto zlúčeniny môžu mať teda význam pri liečení tých chorôb, na ktorých sa podieľa receptor NK2, napríklad pri liečení astmy a príbuzných stavov. Vynález taktiež opisuje farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú nové cyklické amidové deriváty na použitie pri takomto liečení, spôsoby ich použitia a spôsoby a medziprodukty výroby nových cyklických amidových derivátov.

Doterajší stav techniky

Cicavčie neurokiníny predstavujú skupinu peptických nervových prenášačov, ktoré sa nachádzajú v periférnom a centrálnom nervovom systéme. Troma základnými neurokinínmi sú látka P (Substancia P, SP) neurokinín A (NKA) a neurokinín B (NKB). Existujú taktiež na N-konci rozšírenej formy aspoň NKA. Pre tieto tri základné neurokiníny sú známe aspoň tri typy receptorov. Na základe ich relatívnych selektivít uprednostňujúcich neurokinínových agonistov SP, NKA resp. NKB sú receptory označené ako receptory neurokinínu A (NK1), neurokinínu 2 (NK2) resp. neurokinínu 3 (NK3). Na periférii sú SP a NKA lokalizované v C-aferentných zmyslových neurónoch, pričom tieto neuróny sa vyznačujú nemyelizovanými nervovými zakončeniami, známymi ako C-vlákna, a uvoľňujú sa selektívnou depolarizáciou týchto neurónov alebo selektívnou stimuláciou C-vlákien. C-vlákna sú umiestnené v epitele dýchacích ciest a o tachykinínoch je známe, že majú závažné účinky, ktoré sú jasnou paralelou mnohých symptómov pozorovaných pri astme.

Medzi účinky uvoľňovania alebo zavedenia tachykinínov do dýchacích ciest cicavcov patrí bronchokonštrikcia, zvýšená mikrovaskulárna permeabilita, vazodilatácia a aktivácia žírnych buniek. Tachykiníny sa teda podieľajú na patofyziológii a nadmernej reakcii dýchacích ciest na podráždenie, pozorovanej u astmatikov, a blokovanie pôsobenia uvoľnených tachykinínov môže byť vhodné pri liečení astmy a príbuzných stavov. Boli opísaní peptidickí antagonisti NK2. Napríklad bolo opísané, že cyklický hexapeptid známy ako L-659 877 je selektívnym antagonistom NK2. Boli opísaní tiež nepeptidickí antagonisti NK2, napríklad v európskych patentových prihláškach zverejnených pod číslami EP-A 428 434, EP-A 474 561, EP-A 512 901, EP-A 512 902 a EP-A 515 240 ako aj EP-A 559 538.

Podstata vynálezu

Teraz sa našiel rad nepeptidických antagonistov NGK2, ktoré tvoria základ vynálezu.

Vynález opisuje zlúčeniny zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu, ktorými sú

v ktorom

Q^x predstavuje zvyšok (naviazaný cez symbol Z) vybraný zo skupiny zahrňujúcej zvyšky všeobecných vzorcov la, Ib,

Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ij a Ik.

R^ca----₂c

(la) (Id) (Ie)

dg)

(Ih)

(Ij)

(Ik) pričom vo zvyšku všeobecného vzorca dusíka) la (v ktorom Z znamená atóm

R^a predstavuje zvyšok Ar alebo Het,

R^ato znamená atóm vodíka a predstavuje atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu, alebo

R^ao spoločne s R^ata dvojitú väzbu, a prítomnou väzbou uhlík-uhlík tvoria alebo

R^ac a R“^ci spoločne tvoria dvojväzný zvyšok -(CH kde alebo

R^ato je celé číslo od 1 do 5, tvoria dvojväzný zvyšok “(^Η₂)_κ”ζ kde je celé číslo od 2 do 6, alebo a R“^c spoločne znamenajú aminoalkoxyoxyiminoskupinu =N-O-(CH ) -NR^ÄeR^a*, kde ' 2 ^z q ^f oxoskupinu alebo dialkylvšeobecného vzorca q je celé číslo 2 alebo 3,

R“^e a R^Ä* nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo zvyšok NR^ÄeR^a£ znamená pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu alebo morfolinoskupinu, a

Z“ predstavuje atóm dusíka alebo skupinu CR^Ä<a, kde

R^Ä<a znamená atóm vodíka, alebo R^aa spoločne s R“^c a prítomnou väzbou uhlík-uhlík tvorí dvojitú väzbu, vo zvyšku všeobecného vzorca lb (v ktorom Z znamená atóm dusíka)

Z^to predstavuje substituovanú iminoskupinu R^toaN alebo

R^to“CH N, kde

R^to“ znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, zvyšok Ar alebo Het, alebo Z^to znamená disubstituovanú metylénovú skupinu R^toto(CH ) -C-R^toes, kde predstavuje zvyšok Ar alebo Het, p je celé číslo 0 alebo 1, a

R^to<= znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu COOR^to<ä, pričom

R¹³*¹ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupinu, skupinu NR^toeR^to* alebo SR^, pričom symboly R’³* a R^to* nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo zvyšok NR^toeR^to£ znamená pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu alebo morfolinoskupinu, a predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

alebo R^te<= tvorí dvojitú väzbu medzi atómom uhlíka, na ktorý je naviazaný a susediacim atómom uhlíka v piperidínovom kruhu, alebo Z^fa znamená disubstituovanú metylénovú skupinu R^tonCR^toľL, ktorá tvorí spirocyklický kruh, kde

predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je cez dvojväzný zvyšok X^to naviazaný v orto polohe spojená s R^to±, pričom fenylová skupina R^tol1 môže niesť ďalší substituent vybraný zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxylovú. skupinu, alky 11ioskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylsulfinové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a alkylsulfonylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, dvojväzbový zvyšok X^to znamená metylénovú skupinu, karbonylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu, a

R^tel- predstavuje oxyskupinu alebo iminoskupinu všeobecného vzorca -NR^to:J-, kde

R^to:) znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, vo zvyšku všeobecného vzorca ka) lc (v ktorom Z znamená atóm dusíR^ca predstavuje zvyšok Ar alebo Het, a

Z= znamená oxoskupinu, sulfonylovú skupinu vzorca -NR^eto-, kde tioskupinu, sulfinylovú skupinu, alebo iminoskupinu všeobecného predstavuje uhlíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami skupinu R^c'⁼R'⁼'^aN-(CH₂ )^-, kde q je celé číslo 2 alebo 3, a ,1y R^oe= _a nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a 1 až 3 atómami uhlíka, alebo zvyšok R^ooR^e,aN predstavuje pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu alebo morfolinoskupinu, vo zvyšku všeobecného vzorca Id (v ktorom Z znamená metínovú skupinu) _R<a«* predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, zvyšok Ar, zvyšok Het, a-hydroxybenzylovú skupinu, styrylovú skupinu alebo skupinu R^-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde _R<a_te znamená arylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyridyltioskupinu alebo l-metyl-2-imidazolyltioskupinu, aromatický kruh alebo časť R**“ môže niesť jeden vybraných zo súboru zahrpričom alebo niekoľko substituentov ňujúceho atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, alkylo vé skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,

X** predstavuje oxyskupinu alebo skupinu -CHR**⁰-,

R***³ znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkanoyloxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu NR^R*· alebo alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

symboly R^<ä'^a a R^de nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo zvyšok NR^R**“ predstavuje pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu alebo morfolinoskupinu,

P	je celé číslo 0 alebo 1, a
z*	znamená jednoduchú väzbu	(ak	R*1“ neznamená atóm vodíka
	alebo p nemá hodnotu	D,	metylénovú	skupinu alebo
	karbonylovú skupinu,
vo	zvyšku všeobecného vzorca	Ie	(v ktorom	Z znamená atóm

dusíka)

J’ predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR““, kde

R“ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

R“^to predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže niesť ako substituent hydroxylovú skupinu alebo/a jeden až tri atómy fluóru, alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (v ktorej vinylový atóm uhlíka nie je naviazaný na atóm dusíka),

2-hydroxyetylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, zvyšok Ar alebo Het,

R”^c znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže niesť ako substituent hydroxylovú skupinu alebo/a jeden až tri atómy fluóru, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka (iba ak J^e znamená atóm kyslíka), cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, (iba ak J^e znamená atóm kyslíka) alebo aminoskupinu všeobecného vzorca NR^e<aR^ee obsahujúcu 0 až 7 atómov uhlíka, kde každý zo symbolov R^e<a a R^ee nezávisle od seba znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka,

alebo zvyšok NR^e,aR^ee znamená pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu (alebo jej S-oxid) alebo piperazinylovú skupinu (pričom táto piperazinylová skupina môže niesť v polohe 4 ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, vo zvyšku všeobecného vzorca If (v ktorom Z znamená atóm dusíka)

J^ť predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR^£a, kde

R^ea znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

L* predstavuje dvojväzbovú uhľovodíkovú skupinu, v ktorej je poloha 1 naviazaná k atómu uhlíka nesúcemu skupinu

J *, pričom táto dvojväzbová skupina L^£ je vybraná zo súboru zahrňujúceho trimetylénovú, cis-propylénovú, tetrametylénovú, cis-butylénovú, cis-but-3-enylénovú, cis,cis-butadienylénovú, pentametylénovú a cis-pentenylénovú skupinu, pričom samotná dvojväzbová skupina L^c môže niesť jednu alebo dve metylénové skupiny ako substituenty, vo zvyšku všeobecného vzorca Ig (v ktorom Z znamená atóm dusíka)

Z*³ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá môže niesť jeden alebo niekoľko substituentov vybraných zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, cykloalkylové skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyloxylové skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, aroylové skupiny, heteroarolyové skupiny, oxoskupinu, iminoskupinu (ktorá môže niesť ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo aroylovú skupinu), hydroxyiminoskupinu (pričom táto hydroxyiminoskupina môže niesť na atóme kyslíka ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu), aminoskupiny všeobecného vzorca NR^“R^^to, aminoskupiny všeobecného vzorca NR^9cR^g<a, amidinoskupiny všeobecného vzorca

C(=NR^w)NR^^eR^^£ a karbamoylové skupiny všeobecného vzorca CON(OR^,?tl)R‘^3Í, ale s výnimkou akýchkoľvek zvyškov, v ktorých hydroxysubstituent a oxosubstituent tvoria spoločne karboxylovú skupinu, pričom aminoskupina všeobecného vzorca NR^“R^^to obsahuje o až 7 atómov uhlíka a každý zo symbolov R^“ R^^to nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až atómami uhlíka, alebo zvyšok NR^g“R^gto znamená pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu (alebo jej S-oxid) alebo piperazinylovú skupinu (pričom táto piperazinylová skupina môže niesť v polohe 4 ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka),

predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a

R^gd znamená alkanoylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, aroylovú skupinu alebo heteroaroylovú skupinu,

R*³*¹ znamená alkanoylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, aroylovú skupinu alebo heteroaroylovú skupinu, alebo R®* predstavuje

C(=J^)NR^^eR^e£, kde skupinu všeobecného vzorca

znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu

NR^ alebo CHR^, a aminoskupina NR^“R^^£ obsahuje 0 až atómov uhlíka a každý zo symbolov R*³“ a R^^£ nezávisle od seba znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo zvyšok NR^^eR^^£ znamená pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu (alebo jej S-oxid) alebo piperazinylovú skupinu (pričom táto piperazinylová skupina môže niesť v polohe 4 ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka), alebo R^ge predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a

R^gf spoločne s R^TO tvoria etylénovú alebo trimetylénovú skupinu,

R^w znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo spoločne s R*⁵** tvorí etylénovú alebo trimetylénovú skupinu,

R^4 predstavuje kyanoskupinu, nitroskupinu alebo skupinu SO₂R^^1C, a

R’* znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, symboly R^*¹ a R^ nezávisle od seba predstavujú vždy alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

a pričom cyklická skupina, ktorá je substituentom Ί/³ alebo je vytvorená substitúciou na Z^g, môže niesť jednu alebo niekoľko alkylových skupín s 1 až 3 atómami uhlíka ako ďalšie substituenty na uhlíku, a pričom akákoľvek arylová skupina alebo heteroarylová skupina, ktorá je súčasťou skupiny Z*³ môže niesť jeden alebo niekoľko substituentov vybraných zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, alkylovú skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu a nitroskupinu , vo zvyšku všeobecného vzorca Ih (v ktorom Z znamená atóm dusíka)

G*¹ predstavuje jednoduchú väzbu, dvojitú väzbu alebo dvojväzbový uhľovodíkový zvyšok,

J¹¹ znamená zvyšok naviazaný na kruh jednoduchou väzbou ak G¹¹ predstavuje dvojitú väzbu alebo v opačnom prípade zvyšok naviazaný dvojitou väzbou,,

M¹¹ predstavuje heteroatóm alebo substituovaný heteroatóm alebo jednoduchá väzbu, a znamená uhľovodíkový zvyšok, ktorý je naviazaný na M¹¹ polohou 1, pričom významy symbolov G*¹, J¹¹, M*¹ a Lⁿ sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej kombinácie (a) G*

J¹¹

M¹¹ (b) predstavuje jednoduchú väzbu, znamená oxoskupinu alebo tioskupinu, predstavuje oxyskupinu, tioskupinu alebo skupinu NR¹¹“, a

L¹¹ znamená skupinu L¹¹“,

G¹¹

J¹¹

M¹¹ predstavuje jednoduchú väzbu, znamená skupinu NR¹¹**, predstavuje skupinu NR¹¹“, a

L¹¹ znamená skupinu L¹*“, (c) G¹'

J¹¹

L·¹¹ predstavuje dvojitú väzbu, znamená skupinu OR¹¹“, SR¹¹“ alebo NR¹¹^¹¹**, predstavuje atóm dusíka, a znamená skupinu L¹¹“, (d)

G¹¹

J¹¹

M¹¹ predstavuje metylénovú skupinu, ktorá môže niest ako substituenty jednu alebo dve metylové skupiny, znamená oxoskupinu, tioskupinu alebo skupinu NR¹¹“, predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, sulfinylovú skupinu, sulfonylovú skupinu alebo skupinu NR¹*“, a

L¹¹ znamená skupinu L¹***,

(e) G*

J**

M¹*

L¹* (f) G¹* predstavuje jednoduchú väzbu, znamená oxoskupinu, tioskupinu alebo skupinu NR**“, predstavuje atóm dusíka, a znamená skupinu L¹*“, predstavuje metínovú skupinu, ktorá môže niesť ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

J¹* znamená oxoskupinu, tioskupinu alebo skupinu

NR**“,

M¹¹ predstavuje atóm dusíka, a

L¹* znamená skupinu L**^d, (g) gpredstavuje cis-vinylénovú skupinu, ktorá môže niesť jednu alebo dve metylove skupiny ako substituenty,

J¹¹ znamená oxoskupinu, tioskupinu alebo skupinu

NR*“,

M** predstavuje atóm dusíka, a

L* znamená skupinu L^h“, a (h)

G**

M¹*

Lⁿ predstavuje jednoduchú väzbu znamená oxoskupinu alebo tioskupinu, predstavuje jednoduchú väzbu, a znamená skupinu L^M, kde

R¹*“ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

R**⁴* znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo nitroskupinu, symboly R^ÄO a R^Hd nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómy uhlíka,

alebo zvyšok NR^hoR^twa znamená pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu (alebo jej s-oxid) alebo piperazinylovú skupinu (pričom táto piperazinylovú skupina môže niesť v polohe 4 ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka), rh® predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

L*¹“

znamená etylénovú, cis-vinylénovú, trimetylénovú alebo tetrametylénovú skupinu, pričom samotný tento zvyšok L^ha môže niesť ako substituenty jednu alebo dve metylové skupiny, predstavuje etylénovú alebo trimetylénovú skupinu, pričom samotný tento zvyšok L^hb môže niesť ako substituenty jednu alebo dve metylové skupiny,

ΙΛ° znamená prop-2-én-l-ilydén-3-ylovú skupinu, pričom samotný tento zvyšok ΙΛ° môže niesť ako substituenty jednu alebo dve metylové skupiny,

L¹* predstavuje cis-vinylénovú skupinu, pričom samotný tento zvyšok L*“* môže niesť ako substituenty jednu alebo dve metylové skupiny,

L¹'“ znamená metínovú skupinu, pričom samotný tento zvyšok L^ne môže niesť ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a

L¹¹* predstavuje 4-oxabután-l,4-diylovú skupinu, vo zvyšku všeobecného vzorca Ij (v ktorom Z znamená atóm dusíka)

X²¹ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -CH^R²¹“, -CI^SR²¹“, -CH₂S(O)R^, -CH^S (0) ₂R^2)ct,

-COR³“, -COOR²¹“, -C(=J²¹“)NR²⁾¹³R^2I<=, -C(R²¹“) (OR²³**) (OR²¹“) ,

-CH₂N(R^ľJ“)C(=J²¹“)R^2)±r, -CH₂N(R²¹“)COOR^21,5r alebo

-CH., N (R²¹“) C (=J²¹“) NR^{21 b}R²⁵⁰,

B²¹ znamená priamu väzbu a L²¹ predstavuje uhľovodíkový reťazec, ktorý je polohou 1 naviazaný na B²¹ a L²¹ je vybraný zo súboru zahrňujúceho trimetylénovú, tetrametylénovú, cis-l-butylénovú a cis,cis-butadienylénovú skupinu, alebo B²¹ znamená skupinu N (R²¹¹¹) a L²¹ predstavuje uhľovodíkový reťazec vybraný zo súboru zahrňujúceho etylénovú, trimetylénovú a cis-vinylénovú skupinu, alebo Β^ϋ znamená atóm dusíka a L²³ predstavuje uhľovodíkový reťazec, ktorý je polohou 1 naviazaný na B²¹ a L²³ znamená cis,cis-prop-2-én-l-ylidén-3-ylovú skupinu, symboly J²⁵ a J²³“ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm kyslíka alebo atóm síry, symboly R²³“, R²¹* a nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, symboly R²³** a R²¹⁰ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo zvyšok NR²¹*^²³^ znamená pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinosku18 pinu (alebo jej S-oxid) alebo piperazinylovú skupinu (pričom táto piperazinylovú skupina môže niesť v polohe 4 ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka), symboly R¹⁵** a R¹⁵“ nezávisle od seba predstavujú vždy alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo spoločne tvoria dvojväzbový uhľovodíkový reťazec vybraný zo súboru zahrňujúceho etylénovú a trimetylénovú skupinu,

R-⁵“³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a vo zvyšku všeobecného vzorca Ik (v ktorom Z znamená atóm dusíka)

Z³* predstavuje cez atóm dusíka naviazaný zvyšok všeobecného vzorca II

(II) v ktorom symboly E¹, E³, E³ a E⁴ tvoria dvojväzbový štvorčlenný reťazec (-E^X=E²-E³=E⁴-), v ktorom každý zo symbolov E¹, E², E³ a E⁴ znamená metínovú skupinu, alebo v ktorom jeden alebo dva zo symbolov E¹, E², E³ a E⁴ znamenajú vždy atóm dusíka a zostávajúce z dvoch symbolov E^{v * * * * x}, E², E³ a E⁴ znamenajú vždy metínovú skupinu, pričom ďalej jeden alebo niekoľko zo symbolov E^x, E², E³ a E⁴ znamenajúcich metínovú skupinu môže niesť ako substituent atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 3 atómami uhlí19 ka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a zvyšky F*, G¹' a Ι^χ(Χ^χ) sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej kombinácie (a) G¹' predstavuje priamu väzbu,

I¹'(X¹') znamená zvyšok vzorca -C(Z¹⁰)- a

F¹' predstavuje zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho skupiny -CH= a -N=, (b) G¹' predstavuje priamu väzbu,

I* (X¹') znamená zvyšok vzorca -0(=3^)- a

F* predstavuje zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho skupiny -NÍR¹'*)-, -CH_aCH_a-, -CH=CH-, -CH_a-N(R^lc£)- a -CH=N-, (c) G¹* predstavuje zvyšok vzorca -CH -,

I* (X¹') znamená zvyšok vzorca -0(=3^)- a

F¹' predstavuje zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho skupiny -CH - a -N(R^leŕ)-, a (d) G¹' predstavuje zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúce- ho skupiny -CH-,-, -CH_aCH_a-, -CH=CH- a -CH=N-,

I¹'(X¹') znamená zvyšok vzorca -0(=3^)- a

F¹' predstavuje priamu väzbu, kde

J* znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,

Z* predstavuje skupinu -OR¹'“, -SR¹'“, -COR¹'“,

-COOR¹'“, -C(=J¹'“)NR¹'¹³R¹'° alebo -C(R¹'“) (R¹*) (0R^lce),

J¹'“ znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, symboly R^x“ a R** nezávisle od seba predstavujú vždy

atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, symboly R¹⁰³ a R^Xí= nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo zvyšok NR^lctoR^3c<= znamená pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu (alebo jej S-oxid) alebo piperazinylovú skupinu (pričom táto piperazinylovú skupina môže niesť v polohe 4 ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka), symboly R^M a R*“ nezávisle od seba predstavujú vždy alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo R^Ka a R¹“ spoločne tvoria etylénovú alebo trimetylénovú skupinu, alebo Z* znamená imidový zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho ftalimidoskupinu, sukcínimidoskupinu, maleínimidoskupinu, glutarimidoskupinu a 3-oxa-,

3-tia- a 3-azaglutarimidoskupiny, pričom imidový zvyšok môže niesť ako substituenty jednu alebo niekoľko alkylových skupín s 1 až 3 atómami uhlíka, a okrem toho môže aromatická časť ftalimidoskupiny niesť jeden alebo niekoľko substituentov vybraných zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, hydroxylovú skupinu a alkoxylové s 1 až 3 atómami uhlíka, pričom vo zvyšku Q^x

Ar predstavuje fenylový zvyšok alebo ortokondenzovaný bicyklický karbocyklický zvyšok obsahujúci deväť alebo desať kruhových atómov, v ktorom je aspoň jeden kruh aromatický, pričom zvyšok Ar môže byť nesubstituovaný

alebo môže niesť jeden alebo niekoľko substituentov vybraných zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, skupiny -S(O)_nR^xa, alkanoylové skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, nitroskupinu, skupiny NR^R*“, C(=NR^x:e)NR^x^R^xli, C0NR³‘^toR’^cc a

COOR’X kde n je celé číslo 0, 1 alebo 2,

R^xa znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu (pričom táto fenylová skupina môže niesť ako substituent atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka), zvyšok NR^lctoR^3e<= obsahuje 0 až 7 atómov uhlíka a každý zo symbolov R^xte a R^xcs nezávisle predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo zvyšok NR^R’'*³ znamená pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu (alebo jej S-oxid) alebo piperazinylovú skupinu (pričom táto piperazinylová skupina môže niesť v polohe 4 ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka), _R3«a predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

R^xe znamená alkanoylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, benzoylovú skupinu alebo skupinu vzorca kde

J^x predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR¹**’ alebo skupinu CHR³^

R^xf znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo spoločne s tvorí etylénový alebo trimetylénový dvojväzbový zvyšok, zvyšok NR^3C,3R^3et3 obsahuje 0 až 7 atómov uhlíka a

každý zo symbolov R^xt3 a R³®¹³ nezávisle predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo zvyšok NR^^R³^¹ znamená pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu (alebo jej S-oxid) alebo piperazinylovú skupinu (pričom táto piperazinylová skupina môže niesť v polohe 4 ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka),

alebo R^xg spoločne s R^x£ tvorí etylénový alebo trimetylénový dvojväzbový zvyšok a R³¹¹¹ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka,

R^xi znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo fenylsulfonylovú skupinu, a

R^xj predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, a

Het znamená zvyšok (alebo jeho stabilný N-oxid), naviazaný cez kruhový atóm uhlíka, monocyklického aromatického kruhu obsahujúceho päť alebo šesť kruhových atómov, ktorými sú atómy uhlíka a jeden až štyri heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej kyslík, síru a dusík, alebo orto-kondenzovaného bicyklického heterocyklu odvodeného od neho nakondenzovaním propylénového, trimetylénového alebo tetrámetylénového dvojväzbového zvyšku alebo benz-dvojväzbového zvyšku, pričom zvyšok Het môže byť nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný na uhlíku jedným alebo niekoľkými substituentami definovanými vyššie pre symbol Ar a môže byť substituovaný na dusíku alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,

Q² predstavuje laktámový zvyšok s nakondenzovaným benzénovým jadrom, vybraný zo skupiny zahrňujúcej zvyšky všeobecných vzorcov Ha, Ilb, líc, Ild, íle, Uf a líg

(Ha) (Ilb)

(ΙΙΟ

(íle)

(líg) predstavuje atóm kyslíka alebo síry, kde

M¹

M²

M³

M⁴ znamená skupinu CR^F alebo atóm dusíka, predstavuje metylénovú, etylénovú, cis-vinylénovú, karboxylovú alebo tiokarbonylovú skupinu znamená metylénovú, karbonylovú, tiokarbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, predstavuje karbonylovú, tiokarbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, že jeden, a iba jeden, s tým, všeobecného vzorca líg znamená zo symbolov M³ a M⁴ vo zvyšku sulfonylovú skupinu,

R^A predstavuje atóm vodíka atómami uhlíka, alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 všetky zvyšky R^B, R^c, R^D a R^E znamenajú atómy vodíka,

R^D a R^E predstasúboru zahrňujúalebo jeden alebo niekoľko zo zvyškov R^B, R^c, vuje substituent nezávisle vybraný zo ceho atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a alkylsulfonylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a zostávajúce zo zvyškov R^B, R^c, R^D a R^E znamenajú vždy atóm vodíka,

Rpredstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alebo dva susediace zvyšky zo zvyškov R^B, R^c, R^D a R^E tvoria metyléndioxysubstituent a zostávajúce zo zvyškov R^B,

R^c, R^D a R^E znamenajú vždy atóm vodíka, a alkoxylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

Q³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a

Q⁴ predstavuje fenylovú skupinu, ktorá môže niesť jeden alebo dva substituenty nezávisle od seba vybrané zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkyltioskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo Q⁴ znamená tienylovú, imidazolylovú, benzo[b]tiofenylovú alebo naftylovú skupinu, pričom ktorákoľvek z týchto skupín môže byť halogénsubstituovaná, alebo Q⁴ predstavuje bifenylovú skupinu, alebo Q⁴ znamená indolylovú skupinu naviazanú cez atóm uhlíka, ktorá môže niesť v polohe 1 ako substituent benzylovú skupinu, a (ak Z^d neznamená karbonylovú skupinu) N-oxidy piperidínového atómu dusíka označeného Δ (alebo ktoréhokoľvek zásaditého piperazinylového atómu dusíka v Q¹ ak Z° predstavuje atóm dusíka), a ich farmaceutický prijateľnej soli, a (ak Z^d neznamená karbonylovú skupinu) ich kvartérne amóniové soli, v ktorých piperidínový atóm dusíka označený Δ (alebo ktorýkoľvek zásaditý piperazinylový atóm dusíka v Q^x ak Z“ predstavuje atóm dusíka) predstavuje štvorväzbový amóniový dusík, pričom štvrtým zvyškom na atóme dusíka R^x je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina a sú27 visiacim protiiónom A je farmaceutický prijateľný anión.

Podskupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca III a ich farmaceutický prijateľné soli

(III) kde

Qla predstavuje zvyšok Q^x definovaný vyššie v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Z znamená atóm dusíka,

Q^2a predstavuje zvyšok všeobecného vzorca Ha alebo Ilb definovaný vyššie v prípade zlúčenín všeobecného vzorca

I.

Ďalšiu podskupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých

Q⁴ predstavuje fenylovú skupinu, ktorá môže niesť jeden alebo dva substituenty nezávisle od seba vybrané zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a metyléndioxyskupinu, alebo Q⁴ znamená tienylovú, imidazolylovú, benzo[b]tiofenylovú alebo naftylovú skupinu, pričom ktorákoľvek z týchto skupín môže byť halogénsubstituovaná, alebo Q⁴ predstavuje bifenylylovú skupinu, alebo Q⁴ znamená indolylovú skupinu naviazanú cez atóm uhlíka, ktorá môže niesť v polohe 1 ako substituent benzylovú skupinu, a (ak Z*³ neznamená karbonylovú skupinu) N-oxidy piperidínového atómu dusíka označeného Δ (alebo ktoréhokoľvek zásaditého piperazinylového atómu dusíka v Q¹ ak Z“ predstavuje atóm dusíka), a ich farmaceutický prijateľné soli,

a (ak Z*³ neznamená karbonylovú skupinu) ich kvartéme amóniové soli, v ktorých piperidínový atómu dusíka označený Δ (alebo ktorýkoľvek zásaditý piperazinylový atóm dusíka v Q¹ ak Z“ predstavuje atóm dusíka) predstavuje štvorväzbový amóniový dusík, pričom štvrtým zvyškom na atóme dusíka R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina a sú visiacim protiiónom A je farmaceutický prijateľný anión.

Je potrebné vziať do úvahy, že zlúčenina všeobecného vzorca I (alebo III) obsahuje jeden alebo niekoľko asymetricky substituovaných atómov uhlíka, takže sa takáto zlúčenina môže izolovať v opticky aktívnych, racemických alebo/a diastereomérnych formách. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu vykazovať tautomériu a taktiež polymorfizmus. Rozumie sa, že vynález zahrňuje ľubovoľnú racemickú, opticky aktívnu, diastereomérnu, tautornému, polymorfnú alebo stereoizomérnu formu, alebo ich zmes, pričom táto forma vykazuje antagonis tické vlastnosti voči NK2, pričom v odbore je dobre známe, ako pripraviť opticky aktívne formy (napríklad štiepením racemickej formy alebo syntézou z opticky aktívnych východiskových materiálov) a ako stanoviť antagonistické vlastnosti voči NK2 pomocou štandardných testov opísaných ďalej. Môže byť výhodné použiť zlúčeninu všeobecného vzorca I (alebo III) v opticky čistej forme, ktorá je charakterizovaná tak, že obsahuje napríklad aspoň 95 %, 98 % alebo 99 % enantiomérneho nadbytku danej formy. Napríklad môže byť výhodné použiť zlúčeninu všeobecného vzorca I (alebo III) alebo jej konkrétny diastereomér vo forme, ktorá je charakterizovaná tak, že obsahuje aspoň %, 98 % alebo 99 % enantiomérneho nadbytku formy s (R)alebo (S)-konfiguráciou v mieste označenom vo všeobecných vzorcoch symbolom *.

V tomto opise predstavujú symboly R^aa, R^ato, R^A, R^B, R^x, R² atď. všeobecné zvyšky a nemajú iný význam. Rozumie sa, že všeobecný termín alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka zahrňuje alkylové zvyšky ako s priamym tak s rozvetveným reťazcom, ale odkazy na jednotlivé alkylové zvyšky ako je propylová skupina zahrňujú iba zvyšok s priamym reťazcom (normálny), pričom izoméry s rozvetveným reťazcom ako je izopropylová skupina sú označované výslovne. Podobné pravidlo sa uplatňuje i pri ostatných všeobecných skupín, napríklad alkoxylových skupín, alkanoylových skupín, atď. Atómom halogénu je atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu. Arylová skupina (ak nie je definovaná konkrétnejšie) označuje fenylový zvyšok alebo orto-kondenzovaný bicyklický karbocyklický zvyšok, ktorý má okolo deväť až desať kruhových atómov, pričom aspoň jeden kruh je aromatický. Heteroarylová skupina (ak nie je definovaná konkrétnejšie) zahrňuje zvyšky, naviazané cez kruhový atóm uhlíka, monocyklických aromatických kruhov obsahujúcich päť kruhových atómov, ktorými sú atómy uhlíka a jeden až štyri heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej kyslík, síru a dusík, alebo obsahujúcich šesť kruhových atómov a jeden alebo dva atómy dusíka, ako aj od nich odvodené zvyšky orto-kondenzovaných bicyklických heterocyklov obsahujúcich okolo osem až desať atómov, predovšetkým benz-deriváty alebo deriváty odvodené nakondenzovaním propylénového, trimetylénového alebo tetrametylénového dvojväzbového zvyšku, ako aj ich stabilné N-oxidy. Aroylovou skupinou je arylkarbonylová skupina a heteroaroylovu skupinou je heteroarylkarbonylová skupina.

Farmaceutický prijateľnou soľou je soľ pripravená s kyselinou, ktorá poskytuje fyziologicky prijateľný anión.

Nižšie sú uvedené výhodné významy pre jednotlivé zvyšky alebo ich časti (napríklad výhodné významy pre alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka znamenajú i výhodné významy pre alkylové časti alkoxylových skupín s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkylsulfinylových skupín s 1 až 3 atómami uhlíka), pričom substituenty a rozsahy pre zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca III, ako sú opísané vyššie, slúžia iba na ilustráciu a nevylučujú ďalšie definované významy alebo ďalšie významy v rámci definovaných rozmedzí pre zvyšky a substituenty .

Výhodným významom symbolu Ar je fenylová skupina, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže niesť ako substituent chlór, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxylovú skupinu alebo metylsulfinylovú skupinu. Výhodným významom symbolu Het je furylová, tienylová, 2-imidazolylová, 1,3,4-oxadiazol-2-ylová, pyridylová alebo pyrimidinylová skupina, pričom tento kruh môže byť nesubstituovaný alebo môže niesť ako substituent chlór, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, metylsulfinylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu alebo etoxykarbonylovú skupinu. Výhodným významom arylovej skupiny je fenylová skupina. Výhodným významom heteroarylovej skupiny je furylová, pyridylová alebo pyridinylová skupina. Výhodným významom halogénu je chlór alebo bróm. Výhodným významom alkylovéj skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka je metylová, etylová, propylová alebo izopropylová skupina, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová alebo terc.butylová skupina, alkylové skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, terc.butylová, pentylová alebo izopentylová skupina, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, terc.butylová, pentylová, izopentylová, hexylová alebo izohexylová skupina, a alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, metylová, etylová, propylová, izopropylová, izopentylová, 1-etylpropylová, hexylová, izohexylová, 1-propylbutylová alebo oktylová skupina.

Výhodným významom cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atóma31

mi uhlíka je cyklopropylová, cyklopentylová alebo cyklohexylová skupina, cykloalkylové skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, cyklopropylová, cyklopentylová, cyklohexylová alebo cykloheptylová skupina, a cykloalkylové skupiny s 3 a 8 atómami uhlíka, cyklopropylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová alebo cyklooktylová skupina. Výhodným významom alkenylove j skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka je alylová, 2-butenylová alebo 3-metyl-2-butenylová skupina. Výhodným významom alkanoylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka je formylová, acetylová, propionylová, butyrylová alebo izobutyrylová skupina, a alkanoylové skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, izobutyrylová, valerylová, izovalerylová alebo pivaloylová skupina.

Výhodným významom symbolu Ar je fenylová skupina, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže niesť ako substituent metoxyskupinu, hydroxylovú skupinu alebo metylsulfinylovú skupinu. Výhodným významom symbolu Het je pyridilová alebo pyrimidinylová skupina, pričom tento kruh môže byť nesubstituovaný alebo môže niesť ako substituent metoxyskupinu, hydroxylovú skupinu alebo metylsulfinylovú skupinu. Výhodným významom heteroarylovej skupiny je pyridylová skupina. Výhodným významom halogénu je chlór. Výhodným významom alkylovej skupiny s 1 až atómami uhlíka je metylová skupina, alkylovej skupiny s 1 až atómami uhlíka metylová alebo etylová skupina, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka metylová, etylová, propylová alebo izopropylová skupina, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová alebo terc.butylová skupina, a alkylovej skupiny s 1 až .8 atómami uhlíka metylová, etylová, propylová, izopropylová, l-etylpropylová alebo 1-propylbutylová skupina. Výhodným významom cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka je cyklopropylová alebo cyklopentylová skupina, cykloalkylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka cyklopropylová alebo cyklopentylová skupina, a cykloalkylovej skupiny s 3 a 8 atómami uhlíka cyklopropylová, cyklopentylová, cyklohexylová alebo cykloheptylová skupina. Výhodným významom alkenylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka je alylová skupina. Výhodným významom al kanoylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka je formylová alebo acetylová skupina, a alkanoylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka formylová, acetylová, propionylová, butyrylová alebo izobutyrylová skupina.

Výhodnú skupinu zlúčenín tvoria zlúčeniny, v ktorých symboly J®, J*, J^, J³, J³·, J^x a J¹'“ znamenajú atómy kyslíka a

J*¹ predstavuje oxoskupinu,

M¹ znamená skupinu CH alebo atóm dusíka,

M² predstavuje metylénovú alebo karbonylovú skupinu,

M³ znamená metylénovú, karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,

M⁴ predstavuje karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,

R^A znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, symboly R^B, R^c, R^D a R^E znamenajú všetky atóm vodíka, alebo jeden zo symbolov R®, R^c, R^D a R^E znamená metoxyskupinu, atóm vodíka, metyltioskupinu, metylsulfinylovú skupinu alebo metylsulfonylovú skupinu a zostávajúce zo symbolov R®, R^c, R^D a R^E predstavujú atómy vodíka,

Q³ znamená atóm vodíka, a

Q⁴ predstavuje fenylovú skupinu, ktorá môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu a metyléndioxyskupinu.

Výhodným významom symbolu Q¹ je 4-benzylpiperidinoskupina, 4-(3-metoxyfenyl)piperidinoskupina, 4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidinoskupina, 4-(2-pyridyl)piperidinoskupina, 4-(333

-pyridyl)piperidinoskupina, 4-(2-metylsulfinylpyrid-3-yl)-piperidinoskupina , 4-hydroxy-4-fenylpiperidinoskupina, 4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupina, 4-(N-fenylacetamido)piperidinoskupina , 4-(2-hydroxyetyl)piperidinoskupina, 4-(1-hydroxy-l-propylbutyl)piperidinoskupina, 4-2-oxopyrolidín-l-yl)piperidinoskupina, 4-(2-oxopiperidino)piperidinoskupina, 4-(2-tioxopiperidinopiperidinoskupina, 4-(2-oxoperhydropyridín-l-yl)piperidinoskupina , 4-etoxykarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidinoskupina, 4-metoxykarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidinoskupina,4-(l-oxoizoindolin-2-y1)piperidinoskupina,

4-( 2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-l-yl)piperidinoskupina alebo

4- (2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-3-yl)piperidinoskupina.

Predovšetkým výhodným významom symbolu Q¹ je 4-(2-metylsulf inylf enyl) piperidinoskupina.

Výhodným významom symbolu Q² je napríklad zvyšok všeobecného vzorca Ila, Ilb, líc alebo líg, a najmä taký zvyšok, kde J predstavuje atóm kyslíka a M⁴ znamená karbonylovú skupinu. Predovšetkým výhodným významom symbolu Q² je zvyšok všeobecného vzorca Ha alebo Ilb, a najmä taký zvyšok, kde J predstavuje atóm kyslíka, M¹ znamená skupinu CH alebo atóm dusíka a R^A predstavuje metylovú skupinu.

Výhodným významom symbolu Q³ je atóm vodíka.

Výhodným významom symbolu Q⁴ je napríklad 3,4-dichlórfenylová alebo 3,4-metyléndioxyfenylová skupina.

Výhodným významom symbolu R^x je metylová alebo benzylová skupina a symbolu A napríklad chloridový, bromidový alebo metánsulfonátový anión.

Výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca III tvoria zlúčeniny, v ktorých

Q¹ predstavuje zvyšok všeobecného vzorca If, Ih alebo Ig, kde

J znamená atóm kyslíka a

M^x predstavuje skupinu CH alebo atóm dusíka, pričom zvyšky a substituenty môžu mať ľubovoľný z významov, výhodných významov alebo predovšetkým výhodných významov definovaných vyššie, a ich farmaceutický prijateľné soli.

Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I alebo III tvoria zlúčeniny, v ktorých

Q1	(alebo Qxa) má význam vybraný z výhodných významov Qx,	vyššie	uvedených
Q2	predstavuje zvyšok všeobecného vzorca	Ha, v	ktorom
	J	znamená atóm kyslíka,
	Mx	predstavuje skupinu CH,
	RA	znamená alkylovú skupinu s uhlíka,	1 až	3 atómami

symboly R^B, R^c, R^D a R“ znamenajú všetky atóm vodíka, alebo R^c znamená metoxyskupinu a symboly R^B, R^c a R^D predstavujú atómy vodíka,

Q³ znamená atóm vodíka, a

Q⁴ predstavuje 3,4-dichlórfenylovú skupinu, a ich farmaceutický prijatelné soli.

V rámci tejto skupiny zlúčenín je výhodné, ak je centrum označené symbolom * vo všeobecnom vzorca I a všeobecnom vzorci

III v (S)-konfigurácii a ak susediaci atóm uhlíka (3-atóm v 2,3—dihydroizoindol-I-ónovom zvyšku) je v (R)-konfigurácii.

Vo všeobecnosti je v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca III výhodné, ak stereochemické usporiadanie zodpovedá vyššie uvedenému, hoci označenie asymetrického centra ako (R) alebo (S) sa môže líšiť v závislosti od konkrétnej molekuly v dôsledku pravidiel nomenklatúrneho poradia.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I (a všeobecného vzorca III) sú opísané v príkladoch uskutočnenia vynálezu.

Medzi farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I (alebo všeobecného vzorca III) patria soli pripravené so silnými anorganickými alebo organickými kyselinami, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľný anión, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová alebo kyselina para-toluénsulfónová.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I (alebo všeobecného vzorca III) sa môžu pripraviť spôsobmi, medzi ktoré patria spôsoby známe v chémii pre prípravu štruktúrne analogických heterocyklických zlúčenín. Takéto spôsoby a medziprodukty pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I (alebo všeobecného vzorca III), ako sú definované vyššie, tvoria ďalšie uskutočnenia vynálezu a ilustrujú ich nasledujúce spôsoby, v ktorých majú všeobecné zvyšky významy definované vyššie, ak nie je uvedené inak.

(a) Pre prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Z predstavuje atóm dusíka (alebo zlúčeniny všeobecného vzorca III) sa alkyluje piperidin všeobecného vzorca Hla (IHa)

(v ktorom Q¹“ je zvyšok Q¹ definovaný vyššie v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Z predstavuje atóm dusíka) aldehydom všeobecného vzorca IV (alebo všeobecného vzorca IVa)

(IV) (IVa) redukčnou alkyláciou. Alkylácia sa s výhodou uskutočňuje pomocou bežnej redukčnej alkylácie, napríklad ako je opísané v príklade 1, pomocou kyselinou katalyzovaného vytvorenia iminovej soli in situ, s následnou redukciou nátriumkyánborohydridom v alkoholickom rozpúšťadle.

(b) Alkyluje sa piperidin všeobecného vzorca Hla alkylač- ným činidlom všeobecného (alebo všeobecného vzorca

Va) vzorca V

(V) (Va)

kde Y predstavuje odštiepitelnú skupinu. Medzi typické významy symbolu Y patrí napríklad jodidový, bromidový, metánsulfonátový, p-toluénsulfonátový alebo trifluórmetánsulfonátový zvyšok a podobne. Reakcia sa môže uskutočniť pri štandardných podmienkach, napríklad vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí od -20 do 100 ’C, s výhodou v rozmedzí od 0 do 50 ‘C.

(c) Pre prípravu N-oxidu piperidínového atómu dusíka označeného v zlúčenine všeobecného vzorca I (alebo všeobecného vzorca III) symbolom Δ sa oxiduje piperidínový atóm dusíka označený symbolom Δ v zlúčenine všeobecného vzorca I pri použití bežného postupu, ako je napríklad pri použití peroxidu vodíka v metanole, peroxocotovej kyseliny, 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle (ako je dichlórmetán) alebo dioxiránu v acetóne.

(d) Na prípravu kvartérnej amóniovej soli piperidínového atómu dusíka označeného v zlúčenine všeobecného vzorca I (alebo všeobecného vzorca III) symbolom Δ sa alkyluje piperidínový atóm dusíka označený symbolom Δ v zlúčenine všeobecného vzorca I (alebo všeobecného vzorca III) alkylačným činidlom všeobecného vzorca R^XY alebo s alkyluje piperidin všeobecného vzorca Illb

(Illb) alkylačným činidlom všeobecného vzorca V, v ktorom Y predstavuje odštiepitelnú skupinu, a potom sa, ak je sa to požaduje, vymení protiión Y za odlišný protiión A pomocou bežného postupu. Medzi typické významy symbolu Y patria vyššie uvedené významy. Výmena protiiónov sa môže s výhodou uskutočňovať pri použití zásaditého iónomeniča v A” forme.

(e) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Q¹ predstavuje zvyšok všeobecného vzorca Id, sa redukuje dvojitá väzba zodpovedajúceho východiskového materiálu všeobecného vzorca VI

(VI) pri použití bežného postupu.

(f) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Q¹ predstavuje zvyšok všeobecného vzorca Id, sa substituuje atóm dusíka v zlúčenine všeobecného vzorca Vla

(Vla)

zvyškom všeobecného vzorca R*³“-(X*³)pri použití bežného postupu.

(g) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I (alebo všeobecného vzorca III), ktorá nesie sulfinylovú skupinu, sa oxiduje atóm síry v zodpovedajúcej zlúčenine všeobecného vzorca I (alebo všeobecného vzorca III), ktorá nesie sulfidoskupinu, pri použití bežného postupu.

(h) Pre prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I (alebo všeobecného vzorca III), ktorá nesie sulfonylovú skupinu, sa oxiduje sulfidoskupina alebo sulfinylová skupina v zodpovedajúcej zlúčenine všeobecného vzorca I (alebo všeobecného vzorca

III) pri použití bežného postupu.

(i) Pre prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I (alebo všeobecného vzorca III), ktorá nesie aromatickú hydroxylovú skupinu, sa rozštiepi éter zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I (alebo všeobecného vzorca III), ktorá nesie aromatickú alkoxylovú skupinu, pri použití bežného postupu.

Môže sa vyžadovat, aby sa počas celých vyššie opísaných spôsobov alebo častiach týchto postupov prípadne použila chrániaca skupina. Chrániaca skupina sa môže potom odstránit, keď sa má vytvoriť konečná zlúčenina.

V prípade všetkých vyššie uvedených spôsobov, sa potom, ak sa požaduje farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, táto soľ môže získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyselinou poskytujúcou fyziologicky prijateľný protiión alebo ľubovoľným iným bežným postupom.

Je tiež potrebné vziať do úvahy, že niektoré z rôznych prípadných substituentov v zlúčeninách podľa vynálezu sa môžu zaviesť pomocou štandardných aromatických substitučných reakcií alebo vytvoriť pomocou bežných modifikácií funkčných skupín buď pred vyššie uvedenými spôsobmi alebo bezprostredne po vyššie uvedených spôsoboch, a ako také tvoria súčasť spôsobu podľa vynálezu. Medzi takéto reakcie a modifikácie patrí napríklad zavedenie nitroskupiny alebo atómu halogénu a redukcia nitroskupiny. Reakčné činidlá a reakčné podmienky pre takéto postupy sú v chémii dobre známe.

Ak nie sú potrebné východiskové materiály pre vyššie uvedené spôsoby komerčne dostupné, môžu sa pripraviť pomocou spôsobov vybraných zo štandardných postupov chémie heterocyklov, postupov, ktoré sú analogické so syntézou známych, štruktúrne podobných zlúčenín (predovšetkým opísaných vo vyššie uvedených zverejnených prihláškach EPA a ich náprotivkoch), a postupov, ktoré sú analogické s vyššie opísanými spôsobmi alebo spôsobmi opísanými v príkladoch. Východiskové materiály a spôsoby ich prípravy sú ďalšími aspektmi vynálezu.

Na schémach I a II sú znázornené všeobecné spôsoby syntézy na prípravu východiskových materiálov všeobecných vzorcov IV a V (alebo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecných vzorcov IVa a Va).

Schéma I

Schéma II

XII

XIV

Aryloctová kyselina všeobecného vzorca X, v ktorom R² predstavuje hydroxylovú skupinu, zodpovedajúci ester všeobecného vzorca X, v ktorom R² znamená napríklad metoxylovú alebo etoxylovú skupinu, alebo amid všeobecného vzorca X (ako je chirálny amid, v ktorom R² predstavuje (R)- alebo (S)-4-benzyl-2-oxopyrolidín-l-ylovú skupinu) sa teda môže alkylovať zlúčeninou všeobecného vzorca R³CH_aY, kde R³ znamená chránený alebo latentný hydroxymetylový alebo formylový zvyšok, napríklad tetrahydropyrán-2-yloxymetylovú, vinylovú alebo dimetoxymetylovú skupinu (alebo iný acetál) a Y predstavuje odštiepitelnú skupinu, ako je opísané vyššie, pre získanie substituovaného derivátu kyseliny všeobecného vzorca XI (alebo substituovaného derivátu všeobecného vzorca XII, v ktorom Q³ znamená atóm vodíka). Pre prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca XII, v ktorom Q³ neznamená atóm vodíka, sa môže derivát kyseliny všeobecného vzorca XI ďalej alkylovať alkylačným činidlom všeobecného vzorca Q³Y. Alternatívne sa môže zlúčenina všeobecného vzorca X najskôr alkylovať alkylačným činidlom všeobecného vzorca Q³Y za získania substituovaného derivátu všeobecného vzorca XIII, s následnou alkyláciou zlúčeninou všeobecného vzorca R³CH Y za získania substituovaného estero2 vého derivátu všeobecného vzorca XII. Môže byť tiež účelné alebo výhodné pripraviť intermediámu zlúčeninu všeobecného vzorca XII v opticky čistej forme na centre označenom symbolom * pri použití bežného postupu, ako je štiepenie kyseliny všeobecného vzorca XII, v ktorom R² znamená hydroxylovú skupinu alebo alkylácia amidu alebo chirálneho amínu, ako je opísané vyššie.

Zvyšok -COR²v zlúčenine všeobecného vzorca XII sa potom môže previesť na laktámový zvyšok s nakondenzovaným benzénovým jadrom Q². V prípade zlúčeniny, v ktorej Q² predstavuje zvyšok naviazaný cez atóm uhlíka, sa karbonylový atóm uhlíka vo všeobecnom vzorci XII účelne stáva uhlíkom v Q² naviazaným na atóm uhlíka označený v štruktúrnych vzorcoch symbolom *. Napríklad pre prípravu kruhového systému všeobecného vzorca Ha alebo Ilb, v ktorom J predstavuje atóm kyslíka a M¹ znamená skupinu CH, sa môže ester všeobecného vzorca XII alebo zodpovedajúci N-metoxy-N-metylamid všeobecného vzorca XII podrobiť kondenzácii s dimetalovaným benzamidom alebo o-toluamidom, ako sú lítiové deriváty opísané v príkladoch

1-7 alebo zodpovedajúce dichlórcerové alebo dichlórlantánové deriváty, a ďalej spracovať za vytvorenia kruhu Q². Môže byť výhodné použiť jodid zinočnatý a nátriumkyánborohydrid v redukcii opísanej v príklade 2.c, pre získanie jediného diastereoméru. (Je potrebné zviať do úvahy, že ketón pôvodne vytvorený v príklade 2.b sa dá reverzibilne cyklizovať za získania izomérneho 3-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu.) Pre prípravu zlúčeniny, v ktorej Q² predstavuje zvyšok naviazaný cez atóm dusíka, sa derivát kyseliny všeobecného vzorca XII môže previesť na zodpovedajúci amín všeobecného vzorca XVI a dusík amínu potom zapracovať do zvyšku Q². (Amín všeobecného vzorca XVI sa môže tiež pripraviť alkyláciou nitrozlúčeniny všeobecného vzorca Q“*CH_aNO₂ s nasledujúcou redukciou nitroskupiny.) Alternatívne, predovšetkým ak Q³ predstavuje atóm vodíka, sa môže zlúčenina všeobecného vzorca XVII, v ktorom Y znamená odštiepitelnú skupinu, ako je opísaná vyššie, pou žiť na alkyláciu aniónu získaného deprotonáciou zlúčeniny všeobecného vzorca Q²-H (alebo získaného iným spôsobom) na priame získanie zlúčeniny všeobecného vzorca XIV.

Medziprodukt všeobecného vzorca XIV sa môže previesť na aldehyd všeobecného vzorca IV (alebo všeobecného vzorca IVa) používaný ako východiskový materiál premenou skupiny R³ na formylovú skupinu, napríklad oxidatívnym štiepením zlúčeniny, v ktorej R³ predstavuje vinylovú skupinu alebo hydrolýzou acetálu, ak R³ znamená dimetoxymetylovú skupinu. Alternatívne, v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca XIV, v ktorom R³ predstavuje chránenú hydroxymetylovú skupinu, sa odstránením chrániacej skupiny z alkoholovej skupiny získa alkohol všeobecného vzorca XV. Alkohol všeobecného vzorca XV sa môže oxidovať za získania aldehydu všeobecného vzorca IV (alebo všeobecného vzorca IVa) alebo sa hydroxylová skupina môže previesť na odštiepitelnú skupinu Y pri použití bežného postupu za získania východiskového materiálu všeobecného vzorca V (alebo všeobecného vzorca Va). Alkohol všeobecného vzorca XV sa môže oxidovať na aldehyd všeobecného vzorca IV (alebo všeobecného vzorca IVa), napríklad pri použití oxalylchloridu, dimetylsulfoxidu a trietylamínu, ako je opísané v príklade l.f alebo pri použití Dess-Martinovho perjodinanu (1,1,1-triacetoxy-1,1,-dihydro-1,2-benzjodoxol-3(IH)-ónu).

Na prípravu piperidínu všeobecného vzorca Hla používaného ako východiskového materiálu je typicky výhodným východiskovým materiálom 1-chránený 4-piperidón alebo 1-chránený

4-aminopiperidín na vytvorenie vhodne substituovaného piperidínu pri použití bežného spôsobu, s nasledujúcim odstránením chrániacej skupiny na piperidínovom atóme dusíka. Ak sa požaduje zlúčenina všeobecného vzorca Ha obsahujúca tiokarbonylovú skupinu, dá sa výhodne získať zo zodpovedajúceho intermediárne 1-chráneného piperidínu obsahujúceho kyslíkatú karbonylovú skupinu reakciou so sulfidom fosforečným alebo Lawesovým činidlom, 2,4-bis(4-metoxyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4-disulfidom s nasledujúcim odstránením chrániacej skupiny z piperidínového atómu dusíka.

Piperidin všeobecného vzorca Illb používaný ako východiskový materiál sa dá získat z piperidínu všeobecného vzorca Hla redukčnou alkyláciou na zavedenie substituenta R¹ alebo sa táto zlúčenina môže pripraviť spôsobom analogickým príprave piperidínu všeobecného vzorca Hla.

Východiskový materiál všeobecného vzorca VI sa môže pripraviť zo zodpovedajúceho ketónu všeobecného vzorca VIb

(VIb) pomocou bežného postupu, napríklad kondenzáciou so zlúčeninou všeobecného vzorca VIc

(Vie)

kde symboly R*** a R^ay spoločne tvoria trifenylfosforanylidénový zvyšok alebo s aniónom získaným deprotonáciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIc, kde R*** predstavuje dimetylfosfónový zvyšok a R^ay znamená atóm vodíka. Zlúčenina všeobecného vzorca VIc sa môže získať zo zlúčeniny všeobecného vzorca V pri použití bežného postupu. Východiskový materiál všeobecného vzorca Vla sa môže pripraviť analogicky z 1-chráneného 4-pyridónu, s nasledujúcou redukciou a odstránením chrániacich skupín.

Ako je odborníkovi zrejmé, je pre prípravu východiskových materiálov k dispozícii rad postupov, a postupy vedúce k východiskovým materiálom a produktom podlá vynálezu sa môžu meniť ak sa vykonajú príslušné úvahy týkajúce sa spôsobov syntézy a prítomných zvyškov.

Užitočnosť zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli (ďalej súhrnne označované zlúčenina”) sa dá demonštrovať pomocou štandardných testov a klinických štúdií, vrátane testov opísaných vo vyššie uvedených zverejnených prihláškach EPA, ako je EPA 428 434 alebo EPA 474 561, (alebo US 5 236 921) a testov opísaných nižšie.

Test väzby na receptor neurokinínu A (NKA) - test A

Schopnosť zlúčeniny podľa vynálezu antagonizovať väzbu NKA na receptor NK2 sa dá demonštrovať pomocou testu používajúceho ľudský receptor NK2 exprimovaný v myšacích erytroleukemických (MEL) bunkách, ako je opísané v: Aharony, D., Little, J., Thomas, C., Powell, S., Verry, D. a Graham, A.: Isolation and Pharmacological Characterization of a Hampster Neurokinin A Receptor cDNA, Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9 - 19. Pri počiatočnom použití tohto testu sa našla hodnota IC_so, meraná pre štandardnú zlúčeninu L-659 877, 30 nM oproti ³H-NKA-väzbe na MEL.

Selektivita zlúčeniny pre väzbu na receptor NK2 sa dá dokázať stanovením jej väzby na iné receptory pri použití štandardných testov, napríklad testu používajúceho trítiovaný derivát SP v tkanivových preparátoch selektívnych pre receptory NK1 a testu používajúceho tritiovaný derivát NKB v tkanivových preparátoch selektívnych pre receptory NK3.

Test na morčatách - test B

Schopnosť zlúčeniny podľa vynálezu antagonizovať pôsobenie antagonistu, buď NKA alebo [B-Ala^e]-NKA-(4-10), v pľúcnom tkanive sa dá demonštrovať pri použití funkčného testu v priedušnici morčaťa, ktorý sa uskutočňuje nasledovne. Vybraný antagonista sa v opise označuje AG.

Samci morčiat sa usmrtia ostrým úderom do zadnej časti hlavy. Priedušnice sa vyberú, očistia sa od nadbytočného tkaniva a rozdelia sa dve časti. Každá časť sa zavesí ako kruh

medzi dve spony z nehrdzavejúcej ocele do tkanivového kúpeľa zohrievaného v plášti vodou na teplotu 37,5 ‘C, ktorá obsahuje fyziologický soľný roztok nasledujúceho zloženia: 119 mM chloridu sodného, 4,6 mM chloridu draselného, 1,8 mM chloridu vápenatého, 0,5 mM chloridu horečnatého, 1 mM dihydrogénfosforečnanu sodného, 25 mM hydrogénuhličitanú sodného 11 mM glukózy, 0,001 mM thiorfanu a 0,005 mM indometacínu, kontinuálne prevzdušňovaný zmesou 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého. Pôvodný tlak pôsobiaci na každé tkanivo predstavuje 1 g, a udržiava sa počas ekvilibračného času 0,5 až 1,5 hodiny pred pridaním ďalších liečiv. Sťahové odpovede sa merajú na polygraf e (Grass) pomocou prevodníkov síl (Grass FT-03).

Na tkanivá sa opakovane pôsobí jedinou koncentráciou AG (10 nM) s intervalmi 30 minút s premývaním umožňujúcim navrátenie tlaku na základné hodnoty. Veľkosť sťahov v reakcii na AG dosiahne konštantnú úroveň po dvoch pôsobeniach, a pri každej zlúčenine sa testuje inhibícia odozvy na AG k tkanivovému kúpeľu 15 minút pred tretím alebo následným vystavením účinkom antagonistu. Sťahová odpoveď na AG v prítomnosti testovanej zlúčeniny sa porovná s odpoveďou získanou pri druhom pôsobení AG (v neprítomnosti testovanej zlúčeniny). Stanoví sa percento inhibície, ak testovaná zlúčenina vyvoláva štatisticky významnú (p je menej ako 0,05) redukciu sťahov, a vypočíta sa pri použití druhej sťahovej odpovede ako 100 %.

Účinnosť vybraných zlúčenín sa vyhodnotí vypočítaním zdanlivých disociačných konštánt (K_B) pre každú testovanú koncentráciu pri použití štandardnej rovnice:

K_B = [antagonista] / (koeficient dávky - 1) kde koeficient dávky = antilog[(AG -log molárny EC_so bez testovanej zlúčeniny) - (AG -log molárny EC_so s testovanou zlúčeninou) J. Hodnoty K_b sa dajú previesť na záporné logaritmy a vyjadriť ako -log molárnej K (t.j. pK ). Pre toto zhodnotenie sa získajú úplné krivky odpovede na koncentráciu pre AG v neprítomnosti a v prítomnosti testovanej zlúčeniny (inkubač47 ný čas 30 minút) pri použití párových priedušnicových krúžkov. Účinnosť AG sa stanoví pri 50 % jeho vlastnej maximálnej úrovne odpovede v každej krivke. Hodnoty EC_so sa prevedú na záporné logaritmy a vyjadria sa ako -log molárnej EC_sq. Maximálne sťahové odpovede na AG sa stanovia pomocou vyjadrenia maximálnej odpovede na AG ako percento sťahu spôsobeného karbacholom (30 μΜ) pridaným po úvodnom ekvilibračnom čase. Ak testovaná zlúčenina vyvoláva štatisticky významnú (p je menej ako 0,05) redukciu maximálnej odpovede na AG, vypočíta sa percento inhibície vztiahnuté na percento sťahu karbacholom v neošetrenom párovom tkanive, ktoré sa použije ako 100 %.

Test s namáhavým brušným dýchaním (dýchavičnosť) na morčatách

- test C

Aktivita zlúčeniny podlá vynálezu ako antagonista NKA na receptore NK2 sa dá tiež demonštrovať in vivo na laboratórnych zvieratách, napríklad upravením rutinného aerosolového testu na morčatách, ktorý opísali na vyhodnotenie leukotriénových antagonistov Snyder a kol., (Snyder, D. W., Liberatti,

N. J. a McCarthy, M. M., Conscious guinea-pig aerosol model for evaluation of peptide leukotriene antagonists, J. Pharmacol. Meth. (1988), 19, 219). Pri použití čírej plastovej komory, ktorú prv opísali Snyder a kol., na zabezpečenie, aby bola u morčiat vystavená iba hlava pôsobeniu aerosólu agonistu bronchokonštrikcie, sa agonista podáva pri každom ošetrení aerosolom súčasne šiestim morčatám pri vedomí. Tachykinínový NK2-selektívny agonista, [B-Ala^s]-NKA(4-10), 3 x 10^-s M sa aerosoluje pomocou ultrazvukového zahmlovača Devilbiss Model 25 do prúdu vzduchu vstupujúceho do komory rýchlosťou 2 litre za minútu.

Morčatá s hmotnosťou 275 - 400 g s podrobia hladovke počas približne 16 hodín pred pokusom. Zlúčeniny, u ktorých sa hodnotí blokovanie účinkov (B-Ala^s]-NKA(4-10), alebo ich nosné prostredie (10 % polyetylénglykol PEG400 v soľnom roztoku) sa podávajú perorálne alebo intravenózne rozlične dlhý čas pred pôsobením aerosólu agonistu. Všetky zvieratá sa predošetria atropínom (10 mg/kg, intraperitoneálne, 45-minútové predošetrenie), indomethacinom (10 mg/kg, intraperinoneálne, 30-minútové predošetrenie) propranolom (5 mg/kg, intraperitoneálne, 30-minútové predošetrenie) a thiorfanom (1 mg/ml aerosólu počas 5 minút, 15-minútové predošetrenie).

Pôsobenie aerosólu s agonistom vyvoláva najskôr zvýšenie rýchlosti dýchania s nasledujúcim znížením so skorými známkami mierneho zapojenia brušných svalov. Rýchlosť dýchania sa ďalej znižuje a dýchanie sa pri pokračovaní pôsobenia stáva namáhavejším s vyšším zapojením brušných svalov. Zreteľne rozpoznateľným konečným stavom je stav, kedy je dýchanie morčaťa pomalé, hlboké a opatrné, čo svedčí o výraznom zapojení brušných svalov. Čas v sekundách od začiatku pôsobenia aerosólu po tento konečný stav sa pre každé zviera stanoví pri použití hodiniek so stopkami. Zvieratá vo všeobecnosti po dosiahnutí tohto konečného stavu kolabujú a nezotavujú sa z dýchacích ťažkostí vyvolaných agonistom. Antagonista má za následok predĺženie času do dosiahnutia tohto konečného stavu. Zvieratá sa podrobujú aerosólovému podávaniu agonistu počas maximálneho času 780 sekúnd.

Rozdiely medzi skupinami ošetrenými liekom a zodpovedajúcimi kontrolnými skupinami ošetrenými nosným prostredím sa porovnávajú pri použití Študentovho t-testu pre nepárové pozorovanie.

Klinické štúdie demonštrujúce účinnosť zlúčeniny podľa vynálezu sa dajú uskutočňovať pri použití štandardných metód. Napríklad schopnosť zlúčeniny zabraňovať alebo liečiť symptómy astmy alebo stavov podobných astme sa dajú demonštrovať pomocou podráždenia vdýchnutím studeného vzduchu alebo alergénu a vyhodnotením štandardných pľúcnych meraní, ako je napríklad FEV_x (forced expiratory volume in one second, nútený expiračný objem za jednu sekundu) a FVC (forced vital capacity, nútená vitálna kapacita), analyzovaných pomocou štandardných metód štatistickej analýzy.

Je potrebné vziať do úvahy, že dôsledok aktivity zlúčeniny podlá vynálezu v teste A alebo teste B nie je obmedzený na astmu, ale skôr tento test poskytuje dôkaz všeobecného antagonizmu voči NKA. Všeobecne vykazovali testované zlúčeniny podlá vynálezu štatisticky významnú aktivitu v teste A s K_± 1 μΜ alebo oveľa nižšou. Napríklad pri zlúčenine opísanej v príklade 4 sa typicky našlo, že Κ_χ má hodnotu 3,5 nM. V teste B sa v prípade zlúčenín podľa vynálezu typicky namerali hodnoty pK_B 5 alebo vyššie. Napríklad v prípade zlúčeniny opísanej v príklade 4 sa namerala hodnota pK_B 7,7. Je potrebné uviesť, že nemusí byť vždy priama korelácia medzi aktivitami zlúčenín meranými ako hodnoty K_± v teste A a hodnotami meranými v iných testoch, ako sú hodnoty pK_B merané v teste B.

Ako je rozdiskutované vyššie, vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli antagonistické vlastnosti voči NKA. V súlade s tým antagonizujú aspoň jedno z pôsobení NKA, o ktorých je známe, že zahrňujú bronchokonštrikciu, zvýšenú mikrovaskulárnu permeabilitu, vazodilatáciu a aktiváciu žírnych buniek. V súlade s tým je jedným uskutočnením vynálezu použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pri ošetrení choroby človeka alebo iného cicavca, ktorý takéto ošetrenie potrebuje, na ktorej sa podieľa NKA a požaduje sa antagonizovanie jeho pôsobenia, ako je napríklad pri ošetrení astmy alebo príbuzných porúch. Okrem toho je ďalším uskutočnením vynálezu použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli ako farmaceutického štandardu pre vývoj a štandardizáciu nových modelov chorôb alebo testov pre použitie pri vývoji nových terapeutických činidiel na ošetrenie chorôb na ktorých sa podieľa NKA alebo pre testy pre ich diagnózu.

Pri použití na ošetrenie takejto choroby sa zlúčenina podľa vynálezu všeobecne podáva ako vhodný farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ako sú definované vyššie, a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič, pričom je prostriedok upravený pre konkrétny vybraný spôsob podania.

Takýto prostriedok tvorí ďalšie uskutočnenie vynálezu. Dá sa získať pri použití bežných postupov a nosných a pomocných látok a spájadiel, a môže byť vo forme jedného z radu dávkovacích foriem. Medzi takéto formy patria napríklad tablety, kapsule, roztoky alebo suspenzie na orálne podanie, čipky na rektálne podanie, sterilné roztoky alebo suspenzie na intravenózne podanie alebo na podanie intramuskulárnou infúziou alebo injekciou, aerosóly alebo rozprašovacie roztoky alebo suspenzie na podanie inhaláciou, alebo prášky spoločne s farmaceutický prijateľnými pevnými riedidlami ako je laktóza na podanie insufláciou.

Na orálne podanie sa môže účelne použiť tableta alebo kapsula obsahujúca až 250 mg (a typicky 5 až 100 mg) zlúčeniny všeobecného vzorca I. Na inhalačné podanie sa zlúčenina všeobecného vzorca I podáva ľuďom v dennej dávke v rozmedzí napríklad 5 až 100 mg, v jednej dávke alebo rozdelená do dvoch až štyroch denných dávok. Podobne na intravenóznu alebo intramuskulárnu injekciu alebo infúziu sa môže účelne použiť sterilný roztok alebo suspenzia obsahujúca až 10 % (hmotnosť/ /hmotnosť) (a typicky 0,05 až 5 % (hmotnosť/hmotnosť)) zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá sa má podať, sa bude nevyhnutne meniť v súlade s princípmi známymi v odbore, pričom sa berie do úvahy spôsob podania a závažnosť ochorenia a veľkosť a vek ošetrovaného pacienta. Všeobecne sa však zlúčenina všeobecného vzorca I bude podávať teplokrvnému živočíchovi, ako je človek, tak, že dostane dávku v rozmedzí napríklad 0,01 až 25 mg/kg (a zvyčajne 0,1 až 5 mg/kg). Rozumie sa, že všeobecne sa môžu použiť ekvivalentné množstvá farmaceutický prijateľnej soli zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Vynález ilustrujú nasledujúce príklady, ktorými sa však rozsah vynálezu v žiadnom smere neobmedzuje. V týchto príkladoch, pokiaľ nie je uvedené inak, platí, že:

(i) operácie sa uskutočňujú pri laboratórnej teplote, t.j. pri teplote v rozmedzí 18 - 25 ’C, (ii) organické roztoky sa vysušujú nad bezvodým síranom horečnatým, odparovanie rozpúšťadla sa uskutočňuje na rotačnej odparke pri zníženom tlaku (600 - 4000 Pa) s teplotou kúpeľa až 60 ’C,

(iii) termín chromatografia označuje veľmi rýchlu chromatografiu na silikagéle, termín chromatografia s obrátenými fázami označuje chromatografiu na oktadecylsilánom (ODS) potiahnutom nosičmi s priemerom častíc 32 - 74 μπι, známom ako PREP-40-ODS (Art 731740-100 od firmy Bodman Chemicals, Aston, PA, USA), chromatografia na tenkej vrstve (TLC) sa uskutočňuje na silikagélových doskách, (iv) priebeh reakcií sa všeobecne sledoval pomocou chromatograf ie na tenkej vrstve a reakčné časy sú uvedené iba na ilustráciu, (v) teploty topenia nie sú korigované, uvedené teploty topenia sú hodnoty získané pre materiály pripravené ako je opísané, v prípade niektorých príprav môže polymorfizmus spôsobovať izoláciu materiálov s odlišnými teplotami topenia,

(vi) konečné produkty vykazovali uspokojivé NMR-spektrum (protónová nukleárna magnetická rezonancia), (vii) výťažky sú uvedené len na ilustráciu a nejedná sa nevyhnutne o výťažky, ktoré sa môžu dosiahnuť starostlivým uskutočnením postupu, prípravy sa opakovali, ak sa požadovalo viac materiálu, (viii) pokiaľ sú uvedené údaje NMR, sú vo forme hodnôt delta pre hlavné diagnostické protóny, uvedených v ppm, vztiahnutých na tetrametylsilán (ZMS) ako vnútorný štandard, stanovených pri 300 MHz pri použití perdeuterodimetylsulfoxidu ako rozpúšťadla, sú používané bežné skratky pre tvar signálu, pri

AB-spektre sa uvádzajú priamo pozorované posuny, väzbové konštanty (coupling constants, J) sú uvedené v Hz, Ar tam, kde je toto označenie uvedené, predstavuje aromatický protón,

(ix) chemické symboly majú svoj zvyčajný význam, (x) pomery rozpúšťadiel sú uvedené ako pomer objem/objem/ (v/v), a (xi) meranie hmotnostnej spektrometrie (MS) sa uskutočňovalo s energiou elektrónov 70 elektrovoltov spôsobom ionizácie nárazov elektrónov (electron impact, EI) pri použití priamo exponovanej sondy, kde je to uvedené, ionizácia sa uskutočňovala pomocou chemickej ionizácie (Cl) alebo ionizácie rýchlymi neutrálnymi časticami (fast atóm bombardment, FAB), uvádzajú sa hodnoty pre m/z, všeobecne sa uvádzajú iba ióny, ktoré indukujú východiskovú hmotu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

- [ 1- (3,4-dichlórf enyl) -3- (4-hydroxy-4-fenylpiperidino) propyl ] -2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

K roztoku 0,112 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu v 5 ml metanolu sa pridá 0,057 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidínu a pH sa upraví na hodnotu 6 pridaním kyseliny octovej. Pridá sa 0,030 g nátriumkyánborohydridu, potom sa reakčná zmes mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín, zriedi sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické vrstvy sa vysušia a odparia, čím sa získa 0,104 g 3-[ 1-(3,4-dichlórf enyl) -3- (4-hydroxy-4-f enylpiperidino) propyl ] -2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu vo forme penovej látky. Tento materiál sa prevedie na hydrochlorid nasledujúcim spôsobom. Vyššie uvedený produkt ša rozpustí v 2 ml suchého dichlórmetánu a pridajú sa 2 ml kyseliny chlorovodíkovej v étere. Výsledný roztok sa zriedi bezvodým éterom, mieša sa počas 2 hodín a výsledná zrazenina sa izoluje, čím sa získa 0,075 g zlúčeniny uvedenej v názve,ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 160 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 509 (M+l)

NMR: 1,79 (široký signál, 2, 3,32 (s, 3), 3,75 (široký signál, 1), 4,88 (m, 1), 5,44 (s, 1), 6,80 - 7,95 (m, 12)

Analýza pre C H C1 N 0 .HC1.0,5H O:

vypočítané: 62,75 % C, 5,81 % H, 5,13 % N, nájdené: 62,79 % C, 5,89 % H, 4,89 % N,

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje nasledovne :

a. Etyl-3,4-dichlórfenylacetát

K roztoku 39> g 3,4-dichlórfenyloctovej kyseliny v 300 ml etanolu sa pridá 15 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, zriedi sa vodou a éterom. Organická vrstva sa premyje vodou a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa a odparí, čím sa získa 44,27 g esteru.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 233 (M+l)

NMR: 1,2 (t, 3, J = 4), 3,76 (s, 2), 4,09 (q, 2, J = 4),

7,28 (dd, 1, J = 5,1), 7,57 (m, 2)

b. Etylester 2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyrán-2-yloxy)maslovej kyseliny

K roztoku 23,3 g etyl-3,4-dichlórfenylacetátu v 50 ml tetrahydrofuránu sa pridá 4,0 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji a suspenzia sa mieša pri laboratórnej teplote počas

1,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 ’C a pridá sa roztok 20,9 g l-bróm-2-(tetrahydropyrán-2-yloxy)etánu v 50 ml tetrahydrofuránu. Po miešaní pri laboratórnej teplote počas 16 hodín sa reakčná zmes spracuje nasýteným roztokom chloridu amónneho a roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí s vodná vrstva sa extrahuje éterom. Zmiešané organické extrakty sa premyjú roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušia sa a odparia, čím sa získa olejovítá látka. Chromatografickým spracovaním pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla sa získa 5,87 g éteru.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 277 (M-84)

NMR: 1,14 (t, 3, J = 7), 1,94 (m, 1), 2,27 (m, 1), 3,62 (m,

2), 3,80 (m, 1), 4,08 (m, 2), 4,48 (m, 1), 7,31 (m, 1),

7,59 (m, 2)

c. 2—[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyrán-2-yloxy)bu- tyryl]-N-metylbenzamid

Roztok 0,406 g N-metylbenzamidu v 10 1 tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu 0 ’C a pridá sa 2,4 ml 2,5 M roztoku n-butyllítia. Výsledný žltý roztok sa mieša pri teplote 0 ’C počas 30 minút. Na konci tohto času sa tento žltý roztok prenesie pod dusíkom pomocou hadičky do roztoku 1,08 g etylesteru 2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyrán-2-yloxy)maslovej kyseliny v 10 ml tetrahydrofuránu pri teplote -78 ’C. Výsledná reakčná zmes sa nechá pomaly zohriať na laboratórnu teplotu. Po uplynutí 30 minút sa reakčná zmes spracuje nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa vysuší a odparí, čím sa získa olejovitá látka. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 20 : 1, 9:1 ako elučného činidla sa získa 0,12 g amidu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 366 (M-84)

NMR: 3,00 (s, 3), 3,345 (s, 3), 4,4 (m, 1), 6,65 (s, 1),

7,12 (m, 2), 7,33 (m, 1), 7,34 - 7,55 (m, 4),

d. (ÍR*,3’R*)-3 * -(3,4-dichlórfenyl)-2-metyl-2,3-dihydro-lH-

-izoindol-l-spiro-2·-(tetrahydrofurán)-3-ón

K roztoku 0,913 g 2-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyrán-2-yloxy)butyryl]-N-metylbenzamidu v 50 ml metanolu sa pridá 0,25 g silne kyslého iónomeniča a výsledná suspenzia sa zohrieva počas 16 hodín pri teplote 60 “C. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, prefiltruje sa cez vrstvu kremeliny a odparí. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla sa získajú dva produkty. Rýchlejšie sa pohybujúca zložka (0,199 g) a pomalšie sa pohybujúca zložka (0,215 g) sa študujú pomocou NMR pri použití experimentov väzby protón-protón a určia sa ich štruktúry. Pomalšie sa pohybujúci izomér (ÍR*,3’R*)-3'-(3,4-dichlórfenyl)-2-metyl-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-spiro-2'-(tetrahydrofurán)-3-ón, sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšej charakterizácie.

e. 3-[1-(3,4-dichlórfenyl)-3-hydroxypropyl]-2-metyl-2,3-

-dihydroizoindo1-1-ón

K roztoku 0,619 g (lR*,3’R*)-3’-(3,4-dichlórfenyl)-2-metyl-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-spiro-2'-(tetrahydrofurán)-3-ónu v 50 ml metanolu sa pridá 10 % paládia na uhlí (0,1 g) a uskutočňuje sa hydrogenácia pri atmosférickom tlaku počas 3 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje cez vrstvu kremeliny a odparí. Chromatografickým spracovaním pri použití etylacetátu ako elučného činidla sa získa 0,192 g alkoholu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 350 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,23 (m, 2), 3,31 (s, 3), 3,5 (m, 1),

3,63 (m, 2), 4,65 (d, 1, J = 4), 6,50 - 7,79 (m, 7)

f. 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

Roztok 0,095 g oxalylchloridu v 10 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu -78 ’C a pridá sa k nemu 0,117 g dimetylsulfoxidu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 minút pri teplote -78 ’C, potom sa k nej pridá roztok 0,175 g 3-(1-(3,4-dichlórf enyl )-3-hydroxypropyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu v 2 ml dichlórmetánu a v miešaní sa pokračuje počas 30 minút. Pridá sa 0,388 g diizopropyletylamínu a reakčná zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu, potom sa zriedi vodou a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa prefiltruje cez aktivovaný kremičitan horečnatý (Florisil) a odparí sa, čím sa získa 0,112 g aldehydu vo forme olejovitej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 348 (M+l)

Intermediárny l-bróm-2-(tetrahydropyrán-2-yloxy)etán sa pripraví nasledovne:

g. Zmes 94,04 g čerstvo predestilovaného 2-brómetanolu v 200 ml hexánu sa ochladí na Tade a pomaly sa pridá 75,85 g dihydropyránu. Po ukončení pridávania dihydropyránu sa reakčná zmes nechá zohriať na laboratórnu teplotu za miešania počas 30 minút a potom sa mieša počas ďalšej 1 hodiny. Reakčná zmes sa zahustí oddestilovaním hexánu pri atmosférickom tlaku a zvyšková kvapalina sa destiluje pri zníženom tlaku, čím sa získa 122 g kvapaliny s teplotou varu 55 - 85 ’C pri tlaku

13,3 Pa.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 209 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,65 (m, 6), 3,5 (m, 4), 3,72 - 4,66 (m, 4), 4,68 (t, 1, J = 8)

Príklad 2 (3R*)-3-[(ÍR*)-1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino) propyl ] -2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,265 g (3R*)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-[(lR*)-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl]propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,135 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidínu pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 1. Po spracovaní vodou sa produkt chromatograficky vyčistí. Pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 : 1 ako elučného činidla sa získa 0,186 g voľného amínu, ktorý sa prevedie na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 1, čím sa získa 0,16 g zlúčeniny uvedenej v názve.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 509 (M+l)

NMR: 1,78 (široký signál, 2), 2,09 (široký signál, 2), 3,25 (s, 3), 3,77 (široký signál, 1), 4,90 (m, 1), 5,43 (s,

1), 7,14 - 7,57 (m, 12)

Analýza pre C H Cl N 0 .HCI.H 0:

·* ^c 29 30 2 2 2 2 vypočítané: 61,76 % C, 5,89 % H, 4,96 % N, nájdené:

62,18 % C, 5,71 % H, 4,91 % N,

Intermediárny (3R*)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-[(ÍR*)-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl]propiónaldehyd sa syntetizuje nasledovne:

a. Etylester 2-(3,4-dichlórfenyl)pent-4-énovej kyseliny

K suspenzii 4,0 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji v 25 ml tetrahydrofuráne sa pri teplote 0 ’C pridá roztok

23,3 g etyl-3,4-dichlórfenylacetátu a suspenzia sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -15 ‘C a pridá sa k nej 12,1 g alylbromidu. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín, potom sa k nej pridá nasýtený roztok chloridu amónneho a zriedi sa éterom. Vodná vrstva sa extrahuje éterom a zmiešané organické vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného. Vysušením a odpa58 rením organickej vrstvy sa získa 20,2 g alkénu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 273 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,19 (t, 3, J =7), 2,7 (m, 2), 3,57 (m, 1), 4,11 (m, 2), 5,00 (m, 2), 5,7 (m, 1), 7,15 -

7,42 (m, 2)

b. 2-(2-(3,4-dichlórfenyl)pent-4-enoyl]-N-metylbenzamid

Roztok 6,75 g N-metylbenzamidu v 300 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu -15 ’C a pridá sa k nemu 59 ml 1,7 M roztoku terc.butyllítia. Výsledný jasno červený roztok sa mieša počas 1 hodiny pri teplote -15 ’C, ochladí sa na teplotu -78 ’C a pomaly sa k nemu pridá roztok 13,65 g etylesteru

2-(3,4-dichlórfenyl)pent-4-énovej kyseliny v 50 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa zahreje na laboratórnu teplotu a mieša sa počas 1 hodiny, potom sa k nej pridá nasýtený roztok chloridu amónneho, zriedi sa éterom a vodná vrstva sa extrahuje éterom. Organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa a odparia. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla sa získa 1,3 g amidu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 362 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,88 (široký signál, 1), 2,08 (široký signál, 1), 2,94 (s, 3), 3,39 (m, 1), 4,85 (m, 2),

5,43 (m, 1), 6,84 - 7,6 (m, 7)

c. (3R*)-3-[(ÍR*)-1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-metyl-

-2,3-dihydroizoindol-l-ón

Roztok 3,91 g 2-[2-(3,4-dichlórfenyl)pent-4-enoyl]-N-metylbenzamidu sa mieša v 100 ml kyseliny trif luór octové j pri laboratórnej teplote až do úplného rozpustenia a potom sa pridá 50 ml trietylsilánu. Táto reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 16 hodín a potom sa ochladí na laboratórnu teplotu. Po odparení sa zvyšok postupne spracuje so 100 ml toluénu a metanolom a nízkovrúci materiál sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a pridá sa roztok hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom, zmiešané organické vrstvy sa premyjú roztokom hydrogénuhličitanu sodného, 1 N roztokom hydroxidu sodného, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysušia sa a odparia. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla sa získajú dve zlúčeniny. Rýchlejšie sa pohybujúcou zložkou je 0,33 g (R*,R*)-izoméru substituovaného izoindolónu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 346 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,1 (m, 2), 3,26 (s, 3), 4,63 (d, 1,

J = 3,5), 4,95 (rn, 2), 5,56 (m, 1), 6,77 (m, 1), 7,07 (m, 1), 7,32 - 7,46 (m, 4), 7,81 (m, 1)

d. (3R* )-3-(3,4-dichlórfenyl) -3-[ (ÍR*)-2-metyl-3-oxo-2,3-

-dihydro-lH-izoindol-l-yl]propiónaldehyd

K roztoku 0,27 g (3R*)-3-[(ÍR*)-1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu v 9 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,3 ml 0,128 M roztoku oxidu osmičelého vo vode a potom roztok 0,314 g jodistanu sodného v 5 ml vody po častiach s objemom 1 ml počas 20 minút. Na konci tohto pridávania sa reakčná zmes mieša počas ďalších 10 minút, zriedi sa vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí, čím sa získa 0,268 g aldehydu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 348 (M+l)

Tento materiál sa použije vo vyššie opísanom stupni bez ďalšieho čistenia.

Príklad 3 (3R*)-3-[(1S*)-1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,304 g (3R*)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-[(lS*)-2-metyl-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl]propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,156 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidínu ako je opísané v príklade 1. Po spracovaní vodou sa produkt chromatograficky vyčistí. Pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 : 1 ako elučného činidla sa získa 0,31 g (3R*)-3-[(1S*)-1-(3,4-di-chlórfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidín-l-yl)propylJ-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu, ktorý sa prevedie na 0,3 g hydrochloridu použitím podobného postupu ako je opísaný v príklade 1.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 509 (M+l)

NMR: 1,82 (široký signál, 2), 2,9 (m, 1), 3,08 (s, 3), 3,51 (široký signál, 2), 3,7 (široký signál, 1), 4,90 (m,

1), 5,47 (s, 1), 6,79 - 7,96 (m, 12)

Analýza pre C H Cl N 0 .HC1.0,5H 0:

vypočítané: 62,77 % C, 5,81 % H, 5,04 % N, nájdené: 62,57 % C, 5,58 % H, 4,80 % N,

Intermediárny (3R*)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-[(1S*)-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl]propiónaldehyd sa syntetizuje nasledovne:

a. (3R*)-3-[(1S*)-1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-metyl-

-2,3-dihydroizoindol-l-ón

Pomalšie sa pohybujúci izomér opísaný v príklade 2.c. sa chromatograficky izoluje, čím sa získa 0,549 g (3R*)-3-[(1S*)-1-(3,4-dichlórfenyl)-but-3-enyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-1-ónu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 346 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,73 (m, 2), 3,11 (s, 3), 3,43 (m,

1), 4,67 (d, 1, J = 4), 5,1 (m, 2), 5,75 (m, 1), 6,55 (dd, 1, J = 2,8), 6,80 (d, 1, J = 2), 7,10 - 7,73 (m,5)

b. (3R*)-3- (3,4-dichlórfenyl)-3- [(1S*)-2-metyl-3-oxo-2,3-

-dihy dr o - IH- i z o indo 1-1-y1]propióna1 dehyd

Reakciou 0,5 g (3R*)-3-((1S*)-1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu s 0,55 ml 0,128 M oxidu osmičelého vo vode a 0,65 g jodistanu sodného pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 2.d. sa získa surový materiál, ktorý sa chromatograficky vyčistí, pri použití etylacetátu ako elučného činidla, čím sa získa 0,304 g (R*,S*)-aldehydu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 348 (M+l)

Príklad 4 (-)-(3R/3S)-3-((1S/1R)-1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

1,2 g racemického (3R*)-3-[(lS )-1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino) propylJ-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa suspenduje v 200 ml dichlórmetánu a pridajú sa 3 ml 1 N hydroxidu sodného. Po premiešaní predstavuje pH 9,0, a pridá sa 35 g bezvodého síranu sodného. Po filtrácii a odparení sa získa 1,04 g voľnej zásady. Tento materiál sa podrobí chromatografii na celulózovej OD-kolóne pri použití zmesi hexánu, etanolu a acetonitrilu v pomere 60 :40 : 2 ako elučného činidla. Rýchlejšie sa pohybujúci pik sa izoluje, čím sa získa olejovitá látka, ktorá sa prevedie na hydrochlorid postupom podobným ako je opísaný v príklade 1, čím sa získa 0,35 g zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 185 ’C.

[α]_ο = -20 ’ (koncentrácia 1,0 v metanole)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 509 (M+l)

NMR: 1,95 (d, 2, J =14), 2,71 (široký signál, 2), 3,0 (široký signál, 3), 3,13 (s, 3), 3,64 (široký signál, 1),

4,71 (s, 1), 6,66 (d, 1, J = 7), 6,83 (s, 1), 7,17 -

7,75 (m, 10)

Analýza pre C H Cl N 0 ,HC1.0,66H 0:

vypočítané: 62,44 % C, 5,84 % H, 5,02 % N, nájdené: 62,21 % C, 5,72 % H, 4,97 % N,

Príklad 5 (+)-(3R/3S)-3-[(1S/1R)-1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino) propyl ] -2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

Izoluje sa pomalšie sa pohybujúci pik pri chromatografickej separácii (3R*)-3-((1S*)-1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu, čím sa získa (+)-izomér vo forme olejovitej látky. Tento mateφ riál sa prevedie na zodpovedajúci hydrochlorid postupom podobným ako je opísaný v príklade 1, čím sa získa 0,345 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 185 ’C.

[a]_n = +22 ’ (koncentrácia 1,0 v metanole)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 509 (M+l)

NMR: 1,93 (d, 2, J = 12), 2,69 (široký signál, 2), 3,10 (široký signál, 3), 3,63 (široký signál, 1), 4,69 (s, 1),

6,65 (široký signál, 1), 6,83 (s, 1), 7,15 - 7,71 (m,

10)

Analýza pre C H Cl N O .HC1.0,66H O:

^{Λ e} 29 30 2 2 2 ^r 2 vypočítané: 62,44 % C, 5,84 % H, 5,02 % N, nájdené: 62,49 % C, 5,85 % H, 4,91 % N,

Príklad 6

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-( 4-hydroxy-4-f enylpiperidino)propyl J - 2 -mety1-2H-i zochino1ín-1-ón

0,303 g 3-[l-( 3,4-dichlórfenyl)-3-oxopropyl]-2-metyl-2H-izochinolín-l-ónu sa podrobí reakcii s 0,15 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade

1. Po spracovaní vodou sa produkt vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie. Pri použití etylacetátu a potom zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla sa získa zlúčenina uvedená v názve, vo forme pevnej látky s teplotou topenia 100 - 102 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 521 (M+l)

NMR: 1,55 (t, 2, J = 12), 1,89 (m, 2), 2,10 (m, 1), 2,28 (m,

5), 3,35 (s, 3), 4,46 (široký signál, 1), 6,90 (s, 1),

7,17 - 7,71 (m, 11), 8,18 (d, 1, J =8)

Analýza pre C H Cl N O .0,5H 0:

vypočítané: 67,92 % C, 5,89 % H, 5,28 % N, nájdené: 68,22 % C, 5,86 % H, 5,16 % N,

Intermediárny 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-oxopropyl]-2-metyl-2H-izochinolín-l-ón sa syntetizuje nasledovne:

a. 2-(3-(3,4-dichlórf enyl) -2-oxo-5- (tetrahydropyrán-2-yl- oxy)pentyl]-N-metylbenzamid

K roztoku 1,49 g N-metyl-o-toluamidu v 50 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -15 ’C pridá 14 ml 1,7 M roztoku terc.butyllítia. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny a výsledný svetlo červený roztok sa ochladí na na teplotu -78 ‘C.

K reakčnej zmesi sa pridá roztok 3,61 g etylesteru 2-(3,4-dichlórf enyl) -4- (tetrahydropyrán-2-yloxyJmaslovej kyseliny v 10 ml tetrahydrofuránu a výsledný bezfarebný roztok sa nechá počas 1 hodiny zohriať na laboratórnu teplotu. Do reakčnej zmesi sa naleje nasýtený roztok chloridu amónneho a potom sa zriedi éterom. Vodná vrstva sa extrahuje éterom a organické vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa a odparia, čím sa získa 5,2 g ketónu, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

b. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl) -3-hydroxypropyl ] -2-metyl-2H-

-izochinolín-l-ón

K roztoku 2-[3-(3,4-dichlórfenyl)-2-oxo-5-(tetrahydropyrán-2-yloxy)pentyl]-N-metylbenzamidu v 200 ml metanolu sa pridá 0,5 g silne kyslého iónomeniča a zmes sa zohrieva za varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na laboratórnu teplotu, prefiltruje sa cez vrstvu kremeliny a odparí sa, čím sa získa surový produkt. Chromátografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla sa získa 1,65 g alkoholu. Hmotnostná spektrometria: m/z = 361 (M+1)

NMR (deuterochloroform): 2,08 (m, 1), 2,37 (m, 1), 3,47 (s,

3), 3,77 (m, 1), 3,80 (m, 1), 4,39 (m, 1), 6,58 (s,

1), 7,11 (dd, 1, J = 2,8), 7,33 - 7,69 (m, 5), 8,41 (dd, 1, J = 1,8)

c. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-oxopropyl]-2-metyl-2H-izo- chinolín-l-ón

0,36 g 3-[l-( 3,4-dichlórfenyl)-3-hydroxypropyl]-2-metyl-2H-izochinolín-l-ónu sa oxiduje pri použití podobného spôsobu ako je opísaný v príklade l.f., čím sa získa 0,33 g aldehydu vo forme olejovitej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 360 (M+1)

Tento materiál sa použije vo vyššie opísanej reakcii bez ďalšieho čistenia.

Príklad 7

3-[1-(3,4-dichlórf enyl )-3-( 4-hydroxy-4-f enylpiperidino) -propyl]-2 ,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,75 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-oxo-2,3-dihydro)-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,34 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidínu, ako je písané v príklade 1. Po chromatograf ickom spracovaní pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 : 1 ako elučného činidla sa voľný amín prevedie na hydrochlorid, čím sa získa 0,4 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 190 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 495 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,02 (široký signál, 4), 2,70 (široký signál, 4), 4,92 (široký signál, 1), 6,95 - 7,73 (m,

12)

Analýza pre C H Cl N 0 .HC1.0,5H 0: vypočítané: 62,17 % C, 5,59 % H, 5,18 % N, nájdené: 62,01 % C, 5,54 % H, 4,98 % N,

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa pripraví nasledovne:

a. N-terc.butylbenzamid

K roztoku 14,0 g benzoylchloridu v 100 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 ’C pomaly pridá 14,6 g terc.butylamínu. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes zahreje na laboratórnu teplotu počas jednej hodiny a potom sa zriedi dichlórmetánom.

Premytím roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušením a od66 parením organickej vrstvy sa získa amid, ktorý sa prekryštalizuje z 50 ml horúceho etylacetátu, čím sa získa 11,7 g pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 178 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,48 (s, 9), 5,94 (široký signál,

1), 7,44 (m, 3), 7,73 (m, 2)

b. 2-[2-(3,4-dichlórfenyl)pent-4-enoyl]-N-terc.butyl benzamid

K roztoku 5,31 g N-terc.butylabenzamidu v 200 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 ’C pridá 35,3 ml 1,7 M roztoku terc.butyllítia a výsledný oranžový roztok sa mieša počas 15 minút pri teplote -78 ’C, zahreje sa na teplotu 0 ’C a mieša sa počas 30 minút a napokon sa zahreje na laboratórnu teplotu. Výsledný žltý roztok sa hadičkou prenesie do roztoku 8,19 g etylesteru 2-(3,4-dichlórfenyl)pent-4-énovej kyseliny v 100 ml tetrahydrofuránu pri teplote -78 ’C. Výsledná reakčná zmes sa prenesie späť do nádoby, , v ktorej sa uskutočňovala litiácia, zahreje sa na laboratórnu teplotu a prileje sa nasýtený roztok chloridu amónneho. Reakčná zmes sa potom zriedi éterom a vodná vrstva sa extrahuje ďalším éterom. Zmiešané organické vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa a odparia, čím sa získa polotuhá látka.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 404 (M+l)

Tento materiál sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

c. 3-[1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enylidín]-2,3-dihydroizoindol-l-ón

Roztok 5,12 g 2-[2-(3,4-dichlórfenyl)pent-4-enoyl]-N-terc.butylbenzamidu v 50 ml kyseliny trifluóroctovej sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 16 hodín a potom sa odparí. Zvyšok sa suspenduje v roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Zmiešané organické vrstvy sa vysušia a odparia, čím sa získa surový produkt. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a etylacetátu najskôr v pomere 4:1 a potom 1 : 1 sa získajú dve frakcie obsahujúce zmes E- a Z-izomérov alkénu. Tento materiál sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia .

d. 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2,3-dihydroizoindol-

-1-ón

K roztoku 1,69 g zmesi (E)- a (Z)-3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enylidín]-2,3-dihydroizoindol-l-ónu, opísanej v príklade 7.c. v 30 ml kyseliny trifluóroctovej sa pridá 15 ml trietylsilánu a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 20 hodín. Na konci tohto času sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Organická vrstva sa premyje hydrogénuhličitanom sodným, vysuší sa a odparí. Chromatograf ickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 sa získa 0,64 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)-but-3-enyl]-2,3-dihydroizoindol-l-ónu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 332 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,4 - 2,8 (m, 2), 3,1 - 3,3 (m, 1),

4,9 (m, 2), 5,1 (m, 1), 5,6 (m, 1), 6,9 - 8,05 (m, 8)

e. 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-

-1-yl)propiónaldehyd

0,64 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2,3-dihydroizo-indol-l-ónu sa oxiduje na zodpovedajúci aldehyd pri použití podobného spôsobu ako j opísaný v príklade 2.d., čím sa získa 0,75 g hnedej olejovitej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 334 (M+l)

Tento aldehyd sa použije v nasledujúcom stupni opísanom vyššie bez ďalšieho čistenia.

Príklad 8 (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-metylsulfinylfenyl)-piperidino)propyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

K roztoku 0,54 g (3S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-[(lR)-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl]propiónaldehydu v ml metanolu sa pridá 0,61 g 4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidínu a pH sa upraví na hodnotu 3 kyselinou octovou a trietylamínom. Po pridaní 189 g nátriumkyánborohydridu sa reakčná zmes mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín, okyslí sa 10 % kyselinou chlorovodíkovou, mieša sa počas 15 minút a potom sa zriedi nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Po extrakcii dichlórmetánom sa organická vrstva vysuší a odparí, čím sa získa surový produkt. Tento materiál sa chromatograficky vyčistí pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 0,414 g požadovaného -3-[l-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidino)propyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-1-ónu. Tento materiál sa prevedie na hydrochlorid nasledujúcim spôsobom. Materiál sa rozpustí v 2 ml dichlórmetánu a pridá sa kyselina chlorovodíková v étere (2 ml). Výsledná roztok sa zriedi 80 ml bezvodého éteru, mieša sa počas 4 hodín a výsledná zrazenina sa izoluje, čím sa získa 0,35 g zlúčeniny uvedenej v názve, s teplotou topenia 180 - 188 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 555 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,0 (široký signál, 2), 2,3 (široký signál, 2), 2,7 (s, 3), 3,1 (s, 3), 3,6 (t, 2,

J = 15), 3,76 (m, 1), 4,9 (d, 1, J = 2,4), 6,8 (d, 1,

J = 7,8), 7,0 (s, 1), 7,3 - 7,98 (m, 9)

Analýza pre C H Cl .HC1.H O:

vypočítané: 59,07 % C, 5,78 % H, 4,59 % N, nájdené: 59,06 % C, 5,72 % H, 4,45 % N,

Intermediárny (3S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-((lR)-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl]propiónaldehyd sa pripraví ako je opísané v príklade 57, odstavcoch a. - c..

Intermediárny 4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidin sa pripraví ako je opísané v príklade 66, odstavcoch d. -h..

Príklad 9

3- (1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-hydroxyetyl)piperidino)propyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,387 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,13 g

4— (2-hydroxyetyl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,178 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 119 - 125 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 461 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,5 - 2,4 (m, 15), 3,1 (s, 3), 3,56 (široký signál, 2), 3,7 (široký signál, 2), 4,7 (s, 1),

6,6 (d, 1, J = 7,5), 6,8 (s, 1), 7,13 (d, 1, J = 8),

7,4 - 7,7 (m, 4)

Analýza pre C H Cl N O .HCI:

^{Λ Γ} 25 30 222 vypočítané: 56,19 % C, 6,03 % H, 5,24 % N, nájdené: 56,01 % C, 5,77 % H, 5,06 % N,

Príklad 10

- [ 1- (3,4-dichlórf enyl )-3-(4-(3 -metoxyfenyl) piper idino) propyl ]-2-metyl-2 ,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,52 g 3-(3,4-dichlórf enyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro— -lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,41 g

4-(3-metoxyfenyl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,16 g zlúčeniny uvedenej v názve, s teplotou topenia 210 - 220 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 523 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,98 - 2,1 (m, 4), 2,79 (m,

2), 3,06 (s, 3), 3,7 (S, 3), 4,87 (d, 1, J = 3,2), 6,8 (m, 4), 6,98 (s, 1), 7,23 - 7,35 (m, 2), 7,5 (s, 2),

7,65 (m, 1), 7,95 (d, 1, J = 7,5) vypočítané: nájdené:

Intermediámy

Analýza pre C H Cl N 0 .1,5HC1:

62,32 % C, 5,84 % H, 4,85 % N,

62,51 % C, 5,77 % H, 4,76 % N,

4-(3-metoxyfenyl)piperidin sa pripraví nasledovne:

a. l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4- (3-metoxyf enyl) piperi- dín

Pri použití podobného spôsobu ako je opísaný v príklade 13 odstavci b., s tým rozdielom, že reakčná zmes sa nezohrieva nad teplotu -78 ’C a namiesto anizolu sa použije 3-brómanizol, sa pripraví uvedený alkohol. Produkt je kontaminovaný východiskovým piperidónom, a to v pomere 2:1, ako sa stanoví pomocou NMR.

NMR (deuterochloroform): 1,72 - 1,77 (široký signál, 2), 2,04 (Široký signál, 2), 3,25 (široký signál, 2), 3,8 (s,

3), 4,0 - 4,25 (široký signál, 2), 5,1 (s, 2), 6,83 (m,

2), 7,02 - 7,4 (m, 2), 7,26 - 7,39 (m, 6)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 324 (M+18)

Tento materiál sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

b. l-benzyloxykarbonyl-4-(3-metoxyfenyl)piperidin

1,79 g l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4-( 3-metoxyf enyl)piperidínu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 13, odstavci c. Surový produkt sa chromatografuje pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 1,29 g des-hydroxyzlúčeniny.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 326 (M+l)

c. 4-(3-metoxyfenyl)piperidin

K 0,42 g l-benzyloxykarbonyl-4-(3-metoxyfenyl)piperidínu v 5 ml etanolu sa pridá 0,04 g 10 % paládia na uhlí a uskutočňuje sa hydrogenácia počas 16 hodín pri atmosférickom tlaku. Reakčná zmes sa prefiltruje cez vrstvu kremeliny a odparí sa, čím sa získa 0,19 4-(3-metoxyfenyl)piperidínu vo forme svetlo žltej olejovitej látky.

NMR (deuterochloroform): 1,64 - 1,77 (m, 2), 1,85 (široký signál, 2), 2,74 (m, 2), 3,21 - 3,25 (široký signál, 2),

3,80 (s, 3), 6,73 - 6,83 (m, 3), 7,21 - 7,26 (t, 1, J = 8)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 192 (M+l)

Tento materiál sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

Príklad 11

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-acetamido-4-fenylpiperidino)propyl ]-2-metyl-2 ,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,375 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,28 g 4-acetamido-4-fenylpiperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,263 g zlúčeniny uvedenej v názve, s teplotou topenia 189 - 192 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 550 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,91 (s, 3), 2,3 (m, 2), 3,06 (S, 3), 3,15 (m, 2), 4,87 (d, 1, J = 3,5), 6,8 (d, 1, J = 8), 7,0 (d, 1, J = 1,8), 7,23 (m, 1), 7,34 (m, 5),

7,48 (m, 2), 7,65 (m, 1), 7,90 (d, 1, J = 7,6), 8,1 (s,

1)

Analýza pre C H Cl N 0 .1,5HC1:

vypočítané: 60,64 % C, 6,07 % H, 6,84 % N; nájdené: 60,98 % C, 5,91 % H, 6,75 % N.

Príklad 12

3-(1-(3,4-dichlórf enyl )-3-(4-( 4-hydroxyf enyl) piperidino) propyl ] -2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,378 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,191 g 4—(4-hydroxyfenyl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,414 g zlúčeniny uvedenej v názve, s teplotou topenia 150 - 160 ’C.

_a

Hmotnostná spektrometria: m/z = 508 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,93-2,06 (m, 4), 2,65-2,73 (m, 3), 3,06 (s, 3), 3,35 (m, 4), 3,6-3,7 (m, 3),

4,87 (d, 1, J=3,5), 6,7-6,8 (m, 3), 6,9-7,0 (m, 3),

7,32 (d, 1, J=8,3), 7,50 (s, 2), 7,64 (m, 1), 7,95 (d, 1, J=7,7)

Analýza pre C H Cl N 0 .l,0HCl.l,0H 0:

vypočítané: 61,87 % C, 5,73 % H, nájdené: 62,13 % C, 5,94 % H,

Intermediárny 4-(4-hydroxyfenyl)piperidin sa pripraví nasledovne:

a. 4-benzyloxybrómbenzén

K roztoku 17,3 g 4-brómfenolu v 200 ml dimetylformamidu sa pridá 15,2 g uhličitanu draselného a potom 17,1 g (11,9 ml) benzylbromidu. Reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa zriedi vodou a hexánom. Vodná vrstva sa extrahuje zmesou hexánu a éteru v pomere 5:1. Organické vrstvy sa premyjú vodou, IN hydroxidom sodným a roztokom chloridu sodného, vysušia sa a odparia, čím sa získa

23,4 g brómbenzénu vo forme bielej pevnej látky.

NMR (deuterochloroform): 5,03 (s, 2), 6,85 (dd, 2, J_x = 5, J₂ = 2), 7,3 - 7,4 (m, 7)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 263 (M+l)

Tento materiál sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

b. l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4-(4-benzyloxyf enyl) - piperidin

Roztok 6,6 g 4-benzyloxybrómbenzénu v 125 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu -78 ’C a pridá sa 10 ml 2,5 M roztoku n-butyllítia v hexáne. Zmes sa mieša počas 20 minút pri teplote -78 ’C a potom sa pridá 5,85 g 1-benzyloxykarbonyl-4-piperidónu v 5 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 ’C počas 1 hodiny a potom počas 2 hodín pri teplote 0 ’C. K výslednému roztoku sa pridá 10 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí, čím sa získa surový produkt, ktorý sa podrobí chromatografii pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla, čím sa získajú dve frakcie, s hmotnosťou 1,91 g a 4,05 g. Prvú frakciu tvorí zmes alkoholu a východiskového ketónu v pomere 1:1, ako sa stanoví pomocou NMR, zatial čo druhou frakciou je alkohol (výťažok predstavuje 39 %).

NMR (deuterochloroform): 1,74 (d, 2, J = 13), 2,04 (široký signál, 1), 3,32 (m, 2), 4,09 (široký signál, 2), 5,05 (S, 2), 5,14 (S, 2), 6,96 (m, 2), 7,29 - 7,49 (m, 12)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 450 (M+18)

c. l-benzyloxykarbonyl-4-(4-benzyloxyfenyl)piperidin l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4-( 4-benzyloxyf enyl )piperidín sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 13, odstavci c. Surový produkt sa chromatografuje pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 3,48 g des-hydroxyzlúčeniny kontaminovanej zodpovedajúcim alkénom.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 402 (M+l)

NMR tohto materiálu je komplexný. Tento materiál sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

d. 4-(4-hydroxyfenyl)piperidin

0,65 g l-benzyloxykarbonyl-4-(4-benzyloxyfenyl)piperidínu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 10, odstavci c., čím sa získa 0,28 g 4-(4-hydroxyfenyl)piperidínu vo forme hnedej pevnej látky.

NMR (deuterochloroform): 1,3 - 1,5 (m, 2), 1,6 (široký signál,

2), 2,9 - 3,0 (široký signál, 2), 6,66 (d, J = 8), 6,99 (d, 2, J = 8)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 178 (M+l)

Tento materiál sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

Príklad 13

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-metoxyfenyl)piperidino)propyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,368 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii so 0,203 g 4-(2-methoxyfenyl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale sa prevedie na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,469 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplote topenia 175 - 182 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 523 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,83 - 1,90 (m, 3), 2,05

- 2,13 (m, 2), 2,80 (m, 1), 3,07 (s, 3), 3,57 (m, 2),

3,8 (S, 3), 4,89 (d, 1, J = 3,7), 6,7 (dd, 1, J = 8,4,

2), 7,0 (m, 3), 7,12 - 7,6 (m, 6), 7,94 (d, 1, J = 7,5)

Analýza pre C H Cl N O .1,OHC1.1,5H O:

^{Λ 47} 30 32 2 2 2 2 vypočítané: 61,39 % C, 6,18 % H, 4,77 % N: nájdené: 61,33 % c, 6,12 % H, 4,99 % N.

Intermediárny 4-(2-metoxyfenyl)piperidin sa pripraví nasledovne:

a. l-benzyloxykarbonyl-4-piperidón

Suspenzia 11,96 g 4-piperidón-hydrochloridu v 150 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu 0 ’C a pridá sa k nej 14,3 ml benzyl-chlorformiátu. K reakčnej zmesi sa po kvapkách pridá 67 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (7,84 g v 76 ml vody) a zmes sa mieša počas 2 hodín. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom, organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa a odparí, čím sa získa 20,58 g piperidónu vo forme svetlo žltej olejovitej látky.

NMR (deuterochloroform): 2,45 (t, 4, J = 6), 3,79 (t, 4, J =

6), 5,18 (s, 2), 7,32 - 7,38 (m, 5)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 234 (M+l)

Tento materiál sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

b. l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4-(2-metoxyfenyl)piperidín

Roztok 2,19 g anizolu v 50 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu -78 ’C a pridá sa k 12 ml 1,7 M roztoku terc.butyllítia v pentáne. Výsledná rekčná zmes sa zohreje na teplotu

-15 ‘C a mieša sa 45 minút. Reakčná zmes sa opäť ochladí na teplotu -78 ’C a pridá sa roztok 4,67 g 1-benzyloxykarbonyl-4-piperidónu v 5 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu -15 ’C, mieša sa počas 1 hodiny, potom sa nechá zvýšiť na laboratórnu teplotu a mieša sa počas 72 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa niekoľkokrát etylacetátom. Zmiešané organické vrstvy sa vysušia a odparia, čím sa získa surový produkt. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla sa získa 2,98 g zmesi alkoholu a východiskového materiálu.

NMR (deuterochloroform): 1,95 - 2,04 (m, 4), 2,9 (široký signál, 2), 3,90 (s, 3), 5,15 (s, 2), 6,93 - 6,99 (m, 2),

7,21 - 7,36 (m, 7)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 342 (M+l)

Tento materiál sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

c. l-benzyloxykarbonyl-4-(2-metoxyfenyl)piperidin

K roztoku 2,59 g l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4-(2-metoxyf enyl) piperidínu v 45 ml dichlórmetánu sa pridá 8,6 g kyseliny trifluóroctovej a potom 17,5 g trietylsilánu. Výsledná hnedá zmes sa mieša počas 5 minút a potom sa vyleje do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Hydrogénuhličitanový roztok sa extrahuje dichlormetánom. Dichlórmetánový roztok sa vysuší a odparí, čím sa získa 2,1 g des-hydroxyzlúčeniny.

NMR (deuterochloroform): 1,55 - 1,66 (m, 2), 1,78 - 1,82 (široký signál, 2), 2,91 (m, 2), 3,11 (m, 1), 3,8 - 3,82 (s, 3), 7,32 (široký signál, 2), 5,12 - 5,28 (m, 2),

6,84 (d, 4, J = 9), 6,87 - 6,95 (m, 1), 7,11 - 7,25 (m,

2), 7,29 - 7,38 (m, 5)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 326 (M+l)

Tento materiál sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

d.

K roztoku 0,67 g l-benzyloxykarbonyl-4-(2-metoxyfenyl)piperidínu v 10 ml etanolu sa pridá 4,2 ml cyklohexénu a potom 0,13 g 10 % paládia na uhlí. Reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu, zriedi sa éterom a extrahuje sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva sa zalkalizuje hydrogénuhličitanom sodným a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické vrstvy sa vysušia nad bezvodným síranom sodným a odparia sa, čím sa získa 0,2 g piperidínu.

NMR (deuterochloroform): 1,60 (d z q, 2, J = 12, J =4),

1,73 - 1,82 (široký signál, 2), 2,74 - 2,83 (d z t, 2,

J_x = 12, J₂ = 2), 3,02 - 3,2 (m, 3), 3,82 (s, 3), 6,85 (d, 1, J = 8), 6,9 (m, 1), 7,15 - 7,26 (m, 2)

Hmotnostná spektrometria: m/z =192 (M+1)

Tento materiál sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

Príklad 14

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-hydroxyfenyl)piperidino)propyl ]-2-metyl-2 ,3-dihydroizolindol-l-ón-hydrochlorid

0,368 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,177 g 4-(2-hydroxyfenyl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,424 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 150 -160 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 508 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) :1,93 - 2,08 (m, 4), 2,75 (m,

1), 3,07 (s, 3), 3,39 (m, 5), 3,67 - 3,71 (m, 32),

4,87 (d, 1, J = 3,7), 6,77 - 6,80 (m, 3), 6,97 - 7,07 (m, 3), 7,31 (m, 1), 7,50 (m, 2), 7,67 (m,l), 7,94 (d, 1, J = 7,7)

Analýza pre C H Cl N 0 .l,50HC1.0,5H 0: vypočítané: 60,88 % C, 5,55 % H, 4,90 % nájdené: 61,09 % C, 5,64 % H, 4,73 %

Intermediárny 4-(2-hydrofenyl)piperidín ledovne:

N:

N.

sa pripraví nas-

a. 2-benzyloxybrómbenzén

K roztoku 17,3 g 2-brómfenolu v 200 ml dimetylformamidu sa pridá 15,2 g uhličitanu draselného a potom 17,1 g (11,9 ml) benzylbromidu. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa zriedi vodou a hexánom. Vodná vrstva sa extrahuje hexánom a organická vrstva sa premyje vodou, 1 N hydroxidom sodným a roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí, čím sa získa 22,94 g produktu vo forme bezfarebnej olejovítej látky. Tento materiál sa frakčne destiluje pri zníženom tlaku, čím sa získa 16,52 g brómbenzénu s teplotou varu 110 - 145 ’C pri tlaku 1333 Pa.

NMR (deuterochloroform): 5,17 (s, 2), 6,65 (d z t, 1, J = 8, J = 1), 6,92 - 6,96 (d z d, 1, J = 7, J = 1), 7,19 - 7,26 (m, 1), 7,33 - 7,42 (m, 3), 7,46 - 7,50 (M, 2),

7,55 (d z d, 1, J = 9, J = 2)

Tento materiál sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

b.

l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4- (2-benzyloxyf enyl) piperidín

Pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 12 odstavec b., s tým rozdielom, že sa použije

2-benzyloxybrómbenzén, sa pripraví surová hydroxyzlúčenina. Výsledný produkt sa podrobí chromatografii pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 2,86 g hydroxyzlúčeniny.

NMR (deuterochloroform): 2,04 (m, 4), 3,4 (široký signál, 2),

4,0 - 4,1 (široký signál, 3), 5,13 - 5,16 (m, 4), 6,96

- 7,02 (m, 2), 7,22 - 7,27 (M, 3), 7,30 - 7,41 (m, 9)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 418 (M+18)

c. l-benzyloxykarbonyl-4-(2-benzyloxyfenyl)piperidin l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4-(2-benzyloxyfenylJpiperidín sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 13 odstavec c. Výsledný produkt sa chromatografuje pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 1,67 g piperidínu kontaminovaného nečistotami .

NMR (deuterochloroform): 1,60 - 1,64 (m, 2), 1,84 (široký signál, 2), 2,89 (široký signál, 2), 3,15 - 3,2 (m, 1),

4,31 (s, 2), 5,09 (d, 2, J=7), 5,17 (d, 2), 6,91

- 7,15 (m, 2), 7,17 - 7,21 (m, 2), 7,25 - 7,41 (m, 10)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 402 (M+l)

Tento materiál sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

d. 4-(2-hydroxyfenyl)piperidin l-benzyloxykarbonyl-4-(2-benzyloxyfenyl)piperidin sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 10 odstavec

c., čím sa získa 0,36 g 4-(2-hydroxyfenyl)piperidínu vo forme hnedej pevnej látky.

NMR (deuterochloroform): 1,7 -1,9 (m, 4), 2,77-2,86 (m,

2), 2,99 - 3,04 (m, 1), 3,23 (d, 2, J = 12), 4,17 (s,

2), 6,72 (d, 1, J = 8), 6,84 (t, 1, J = 7), 7,05 (m, 1)

Hmotnostná spektrometria: m/z =178 (M+l)

Tento materiál sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

Príklad 15

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidino)propyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,333 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,183 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograf icky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,424 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 160 až 185 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 514 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,65 (d, 2, J = 13), 1,78 (s,

1), 2,18 (m, 2), 3,06 (s, 3), 4,39 (m, 1), 4,87 (d, 1,

J = 3,5), 6,77 (d, 1, J = 8,4), 6,96 (s, 1), 7,33 (d,

1, J= 8,3), 7,50 (m, 2), 7,67 (m, 1), 7,94 (d, 1,

J = 7,6)

Analýza pre C H Cl N 0 .2,OHC1.0,5H O:

7 3 2 2 4 2 2 vypočítané: 54,28 % C, 5,90 % H, 9,37 % H: nájdené: 54,36 % C, 5,86 % H, 9,10 % H.

Intermediámy 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl) piperidin sa pripraví ako je opísané v príklade 16 odstavce e. - h..

Príklad 16

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidíno) propyl ]-6-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid.

0,378 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-metoxy-2-metyl-3-oxo-2,3—dihydro-ΙΗ—izoindol-l-ylJpropiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,22 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl) piperidínu podobným spôsobom, ako je opísaný v príklade 8, čím sa získa 0,420 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 165 - 175 “C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 545 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,65 (d, 2, J = 12), 1,78 (s,

2), 2,18 (m, 2)·, 3,08 (s, 3), 3,8 (s, 3), 4,78 (d, 1,

J = 3,5), 6,77 (d, 1, J = 8,5), 7,01 (s, 2), 7,18 (dd, 1, J = 8,3, 2,4), 7,35 (d, 1, J = 8,2), 7,8 (d, 1, J = 8,4)

Analýza pre C H C1 N O ,1,5HC1.1,5H 0:

vypočítané: 53,61 % C, 6,18 % H, 8,93 % N:

nájdené: 53,56 % C, 6,01 % H, 8,33 % N.

Intermediámy 3- (3,4-dichlórfenyl)-3-(5-metoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje nasledovne:

a. N-metyl-2-bróm-5-metoxybenzamid

Roztok 50 g 2-bróm-5-metoxybenzoovej kyseliny v 500 ml dichlórmetánu sa ochladí v lade a pridá sa k nemu 1 ml dimetylformamidu a potom 29 ml oxalylchloridu. Zmes sa mieša počas 1 hodiny, potom sa odstráni chladiaci kúpeľ a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 3 hodín a prchavý materiál sa odstráni odparením. Zvyšok sa rozpustí v 500 ml dichlórmetánu, ochladí sa na ľade a pridá sa k nemu 40 % vodný roztok metylamínu. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín, potom sa zriedi etylacetátom a okyslí sa kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Zmiešané organické roztoky sa vysušia a odparia, čím sa získa

47,54 g N-metyl-2-bróm-5-metoxybenzamidu vo forme bielej kryštalický pevnej látky s teplotou topenia 154 - 157 ’C.

b. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-6-metoxy-

-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

Roztok 4,88 g N-metyl-2-brom-5-metoxybenzamidu v 100 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu -76 ’C a pomaly sa pridá 16 ml 2,5 M roztoku n-butyllítia, takže teplota reakčnej zmesi zostáva pod -72 ’C. Výsledný žltý roztok sa mieša pri teplote -76 ’C počas 1 hodiny a potom sa pridá roztok 5,46 g etylesteru 2-(3,4-dichlórfenyl)pent-4-énovej kyseliny v tetrahydrof uráne. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -76 ’C počas 15 minút, nechá sa zohriať na teplotu 0 'C a mieša sa pri tejto teplote počas 30 minút. Na konci tohto času sa pridá 100 ml 10 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Vodná vrstva sa extrahuje ďalšími 300 ml etylacetátu a organické vrstvy sa premyjú roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušia sa a odparia. Výsledný materiál sa zohrieva do varu pod spätným chladičom s 50 ml etylacetátu a prefiltruje sa, čím sa získa 1,27 g 3-(1-(3,4-dichlórf enyl )but-3-enyl ] -3-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 392 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,54 (m, 1), 2,90 (s, 3), 3,15 (m,

1), 3,34 (dd, 1, J = 12, 3), 3,85 (S, 3), 4,91 (m, 2),

5,50 (m, 1), 6,37 (dd, J = 6, 2), 6,65 (d, 1, J = 2),

7,08 - 7,18 (m, 3), 7,65 (d, 1, J = 8)

c. 3-[1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-metoxy-2-metyl-

-2,3-dihydroizoindol-l-ón

K roztoku 1,0 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu v 100 ml dichlóretánu sa pridá 1,28 g nátriumkyánborohydridu a 1,22 g jodidu zinočnatého. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín, potom sa k nej pridá 10 % vodná kyselina chlorovodíková a mieša sa počas ďalšej 1 hodiny. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa premyje vodným siričitanom sodným, vysuší sa a odparí, čím sa získa surový produkt. Tento materiál sa chromatograficky vyčistí pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 0,486 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl J -6-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu.

Hmotnostná spektrometria:	m/z =	376
NMR (deuterochloroform):	2,74	(t,	J =7, 2), 3,10	(S, 3),
3,38 (m, 1), 4,62	(d, 1,	, J	= 3,8), 5,10 (m,	2), 5,71
(m, 1), 6,53 (dd,	1, J	= 8,	, 2), 6,82 (d, 1,	J = 2),
7,11 - 7,26 (m, 3)	, 7,48	(d,	1, J = 8,4)

d. 3-( 3,4-dichlórfenyl)-3-( 5-metoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-di- hydro-lH-izoindol-l-yl) propiónaldehyd

Aldehyd sa pripraví zo 7,44 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec d. Chromatografickým vyčistením sa získa 4,52 g požadovaného aldehydu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 378 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 3,06 (s, 3), 3,84 (s, 3), 4,60 (d,

1, J = 3,6), 6,65 (dd, 1, J = 8, 2), 6,93 (m, 1), 7,12

- 7,49 (m, 5), 9,76 (s, 1)

Intermediárny 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl) piperidin sa pripraví nasledovne:

e. N-benzyloxykarbonyl-4-piperidón

K roztoku 70 g 4-piperidón-hydrochloridu v 1,4 1 nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa po kvapkách pridá roztok 75 ml benzyloxykarbonylchloridu v 40 ml dioxánu. Reakčná zmes sa mieša cez noc a extrahuje sa tromi dielmi etylacetátu. Organické vrstvy sa premyjú 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa a odparia, čím sa získa 96,62 g olejovitej látky.

f. l-benzyloxykarbonyl-4-( 3-aminopropylamino) piperidin

N-benzyloxykarbonyl-4-piperidón a 1,3-diaminopropán sa podrobí redukčnej reakcii pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 1. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Po kvapkách sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková a v miešaní sa pokračuje až do času, kedy sa prestane vytvárať plyn. Kyslá vodná zmes sa premyje dichlórmetánom, zalkalizuje sa na pH 10 10 N hydroxidom sodným a extrahuje sa dichlórmetánom. Dichlórmetánové extrakty sa vysušia a odparia, čím sa získa 1-benzyloxykarbonyl-4-(3-aminopropylamino)piperidin vo forme viskóznej olejovitej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 292 (M+l)

NMR (perdeuterometanol): 7,34 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,13 (m, 2), 2,86 (m, 2), 2, 65 (m, 5), 1,90 (m, 2), 1,65 (m, 2), 1,23 (m, 2)

g. l-benzyloxykarbonyl-4- (2-oxoperhydropyrimidín-l-yl) piperidín

Roztok 10,1 g l-benzyloxykarbonyl-4-(3-aminopropylamino)piperidínu a 6,2 g 1,1-karbonyldiimidazolu v 250 ml chloroformu sa za miešania zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Zmes sa premyje vodou a oddelená organická fáza sa vysuší, odparí a chromatograficky spracuje pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomer 90 : 10 ako elučného činidla, čím sa získa 7,4 g produktu vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 318 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 7,35 (m, 5), 5,12 (s, 2), 4,75 (m,

1) , 4,50 (m, 1), 4,26 (m, 2), 3,27 (m, 2), 3,13 (m,

2) , 1,89 (m, 2), 1,63 (m, 4)

h. 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidin l-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidín sa podrobí reakcii s trifluóroctovou kyselinou pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 66 odstavec h. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí, čím sa získa uvedený piperidin.

Príklad 17

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(3-pyridyl)piperidino)propyl]-6-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,378 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-metoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro—lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,162 g 4-(3-pyridylJpiperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,447 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 165 - 220 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 524 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,12 (m, 5), 3,06 (s, 3), 3,8 (s, 3), 4,8 (m, 1), 6,77 (m, 1), 7,04 (m, 2), 7,06 (m,

1), 7, 18 (m, 1), 7,32 (m, 1), 7,86 (m, 1), 8,00 (m,

1) 8,39 (m, 1), 8,82 (m, 2)

Analýza pre C H Cl N 0 .2,OHC1.2,5H 0:

^c 29 31 2 3 2' ⁹ 2 vypočítané: 54,35 % C, 5,94 % H, 6,56 % N:

nájdené: 54,36 % C, 5,75 % H, 6,01 % N.

Príklad 18

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidino)propyl]-6-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,38 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-5-metoxy-2,3-dihydro-lH—izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,29 g 4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísané v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograf icky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,447 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 155 - 178 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 585(M+l)

NMR (perdeuterometanol): 2,0 - 2,3 (m, 4), 2,6 (m, 2), 2, 8 3,0 (m, 3), 3,0 - 3,3 (m, 7), 3,5 - 3,8 (m, 4), 3,85 (S, 3), 4,8 (d, 1, J = 4), 6,7 - 7,3 (m, 5), 7,5 - 8,0 (m, 5)

Analýza pre C H Cl N 0 S.HC1.1,5H O:

vypočítané: 59,86 % C, 5,67 % H, 4,50 % N: nájdené: 57,05 % C, 5,64 % H, 4,19 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-metoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané v príklade 16 odstavce a. - d.

Intermediámy 4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidin sa pripraví ako je opísané v príklade 66 odstavce d. - h.

Príklad 19

3-(1-(3,4-dichlórf enyl) -3- (4- (5-metoxy-2-metylsulfonylfenyl) piperidino) propyl ]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,38 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-metoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,29 g 4-(2-metylsulfonylfenyl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísané v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,447 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 155 - 178 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 601 (M+l)

NMR (perdeuterometanol): 2,1 - 2,2 (m, 4),

- 3,0 (m,l), 3,1 - 3,3 (m, 9), 3,6 (d, 1, J = 4), 7,1 (d, 1, J = 2,4),

2,6 (m, 2), 2,9

3,8 (m, 7), 4,8

7,2 (d, 1, J =

2,8), 7,3 (d, 1, J = 2,8), 7,4 - 8,1 (m, 5)

Analýza pre C H Cl N 0 S.HC1.0,5H 0: ^c 3X 34 2 2 4 2 vypočítané: 58,36 % C, 5,53 % H, 4,39 % N:

nájdené: 57,22 % C, 5,57 % H, 3,99 % N.

Príklad 20

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-fluór-3-pyridýl)piperidino)propyl ]-6-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,38 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-metoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,47 g 4-(2-fluór-3-pyridyl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísané v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,25 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 99 - 148 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 542 (M+l)

NMR (perdeuterometanol): 2,1 (m, 4), 2,5 - 2,6 (m, 2), 2,9 (m, Φ 1), 3,1 - 3,2 (m, 5), 3,6 - 3,8 (m, 6), 4,8 (d, 1,

J = 4), 6,7 - 7,5 (m, 6), 7,8 - 8,1 (m, 3)

Analýza pre C H Cl N 0 F.HCI.H 0:

* ^c 28 30 233 2 vypočítané: 58,35 % C, 5,57 % H, 7,04 % N: nájdené: 57,99 % C, 5,47 % H, 7,18 % N.

Príklad 21

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-acetamido-4-fenylpiperidino)propyl ]-6-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,38 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-metoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,29 g 4-acetamido-4-fenylpiperidínu podobným spôsobom ako je opísané v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,7 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 182 - 210 ’C.

Hmotnostná spektrometria. m/z = 580 (M+l)

NMR (perdeuterometanol): 2,1

2,6 (m, 2), 2,7 - 3,

- 3,7 (m, 3), 3,95 (s, 3), 2,3 (m, 2), 2,9 (m, 1), 0 (m, 3), 3,1 - 3,3 (rn, 7), 3,6 (S, 3), 4,9 (m, 1), 6,7 (dd, 1,

J = 8, 2), 6,9 (d, 1, J = 2), 7,2 (d, 1, J = 2), 7,2

- 7,4 (m, 8), 7,8 (d, 1, J = 8), 7,8 - 8,1 (m, 3)

Analýza pre C H Cl N O .HC1.H O:

vypočítané: 60,53 % C, 6,03 % H, 6,62 % N: nájdené: 60,47 % C, 5,93 % H, 6,43 % N.

Intermediárny 3- (3,4-dichlórfenyl)-3-(5-metoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané vyššie v príklade 16.

Príklad 22

3-(1-(3,4-dichlórf enyl) -3- (4- (2-metoxy-3-pyridyl) piperidino) propyl]-6-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,38 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-metoxy-2-mety 1-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,60 g 4—(2-metoxy-3-pyridyl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograf icky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,26 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 135 - 194 4’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 554 (M+l)

NMR (perdeuterometanol): 1,9 - 2,1 (m, 4), 2,6 (m, 2), 2,9 -

3,1 (m, 8), 3,6 - 3,8 (m, 4), 3,8 (s, 3), 4,0 (s, 3),

4,8 (d, 1, J = 4), 6,7 - 8,1 (m, 9)

Analýza pre C H Cl N 0 .l,5HC1.0,5H 0:

vypočítané: 58,29 % C, 5,79 % H, 6,80 % N: nájdené: 58,25 % C, 5,71 % H, 6,68 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-metoxy-2-metyl-3-OXO-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané vyššie v príklade 16.

Príklad 23

3-[l-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(6-metoxy-2-metyltio-3-pyridyl)piperidino) propyl ]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,38 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-metoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,23 g 4-(2-metyltio-3-pyridyl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísané v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograf icky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,38 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 122 - 158 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 570 (M+l)

NMR (perdeuterometanol): 2,0 - 2,2 (m, 4), 2,5 - 2,7 (m, 2),

2.7 - 2,9 (m, 4), 3,1 - 3,3 (m, 4), 3,6 - 3,8 (m, 5),

4.8 (d, 1, J=4, 3), 6,7 - 7,2 (m, 5), 7,5 - 8,5 (m, 4)

Analýza pre C_3oH₃₃Cl₂N₃O_aS.2,OHCl.l,OH_aO: vypočítané: 54,47 % C, 5,64 % H, 6,35 % N: nájdené: 54,22 % C, 5,52 % H, 6,27 % N.

0,33 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-metoxy-2-metyl-3-oxoPríklad 24

3-[1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-metylsulfinyl-3-pyridyl)piperidino )propyl]-6-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,423 g 4-(2-metylsulfinyl-3-pyridyl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,26 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 120 - 182 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 586 (M+l)

NMR (perdeuterometanol): 2,0 - 2,3 (m, 4), 2,6 (m, 2), 2,9 (m, 5), 3,2 - 3,3 (m, 4), 3,6 - 3,9 (m, 8), 4,8 (m, 1),

6,7 - 7,3 (m, 5), 7,5 - 8,1 (m, 3), 8,7 (široký signál, D

Analýza pre C H C1 N 0 S.2,0HCl.l,0H 0:

vypočítané: 53,18 % C, 5,50 % H, 6,20 % N: nájdené: 53,39 % C, 4,49 % H, 6,53 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-metoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané vyššie v príklade 16.

Príklad 25

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl]-6-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,59 g 3—(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-metoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,27 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,26 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 154 - 180 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 539 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid):	1,73	- 1,77 (m,	2),	2,0	(m,
1), 3,79 (dva piky, 3), 5	,46	(d, 1, J = 9	,5),	6,98	(d
1, J = 8), 7,03 (m, 2),	7,17	- 7,58 (m,	7),	7,82	(d
1, J = 8)
Analýza pre C H Cl N 0 .2,OHC1	« •
vypočítané: 58,83 % C, 5,59	% H,	4,57 % N:
nájdené: 58,39 % C, 5,60	% H,	4,66 % N.

Príklad 26

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-metylaminokarbonyl)-4-(2-oxo-piperidino)piperidino)propyl]-2-metyl-2,3-dihydro-6-metoxy-izoindol-l-ón-hydrochlorid

0,767 g 3—(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-metoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,485 g 4-(metylaminokarbony 1)-4-(2-oxopiperidino)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,714 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 180 - 185 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 601 (M+1)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,64 - 1,79 (m, 4), 2,80 (m,

1), 3,04 (s, 3), 3,35 (s, 3), 3,79 (s, 3), 4,77 (d, 1, J = 3), 6,76 (d, 1, J = 8), 7,0 (s, 1), 7,17 (d, 1, J = 6,7), 7,34 (m, 1), 7,54 (m, 1), 7,82 (m, 1)

Analýza pre C H Cl N 0 .l,5HC1.0,5H O:

vypočítané: 55,97 % C, 6,14 % H, 8,02 % N: nájdené: 55,62 % C, 6,11 % H, 7,81 % N.

Intermediárny 4-(metylaminokarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidín sa pripraví nasledovne:

a. 8-benzyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-2,4-dión

K mechanicky miešanej suspenzii 488,5 g uhličitanu amónneho a 70,0 g kyanidu sodného v 700 ml vody a 700. ml etanolu sa naraz pridá 100 g l-benzyl-4-piperidónu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 60 ’C počas 12 hodín. Anorganické soli sa postupne rozpustia v roztoku a vytvoria sa kryštály spirohydantoínu. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pevné látky izolujú filtráciou, premyjú sa 21 horúcej vody, prekryštalizujú sa z 2 1 80 % etanolu, premyjú sa etanolom a vysušia sa vo vákuu pri teplote 50 ’C, čím sa získa 122 g hydantoínu vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 260 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 10,64 (široký s, 1), 8,45 (široký s, 1), 7,29 (m, 5), 3,48 (s, 2), 2,69 (m, 2),

2,28 (m, 2), 1,81 (m, 2), 1,51 (m, 2)

b. 4-amino-l-benzyl-4-karboxypiperdín

Roztok 40,0 g vyššie uvedeného hydantoínu a 32,4 g monohydrátu hydroxidu lítneho v 500 ml vody sa za miešania zohrieva na var pod spätným chladičom počas 40 hodín. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, prefiltruje sa za odstránenia bielej zrazeniny a filtrát sa odparí. Hodnota pH koncentrátu sa upraví z 12 na 5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a roztok sa odparí do sucha. Zvyšok sa suspenduje v metanole, čím sa získa biela zrazenina, ktorá sa odfiltruje, premyje sa metanolom a vysuší sa na vzduchu, čím sa získa 32,7 g amínu vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 235 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 7,40 (m, 5), 3,89 (m, 2),

2,92 (m, 4), 2,12 (m, 2), 1,84 (m, 2)

c. 4-amino-l-benzyl-4-etoxykarbonylpiperidín

K suspenzii 23,0 g vyššie uvedenej aminokyseliny v 400 ml etanolu sa pri teplote 0 ’C po kvapkách pridá 43,0 ml tionylchloridu, čím sa získa číry roztok. Reakčná zmes sa zohreje na laboratórnu teplotu, zohrieva sa do varu pod spätným chladičom počas 5 hodín a mieša sa cez noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa odparí a zvyšok sa dvakrát odparí s toluénom. Výsledná olejovitá látka sa rozpustí vo vode, pH sa upraví na hodnotu 3 IN hydroxidom sodným, zmes sa neutralizuje nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické extrakty sa vysušia a odparia, čím sa získa 21,5 g esteru vo forme olejovitej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 263 (M+l)

NMR: 7,28 (m, 5), 4,17 (q, 2, J = 7,1), 3,52 (s, 2), 2,50 (m,

4), 2,13 (m, 2), 1,54 (m, 4), 1,27 (t,3, J = 7,1)

d. l-benzyl-4-(5-chlórvaléramido)-4-etoxykarbonylpiperidín

K roztoku 20,3 g vyššie uvedeného aminoesteru a 13,1 ml pyridínu v 250 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 'C po kvapkách pridá 13,2 g 5-chlórvaleryl-chloridu v 50 ml dichlórmetánu, čo má za následok vytvorenie hustej suspenzie v priebehu 20 minút. Suspenzia sa zohreje cez noc na laboratórnu teplotu a potom sa zriedi vodným hydrogénuhličitanom sodným, čím sa získa číry dvojfázový roztok, ktorý sa ďalej extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa vysušia a odparia, čím sa získa svetlohnedá polotuhá látka. Tento materiál sa suspenduje v étere a prefiltruje sa, čím sa získa 16,8 g amidu vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 381 (M+l)

NMR (perdeuterometanol): 7,28 (m, 5), 4,11 (q, 2, J = 7,1),

3,55 (m, 4), 2,68 (m, 2), 2,26 (m, 4), 2,05 (m, 4),

1,75 (m, 4), 1,21 (t, 3, J = 7,1)

e. l-benzyl-4-etoxykarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin

Roztok 16,8 g vyššie uvedeného amidu v 50 ml tetrahydrofuránu sa hadičkou pridá k suspenzii 2,1 g nátriumhydridu v 150 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc, potom sa k nej prileje voda, zahustí sa (za odstránenia tetrahydrofuránu) , zriedi sa vodou a extrahuje dichlórmetánom. Zmiešané organické extrakty sa vysušia a odparia. Surový produkt sa chromatograficky spracuje pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu s gradientom 97 : 3, 95 : 5 ako elučného činidla, čím sa získa 13,2 g l-benzyl-4-etoxykarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidínu vo forme pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 345 (M+l)

NMR (perdeuterometanol):	7,30	(m,	5), 4,11	(q.	2, J = 7	,1),
3,54 (s, 2), 3,44	(m,	2),	2,66 (m,	2),	2,52 (m,	2),
2,32 (m, 2), 2,20	(m,	2),	2,01 (m,	2),	1,85 (m,	2),
1,74 (m, 2), 1,20 1	[t, 3(	, J =	= 7,1)

f. 4-etoxykarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin

Roztok 12,4 g l-benzyl-4-etoxykarbonyl-4-(2-oxopiperidino ) piperidínu a 2,0 g 20 % hydroxidu paládia na uhlí v 150 ml etanolu sa mieša cez noc v atmosfére vodíka s pretlakom 100 kPa. Reakčná zmes sa prefiltruje cez vrstvu kremeliny a filtrát sa odparí, čím sa získa 9,1 g 4-etoxykarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidínu vo forme viskóznej olejovitej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 255 (M+l)

NMR (perdeuterometanol): 4,13 (q, 2, J = 7,1), 3,44 (m, 2),

2,95 (m, 4), 2,32 (m,2), 2,19 (m, 2), 1,88 (m, 4),

1,74 (m, 2), 1,23 (t, 3, J = 7,1)

g. l-benzyloxykarbonyl-4- (etoxykarbonyl) -4- (2-oxopiperidino)piperidin

K roztoku 8,8 g N-(benzyloxykarbonyl)sukcínimidu a 5,4 ml trietylamínu v 150 ml dichlórmetánu sa pridá 9,0 g 4-etoxykarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidínu v 25 ml dichlórmetánu. Po uplynutí 1,5 hodiny sa reakčná zmes postupne premyje 1,0 N kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným. Oddelená organická vrstva sa vysuší a odparí, čím sa získa 11,6 g l-benzyloxykarbonyl-4-(etoxykarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidínu vo forme svetložltej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 389 (M+l)

NMR (deuterochloroform / kyselina trifluóroctová): 7,37 (m,

5), 5,16 (s, 2), 4,28 (q, 2, J = 7,1), 4,09 (m, 2),

3,40 (m, 2), 3,28 (m, 2), 2,53 (m, 2), 2,34 (m, 2), 1,83 (m, 6), 1,30 (t, 3, J = 7,1)

h. l-benzyloxykarbonyl-4-karboxy-4-(2-oxopiperidino)piperidín

Roztok 11,4 g l-benzyloxykarbonyl-4-etoxykarbonyl-4-( 2-oxopiperidino)piperidínu v 150 ml tetrahydrofuránu, 50 ml 1,0 N hydroxidu sodného a metanolu (v objeme potrebnom na dosiahnutie číreho roztoku) sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 10 hodín. Reakčná zmes sa odparí a výsledný vodný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa dichlórmetánom, čím sa izoluje 3,7 g nezreagovaného východiskového materiálu. Vodná fáza sa okyslí na pH 3 pomocou 1,0 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa dichlórmetánom. Zmiešané organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia a odparia, čím sa získa svetložltá organická látka. Tento materiál sa suspenduje v étere a prefiltruje sa, čím sa získa 6,3 g kyseliny vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 361 (M+l)

NMR (deuterochloroform/kyselina trifluóroctová): 7,37 (m, 5),

5,17 (s, 2), 4,11 (m, 2), 3,45 - 3,32 (m, 4), 2,55 (m,

2), 2,37 (m, 2), 1,94 - 1,78 (m, 6)

i. l-benzyloxykarbonyl-4-(metylaminokarbonyl)-4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidin

Roztok 1,45 g l-benzyloxykarbonyl-4-karboxy-4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu, 0,32 g metylamín-hydrochloridu, 0,59 g 4-(dimetylamino)pyridínu, 0,67 g trietylamínu a 0,92 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu v 20 ml dichlórmetánu sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom a premyje sa postupne 1,0 N kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným a vodou. Oddelená organická vrstva sa vysuší a odparí, čím sa získa 1,37 g amidu vo forme bielej pevnej látky, ktorá nevyžaduje čistenie.

NMR (perdeuterometanol): 7,35 (m, 5), 5,11 (s, 2), 3,71 (m, 2),

3,36 (m, 2), 3,19 (m, 2), 2,69 (s, 3), 2,14 (m, 2),

1,96 (m, 4)

j. 4-(metylaminokarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidin l-benzyloxykarbonyl-4-(metylaminokarbonyl)-4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidin sa podrobí podobnému postupu ako je opísané v príklade 10, odstavec c., čím sa získa piperidin.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 241 (M+l)

NMR (perdeuteromatanol): 3,41 (m, 2), 3,19 (m, 2), 3,05 (m,

2), 2,89 (m, 2), 2,69 (S, 3), 2,16 (m, 2), 2,00 (m, 4)

Príklad 27

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxopiperidino)piperidino)propyl ]-6-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,366 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-metoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,176 g 4-(2-oxopiperidino)piperidínu podobným spôsobom ako je opísané v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,158 g zlúčeniny uvedenej v názve, s teplotou topenia 154 až 156 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 544 (M+l)

NMR (perdeuterometanol): 2,3 (m, 13), 3,4 (s, 3), 4,5 (m, 1),

4,8 (d, 1, J = 3,8), 6,71 (dd, 1, J = 2, 8,4), 6,9 (d, • 1, J = 2), 7,13 (d, 1, J = 2,4), 7,24 (m, 2), 7,77 (d,

1, J = 8,4)

Analýza pre C H Cl N 0 .1,OHC1.1,1H O:

9 3 S 2 3 3 2 vypočítané: 59,95 % C, 6,24 % H, 7,23 % N: nájdené: 57,97 % C, 6,24 % H, 6,73 % N.

Príklad 28

3-[1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl 1 -7-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,95 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-metoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,44 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidínu podobným spôsobom ako je opísané v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,838 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 163 až 185 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 539 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,78 (m, 2), 2,10 (m, 1),

2,98 - 3,22 (dva piky, 3), 3,77 (s, 3), 4,77 (m, 1),

5,45 (m, 1), 6,69 -7,58 (m, 11)

Analýza pre C H Cl N O .1,OHC1.1,OH O:

^{Λ c} 30 32 232' 2 vypočítané: 60,66 % C, 5,94 % H, 4,71 % N:

nájdené: 60,67 % C, 5,94 % H, 4,71 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-metoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

a. 2-metoxy-N-metylbenzamid

K roztoku 12 g 2-metoxybenzoylchloridu v 50 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote O ’C pridá vodný roztok 12 g metylamínu. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút a potom sa mieša počas 7 dní pri laboratórnej teplote a zriedi sa vodou. Po extrakcii etylacetátom a dichlórmetánom sa organické vrstvy premyjú vodou, vysušia a odparia, čím sa získa olejovitá látka. Tento materiál sa destiluje pri zníženom tlaku, čím sa získa amid s teplotou varu 160 ’C (pri tlaku 30 kPa).

Hmotnostná spektrometria: m/z = 166 (M+l)

NMR: 3,0 (d, 3, J = 4,8), 3,92 (s, 3), 6,96 (d, 1, J = 8,4), 7,04 (m, 1), 7,41 (m, 1), 7,90 (široký signál, 1),

8,20 (dd, 1, J = 7,8, 1,8) e

b. 3-[1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enylJ-3-hydroxy-7-metoxy-

-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

K roztoku 2,0 g 2-metoxy-N-metylbenzamidu v 70 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -40 ’C pridá 14,25 ml 1,7 M roztoku terc.butyllítia v pentáne. Tento roztok sa mieša pri teplote -40 ’C počas 1 hodiny, zohreje sa na teplotu -30 ’C na 30 minút a potom sa opäť ochladí na teplotu -40 ’C. K reakčnej zmesi sa pridá roztok 3,3 g etylestéru 2-(3,4-dichlórfenyl)pent-4-énovej kyseliny v 25 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -40 ’C počas 15 minút, potom sa zohreje na teplotu 10 ’C a pridá sa vodný roztok chloridu amónneho, zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva

100 sa vysuší a odparí, čím sa získa surový materiál, ktorý sa chromatograficky vyčistí pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 30 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 0,78 g alkoholu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 392 (M+l)

NMR : 1,90 (m, 1), 2,16 (m, 1), 3,96 (s, 3), 3,38 (dd, 1,

J = 12, 3,41), 3,77 (s, 3), 4,87 (m, 2), 5,44 (m, 1),

6,4 (d, 1, J = 7,5), 6,7 (d, 1, J = 7,5), 7,05 (dd, 1, J = 8,4, 2), 7,31 (m, 3)

c. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-7-metoxy-2-metyl-

-2,3-dihydroizoindol-l-ón

K roztoku 0,4 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-7-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu v 0,78 ml kyseliny trifluóroctovej sa pridá 1,6 ml trietylsilánu a reakčná zmes sa za miešania zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Na konci tohto času sa prchavé materiály odparia, k zvyšku sa pridá toluén a odparí sa. Výsledný materiál sa chromatograficky vyčistí pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 7 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 0,37 g des-oxyzlúčeniny.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 376 (M+l)

NMR: 2,68 (m, 2), 3,05 (s, 3), 3,39 (m, 1), 3,92 (s, 3), 4,6 (m, 1), 5,08 (m, 2), 5,69 (m, 1), 6,37 - 7,53 (m, 6)

d. 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-metoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-di- hydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu

0,35 g 3-[1—(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-7-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobným podmienkam ako je opísané v príklade 2, odstavec d. Výsledný materiál sa chromatograficky vyčistí, čím sa získa 0,25 g aldehydu.

101

Hmotnostná spektrometria: m/z = 378 (M+l)

NMR: 2,89, 3,17 (dva piky, 3), 3,91 a 3,94 (dva piky, 3), 4,6 (m, 1), 6,2 - 7,56 (m, 6)

Príklad 29

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl ]-5-fluór-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

2,05 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(6-fluór-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 1,0 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidínu podobným spôsobom ako je opísané v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 2,05 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 160 až 205 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 527 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,78 (m, 2), 2,17 (m, 1),

3,12 (S, 3), 4,89 (rn, 1), 6,88 (d, 1, J = 8,3), 7,10 -

7,59 (m, 9), 7,84 (d, 1, J = 8,7)

Analýza pre C H Cl N O F.l,0HCl.l,0H O:

* 29 29 222 ' ' 2 vypočítané: 59,85 % C, 5,54 % H, 4,81 % N;

nájdené:

60,15 % C, 5,39 % H, 4,81 % N.

Intermediárny 3—(3,4-dichlórfenyl)-3-(6-fluór-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl-)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

a. N-metyl-4-fluórbenzamid

Pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade odstavec a., s tým rozdielom, že sa 2-metoxybenzoylchlorid nahradí N-metyl-4-fluórbenzoylchloridom, sa pripraví amid.

102

Produkt sa vyčistí kryštalizáciou, čím sa získa 9,56 g bielej pevnej látky s teplotou topenia 117 - 122 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 154 (M+l)

b. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-eny]-5-fluór-3-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

Použije sa podobný postup ako je opísaný v príklade 2 odstavec b., s tým rozdielom, že namiesto N-metylbenzamidu sa použije 1,53 g N-metyl-4-fluórbenzamidu. Surový produkt sa chromatograficky vyčistí pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 10 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa materiál, ktorý sa suspenduje v hexáne a prefiltruje za získania 2,31 g požadovaného materiálu vo forme pevnej látky s teplotou topenia 144 - 156 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 380 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,92 (m, 1), 2,73 a 2,92 (dva piky,

3), 3,32 (m, 1), 4,91 (m, 2), 5,45 (m, 1), 6,33 - 7,52 (m, 6)

c. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-metyl-2,3-dihydro-5-fluór-lH-izoindol-l-ón

2,29 g 3-(l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-5-fluór-3-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón sa podrobí podobnému postupu ako je opísané v príklade 2, odstavec c. Surový produkt sa chromatograficky vyčistí pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 7 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 2,11 g 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-metyl-2,3-dihydro-5-fluór-lH-izoindol-i-ónu vo forme pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 364 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,08 (m, 1), 2,73 (m, 1), 3,24 a 3,39 (dva piky, 3), 3,51 (m, 1), 4,6 (dd, 1, J = 15, 3,8),

103

4,96 (m, 1), 5,17 (m, 2), 5,72 (m, 1), 6,44 - 7,8 (m,

6)

d. 3-(3,4-dichlórf enyl )-3-( 6-fluór-2-metyl-3-oxo-2,3-di- hydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

3- [ 1- (3,4-dichlórf enyl)but-3-enyl ] -2-metyl-2,3-dihydro-5-fluór-lH-izoindol-l-ón sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec d., čím sa získa 2,1 g aldehydu.

Hmotnostná spektrometria. m/z = 366 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 3,06 a 3,2 (dva piky, 3), 4,03 (m,

2), 4,67 (dd, 1, J = 14, 3,51, 6,34 - 7,83 (m, 6),

9,78 (s, 1)

Príklad 30

3-(1-(3,4-dichlórf enyl) -3- (4-hydroxy-4-f enylpiperidino) propyl ] -5-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,59 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(6-metoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,26 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,418 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 145 až 172 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 539 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) :1,78 (m, 2), 2,17 (m, 1), 3,21 (s, 3), 4,80 (s, 1), 6,73 - 7,58 (m, 11)

Analýza pre C H Cl N 0 F.l,0HCl.l,0H O:

2 2 2 vypočítané: 60,66 % C, 5,94 % H, 4,72 % N;

nájdené: 60,77 % C, 5,70 % H, 4,93 % n.

104

Intermediámy 3-(3,4-dichlórfenyl) -3-(6-metoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

a. 4-metoxy-N-metylbenzamid

Pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 28 odstavec a., s tým rozdielom, že sa 2-metoxybenzoylchlorid nahradí 10 g 4-metoxybenzoylchloridu, sa pripraví 7,22 g amidu vo forme pevnej látky s teplotou topenia 111 - 113 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 116

NMR (deuterochloroform): 3,0 (d, J =4,9, 3), 3,84 (s, 3),

6,90 (m, 2), 7,74 (m, 2)

b. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-5-fluór-3-hydroxy-2-

-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

Použije sa podobný postup ako je opísané v príklade 28 odstavec b., s tým rozdielom, že namiesto 2-metoxy-N-metyl-benzamidu sa použije 1,65 g 4-metoxy-N-metylbenzamidu. Surový produkt sa chromatograficky vyčistí pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 10 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 0,89 g alkoholu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 392 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,49 (m, 1), 2,61 (s, 3), 3,10 (m,

1) , 3,24 (dd, 1, J = 12, 2,9), 3,94 (s, 3), 4,90 (m,

2) , 5,5 (m, 1), 6,34 (dd, 1, J = 8,3, 2), 6,61 (d, 1, J = 2), 6,94 (dd, 1, J = 8,3, 2,2), 7,06 (d, 1, J = 8,3),

7,19 (d, 1, J = 2), 7,38 (d, 1, J = 8,3)

c. 3-(1-(3,4-dichlórf enyl) but-3-enyl ] -5-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-5-fluór-3-hydroxy-2105

-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec c. Surový produkt sa chromatograficky vyčistí pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 7 : 10 ako elučného činidla, čím sa získa 1,47 g des-oxyzlúčeniny.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 376 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,08 (m, 2), 3,6 (s, 3), 3,51 (m, 1),

4,6 (m, 1), 4,96 (rn, 2), 5,57 (m, 1), 6,19 (d, 1, J = 2), 6,87 - 7,71 (m, 5)

d. 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(6-metoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-di- hydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

3-[1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-5-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec d., čím sa získa 0,6 g aldehydu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 378 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 3,98 a 3,2 (dva piky, 3), 4,03 (m,

2), 4,61 (dd, 1, J = 21, 3,5), 6,0 (d, 1, J = 2), 6,73

- 7,75 (m, 5), 9,66 a 9,74 (dva piky, 1)

Príklad 31

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-acetamido-4-fenylpiperidino)propyl ]-7-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,2 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-hydroxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,14 g 4-acetamido-4-fenylpiperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,27 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 185 až 205 ‘C.

106

Hmotnostná spektrometria: m/z = 566 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,88 (m, 1), 2,96 (s, 3),

4,79 (d, 1, J = 3,5), 6,86 (m, 2), 7,09 (d, 1, J =

1,8) , 7,20 - 7,47 (m, 8)

Analýza pre C_3iH₃₃Cl₂N₃O_a.l,0HCl.l,5H₂O:

vypočítané: 59,10 % C, 5,91 % H, 6,67 % N; nájdené: 59,51 % C, 5,63 % H, 6,23 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-hydroxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

a. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-7-hydroxy—2-metyl-

-2,3-dihydroizoindol-l-ón

Roztok 1,8 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-7-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu v 25 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0 ’C, pridá sa 16,7 ml 1,0 M roztoku bromidu boritého v dichlórmetáne a zmes sa mieša počas 10 minút. Reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 18 hodín, ochladí sa na laboratórnu teplotu a zriedi sa vodou. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom, dichlórmetánový extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí. Chromatografickým čistením pri použití zmesi dichlórmetánu a izopropanolu v pomere 60 : 1 ako elučného činidla sa získa 1,44 g hydroxyzlúčeniny.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 362 (M+l)

NMR: 1,76 (m, 3), 2,75 (m, 1), 4,66 (m, 2), 5,774 (m, 1),

6,55 - 7,48 (m, 6)

b. 3—(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-hydroxy-2-mety1-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

1,38 g 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-metyl-2,3-di107 hydro-hydroxy-lH-izoindol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec d., čím sa získa 0,2 g aldehydu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 364 (M+l)

NMR: 3,04 (s, 3), 4,02 (m, 1), 4,69 (d, 1, J = 3,7), 6,68 (dd, 1, J = 8,3, 2,2), 6,9 (d, 1, J = 8,25), 6,96 (d, 1, J = 2,18), 7,06 (d, 1, J = 7,5), 7,2 (m, 1), 7,45 (m,

1), 8,46 (s, 1), 9,79 (s, 1)

Príklad 32

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxopiperidino)piperidino)propyl ]-7-metoxy-2-metyl-2 ,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,31 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-hydroxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,156 g 4-(2-oxopiperidino)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,378 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 230 až 240 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 530 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,69 (m, 5), 3,36 (s, 3), 3,6 (m, 3), 4,55 (široký signál, 1), 4,76 (d, 1, J =3),

6,81 (m, 2), 7,04 (d, 1, J = 1,7), 7,37 (m, 3)

Analýza pre C H Cl N O .1,2HC1.1,OH O:

vypočítané: 56,73 % C, 6,16 % H, 7,09 % N;

nájdené: 56,71 % C, 5,91 % H, 7,06 % N.

Intermediámy 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-hydroxy-2-mety1-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje z 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-7-metoxy-2-metyl108

-2,3—dihydroizoindol-l-ónu (pripraveného v príklade 28 odstavec c.) pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 31 odstavce a. - b.

Intermediárny 4-(2-oxopiperidino)piperidin sa pripraví ako je opísané v medzinárodnej prihláške zverejnenej pod číslom WO 94/10146 v príklade 8.

Príklad 33

3-[1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)-piperidino)propyl]-7-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,31 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-hydroxy-2-metyl-3-oxo-2,,3-dihydro-lH-izoindol-l—yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,156 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochloríd, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,378 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 225 - 240 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 531 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,60 (m, 2), 1,65 (m, 2),

2,98 (s, 3), 4,37 (široký signál, 1), 4,76 (d, 1, J =

3,5), 6,82 (m, 2), 7,37 (m, 4)

Analýza pre C H CI N 0 .1,2HC1.1,OH 0:

vypočítané: 54,66 % C, 5,98 % H, 9,44 % N; nájdené: 54,70 % C, 5,76 % H, 9,15 % N.

Príklad 34

3-[1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)109 piperidino) propyl ] -7-izopropoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-1-ón-hydrochlorid

0,15 g 3-(3,4-dichlórf enyl)-3-(4-izopropoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,068 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,08 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 180 - 200 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 573 (M+l)

NMR: 1,14 (m, 6), 1,77 (široký signál, 4), 2,17 (m, 2), 2,98 (S, 3), 4,32 (m, 1), 4,74 (m, 1), 6,76 - 7,02 (m, 3),

7,34 - 7,55 (m, 3)

Analýza pre C H C1 N 0 .l,0HC1.2,0H 0:

vypočítané: 55,77 % C, 6,71 % H, 8,67 % N; nájdené: 55,91 % C, 6,45 % H, 8,44 % N.

Intermediárny 3-( 3,4-dichlórfenyl)-3-(4-izopropoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

a. 3-(1-(3,4-dichlórf enyl) but-3-enyl ] -7-izopropoxy-3-me- ty 1-2 ,3-dihydroizoindol-l-ón

0,3 g 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-7-hydroxy-3-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu, pripraveného ako je opísané v príklade 31, sa podrobí postupu popísanému v príklade 42 odstavec a., čím sa získa surový produkt. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla sa získa 0,225 g izopropyléteru.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 404

110

NMR: 1,34 (m, 6), 2,7 (t, J = 7,8, 2), 3,04 (s, 3), 3,37 (m, 1), 4,6 (m, 2), 5,09 (m, 2), 5,71 (m, 1), 7,01 (m, 6)

b. 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-izopropoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-

-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

0,22 g 3-[l-( 3,4-dichlórf enyl) but-3-enyl]-7-izopropoxy-3-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec d. Chromatografickým spracovaním sa získa 0,16 g aldehydu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 406 (m+1)

NMR: 1,33 (m, 6), 2,97 (s, 3), 4,0 (m, 1), 4,54 (m, 2), 7,06 (m, 6), 9,74 (S, 1)

Príklad 35

3- [ 1- (3,4-dichlórf enyl )-3-(4-( 2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidino)propyl]-7-izopropoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,50 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(6-izopropoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,225 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,567 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 160 - 170 ’C.

Hmotnostná spektroskopia: m/z =573 (M+1)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,38 (m, 6), 1,83 (široký signál, 5), 3,29 (s, 3), 4,82 (m, 1), 6,74 - 6,97 (m,

2), 7,18 - 7,64 (m, 4)

111

Analýza pre C H Cl N O .1,OHC1.1,5H O:

vypočítané: 56,56 % C, 6,64 % H, 8,79 % N;

nájdené: 56,49 % C, 6,40 % H, 8,78 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(6-izopropoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa pripraví z 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-5-metoxy-3-metyl-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-ónu (opísané v príklade 30 odstavec

c.) spracovaním pri použití éteru, ako je opísané v príklade 31 odstavec a., čím sa získa zodpovedajúci alkohol, a následne podobným postupom ako je opísaný v príklade 42 odstavce

a. - b.

Príklad 36

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl ] -5-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

1,0 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(6-hydroxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,7 g 4-acetamido-4-fenylpiperidínu podobným spôsobom ako je opísané v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,94 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 203 až 223 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 566 (M+l)

MR (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,98 (s, 3), 3,54 (m, 1), 4,75 (m, 1), 6,90 (m, 2), 7,10 (d, 1, J = 1,8), 7,22 - 7,4 (m, 8)

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(6-hydroxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje z 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-5-metoxy-2-metyl-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-ónu (opísaného v príklade 30 odstavec c.) pri použití podobného postupu ako je opísané v príkla112 de 31 odstavce a. - b.

Príklad 37

3-[1-metyl-l-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-acetamido-4-fenylpiperidino)propyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,35 g 3-metyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl)-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu (nižšie opísaného izoméru A) sa podrobí reakcii s 0,25 g 4-acetamido-4-fenylpiperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,354 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 195 - 225 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 564 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,0 (s, 3), 1,91 (s, 1), 2,50 (s, 3),

2,98 (m, 4), 3,37 (m, 2), 7,22 - 7,72 (m, 10), 7,79 (s, 1), 8,13 (s, 1)

Analýza pre C H Cl N 0 .1,OHC1.2,OH 0:

vypočítané: 60,33 % C, 6,33 % H, 6,59 % N; nájdené: 60,09 % C, 5,97 % H, 6,28 % N.

Intermediárny 3-mety1-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

a. 3-[1-metyl-l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2-

-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

Pri použití podobného postupu ako je použitý v príklade odstavec b., ale s tým, že 2-metoxy-N-metylbenzamid sa nahradí N-metylbenzamidom a etylester kyseliny 2-(3,4-dichlórfenyl)pent-4-énovej sa nahradí etylesterom kyseliny 2-metyl-2113

-(3,4-dichlórfenyl)pent-4-énovej, sa pripraví vyššie uvedený alkohol.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 376 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,98 a 1,07 (dva piky, 3), 2,22 a 2,77 (dva piky, 3), 2,38 (m, 1), 3,0 a 3,4 (m, 1),

4,9 (m, 2), 5,2 (m, 1), 6,12 (d, J=7,6, 1), 7,17 - 7,58 (m, 7)

b. 3—[l-metyl-l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-metyl-2,3-dihydro-1H-izo indo1-1-ón

3-[1-metyl-l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón sa spracuje podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 28 odstavec c., čím sa získa požadovaný produkt.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 360 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 0,95 a 1,00 (dva piky, 3), 2,58 a 3,24 (dva piky, 3), 4,98 (m, 2), 5,3 (m, 1), 6,05 (d, 1, J = 7,6), 7,17 - 7,5 (m, 5), 7,85 (m, 2)

c. 3-metyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl-)propiónaldehyd

1,13 g 3-[l-métyl-l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-metyl-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-ónu sa podrobí reakcii ako je opísané v príklade 2 odstavec d. Chromatografickým spracovaním sa získajú dva izoméry aldehydu.

Izomér A:

Hmotnostná spektrometria: m/z = 362 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,37 (s, 3), 2,72 (s, 3), 2,8 (m, 1), 3,0 (m, 1), 4,77 (S, 1), 6,97 (m, 1), 7,28 (m, 1),

114

7,43 - 7,55 (m, 4), 7,86 (m, 1), 9,47 (t, 1, J = 2,3)

Izomér B:

Hmotnostná spektrometria: m/z = 362 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,34 (s, 3), 2,71 (dd, 1, J - 16,

2), 3,0 (S, 3), 3,16 (dd, 1, J = 16, 1,8), 4,73 (s, 1), 6,36 (d, 1, J = 7,7), 7,24 - 7,56 (m, 4), 7,85 (dd,

1, J = 8,3, 0,86), 9,47 (t, 1, J = 2,3)

Príklad 38

3- [1-metyl-l-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-acetamido-4-fenylpiperidino)propyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindo1-1-ón-hydrochlorid (stereochémia)

0,52 g 3-metyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu (izoméru B pripraveného ako je opísané vyššie v príklade 37 odstavec c.) sa podrobí reakcii s 0,36 g 4-acetamido-4-fenylpiperidínu podobným spôsobom ako je opísané v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,55 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 200 až 228 ‘C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 564 (M+l)

NMR: 1,0 (s, 3), 1,99 (s, 1), 2,36 (m, 2), 2,7 (m, 2), 3,26 (S, 3), 4,65 (s, 1), 5,94 (d, 1, J = 7,7), 7,18 - 7,41 (m, 9), 7,54 (d, 1, J = 8,3), 7,77 (d, J = 7,5)

Analýza pre C H Cl N O .l,0HCl.l,OH O:

^{J c} 32 3S 232' ^r 2 vypočítané: 62,09 % C, 6,18 % H, 6,79 % N; nájdené: 62,32 % C, 6,24 % H, 6,66 % N.

115

Príklad 39

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidino) propyl ] -6-hydroxy-2-mety1-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,23 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-hydroxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,136 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale sa prevedie na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,220 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 200 - 210 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 531 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,0 (s, 3), 1,99 (s, 1), 2,36 (m,

2), 2,7 (m, 2), 3,26 (s, 3), 4,65 (S, 1), 5,94 (d, 1,

J = 7,7), 7,18 - 7,41 (m, 9), 7,54 (d, 1, J = 8,31),

7,77 (d, J = 7,5)

Analýza pre C H Cl N 0 .1,OHC1.1,5H O:

vypočítané: 54,51 % C, 6,09 % H, 9,41 % N:

• nájdené: 54,82 % C, 5,78 % H, 9,41 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-hydroxy-2-metyl-3-ΟΧΟ-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

a. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-hydroxy-3-metyl- —2,3-dihydroizoindol-l-ón

0,25 g 3—[1—(3,4-dichlórfenyl)but—3—enyl]-6—metoxy—3—me— tyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu (pripraveného ako je opísané v príklade 16 odstavec a. - c.) sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 31 odstavec a. Získaný materiál sa prekryštalizuje z toluénu, čím sa získa 0,1 g požadovaného

116 alkoholu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 362 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,69 (m, 2), 3,01 (s, 3),

3,62 (m, 1), 4,7 (d, 1, J = 3,5), 5,06 (m, 2), 5,73 (m, 1), 7,15 (m, 6), 9,8 (s, 1)

b. 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-hydroxy-2-metyl-3-oxo-2,3-di- hydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

0,6 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-hydroxy-3-metyl-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec d. Chromatografickým spracovaním sa získa 0,4 g aldehydu.

Hmotnostná spektrometria. m/z = 364 (M+l)

NMR: 2,99 (s, 3), 3,14 (m, 2), 4,06 (široký signál, 1), 4,7 (s, 1), 7,22 (m, 6), 9,63 (s, 1), 9,81 (s, 1)

Príklad 40

3-[l-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidino)propyl]-6-(dimetylamino)-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-1-ón-hydrochlorid

0,2 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-[5-(dimetylamino)-2-metyl-3-oxo—2,3—dihydro—1H—izoindol-l-yl]propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,093 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,085 g zlúčeniny uvedenej v názve.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 558 (M+l)

117

NMR: 1,60 (široký signál, 3), 1,78 (široký signál, 3), 2,14 (široký signál, 3), 2,73 (široký signál, 3), 3,02 (m,

3), 3,57 (m, 3), 4,37 (široký signál, 1), 4,74 (široký signál, 1), 7,27 (m, 6)

Analýza pre C H Cl N 0 .2,0HC1.2,0H O:

^{Λ c} 29 37 2 5 2 '2 vypočítané: 52,18 % C, 6,49 % H, 10,49 % N; nájdené: 51,94 % C, 6,71 % H, 10,27 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-(dimetylamino)-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl]propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

a. N-metyl-3-(dimetylamino)benzamid g 3-(dimetylamino )benzoovej kyseliny sa podrobí reakcii ako je napísané v príklade 16.a. Chromatografickým spracovaním pri použití etylacetátu ako elučného činidla sa získa 13 g amidu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 179 (M+l)

NMR: 2,97 (d, 3, J = 6,2), 6,39 (široký signál, 1), 6,98 (m,

4)

b. 3-(1-(3,4-dichlórf enyl) but-3-enyl ] -6- (dimetylamino ) -3-

-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

K 80 ml tetrahydrofuránu obsahujúcom 6,09 g tetrametyletyléndiamínu sa pri teplote -74 ‘C pridá 40,4 ml 1,3 M roztoku sek.butyllítia tak, že teplota reakčnej zmesi zostane pod -74 ’C. Po dokončení pridávania sa po kvapkách pridá roztok 4,46 g N-metyl-3 -(dimetylamino) b en z amidu v 60 ml tetrahydrofuránu, pričom sa teplota reakčnej zmesi udržuje pod -68 ’C. Po dokončení tohoto pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote -76 ’C počas 1,5 hodiny a pridá sa k nej roztok 6,8 g etylesteru 2-(3,4-dichlórfenyl)pent-4-énovej kyseliny v 10 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri

118 teplote -76 ‘C, potom sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu a mieša sa počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zahustí pri zníženom tlaku na polovičný objem, pridáva sa 10 % vodná kyselina chlorovodíková až po dosiahnutie hodnoty pH 5 a zmes sa zriedi etylacetátom. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom a organické vrstvy sa premyjú vodou. Organické zmesi sa vysušia bezvodným uhličitanom draselným a odparia. Výsledný materiál sa chromatograficky vyčistí pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 1,04 g alkoholu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 405 (M+l)

NMR: 2,00 (m, 2), 2,77 (m,l), 3,48 (široký signál, 1), 4,88 (m, 4), 5,47 (m, 2), 6,91 (m, 12)

c. 3-[1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-(dimetylamino)-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

1/0 9 3-[1—(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-(dimetylamino )-3-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí reakcii pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 28 odstavec c., čím sa získa 0,3 g des-hydroxyzlúčeniny.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 389 (M+l)

NMR: 2,68 (t, 2, J = 8,2), 3,04 (m, 9), 3,32 (m, 1), 4,57 (d,

1, J = 3,9), 5,08 (m, 2), 5,72 (m, 1), 6,98 (m, 6) »

d. 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-(dimetylamino)-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl]propiónaldehydu

0,3 g 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-(dimetylamino )-2-metyl-2, 3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec d. Chromatografickým spracovaním sa získa 0,2 g aldehydu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 391 (M+l)

119

NMR: 2,88 (m, 11), 3,89 (m, 1), 4,45 (d, 1, J = 3,3), 6,8 (m,

6), 9,61 (S, 1)

Príklad 41

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidino)propyl]-2-metyl-6-metylsulfonyl-2,3-dihydroizoindol-1-ón-hydrochlorid

0,35 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-5-metylsulfonyl-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,15 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,1 g zlúčeniny uvedenej v názve.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 593 (M+1)

NMR: 1,16 (m, 5), 2,21 (m, 5), 3,65 (m, 1), 4,25 (m, 1), 5,01 (d, 1, J = 3,9), 6,73 (m, 2), 7,21 (m, 1), 8,18 (m, 3)

Analýza pre C H C1NO S.2,OH O:

vypočítané: 53,14 % C, 6,08 % H, 8,89 % N; nájdené: 53,58 % C, 5,73 % H, 8,56 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-5-metylsulfonyl-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

a. N-metyl-3-nitrobenzamid

Pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 16 odstavec a. sa 30 g 3-nitrobenzoovej kyseliny prevedie na 18 g vyššie uvedeného amidu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 259 (M+1)

120

NMR: 3,06 (d, 3, J = 4,9), 6,07 (široký signál, 1), 7,79 (d, 1, J = 8,7), 8,11 (m, 1), 8,36 (d, 1, J = 2,7)

b. N-metyl-3-aminobenzamid

K roztoku 20 g N-metyl-3-nitrobenzamidu v 500 ml kyseliny octovej sa pridá Raney-nikel ako katalyzátor (50 ml suspenzie vo vode) a zmes sa hydrogenuje pri tlaku vodíka 106 kPa počas

1,75 hodiny. Na konci tohto času sa reakčná zmes prefiltruje za odstránenia katalyzátora, odparí sa a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Dichlórmetánová vrstva sa extrahuje roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodná vrstva sa zalkalizuje roztokom uhličitanu draselného a extrahuje sa dvoma dielmi etylacetátu. Zmiešané organické vrstvy sa vysušia nad bezvodným síranom sodným a odparia, čím sa získa pevná látka, ktorá sa vykryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa 12,7 g vyššie uvedeného amínu s teplotou topenia 115 - 116 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 229 (M+l)

NMR: 2,97 (d, 3, J = 9,7), 3,84 (s, 2), 6,12 (široký signál,

1), 6,55 (m, 1), 6,84 (d, 1, J= 2,9), 7,27 (d, 1,

J = 8,6)

c. N-metyl-3-metyltiobenzamid

K 50 ml vody obsahujúcim 12,7 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa pridá 12,7 g N-metyl-3-aminobenzamidu, výsledná suspenzia sa mieša počas 15 minút a pridá sa 3,75 g dusitanu sodného v 75 ml vody. Teplota reakčnej zmesi sa udržuje pod 5 ’C a zmes sa pridá k roztoku 8,93 g nátriumtiometoxidu v 100 ml vody, ktorého teplota sa udržuje na 5 ’C. Po dokončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote o ’C počas 1 hodiny a potom sa nechá zahriať na teplotu 15 ‘C. Výsledná zrazenina sa prefiltruje a premyje sa vodou. Po vysušení vo vákuu sa pevná látka vykryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa 10,2 g požadovaného N-metyl-3-metyltiobenzamidu.

121

Hmotnostná spektrometria: m/z = 260 (M+l)

NMR: 2,47 (s, 3), 3,00 (dd, 3, J = 3), 6,06 (široký signál,

1), 7,19 (m, 3)

d. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-6-metyltio-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

K roztoku 6,0 g N-metyl-3-metyltiobenzamidu v 150 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -74 ‘C pridá 19,3 ml 2,5 M n-butyllítia. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -76 ’C počas 30 minút a po kvapkách sa k nej pridá roztok 6,25 g etylesteru

2—(3,4-dichlórfenyl)pent-4-énovej kyseliny v 10 ml tetrahydrofuránu, pričom sa teplota reakčnej zmesi udržuje pod -73 ’C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -76 ’C počas 35 minút a potom sa nechá zahriať na teplotu 0 ’C. K reakčnej zmesi sa potom pridá 10 % vodná kyselina chlorovodíková a zriedi sa etylacetátom. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom a organické vrstvy sa premyjú roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušia sa bezvodným síranom sodným a odparia. Kryštalizáciou z etylacetátu sa získa vyššie uvedený alkohol.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 405 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,51 (m, 5), 2,75 (s, 3), 3,14 (m,

1), 3,27 (m, 1), 3,71 (s, 1), 4,89 (m, 2), 6,3 (m, 1),

6,6 (s, 1), 7,32 (m, 4)

e. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-3-metyl-6-metyltio-2,3-dihydroizoindol-l-ón

1,3 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-6-metyltio-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí reakcii pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 16 odstavec c., čím sa získa 0,5 g des-hydroxyzlúčeniny.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 392 (M+l)

122

NMR (deuterochloroform): 2,51 (s, 3), 2,7 (t, J = 7,5, 2),

3,09 (s, 3), 3,4 (m, 1), 1,63 (d, 1, J = 3,8), 5,1 (m,

2), 5,71 (m,l), 7,02 (m, 6)

f. 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-5-metylsulfonyl- —2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

0,5 g 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-3-mety1-6-metyltio-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí reakcii podobným postupom ako je opísaný v príklade 2 odstavec d., s tým rozdielom, že sa použije 0,98 g jodistanu draselného. Chromatografickým spracovaním sa získa 0,4 g požadovaného aldehydu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 426 (M+l)

NMR: 1,58 (s, 1), 3,08 (m, 8), 4,12 (m, 1), 4,80 (d, 1, J =

3,5), 6,76 (m, 2), 7,25 (m, 1), 7,78 (m, 1), 8,25 (m,

2), 9,82 (s, 1)

Príklad 42

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidino)propyl]-6-izoproxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,3 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-izopropoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,135 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,25 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 192 - 200 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 573 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,24 (d, 6, J =5,9), 1,77

123 (široký signál, 2), 2,19 (m, 2), 2,5 (m, 2), 2,73 (široký signál, 1), 3,58 (m, 3), 4,39 (m, 1), 4,74 (m,

2), 7,06 (m, 5), 7,79 (d, 1, J = 8,4)

Analýza pre C H Cl N 0 .2,OHC1:

vypočítané: 55,74 % C, 6,24 % H, 8,67 % N; nájdené: 56,11 % C, 6,22 % H, 8,60 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-izopropoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

a. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-izopropoxy-3-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

K 0,4 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-hydroxy-3-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu v tetrahydrofuráne sa pridá 0,05 g nátriumhydridu a k výslednému roztoku sa pridá 0,8 g

2-jódpropánu. Reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 24 hodín, potom sa zriedi vodou, extrahuje sa dvakrát etylacetátom a organická vrstva sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí. Chromatografickým spracovaním, pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla, sa získa vyššie uvedený éter, kontaminovaný východiskovým materiálom. Tento materiál sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa 1 N roztokom hydroxidu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí, čím sa získa 0,35 g požadovaného éteru.

Hmotnostná spektrometria: m/z =404

NMR (deuterochloroform): 1,32 (d, 6, J = 6,1), 2,7 (t, 2,

J = 7,8), 3,09 (S, 3), 3,37 (m, 1), 4,6 (m, 2), 5,09 (m, 2), 5,71 (m, 1), 7,01 (m, 6)

b. 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-izopropoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

124

0,55 g 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-izopropoxy-3-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklad 2 odstavec d. Chromatografickým spracovaním sa získa 0,3 g vyššie uvedeného aldehydu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 406 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,33 (s, 1), 3,01 (m, 6), 4,0 (m, 1),

4,60 (m, 2), 7,06 (m, 6), 9,74 (s, 1)

Príklad 43

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidino)propyl]-6-etoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,3 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-etoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,135 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograf icky nečistí, ale prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,28 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 190 - 200’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 559 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,33 (t, 6, J = 6,9),1,71 (m, 4),

2,20 (m, 2), 2,5 (m, 2), 2,74 (široký signál, 1), 3,52 (m, 3), 4,04 (m, 2), 4,31 (m, 1), 4,76 (m, 2), 7,05 (m, 5), 7,81 (d, 1, J « 8,41)

Analýza pre C H C1 N 0 .2,0HC1.0,5H 0:

vypočítané: 54,30 % C, 6,13 % H, 8,73 % N; nájdené: 54,02 % C, 6,00 % H, 8,47 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-etoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizu125 je ako je opísané nižšie:

a. 3- [ 1- (3,4-dichlórf enyl) but-3-enyl ] -6-etoxy-3-metyl-2,3-dihydro i z o indo1-1-ón

K 0,4 g 3-[ 1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6—hydroxy-3-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu v 5 ml tetrahydrofuránu sa pridá suspenzia 0,05 g nátriumhydridu v 10 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 30 minút a potom sa pridá 0,2 g etyljodidu v 5 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 2 _Ä hodín, potom sa pridá ďalších 0,2 g etyljodidu a v zohrievaní do varu pod spätným chladičom sa pokračuje počas ďalších 3 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou, extrahuje sa dvakrát etylacetátom a organické vrstvy sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa a odparia. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla sa získa 0,24 g éteru.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 390

NMR: 1,39 (t, 3, J = 7), 2,81 (m, 2), 3,09 (s, 3), 3,14 (s,

3), 3,58 (m, 1), 4,05 (q, 2, J = 7), 4,77 (d, 1, J =

3,9), 4,98 (m, 2), 5,76 (m, 1), 6,92 (m, 5), 7,70 (d, φ 1, J = 8,4)

b. 3-( 3,4-dichlórf enyl )-3-( 5-etoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl) propiónaldehyd

0,389 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-etoxy-3-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec d. Chromatografickým spracovaním sa získa 0,3 g aldehydu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 392 (M+l)

NMR: 1,43 (t. 3 J = 4,8), 3,05 (m, 5), 4,02 (m, 3), 4,61 (d,

1, J = 3,5), 7,05 (m, 6), 9,75 (s, 1)

126

Príklad 44

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidino )propyl]-6-acetoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,35 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-acetoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,135 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,25 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 190 - 200 ‘c.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 573 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,63 (široký signál, 6), 2,14 (široký signál, 3), 2,27 (s, 3), 2,7 (široký signál,

1), 3,6 (m, 3), 4,22 (m, 1), 4,85 (d, 1, J = 3,6),

7,09 (m, 5), 7,95 (d, 1, J = 8,2)

Analýza pre C H Cl N 0 .2,0HCl.l,0H O:

vypočítané: 52,42 % C, 5,76 % H, 8,43 % N; nájdené: 52,83 % C, 5,58 % H, 8,31 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-acetoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

a. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-acetoxy-3-metyl-

-2,3-dihydroizoindol-l-ón

K 0,4 g 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-hydroxy-3-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu v 5 ml tetrahydrofuránu sa pridá suspenzia 0,05 g nátriumhydridu v 10 ml tetrahydrofuránu, zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas minút a potom sa pridá 0,13 ml acetylchloridu v 5 ml tetra127 hydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas 5 minút pri laboratórnej teplote, potom sa zriedi roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa dvakrát etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa a odparia, čím sa získa 0,4 g acetoxyzlúčeniny s teplotou topenia 155 - 157 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 404

NMR (deuterochloroform): 2,33 (s, 3), 2,71 (t, J = 7, 2), 3,1 (s, 3), 3,42 (m, 1), 4,66 (d, 1, J = 3,8), 5,11 (m, φ 2), 5,72 (m, 1), 7,08 (m, 6)

b. 3—(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-acetoxy-2-metyl-3-oxo-2,3-

-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

0,4 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-acetoxy-3-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec d. Chromatografickým spracovaním sa získa 0,38 g aldehydu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 406 (M+l)

NMR: 2,32 (s, 3), 3,06 (m, 5), 4,04 (m, 1), 4,62 (d, 1, J = • 3,5), 7,1 (m, 6), 9,71 (s, 1)

Príklad 45

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidino)propyl]-6-fluór-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,27 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-fluór-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,135 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograf icky nečistí, ale sa prevedie na zodpovedajúci hydro128 chlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,3 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 180 - 205 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 533 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,73 (m,4), 2,17 (široký signál, 2), 2,5 (široký signál, 2), 2,74 (široký sig-

	nál, 1), 3,49 (m,	5), 3,69	(m	, D,	4,36	(m, 1), 4,86
	(d, 1, J = 3,3),	6,75 (d,		J =	8,2),	7,07 (s, 1),
	7,35 (m, 3), 7,92	(m, 1)
•	Analýza pre C H CI N 0	F.2,OHC1:
	vypočítané: 53,48 %	C, 5,49 %	H,	9,24	% N;
	nájdené: 53,15 %	C, 5,53 %	H,	9,04	% N.

Intermediárny 3-( 3,4-dichlórfenyl)-3-(5-fluór-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

a. 2-bróm-5-fluórbenzoová kyselina

Suspenzia 50 g 2-brom-5-fluórtoluénu v 1,2 1 vody obsahujúca 189 g manganistanu draselného a 8,3 g hydroxidu sodného sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 6 hodín, potom sa pridá celit a zmes sa prefiltruje. Filtrát sa dvakrát extrahuje etylacetátom. Vodná vrstva sa prefiltruje a okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná zrazenina sa izoluje, čím sa získa 16,33 g vyššie uvedenej kyseliny.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 219

NMR: 7,16 (m, 2), 7,71 (m, 2)

b. N-metyl-2-bróm-5-fluórbenzamid

Podobný postup ako je opísaný v príklade 16 odstavec a.

129 sa použije pre premenu 18,36 g 2-bróm-5-fluorobenzoovej kyseliny na 14,36 g požadovaného amidu s teplotou topenia 105 až 107 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 232 (M+l)

NMR: 2,99 (d, 3, J = 4,8), 6,25 (široký signál, 1), 7,25 (m,

3),

c. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-fluór-3-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

K roztoku 6,0 g N-metyl-2-bróm-5-fluórbenzamidu v 150 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -74 ‘C pridá 19,3 ml 2,5 M n-butyllítia. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -76 ’C počas 30 minút. Po kvapkách sa pridá 6,25 g etylesteru 2-(3,4-dichlórfenyl)pent-4-énovej kyseliny v 10 ml tetrahydrofuránu, pričom sa teplote reakčnej zmesi udržuje pod -73 ’C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -76 ’C počas 30 minút a potom sa nechá zahriať na teplotu 0 ’C. K reakčnej zmesi sa pridá 10 % vodná kyselina chlorovodíková a zriedi sa etylacetátom. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom a organické vrstvy sa premyjú hydrogénuhličitanom sodným, vysušia bezvodným síranom sodným a odparia. Vykryštalizovaním z etylacetátu sa získa vyššie uvedený alkohol.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 364 (M+l)

NMR: 2,68 (t, J = 7,1, 2), 3,01 (s, 3), 3,38 (m, 1), 4,62 (d,

J = 3,3, 1), 5,1 (m,2), 5,69 (m, 1), 6,99 (m, 6)

d. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-fluór-3-metyl-2,3-

-dihydroizoindol-l-ón

2,6 g 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-enyl]-6-fluór-3-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí reakcii pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec

c., s tým rozdielom, že sa reakčná zmes pre získanie 0,6 g

I

130 des-hydroxyzlúčeniny zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 2 hodín.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 364 (M+1)

NMR: 2,71 (t, J = 7,4, 2), 3,05 (S, 3), 3,4 (m, 1), 4,65 (d, J= 3,7), 5,1 (m, 2), 5,72 (m,l), 6,52 (m, 1),

6,81 (d, 1, J = 21), 7,42 (m, 4)

e. 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-fluór-2-metyl-3-oxo-2,3-dihy- dro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

0,5 g 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-fluór-3-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec d. Chromatografickým spracovaním sa získa 0,27 g aldehydu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 366 (M+1)

NMR: 3,04 (m, 8), 3,99 (m, 1), 4,61 (d, 1, J = 3,5), 7,02 (m,

6), 9,69 (s, 1)

Príklad 46

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidino)propyl]-5-chlór-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,23 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(6-chlór-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,135 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,19 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 220 ‘C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 549 (M+1)

131

NMR (deuterochloroform): 1,73 (m, 4), 2,09 (m, 2), 2,5 (široký signál, 2), 2,44 (m, 2), 2,75 (s, 1), 3,07 (m, 9),

3,56 (m,4), 4,88 (d, 1, J = 3), 6,83 (d, 1, J=8), 7,08 (s, 1), 7,49 (m, 3), 8,04 (m, 1)

Analýza pre C H Cl N 0 :

vypočítané: 52,87 % C, 5,75 % H, 9,13 % N;

nájdené: 53,27 % C, 5,64 % H, 8,85 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(6-chlór-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

e

a. N-metyl-4-chlórbenzamid

Podobný spôsob ako je opísané v príklade 16 odstavec a. sa použije na prevedenie 23,5 g 2-bróm-5-fluórbenzoovej kyseliny na 15 g vyššie uvedeného amidu s teplotou topenia 158 až 159 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 170 (M+l)

NMR: 2,98 (d, 3, J = 4,8), 6,49 (široký signál, 1), 7,37 (d,

2), 7,7 (d, 2, J = 4,8)

b. 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-5-chlór-3-hydroxy-2-

-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

Použije sa podobný postup ako je opísané v príklade 40 odstavec b., s tým rozdielom, že sa namiesto N-metyl-3-(dimetylamino ) benzamidu použije N-metyl-4-chlórbenzamid. Chromatografickým spracovaním za použitia zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla sa získa vyššie uvedený alkohol.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 396 (M+l)

NMR: 1,87 (m, 1), 1,99 (m, 1), 2,5 (m, 1), 2,7 (s, 3), 2,89

132 (s, 3), 2,89 (m, 1), 3,3 (m, 2), 4,42 (široký signál,

1), 4,92 (m, 4), 5,45 (m, 2), 7,0 (m, 12)

c. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-5-chlór-2-metyl-2,3-

-dihydro-lH-izoindol-l-ón

2,6 g 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-5-chlór-3-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí reakcii pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec

c. , s tým rozdielom, že sa reakčná zmes za získania 0,6 g des-hydroxyzlúčeniny zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 2 hodín.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 364 (M+l)

NMR: 2,71 (t, 2, J = 7,4), 3,05 (S, 3), 3,4 (m, 1), 4,65 (d, 1, J = 3,7), 5,1 (m, 2) 5,72 (m, 1), 6,52 (m, 1), 6,81 (d, 1, J = 2), 7,42 (m, 4)

d. 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(6-chlór-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

0,93 g 3-[1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-5-chlór-2—metyl—2 , 3—dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec d. Chromatografickým spracovaním sa získa 0,30 g aldehydu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 380 (M+l)

NMR: 2,7 (t, 2, J = 7,3), 3,1 (s, 3), 3,43 (m, 1), 4,65 (d, 1, J = 3,7), 5,11 (m, 2), 5,73 (m, 1), 7,12 (m, 6)

Príklad 47

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidino)propyl]-4,5,6,7-tetrafluór-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

133

0,43 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4,5,6,7-tetrafluór-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,183 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,465 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl) piperidino) propyl ] -2-metyI-2,3-dihydro-4,5,5,7-tetrafluórizoindol-l-ón-hydrochloridu, ktorý sa topí za rozkladu pri teplote 220 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 587 (M+1)

NMR: 1,18 (m, 4), 2,67 (m, 4), 3,36 (s, 3), 4,58 (m, 1), 4,90 (S, 1), 6,87 - 7,73 (m, 3)

Analýza pre C H Cl N 0 F .1,5HC1.2H 0: ^c 27 28 2 A 2 A ⁹ 2 vypočítané: 47,82 % C, 4,98 % H, 8,26 % N;

nájdené: 48,15 % C, 4,73 % H, 7,99 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4,5,6,7-tetrafluór-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

a. N-metyl-2,3,4,5-tetrafluórbenzamid

Pre získanie 7,2 g amidu s teplotou topenia 97-99 ’C sa použije podobný spôsob ako je opísaný v príklade 16 odstavec

a. s tým rozdielom, že sa namiesto 2-bróm-5-fluórbenzoovej kyseliny použije 15 g 2,3,4,5-tetrafluórbenzoovej kyseliny.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 208

NMR: 3,04 (s, 3), 6,61 (široký signál, 1), 7,76 (m, 1)

b. 3-(1-(3,4-dichlórf enyl) but-3-enyl ] -4,5,6,7-tetraf luór·

-3-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindól-l-ón

134

Použije sa podobný postup ako je opísaný v príklade 40 odstavec b. s tým rozdielom, že sa namiesto N-metyl-3-(dimetylamino)benzamidu použije 4,14 g N-metyl-2,3,4,5-tetrafluórbenzamidu. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a izopropanolu ako elučného činidla sa získa 1,092 g vyššie uvedeného alkoholu.

Hmotnostná spektrometria: m/z =434 (M+l)

NMR: 2,3 - 2,5 (m, 1), 2,8 a 3,0 (dva piky, 3), 3,47 (ddd, 1, J = 2,2, 11, 28), 4,92 (m, 2), 5,47 (m, 1), 6,64 - 7,28 (m, 3)

c. 3-[1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-4,5,6,7-tetrafluór-

-2-mety1-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-ón

1,0 g 3-[1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-4,5,6,7-tetrafluór-3-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí reakcii pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec c., čím sa získa 0,716 g des-hydroxyzlúčeniny.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 418 (M+l)

NMR: 2,61 (m, 2), 3,3 (s, 3), 5,1 (m, 2), 5,65 (m, 1), 6,78 -

7,30 (m, 3)

d. 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4,5,6,7-tetrafluór-2-mety1-3-

-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

0,70 g 3-[1—(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-4,5,6,7-tetrafluór-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec d. Chromatografickým spracovaním sa získa 0,436 g aldehydu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 420 (M+l)

Príklad 48

135

3-(1-(3,4-dichlórfenyl-3-(4- (2-oxoperhydropyrimidín-l-yl) piperidino)propyl]-5-metoxykarbonyl-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,3 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(6-metoxykarbonyl-2-metyl-3-ΟΧΟ-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,135 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale sa prevedie na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,280 g zlúčeniny uvedenej v názve.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 573 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,72 (m, 4), 2,11 (m, 2),

2,50 (m, 2), 2,77 (m, 1), 3,05 (m, 5), 3,77 (široký signál, 1), 3,94 (s, 3), 4,33 (m, 1), 4,96 (široký signál, 1), 6,83 (d, J = 8,8, 1), 7,1 (s, 1), 7,37 (d,

J = 8,2, 1), (d, 1, J = 7,8), 8,06 (d, 1, J = 7,8),

8,34 (s, 1)

Analýza pre C H Cl N O .0,5H 0.2,OHC1:

Vypočítané: 53,14 % C, 5,68 % H, 8,55 % N;

nájdené: 53,34 % C, 5,57 % H, 8,56 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(6-metoxykarbonyl-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

a. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-5-trifluórmetylsulfonyl-3-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

K 1,81 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-5-hydroxy-2-metyl—2,3-dihydroizoindol-l-ónu v dichlórmetáne sa pridá

0,66 g trietylamínu a potom 2,32 g trifluórmetánsulfonylanhydridu. Chromatografický spracovaním pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla sa získa

0,252 g trifluórmetylsulfonylovej kyseliny.

136

Hmotnostná spektrometria: m/z = 494 (M+l)

NMR: 2,11 (m, 2), 2,75 (m, 2), 3,16 (s, 4), 3,2 (s, 2), 3,49 (m, 2), 4,72 (m, 1), 5,05 (m, 4), 5,68 (m, 2), 7,21 (m, 12)

b. 3-[1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-5-metoxykarbonyl-3-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

K 2,52 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-5-trifluórmetylsulfonyl-3-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu v 60 ml dimetylsulfoxidu obsahujúcich 45 ml metanolu sa pridá 0,24 g paládium-acetátu, 1,26 ml trietylamínu a 0,42 g 1,3-bis(difenylfosfeno)propánu, reakčnou zmesou sa nechá prebublávať oxid uhoľnatý a zmes sa zohreje na teplotu 70 ’C. Reakčná zmes sa mieša v atmosfére oxidu uhoľnatého počas 16 hodín pri teplote 70 ’C a potom sa vyleje do 300 ml vody. Zmes sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa bezvodným síranom sodným a odparí. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi etylacetátu a hexánu ako elučného činidla sa získa 0,5 g esteru.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 404 (M+l)

NMR: 2,76 (t, 2, J = 7,4), 3,11 (s, 3), 3,48 (m, 1), 4,00 (s,

3), 4,74 (d, 1, J = 3,7), 5,13 (m, 2), 5,71 (m, 1),

6,54 (m, 1), 6,82 (d, 1, J = 2), 7,1 (d, 1, J = 5,3),

7,74 (d, 1, J = 7,9), 8,13 (d, 1, J=,), 8,29 (S, 1)

c. 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(6-metoxykarbonyl)-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

0,5 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-5-metoxykarbonyl-3-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec d. Chromatografickým spracovaním sa získa 0,3 g aldehydu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 406 (M+l)

137

NMR: 3,15 (m, 5), 3,99 (s, 3), 4,11 (m, 1), 4,77 (d, 1, J = 3,5), 6,8 (m, 3), 7,14 (d, 1, J = 8,3), 7,74 (d, 1, J = 7,9), 8,2 (m, 2), 9,78 (s, 1)

Príklad 49

3-[1-(3,4-dichlórf enyl )-3-(4-( 2-oxoperhydropyrimidín-l-yl) piperidino) propyl ] -6-metoxykarbonyl-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-1-ón-hydrochlorid

0,28 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-metoxykarbonyl-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,126 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale sa prevedie na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,370 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 185 - 190 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 573 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,02 (s, 1), 1,14 (m, 1), 1,69

- 1,93 (m, 5), 3,14 (s, 3), 3,94 (s, 3), 4,59 (m, 1),

4,79 (S, 1), 6,6 (d, 1, J=8), 6,89 (s, 1), 7,16 (d, 1,

J = 81), 7,86 (d, 1, J = 8), 8,33 (m, 2)

Analýza pre C H Cl N 0 .1,5H O.l,0HCl:

vypočítané: 54,68 % C 6,01 % H, 8,80 % N; nájdené: 54,86 % C, 5,98 % H, 8,89 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-metoxykarbonyl-2-me ty 1-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl) propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

a. N-metyl-2,5-dibrómbenzamid

15,8 g tohoto amidu sa pripraví z 25 g 2,5-brómbenzoovej

138 kyseliny pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 16 odstavec a. Teplota topenia produktu je 155 až 156 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 292 (M+l)

NMR: 3,0 (d, 3, J = 4,83), 7,41 (m, 2), 7,64 (d, 1, J = 2,4)

b. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-bróm-3-hydroxy-2-

-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

1,8 M roztoku fenyllítia. Zmes sa mieša pri čas 2 hodín, potom sa pridá roztok 2-(3,4-dichlórfenyl)pent-4-énovej kyseliny a výsledná reakčná zmes sa nechá zahriať na

Roztok 5,86 g N-metyl-2,5-dibrómbenzamidu v 100 ml tetrahydrof uránu sa ochladí na teplotu -76 ’C a pridá sa 22,2 ml teplote -76 ’C po5,46 g etylesteru v tetrahydrofuráne laboratórnu teplotu a mieša sa počas 1 hodiny. Na konci tohto času sa pridá 10 % vodná kyselina chlorovodíková a reakčná zmes sa premyje etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušia sa nad bezvodným síranom horečnaTento materiál sa

2,7 g alkoholu vo 225 až 228 ’C.

tým a odparia, čím sa získa surový produkt, vykryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa forme bielej pevnej látky s teplotou topenia

Hmotnostná spektrometria: m/z = 441 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,5 (n, 1), 2,82 (s, 3), 3,12 (m, 1),

3,28 (dd, J = 12, 3), 4,90 (m, 2), 5,47 (m, 1), 6,31 (dd, 1, J = 6,2), 6,65 (d, 1, J = 2), 7,10 (d, 1, J = 8,3), 7,60 (m, 2), 7,76 (m, 1)

c. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-bróm-2-metyl-2,3-dihydroizoindo1-1-ón

2,17 g 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-bróm-3-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec c. Chromatografickým spracovaním za použitia zmesi hexánu a izopropanolu v pomere

139 : 1 ako elučného činidla sa získa 0,75 g des-hydroxyzlúčeniny.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 426 (M+l)

NMR: 2,72 (m,2), 3,10 (s, 3), 3,39 (m, 1), 4,6 (d, 1, J= 3,8), 5,11 (m, 2), 5,70 (m, 1), 6,50 (m, 1), 6,81 (m, 1), 7,14 (m, 1), 7,48 (m, 1), 7,70 (m, 1), 7,85 (m, 1)

d. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-metoxykarbonyl-2-

-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

K roztoku 0,212 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-bróm-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu v 2 ml dimetylsulfoxidu a 3 ml metanolu sa pridá 0,168 ml trietylamínu a 0,146 g paládium(1,1'-bisdifenylfosfinoferocén)dichloridu. Výsledná zmes sa zohrieva pri teplote 60 ’C v atmosfére oxidu uhoľnatého počas 4 hodín. Na konci tohto času sa reakčná zmes zriedi vodou, extrahuje sa dvakrát éterom a organické vrstvy sa premyjú vodou. Zmiešané organické vrstvy sa vysušia a odparia, čím sa získa surový produkt. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla sa získa 0,105 g esteru.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 404 (M+l)

NMR: 2,73 (m, 2), 3,13 (s, 3), 3,46 (m, 1), 4,72 (d, 1, J = 3,8), 5,13 (m, 2), 5,71 (m, 1), 6,50 (m, 1), 6,85 (m, 1), 7,10 (m, 1), 7,70 (m, 1), 7,82 (m, 1), 8,36 (d, 1, J = 1,2)

e. 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-metoxykarbonyl-2-metyl-3-oxo-

-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

0,404 g 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-metoxykarbonyl-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísané v príklade 2 odstavec d. Chromatografickým spracovaním sa získa 0,24 g aldehydu.

140

Hmotnostná spektrometria: m/z = 406 (M+l)

Príklad 50

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidino)propyl]-6-bróm-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,325 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-bróm-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,139 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-ylJpiperidínu podobným spôsobom ako je opísané v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograf icky nečistí, ale sa prevedie na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,34 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 195 - 205 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 595 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,67 - 1,92 (m, 5), 3,29 (s,

3), 4,64 (m, 2), 5,21 (s, 1), 6,63 (d, 1, J = 7,6),

6,89 (s, 1), 7,20 (d, 1, J=8), 7,63 - 7,82 (m, 3)

Analýza pre C H Cl N O Br.0,75H O.l,0HCl:

vypočítané: 50,53 % C, 5,24 % H, 8,70 % N; nájdené: 50,31 % C, 5,33 % H, 8,43 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-bróm-2-mety1-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

a. 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-bróm-2-metyl-3-oxo-2,3-dihyd- ro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

0,425 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-bróm-2-metyl-2,3-dihydroizoindoi-l-ónu (príklad 49 odstavec c.) sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec d.

141

Chromatografickým spracovaním sa získa 0,326 g aldehydu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 428 (M+l)

Príklad 51

3-[1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidino)propyl]-6-aminokarbonyl-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,2 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-aminokarbonyl-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,093 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale sa prevedie na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 0,19 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 240 - 250 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 558 (M+l)

NMR: 2,60 - 2,77 (m, 3), 3,29 (široký signál, 3), 4,67 (m, 1),

5,21 (s, 1), 6,63 (m, 1), 6,85 (s, 1), 7,19 (d, J = 8,

1), 7,63 - 7,82 (m, 3)

Analýza pre C H Cl N 0 Br.l,0H 0.1,3HC1.0,2C H 0: vypočítané: 54,16 % C, 6,04 % H, 10,96 % N; nájdené: 54,21 % C, 5,86 % H, 10,74 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-aminokarbonyl-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

a. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-karboxy-2-metyl-

-2,3-dihydroizoindol-l-ón

K roztoku 0,45 g 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6

142

-metoxykarbonyl-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu v 10 ml metanolu sa pridajú 2 ml IN vodného hydroxidu sodného a zmes sa mieša počas 1,5 hodiny. Na konci tohto času sa reakčná zmes okyslí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom. Po premytí roztokom chloridu sodného a vysušení nad bezvodným síranom horečnatým sa organická vrstva zahustí pri zníženom tlaku, čím sa získa vyššie uvedená kyselina.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 390 (M+l)

NMR: 2,74 (t, 2, J = 7,3), 3,15 (s, 3), 3,47 (m, 1), 4,76 (dd, 1, J = 12,9, 3,7), 5,0 (m, 2), 5,73 (m, 1), 6,53 (m, 1), 6,87 (m, 1), 7,07 (m, 1), 7,47 (m, 1), 7,71 (m, 1)

b. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-aminokarbonyl-2-

-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

0,435 g 3-(1-3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-karboxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu v 10 ml dichlórmetánu sa ochladí v Tade a pridajú sa dve kvapky dimetylformamidu a potom 0,175 ml oxalylchloridu. Reakčná zmes sa zohreje na laboratórnu teplotu, mieša sa počas 16 hodín a potom sa odparí. Výsledný zvyšok sa rozpustí v 20 ml tetrahydrofuránu a pridá sa vodný hydroxid amónny. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny, potom sa zriedi etylacetátom, premyje sa roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí. Kryštalizáciou z etylacetátu sa získa 0,307 g vyššie uvedeného amidu vo forme pevnej látky s teplotou topenia vyššou ako 213 C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 389 (M+l)

NMR: 2,74 (t, J = 7,4), 3,14 (S, 3), 3,45 (m, 1), 4,75 (d, 1,

J = 3,8), 5,13 (m, 2), 5,72 (m, 1), 6,53 (dd, 1, J =

8,3, 2,1), 6,83 (d, 1, J = 2), 7,13 (d, 1, J = 8,3),

7,75 (d, 1, J = 8), 8,03 (d, 1, J = 1,1), 8,24 (m, 1)

3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-aminokarbonyl-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

c.

143

0,307 g 3-[1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-6-aminokarbonyl-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec d. Chromatografickým spracovaním sa získa 0,20 g aldehydu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 391 (M+l)

NMR: 3,11 (s, 3), 4,10 (m, 1), 4,75 (m, 2), 6,6 - 8,2 (m, 6),

9,80 (s, 1)

Príklad 52

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidino)propyl]-2,6-dimetyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-citrát

0,215 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2,5-dimetyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,108 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograf icky vyčistí ako je opísané v príklade 8. Tento materiál sa prevedie na zodpovedajúci citrát pridaním 0,317 g kyseliny citrónovej v metanole, a zahustením pri zníženom tlaku. Výsledný materiál sa trituruje s éterom a zahustí za odstránenia éteru, čím sa získa 0,177 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 86 - 88 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 566 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,80 (m, 6), 3,00 (s, 3), 4,4 (m, 1), 6,68 (dd, 1, J = 2, 8,3), 6,87 (d, 1, J = 2),

7,19 (d, 1, J = 8), 7,41 (s, 1), 7,5 (d, 1, J = 7,73),

7,75 (d, 1, J = 7,75)

Analýza pre C H Cl N 0 .0,15H 0.1,2C H 0 .0,lC H 0:

vypočítané: 56,59 % C, 5,86 % H, 7,76 % N; nájdené: 55,90 % C, 6,05 % H, 6,74 % N.

144

Intermediárny 3-(3,4-dichlórf enyl )-3-(2,5-dimetyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl Jpropiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

a. N-metyl-2-bróm-5-metylbenzamid

Pre získanie amidu sa použije podobný spôsob ako je opísaný v príklade 16 odstavec a. s tým rozdielom, že sa ako kyselina použije 2-bróm-5-metylbenzoová kyselina.

b. 3-(1-(3,4-dichlórf enyl) but-3-enyl ] -3-hydroxy-2,6-dimetyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

5,0 g N-metyl-2-bróm-5-metylbenzamidu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 16 odstavec b. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla sa získa 2,17 g alkoholu.

NMR: 2,7 (m, 9), 5,0 (m, 2), 5,6 (m, 2), 7,2 (m,6)

c. 3-(1-(3,4-dichlórf enyl) but-3-enyl ] -2,6-dimetyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

2,10 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-3~hydroxy-2,6-dimetyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec c. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla sa získa 0,43 g des-hydroxyzlúčeniny.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 390 (M+l)

NMR: 2,3 (s, 3), 2,7 (m,2), 3,0 (s, 3), 3,4 (m, 1), 4,63 (d,

1, J = 3,7), 5,1 (m, 2), 5,7 (m, 1), 6,5 (dd, 1, J =

2, 8), 6,81 (d, 1, J = 2), 7,3 (m, 4)

d. 3-(3,4-( dichlórf enyl )-3-(2,5-dimetyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

145

0,43 g 3-[1-( 3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2,6-dimetyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec d. Chromatografickým spracovaním sa získa 0,11 g aldehydu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 364 (M+l)

NMR: 2,4 (m, 4), 3,0 (m, 5), 3,4 (m, 1), 4,5 (d, 1, J = 4,4),

7,3 (m, 6), 9,7 (s, 1)

Príklad 53

3-[1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidino)propyl]-7-chlór-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,695 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-chlór-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,31 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale sa prevedie na zodpovedajúci hydrochlorid, čím sa získa 0,220 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 175 - 185 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 549 (M+l)

NMR (deuterometanol)	: 1,92	(m, 4), 2,13 (m, 2),	2,54	(m,	2),
3,29 (S, 3),	3,66	(m, 3), 4,37 (m, 1),	6,76	(dd,	1,
J = 8,3, 21),	6,96	(d, 1, J = 21), 7,29	(d, 1,	J =	8),
7,5 (d, 1, J	= 8),	7,65 (t, 1, J = 7,8)	, 7,83	(d.	r 1,
J - 7,5)
Analýza pre C H C1 * c 29 31	N 0 . 3 4 2	2,5H O.l,0HCl: 'a '

vypočítané: 53,14 % C, 5,69 % H, 8,55 % N; nájdené: 53,13 % C, 5,67 % H, 9,51 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-chlór-2-metyl-3146

-οχο-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

a. N-metyl-2-chlórbenzamid

Na získanie amidu sa 2-chlóŕbenzoová kyselina podrobí podobnému postupu ako je opísané v príklade 16 odstavec a.

b. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-7-chlór-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

Použije sa podobný spôsob ako je opísané v príklade 28 odstavec b., s tým rozdielom, že sa teplota udržuje na -76 ’C namiesto na -40 ’C. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla sa získa 1,1 g alkoholu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 396 (M+l)

NMR: 2,44 (m, 1), 2,69 (s, 3), 3,1 (m, 1), 3,3 (dd, 1, J = 12,

2,9), 4,12 (m, 1), 4,89 (m, 2), 5,45 (m, 1), 6,30 (dd,

1, J = 8,3, 1,9), 6,58 (d, 1, J = 1,9), 7,08 (d, 1,

J = 8,2), 7,34 (d, 1, J = 7,9) 7,53 (t, 1, J = 7,8),

7,64 (d, 1, J = 7,5)

c. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-7-chlór-2-metyl-2,3- dihydroizoindol-l-ón

Vyššie uvedený alkohol sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný príklade 2 odstavec c. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 9 :1 ako elučného činidla sa získa 0,77 g des-hydroxyzlúčeniny.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 380 (M+l)

NMR: 1,9 (m, 1), 2,68 (m, 1), 3,08 (s, 3), 3,4 (m, 1), 4,63 (dd, 1, J = 21, 3,7), 5,15 (m, 1), 5,7 (m, 1), 6,5 (m,

1), 6,87 (dd, 1, J = 13, 2), 7,17 (m, 1), 7,5 (m, 3)

147

d. 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-chlór-2-metyl-3-oxo—2,3-dihy- dro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

0,65 g 3-[1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-7-chlór-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-óna sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec d. Reakčný produkt sa použije bez chromatografického spracovania.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 382 (M+l)

NMR: 1,29 (m, 1), 1,94 (m, 1), 3,04 (dva piky, 3), 4,57 (dd,

1, J = 2,7, 3,3), 6,53 - 7,53 (m, 6)

Príklad 54

3-[1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidino)propyl]-7-trifluórmetyl-2-mety1-2,3-dihydroizoindol-1-ón-hydrochlorid

0,416 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-trifluórmetyl-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,183 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, čím sa získa 0,34 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 190 - 205 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 583 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,66 (m, 2), 2,11 (m, 1),

3,05 (S, 3) 4,37 (m, 1), 4,96 (m, 1), 6,31 (m, 1),

6,75 (m, 1), 6,90 (s, 1), 7,34 (m, 1), 7,82 (s, 1),

8,22 (m, 1)

Analýza pre C H Cl N 0 F .l,0H O.l,0HCl: vypočítané: 52,71 % C, 5,37 % H, 8,78 % N; nájdené: 52,48 % C, 5,22 % H, 8,46 % N.

148

Intermediárny 3-(3,4-dichlórf enyl) -3- (4-trif luórmetyl-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-ízoindol-l-yl)propíónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

a. N-metyl-2-trifluórmetylbenzamid

K ľadovo chladnej suspenzii 100 ml 40 % vodného roztoku metylamínu v dichlórmetáne sa pridá 50 g 2-trifluórmetylbenzoylchloridu v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa zriedi dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a odparí, čím sa získa 47,73 g požadovaného materiálu vo forme pevnej látky s teplotou topenia 110 - 112 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 204

NMR: 2,0 (d, 3, J = 4,8), 7,56 (m, 5)

b. 3-(1-(3,4-dichlórf enyl )but-3-enyl ] -3-hydroxy-7-tri- f luórmetyl-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

10,15 g N-metyl-2-trifluórmetylbenzamidu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 53 odstavec b. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla sa získa 3,36 g alkoholu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 430 (M+l)

NMR: 2,79 a 3,0 (dva piky, 3), 3,4 (dd, 1, J = 12, 3,6), 4,91 (m, 2), 5,45 (m, 1), 6,32 - 7,96 (m, 6)

c. 3-(1-(3,4-dichlórf enyl )but-3-enyl-]-7-trifluórmetyl-2-?

-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

3-(1-(3,4-dichlórf enyl) but-3-enyl ]-3-hydroxy-7-trif luór-metyl-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec c. Chromatogra149 fickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla sa získa 2,2 g des-hydroxyzlúčeniny.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 414 (M+1)

NMR: 2,65 (m, 2), 3,09 (s, 3), 3,4 (m, 1), 4,71 (d, 1, J=

3,6), 5,1 (m, 2), 5,7 (m, 1), 6,59 (dd, 1, J = 8,2, 2,1), 6,83 (d, 1, J = 2,1), 7,2 (d, 1, J = 8,3), 7,7 (m, 3)

d. 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-trifluórmetyl-2-metyl-3-oxo-

-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

2,0 g 3-[1—(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-7-trifluórmetyl-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísané v príklade 2 odstavec d. Výsledný materiál (1,7 g) sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 416 (M+1)

NMR: 2,83 (dd, 1, J = 18, 5,6), 3,04 (S, 3), 4,09 (m, 1),

4.74 (d, 1, J = 3), 6,74 (dd, 1, J = 8,3, 2,2), 6,95 (d, 1, J = 2,2), 7,26 (d, 1, J = 8,2), 7,75 (m, 3),

9.75 (S, 1)

Príklad 55

3-[1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxopiperidino)-4-(metylaminokarbonyl)piperidino)propyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-citrát

0,62 g 3—(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,469 g 4-(2-oxopiperidino)-4-(metylaminokarbonyl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísané v príklade 8. Reakčný produkt

150 sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na citrát, ako je opísané v príklade 52, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 571 (M+l)

NMR (perdeuterometanol): 1,74 - 1,76 (m, 2), 1,85 - 1,88 (m,

2), 1,93 - 2,04 (m, 2), 2,20 - 2,34 (m, 7), 2,41

- 2,63 (m, 5), 2,66 (s, 3), 3,15 (s, 3), 3,41 - 3,45 (m, 2), 3,57 - 3,65 (m, 1), 4,86 (d, 1, J = 4,1), 6,67 (dd, 1, J = 8,4, 2,1), 6,83 (d, 1, J = 2,1), 7,16 (d, 1, J = 8,3), 7,54 (m, 1), 7,61 (m, 1), 7,67 (m, 1),

7,84 (m, 1)

Analýza pre C H N O Cl .1,4H 0.1,05C H 0 : vypočítané: 54,60 % C, 5,96 % H, 7,02 % N; nájdené: 54,60 % C, 5,94 % H, 6,84 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané v príklade 2 odstavce a. - d.

Príklad 56

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-propyl 1-5-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

1,5 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(6-hydroxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,7 g 4-acetamido-4-fenylpiperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na zodpovedajúci hydrochlorid, ako je opísané v príklade 8, čím sa získa 1,26 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 212 až 225 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 566 (M+l)

NMR: 2,00 (s, 3), 2,22 (m, 5), 2,5 (m, 2), 2,7 (m, 2), 2,99

151 (s, 3), 3,54 (m, 1), 4,54 (d, 1, J = 3,4), 5,81 (s,

1), 6,6 (m, 1), 6,7 (m, 1), 6,97 (m, 1), 7,11 (m, 2),

7,31 (m, 6), 7,50 (d, 1, J = 8)

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(6-hydroxy-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje z 3-[-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-5-metoxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu (popísaného v príklade 30 odstavec c.) pri použití podobného postupu ako je opísané v príklade 31 odstavce a. - b.

® Príklad 57 (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl) piperdino) propyl ] -2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

2,09 g (3S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(lR)-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 1,111 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 1, čím sa získa 3,31 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 170 - 210 ’C.

[a]_D ^{= 36} ° (koncentrácia = 1,0)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 515 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,66 (m, 2), 1,78 (m,2), 2,18 (m, 2), 3,05 (s, 3), 4,39 (m, 1), 4,86 (d, 1, J = 4),

6,75 (rn, 1), 6,95 (d, 1, J = 1,6), 7,3 (d, 1, J = 8),

7,5 (m, 2), 7,64 (m, 1), 7,94 (d, 1, J = 7,6)

Analýza pre C^H^Cl^O.l,5H_aO. 1,5HC1:

vypočítané: 54,30 % C, 6,16 % H, 9,38 % N; nájdené: 54,33 % C, 5,92 % H, 9,19 % N.

152

Intermediárny (3S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-[(ÍR)-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa pripraví nasledovne:

a. 3-[ (1S) -1- (3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2-

-metyl-2,3-dihydoizoindol-l-ón

Roztok 11,49 g N-metylbenzamidu v tetrahydrofuráne sa ochladí na teplotu -78 ‘C a pridá sa k nemu 100 ml 1,7 M roztoku terc.butyllítia v pentáne tak, že teplota zmesi nevystúpi nad -65 ’C. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu 0 ’C a mieša sa počas 15 minút. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -78 ’C a pridá sa 26,42 g bezvodného chloridu lantanitého pripraveného zohrievaním heptahydrátu chloridu lantanitého vo vákuu na teplotu 120 ’C počas 16 hodín. Výsledná suspenzia sa zohreje na teplotu 0 ’C a mieša sa počas 15 minút. Zmes sa ochladí na teplotu -78 ’C a pridá sa k nej roztok 14,36 g (2S)-2-(3,4-dichlórf enyl)-N-metoxy-N-metylpent-4-enamidu v 150 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa zohreje na teplotu 0 ’C, mieša sa až po dosiahnutie teploty 12 ’C a pridá sa vodná kyselina chlorovodíková. Zmes sa extrahuje éterom a zmiešané éterové vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného a vodným hydrogénuhličitanom sodným, vysuší sa a odparí. K výslednému materiálu sa pridá etylacetát, zmes sa mieša počas 16 hodín, ochladí sa na teplotu 0 ’C a prefiltruje sa, čím sa získa požadovaný materiál vo forme pevnej látky. Matečný lúh sa chromatograficky vyčistí pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa ďalší 3-[(1S)-1-(3,4-dichlór-fenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón (6,43 g).

[a]_o - 40 ’ (koncentrácia = 1,0 etanol)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 288 (M+l)

NMR: 2,51 (m, 1), 2,91 (s, 3), 3,16 (m, 1), 3,30 (dd, 1, J = 12,

3), 4,91 (m, 2), 5,48 (m, 1), 6,31 (dd, 1, J =8,

1,8), 6,53 (d, 1, J = 2), 7,05 (d, 1, J = 8), 7,15 (m,

153

1), 7,29 (m, 1), 7,57 (t, 1, J = 7,4), 7,72 (m, 1)

b. (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-metyl-

-2,3-dihydroizoindol-l-ón

6,0 g 3-[(1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobným podmienkam ako sú opísané v príklade 16, odstavec c. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla sa získa 2,41 g (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu.

[a] = 75 * (koncentrácia = 1, etanol)

Hmotnostná spektrometria: m/y = 346 (M+l)

NMR: 2,05 (m, 2), 3,25 (s, 3), 3,5 (m, 1), 4,63 (d, 1, J =

3,6), 4,95 (m, 2), 5,7 (m, 1), 6,77 (m, 1), 7,07 (dd,

1, J = 8,2, 2,1), 7,3 - 7,5 (m, 3), 7,8 (m, 1)

c. (3S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-((ÍR)-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-IH-izoindo1-1-y1]propiónaldehyd φ 3,9 g (3R)-3-((1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobným podmienkam ako sú opísané v príklade 2, odstavec d. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla sa získa 3,92 g požadovaného (3S)-3-( 3,4-dichlórfenyl)-3-((lR)-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-ylJpropiónaldehyd.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 348 (M+l)

NMR: 3,04 (s, 3), 4,07 (m, 1), 4,69 (d, 1, J = 3,5), 6,68 (dd,

1, J = 8,3, 2,2), 6,9 (d, 1, J = 2,1), 7,2 (d, 1, J =

8,3), 7,57 (m, 3), 7,76 (d, 1, J = 7,5), 9,77 (s, 1)

154

Intermediárny (2S)-2-(3,4-dichlórfenyl)-N-metoxy-N-metylpent-4-enamid sa pripraví nasledovne:

d. (2S)-2-(3,4-dichlórfenyl)-N-metoxy-N-metylpent-4-enamid

Roztok 48,8 g (2S)-2-(3,4-dichlórfenyl)pent-4-énovej kyseliny v 250 ml dichlórmetánu sa ochladí v Tade a pridajú sa dve kvapky dimetylformamidu a potom 19,25 ml oxalylchloridu. Reakčná zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu počas 16 hodín a zahustí sa pri zníženom tlaku. Tento materiál sa rozpustí v 600 ml dichlórmetánu, ochladí sa na teplotu 0 ’C a pridá sa 22,17 g N,O-dimetylhydroxylamín-hydrochloridu. K výslednej suspenzii sa po kvapkách pridá 53,9 ml trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút a pridá sa 200 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa dvakrát 1 N kyselinou chlorovodíkovou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí, čím sa získa 53,29 g (2S)-2-(3,4-dichlórfenyl)-N-metoxy-N-metylpent-4-enamidu.

[a]_o = 51 ’ (koncentrácia = 3,35, etanol)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 288 (M+l)

NMR: 2,43 (m, 1), 2,77 ( m, 1), 3,16 (s, 3), 3,54 (s, 3), 4,03 (t, 1, J = 7,2), 5,03 (m, 2), 5,68 (m, 1), 7,17 (dd, 1, J = 8,3, 2), 7,37 (m, 2)

Príklad 58 (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-metylsulfonylfenyl)piperidino)propyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

Roztok 0,468 g (3S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(lR)-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu v 10 ml metanolu sa podrobí reakcii s 0,3 g 4-(2-metylsulfonylfenyl)piperidínu ako je opísané v príklade 8. Výsledný materiál sa

155 chromatograficky nečistí, ale sa prevedie na hydrochlorid, čím sa získa 0,51 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 190 - 200 ’C.

[a]_D = 21 ’ (koncentrácia = 1,0, etanol)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 571 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,99 (široký signál, 2), 2,37 (široký signál, 2), 3,35 (s, 3), 3,60 (s, 3), 4,9 (d, 1, J = 3,6), 6,8 (dd, 1, J = 8,4, 2), 7,0 (s, 1), 7,3 - 7,98 (m, 9) •

Analýza pre C H C1 N 0 S.HCI.H O:

vypočítané: 57,55 % C, 5,63 % H, 4,47 % N: nájdené: 57,32 % C, 5,33 % H, 4,50 % N.

Príklad 59 (3R)-3-[(lS)-l-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxopiperidino)pipeperidino) propyl ] -2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

Roztok 0,596 g (3S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-((lR)-2-metylφ -3-OXO-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,311 g 4-(2-oxopiperidino)piperidínu ako je opísané v príklade 8. Výsledný materiál sa chromatograficky nečistí, ale sa prevedie na hydrochlorid, čím sa získa 0,51 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 150 - 160 ’C.

[a]_o = 28 * (koncentrácia = 1,0, etanol)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 514 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,69 (široký signál, 5), 2,23 (široký signál, 3), 3,06 (s, 3), 4,57 (m, 1), 4,87 (d,

1, J = 3,7), 6,75 (dd, 1, J = 8,4, 2), 6,96 (d, 1,

156

J = 2), 7,33 (d, 1, J = 8), 7,50 (m, 2), 7,62 (m, 1),

7,92 (d, 1, J = 7,6)

Analýza pre C H Cl N O .1,5HC1.H O:

vypočítané: 57,27 % C, 6,26 % H, 7,16 % N: nájdené: 57,24 % C, 6,15 % H, 7,26 % N.

Príklad 60

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxopiperidino)piperidino)propyl ]-2-etyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

Roztok 0,476 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-etyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,945 g 4-(2-oxopiperidino)piperidínu ako je opísané v príklade 8. Výsledný materiál sa chromatograficky nečistí, ale sa prevedie na hydrochlorid, čím sa získa 0,51 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 135 - 140 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 558 (M+1)

NMR (deuterometanol): 1,22 (m, 3), 2,2 (m, 12), 3,0 (m, 11), φ 4,5 (m, 1), 5,04 (d, 1, J = 3,85), 7,27 (m, 7)

Analýza pre C H Cl N 0 .HCI.H 0:

vypočítané: 59,74 % C, 6,56 % H, 7,20 % N: nájdené: 59,77 % C, 6,33 % H, 6,83 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-etyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané nižšie:

a. N-etylbenzamid

K suspenzii 24,27 ml 70 % vodného roztoku etylamínu v 100 ml dichlórmetánu chladenej na ľade sa pridá roztok

157

14,06 g benzoylchloridu v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín a potom sa zriedi 5 % vodným hydroxidom sodným. Organická vrstva sa vysuší bezvodným síranom sodným a odparí, čím sa získa 13,86 g amidu s teplotou topenia 62 - 63 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 150 (M+l)

NMR: 1,24 (t, 2, J = 7), 3,49 (m, 2), 6,29 (s, 1), 7,4 (m,

3), 7,7 (m, 2)

b. 3-[1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2-etyl-

-2,3-dihydroizoindol-l-ón

Roztok 2,235 g N-etylbenzamidu v 200 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu -76 ’C a pomaly sa pridá 17,64 ml 1,7 M roztoku terc.buty11ítia tak, že teplota reakčnej zmesi sa udrží pod -76 ’C. Výsledný žltý roztok sa mieša pri teplote -76 ’C počas 45 minút a zohreje na teplotu 0 ’C. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu -78 ’C a pridá sa roztok 4,095 g etylesteru kyseliny 2-(3,4-dichlórfenyl)pent-4-énovej v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -76 ‘C počas 15 minút, potom sa nechá zahriať na teplotu 0 ’C a mieša sa pri tejto teplote počas 30 minút. Na konci tohto času sa pridá 200 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Premytím roztokom chloridu amónneho, vysušením a odparením organickej vrstvy sa získa surový produkt. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexáhu a izopropanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla sa získajú dva izoméry alkoholu.

Izomér A (0,938 g):

tép|oťa topenia 145 - 150 ’C

Hmotnostná spektrometria: m/z = 406 (M+l)

NMR (djsuterochloroform): 1,3 (m, 3), 2,54 (m, 1), 1,9 (ill|

158

2,1 (m, 1), 3,0 (s, 1), 3,4 (m, 2), 3,7 (m, 1), 4,8 (m, 2), 5,41 (m, 1), 7,4 (m, 7)

Izomér B (0,92 g):

teplota topenia 68 - 70 ’C

Hmotnostná spektrometria: m/z = 406 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,2 (m, 3), 2,5 (m, 1), 3,2 (m, 4),

4,92 (m, 2), 5,5 (m, 1), 6,31 (d, d, J = 8,2, 2, 1),

6,56 (d, J = 2, 1), 7,59 (m, 5)

c. 3-[1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-etýl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

3,1 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2-

-etyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec c., čím sa získa 2,49 g des-hydrozlúčeniny.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 390 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,2 (m, 3), 2,7 (m, 1), 3,3 (m, 2), _Ä 3,48 (m, 2), 4,2 (m, 1), 4,75 - 4,88 (m, 1), 5,0 (m, “ 2), 5,6 (m, 1), 7,4 (m, 7)

d. 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-etyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

2,5 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-etyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec d. Chromatografickým spracovaním sa získa 0,74 g aldehydu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 392 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,17 (t, J = 7, 3), 2,4 (m, 1), 3,2

159 (m, 2), 4,1 (m, 2), 4,78 - 4,84 (m, 1), 7,4 (m, 7),

9,6 - 9,7 (m, 1)

Príklad 61

3- [ 1- (3,4-dichlórf enyl )-3-(4-( 2-metylsulf inylf enyl) piperidino)propyl]-2-etyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu-hydrochlorid

0,24 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-etyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-lyl)propiónaldehydu a 0,224 g 4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidínu sa podrobí reakcii pri použití podobných podmienok ako sú opísané v príklade 1. Získa sa 0,198 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 150 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 571 (M+l)

NMR (perdeuterometanol): 1,3 (m, 3), 2,0 (m, 6), 2,6 (m, 1),

3,3 (m, 12), 5,05 (m, 1), 7,28 (m, 11)

Analýza pre C H Cl N 0 S.l,0HC1.0,9H O:

vypočítané: 59,83 % C, 5,96 % H, 4,50 N: nájdené: 59,55 % C, 5,76 % H, 4,89 % N.

Intermediárny 4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidin sa pripraví ako je opísané v príklade 66 odstavce d. - h.

Príklad 62

3- (1-(3,4-dichlórf enyl )-3-( 4-( 2-oxoperhydropyrimidín-l-yl) -piperidino) propyl ] -2-etyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,36 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-etyl-3-oxo-2,3-dihydroizoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,183 g

4- (2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidínu ako je opísané

160 v príklade 8. Výsledný materiál sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na hydrochlorid, čím sa získa 0,23 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 165 - 170 ‘C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 557 (M+l)

NMR (perdeuterometanol): 2,3 (m, 7), 2.9 (m, 10), 3,45 (m, 1),

4,0 (m, 1), 4,3 (m, 1), 5,0 (m, 1), 7,25 (m, 7)

Analýza pre C H C1 N 0 .1,OHC1.1,2H 0:

vypočítané: 57,23 % C, 6,41 % H, 9,53 % N: nájdené: 57,16 % C, 6,21 % H, 9,28 % N.

Príklad 63

3- [ 1- (3,4-dichlórf enyl )-3-(4-( 2-metyltiof enyl) piperidino) propyl ]-2-ety 1-2 ,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,724 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-etyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,414 g

4- (2-metyltiofenyl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale sa prevedie na hydrochlorid, čím sa získa 0,63 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 110 (P - 140 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 553 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,19 (m, 3), 2,0 (m, 2), 2,45 (s, 3),

2,68 (m, 7), 3,16 (m, 3), 3,56 (m,4), 4,18 (m, 1) 4,86 (d, 1, J = 3,7), 6,56 - 7,79 (m, 11)

Analýza pre C H C1 N OS.HCI:

^{Λ C} 31 34 2 2 vypočítané: 63,1 % C, 5,97 % H, 4,75 % N; nájdené: 62,94 % C, 5,94 % h, 4,82 % N.

161

Príklad 64

3- (1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-metylsulfonylfenyl)piperidino)propyl]-2-etyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,724 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-etyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,706 g

4- (2-metylsulfonylfenyl)piperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky nečistí, ale sa prevedie na hydrochloríd, čím sa získa 0,64 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 168 - 175 ‘C.

•

Hmotnostná spektrometria: m/z = 585 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,19 (m, 3), 2,0 (m, 3), 2,35 (m, 7),

2,95 (S, 3), 4,87 (m, 1), 6,56 - 8,01 (m, 11)

Analýza pre C H CI N O S.1,5HC1.1,5H O:

vypočítané: 55,79 % C, 5,82 % H, 4,20 % N; nájdené: 55,90 % C, 5,45 % H, 4,20 % N.

Príklad 65 • ....

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-metylsulfmylfenyl)piperidino)propyl]-2-propyl~2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,235 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-propyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,236 g 4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidínu ako je opísané v príklade 8. Výsledný materiál sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na hydrochloríd, čím sa získa 0,09 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 78 - 85 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 583 (M+l)

162

NMR (perdeuterometanol): 0,92 (m, 3), 1,5 - 4,3 (m, 21), 4,98 5,04 (m, 1), 7,27 (m, 1)

Analýza pre C H Cl N 0 S.l,0HC1.0,5H 0:

vypočítané: 61,09 % C, 6,08 % H, 4,45 % N; nájdené: 60,78 % C, 5,68 % H, 4,67 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-propyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa pripraví ako je opísané nižšie:

a. N-propylbenzamid •

K roztoku 17,73 g propylamidu v 100 ml dichlórmetánu chladenému na lade sa pridá roztok 11,6 g benzoylchloridu v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín, potom sa zriedi 5 % vodným hydroxidom sodným a organická vrstva sa vysuší nad bezvodným síranom sodným. Odparením organickej vrstvy sa získa 14,93 g surového produktu. Tento materiál sa destiluje pri zníženom tlaku, čím sa získa požadovaný materiál vo forme pevnej látky s teplotou topenia 72 - 74 ‘C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 164 (M+l)

NMR: 0,97 (t, 3, J = 7), 1,64 (m, 2), 6,39 (s, 1), 7,4 (m,

3), 7,76 (m, 2)

b. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl) but-3-enyl ] - 3-hydr oxy-2-propyl-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-ón

3,8 g alkoholu sa pripraví pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 60 odstavec b. s tým rozdielom, že sa N-etylbenzamid nahradí 2,44 g N-propylbenzamidu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 389 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,21 (m, 3), 2,7 (m, 2), 3,4 (m, 3),

163

4,1 (m, 2), 5,0 (m, 3), 5,7 (m, 1), 7,4 (m, 7)

c. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-propyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

3,68 g 3-(l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2-propyl-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-ónu sa podrobí reakcii podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 2 odstavec c., čím sa získa 0,68 g des-hydroxyzlúčeniny.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 376 (M+1)

NMR (deuterochloroform): 0,97 (m,3), 1,6 (m, 2), 2,8 (m, 1),

3,0 (m, 1), 3,4 (m, 1), 4,0 (m, 1), 4,8 (d, 1, J =

3,6), 5,1 (m, 2), 5,7 (m, 1), 7,4 (m, 7)

d. 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-propyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

0,65 g 3—[1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-propyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísané v príklade 2 odstavec d. Chromatografickým spracovaním sa získa 0,256 g aldehydu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 375 (M+1)

NMR (deuterochloroform): 0,87 (t, 3, J=7), 3,0 (m, 3), 4,0 (m,

4), 4,80 (d, 1, J = 3,5), 7,2 (m, 7), 9,9 (m, 1)

Príklad 66 (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidino)propyl]-2-etyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,4 g (3S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-((lR)-2-etyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl]propiónaldehydu sa podrobí reakcii

164 s 0,36 g 4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidínu pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 1, čím sa získa 0,25 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 120 - 125 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 569 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,20 (m,3), 2,69 (s, 3), 4,88 (m, 1),

6,59 - 7,9 (m, 11)

Analýza pre C H Cl N 0 S.HC1.1,5H 0:

vypočítané: 58,82 % C, 6,05 % H, 4,43 % N; nájdené: 58,51 % C, 6,07 % H, 4,59 % N.

Intermediárny (3S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-[(lR)-2-etyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl]propiónaldehyd sa pripraví nasledovne:

a. (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-etyl-3-hydroxy-2,3-dihydroizoindol-l-ón

Pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 57 odstavec a., s tým rozdielom, že sa N-metylbenzamid nahradí 1,79 g N-etylbenzamidu, sa pripraví 0,722 g (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-etyl-3-hydroxy-2,3-dihydroizoindol-l-ónu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 376 (M+l)

b. (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-etyl-

-2,3-dihydroizoindol-l-ón

0,32 g (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-ety 1-3-hydroxy-2,3-dihydroizoindol-l-ón sa podrobí podobným podmienkam ako sú opísané v príklade 16 odstavec c. Získa sa

0,152 g (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-etyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu.

165

Hmotnostná spektrometria: m/z = 360 (M+l)

c. (3S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-((ÍR)-2-etyl-3-oxo-2,3-dihydroizoindo1-1-y1]propiónaldehyd

0,5 g (3R)-3-((1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-etyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobným podmienkam ako sú opísané v príklade 2 odstavec d., čím sa získa 0,4 g aldehydu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 360 (M+l) φ NMR: 1,74 (t, 3, J = 7), 3,13 (m, 3), 4,06 (m, 2), 4,84 (d,

1, J = 3,5), 6,63 (dd, 1, J = 8,3, 2,1), 6,84 (d, 1, J = 2,2), 7,17 (d, 1, J = 8,3), 7,49 (m, 1), 7,60 (m,

2), 7,74 (d, 1, J = 7,4), 9,80 (S, 1)

Intermediárny 4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidin sa pripraví nasledovne:

d. l-benzyloxykarbonyl-4-piperidón

K roztoku 70 g 4-piperidón-hydrochloridu v 1,4 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa po kvapkách pridá roztok 75 ml benzyloxykarbonylchloridu v 40 ml dioxánu. Reakčná zmes sa mieša cez noc a extrahuje sa tromi dielmi etylacetátu. Organické vrstvy sa premyjú 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa a odparia, čím sa získa 96,62 g olejovitej látky.

e. l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4-(2-metyltiofenyl)pipe- ridín

K suspenzii 1,5 g horčíkových hoblín v 100 ml bezvodného tetrahydrofuránu sa pridá 11,6 g dibrometánu v 10 ml tetrahydrofuránu. Výsledný roztok sa mieša počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Tento roztok sa pridá k roztoku pripravenému pridaním n-butyllítia v pentáne (24,6 ml, 2,5 M) k zrne166

si 12,5 g 2-brómtioanizolu v 80 ml tetrahydrofuránu ochladenej na teplotu -70 ’ C a miešaním počas 1 hodiny pri teplote -70 ’C. Výsledná reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu 0 ’C a mieša sa počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -78 ’C a pridá sa roztok 14,36 g l-benzyloxykarbonyl-4-piperidónu v 25 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu, mieša sa po dobu 16 hodín a pridá sa 120 ml nasýteného vodného chloridu amónneho. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Zmiešané organické vrstvy sa premyjú vodným hydrogénuhličitanom sodným, vysušia sa a odparia, čím sa získa materiál, ktorý sa chromatograficky vyčistí pri použití zmesi hexánu a etylacetátu ako elučného činidla, čím sa získa 10 g l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4-(2-metyltiof enyl) piperidínu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 357 (M+l)

NMR: 2,1 (m, 4), 2,53 (s, 3), 3,41 (široký signál, 2), 4,11 (S, 2), 4,42 (S, 1), 5,15 (S, 2), 7,34 (m, 9)

f. l-benzyloxykarbonyl-4-(2-metyltiofenyl)piperidin

K roztoku 10 g l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-4-( 2-metyltiof enyl)piperidínu v 100 ml dichlórmetánu sa pridá 17 ml kyseliny trifluóroctovej a 68 ml trietylsilánu. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín a pridá sa 300 ml vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa mieša počas 30 minút, potom sa oddelí organická vrstva, vysuší sa bezvodným síranom sodným a odparí. Výsledný materiál sa chromatograficky vyčistí pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. Výsledný materiál sa zohrieva pri zníženom tlaku pri teplote 80 ’C počas 30 minút, čím sa získa l-benzyloxykarbonyl-4-(2-metyltiofenyl)piperidin.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 342 (M+l)

NMR: 1,61 (rn, 2), 1,82 (m, 2), 2,45 (s, 3), 2,91 (S, 2), 3,04 (m, 1), 4,33 (s, 2), 5,16 (s, 2), 7,26 (m, 9)

167

g. l-benzyloxykarbonyl-4-( 2-metylsulf inylf enyl) piperidin

Roztok 3,27 g l-benzyloxykarbonyl-4-(2-metyltiofenyl)piperidínu v 60 ml chloroformu sa ochladí v Tade a pridá sa

2,5 g trans-2-(fenylsulfonyl)-3-fenyloxaziridínu (Vishwakarma a kol., Org. Syn, 66, 203 - 210). Reakčná zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu počas 1 hodiny a rozpúšťadlo sa odparí. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla sa získa 1,71 g sulfinylovej zlúčeniny.

Hmotnostná spektrometria: 358 •

NMR: 1,6 - 1,9 (m, 4), 2,7 (s, 3), 2,8 - 3,0 (široký signál, 3), 4,4 - 4,5 (široký signál, 2), 5,2 (s, 2), 7,2

- 7,3 (m, 1), 7,3 - 7,4 (m, 5), 7,4 - 7,5 (m, 2), 8,0 (m, 1)

h. 4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidin

Roztok 1,66 g l-benzyloxykarbonyl-4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidínu v 8 ml kyseliny trifluóroctovéj sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 45 minút. Reakčná zmes sa odparí a k zvyšku sa pridá toluén. Po odparení rozpúšťadla sa φ k zvyšku pridá ďalší toluén a postup sa opakuje. Konečný zvyšok sa odparí pri zníženom tlaku a chromatograficky sa vyčistí pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a trietylamínu v pomere 19 : 1 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 0,87 g piperidínu.

Hmotnostná spektrometria: 224

NMR: 1,6 - 2,4 (m, 4), 2,7 (dva piky, 3), 2,9 - 3,2 (m, 3),

3,3 - 3,5 (m, 2), 5,3 - 5,7 (široký signál, 1), 7,4

- 7,5 (m, 3), 7,9 - 8,0 (m, 1)

Príklad 67

168

SoT (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-((R*)-2-metylsulfinylf enyl) piperidino) propyl J-2-etyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu s kyselinou citrónovou.

1,02 g (3S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-[(lR)-2-etyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl]propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,94 g 4-((R)-2-metylsulfinylfenyl)piperidínu pri použití podobného spôsobu ako je opísané v príklade 1. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla, a prevedie sa na 1,11 g soli s kyselinou citrónovou, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 96 - 110 ’C.

[a] ⁵⁸ 4,0 ’ (koncentrácia = 1, etanol)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 569 (M+1)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,13 (t, 3, J=7), 2,7 (m,

23), 5,02 (d, 1, J = 3,4), 7,32 (m, 11)

Analýza pre C H Cl N 0 S.1,2C H 0 .l,0H 0:

vypočítané: 56,08 % C, 5,61 % H, 3,42 % N; nájdené: 56,06 % C, 5,22 % H, 3,57 % N.

Intermediárny 4-[(R*)-2-metylsulfinylfenyl)piperidin sa pripraví nasledovne:

a. l-benzyloxykarbonyl-4-[ (R*)-2-metylsulf inylfenyl Jpipeperidín

K roztoku 2,86 g (R)-(+)-l,l'-bi-2-naftolu v 100 ml tetrachlórmetánu sa pridá 33 ml izopropoxidu titaničitého a potom 0,39 ml vody. Zmes sa mieša počas 2 hodín, potom sa pridá roztok 5 g l-benzyloxykarbonyl-4-(2-metyltiofenyl)piperidínu (pripraveného ako je opísané v príklade 66, odstavec

f.) v 20 ml tetrachlórmetánu a následne 8 ml terc.butylhydroperoxidu. Výsledná reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín a chromatograficky vyčistí pri použití etylacetátu ako elučné

169 ho činidla, čím sa získajú 2 g zmesi enantiomérov v pomere 2:1, ako sa stanoví vysokotlakovou plynovou chromatografiou (HPLC). Tento materiál sa vyčistí frakčnou kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu, čím sa získa jediný enantiomér, o ktorom sa vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou stanoví, že je aspoň z 99 % enantiomérne čistý. Vysokotlaková kvapalinová chromatografia sa uskutočňovala na analytickej OD-kolóne (4,6 x 250 mm, katalógové číslo 7195-00, DIACEL Chemical Industries Limited, New York, New York, USA) pri použití etanolu ako elučného činidla, pri prietokovej rýchlosti 0,3 ml/minútu a detekcie UV-svetlom pri vlnovej dĺžke 254 nm. Retenčný čas hlavného enantioméru je 16,5 minúty a vedľajšieho enantioméru 17,5 minúty. Absolútna konfigurácia na sulfoxidovom centre nebola stanovená. Hlavný enantiomér z tejto prípravy bol označený l-benzyloxykarbonyl-4-[(R*)-2-metylsulfinylfenyl)piperidin. Teplota topenia produktu je 137 - 138 ’C, získalo sa 0,58 g produktu.

[a]_D = -98,6 ’ (koncentrácia = 0,73, etanol)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 368 (M+l)

NMR: 1,79 (m, 2), 2,71 (s, 3), 2,94 (m, 3), 4,36 (s, 2), 5,7 (s, 2), 7,64 (m, 9)

b. 4-[(R*)-2-metylsulfinylfenyl)piperidin

Roztok 0,55 g l-benzyloxykarbonyl-4-[(R*)-2-metylsulfinylfenyl]piperidínu v 12 ml kyseliny trifluóroctovej sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 30 minút. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje s éterom. Výsledný materiál sa vysuší pri zníženom tlaku, Čím sa získa 0,52 g piperidínu vo forme hygroskopickej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 224

NMR: 1,88 (m, 2) 2,2 (s, 3), 3,11 (m, 3), 3,57 (s, 2), 7,73 (m, 4)

170

Intermediámy l-benzyloxykarbonyl-4-[(R*)-2-metylsulfi nylfenyl)piperidin možno pripraviť nasledovne:

c. N-benzyloxykarbonyl-4-((R*)-2-metylsulfinylfenyl]pipe- ridín

K roztoku 3,4 ml dietyl-D-tartrátu v 50 ml dichlórmetánu sa pridá 3,0 ml izopropoxidu titaničitého a potom 0,18 ml vody. Výsledný roztok sa intenzívne mieša počas 30 minút, pridá sa 3,41 g N-benzyloxykarbonyl-4-(2-metyltiofenyl)piperidínu a zmes sa ochladí na teplotu -15 ’C. K reakčnej zmesi sa po kvapkách počas jednej minúty pridajú 2 ml terc.butylhydroperoxidu a zmes sa mieša pri teplote -15 ’C počas 40 hodín. Pridajú sa 4 ml vody a roztok sa intenzívne mieša počas 1 hodiny a prefiltruje sa cez vrstvu kremeliny. Filtrát sa mieša v 100 ml 5 % vodného hydroxidu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom a zmiešané organické vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa bezvodným síranom sodným a odparia, čím sa získa pevný produkt, ktorý sa vykryštalizuje z diizopropyléteru, čím sa získa 30 g N-benzyloxykarbonyl-4-[(R*)-2-metylsulfinylfenyl]piperidínu.

Príklad 68

Soľ (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-((S*)-2-metylsulfinylfenyl)piperidino)propyl-2-etyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu s kyselinou citrónovou

0,492 g (3S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-((lR)-2-etyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl]propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,43 g 4-[(S*)-2-metylsulfinylfenyl]piperidínu pri použití podobného spôsobu ako je opísaný v príklade 1. Výsledný materiál sa prevedie na 0,504 g soli s kyselinou citrónovou s teplotou topenia 163 - 179 ‘C.

[a)_D = 59 ’ (koncentrácia = 1, etanol)

171

Hmotnostná spektrometria: m/z = 569 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,13 (t, 3, J = 7), 2,85 (m, 23), 5,02 (d, 1, J = 3,4), 7,32 (m, 1)

Analýza pre C H Cl N 0 S.C H 0 .2,OH 0.

·* ^c 3χ 34 222 β β *7 2 vypočítané: 55,71 % C, 5,81 % H, 3,51 % N; nájdené: 55,76 % C, 5,60 % H, 3,51 % N.

Intermediárny 4-[(S*)-2-metylsulfinylfenyl]piperidín sa pripraví nasledovne:

a. N-benzyloxykarbonyl-4-[(S*)-2-metylsulfinylfenyl]piperidín

Pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 67 odstavec a., s tým rozdielom, že sa (R)-(+)-bi-2-naftol nahradí (S)-(-)-bi-2-naftolom, sa pripraví 0,6 g N-benzyloxykarbonyl-4-((S*)-2-metylsulf inylfenyl)piperidínu.

[a]_n = 97 ‘ (koncentrácia = 1,0, etanol)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 358 (M+l)

NMR: 1,78 (m, 4), 2,71 (S, 3), 2,92 (m, 3), 4,36 (s, 2), 5,17 (s, 2), 7,64 (m, 9)

b. 4-[(S*)-2-metylsulfinylfenyl]piperidín

Pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 67 odstavec b., sa 0,575 g N-benzyloxykarbonyl-4-[(S*)-2metylsulfinylfenyl]piperidínu prevedie na 0,56 g 4-[(S*)-2-mety lsulf inylf eny 1 ] piperidínu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 224 (M+l)

NMR: 1,88 (d, 2, J = 12), 2,2 (m, 4), 3,11 (m, 3), 3,57 (s,

2), 7,63 (m, 4)

172

Intermediárny N-benzyloxykarbonyl-4-[(S*)-2-metylsulfinylfenyl]piperidin sa môže alternatívne pripraviť nasledovne:

c. N-benzyloxykarbonyl-4-[(S*)-2-metylsulfinylfenyl]pipe- ridín

N-benzyloxykarbonyl-4-(2-metyltiofenyl)piperidin sa oxiduje pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 67 odstavec c., s tým rozdielom, že sa namiesto tam použitého diéty1-D-tartrátu použije dietyl-S-tartrát, čím sa získa N-benzyloxykarbonyl-4- [ (S*) - 2-metylsulf inylf enyl ] piperidin.

Príklad 69 (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(pyrid-3-yl)piperidino) propyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

Roztok 0,428 g (3S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-((lR)-2-metyl-3-ΟΧΟ-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,20 g 4-pyrid-3-ylpiperidínu, ako je opísané v príklade 8. Výsledný materiál sa chromatograficky nečistí, ale sa prevedie na hydrochlorid, čím sa získa 0,535 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 170 - 210 ’C.

[a)_o = 34 ’ (koncentrácia = 1,0, etanol)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 494 (M+l)

NMR: 2,12 (m, 4), 3,03 (s, 3), 3,69 (m, 7), 4,88 (m, 1), 6,96 (m, 1), 7,32 (m, 1), 7,49 (m, 2), 7,63 (m, 1), 7,92 (m, 2), 8,37 (m, 1), 8,81 (m, 2)

Analýza pre C H CÍN O.2HC1.H O:

vypočítané: 57,45 % C, 5,68 % H, 7,18 % N;

nájdené: 57,22 % C, 5,67 % H, 7,12 % N.

173

Intermediárny (3S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-[(ÍR)-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa syntetizuje ako je opísané v príklade 57 odstavce a. - d.

Príklad 70

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl]-6-chlór-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-chlór-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa podrobí redukčnej reakcii so 4-hydroxy-4-fenylpiperidínom pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 74, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 571 (M+l)

NMR: (vybrané signály)	7,70	(S, 1),	, 7	,49 -	7,	,58	(m, 4)	, 7,26 -
7,40 (m, 3), 7	,20 (d	, 1),	6,	87 (s,	r	1),	6,53	(d, 1),
4,62 (d, 1)
Analýza pre C H Cl 0	N .0,	25H 0: 2
vypočítané: 63,51	% C,	5,42 %	H,	5,11	%	N;
nájdené: 63,47	% c,	5,56 %	H,	5,09	%	N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-chlór-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa pripraví ako je opísané v príklade 99 odstavce a. - c.

Príklad 71

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl]-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol

0,6 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,344 g

174

4-hydroxy-4-fenylpiperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na hydrochlorid, čím sa získa 0,25 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 140 - 145 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 507 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,83 (široký signál, 2) 3,44 (s, 3), 5,49 (t, 1, J = 8), 7,16 - 7,75 (m, 12)

Analýza pre C H Cl N 0.1,OH O.l,0HCl:

φ vypočítané: 59,43 % C, 5,71 % H, 7,43 % N;

nájdené: 60,04 % C, 5,55 % H, 7,42 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-l-yl)propiónaldehyd sa pripraví ako je opísané nižšie:

a. 2-nitro-N-metylbenzamid

Použije sa podobný postup ako je opísaný v príklade 28 odstavec a. s tým rozdielom, že sa namiesto o-anizoylchloridu použije 9,23 g 2-nitrobenzoylchloridu, čím sa získa 8,26 g požadovaného 2-nitro-N-metylbenzamidu vo forme pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 181 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 3,01 (d, 3, J = 5), 5,91 (široký signál, 1), 7,49 - 7,69 (m, 3), 8,06 (dd, 1, J = 8, 1,2)

b. 2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol

K roztoku 8,26 g 2-nitro-N-benzylamidu v 50 ml metanolu sa pridá 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného a potom 9,8 g zinku a výsledná suspenzia sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 24 hodín. Na konci tohto času sa reakčná zmes prefiltruje a zvyšok sa premyje metanolom. Zmiešané filtráty

175 sa odparia, okyslia sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 7,0 a extrahujú dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší a odparí, čím sa získa materiál, ktorý sa suspenduje v 50 ml etylacetátu. Výsledná pevná látka sa prefiltruje, čím sa získa

1,57 g indazolu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 149 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 3,49 (s, 3), 7,23 (m, 2), 7,33 (široký signál, 1), 7,51 (m, 1), 7,84 (m, 1)

c. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl) but-3-enyl ]-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol

K roztoku 2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazolu v 20 ml dimetylformamidu sa pridá 0,16 g 60 % disperzie nátriumhydridu v oleji. Výsledná suspenzia sa mieša počas 1 hodiny a pridá sa k nej 1,08 g l-bróm-l-( 3,4-dichlórf enyl )but-3-énu. Reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín, zriedi sa vodou, extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 sa získa 0,769 g 3-[l-( 3,4-dichlórf enyl )but-3-enyl]-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazolu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 347 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,75 (m,2), 3,37 (s, 3), 5,05 (m, 2),

5,68 (m, 1), 6,98 (d, 1, J = 8), 7,15 - 7,26 (m, 2),

7,41 - 7,53 (m, 3), 7,83 (d, 1, J = 7,6)

d. 3—(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-l-ylJpropiónaldehyd

0,95 g 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazolu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec d. 0,6 g aldehydu sa použije bez čistenia.

176

Hmotnostná spektrometria: m/z = 349 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,74 (m, 1), 3,14 (ml), 3,34 (s, 3),

5,62 (m, 1), 6,87 (d, 1, J = 8,3), 7,22 (m, 2), 7,43 (m, 3), 7,85 (d, 1, J = 7,7)

Intermediárny l-bróm-l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-én sa pripraví nasledovne:

e. 1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-én-l-ol

K roztoku 22,68 g 3,4-dichlórbenzaldehydu v 200 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 ’C pridá 130 ml 1 M roztoku alylmagnézium-bromidu v étere. Reakčná zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu počas 16 hodín a vyleje sa do roztoku chloridu amónneho. Extrakciou etylacetátom, premytím organickej vrstvy roztokom chloridu sodného, vysušením a odparením sa získa materiál, ktorý sa chromatograficky vyčistí pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 5,04 g alkoholu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 217 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,1 (m, 1), 2,49 (m, 2), 4,71 (m, 1),

5,20 (m, 2), 5,76 (m, 1), 7,15 (m, 1), 7,47 - 7,67 (m,

2)

f. 1-metánsulfonyloxy-l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-én

Roztok l-( 3,4-dichlórfenyl)but-3-én-l-olu v dichlórmetáne sa ochladí na teplotu -5 ’C a pridá sa k nemu trietylamín a potom metánsulfonylchlorid. Reakčná zmes sa zohreje na laboratórnu teplotu a mieša sa počas 2 hodín. Zmes sa premyje 5 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej a roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa a odparí, čím sa získa metánsulfonyloxyzlúčenina. Tento materiál sa ďalej necharakterizuje a použije sa v nasledujúcom kroku.

177

g. 1-bróm-l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-én

K l-metánsulfonyloxy-l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-énu v acetóne sa pridá bromid lítny a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, odparí sa, zriedi sa éterom a premyje vodou. Vodná vrstva sa extrahuje éterom a organické vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného a odparia sa, čím sa získa olejovitá látka. Chromatografickým spracovaním pri použití hexánu ako elučného činidla sa získa materiál, ktorý sa destiluje pri zníženom tlaku, čím sa získa brómsubstituovaná zlúčenina s teplotou varu 75-85 ’C pri tlaku 67 Pa.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 199 (M-široký)

NMR (deuterochloroform): 2,92 (m, 2), 4,85 (t, 1, J = 7,5),

5,14 (m, 2), 5,67 (m, 1), 7,23 (m, 1), 7,40 - 7,48 (m,

2)

Príklad 72

3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propyl]-2-izopropyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

0,375 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-izopropyl—3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 0,177 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 8. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí a prevedie sa na hydrochlorid, čím sa získa 0,233 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 140 ’C.

Hmotnostná spektrometria: m/z — 537 (M+l)

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,3 (m, 3), 1,44 (m, 3), 3,7 (široký signál, 1), 3,95 (m, 1), 4,90 (m, 1), 6,69

- 7,95 (m, 12)

178

Analýza pre C H Cl N O .1,OH 0.1,OHC1:

^{Λ c} 31 34 222 * 2 ⁹ vypočítané: 62,89 % C, 6,30 % H, 4,73 % N;

nájdené: 63,15 % C, 6,16 % H, 4,78 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-izopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-m-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa pripraví ako je opísané nižšie:

a. N-izopropylbenzamid

Pre získanie 14,2 g amidu vo forme pevnej látky sa použije podobný postup ako je opísaný v príklade 28 odstavec

a. , s tým rozdielom, že sa namiesto 2-metoxybenzoylchloridu použije 14,05 g benzoylchloridu a namiesto metylamínu sa použije izopropylamín.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 164 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,27 (d, 1, J = 6,5), 4,30 (m, 1),

7,45 (m, 3), 7,76 (m, 2)

b. 3- [ 1- (3,4-dichlórf enyl) but-3-enyl ] -2-izopropyl-3-hydroxy-2,3-dihydroizoindol-l-ón

Použije sa podobný postup ako je opísaný v príklade 2 odstavec c., s tým rozdielom, že sa namiesto N-metylbenzamidu použije 4,1 g N-izopropylbenzamidu a použije sa teplota -40 ’C namiesto -15 ’C. Získaných 9,02 g surového produktu sa ďalej nečistí ani necharakterizuje a použije sa v nasledujúcom stupni.

c. 3-[1-(3,4-dichlórfenyl)-but-3-enyl]-2-izopropyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

9,02 g 3-[l-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2—izopropyl-3-hydroxy-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec c. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere

179 : 1 ako elučného činidla sa získa 4363 g des-hydroxyzlúčeniny.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 374 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 1,5 (m, 6), 2,72 (m, 1), 3,87 (m, 1),

4,75 (m, 1), 4,94 (m, 1), 5,17 (m, 1), 5,73 (m, 1),

6,57 (m, 1), 7,08 (m, 1), 7,15 - 7,82 (m, 5)

d. 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-izopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-

-ΙΗ-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

A ^w 0,374 g 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)but-3-enyl]-2-izopropyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 2 odstavec d. 0,375 g výsledného materiálu sa použije bez ďalšieho čistenia.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 376 (M+l)

Príklad 73 (3R*)-3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-( 4-hydroxy-4-fenylpiperidino) -propyl ] -2-metylizochinol-l-ón-hydrochlorid

2,94 g 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-l-oxoizochín-3-yl)-propiónaldehydu sa podrobí reakcii s 1,35 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidínu podobným spôsobom ako je opísaný v príklade

8. Výsledný materiál sa podrobí vysokotlakovej kvapalinovej chromatografii (HPLC) pri použití kolóny CHIRALCEL OD (vnútorný priemer 5 cm x 50 cm, dodáva firma DAICEL Chemical Industries Limited, Japonsko) pri použití zmesi hexánu, etanolu a acetonitrilu v pomere 60 : 40 : 2 ako elučného činidla pri rýchlosti prietoku 54 ml/minútu. Prvý izomér (0,47 g) sa prevedie na hydrochlorid, čím sa získa 0,42 g požadovaného (3R*)-3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-( 4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-propyl J-2-metylizochinol-l-ón-hydrochloridu, ktorý sa topí za rozkladu pri teplote 193 - 215 ‘C.

180 [α]_η = -80,8* (koncentrácia = 1,0, metanol)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 521 (M+l)

NMR (perdeuterometanol): 2,0 (d, 2, J =14), 2,3-2,7 (m,

4), 3,1 - 3,6 (m, 8), 4,46 (t, 1, J = 8), 7,1 (s, 1),

7,2 - 7,6 (m, 10), 7,7 - 7,8 (m, 2), 8,3 (d, 1, J = 8)

Analýza pre C H Cl N 0 .1,5H O.l,0HCl:

vypočítané: 61,6 % C, 5,86 % H, 4,79 % N; nájdené: 61,56 % C, 5,61 % H, 4,53 % N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-l-oxoizochín-3-yl)propiónaldehyd sa pripraví nasledovne:

a. 3-[1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(tetrahydropyrán-2-yloxy)propyl ]-3-hydroxy-2-metyl-3 ,4-dihydroizochinol-l-ón

Alkohol sa pripraví pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 1 odstavec c., s tým rozdielom, že sa namiesto N-metylbenzamidu použije 2,99 g N-metyl-2-metyl-benzamidu a namiesto butyllítia sa použije terc.butyllítium.

11,59 g reakčného produktu sa použije priamo v nasledujúcom stupni.

b. 3-(1-(3,4-dichlórfenyl-3-hydroxypropyl]-2-metylizochinol-l-ón

11,59 g 3-Cl—(3,4-dichlórfenyl)-3-(tetrahydropyrán-2-yloxy)propyl]-3-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydroizochinol-l-ónu sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 1 odstavce

d., g. Reakčný produkt sa chromatograficky vyčistí pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 0,7 g 3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-hydroxypropyl]-2-metyl-izochinol-l-ónu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 363 (M+l)

181

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,0 - 2,3 (m, 2), 2,6 - 3,5 (m, 5), 4,5 (m, 1), 4,7 (t, 1, J = 5), 6,8 (s 1), 7,2

- 7,7 (m, 6), 8,2 (d, 1, J = 8)

c. 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metyl-3-oxoizochin-l-yl)pro- piónaldehyd

2,74 g 3-(l-(3,4-dichlórfenyl)-3-hydroxypropylJ-2-metylizochinol-l-ónu sa oxiduje pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 1 odstavec f. Reakčný produkt (2,94 g) je kontaminovaný východiskovým materiálom, ale použije sa priamo pre nasledujúcu reakciu.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 360 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 2,5 - 3,8 (m, 5), 4,1 - 4,8 (m, 1),

6,5 - 6,6 (m, 1), 7,1 - 7,6 (m, 6), 8,4 (m, 1)

Príklad 74

3-(1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidino)propyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

K roztoku 0,3 g 3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehydu v 4 ml metanolu sa pridá 0,183 g 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperiínu a 0,06 ml kyseliny octovej. Zmes sa mieša počas 5 minút, potom sa pridá 0,063 g nátriumkyánborohydridu a zmes sa mieša počas 48 hodín. K reakčnej zmesi sa prileje 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Organický roztok sa vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa olejovitá látka. Táto olejovitá látka sa chromatograficky vyčistí pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 15 : 85 ako elučného činidla, čím sa získa čistá voľná zásada. Tento materiál sa rozpustí v 4 ml metanolu a pridá sa 0,094 g bezvodnej kyseliny citrónovej.

182

Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 0,33 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 491 (M+l)

NMR: (vybrané signály) 7,84 (d, 1), 7,63 (m, 1), 7,47 (2),

6,64 (d, 1), 6,29 (m, 3), 5,87 (d, 2)

Analýza pre C H ON.CHO.HO:

^{J C} 28 34 44 6 8 7 2 vypočítané: 58,28 % C, 6,32 % H, 7,99 % N;

nájdené: 58,13 % C, 6,22 % H, 7,73 % N.

Intermediárny 3-(3,4-metyléndioxyfenyl )-3-( 2-metyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa pripraví nasledovne:

a. Metylester 3,4-metyléndioxyfenyloctovej kyseliny

Roztok 10 g 3,4-metyléndioxyfenyloctovej kyseliny a 1 ml koncentrovanej kyseliny sírovej v 139 ml metanolu sa zohrieva pri teplote 60 ’C počas 12 hodín. K reakčnej zmesi sa prileje 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a rozpúšťadlo sa odparí. Výsledná olejovitá látka sa predestiluje (teplota varil 129 ’C pri tlaku 133 Pa), čím sa získa vyššie uvedený ester.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 195 (M+l)

b. Metylester 2-(3,4-metyléndioxyfenyl)pent-4-énovej kyseliny

K 11,7 ml l,0M roztoku lítium-bis(trimetylsilyl)amidu v hexáne s teplotou -78 ’C sa pridá roztok 2,05 g vyššie uvedeného esteru v 30 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas 1 hodiny, potom sa pridá 1 ml alylbromidu v 5 ml tetrahydrofuránu a roztok sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu. K reakčnej zmesi sa prileje nasýtený roztok chloridu amónneho a produkt sa extrahuje éterom. Éterový roztok sa premyje

183 vodou, vysuší sa a odparí. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi éteru a hexánu v pomere 5 : 95 ako elučného činidla sa získa 2,0 g metylesteru 2-(3,4-metyléndioxyfenyl-pent-4-énovej kyseliny.

Chromatografia na tenkej vrstve: R_£ = 0,5 (zmes éteru a hexánu v pomere 5 : 95)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 235 (M+l)

c. 3-(1-(3,4-metyléndioxyfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

K roztoku 3,51 g N-metylbenzamidu v 70 ml tetrahydrofuránu s teplotou -78 ’C sa pridá 21,3 ml 2,5 M roztoku n-butyllítia v hexáne, roztok sa zohreje na teplotu o ’C a mieša sa počas 1 hodiny. Roztok sa znova ochladí na teplotu -78 ’C a pridá sa k nemu roztok 6,0 g metylesteru 2-(3,4-metyléndioxyfenyl)pent-4-énovej kyseliny v 20 ml tetrahydrofuránu. Tento roztok sa mieša počas 2 hodín a potom sa zohreje na teplotu 0 ’C. K reakčnej zmesi sa prileje nasýtený roztok chloridu amónneho a produkt sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu amónneho, vodou a roztokom chloridu sodného. Roztok sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa kryštalický materiál, ktorý sa trituruje s éterom, izoluje sa a vysuší, čím sa získa 4,66 g hydroxyzlúčeniny.

Chromatografia na tenkej vrstve: R_f = 0,4 (zmes metanolu a dichlórmetánu v pomere 3 :97)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 338 (M+l)

K roztoku 9,2 g vyššie uvedenej hydroxyzlúčeniny v 38 ml kyseliny trifluóroctovej sa pridá 40 ml trietylsilylhydridu a

d. 3-(1-(3,4-metyléndioxyfenyl)but-3-enyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

184 výsledný roztok sa mieša počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí, výsledný materiál sa zriedi etylacetátom a premyje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitana sodného, vodou a roztokom chloridu sodného. Organické vrstvy sa vysušia a rozpúšťadlo sa odparí. Výsledný materiál sa chromatograficky vyčistí pri použití zmesi izopropanolu a hexánu v pomere 5 : 95 až 10 : 90 ako elučného činidla, čím sa získa 4,1 g des-hydroxyzlúčeniny.

Chromatografia na tenkej vrstve: R_e = a dichlórmetánu v pomere 3 : 97)

0,5 (zmes metanolu

Hmotnostná spektrometria: m/z = 322 (M+l)

e. 3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3-dihyd- roxy-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

K roztoku 0,35 g 3-(1-(3,4-metyléndioxyfenyl)but-3-enyl]-

2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu v 10 ml tetrahydrofuránu a 5 ml vody sa pridá 0,52 g jodistanu sodného, 0,1 ml 4 % roztoku oxidu osmičelého vo vode a výsledná zmes sa mieša počas 3 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje cez vrstvu kremeliny, zriedi sa etylacetátom a premyje sa nasýteným roztokom tiosíranu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného. Organické roztoky sa vysušia a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Chromatografickým spracovaním pri použití etylacetátu ako elučného činidla sa získa 0,3 g aldehydu.

Chromatografia na tenkej vrstve: R*. = 0,35 (etylacetát)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 324 (M+l)

Príklady 75-97

Pri použití podobných redukčných reakčných postupov ako je opísané v príklade 74, s tým rozdielom, že sa 3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-izoindol-l185

-yl)propiónaldehyd nahradí potrebným aldehydom a 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidin sa nahradí potrebným piperidínom, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Q² predstavuje 2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-ylovú skupinu, Q³ znamená atóm vodíka a symboly Q^x a Q⁴ majú nižšie uvedené významy.

Príklad 75

Q^x = 4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupina,

Q⁴ = 3,4-metyléndioxyfenylová skupina

Hmotnostná spektrometria: m/z = 526 (M+1)

NMR: (vybrané signály): 7	,80 (m,	2),	7,61 (t,	D, 7,51	(m, 2),
7,35 (m,3), 7,17	(m, 1)	, 6,	60 (d,	1), 6,33	(d, 3),
6,22 (s, 1), 5,86	(d, 2),	4,80	(d, 1)
Analýza pre C H 0 N .C	H 0 .0,	IH 0: 2
vypočítané: 62,03 %	C, 6,16	% H,	5,71 %	N;
nájdené: 62,10 %	C, 6,27	% H,	5,51 %	N.

Príklad 76

Q^x = 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidinoskupina,

Q⁴ = 4-chlórfenylová skupina

Hmotnostná spektrometria: m/z = 481 (M+1)

NMR: (vybrané signály): 7,88 (d, 1), 7,64 - 7,44 (m, 3), 7,10 (d, 2), 6,76 (d, 2), 4,81 (d, 1), 4,40 - 4,20 (m, 1)

Analýza pre C H O N Cl.C H 0 .1,25H O:

-^{1 r} 27 33 2 4 6 β 1 ' 2 vypočítané: 58,32 % C, 6,45 % H, 8,24 % N;

nájdené: 58,20 % C, 6,25 % H, 8,16 % N.

186

Príklad 77

Q¹ = 4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupina,

Q⁴ = 4-chlórfenylová skupina

Hmotnostná spektrometria: m/z = 516 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 7,91 (d, 1), 7,70 - 7,15 (m, 10), 6,87 (d, 2), 4,88 (d, 1), 3,65 - 3,57 (m, 3)

Analýza pre C H ONC1.CHO .0,20H 0: vypočítané: 62,43 % C, 6,00 % H, 5,90 % N;

nájdené: 62,19 % C, 5,96 % H, 5,76 % N.

Príklad 78

Q¹ = 4-hydroxy-4-fenylpiperidinoskupina,

Q⁴ = 4-chlórfenylová skupina

Hmotnostná spektrometria: m/z = 475 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 7,92 (d, 1), 7,66 (t, 1), 7,55 - 7,25 (m, 9), 7,16 (d, 2), 6,85 (d, 2), 4,88 (d, 1), 3,68

- 3,52 (m, 4)

Analýza pre C H 0 N Cl.C H 0 .0,20H 0:

3 2» 2 2 ^5 8 7 2 vypočítané: 62,67 % C, 5,92 % H, 4,18 % N; nájdené: 62,27 % C, 5,85 % H, 4,03 % N.

Príklad 79

Q^x = 4—(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidinoskupina, Q⁴ = 4-brómfenylová skupina

Hmotnostná spektrometria: m/z = 525 (M+l)

187

NMR: (vybrané signály): 7,87 (d,	D, 7,	65 (t,	1), 7,50	(m,
2), 7,26 (d, 2), 6,72 (d, 2)	, 6,24	(S, 1),	4,84 (d,	1)
Analýza pre C H ON Br.CHO.0,2	:5H 0: 2
vypočítané: 54,89 % C, 5,79 %	H, 7,76	% N;
nájdené: 54,72 % C, 5,85 %	H, 7,69	% N.

Príklad 80

Q¹ = 4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupina,

Q⁴ = 4-brómfenylová skupina

Hmotnostná spektrometria: m/z = 560 (M+1)

NMR: (vybrané signály): 7,98 (s, 1), 7,84 (d, 1), 7,62 (m,

1), 7,49 (m, 2), 7,34 - 7,20 (m, 7), 6,74 (d, 2),

4,83 (d, 1)

Analýza pre C H O N Br.C H 0 .0,25H 0:

«* ^c 31 34 2 3 β Q “7 ⁹ 2 vypočítané: 58,69 % C, 5,66 % H, 5,55 % N; nájdené: 58,30 % C, 5,60 % H, 5,53 % N.

Príklad 81

Q^x = 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidinoskupina,

Q⁴ = 4-trifluórmetylfenylová skupina

Hmotnostná spektrometria: m/z = 515 (M+1)

Analýza pre C H 0 N F .C H O .0,5H O:

vypočítané: 57,05 % C, 5,91 % H, 7,82 % N;

nájdené: 56,83 % C, 5,85 % H, 7,60 % N.

Príklad 82

188

Q¹ = 4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupina,

Q⁴ = 4-trifluórmetylfenylová skupina

Hmotnostná spektrometria: m/z = 550 (M+l)

Analýza pre C H ONF.CHO .0,25H O: vypočítané: 61,16 % C, 5,74 % H, 5,63 % N; nájdené: 60,97 % C, 5,83 % H, 5,62 % N.

Príklad 83

Q¹ = 4-hydroxy-4-fenylpiperidinoskupina,

Q⁴ = 4-trifluórmetylfenylová skupina

Hmotnostná spektrometria: m/z = 509 (M+l)

Analýza pre C H ONF.CHO.O,5HO: vypočítané: 60,93 % C, 5,68 % H, 3,95 % N; nájdené: 60,85 % C, 5,74 % H, 3,92 % N.

Príklad 84

Q¹ = 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidinoskupina,

Q⁴ = 3-chlórfenylová skupina izolovaný vo forme voľnej zásady

Hmotnostná spektrometria: m/z = 509 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 7,71 (d, 1), 7,53 - 7,63 (m, 2), 7,47 (t, 1), 7,08 (d, 1), 6,99 (t, 1), 6,72 (s, 1), 6,60 (d, 1), 4,62 (d, 1)

Analýza pre C H 0 N C1.0,5H 0:

vypočítané: 66,18 % C, 6,99 % H, 11,43 % N;

nájdené: 66,23 % C, 6,80 % H, 11,56 % N.

189

Príklad 85

Q^x = 4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupina,

Q⁴ = 3-chlórfenylová skupina

Hmotnostná spektrometria: m/z = 544 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 7,88 (d, 1), 7,69 (d, 1), 7,59 (d,

1) , 7,50 (t, 1), 7,23 - 7,42 (m, 5), 7,04 - 7,12 (m,

2) , 6,71 (m, 2), 4,92 (d, 1)

Analýza pre C H 0 N Cl.C H O . 0,5H O:

vypočítané: 61,96 % C, 6,04 % H, 5,86 % N; nájdené: 61,76 % C, 6,20 % H, 5,56 % N.

Príklad 86

Q^x = 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidinoskupina,

Q⁴ = 3,4-difluórfenylová skupina

Hmotnostná spektrometria: m/z = 483 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 7,81 (d, 1), 7,62 (dt, 1), 7,45 (m,

2), 7,09 (m, 2), 6,73 (m, 1), 6,69 (široký S, 1), 4,82 (d, 1)

Analýza pre C H ONF.CHO . 0,7HO:

^{Λ C} 2*7 32 2 4 2 08*7 ⁹ 2 vypočítané: 57,66 % C, 6,07 % H, 8,15 % N;

nájdené: 57,59 % C, 6,07 % H, 8,15 % N.

Príklad 87

Q^x = 4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupina,

Q⁴ = 3,4-difluórfenylová skupina

Hmotnostná spektrometria: m/z = 518 (M+l)

190

NMR: (vybrané signály): 7,80 (dd, 2), 7,60 (t, 1), 7,48 (m,

2), 7,09 (m, 2), 6,73 (m, 1), 6,69 (široký s, 12),

4,82 (d, 1)

Analýza pre C H ONF.CHO .0,5H O:

vypočítané: 61,83 % C, 5,89 % H, 5,84 % N;

nájdené: 61,78 % C, 6,01 % H, 5,56 % N.

Príklad 88

Q^x = 4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupina,

Q⁴ = 4-metoxyfenylová skupina

Hmotnostná spektrometria: m/z = 512 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 8,03 (s, 1), 7,85 (d, 1), 7,60 (m,

1), 7,48 (m, 2), 7,32 (m, 3), 7,21 (m, 1), 6,64 (m,

4), 4,80 (d, 1)

Analýza pre C H O N .C H 0 .0,7H 0: vypočítané: 63,71 % C, 6,52 % H, 5,86 % N; nájdené: 63,67 % C, 6,47 % H, 5,74 % N.

Príklad 89

Q^x = 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidinoskupina,

Q⁴ = 2,4-dichlórfenylová skupina

Hmotnostná spektrometria: m/z = 515 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 7,81 (d, 1), 7,51 - 7,70 (m, 4), 7,15 (dd, 1), 6,75 (d, 1), 6,23 (široký s, 1), 4,88 (d, 1),

3,99 - 4,13 (m, 2)

Analýza pre C H ONC1.CHO . l,0H O:

·* ^c 2*7 32 24 2 β Ô 7 ^r 2 vypočítané: 54,62 % C, 5,83 % H, 7,72 % N;

191 nájdené: 54,68 % C, 5,66 % H, 7,74 % N.

Príklad 90

Q¹ = 4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupina,

Q⁴ = 2,4-dichlórfenylová skupina

Hmotnostná spektrometria: m/z = 550 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 7,51 - 7,95 (m, 6), 7,18 - 7,35 (m,

7), 6,88 (d, 1), 4,88 (d, 1), 4,00 -^4,04 (m, 1)

Analýza pre C H O N Cl .G H 0 .0,7H 0: vypočítané: 58,42 % C, 5,69 % H, 5,52 % N; nájdené: 58,40 % C, 5,54 % H, 5,84 % N.

Príklad 91

Q^x = 4-(2-oxopiperidino)piperidinoskupina,

Q⁴ = 4-metoxykarbonylfenylová skupina

Hmotnostná spektrometria: m/z = 504 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 7,86 (d, 1), 7,62 (m, 3), 7,45 (d, 2),

6,91 (d, 2), 4,87 (d, 1), 4,36 (široký t, 1)

Analýza pre CHON.l,0CHO.l,0HO:

vypočítané: 59,97 % C, 6,57 % H, 5,73 % N;

nájdené: 59,78 % C, 6,30 % H, 5,84 % N.

Príklad 92

Q^x = 4-(2-oxoperhydropirimidín-l-yl)piperidinoskupina, Q⁴ = 3-trifluórmetylfenylová skupina

192

Analýza pre C H F N O .1,OC H O .0,25H O:

** ^c 28 33 342 6 & 7 ' 2 vypočítané: 57,41 % C, 5,88 % H, 7,87 % N;

nájdené: 57,29 % C, 5,95 % H, 7,56 % N.

Príklad 93

Q¹ = 4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupina,

Q⁴ = 3-trifluórmetylfenylová skupina

Analýza pre CH F N O .1,OC H O .0,5H O: vypočítané: 60,79 % C, 5,77 % H, 5,57 % N; nájdené: 61,02 % C, 5,65 % H, 5,88 % N.

Príklad 94

Q¹ = 4-hydroxy-4-fenylpiperidinoskupina,

Q⁴ = 3-trifluórmetylfenylová skupina

Analýza pre C H F N O .l,0C H O .0,5H O: vypočítané: 60,92 % C, 5,68 % H, 3,94 % N; nájdené: 60,65 % C, 5,89 % H, 3,65 % N.

Príklad 95

Q^x = 4-(2-oxoperhydropirimidín-l-yl)piperidinoskupina, Q⁴ = 3,4-dimetylfenylová skupina

Analýza pre C H N O .1,2C H O .1,OH O:

9 3 β 4 2 6 8 7 2 vypočítané: 60,12 % C, 6,91 % H, 7,74 % N; nájdené: 60,21 % C, 6,95 % H, 7,96 % N.

Príklad 96

Q¹ = 4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupina,

193

Q⁴ = 3,4-dimetylfenylová skupina

Analýza pre C H N O .l,0C HO .0,8H O: 3 3 3 9 3 2 6 S 7 2 vypočítané: 65,40 % C, 6,83 % H, 5,86 % N;

nájdené:

65,56 % C, 6,99 % H, 5,61 % N.

Príklad 97

Q¹ = 4-(2~oxoperhydropirimidín-l-yl)piperidinoskupina,

Q⁴ = 4-metoxyfenylová skupina

Analýza pre C H NO.l,0CH0.1,7HO:

8 3 6 4 3 6 8 7 2 vypočítané: 58,39 % C, 6,83 % H, 8,01 % N;

nájdené:

58,02 % C, 6,75 % H, 7,80 % N.

Intermediárne aldehydy pre príklady 75 - 97 sa pripravia použitím podobného postupu ako je opísaný v príklade 74, odstavcoch a. - e., s tým, že sa 3,4-metyléndioxyfenyloctová kyselina použitá v príklade 74 odstavci a. nahradí potrebnou kyselinou.

Príklad 98

3- [ 1- (4-metoxykarbonylf enyl) -3- (4- (2-oxoperhydropyrimidín-1-yl) piperidino) propyl ] -2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónhydrochlorid

3-(4-metoxykarbonylfenyl)-3-( 2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd a 4-(2-oxoperhydropyrimidín-1-yl)piperidin sa podrobí redukčnej reakcii pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 74, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 505 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 7,87 (d, 1), 7,64 (m, 3), 7,45 (d, 2),

194

6,91 (d, 2), 6,24 (široký s, 1), 4,87 (d, 1), 4,18 (m, 1)

Analýza pre C H ΟΝ.Ι,ΟΟΗΟ.Ι,ΟΗΟ:

vypočítané: 58,81 % C, 6,48 % H, 7,83 % N; nájdené: 58,62 % C, 6,21 % H, 7,81 % N.

Intermediámy 3-(4-metoxykarbonylfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa pripraví nasledovne :

a. 3-(1-(4-hydroxyfenyl)but-3-enyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

K roztoku 0,56 g 3-[l-(4-metoxyfenyl)but-3-enyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu v 6 ml dichlórmetánu s teplotou 0 ’C sa pridá 1,82 ml bromidu boritého, roztok sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu a mieša sa počas 12 hodín. K reakčnej zmesi sa prileje voda a produkt sa extrahuje etylacetátom. Organická časť sa premyje 1 N hydroxidom sodným, vodná vrstva sa oddelí a okyslí sa na pH 5 pridaním 1 N kyseliny kyseliny chlorovodíkovej. Tento roztok sa extrahuje etylacetátom, organická časť sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí. Výsledná hmota státím kryštalizuje, čím sa získa 0,15 g alkoholu vo forme bielej pevnej látky.

Chromatografia na tenkej vrstve: R_£ = 0,25 (zmes etylacetátu a hexánu v pomere 1:1)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 294 (M+l)

b. 3-(1-(4-trifluórmetylsulfonyloxyfenyl)but-3-enyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

K roztoku 0,77 g vyššie uvedeného alkoholu v 25 ml dichlórmetánu sa pridá 1,22 g N-fenyltrifluórmetánsulfónimidu a

0,47 ml trietylamínu a reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín.

Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatograficky vyčistí pri

195 použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 1,0 g trifluórmetánsulfonátu.

Chromatografia na tenkej vrstve: R_ŕ = 0,40 (zmes etylacetátu a hexánu v pomere 1:1)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 426 (M+l)

c. 3-(1-(4-metoxykarbonylfenyl)but-3-enyl]-2-metyl-2,3-di- hydroizoindol-l-ón

Roztok 0,95 g vyššie

0,2 g bis(difenylfosfinyl)propánu, 0,8 ml paládium-acetátu a 10 ml dimetylsulfoxidu umiestni do atmosféry teplotu 70 ’C počas etylacetátom a premyje Organická vrstva sa odparením. Produkt sa < etylacetátu a hexánu v pomere sa získa 0,37 g metylesteru.

uvedeného trifluórmetánsulfonátu, trietylamínu, 0,1 g v 20 ml metanolu sa a zohrieva sa na

Reakčná zmes sa zriedi roztokom chloridu sodného, rozpúšťadlo sa odstráni oxidu uhoľnatého hodín.

sa vodou a vysuší a chromatograficky vyčistí použitím zmesi 1 : 1 ako elučného činidla, čím

Chromatografia na tenkej tátu a hexánu v pomere 1:1) vrstve: = 0,45 (zmes etylaceHmotnostná spektrometria: m/z = 336 (M+l)

d. 3-(4-metoxykarbonylfenyl)-3-(2-metyl-3-oxo-2,3-dihydro- xy-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

3-(1-(4-metoxykarbonylfenyl)but-3-enyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 74, odstavci e., čím sa získa vyššie uvedený aldehyd.

Chromatografia na tenkej vrstve: R^ = 0,35 (zmes etylacetátu a hexánu v pomere 3:1)

196

Hmotnostná spektrometria: m/z = 338 (M+l)

Príklad 99

3-(1-(3,4-dichlórf enyl )-3-(4-( 2-oxoperhydropyrimidín-l-yl) piperidino) propyl ]-6-chlór-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

3- (3,4-dichlórf enyl) -3- (5-chlór-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd a 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidin sa podrobí redukčnej reakcii pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklad 74, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 577 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 7,70 (s, 1), 7,54 (s, 2), 7,13 (d, 1),

6,84 (s, 1), 6,49 (d, 1), 4,60 (d, 1), 4,55 (S,1)

Analýza pre C H Cl 0 N .0,5H O:

vypočítané: 58,02 % C, 5,77 % H, 10,02 %N;

nájdené: 58,22 % C, 5,79 % H, 9,79 %N.

Intermediárny 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(5-chlór-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd sa pripraví nasledovne:

a. 3-(1-(3,4-dichlórf enyl) but-3-enyl ] -6-chlór-3-hydroxy-2-mety1-2,3-dihydroizoindol-l-ón

Tento alkohol sa pripraví použitím podobného postupu ako je opísaný v príklade 74, odstavci c., s tým rozdielom, že sa N-metylbenzamid nahradí N-metyl-2-bróm-5-chlórbenzamidom.

Chromatografia na tenkej vrstve: R_£ = 0,45 (zmes hexánu a izopropanolu v pomere 90 : 10)

197

Hmotnostná spektrometria: m/z = 396 (M+l)

b. 3- [ 1- (3,4-dichlórf enyl) but-3-enyl ] -6-chlór-2-metyl-2,3-dihydroizoindo1-1-ón

Vyššie uvedený alkohol sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 74, odstavci d., čím sa získa des-hydroxyzlúčenina.

Chromatografia na tenkej vrstve: R_£ = 0,36 (zmes hexánu a izopropanolu v pomere 90 : 10)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 380 (M+l)

c. 3—( 3,4-dichlórfenyl )-3-( 5-chlór-2-metyl-3-oxo-2,3-di- hydroxy-lH-izoindol-l-yl) propiónaldehyd

Uvedená des-hydroxyzlúčenina sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 74, odstavci e., čím sa získa vyššie uvedený aldehyd.

Chromatografia na tenkej vrstve: R_£ =0,1 (zmes hexánu a izopropanolu v pomere 90 : 10)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 382 (M+l)

Príklad 100

3-[l-( 3,4-dichlórf enyl )-3-( 4-acetamido-4-f enylpiperidino) propyl ] -6-chlór-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-hydrochlorid

3—( 3,4-dichlórfenyl)-3-(5-chlór-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-izoindol-l-yl) propiónaldehyd sa podrobí redukčnej reakcii so 4-acetamido-4-fenylpiperidínom pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklad 74, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.

198

Hmotnostná spektrometria: m/z = 584 (M+l)

NMR: (vybrané signály): 7,71 (s, 1), 7,54 (s, 2), 7,21 - 7,41 (m, 5), 7,16 (d, 1), 6,87 (s, 1), 6,53 (d, 1), 5,46 (s, D

Analýza pre C H C1 0 N .0,5H 0:

^{Λ c} 31 32 323 ⁹ 2 vypočítané: 62,69 % C, 5,60 % H, 7,07 % N; nájdené: 62,73 % C, 5,50 % H, 7,00 % N.

Príklad 101 (3R*)—3—[(1S*)—1—(4-bróm-3-chlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidino)propyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-citrát (3S*)-3-(4-bróm-3-chlórfenyl)-3-((ÍR*)-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd a 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidin sa podrobí redukčnej reakcii pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklad 74, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve, vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 105 ‘C.

Chromatografia na tenkej vrstve (voľná zásada): R_£ = 0,44 (zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 9:1)

NMR: (vybrané signály): 4,26 (m, 1), 4,84 (d, 1), 6,28 (s, 1),

6,65 (d, 1), 6,92 (d, 1), 7,49 (m, 3), 7,64 (m, 1),

7,90 (d, 1)

Hmotnostná spektrometria (chemická ionizácia, metán): m/z =

561 (M+l)

Analýza pre C H BrCIN 0 .l,0C H 0 .l,0H O:

vypočítané: 51,47 % C, 5,49 % H, 7,28 % N;

nájdené: 51,53 % C, 5,53 % H, 6,79 % N.

199

a. Metylester 2-(4-bróm-3-chlórfenyl)pent-4-énovej kyseliny

Pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 74, odstavci b., s tým rozdielom, že sa metylester 3,4-metyléndioxyfenyloctovej kyseliny nahradí metylesterom 4-bróm-3-chlór-fenyloctovej kyseliny (O.K. Behens a kol., US patent 2 479 295 (1949)) sa pripraví uvedená vinylová zlúčenina.

Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a etylacetátu s gradientom 100 : 0 - 95 : 5 ako elučného činidla, sa získa žltá olejovitá látka.

Chromatografia na tenkej vrstve: = 0,32 (zmes hexánu a etylacetátu v pomere 95 : 5)

NMR: (vybrané signály): 2,45 (m, 1), 2,71 (m, 1), 3,85 (t, 1),

4,99 (m, 1) 5,67 (m, 1), 7,22 (dd, 1), 7,58 (d, 1),

7,72 (d, 1)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 305 (M+l)

b. (3*)-3-[(1*)-1-(4-bróm-3-chlórfenyl)but-3-enylJ-3-hyd- roxy-2-mety1-2,3-dihydroizoindol-l-ón

Pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 74, odstavci c. sa pripraví vyššie uvedený alkohol. Chromatografickým spracovaním použitím zmesi hexánu a etyléteru v pomere 9:1, potom hexánu a izopropanolu v pomere 93 : 7 a potom hexánu a izopropanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla sa získa požadovaný syn-diastereomér, ktorý sa označí (3*)-3-[(1*)-1-(4-bróm-3-chlórfenyl)but-3-enyl]-3-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón, vo forme lepivej pevnej látky.

Chromatografia na tenkej vrstve: R_£ = 0,26 (zmes hexánu a izopropanolu v pomere 9:1)

NMR sa stanoví zmes syn- a anti-diastereoméru v pomere 3 : 1

200

Hmotnostná spektrometria: m/z = 408 (M+l)

Anti-diastereomér má =0,31 (zmes hexánu a izopropanolu v pomere 9:1)

c. (3R*)-3-((1S*)-1-(4-bróm-3-chlórfenyl)but-3-enyl]-2-me- tyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón

Vyššie uvedený alkohol sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 74, odstavci d., čím sa získa des-hydroxyzlúčenina. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla sa získa syn-zlúčenina vo forme viskóznej žltej olejovitej látky.

Chromatografia na tenkej vrstve: R_f = a izopropanolu v pomere 9:1)

0,19 (zmes hexánu

NMR: 2,72 (m, 2), 3,04 (s, 3), 3,70 (m, 1), 4,84 - 5,15 (m,

3), 5,73 (m, 1) 6,64 (dd, 1), 6,95 (d, 1), 7,40 - 7,66 (m, 4), 7,84 (d, 1)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 392 (M+l)

d. (3S*)-3-(4-bróm-3-chlórfenyl)-3-((ÍR*)-2-metyl-3-oxo-

-2,3-dihydroxy-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd

Uvedená des-hydroxyzlúčenina sa podrobí podobnému postupu ako je opísaný v príklade 74, odstavci e., čím sa získa vyššie uvedený aldehyd. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi hexánu a izopropanolu v pomere 9:1 ako elučného činidla sa získa lepivá pevná látka.

Chromatografia na tenkej vrstve: R_£ = 0,07 (zmes hexánu a izopropanolu v pomere 9:1)

NMR: 3,03 (s, 3), 3,12 - 3,18 (m, 2), 4,02 - 4,13 (m, 1),

4,85 (d, 1), 6,75 (dd, 1), 7,05 (d, 1), 7,43 - 7,66 (m,

4), 7,85 (d, 1), 9,65 (s, 1)

201

Hmotnostná spektrometria: m/z = 394 (M+l)

Príklad 102 (3R*)-3-((1S*)-1-(4-bróm-3-chlórfenyl)-3-(4-(2-oxopiperidino)piperidino)propyl]-2-mety1-2,3-dihydroizoindol-l-ón-citrát ( 3 S *)-3-(4-bróm-3-chlórfenyl)-3-((ÍR*)-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd a 4-(2-oxopiperidino) piperidin sa podrobí redukčnej reakcii pri použití φ podobného postupu ako je opísaný v príklade 74, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 115 - 120 ’C.

NMR: (vybrané signály): 4,39 (m, 1), 4,86 (d, 1), 6,65 (d, 1),

6,93 (s, 1), 7,50 (m, 3), 7,67 (m, 1), 7,88 (d, 1)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 560 (M+l)

Analýza pre C H BrCIN 0 .l,0C H 0 .l,0H 0:

vypočítané: 53,10 % C, 5,64 % H, 4,61 % N; nájdené: 53,09 % C, 5,46 % H, 4,99 % N.

Príklad 103 (3R*)-3-((1S*)-1-(4-bróm-3-chlórfenyl)-3-(4-(2-oxopiperidino)-4-(metylaminokarbonyl)piperidinopropyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-citrát (3S*)-3-(4-bróm-3-chlórfenyl)-3-((ÍR*)-2-metyl-3-oxo-2,3-dihydroxy-lH-izoindol-l-yl)propiónaldehyd a 4-(2-oxopiperidino )-4-metylaminokarbonyl)piperidin sa podrobí redukčnej reakcii pri použití podobného postupu ako je opísaný v príklade 74, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 130 - 135 ’C.

202

NMR: (vybrané signály): 4,84 (d, 1), 6,68 (d, 1), 6,93 (s, 1),

7,45 (m, 3), 7,66 (m, 1), 7,85 (d, 1)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 617 (M+l)

Analýza pre C H BrCIN 0 ,l,05C H 0 .0,75H 0: vypočítané: 52,45 % C, 5,57 % H, 6,74 % N; nájdené: 52,84 % C, 5,67 % H, 6,58 % N.

Príklad 104 (3R*)-3-[(1S*)-1-(4-bifenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidino)propyl]-2-mety1-2,3-dihydroizoindol-l-ón-citrát

K zmesi 0,50 g (3R*)-3-[(lS*)-l-(4-brómfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl)piperidino)propyl]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu (príklad 79), 0,03 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia, 1,5 ml 2 M vodného uhličitanu sodného a 3 ml toluénu sa za intenzívneho miešania pridá roztok 0,13 g fenylboronovej kyseliny v minimálnom množstve 95 % etanolu. Zmes sa za miešania zohrieva pri teplote 90 - 95 ’C počas 6 hodín, ochladí sa, vyleje sa do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a odparí. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu s gradientom 95 : 5 - 90 : 10 ako elučného činidla sa získa 0,22 g voľnej zásady zlúčeniny uvedenej v názve. Citrát sa pripraví v metanole, rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa trituruje s etyléterom, éter sa oddestiluje a spracovávanie sa opakuje, čím sa získa 0,20 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 150 ‘C.

NMR: (vybrané signály): 4,19 (m, 1), 4,85 (d, 1), 6,23 (široký s, 1), 6,85 (d, 2), 7,29 - 7,67 (m, 10), 7,89 (d, 1)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 523 (M+l)

203

Analýza pre C H N O .1,OC H 0 .2,OH O:

vypočítané: 62,39 % C, 6,71 % H, 7,46 % N;

nájdené: 62,41 % C, 6,51 % H, 7,52 % N.

Príklad 105 (3R*)-3-( (1S* )-1-( 4-metyltiofenyl)-3-( 4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl) piper idino) propyl ] -2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón-citrát

Zmes 0,50 g (3R*)-3-((1S*)-1-(4-brómfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl) piperidino) propyl ] -2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ónu (príklad 79), 0,11 g tiometoxidu sodného,

0,04 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia a 5 ml n-butanolu sa za miešania zohrieva cez noc do varu pod spätným chladičom. Ochladená zmes sa prefiltruje pri podtlaku cez vrstvu celitu, k filtrátu sa pridá voda a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a odparí. Chromatografickým spracovaním pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu s gradientom 95 : 5 - 90 : 10 ako elučného činidla sa získa 0,13 g voľnej zásady zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo hnedej pevnej látky. Citrát sa pripraví v metanole, rozpúštadlo sa odparí, zvyšok sa trituruje s etyléterom, éter sa oddestiluje a spracovávanie sa opakuje, čím sa získa 0,14 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo hnedej pevnej látky, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 140 ’C.

NMR sa stanoví, že nastala určitá izomerizácia, vybrané signály: 4,15 (širokým), 4,82 (m), 6,24 (široký s), 6,68 (d), 6,76 (d), 6,92 (d), 7,06 (d), 7,20 (s), 7,26

- 7,63 (m), 7,86 (d)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 493 (M+l)

Analýza pre C H N O S.1,OC H 0 .l,0H 0: 283642 687 2 vypočítané: 58,11 % C, 6,60 % H, 7,97 % N; nájdené: 58,37 % C, 6,41 % H, 7,97 % N.

204

Príklad 106 (3S*)-3-(1-(3,4-dichlórf enyl )-3-( 4-hydroxy-4-fenylpiperidino) propyl ] -2-metylizochinol-l-ón-hydrochlorid

Druhý izomér vymytý z OD-kolóny v príklade 73 sa prevedie na hydrochlorid, čím sa získa 0,41 g požadovaného (3R*)-3-(1- (3,4-dichlórf enyl )-3-( 4-hydroxy-4-f enylpiperidino) propyl ] -2-metylizochinol-l-ón-hydrochloridu, ktorý sa topí za rozkladu pri teplote 193 - 215 ”C.

[a]_D = 80 (koncentrácia = 1,0, metanol)

NMR (perdeuterometanol): 2,0 (d, 2, J = 14), 2,3 - 2,5 (m, 3),

2.7 (m, 1), 3,2 (m, 1), 3 „3 - 3,6 (m, 8), 4,5 (t, 1, J ⁼ 8), 7,0 (s, 1), 7,2 — 7,4 (m, 4), 7,5 — 7,69 (m, 5),

7.8 (m, 2), 8,3 (d, 1, J =8)

Analýza pre C H CÍN 0 .l,0H 0. l,0HCl:

vypočítané: 62,56 % C, 5,77 % H, 4,86 % N; nájdené: 62,72 % C, 5,74 % H, 4,67 % N.

Vo všeobecnosti sa môže diastereomérna zmes zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII chromatograficky rozdelit za získania syn-diastereoméru všeobecného vzorca XIX a anti-diastereoméru všeobecného vzorca XX, ako je znázornené na schéme III. Medziprodukty všeobecného vzorca XIX alebo XX sa môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca I, pričom sa zachováva synalebo anti-stereochemické usporiadanie. Všeobecne je v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Q² predstavuje zvyšok všeobecného vzorca Ha, v ktorom M¹ znamená skupinu -CH-, výhodný syn-diastereomér. Vo vyššie uvedených príkladoch boli zlúčeniny z príkladov 9-27, 31 - 36, 39-46, 48-55, 60 65, 70 a 74 - 105 pripravené ako syn-diastereomér, zlúčenina z príkladu 56 bola pripravená ako anti-diastereomér a zlúčeniny z príkladov 28 - 30, 47 a 72 boli pripravené ako zmes syna anti-diastereomérov.

205

Schéma III

XX

XIX

206

Pľ Mi- &

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Cyklické amidové deriváty všeobecného vzorca I

(I) v ktorom

Q¹ predstavuje zvyšok (naviazaný cez symbol Z) vybraný zo skupiny zahrňujúcej zvyšky všeobecných vzorcov la, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ij a Ik.

(Ia)

_Rca

207

(Id)

(Ie)

(If)

(Ig)

208

(Ih)

(Ik) pričom vo zvyšku všeobecného vzorca la, v ktorom Z znamená atóm dusíka,

R^a“ predstavuje zvyšok Ar alebo Het,

R^ato znamená atóm vodíka a

R^ac predstavuje atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu, alebo R^a<= spoločne s R^ata a prítomnou väzbou uhlík-uhlík tvoria dvojitú väzbu,

209

R“° a R“*³ spoločne tvoria dvojväzný zvyšok -(CH kde

J j je celé číslo od 1 do 5,

R“^to a R^Ä<= spoločne tvoria dvojväzný zvyšok “(CH ) -, kde k je celé číslo od 2 do 6,

R^ato a R^ac spoločne znamenajú oxoskupinu alebo dialkylaminoalkoxyoxyiminoskupinu všeobecného vzorca =N-O-(CH ) -NR^aeR“^ŕ, kde q

q je celé číslo 2 alebo 3, a

R“^e a R“^f nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo zvyšok NR“^eR“^£ znamená pyrolidinoskupinu, piperidonoskupinu alebo morfolinoskupinu, a predstavuje atóm dusíka alebo skupinu CR“^a, kde

R^ac3 znamená atóm vodíka, alebo R^ad spoločne s R^acs a prítomnou väzbou uhlík-uhlík tvorí dvojitú väzbu, vo zvyšku všeobecného vzorca Ib, v ktorom Z znamená atóm dusíka,

Z^fa predstavuje substituovanú iminoskupinu R^to“N alebo R^to“CH N, kde

R^to“ znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, zvyšok Ar alebo Het, alebo Z^to znamená disubstituovanú metylénovú skupinu R^toto(CH ) -C-R^to<=, kde ' 2 ' p '

210

predstavuje zvyšok Ar alebo Het, je celé číslo 0 alebo 1, a znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu COOR^to<ä, pričom

R^to<a predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupinu, skupinu NR^toeR^to£ alebo SR^facJ, pričom symboly R^toe a R^to£ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo zvyšok NR^toeR^to±? znamená pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu alebo morfolinoskupinu, a

R^to<? predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, _Rb«= tvorí dvojitú väzbu medzi atómom uhlíka, na ktorý je naviazaný a susediacim atómom uhlíka v piperidínovom kruhu, alebo Z^to znamená disubstituovanú metylénovú skupinu R^toh*CR^toX, ktorá tvorí spirocyklický kruh, kde predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je cez dvojväzný zvyšok X^to naviazaný v orto polohe spojená s R^toi, pričom fenylová skupina R^tolx môže niesť ďalší substituent vybraný zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 až 3 ató alebo

211 mami uhlíka, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkyltioskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a alkylsulfonylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, dvojväzbový zvyšok X^to znamená metylénovú skupinu, karbonylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu, a

R^to± predstavuje oxyskupinu alebo iminoskupinu všeobecného vzorca -NR^to:J-, kde

R^faľ> znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, vo zvyšku všeobecného vzorca Ic, v ktorom Z znamená atóm dusíka,

R<=_a predstavuje zvyšok Ar alebo Het, a

Z*³ znamená oxoskupinu, tioskupinu, sulfinylovú skupinu, sulfonylovú skupinu alebo iminoskupinu všeobecného vzorca -NR^C13-, kde

R^cb predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo skupinu R^R^N-(CH ) -, kde q

q je celé číslo 2 alebo 3, a symboly R*³*³ a R^o,a nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a 1 až 3 atómami uhlíka, alebo zvyšok R^c<3R^otäN predstavuje pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu alebo morfolinoskupinu,

212 vo zvyšku všeobecného vzorca Id, v ktorom Z znamená metínovú skupinu,

R**® predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, zvyšok Ar, zvyšok Het, a-hydroxybenzylovú skupinu, styrylovú skupinu alebo skupinu R^dto-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde

R¹*¹³ znamená arylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyridyltioskupinu alebo l-metyl-2-imidazolyltioskupinu, pričom aromatický kruh alebo časť R**® môže niesť jeden alebo niekoľko substituentov vybraných zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,

X*³ predstavuje oxyskupinu alebo skupinu -CHR*⁴*³-,

znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkoxy lovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkanoyloxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu NR^ddR^de alebo alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, symboly R***⁴ a R^de nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo zvyšok NR^R*¹® predstavuje pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu alebo morfolinoskupinu, p je celé číslo 0 alebo 1, a

Z*¹ znamená jednoduchú väzbu, ak R**® neznamená atóm vodíka

213 alebo p nemá hodnotu 1, metylénovú skupinu alebo karbonylovú skupinu, vo zvyšku všeobecného vzorca Ie, v ktorom Z znamená atóm dusíka,

J® predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR®®, kde

R^Ha znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

R®^to predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže niesť ako substituent hydroxylovú skupinu alebo/a jeden až tri atómy fluóru, alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, v ktorej vinylový atóm uhlíka nie je naviazaný na atóm dusíka, 2-hydroxyetylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, zvyšok Ar alebo Het,

znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže niesť ako substituent hydroxylovú skupinu alebo/a jeden až tri atómy fluóru, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, a to iba v prípade ak J® znamená atóm kyslíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka,a to iba v prípade ak J® znamená atóm kyslíka, alebo aminoskupinu všeobecného vzorca NR^e<aR®® obsahujúcu 0 až 7 atómov uhlíka, kde každý zo symbolov R^e<ä a R®® nezávisle od seba znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo zvyšok NR^e<aR®® znamená pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu , alebo jej S-oxid, alebo piperazinylovú

214 skupinu, pričom táto piperazinylová skupina môže niesť v polohe 4 ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, vo zvyšku všeobecného vzorca If, v ktorom Z znamená atóm dusíka, predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR*“, kde

R^ťa znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1

až 3 atómami uhlíka,

L* predstavuje dvojväzbovú uhľovodíkovú skupinu, v ktorej je poloha 1 naviazaná k atómu uhlíka nesúcemu skupinu J*, pričom táto dvojväzbová skupina L* je vybraná zo súboru zahrňujúceho trimetylénovú, cis-propylénovú, tetrametylénovú, cis-butylénovú, cis-but-3-enylénovú, cis,cis-butadienylénovú, pentametylénovú a cis-pentenylénovú skupinu, pričom samotná dvojväzbová skupina L* môže niesť jednu alebo dve metylénové skupiny ako substituenty , vo zvyšku všeobecného vzorca Ig, v ktorom Z znamená atóm du-

síka,

Z⁹ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorá môže niesť jeden alebo niekoľko substituentov vybraných zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, cykloalkylové skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyloxylové skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, aroylové skupiny, heteroarolyové skupiny, oxoskupinu, iminoskupinu, ktorá môže niesť ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka

215 alebo aroylovú skupinu, hydroxyiminoskupinu, pričom táto hydroxyiminoskupina môže niesť na atóme kyslíka ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, aminoskupiny všeobecného vzorca NR^“R^eto, aminoskupiny všeobecného vzorca NR^R^**, amidinoskupiny všeobecného vzorca

C(=NR)NR^eeR^* a karbamoylové skupiny všeobecného vzorca CONCOR^JR^⁴·, ale s výnimkou akýchkoľvek zvyškov, v ktorých hydroxysubstituent a oxosubstituent tvoria spoločne karboxylovú skupinu, pričom

aminoskupina všeobecného vzorca NR^“R^gto obsahuje 0 až 7 atómov uhlíka a každý zo symbolov R^“ R’³*’ nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka,

alebo zvyšok NR^e“R^^to znamená pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, alebo jej S-oxid, alebo piperazinylovú skupinu, pričom táto piperazinylová skupina môže niesť v polohe 4 ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

R⁹⁰ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a

R^*¹ znamená alkanoylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, aroylovú skupinu alebo heteroaroylovú skupinu,

R³** znamená alkanoylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, aroylovú skupinu alebo heteroaroylovú skupinu, alebo R***¹ predstavuje skupinu všeobecného vzorca

216 znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu

NR^W alebo CHR*³^, a

C (= J*⁵*) NR^-R*³*, kde aminoskupina NR^-R^ obsahuje 0 až 7 atómov uhlíka a každý zo symbolov R*³® a R*³* nezávisle od seba znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka,

alebo zvyšok NR^^eR^^ŕ znamená pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, alebo jej S-oxid, alebo piperazinylovú skupinu, pričom táto piperazinylová skupina môže niesť v polohe 4 ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo R*³® predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a

R*³“ spoločne s R^gqT tvoria etylénovú alebo trimetylénovú skupinu,

R*³*³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo spoločne s R^^£ tvorí etylénovú alebo trimetylénovú skupinu,

R^^d predstavuje kyanoskupinu, nitroskupinu alebo skupinu SO_aR^gX, a znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, symboly R'³*¹ a R^ei nezávisle od seba predstavujú vždy alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

217 a pričom cyklická skupina, ktorá je súbstituentom Z³ alebo je vytvorená substitúciou na Z*³, môže niest jednu alebo niekoľko alkylových skupín s 1 až 3 atómami uhlíka ako ďalšie substítuenty na uhlíku, a pričom akákoľvek arylová skupina alebo heteroarylová skupina, ktorá je súčasťou skupiny Z*³ môže niesť jeden alebo niekoľko substituentov vybraných zo súboru zahr-

ňujúceho atómy halogénov, alkylovú skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu a nitroskupinu , vo zvyšku všeobecného vzorca Ih, v ktorom Z znamená atóm dusíka,

Gⁿ predstavuje jednoduchú väzbu, dvojitú väzbu alebo dvojväzbový uhľovodíkový zvyšok,

J¹ znamená zvyšok naviazaný na kruh jednoduchou väzbou ak G¹¹ predstavuje dvojitú väzbu alebo v opačnom prípade zvyšok naviazaný dvojitou väzbou,,

M^h predstavuje heteroatóm alebo substituovaný heteroatóm alebo jednoduchá väzbu, a

Lⁿ znamená uhľovodíkový zvyšok, ktorý je naviazaný na M¹ polohou 1, pričom významy symbolov G¹*, J¹*, M¹' a L¹¹ sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej kombinácie

(a) Gh j1 M*	predstavuje jednoduchú väzbu, znamená oxoskupinu alebo tioskupinu, predstavuje oxyskupinu, tioskupinu alebo skupinu NR1“, a
Ln	znamená skupinu L1“,

218 (b) G¹¹ predstavuje jednoduchú väzbu,

J¹¹ znamená skupinu NR*³*⁹,

M¹¹ predstavuje skupinu NR¹¹“, a

L¹¹ znamená skupinu L·¹¹“, (c)

G¹¹

J¹¹

M¹¹

L¹¹

predstavuje dvojitú väzbu, znamená skupinu OR¹¹“, SR¹¹“ alebo NR^tl<=R^llci, predstavuje atóm dusíka, a znamená skupinu L¹¹“, predstavuje metylénovú skupinu, ktorá môže niesť ako substituenty jednu alebo dve metylové skupiny, znamená oxoskupinu, tioskupinu alebo skupinu

NR¹¹“, predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, sulfinylovú skupinu, sulfonylovú skupinu alebo skupinu NR¹¹“, a znamená skupinu L¹¹¹⁹,

(e) G¹¹

J¹¹

M¹¹

L¹¹ predstavuje jednoduchú väzbu, znamená oxoskupinu, tioskupinu alebo skupinu NR¹¹“, predstavuje atóm dusíka, a znamená skupinu L¹¹⁰, (f)

Gⁿ

J¹¹

L¹¹ (g) G¹¹ predstavuje metínovú skupinu, ktorá môže niesť ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, znamená oxoskupinu, tioskupinu alebo skupinu NR¹¹“, predstavuje atóm dusíka, a znamená skupinu L·¹¹**, predstavuje cis-vinylénovú skupinu, ktorá môže niesť jednu alebo dve metylové skupiny ako substituenty,

219

J11	znamená oxoskupinu, tioskupinu alebo skupinu NR1*“,
Mh Lh	predstavuje atóm dusíka, a znamená skupinu L1“*, a
(h) J*	predstavuje jednoduchú väzbu znamená oxoskupinu alebo tioskupinu, predstavuje jednoduchú väzbu, a
L*	znamená skupinu L“,

kde

R1*“	predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
R^to	znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo nitroskupinu ,

symboly R¹³*² a R^n<ä nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómy uhlíka, alebo zvyšok ΝϊΓΊΓ* znamená pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, alebo jej S-oxid, alebo piperazinylovú skupinu, pričom táto piperazinylová skupina môže niesť v polohe 4 ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

R¹¹“ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

L**“ znamená etylénovú, cis-vinylénovú, trimetylénovú alebo tetrametylénovú skupinu, pričom samotný tento zvyšok L·¹²“ môže niesť ako substituenty jednu alebo dve metylová skupiny,

220

L*⁴** predstavuje etylénovú alebo trimetylénovú skupinu, pričom samotný tento zvyšok L·¹*¹* môže niesť ako substituenty jednu alebo dve metylové skupiny,

L¹⁴⁰ znamená prop-2-én-l-ilydén-3-ylovú skupinu, pričom samotný tento zvyšok L^no môže niesť ako substituenty jednu alebo dve metylové skupiny,

L^n<a predstavuje cis-vinylénovú skupinu, pričom samotný tento zvyšok L*“¹ môže niesť ako substituenty jednu alebo dve metylové skupiny,

L¹⁴* znamená metínovú skupinu, pričom samotný tento zvyšok L¹⁴® môže niesť ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a

L¹⁴* predstavuje 4-oxabután-l,4-diylovú skupinu, vo zvyšku všeobecného vzorca Ij, v ktorom Z znamená atóm dusíka,

predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -CH^OR³“, -CH2SR³“, -CH^S(0)R³^, -CH2S(O)_aR³*,

-C0R³“, -C00R³“, -C(=J^3Ä)NR^3toR^3c, -C(R³“) (OR³**) (OR³*⁴) , -CH N(R^3a)C(=J³“)R^3ŕ, -CH N(R^3a)COOR^3g alebo

2

-CH₂N (R³“) C (=J^3a) NR^3bR^3<=,

B³ znamená priamu väzbu a L³ predstavuje uhľovodíkový reťazec, ktorý je polohou 1 naviazaný na B³ a L³ je vybraný zo súboru zahrňujúceho trimetylénovú, tetrametylénovú, cis-l-butylénovú a cis,cis-butadienylénovú skupinu, alebo B³ znamená skupinu N(R³¹⁴) a L·³ predstavuje uhľovodíkový reťazec vybraný zo súboru zahrňujúceho etylénovú, trimetylénovú a cis-vinylénovú skupinu,

221 alebo B³ znamená atóm dusíka a L³ predstavuje uhľovodíkový reťazec, ktorý je polohou 1 naviazaný na B³ a L³ znamená cis ,cis-prop-2-én-l-ylidin-3-ylovú skupinu, symboly J³ a J³“ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm kyslíka alebo atóm síry, symboly R^3Ä, R³* a R³¹ⁱ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

symboly R^3to a R^3c nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo zvyšok NR^3teR³“ znamená pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, alebo jej S-oxid, alebo piperazinylovú skupinu, pričom táto piperazinylová skupina môže niesť v polohe 4 ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

symboly R^3ci a R³** nezávisle od seba predstavujú vždy alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo spoločne tvoria dvojväzbový uhľovodíkový reťazec vybraný zo súboru zahrňujúceho etylénovú a trimetylénovú skupinu,

R^3<? znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a vo zvyšku všeobecného vzorca

Ik, v ktorom Z znamená atóm dusíka, predstavuje cez atóm dusíka naviazaný zvyšok všeobecného vzorca II

222

(II) v ktorom

symboly E¹, E², E³ a E⁴ tvoria dvojväzbový štvorčlenný reťazec (—E^X=E²-E³=E⁴-), v ktorom každý zo symbolov E^x, E², E³ a E⁴ znamená metínovú skupinu, alebo v ktorom jeden alebo dva zo symbolov E^x, E², E³ a E⁴ znamenajú vždy atóm dusíka a zostávajúce z dvoch symbolov E^x, E², E³ a E⁴ znamenajú vždy metínovú skupinu, pričom ďalej jeden alebo niekolko zo symbolov E¹, E², E³ a E⁴ znamenajúcich metínovú skupinu môže niesť ako substituent atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a

zvyšky F*, G* a 1^( X¹'¹) sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej kombinácie (a) G¹* predstavuje priamu väzbu,

I*(X*) znamená zvyšok vzorca =C(Z*)- a

F* predstavuje zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho skupiny -CH= a -N=, (b) G¹' predstavuje priamu väzbu,

Ι*( _xic) _znamená zvyšok vzorca -0(=3^)- a

F* predstavuje zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho skupiny -N(R^X:e)-, -CH_aCH₂-, -CH=CH-, -a^-NíR**)- a -CH=N-,

223 (C)

G¹' predstavuje zvyšok vzorca

I¹'(X¹') znamená zvyšok vzorca -C(=0^)- a

F¹' predstavuje zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho skupiny -CHa -NfR¹'*)-, a (d) G¹' predstavuje zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho skupiny -CH,,-, -CH^CH^-, -CH=CH- a -N=CH-, I¹'(X*) znamená zvyšok vzorca —C(=J^>C)— a

F¹' predstavuje priamu väzbu, kde

J* znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,

Z* predstavuje skupinu -OR^ka, -SR¹'“, -COR¹'“,

-COOR¹'“, -C (= J¹'“) NR¹'^toR¹= alebo -C (R¹'“) (R¹'*) (OR¹'®),

J¹'“ znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, symboly R¹'“ a R^X£ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

symboly R¹'^to a R^{1 3} nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo zvyšok NR¹'^toR¹'° znamená pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, alebo jej S-oxid, alebo piperazinylovú skupinu, pričom táto piperazinylová skupina môže niesť v polohe 4 ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, symboly R¹* a R^x® nezávisle od seba predstavujú vždy alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

224 alebo R^IeÄ a R^ke spoločne tvoria etylénovú alebo trimetylénovú skupinu,

alebo Z* znamená imidový zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho ftalimidoskupinu, sukcínimidoskupinu, maleínimidoskupinu, glutarimidoskupinu a 3-oxa-, 3-tia- a 3-azaglutarimidoskupiny, pričom imidový zvyšok môže niest ako substituenty jednu alebo niekoľko alkylových skupín s 1 až 3 atómami uhlíka, a okrem toho môže aromatická čast ftalimidoskupiny niesť jeden alebo niekoľko substituentov vybraných zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, hydroxylovú skupinu a alkoxylové s 1 až 3 atómami uhlíka, pričom vo zvyšku Q¹

Ar predstavuje fenylový zvyšok alebo ortokondenzovaný bicyklický karbocyklický zvyšok obsahujúci deväť alebo desať kruhových atómov, v ktorom je aspoň jeden kruh aromatický, pričom zvyšok Ar môže byť nesubstituovaný alebo môže niesť jeden alebo niekoľko substituentov vybraných zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, skupiny -SCOJ^R³*“, alkanoylové skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, nitroskupinu, skupiny NR³^³“³, NR^3e<aR^3ee, C ( =NR^3e£ ) NR^3e*^sR^3eli, CONR³^³“³ a

COOR³^, kde n je celé číslo 0, 1 alebo 2,

R³'“ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, pričom táto fenylová skupina môže niesť ako substituent atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu

225

s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, zvyšok NR^xbR^xc obsahuje 0 až 7 atómov uhlíka a každý zo symbolov R³®¹³ a R³*⁰ nezávisle predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo zvyšok NR^3el3R^3ccs znamená pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, alebo jej S-oxid, alebo piperazinylovú skupinu, pričom táto piperazinylová skupina môže niest v polohe 4 ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, _R3«a predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

R^xe znamená alkanoylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, benzoylovú skupinu alebo skupinu vzorca C(=J^3í)NR^3ícrR^, kde predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR³** alebo skupinu CHR³'^

R³* znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo spoločne s R^xg tvorí etylénový alebo trimetylénový dvojväzbový zvyšok, zvyšok NR^3eqrR^3eli obsahuje 0 až 7 atómov uhlíka a každý zo symbolov R³^ a R^3ctx nezávisle predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka,

226 alebo zvyšok NR^^R³**¹ znamená pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu (alebo jej S-oxid) alebo piperazinylovú skupinu (pričom táto piperazinylová skupina môže niesť v polohe 4 ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka), alebo R³“^ spoločne s R^xf tvorí etylénový alebo trimetylénový dvojväzbový zvyšok a R³'*³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka,

R^3eX znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo fenylsulfonylovú skupinu, a

R³*³ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, a

Het

znamená zvyšok, alebo jeho stabilný N-oxid, naviazaný cez kruhový atóm uhlíka, monocyklického aromatického kruhu obsahujúceho päť alebo šesť kruhových atómov, ktorými sú atómy uhlíka a jeden až štyri heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej kyslík, síru a dusík, alebo orto-kondenzovaného bicyklického heterocyklu odvodeného od neho nakondenzovaním propylénového, trimetylénového alebo tetrametylénového dvojväzbového zvyšku alebo benz-dvojväzbového zvyšku, pričom zvyšok Het môže byť nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný na uhlíku jedným alebo niekoľkými substituentami definovanými vyššie pre symbol Ar a môže byť substituovaný na dusíku alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,

Q² predstavuje laktámový zvyšok s nakondenzovaným benzénovým jadrom, vybraný zo skupiny zahrňujúcej zvyšky všeobecných vzorcov Ha, Ilb, líc, Ild, íle, Uf a líg

227

(Ha) (11b) (líc) (Ild)

228

(íle) (Uf) (líg)

229 kde

J	predstavuje atóm kyslíka alebo síry,
M1	znamená skupinu CR® alebo atóm dusíka,
Ma	predstavuje metylénovú, etylénovú, cis-vinylénovú, karboxylovú alebo tiokarbonylovú skupinu
M3	znamená metylénovú, karbonylovú, tiokarbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
M4	predstavuje karbonylovú, tiokarbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,

s tým, že jeden, a iba jeden, zo symbolov M³ a M* vo zvyšku všeobecného vzorca líg znamená sulfonylovú skupinu,

R^A predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, všetky zvyšky R®, R^c, R® a R® znamenajú atómy vodíka,

alebo jeden alebo niekoľko zo zvyškov R®, R®, R^D a R® predstavuje substituent nezávisle vybraný zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a alkylsulfonylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a zostávajúce zo zvyškov R®, R^c, R® a R® znamenajú vždy atóm vodíka, alebo dva susediace zvyšky zo zvyškov R®, R^c, R® a R® tvoria metyléndioxysubstituent a zostávajúce zo zvyškov R®, R^G, R® a R® znamenajú vždy atóm vodíka, a

R® predstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu,

230 alkoxylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a

Claims (10)

1. Q⁴ predstavuje fenylovú skupinu, ktorá môže niesť jeden alebo dva substituenty nezávisle od seba vybrané zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkyltioskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo Q⁴ znamená tienylovú, imidazolylovú, benzo[b]tiofenylovú alebo naftylovú skupinu, pričom ktorákoľvek z týchto skupín môže byť halogénsubstituovaná, alebo Q⁴ predstavuje bifenylylovú skupinu, alebo Q⁴ znamená indolylovú skupinu naviazanú cez atóm uhlíka, ktorá môže niesť v polohe 1 ako substituent benzylovú skupinu, a, ak Z^d neznamená karbonylovú skupinu, N-oxidy piperidínového atómu dusíka označeného Δ , alebo ktoréhokoľvek zásaditého piperazinylového atómu dusíka v Q¹ pokiaľ Z“ predstavuje atóm dusíka, a ich farmaceutický prijateľné soli, a, ak Z^d neznamená karbonylovú skupinu, ich kvartérne amóniové soli, v ktorých piperidínový atóm dusíka označený Δ , alebo ktorýkoľvek zásaditý piperazinylový atóm dusíka v Q¹ pokiaľ Z“ predstavuje atóm dusíka, predstavuje štvorväzbový amóniový dusík, pričom štvrtým zvyškom na atóme dusíka R^x je alkylová skupina s 1. až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina a sú231

   Ο visiacim protiiónom A je farmaceutický prijateľný anión.
2. 2. Cyklické amidové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom

   Q⁴ predstavuje fenylovú skupinu, ktorá môže niesť jeden alebo dva substituenty nezávisle od seba vybrané zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a metyléndioxyskupinu, alebo Q⁴ znamená tienylovú, imidazolylovú, benzo[b]tiofenylovú alebo naftylovú skupinu, pričom ktorákoľvek z týchto skupín môže byť halogénsubstituovaná, alebo Q⁴ predstavuje bifenylylovú skupinu, alebo Q⁴ znamená indolylovú skupinu naviazanú cez atóm uhlíka, ktorá môže niesť v polohe 1 ako substituent benzylovú skupinu, a, ak atómu

   Z** neznamená karbonylovú skupinu, N-oxidy piperidínového dusíka označeného Δ , alebo ktoréhokoľvek zásaditého piperazinylového atómu dusíka v Q¹ pokiaľ Z“ predstavuje atóm dusíka, a ich farmaceutický prijateľné soli, a, ak Z^d neznamená karbonylovú skupinu, ich kvartérne amóniové soli, v ktorých piperidínový atómu dusíka označený Δ , alebo ktorýhokolvek zásaditý piperazinylový atóm dusíka v Q¹ pokiaľ

   Z“ predstavuje atóm dusíka, predstavuje štvorväzbový amóniový dusík, pričom štvrtým zvyškom na atóme dusíka R^x je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina a súvisiacim protiiónom A je farmaceutický prijateľný anión.

   232
3. 3. Cyklické amidové deriváty podlá nároku 1, všeobecného vzorca III (III)

   Q^xa predstavuje zvyšok Q^x definovaný vyššie v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Z znamená atóm dusíka,

   Q²“ predstavuje zvyšok všeobecného vzorca Ha alebo Ilb definovaný vyššie v prípade zlúčenín všeobecného vzorca 1/ a N-oxidy piperidínového atómu dusíka označeného Δ , alebo ktoréhokolvek zásaditého piperazinylového atómu dusíka v Q^x ak Z“ predstavuje atóm dusíka, a ich farmaceutický prijateľné soli, a ich kvartérne amóniové soli, v ktorých piperidínový atómu dusíka označený Δ , alebo ktorýkoľvek zásaditý piperazinylový atóm dusíka v Q^x ak Z“ predstavuje atóm dusíka predstavuje štvorväzbový amóniový dusík, pričom štvrtým zvyškom na atóme dusíka R^x je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina a súvisiacim protiiónom A je farmaceutický prijateľný anión.

   233
4. 4. Cyklické amidové deriváty podlá ľubovoľného z nárokov 1 až

   3, v ktorých

   Q^x predstavuje 4-benzylpiperidinoskupinu, 4-(3-metoxyfeny1)piperidinoskupinu, 4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidinoskupinu, 4-(2-pyridýl)piperidinoskupinu, 4-(3-pyridyl)piperidinoskupinu, 4-(2-metylsulfinylpyrid-3-yl)-piperidinoskupinu, 4-hydroxy-4-fenylpiperidinoskupinu,

   4-acetamido-4-fenylpiperidinoskupinu, 4-(N-fenylacetamido)piperidinoskupinu, 4-(2-hydroxyetyl)piperidinoskupinu , 4-(1-hydroxy-l-propylbutyl)piperidinoskupinu,

   4-2-oxopyrolidín-l-yl)piperidinoskupinu, 4-(2-oxopipe- ridino)piperidinoskupinu, 4-(2-tioxopiperidino)piperidinoskupinu , 4-(2-oxoperhydropyridín-l-yl)piperidinoskupinu , 4-etoxykarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidinoskupinu, 4-metoxykarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidín-1-y1)piperidinoskupinu, 4-(l-oxoizoindolin-2-yl)piperidinoskupinu , 4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-l-yl)piperidinoskupinu alebo 4-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-3-yl)piperidinoskupinu, a, ak Z^d neznamená karbonylovú skupinu, N-oxidy piperidínového atómu dusíka označeného Δ , alebo ktoréhokoľvek zásaditého piperazinylového atómu dusíka v Q^x ak Z“ predstavuje atóm dusíka),
5. 5. Cyklické amidové deriváty podľa nároku 4, v ktorých a ich farmaceutický prijateľné soli, a, ak Z*³ neznamená karbonylovú skupinu, ich kvartérne amóniové soli, v ktorých piperidínový atómu dusíka označený Δ , alebo ktorýkoľvek zásaditý piperazinylový atóm dusíka v Q^x pokiaľ Z“ predstavuje atóm dusíka, predstavuje štvorväzbový amóniový dusík, pričom štvrtým zvyškom na atóme dusíka R^x je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina a súvisiacim protiiónom A je farmaceutický prijateľný anión.

   234 (Ila) v ktorom

   J predstavuje atóm kyslíka, znamená skupinu CH,

   R^A znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, symboly R³³, R^c, R^D a R^E znamenajú všetky atóm vodíka, alebo R^c znamená metoxyskupinu a symboly R^B, R^e a R^D predstavujú atómy vodíka,

   Q³ znamená atóm vodíka, a

   Q⁴ predstavuje 3,4-dichlórfenylovú skupinu, a, ak Z^d neznamená karbonylovú skupinu, N-oxidy piperidínového atómu dusíka označeného Δ , alebo ktoréhokoľvek zásaditého piperazinylového atómu dusíka v Q¹ ak Z“ predstavuje atóm dusíka) , a ich farmaceutický prijateľné soli, a, ak Z^d neznamená karbonylovú skupinu, ich kvartérne amóniové soli, v ktorých piperidínový atómu dusíka označený Δ , alebo ktorýkoľvek zásaditý piperazinylový atóm dusíka v Q^xpokiaľ Z“ predstavuje atóm dusíka, predstavuje štvorväzbový amóniový dusík, pričom štvrtým zvyškom na atóme dusíka R^x je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina a súvisiacim protiiónom A je farmaceutický prijateľný anión.

   235
6. 6. Cyklický amidový derivát podlá nároku 1 vybraný zo skupiny zahrňujúcej (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-oxoperhydropyrimidín-l-yl) piperidino) propyl ]-2-metyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón,

   3-(1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidino) propyl ]-2-etyl-2 ,3-dihydroizoindol-l-ón, (3R)-3-((1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-(2-metylsulfinylfenyl)-piperidino)propyl]-2-etyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón, (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-((R*)-2-metylsulfinylfenyl)piperidino)propyl]-2-etyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón a (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-((S*)-2-metylsulfinylfenyl)piperidino) propyl]-2-etyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón, a N-oxidy piperidínového atómu dusíka označeného Δ , alebo ktoréhokoľvek zásaditého piperazinylového atómu dusíka v Q^x ak Z^a predstavuje atóm dusíka, a ich farmaceutický prijateľné soli, a ich kvartérne amóniové soli, v ktorých piperidínový atómu dusíka označený Δ, alebo ktorýkoľvek zásaditý piperazinylový atóm dusíka v Q^xpokial Z“ predstavuje atóm dusíka predstavuje štvorväzbový amóniový dusík, pričom štvrtým zvyškom na atóme dusíka R^x je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina a súvisiacim protiiónom A je farmaceutický prijateľný anión.
7. 7. Cyklický amidový derivát podľa nároku 1, ktorým je (3R)-3-[(1S)—1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-((R*)-2-metylsulfinylfenyl)piperidino)propyl]-2-etyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

   236
8. 8. Cyklický amidový derivát podľa nároku 1, ktorým je (3R)-3-[(1S)-1-(3,4-dichlórfenyl)-3-(4-((S*)-2-metylsulfinylfenyl)piperidino)propyl]-2-etyl-2,3-dihydroizoindol-l-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačený tým, že obsahuje cyklický amidový derivát všeobecného vzorca I, alebo, ak Z^e neznamená karbonylovú skupinu, N-oxid piperidínového atómu dusíka označeného Δ , alebo ktoréhokoľvek zásaditého piperazinylového atómu dusíka v Q^x pokiaľ Z“ predstavuje atóm dusíka, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, alebo, ak Z^a neznamená karbonylovú skupinu, jeho kvartérnu amóniovú soľ, v ktorých piperidínový atómu dusíka označený Δ, alebo ktorýkoľvek zásaditý piperazinylový atóm dusíka v Q^x pokiaľ Z“ predstavuje atóm dusíka, predstavuje štvorväzbový amóniový dusík, pričom štvrtým zvyškom na atóme dusíka R^x je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina a súvisiacim protiiónom A je farmaceutický prijateľný anión, podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 8, a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.
10. 10. Spôsob prípravy cyklických amidových derivátov všeobecného vzorca I, a ak Z^a neznamená karbonylovú skupinu, N-oxidov piperidínového atómu dusíka označeného Δ , alebo ktoréhokoľvek zásaditého piperazinylového atómu dusíka v Q^x pokiaľ Z“ predstavuje atóm dusíka, a ich farmaceutický prijateľných solí, a, pokiaľ Z^a neznamená karbonylovú skupinu, ich kvartérnych amóniových solí, v ktorých piperidínový atómu dusíka označený symbolom Δ , alebo ktorýkoľvek

    237 zásaditý piperazinylový atóm dusíka v Q^xpokial Z“ predstavuje atóm dusíka, predstavuje štvorväzbový amóniový dusík, pričom štvrtým zvyškom na atóme dusíka R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina a súvisiacim protiiónom A je farmaceutický prijateľný anión, podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 8, vyznačený t ý m, že sa