CZ20002757A3

CZ20002757A3 - 2.3.4.5-tetrahydro-lH/l,4/-benzodiazepin-3- hydroxamové kyseliny

Info

Publication number: CZ20002757A3
Application number: CZ20002757A
Authority: CZ
Inventors: Jay Donald Albright; Santos Efren Guillermo Delos; Xuemei Du
Original assignee: American Cyanamid Company
Priority date: 1999-01-22
Filing date: 1999-01-22
Publication date: 2001-01-17

Abstract

2.3.4.5- Tetrahydro-lH-/l,4/-benzodiazepin-3-hydroxamové kyseliny obecného vzorce I, v němž jednotlivé obecné symboly mají význam, uvedený u vzorce I jsou látky, které jsou účinnými inhibitory metaloproteinázy matrice. Tyto sloučeniny je proto možno použít ve formě farmaceutického prostředku, který rovněž tvoří součást řešení, k léčení chorobných stavů, zprostředkovaných uvedenými enzymy. Popsán je také způsob výroby uvedených látek.

Description

2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/-benzodiazepin-3-hydroxamové kyseliny

Oblast techniky

Vynález se týká 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/-benzodiazepin-3hydroxamových kyselin, které jsou účinnými inhibitory metalloproteinázy matrice. Tyto látky je proto možno použít k léčení různých chorobných stavů, zprostředkovaných uvedenými enzymy, jako jsou růst nádorů, osteoarthritis, reumatoidní arthritis a ztráty chrupavkové tkáně v důsledku degenerace.

Dosavadní stav techniky

Metaloproteinázy matrice, MMP jsou enzymy, o nichž se předpokládá, že se účastní pathologické destrukce pojivové tkáně a bazálních membrán. Tyto endopeptidázy, které obsahují zinek je možno rozdělit na několik podskupin, jako jsou kolagenázy, stromelysiny a gelatinázy. Z těchto skupin jsou gelatinázy skupinou, která se nejvíce účastní růstu a šíření nádoru.

Je např. známo, že se při zhoubných onemocněních zvyšuje exprese gelatinázy a že tento enzym může vyvolat degradaci bazální membrány, což vede ke vzniku metastáz. Bylo rovněž prokázáno, že uvedený enzym se účastní také tvorby nových cév, která je nezbytná pro růst pevných nádorů, jak bylo popsáno v publikaci Matrix Metalloproteinases, Novel Targets for Directed Cancer Therapy, Drugs and Aging, 11, 229-244, 1997.

Z dalších chorobných stavů, které mohou být zprostředkovány

MMP, je možno uvést restenózy, některé osteopenie, zánětlivá onemocnění centrálního nervového systému, stárnutí pokožky, osteoarthritidu, reumatoidní arthritidu, septickou arthritidu, vředy na

rohovce, abnormální hojení ran, různá kostní onemocnění, proteinurii, výduť aorty, degenerativní onemocnění chrupavek, po úrazech kloubů, demyelinizační choroby nervového systému, cirhóza jater, glomerulární onemocnění ledvin, předčas né rozrušení fetálních membrán, zánětlivá onemocnění tlustého střeva, onemocnění okostice, degeneraci sítnice v souvislosti s věkem, diabetickou retinopathii, proliferativní vitreoretinopathii, retinopathii u nedonošených, oční záněty, keratokonus, Sjogrenúv syndrom, krátkozrakost, oční nádory, novotvorbu cév v očních strukturách a odmítnutí rohovkového štěpu. Tyto stavy byly popsány např. v publikacích Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research , R. P. Beckett a další, Research Focus, 1, 16-26, 1996, Curr.Opin. Ther. Patents, 4(1), 7-16, 1994, Curr. Medicinal Chem., 2, 743-762, 1995, Exp. Opin. Ther. Patents, 5(2), 1087-110, 1995, Exp. Opin. Ther. Patens, 5(12), 1287-1196, 1995, Inhibition of Matrix Metallo-proteinases: Structure Based Design, Current Pharmaceutical Design, 2, 524-661, 1996, Matrix Metalloproteinase Inhibitor Drugs, Emerging Drugs, 2, 205-230, 1997.

Enzym pro přeměnu TNF-alfa, TÁCE katalyzuje tvorbu TNF-alfa z prekursorové bílkoviny, vázané na membránu. TNF-alfa je cytokin, který se účastní vzniku zánětlivých stavů a hraje svou úlohu např. při reumatoidní arthritidě, septickém šoku, odmítnutí štěpu, kachexii, anorexii, různých zánětlivých stavech, městnavém srdečním selhání, u zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému, zánětů tlustého střeva, rezistence proti inzulínu a v případě infekce HIV, mimo to má prokazatelné protinádorové vlastnosti. Výzkum s protilátkami proti TNF-alfa u transgenických zvířat prokázal, že při blokování tvorby TNF-alfa, je možno zastavit průběh kloubních zánětů. Toto pozorování bylo v poslední době rozšířeno i na člověka, jak je popsáno v publikaci TNF-alfa in Human Díseases, Current Pharmaceutical Design, 2, 662667, 1996.

Je možno očekávat, že inhibitory MMP a TÁCE by bylo možno potenciálně použít k léčení různých chorobných stavů. Výhodné by byly zejména látky s malými molekulami. Přestože je známa řada inhibitorů uvedených látek, řada z nich má peptidovou nebo podobnou povahu, takže vznikají problémy s biologickou dostupností a farmakokinetické problémy. Bylo by tedy velmi žádoucí mít k dispozici nepeptidové inhibitory uvedených látek, které by byly dlouhodobě účinné i při perorálním podání.

V US 5455258 se popisují 2-substituované

2-(arylsulfonyiamino)-hydroxamové kyseliny a jejich použití k inhibici MMP. V mezinárodní patentové přihlášce WO 97/18194 se popisují kyseliny N-(arylsulfonyl)tetrahydroisochinolonhydroxamové a odpovídající bicyklické deriváty těchto kyselin a jejich použití k inhibici MMP. V mezinárodní patentové přihlášce WO 97/20824 se popisují kyseliny 1 -(arylsulfonyl)-4-substituovaný piperazin-2-hydroxamové,

4-(arylsulfonyl)-morfolin-3-hydroxamové, 4-(arylsulfonyl)-tetrahydro-2H, 1,4-thiazin-3-hydroxamové, 3-substituované-1-(arylsulfonyl)hexahydro-2-hydroxamové a příbuzné látky jako cenné inhibitory MMP.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-hydroxamové kyseliny obecného vzorce I

kde

R znamená atom vodíku, (C^C^alkyl, -CN, -OR’, -SR’, -CF₃, Cl, F, NH₂, NH(C₁-C₃)alkyl, -N(R’)CO(C₁-C₃)alkyl, -N(R’)(R’), NO₂, -CONH₂, -SO₂NH₂, -SO₂N(R’)(R’) nebo -N(R’)COCH₂O-(C₁-C₃)alkyl, kde R’ znamená (CvC^aikyl nebo atom vodíku,

R₄ znamená (CrCejalkyl-O-, (C₁-C_s)alkyl-S-,

kde R” je vodík, atom halogenu, kyanoskupina, methyl nebo -OCH₃, Ri a R₂ nezávisle znamenají vodík nebo CH₃,

R₃ je (Cj - C₈)alkyl, NH₂CH₂CO-, (C_l - C₆)aIkyINHCH₂CO-, HO(CH₂)_mCO-, HCO-, AryKCH^CO-, Heteroaiyi(CH₂)_nCO-, (Cj - C₃)alkyl-O-(CH₂)_nCO-, (Cj - C₃)alkylCO-, (Cj - C₃)aIkyICO-NHCH₂CO-, (C₃ - C₇)cycloalkylCO-, (C; - C₃)alkyJSO₂-. Aryl(’CH₂)_nSO₂-, HeteroaryKCH₂)_nSO₂-. (C| - C₃)aikyi-O(CH₂)_m-5O₂-, (Cj - C₃ laiky l-O-(CH₂)_m, (C[ - C₃íalkyl-O<C[ - C₃)alkyl-O-(C, C₃)aikyl. HO-(C, - C₃)aikyl-O-(C! - C₃)alkyl. Aryl-O-CH₂CO-, Heteroaryl-O-CH₂CO-, Ary!CH=CHCO-. HeteroaryiCH=CHCO-. (C, - C₃}alkylCH=CHCO-,

II

CK-OCO

II

CH₂OC-NHCK₂COAryI(Cj - C₃)alkyl. HeteroaryRCi - C₃)aikyi, ArylCH=CHCH₂-, HeieroarylCH=CHCH₂-. (C; - C_ó)aikyiCH=CHCH₂-.

Vy'

N(C[ - C₃)aikylCH=CH-CO- ,

V/¹

N-(Ci - C₆)aikylCOCH,N-(C[ - C_ó)aÍkyICO- , (Cj - C,)aikyiCONHCO-.

N-(C pC^alky ICO- .

O -(Ci - C₆)alkyICON-(C,-C_€)aIkyICON-(C,-C_ó)alkyICO’N

N=

[(C| - C₆)alkyi]₂-N-(C₁ - C₆)alkyl C0-. (Cj - C^alkyl-NH-íCj - C₆)alkylCO-:

kde m = 1 to 3: n = 0 to 3; aryl je

R a

• · · ·

kde X je vodík, halogen, (CrCa^lkyl nebo -OCH3 a R a R’ mají svrchu uvedený význam,

L je vodík, (C_rC₃)alkyl, -CN, -OR', -SR', -CF₃, -OCF₃, Cl, F, NH₂, -ΝΗ-(^ C₃)alkyl, -N(R')CO(C! - C₃)alkyl, N(R’)(R’), -NO₂, -CONH₂, -SO₂xNH₂, -SO₂N(R')(R’), -N(R')COCH₂O-(Cj -C₃)alkyí, <;/

CONH-

Y, /

t^CONH

I

R’

nebo N(R’)(R’), kde R’ má svrchu uvedený význam,

W znamená O, S, NH nebo N(Ci-C₃)alkyl,

Y znamená vodík, F, Cl, CF3 nebo OCH₃ a

X’ znamená atom halogenu nebo vodíku, (Ci-C₃)alkyl, O-(Ci-C₃)alkyl, nebo CH₂OH, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Pojem (Ci-C₃)alkyl znamená methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl. Pojem (Ci-Ce)alkyl zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl a pentyl. C₃-C7cykloalkyl zahrnuje nasycený a nenasycený cykloalkyl jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 1-cyklopropenyl, 2-cyklopropenyl,

1- cyklobutenyl a 2-cyklobutenyl.

Vhodným významem pro R je atom vodíku, halogenu nebo (Ci-C₃)alkyl, např. atom vodíku, chloru nebo methyl, vhodným významem pro R-i je atom vodíku, vhodným významem pro R1 je atom vodíku, R₄ s výhodou znamená (Ci-Cs)alkyl-O-, např. methoxyskupinu Vhodným významem pro R₃ je (C-i-C₃)alkyl-SO₂, aryl(CH₂)_nSO₂, (C₁-C₃)alkyl-CO-, aryl(CH₂)_nCO-, heteroaryl(CH₂)nCO-, (C₁-C₃)alkyl-O-(CH₂)_nCO-, (C₃-C₇)cykloalkyl-CO-, (C₁-C₃)alkyl-O-(CH₂)_rn- nebo aryl(C-|-C₃)alkyl-, např. methylsulfonyl, n-propylsulfonyl,

4-methylfenylsulfonyl, 4-methoxyfenylsulfonyl, methylkarbonyl,

3-trifluormethylkarbonyl, 2-fenylethylkarbonyl,

2- methoxymethylkarbonyl, cyklopropylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl,

2-methoxyethyl, fenylkarbonyl, 2-methyl-5-fluorfenyikarbonyl,

4-bifenylkarbonyl, 2-bifenylkarbonyl, 2,4-dichlorfenylkarbonyl, fenoxymethylkarbonyl, fenylkarbonyl, 4-trifluormethylfluorkarbonyl,

2- imidazol-1-ylfenylkarbonyl, 2-morfolin-4-ylfenylkarbonyl,

4-ethoxyfenylkarbonyl, 4-(4-methylimidazol-1-yl)-2-chlorfenylkarbonyl,

2,4-dimethoxyfenylkarbonyl, 4-methylpiperazin-1-ylmethylkarbonyl,

3- pyridinylkarbonyl, 2-thienylkarbonyl, 4-pyridinylkarbonyl,

2-furanylkarbonyl nebo benzyl.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R znamená atom vodíku, (Ci-C3>alkyl, -CN, -OR’, -SR', -CF₃, -OCF3,

Cl, F, NH₂, NH(C₁-C₃)alkyl, -N(R’)CO(C₁-C₃)alkyl, -N(R’)(R’), NO₂, -CONH2, SO₂NH₂, -SO₂N(R’)(R’), nebo -NCR^COCHaO-CCi-C^alkyl, kde R' je (Ci-C₃)alkyl nebo atom vodíku,

R₄ znamená (Ci-Cejalkyl-O-, (Ci-C₆)alkyl-S-,

kde R” je atom vodíku, halogenu, kyanoskupina, methyl nebo -OCH₃, R1 a R₂ nezávisle znamenají vodík nebo methyl,

R₃ /e (Cj - C₈)alkyl, NH₂CH₂CO-, (Cj - C_ó)alkylNHCH₂CO-, HO(CH₂)_mCO-, HCO-, Aryl(CH₂)_nCO-, Heteroaryt(CH₂)_nCO-, (Ci - C₃)aikyl-O-(CH₂)_nCO-, (C1 - C₃)aikylCO-, (C i - C₃)alkyiCO-NHCH₂CO-, (C₃ - C₇)cycioalkylCO-, Aryl-O-CH₂CO-, HeteroarylOCH₂CO-, ArylCH=CHCO-, HeteroarylCH=CHCO-, (Ci - C₃)aikyICH=CHCO-,

íř

CH,OC9

CH-jOC-NHCH-)COí?

kde m = i to 3; π =0 to 3; Aryl je .

řieteroaryl j _e

I I

R’ R' kde X je vodík, halogen, (Ci-C₃)alkyl nebo -OCH₃, a R a R’ mají svrchu uvedený význam, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, (C₁-C₃)alkyl, -CN, -OR’, -SR’, -CF₃, -OCF₃, Cl, F, NH₂, NHíCvC^alkyl, -N(R’)CO(Ci-C₃)alkyl, -N(R’)(R’), NO₂, -CONH₂, -SO₂NH₂, -SO₂N(R’)(R’), -N(R’)COCH₂O-(C-i-C₃)alkyl, kde R' znamená (Ci-C₃)alkyl nebo atom vodíku,

R₄ znamená (Ci-C₆)alkyl-O-, (C₁-C₆)alkyl-S-,

kde R” znamená atom vodíku, halogenu, kyanoskupinu, methyl nebo -OCH₃,

R-ι a R₂ nezávisle znamenají vodík nebo methyl,

R₃ znamená

CH₃-t^ N(C, - C₃)alkylCH=CH-COVy'

N-<Cj - C₆)alkylCO_W,c

- C^alkylCO- , (C, - C^alkylCONHCO-,

N-CCj-QalkylCO- ,

N-<Ci - C_ó)alkylCO- , . / N

N-(C,-C_ó)alkylCO- ,

N-(C;-C$)alkylCO- ,

N^: / \ \

CH_rí^_,N(Ci - C₆)alkylCO- , t-Boc-N N-(C j - Chatky ICO- ’

O li

EtOC?

-Có)alkylCO- ,

[(Ci - C^alkylfr-N-íCj - C₆)alkyl CO-, (Cj - C_ó)alkyí-NH-(C₁ - C_á)aIkylCO-, kde R’ má svrchu uvedený význam, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

» » · ·

• » « ·

Ve velmi výhodném provedení tvoří podstatu vynálezu ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž

R znamená vodík, (C₁-C3)aíkyl, -CN, -OR’, -SR’, -CF3, -OCF3, Cl, F, NH₂, NH(Ci-C₃)alkyl, -N(R’)CO(C₁-C₃)alkyl, -N(R’)(R’), NO₂, -CONH₂, -SO₂NH₂, -SO₂N(R’)(R’), nebo -N(R’)COCH₂O-(C₁-C₃)alkyl, kde R’ znamená (C₁-C₃)alkyi nebo atom vodíku,

R₄ znamená (C₁-C6)alkyl-O-, (Ci-C6)alkyl-S-,

kde R” je vodík, atom halogenu, kyanoskupina, methyl nebo -OCH3, R-ι a R₂ nezávisle znamenají vodík nebo methyl,

R3 znamená (C₁-C₃)alkylSO₂-, aryl(CH₂)_nSO₂-, heteroaryl(CH₂)_nSO₂-, nebo (C₁-C₃)alkyl-O-(CH₂)_m-SO₂, kde m = 1 až 3, n = 0 až 3, aryl znamená

• 9 · » • · * · » * í ·»«« • * · t » • ·· · · »·· ‘ * * • · « ··» * ««« »·· ·· · » · A A A A » « heteroaryl znamená

kde X je vodík, atom halogenu, (CrCajalkyl nebo -OCH3 a

R a R’ mají svrchu uvedený význam, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Podle dalšího velmi výhodného provedení se vynález týká těch sloučenin obecného vzorce I, v němž

R znamená vodík, (Ci-Cs)alkyl, -CN, -OR’, -SR’, -CF3, -OCF3, Cl, F, NH₂, NHÍCrCsjalkyl, -N(R')CO(C₁-C₃)alkyl, -N(R’)(R’), NO₂, -CONH₂, -SO₂NH₂, -SO₂N(R’)(R’), nebo -N(R’)COCH₂O-(Ci-C₃)alkyl, kde R’ znamená (Ci-C3)alkyl nebo atom vodíku,

R₄ znamená (Ci-Cs)alkyl-O-, (Ci-Cejalkyl-S-,

kde R” je atom vodíku, halogenu, kyanoskupina, methyl nebo -OCH₃, R-ι a R2 nezávisle znamenají vodík nebo methyl,

R₃ znamená (Ci-Ca)alkyl, aryl(C-i-C₃)alkyl, heteroaryl(Ci-C₃)alkyl, arylCH=CHCH₂, heteroarylCH=CHCH₂-, nebo (C-i-C₆)alkylCH=CHCH₂kde aryl znamená

R’ • · kde X je vodík, halogen (Ci-C₃)alkyl nebo -OCH₃ a R a R’ mají svrchu uvedený význam, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Podle dalšího velmi výhodného provedení vynálezu zahrnuje vynález ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená vodík, (Ci-C₃)alkyl, -CN, -OR', -SR’, -CF₃, -OCF₃, Cl, F, NH₂, NH(C₁-C₃)alkyl, -NíR^COíCvCajalkyl, -N(R’)(R'), NO₂, -CONH₂, -SO₂NH₂, -SO₂N(R’)(R’), nebo -N(R’)COCH₂O-(Ci-C₃)alkyl, kde R’ znamená (Ci-C₃)alkyl nebo atom vodíku,

R₄ znamená (Ci-C₆)alkyl-O-, (Ci-Ce)alkyl-S-,

kde R” je vodík, halogen, kyanoskupina, methyl nebo -OCH₃, R-ι a R₂ nezávisle znamenají vodík nebo methyl,

R₃ znamená

Y

CO-

M

CO-

CO15

kde m = 1 až 3, n = O až 3,

L znamená vodík, (Ci-C₃)alkyl, -CN, -OR’, -SR’, -CF₃, -OCF₃, Cl, F, NH₂, NH(C₁-C₃)alkyl, -N(R’)CO(C₁-C₃)alkyl, -N(R’)(R’), NO₂, -CONH₂, -SO₂NH₂, -SO₂N(R’)(R’), nebo -N(R’)COCH₂O-(C₁-C₃)alkyl, kde R’ znamená (Ci-C₃)alkyl nebo atom vodíku,

Y.

.4

CONH-

,CONH-

CONH-

nebo skupinu N(R’)(R'), kde R’ má svrchu uvedený význam,

W znamená O, S, NH nebo N(Ci-C₃)alkyl,

Y znamená vodík, F, Cl, CF₃ nebo OCH3 a

X’ znamená vodík, halogen, (Ci-C₃)alkyl, O-(C₁-C₃)alkyl, nebo

-CH2OH, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit tak, že se nechá reagovat příslušný halogenid kyseliny, např. chlorid nebo bromid, s hydroxylaminem. Halogenid kyseliny je možno připravit reakcí odpovídající kyseliny nebo její soli s kovem s aktivačním činidlem, jako oxalylchloridem, oxalylbromidem, thionylchloridem, thionylbromidem, (chlormethylen)dimethylammoniumchloridem nebo (brommethylen)dimethylammoniumbromidem. Následující reakce halogenidu kyseliny s hydroxylaminem může být provedena přímo v této reakční směsi.

Sůl s kovem je možno připravit tak, že se nechá reagovat ester obecného vzorce la

kde

R21 znamená (C-|-C₆)alkyl, benzyl nebo arylalkyl a ostatní symboly maj svrchu uvedený význam, se zásadou, např. s hydroxidem lithným, draselným, sodným nebo barnatým. Reakce dobře probíhá v rozpouštědle, např. v alkoholu o 1 až 8 atomech uhlíku, tetrahydrofuranu, Ν,Ν-dimethylformamidu nebo p-dioxanu v přítomnosti nebo nepřítomnosti vody. Výslednou sůl s kovem je možno přímo převést na požadovaný výsledný produkt nebo je možno ji nejprve převést na kyselinu, např. působením vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny octové. Je také možno postupovat tak, že se ester nejprve převede na příslušnou kyselinu působením vodného roztoku anorganické kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové nebo trifluoroctové a tato kyselina se pak převede svrchu uvedeným způsobem na požadovaný produkt.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno s výhodou připravit podle následujících reakčních schémat 1 až 7. V těchto schématech je možno ještě provést různé změny ke zlepšení produktivity reakce bez negativního ovlivnění povahy výsledného produktu známými postupy. Je např. možno reaktivní skupiny opatřit vhodnými ochrannými skupinami, které se později odstraní za obvyklých podmínek, např. hydroxyskupinu je možno chránit trimethylsilylovou nebo terc.butyldimethylsilylovou skupinou, tyto skupiny se pak odstraní v dalších reakčních stupních.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno synthetizovat z alkylesteru, jako methylesteru, ethylesteru, terc.butylesteru apod., šeřinu threoninu nebo kyseliny 3,3-dimethyl-3-hydroxypropionové. Jedna z možných reakčních cest je znázorněna v reakčním schématu

1. Je zřejmé, že i když ve všech reakčních schématech je použit methylester, je možno stejně dobře použít jakýkoliv jiný alkylester nebo benzylester.

• · · ·

V reakčním schématu 1 se převádějí šeřin, threonin, beta-hydroxyvalin a podobné deriváty na odpovídající N-(4-substituovaný benzensulfonyl)deriváty vzorce 3, které se alkylují příslušně substituovanými nebo nesubstituovanými 2-nitrobenzyibromidy nebo

2-nitrobenzylchloridy za vzniku odpovídajících nitroderivátů vzorce 5. Redukcí za obvyklých redukčních podmínek, např. katalytickou hydrogenací působením Pd/C nebo chemickou reakcí, např. chloridem cínatým nebo železitým se získají aminoderiváty vzorce 6. Reakcí N(2-aminobenzyl)derivátů vzorce 6 s alkanoylchloridy, alkylsulfonylchloridy, aroyl chloridy, heteroaroylchloridy, arylsulfonylchloridy, heteroarylsulfonylchloridy apod. za přítomnosti trialkylaminů a pyridinů, se získá dihydroalaninový derivát vzorce 7. Uzávěr kruhu na /1,4/ benzodiazepinových sloučeninách vzorce 9 se provádí působením mírné baze, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného v alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu. Pro přeměnu esterových derivátů 8 na kyseliny hydroxamové vzorce 9, se pak užijí běžné reakce, jako hydrolýza esteru (NaOH), tvorba chloridu kyseliny a reakce tohoto chloridu s hydroxylaminem. Estery vzorce 8, v nichž esterovou funkcí je terc.butylesterová skupina, se převedou na kyselinu působením kyseliny trifluoroctové.

Jak je znázorněno v reakčním schématu 2, deriváty vzorce 10, obsahující chráněnou hydroxylovou skupinu, se alkylují působením

2-nitro- nebo 2-aminobentylalkoholových derivátů vzorce 11 Mitsunobuovou reakcí za vzniku meziproduktů vzorce 12. Redukcí

2-nitroskupiny a odstraněním ochranné skupiny na hydroxyskupině v derivátech vzorce 12, v nichž R₄ znamená chráněnou aminoskupinu za současného odstranění ochranné skupiny z aminoskupiny a hydroxylové skupiny se získají meziprodukty vzorce 13, které se nechají reagovat s benzyloxykarbonylchloridem za vzniku benzodiazepinu vzorce 14. Reakcí této sloučeniny s acylchloridem, aroylchloridem a podobně, vznikají meziprodukty vzorce 15.

• ·

Schéma 1

^Ar<^CH2li^C0C1Ar(CH 2)^0 2°

Alkyl-O-CH^COCI

AlkylCOCl

Cycloalkyl( C3to C₇)CO

Heteroary 1(CH 2 ^COCl Heíeroaryl(CH₂)_nSO ₂CI Alkyl-0-(CH₂)SO ₂CI AlkylSO-CI

S

kde n = O až 3, m = 1 až 3,

Rj = CCj · C₃)alkyi; R = Hydrogen; halogen; 0CH₃; N0₂; NH₂; CF₃; NHCOCH3; NHCOCH₂OCH₃; CONH₂; -N(R‘)(R·), -NíR^COÍCj - C₃)alkyl; (Cj - C₃)alkyl; R₃ = ArťCH^nCO-; Heteroaryi(CH₂)_nCO-, Ar(CK₂)_nSO₂-; HeteroaryI(CH₂)_nS0₂-: . Alkyl-O-CH₂)_nCO-; Alkyl-O-ÍCH^S^-; AlkylCO-; AlkylSO₂-; AlkylCONHCH₂CO-; and cycioalkyl(C₃ - C₇)CO-; a

R₄ má svrchu uvedený význam.

Schéma 2

r₅ = -no₂t-BocNH0CH-OCONHR-5 = NO-, (l)H₂;Pd/C (2)

R-5 — t-BocNH(1)H⁺ :TFA

ch₂oconh-«-Pí^{R 5}«^ccg

CH₃OC\ N

P 4- DEAD

R_ÓCOCI

O nebo \ li

R₇SO₂C1 ^CH3°^CR.

so :-O

R4

Ri nebo

R-SO^Cl kde n = 0až3;

m=laž3; / = f enyl;

DEAD = die±yl2zodicarboxylát>

= Ar(CH₂)_n-; Alkyl-; Heteroaryl(CH₂)_n-AJkyl-O-(CH₂)_n-; CycloalkylCCj - C₇);

R₇ = Ar(CH2)_n-; Alkyl-; Heteroaryi(CH₂)_n-; Alkyl-O-(CH₂)_m-;

Rg = Ar(CH2)_nCO-; AríCH^SO^; AlkvlCO-; AlkylSO₂-; HeteroaryKCH^CO-; Heíeroaryl(CH₂)_nSO₂-; Alkyl-O^CH^CO-; Alkyl-0-(CH₂)_mSO₂-.

• ·

-substituované arylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H/1,4/-benzodiazepiny je možno připravit způsobem, znázorněným ve schématech 3 a 4. V reakčním schématu 3 je možno podrobit methyl-3-hydroxy-2-/(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-aminobenzyl)amino/-propionáty vzorce 6 reduktivní alkylaci působením aryíkarboxaldehydú a heteroarylkarboxaldehydů za vzniku meziproduktů vzorce 17. Standardními reakčními podmínkami, např. reakcí s trifenylfosfinem a diethylazodikarboxylátem DEAD nebo trifenylfosfinem s tetrachlormethanem nebo tetrabrommethanem se získají „dehydroalaminové“ deriváty vzorce 18, v nichž se pak uzavře kruh za vzniku /1,4/benzodiazepinů vzorce 20.

Alternativní způsobem přípravy derivátů kyseliny 3-hydroxamové vzorce 21 je znázorněn ve schématu 4. V tomto schématu se N-aroylové deriváty vzorce 22 redukují působením redukčních činidel, jako boranu nebo lithiumaluminíumhydridu tak, že dojde k redukci esterové i amidové funkce. 3-(hydroxymethyl)-1 -(arylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepiny vzorce 23 se pak oxidují standardními reakčními činidly pro přeměnu hydroxymethylové skupiny na karboxylovou kyselinu působením reakčních činidel, jako jsou NalO₄ v přítomnosti RuO₂ jako katalyzátoru podle publikace J. Org. Chem., 46, 3936, 1981 a Syniett, s. 143, 1996. Navázáním kyselin před chloridy kyselin na hydroxylamin se získají produkty vzorce 21. Některé meziprodukty vzorce 25 je možno redukovat boranem za mírných podmínek za vzniku derivátů vzorce 25a, v nichž je selektivně redukována amidkarbonylová skupina. Tyto meziprodukty vzorce 25a je pak možno převést na deriváty kyseliny hydroxamové hydrolýzou esteru na kyselinu a vazbou chloridu kyseliny na hydroxylamin.

• ·

Schéma 3 • · · · * * · · « · • · · · · ·

CHiAr

kde

ř ,COCH₃,

MenN-.

r₉

HO • · · ·

Schéma 4

R io hydrogen ,C1, Br, F, OCH^ , OEt , O

COEt.CF, ,OCF₃ , Me?N-. 3 ^J

kde R₈ = alkyl, arylalkyl, aryloxyalkyl, heterocykloalkyl nebo alkyloxylalkyloxyalkyl.

• · · *

Dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, které obsahují bazické skupiny v 1-(substituovaný karbonyl)skupině. Tyto sloučeniny je možno připravit způsobem, znázorněným ve schématu 5. Postupuje se tak, že se 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/-benzodiazepiny vzorce 14 bez substituentu v poloze 1 nechají reagovat s karbonylchloridovými deriváty způsobem, znázorněným ve schématu 5, čímž se získají meziprodukty vzorce 25, které se pak převedou na kyseliny vzorce 26 a hydroxamové kyseliny vzorce 27. Meziprodukty vzorce 25 je také možno připravit reakcí methyl-2-/(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino/-3hydroxypropionátů vzorce 6 s chloridy kyselin za vzniku „dehydroalaninových“ derivátů vzorce 28. Jak již bylo dříve popsáno, je možno na tyto deriváty působit mírnými bázemi, jako hydrogenuhličitanem sodným, čímž se uzavře kruh adicí na dvojnou vazbu v poloze 1,4 v meziproduktu vzorce 28 za vzniku 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/-diazepinových derivátů vzorce 25 se sedmičlenným kruhem.

• · · ·

Schéma 5

Kde R₃= _n^ch₂)sOhch₂)CHgt^

Jak je znázorněno v reakčním schématu 6, je možno aryl-arylkarbonylové, heteroaryl-arylkarbonylové, aryl-heteroarylkarbonylové a heteroaryl-heteroarylkarbonylové deriváty vzorce 30 synthetizovat v přítomnosti paladia jako katalyzátoru běžnou vazbou bromaryiových nebo bromheteroaroylových derivátů vzorce 29 s příslušnými arylcínany, heteroarylcínany, arylboritými kyselinami, heteroarylboritými kyselinami, aryltrifláty, heteroaryltrifláty apod. za obvyklých podmínek, tak jak jsou uvedeny např. v publikacích Synthesis, 563-566, 1997, J. Org. Chem., 62, 3405-3406, 1997, Tetrahedron Lett., 36, 5247-5250, 1995, Heterocycles, 45, 467, 1997, Tetrahedron Lett., 38, 1118-1182, 1997, Heterocycles, 42, 189-194,

1996, Tetrahedron Lett., 5005-5006, 1993, Synthesis, 843, 1987, Heterocycles, 2711-2716, 1987 a Tetrahedron Lett., 4407-4410, 1986.

Vazbou v přítomnosti katalyzátorů na bázi paladia je tedy možno připravit aryl-arylové, heteroaryl-arylové, aryl-heteroarylové, a heteroaryl-heteroarylové estery karboxylových kyselin a tyto deriváty je tak možno převést na meziprodukty karboxylových kyselin. Kyseliny se pak převedou na chloridy kyselin, které se nechají reagovat s estery

2-/(2-aminobenzyl)-(4-substituovaný benzensulfonyl)amino/-3-hydroxypropionát, jak je znázorněno pro přeměnu derivátů vzorce 6 na meziprodukty vzorce 31. Způsoby syntézy methyl-3-arylpyrrol-4-karboxylátů byly popsány v publikaci J. Org. Chem., 62, 2649-2651,

1997, výroba methyl(2-methylfenyl)benzoátů byla popsána v publikaci J. Org. Chem., 62, 3405-3406, 1997 a příprava methylbenzoátů, substituovaných heterocyklickými skupinami, jako jsou furanyl, thienyl nebo pyridinyl byla popsána v Tetrahedron Lett., 27, 4407-4410, 1986.

Schéma 6

γ·

Br , Y”’/ ίλ~Λ

Br kde ^Y<¹>

Pd(PPh₃)₄ or Pd(PPh₃)_?Cl₂nebo γ ekvivalent Pd katalyzátoru π

ch₃oc

M

Ar = ,Y

4>~

M p ^y ^Y-$_; s o

W = ΒζΟΗ)^ '» SnMej ; Sn(n-butyl)₃ ;

M

P · t'

M

Y i-. //H ^Yx<'>

< ’ ^XV=\ r/-n Y\TjL

L - γ CONH- . CONH- , >

• CONH-

X znamená halogen, vodík nebo (Ci-C₃)alkyl, R a R’, R₄ mají svrchu uvedený význam.

• · · ·

Další meziprodukty, 2,4,5,6-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepiny vzorce 39 a 38 je možno připravit z esterů glycinu podle reakčního schématu 7. Podle tohoto schématu se postupuje tak, že se N-(4-substituovaný benzensulfonyl)deriváty ethyesteru glycinu, terc.butylesteru glycinu nebo methylesteru glycinu vzorce 33 aikylují substituovaným (R) nebo nesubstituovaným (R=H)

2-nitrobenzylbromidem v Ν,Ν-dimethylformamidu nebo 1-methyl-2-pyrrolidinonu v přítomnosti uhličitanu draselného za vzniku meziproduktů vzorce 34. Je také možno postupovat tak, že se estery N-(4-substituovaný benzensulfonyl)glycinu, jako methylester vzorce 33 nejprve nechají reagovat s hydridem sodíku v N,N-timethylformamidu nebo 1-methyl-2-pyrrolidinonu a výsledný anion se nechá reagovat s substituovaným nebo nesubstituovaným 2-nitrobenzylbromidem za vzniku sloučeniny vzorce 34. Reakcí derivátů vzorce 34 s N,N-dimethyl(methylen)ammoniumchloridem nebo odpovídajícím jodidem za obvyklých podmínek, např. podle publikace Fieser a Fieser, 10, 160-161, 8, 194 se získá dimethylaminomethylderivát (Mannichova typu) jako meziprodukt pro převedení na „dehydroalaninové“ deriváty vzorce 37 nebo pro.přímý uzávěr kruhu podle meziproduktů vzorce 36 až 39 přes eliminační a adiční reakci. Uzávěrem kruhu v derivátech vzorce 37 se získají meziprodukty vzorce 38 pro převedení na hydroxamové kyseliny. Modifikace reakčních podmínek pro přeměny derivátů vzorce 36 až 39 zahrnují zahřívání v přítomnosti Lewisových kyselin, např. fluoridu boritého nebo zahřívání soli kyseliny vzorce 36 k uskutečnění eliminační a adiční reakce.

• · ·

Schéma 7

O

II ch₃occh,nh₂

ClSO o II

CH₃OCCH₂|* CH2

Ra

NH2

H2

Pd/C or

CH₂ = N(CH₃)₂C1CH₂ = N(CH₃)₂ICH₃OCCH₂NHSOr^_/^R4 33 CH-.Br

o

II

CH₃OCCH-N-SO₂(CH₃)₂N-Čh₂ ch₂ rO·**

NH·

I

• · r · »» 9· 9 9 • · · « · * 9 «·«· * · ··«·*·· • · · ··««·»·· ··< «·· ·«»· • · · ·· · ♦ · ·« · · r*

Karboxylové kyseliny jako meziprodukty pro přeměnu na hydroxyamidy tetrahydro/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny je možno připravit různým způsobem, jak je znázorněno ve schématech 1 až 8. Pro výrobu některých požadovaných produktů mohou být výhodnější postupy, které jsou znázorněny ve schématu 8. Za těchto podmínek je možno připravit meziprodukty vzorce 41 nebo kyseliny vzorce 44, v nichž R₄ znamená hydroxyskupinu. Meziprodukty, v nichž R₄ znamená hydroxyskupinu, je možno připravit z derivátů, v nichž je hydroxyskupina chráněna skupinou, kterou je možno selektivně odstranit. Deriváty vzorce 40, v nichž R₄ znamená skupinu OCH₃, jsou vhodnými prekurzory pro fenolové sloučeniny vzorce 41 až 44 odštěpením oxymethylové skupiny. Jak je znázorněno ve schématu 8, je možno anion fenolové hydroxyskupiny připravit přímo v reakční směsi a pak uskutečnit alkylaci. Vhodnými bázemi jsou uhličitany alkalických kovů, jejich hydridy nebo alkoxidy a organické baze.

Reakcí s alkylační skupinou vzorce (Ci-C₆)alkyl-X, kde X je reaktivní odštěpitelná skupina, jako zbytek chloridu, bromidu, jodidu,

O-mesylátu nebo O-tosylátu, ze získají deriváty vzorce 42 až 45.

Alkylační reakci je možno uskutečnit při použití karboxylátů vzorce 41 nebo karboxylových kyselin vzorce 44. Fenolové sloučeniny vzorce 41 a 44 je také možno nechat reagovat způsobem podle Mitsunobovy reakce za vzniku O-alkylovaných derivátů vzorce 42 a 45. Standardní podmínky Mitsunobovy reakce jsou popsány např. v publikacích J. Heterocyclic Chem. 34, 349, 1997, Tetrahydron Lett. 37, 6439, 1996, J. Org. Chem., 56, 7173, 1991, Tetrahydron Lett. 5709, 1989, Synthesis, 1, 28, 1981.

» · · ·

Shéma 8 ch₃o

h₃

ΒΒγ₃.

$0 ch₃o

-O

Ri / TS

1) OH

2) BBr₃ ' *3 (C,-C₆)alkyl-X 41

Base nebo

(C _t-Cd)alkylOH (CéHjbP

DEAD ?Q ί£Η

nebo

Base (C_rC*)alkyl-X

(CíHshP DEAD _(Cl-C₆)alkylOH o soX2Z

R₃

O-alkyl(C|-C6)

OH

°-^{aiky 1} ’^Có'^>

N-X „ OH“

(C,-Cé)alkyl-X X = halogen, OTs,

OMs • ···* * ·· ·· «· • · · ··«« ·«»'· » · » · » · -* · • · · * 9 t t e - * ϊ * · · · · · t * « « ··· «« ··« 4 · 9 9 9 9

Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují bazickou skupinu, je možno použít pro tvorbu solí, odvozených od farmaceuticky nebo fyziologicky přijatelných kyselin. Tyto soli jsou např. soli s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, sírová, dusičná nebo fosforečná, nebo soli s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, šťavelová, jantarová a maleinová. Dalšími solemi sloučenin s kyselinou skupinou mohou být soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jak soli sodné, draselné, vápenaté nebo hořečnaté nebo soli s organickými bázemi.

V případě použití sloučenin podle vynálezu ve farmaceutických prostředcích se tyto sloučeniny mohou mísit s farmaceutickými nosiči, jako jsou rozpouštědla, ředidla apod. Získané farmaceutické prostředky mohou být určeny pro perorální podání a mohou mít formu tablet, kapslí, dispergovatelných prášků, granulátů, suspenzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být určeny pro parenterální podání a mohou mít formu sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí nebojsou určeny pro místní podání a mají formu krémů, emulzí, mazání a pod. Tyto farmaceutické prostředky mohou obsahovat 1 až 100 mg účinné látky ve směsi s nosičem.

Účinná dávka sloučenin podle vynálezu pro léčení specifického chorobného stavu se bude měnit v závislosti na použité sloučenině, na způsobu jejího podání a na typu a závažnosti léčeného onemocnění. Obecně je možno uvést, že uspokojivých výsledků je možno dosáhnout při použití dávek v rozmezí 0,001 až 1000 mg/kg tělesné hmotnosti.

Jak již bylo svrchu uvedeno, je sloučeniny podle vynálezu možno podávat perorálně, nitrožilně, nitrosvalově, podkožně nebo místně. Pevnými nosiči pro výrobu tablet, kapslí a podobně mohou být škrob, laktóza, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalická • · · ·

celulóza, sacharóza a kaolin. Z kapalných nosičů je možno uvést sterilní vodu, polyethylenglykoly, neiontová smáčedla a jedlé oleje, jako kukuřičný, sezamový a arašídový olej. Mimo to mohou farmaceutické prostředky obsahovat také běžné pomocné látky, jako látky pro úpravu chuti, barviva, konzervační prostředky a antioxidační látky.

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na svou biologickou účinnost následujícím způsobem.

Zkouška in vítro s gelatinázou

Zkouška je založena na štěpení thiopeptidového substrátu Ac-Pro-Leu-Gly(2-merkapto-4-methylpentanoyl)-Leu-Gly-OEt), (Bachem Bioscience) enzymem gelatinázou, při tomto štěpení se uvolní produkt, který kolorimetricky reaguje s kyselinou 5,5’-dithobis(2-nitrobenzoovou), DTNB. Zkouška je popsána v publikaci Weingarten a další, Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem., 147, 437-440, 1985. Účinnost enzymů se měří na základě rychlosti vzniku zbarvení.

Připraví se čerstvý thiopeptidový substrát ve formě zásobního roztoku s koncentrací 20 mM ve 100% DMSO. DTNB se rozpustí ve 100% DMSO na zásobní roztok s koncetrací 100 mM a uloží se ve tmě při teplotě místnosti. Substrát a DTNB se zředí na koncentraci 1mM pufrem pro substrát, který obsahuje 50 mM HEPES o pH 7,5 a 5 mM CaCl2. Zásobní roztok lidské neutrofilní gelatinázy B se zředí pufrem k provedení zkoušky, který obsahuje 50 mM Hepes o pH 7,5, 5 mM CaCl2 a 0,02 % Brij do konečné koncentrace 0,15 nM.

Pufr pro provedení zkoušky, enzym, směs DTNB a substrátu v konečné koncentraci 500 mikroM a nosné prostředí nebo inhibitor se

vloží do vyhloubení plotny s 96 vyhloubeními v celkovém reakčním objemu 200 mikrolitrů a vznik zbarvení se sleduje spektrofotometricky 5 minut při vlnové délce nm na displeji.

Vzestup OD₄₀5 se znázorní v závislosti na čase a vypočítá se sklon křivky. Tento sklon představuje reakční rychlost. Byla potvzena linearita reakční rychlosti (r² > 0,85) a vypočítán průměr x ± standardní odchylka od kontroly a hodnoty byly srovnány ke zjištění statistické významnosti při p < 0,05 při použití Dunnettova srovnávacího testu. Při použití většího počtu dávek účinné látky byla vypočítána závislost účinnosti na dávce a byly vypočítány hodnoty IC50 s 95% Cl při použití lineární regrese (IPRED, HTB).

Zkouška s kolagenázou in vitro

Tato zkouška byla založena na štěpení peptidového substrátu Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-l_ys(NMa)-NH₂, (Peptide International lne.) kolagenázou, při štěpení dochází k uvolnění fluorescenční skupiny NMa, která se pak kvantitativně stanoví fluorometrem způsobem podle publikace Bickett a další, A High Throughput Fluorogenic Substráte for Interstitial Collagenase (MMP-1) and Gelatinase (MMP-9), Anal. Biochem., 212, 58-64, 1993. Dnp blokuje fluorescenci NMa v neporušeném substrátu.

Zkouška byla prováděna v pufru HCBC k provedení zkoušky, obsahujícího 50 mM Hepes o pH 7,0, 5 mM Ca⁺², 0,02 % Brij a 0,05 % cysteinu při použití lidské rekombinantní kolagenázy z fibroblastů ve zkrácené formě s molekulovou hmotností 18 828 (Wyeth-Ayerst Research. Radnor, PA). Substrát se rozpustí v methanolu a uloží se ve zmrazeném stavu po podílech 1 mM. Kolagenáza se skladuje rovněž ve zmrazeném stavu v pufru po podílech 25 mikroM. Při provádění zkoušky se substrát rozpustí v pufru HCBC do konečné koncentrace mikroM a kolagenáza se rozpustí do konečné koncentrace 5 nM. Zkoumané látky se rozpustí v methanolu, DMSO nebo HCBC.

Methanol a DMSO se zředí v HCBC na koncentraci nižší než 1,0 %. Zkoumané látky se uloží do vyhloubení plotny s 96 vyhloubeními s obsahem enzymu a reakce se zahájí přidáním substrátu.

Reakce se odečítá po dobu 10 minut (excitace při 340 nm, emise při 344 nm a vzestup fluorescence v průběhu času se zaznamenává. Vypočítá se sklon přímky, který představuje reakční rychlost. Byla potvrzena linearita reakční rychlosti (r² > 0,85). Byla rovněž vypočítána průměrná rychlost u kontrol, a byla srovnávána se zkoumanými látkami při stanovení statistické významnosti pro p < 0,05 při použití Dunnettova srovnávacího testu. Při použití většího počtu různých dávek byl stanoven vztah mezi dávkou a účinností a byla vypočítána hodnota IC₅₀ při 95% Cl při použití lineární regrese.

Způsob měření inhibice TÁCE

Do černé mikrotitrační plotny s 96 vyhloubeními byl do každého vyhloubení uložen roztok, obsahující 10 mikrolitrů TÁCE (Immunex) s konečnou koncentrací 1 mikrogram/ml. Dále bylo do vyhloubení uloženo 70 mikrolitrů tris pufru o pH 7,4 s obsahem 10 % glycerolu (konečná koncentrace 10 mM, a 10 mikrolitrů zkoumané látky v DMSO (konečná koncentrace 1 mikroM, koncentrace DMSO < 1 %). Plotny byly inkubovány 10 minut při teplotě místnosti. Reakce byla zahájena přidáním fluorescenčního peptidylového substrátu v konečné koncentraci 100 mikroM do každého vyhloubení s následným protřepáním 5 sekund na třepacím zařízení.

Reakce byla odečítána 10 minut (excitace při 340 nm, emise při 420 nm) a graficky byl vyjádřen vzestup fluorescence v průběhu času. Sklon přímky vyjadřuje reakční rychost. Byla potvrzena linearita

reakce, r² > 0,85. Byl vypočítán průměr hodnot pro kontroly a srovnán s výsledky prozkoumané látky při statistické významnosti pro p < 0,05 při použití Dunnattova srovnávacího testu. Při použití většího počtu různých dávek byla stanovena účinnost závislosti na dávce a vypočítána hodnota IC₅o při 95% Cl a při použití lineární regrese.

Výsledky těchto standardních zkoušek jsou uvedeny v následující tabulce 1.

Tabulka 1

				— —
SO^CH₃	2	H	H	H -OCH₃
-so<h₃	3	• H	H	H -OCH₃
-so,ch₂ch₂ch₃	10	H	H	H -OCH-.
-SO0-O^ch3	4	H	H	H -OCH₃
-coch₃	6	H	H	H -OCH₃
<0 0	5	H	H	H -OCH₃

IC,„ (nM)
MNlP-1	MMP-9	MMP-13	TÁCE
-	14.1	5.1	391 + 12
156.5	7.9	3.0	104+8
183	7.0	2.8	91 ± 10
224.1	12-2	4.3	101 + 3
18.4	1.4	1.0	103 — 7
15.3 (23)	0.56 (1.7)	0.4 (1.1)	95 + 10

• ·

Sloučenina

R₃ z príkl -	R	Ri	r;	R4		IC₃₀ (nM)
.....			MMP-l	MMP-9	MMP-l 3	TÁCE
	H	H	H	-och₃	20.4 (34)	0.6 (1.9)	0.4 (12)	77.7+7
	H	H	H	-och₃	19.7	1.1	1.1	12.8 + 12
°Ό ¹³	H	H	H	-OCH₃	54.9	9.8	2.0	154 + 27
COCH₂OCH₃ ⁹	H	H	H	-OCH₃	34.1	1.34	1.19	952+ 14.3
12	H	H	H	-OCH₃	523	17.9	25.7	207 + 21
<°Q 1	H	H	H	-CCH₃	96.2	5.1	3.7	352 ± 34

ch₃ -coQ	H	H	H	-och₃	55.4	3.9	22	271 + 20
-“*0-0¹⁵	H	H	H	-OCH₃	52.7	0.7	0.4 \	199 t 19
14	H	H	H	-OCH-j	542	12.6	3.7	45%(luM)
o
-co-Δ ⁵⁵	H	H	H	-och₃	171	4.0	32	68.5 ±72
-CO^ 57	H	H	H	-och₃	465	12.7	7.2	318 t 27
-O^Qci 31 Cl	H	H	H	-och₃	75.5	3.0	2.6	36%(luM)
-coO ⁴⁰ 0	H	H	H	-cch₃	16.6	1.4	12	28-5 ±6.6
/=\ 58 -coch₂o-^J>	H	H	H	-och₃	65-5	4.4 /	2.9	154 + 20

Sloučenina _ z príkl. „	Rt	.· R-> R₄		IC50 (nM)
		—			MMP-l	MMP-9	MMP-13	TÁCE
-coch,och₃	59	7-CU₃	H	H -OCKj	105	2.6	1.8	125 ±6
	60	7-CHj	H	H -OCHj	22.7	1.4	IO	143=4
-CO0-OCF₃	6!	8-C1	H	H -OCH₃	239 (265)	1-3 (3.9)	0.4 (4.3)	1248 = 69
-CH,CH₂OCH₃	62	H	H	H -OCH₃	1000	100	100	51 (ΙμΜ)
2b	63	7-CH3	' H	H -OCH₃	130	5.6	3.1	446 = 48
	64	8-C1	H	H -OCHj	157	6.1	3.4	384 = 8
-00-0
-co~<^~~y- 0C2H5	65	H	H	H -OCH₃	23 J	1.5	1.5	157 = 13
Cl. _ ^CH3	66	H	H	H -OCHj	83.4	3Í4	2.6	148 = 14
-ch₂0>	67	H	H	K -och₃	1323	50.3	73.9	551 = 29
ch₃o	71	H	H	H OCK3	41.3	2.4	1.3	136= 15 9
-CO-CKt-n”'N-CHj	72	H	H	H -OCHj	4982	187	317	808 = 90

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

___2_r_o_v_e_d_e_n_í___y_2_D_á_l_®_z_u

Předložený vynález je demonstrován dále odkazy na následující, nelimitované Příklady.

Referenční příklad 1)

Příprava t-butylesteru (L)-N-( benzyloxykarbonyl)-0- benzylserinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 25,0 g, ( 0,076 molu), N-( benzyloxykarbonyl)-O-benzylserinu, v 600,0 ml, dichlor methanu,. a vychlazenému v chladící lázni, obsahující směs ledu a chloridu sodného, ne minus 6,0°C, bylo přidáno po kapkách, za stálého probublávání isobutylenu, celkem 4,10 ml, koncentrované kyseliny sírové, a vzniklá reakční směs byle poté,, co byla míchána po dobu 4,0 hodin, zpracována postupem, popsaným v odborném časopise Synthetic Commun., 26, 2723, /1996/.

Bylo získáno 29,24 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.

Referenční příklad 2)

Příprava t-butylesteru L-serinu

Směs, připravená smícháním 29,24 g, (0,076 molu), t-butylesteru (L)-N- ( benzyloxyksrbonyl)-O-benzylserinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 1), dále 24,10 g, ( 0,38 molu), emoniumformiátu, a 38,30 g* 10%ního palladia na aktivním uhlí, v 600,0 ml, methsnolu, byla zahřívána při teplotě 65,O°C, po dobu 20,0 hodin, poté byla přes noc míchána při teplotě místnosti.

Poté byla re8kční směs zfiltrována přes infuzóriovou hlinku,, a filtrační koláč byl promyt s methanolem, a filtrát byl zahuštěn.

Bylo získáno 12,18 g, ( výtěžek 99,60% ), žádaného, v nadpise uvedeného produktu, popsaného také v odborném časopise Synthetic Commun., 26, 2723, /1996/.

Referenční příklad 3)

Příprava terč.-butylesteru N-( 4-methoxybenzensulfonyl)-L-serinu a terc.-butylesteru kyseliny (3-hvdroxv-2-(4-methoxybenzensulfonvlamino)-propionové kyseliny} ( kyselina propionová = kyselina propanová ).

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 12,18 g, ( 0,0756 molu), t-butylesteru L-serinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 2), a 26,52 ml, triethylaminu, ve 160,0 ml, dichlormethanu, a vychlazeného v ledem chlazené lázni, bylo přidáno v malých dávkách 16,10 g, ( 0,0771 molu), 4-methoxybenzen-sulfonylchlondu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0°C, po dobu 0,50 hodiny, a poté ještě při teplotě místnosti přes noc.

Poté byla směs postupně promyta s vodou, a s 2N roztokem

kyseliny citrónové, ( kyselina citrónová = kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová ), a nakonec se solankou, a následně byla vysušena se síranem sodným.

Poté, co bylo rozpouštědlo za vakua ze směsi odstraněno, bylo získáno 25,34 g, pevné látky, která byla mechanicky zpracována,. a vyjmuta s hexanem.

Po překrystalizování zmíněné pevné látky ze 120,0 ml, toluenu, bylo získáno 12,80 g, produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 48,70%.

Filtrát byl zahuštěn, a vzniklý zbytek byl chromátografován na silikagelu, za použití směsi hexan : ethvláce tát, ( 7,0 : 3,0 jako elučního činidla.

Bylo získáno 5,71 g, produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 22,80%.

Teplota tání : 70,0 -	75,o°c;
Analytické hodnocení slouč ^c14^H21^N°6^{S ::}	eniny dle	sumárního	vzorce
Vypočteno : G. 50,70,	H 6,40,	N 4,20;	%
Nalezeno : C. 5Q_t4O_r	H 6,30,	N 4,40;	%
Referenční př	í k 1 8 d	4)

Příprava terc.-butylesteru kyseliny 3-hvdroxy-2-/(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-nitrobenzvl)-amino/-propionové

Ku směsi, připravené smícháním 6,16 g, ( 18,60 molu), terč butylesteru kyseliny 3-hvdroxy-( 4-methoxybenzensulfonylamino)propionové, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčného příkladu 3), a 50,0 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu, a vychlazené v lázni chlazené ledem, bylo přidáno 0,781 g, ( 19,50 mmolu), hydridu sodného.

Poté, co přestal z reakční směsi unikat plyn, byl ku reakční směsi přidán po kapkách roztok, získaný rozpuštěním 4,02 g, ( 18,60 mmolu), 2-nitrobenzvlbromidu, v 18,0 ml, N,N- óimethylformamidu. Poté, co byle reakční směs míchána v atmosféře dusíku při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin, byl k ní přidán 1,0 gj 2-nitrobenzylbromiču, 8 tato směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.

Po odstranění rozpouštědla za vakua byl vaniklý zbytek zředěn s vodou,, a poté byl extrahován ,s dichlormethanem. Po oddělení organické s vodné fáze, byl organický extrakt postupně promyt s vodou, a se solankou, a poté byl vysulen se síranem sodným.

Po odstranění rozpouštědla bylo získáno 11,20 g, pevného produktu, který byl chromátografován na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 1,0 : 1,0 ), jako elučního činidla , a poté ještě se směsí hexan : ethylacetát, ( 35,0 65,0 ):, jako elučního činidla.

Bylo získáno 7,70 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky, a ve výtěžku 89,0%.

Vzorek ze vsádky 3,0 mmolu poskytl produkt gumovitého cha rakteru.

Vypočteno

Nalezeno

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C21^H26^N2°8^{S ;}

054,10, H 5,60, V 54,00, H 5,70, sumárního vzorce

N. 6,00; %

N 6,00; %

Referenční příklad 5)

Příprava terč.-butylesteru kyseliny 2-/(2-aminobenzyl)-(4methoxybenzensulfonyl)-amino/-3-hydroxypropionové

Směs,, připravená smícháním 0,60 g, ( 1,26 mmolu ), terc.butylesteru kyseliny 3-hydroxy-2-/(4-methoxybenzensulfonyl)( 2-nitrobenzyl)-amino/-propionové, ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Referenčního příkladu 4), a 1,45 g, ( 6,45 mmolu), chloridu cínetého. dihvdrátu, ve 20,0 ml, methanolu, byla zahřívána na olejové lázni, při teplotě 90,0°C, po dobu 2,0 hodin.

Poté, co bylo rozpouštědlo za vakua z reakční směsi odstraněno, byl ku vzniklému zbytku přidán ethylecetát, a tato směs byla neutralizována s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a poté byla zfiltrována pres infuzóriovou hlinku.

Po oddělení byla ethylacetátová vrstva postupně promyta s vodou,, a se solankou, a po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno.

Bylo získáno 0,30 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,. ve formě látky gumovitého charakteru, ve výtěžku 53,0%.

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C21^H28^N2°6^{S :} sumárního vzorce

Vypočteno :: Nalezeno :

C 57,80, H 6,50, 057,80, ffi7,00,

N 6,40; % N 6,20; %

Referenční příklad 6)

Příprava 2-/(2-aminobenzy1)-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/3-hydroxypropionové kyseliny

Roztok, připravený rozpuštěním 0,75 g, ( 1,72 mmolu ), terč,-butylesteru kyseliny 2-/(2-aminobenzyl)-(4-methoxyben·!zensulfonyl)-amino/-3-hydroxypropionové, a 6,0 ml, kyseliny trifluoroctové, v 6,0 ml, dichlormethanu, byl poté, co byl míchán při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin, zahuštěn za vakua do sucha.

Ku vzniklému zbytku byla přidána voda, dichlormethan, a 1N roztok hydroxidu sodného, až vodná vrstva směsi dosáhle hodnoty pH 8,0. Poté byla vodná vrstva oddělena, okyselena s 2N roztokem kyseliny citrónové , ( kyselina 2-hydroxypropan1 ,2,3-trikarboxylová ), a následně byla extrahována s ethylacetátem. Po oddělení prganické a vodné fáze byl ethvlácetáto vý extrakt promyt postupně s vodou,, a se solankou, a po vysuš ní se síranem sodným,, bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno.

Bylo získáno 0,35 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky, ve výtěžku 54,0%.

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C17^H20^N2°6^S

Vypočteno Nalezeno :

C 53,70, H 5,30, C 53,00,. H 5,30, sumárního vzorce

N 7,40; %

N 6,90; %

Referenční příklad 7)

Příprava terč.-butylesteru kyseliny 2-/(2-/3-(trifluormethylbenzoyl )-aminobenzyl/- (4-me thoxybenzensulf onyl )-amino/-8 krylo vé, ( kyselina akrylová = kyselins 2-propsnová );

Směs, připravená smícháním 0,431 g, ( 1,00 mmolu ), terč.butylesteru kyseliny 2-/(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-3-hydroxypropionové, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popseného Referenčního příkladu 6), dále 0,474 g, ( 2,20 mmolu),. 3-( trifluormethyl)-benzoylchloridu, 8 1,0 ml, pyridinu, ve 2,0 ml, dichlormethanu, byla míchána při teplotě místnosti, po dobu 3,50 hodiny.

Poté byla reakční směs nalita do vody, a extrahována s dichlormethanem. Po oddělení organické a vodné fáze byl extrakt promyt postupně s vodou, s 2N roztokem kyseliny citrónové, s vodou, a s 1N roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a poté byl vysušen se síranem sodným.

Po odstranění rozpouštědla bylo získáno 0,72 g, pevné látky, která byla rozpuštěna ve 2,0 ml, tetrahydrofuranu,, a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 1,50 ml, triethylaminu. Tento roztok byl zahříván při teplotě 65,O°C přes noc, a poté bvl za vakua zahuštěn do sucha. Vzniklý zbytek byl extrahován s dichlormethanem, a po oddělení vodné a organické fáze, byl extrakt promyt s vodou, a po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno.

Bylo získáno 0,55 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.

Za použití obdobného postupu, popsaného výše, byl získán produkt, který po chromátogrsfii na silikagelu, za použití směsi hexan :· ethylacetát, jako elučního činidla, poskytl v nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu,, ve formě pevné látky.

Teplota tání

65,0 - 72,0°c;

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C29^H29^F3^N2°6^{S :} sumárního vzorce

Vypočteno

Nalezeno

59,00, H 5,00, C 59,20, H'5,20,

N 4,70; % N 4,40; %

Referenční p ř í k 1 8 d 8)

Příprava terč.-butylesteru kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)1-(3-trifluormethylbenzoyl)- 2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/-benzodÍ8zepin-3-karboxylové

Směs, připravená smícháním 0,55 g, ( 0,532 mmolu)_r terc.butylesteru kyseliny 2-/(2-/3-( trifluormethyl)-benzoyl/-aminobenzo,yl/-(4-me thoxybenzensulf on^l)-amino/-akrylové, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 7), a 1,102 g, ( 1,21 mmolu), hvdrogenuhličitanu sodného, ve 4,0 ml, methanolu, byle míchána při teplotě místnosti přes noc.

Poté, co bylo rozpouštědlo z reskční směsi odstraněno, byl vzniklý zbytek extrahován s dichlormethanem, a získaný extrakt byl promyt postupně s vodou, a se solankou, a poté byl vysušen se síranem sodným,.

Po odstranění rozpouštědla bylo získáno 0,57 g, pevného produktu, který byl chromátografován na destičkách opatřených silnou vrstvou silikagelu, za použití směsi hexsn : ethylacetát, ( 1,0 : 1,0 1, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,30 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slebě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání ::

57,0 - óo,o°c;

Anayltické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C29^H29^F3^N2°6^S

Vypočteno

Nalezeno

59,00, H 5,00, C 58,80, H 5,00,

N 4,70; % N 4,60; %

Refere*nční příklad

9)

Příprava 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3- trifluormethylbenzoyl)- 2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/- benzodiazepin-3karboxylové kyseliny

Směs, připravená smícháním 0,36 g, (0,61 mmolu), terc.butylesteru kyseliny 4-(4_methoxybenzensulfonyl)-1-( 3-trifluormethylbenzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiezepin3- karboxylové , ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního Příkladu 8), a 3,0 ml, kyseliny trifluoroctové, ve 3,0 ml, dichlormethanu, byla získána při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin.

Poté byla reakční směs zahuštěna za vakua do sucha, a vzni klý zbytek byl extrahován s dichlormethanem. Po oddělení vodné a organické fáze byl dichlormethan promyt s 1N roztokem hvdrogenuhličitanu sodného, a vodná vrstva ( pH 8,00 ), byla okyselena s 2N roztokem kyseliny citrónové, a poté byls extrahována s ethylacetátem, a získaný ethylacetátový extrakt byl vysušen se síranem sodným.

Původní dichlořmethanový extrakt byl postupně promyt s 2N roztokem kyseliny citrónové, s vodou, 8 se solankou, e poté byl vysušen se síranem sodným.

Poté, co byly dichlormethanový 8 ethylacetátový extrakt spojeny, bylo z nich rozpouštědlo za vskua odstraněno.

Bylo získáno 0,31 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.

Teplota tání : 105,0 - 110,0°Cj

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C25^H21^F3^N2°6^{S :}

Vypočteno : Nalezeno :

C 56,20, H 4,00, C 55,10, H 3,70,

N 5,20; % N 5,00; %

Referenční příklad 10)

Příprava methyl-1-(/ 1,1*- bifenyl/-2-karbonyl)- 4-(4-methoxybenzensulf onyl)- 2,3,4,5- tetrahydro- 1H- /1,4 /- benzodiszepin

3-karboxylátu

Ku směsi, připravené smícháním 1,50 g, ( 3,80 mmolu ), methyl-2-/( 2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)- amino/-3hydroxypropionátu; a 2,65 ml, triethylaminu, ve 12,0 ml, dichlormethanu, a vychlazené na teplotu 0°C, buí přidán roztok, získaný rozpuštěním /1,1*- bifenyl/-2-ksrbonvlchloridu, ve 6,0 ml, dichlormethanu.

Vzniklá reakční směs byla poté, co byla míchána při teplotě místnosti přes noc, zředěna s dichlormethanem. a s vodou.

Po oddělení vodné a organické fáze, byl8 organická vrstva promyta postupně s 2N roztokem kyseliny citrónové, a se solankou, a poté byla sušena se síranem sodným, a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno.

Bylo získáno 2,20 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky pěnovitého charakteru.

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C31^H28^N2°6^{S :} sumárního vzorce

Vypočteno : Nalezeno :

C 66,90, H 5,10, C 67,30, H 5,20,

N 5,00; % N 4,70; %

Referenční příklad 11)

PřípraV8 methy1-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methy1-5fluorbenzoyl)- 2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin3-karboxylátu

Ku směsi, připravené smícháním 1,50 g, ( 3,80 mmolu), methvl-2-/(2-aminobenzyl)-(4-me thoxybenzensulfonyl)-amino/-3-hydroxypropionátu, a 2,64 ml, ( 18,97 mmolu), triethylaminu, ve 15,0 ml, dichlormethanu, a vychlazené na teplotu 0°C, bylo přidáno 1,36 g, ( 11,40 mmolu), 2-methyl-5-fluorbenzoyl-chloridu.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti před hoc, a poté, po neředění s dichlormethanem, 8 s vodou, byla organická vrstva oddělena, a po promytí s 2N roztokem kyseliny citrónové, a se solankou, byla vysušena se síranem sodným, a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno·

Bylo získáno 2,20 g, žádané, c nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

sumárního vzorce

N 5,50; %

N 5,00; %

Hmotnostní spektrometrie;(ES)= elektronová ionizace ):

513,40, ( m+h);

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C26^H25^FN2°6^S ··

Vypočteno

Nalezeno

C 60,90, H 4,90, C 60,90, H 5,00,

Referenční příklad 12)

Příprava methyl-4-(4- methoxybenzensulfony1)-2,3,4,5- tetrahydro-lH- /1,4 /-benzodiazepin-3-karboxylátu

Ku směsi, připravené smícháním 5,00 g, (12,68 mmolu), methyl-2-/(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-3-hydroxypropionátu, a 17,70 ml, ( 26,80 mmolu), triethylaminu, ve 50,0 ml, dichlormethanu, a vychlazené na teplotu 0°C, bylo so přidáno 9,05 ml, ( 63,40 mmolu), benzylchlorformiátu, a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc.

Poté, co byla reakční směs vychlazena na teplotu 0°C, bylo k ní přidáno 0,80 ml, triethylaminu, a 9,05 ml, ( 63,40 mmo lu), benzylchlorformiátu.

Poté byla reakční směs míchána přes noc, a následně byla postupně promyt8 s vodou, s 2N roztokem kyseliny citrónové, a se solankou, a poté byla vysušene se síranem sodným. Po odstra nění rozpouštědla za vaku8, bylo získáno 6,95 g, pevné látky, která byla chromátogrsfována na silikagelu, ze použití směsi hexan :· ethylacetát, ( 1,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 2,70 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě viskózní, žlutě zbarvené látky, olejoví té konzistence

Z podobné vsádky 0,50 g výchozího materiálu, bylo získáno 0,178 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C 18^H20^N'2°5^S

Vypočteno : C 57,40, H>5,40, N 7,40, S 8,50j %

Nelezeno C 57,90, H 5,40, N 6,70, S 7,90; %

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 377,20, (M+H1J

Referenční přiklaď 13)

Příprava methyl-3-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonylamino)-pro pionátu

Ku směsi, připravené smícháním 5,0 g, ( 32,14 mmolu), methylesteru D,L-serinu, a 15,70 ml, (0,012 molu),, tri ethy laminu,. ve 100,0 ml, dichlormethanu, a vychlazené na teplotu 0°0, o.ylo přidáno postupně 6,64 g, ( 32,14 mmolu), 4-methoxybenzensulfonylchloridu, a vzniklá reakční směs byls mícháha v atmosféře argonu, při teplotě místnosti, po dobu 2,0 dní.

Poté byla reakční směs neředěna se 100,0 ml, dichlormethanu, a následně byla promyta se 60,0 ml, vody, s 2N roztokem kyseliny citrónové, a se solankou, a po vysušení se sířeném sodným, bylo rozpouštědlo za vakua odstraněmo, 8 byl získán zbytek ve formě pevné látky, který byl překrystalizován z ethylacetátu.

Bylo získáno 5,0 g, žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené., krystalické látky, ve výtěžku 54,0%.

Teplote tání :: 92,0 - 94,0°OJ

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C-11^H15^NO6^{S ::} sumárního vzorce

Vypočteno : Nalezeno ~

G. 45,70, H 5,20, G 45,60, H. 5,20,

N 4,80, S 11,10; % N 4,80, S 11,10; %

Referenč ní příklad 14)

Příprava methyl-3-hydroxy-2-/(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-nitrobenzyl)-amino/-propionátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 15,0 g, (51,85 mmolu) , methyl-3-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonylemino)-propionátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného £2.

Referenčního příkladu 13), ve )25,0 ml; Ν,Ν-dimethylformamidu, a vychlazeného v lečem chlazené lázni, bylo přidáno postupně 2,29 g, ( 57,03 mmolu), hydridu sodného, ( 60%ní produkt ve minerálním oleji ).

Ku vzniklé reakční směsi, která byla nejprve míchána při teplotě 0°C, po dobu 20,0 minut, b^l poté přidán po kapkách roztok, získaný rozpuštěním 12,32 g, ( 57,03 mmolu), 2-nitrobenzylbromidu, ve 25,0 ml, vysušeného Ν,Ν-dimethylformsmidu, a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin.

Poté, po naředění s 500,0 ml, ethylacetátu 8 vody, byla oddělena organická vrstva, a vodná vrstva byla extrahována se 250,0 ml, ethylacetátu. Spojené organické vrstvy a extrakt byly promyty postupně s vodou, s 1N roztokem hydrogenuhličitenu sodného, a se solankou, ( vždy se 200,0,mi), a .po vysušení se síranem sodným,, bylo: rozpouštědlo odstraněno.

Výsledný Zbytek ve formě pevné látky byl mechanicky zpracován a vyjmut s ethylacetátem, a po ochlazení byl zfiltrován.

Bylo získáno 13,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky, a ve výtěžku 61,0%.

Teplota tání : 127,0 - 129,O°C}

Z malého pokusu, kde byla vsádka výchozího materiálu 3,0 g, bylo získáno 2,32 g, žádané,x v nadpise uvedené sloučeniny, s následujícím analytickým ohodnocením :

Teplota tání : 127,0 - 129,O°C}

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^c18^H20^N2°8^S

Vypočteno : C 50,90, H 4,80, N 6,60} %

Nalezeno : C 50,90, H 4,80, N 6,50} % « ··· »< · ··

Referenční příklad 15)

Příprava methyl-2-/ (2-aminobenzyl)-(4-me thoxybenzensulfonyl)amino/-3-hydroxypropionátu

Ku směsi, připravené v atmosféře dusíku smícháním 1,50 g, ( 3,53 mmolu), methyl-3-hydroxy-2-/(4-methoxybenzensulfonyl)(2-nitrobenzyl)-amino/-propionátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 14), v 5,0 tyl, vysušeného ethanolu, bylo přidáno nejprve 1,12 g,- ( 17,69 mmolu), amóniumformiátu, a poté ještě 0,50 g, 10%ního palladia na aktivním uhlí.

Vzniklá re8kční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, a poté bvla ještě zahřívána na teplptu 80,0°C po dobu 2,0 hodin. Poté byla směs zfiltrována přes infuzóriovou hlinku, a po zahuštění filtrátu za vakua k suchu byla získána polotuhá látka, která bvla mechanicky zpracována a vyjmuta s ethylacetátem.

Bylo získáno 0,65 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky, ve výtěžku 47,0%.

Teplota tání : 139,0 - 14O,O°CJ

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C18^H22^N2°6^{S :}

Vypočteno : Nalezeno ::

C 54,80, H 5,60, C 53,00, H 5,60, sumárního vzorce

N 7,10;, %

N 6,80; %

Referenční příklad 16) • ·

Vf

Příprava methy l-3-hydroxy-2-/(4-methoxybenzensulfony 1)-/2-( 2,

2,2 -trifluora čety lamino )-benzyl/-amino/-propionátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,50 g, ( 1,27 mmolu) , methyl-2-/(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzen3ulfonyl)-amino/-3-hydroxypropionátu ,( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 15 ), v 5,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno 1,80 ml, ( 12,70 mmolu), anhydridu kyseliny trifluoroctové, a vzniklá reakční směs byls míchána po dobu 1,0 hodiny, a poté byla Z8 vakua zahuštěna do sucha.

Ku vzniklému zbytku byl přidán methanol, 8 rozpouštědlo bylo poté za vakua odstraněno. Uvedená operace, t.j.přidání methanolu, a zahuštění do sucha, bylo provedeno ještě 2x.

Zbytek byl chromátografován na destičkách opatřených silnou vrstvou silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 1,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bězbarvé látky, sklovitého charakteru.

Analytické hodnocení sloučeniny dle	sumárního	vzorce
^C2O^H21^F3^N2°7^{S :}
Vypočteno :	C 49,00, H 4,30,	N 5,70;	%
Nalezeno :	C 49,00, H 4,50,	N 5,40;	%
Referenč	ní příklad	17)

Příprava methy1-2-/( 4-methoxybenzensulfonyl)-(2-nitrobenzvl)amino/-akrylátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,00 g, ( 2,356 mmolu), • · methyl-3-hvdroxy-2-/(4- methoxybenzensulfonyl)-( 2-nitrobenzyl) amino/-propionátu, ( získaného v rámci výše popsaného Referenčního příkladu 14), ve 2,0 ml, pyridinu, a vychlazeného na teplotu minus 10,0°C, bylo přidáno 0,539 g, ( 2,83 mmolu), 4methoxybenzensulfonylchloridu, a poté, co byla vzniklá reakční směs chlazena přes noc, byly k ní přidány 4,0 ml, pyridinu, a 0,539 g, ( 2,83 mmolu), 4-methvlhenzen-sulfonylchloridu.

Poté, co byla reakční směs míchána a chlazena na minus 10,0°C po dobu 24,0 hodin, byla naředěna s vodou, a tato směs byla extrahována s ethylacetátem. Získaný extrakt byl postupně promyt s vodou, s 2N roztokem kyseliny citrónové, a se solankou, a poté, po vysušení extraktu se síranem sodným, bylo rozpouštědlo zs vakua odstraněno.

Bylo získáno 1,20 g, látky olejovité konzistence, která byla rozpuštěna v 6,0 ml, pytidinu, 8 po přidání 1,08 g; 4methylbenzyl-sulfonylchloridu, byla směs míchána při teplotě místnosti přes noc, a poté byla naředěna s vodou.

Poté byla směs extrahována s ethylacetátem, a získaný ethvlacetátový extrakt byl promyt postupně s vodou, s 2N roztokem kyseliny citrónové, a se solankou, a poté byl vysušen se síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Byl získán 1,0 g, Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látkv olejovíté konzistence, ze které byla po překrystslizování z ethanolu získána bíle zbarvená, krystalická látka.

Teplota tání : 65,0 - 67,0°C*

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^c18^H18^N2°7^{S :}

Vypočteno : Nalezeno

C 53,20, C 53,70,

H 4,50, N 6,90; H 4,50, N 7,20;

• · so

Referenční příklad 18)

Příprava me thyl-2-/(4-me thoxybenzensulfony1)-/2- (4-pyridiny1ksrbonyl) -aminobenzy l/-amino/-akry 1 átu

Ku směsi, připravené smícháním 1,50 g, ( 3,80 mmolu), methv 1-2-/ (2-aminobenzyl)-(4-me thoxybenzensulf ony 1) -amino/-3-hydroxypropionátu, ( získaného v rámci výše popsaného Referenčního příkladu 15), 8 3,00 ml, ( 21,60 mmolu), triethylaminu, v 15 0 ml, dichlormethsnu, a vychlazené na teplotu 0°C, bylo přidáno 1,70 g, ( 9,50 mmolu), 4-pyridinkarbonylchloridu, ( isonikotinovl-chlorid).

Vzniklá reakční směs byla poté, co byla míchána při teplotě místnosti přes noc, zředěna s dichlormethanem, a tato směs byla poté postupně promyta s vodou, s 2N roztokem kyseliny citrónové, 8 se solankou, a po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo odstraněno.

Bylo získáno 1,80 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutohnědě zbarvené, pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C24^ff23^N3°6^{S ;}

Vypočteno : Nalezeno

59,90, Η 4,80,. Ní 8,70, 059,00, S 4,80, N 8,50,

S 6,6o; s 6,90;

Hmotnostní spektrometrie,

482,60, (M+H);

• ·

Při použití postupu, popsaného výše v rámci předcházejícího Referenčního příkladu 18), lze připravit z příslušně ne substituovaného me thyl-2-/(2-aminobenzyl)-(4-me thoxvbenzensulfonyl )-amino/-3-hydroxypropionátu, nebo z příslušně substituovaného methvl-2-/( substituovaný-2-aminobenzvl)-(4-methoxy-benzensulfonyl)- amino/-hydroxypropionátu, následující meziprodukty.

Referenční příklad 19)

Příprava methyl-2-/( 4-methoxybenzensulfony1)-/2-( 2,2,2- tri fluoracetylamino)- benzvl/-amino/- akrylátu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, by1ε získána ve formě bíle zbarvené, krystalické látky t

Teplota tání :: 120,0 - 121,O°CJ

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C20^H19^F3^N2°6^S

Vypočteno :: Nalezeno r.

050,90, H 4,10, O 50,80, H 4,20, sumárního vzorce

Ni 5,90; %

N 5,60; %

Referenční příklad

20)

Příprava methyl-2-/( 2-benzoylaminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-akrylátu

¥ nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byle získána ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence :

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^e25^H24®2^Q6.^S

Vypočteno : Nalezeno :

O 62,50, H 5,00,. C 67,70, H 5,30, sumárního vzorce

N 5,80; % N 5,00; %

Referenční příklad 21)

Příprava methy 1-/(2-a ce tylaminobenzy1)- (4-methoxybenzensulfonvl)amino/-akrylátu

Referenční přiklad 22)

Příprava 2-((4- methoxybenzensulfony1)- ^2-/(3-pyridinylkarbonyl) amino/-benzylj -amino)- akrvlátu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byl8 získána ve formě bělavě zbarvený, pevné látky :

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^G24^H2A^Q6^{S £}

Vypočteno : 0 59,90, H 4,80, N 8,70, S 6,60*, %

Nalezeno :: C 58,90, H 4,80, N 8,40, S 6,40*, %

Hmotnostní spektrometrie; (ES):

482,80, ( M+H);

R e f e r e n č n: í příklad 21)

Příprava methy1-2-((4-®e thoxybenzensulf ony 1)- ^/(2-thienylksr bonyl)-amino/-benzylj - amino)- akrylátu

V nadpise uvedená, žádaná,sloučenina, bvla získána ve formě žlutohnědě zbarvené, pevné látky:·

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^e23^H2₂ ^N2°6^S2 ^:: sumárního vzorce

Vypočteno : Nalezeno ::

C 56,80, H 4,60, 055,70, EE 4,40,

N. 5,80; % N, 4,90; %

Referenční příklad 24)

Příprava me thy l-2-//^z2- ( me thoxya ce tylamino) -benzy1/- (4-me thoxv benzensulfonyl)-amino/- akrylátu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence r

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

Vypočteno : Nalezeno :

56,20, H 5,40, C 55,30, H 5,60,

N 6,30; % N 5,80; % ζ>0

Referenční příklad 25)

Příprava methy1-2-/(4-methoxybenzensulfony1)-/2-(n-propylsulfo nylamino)-benzyl/-amino/-akrylátu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě slabě hnědě zbarvené látky, olejovíté konzistence r

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C21^H26^N2°7^S2

Vypočteno :: Nalezeno r

G 52,30, H 5,40, C 51,90, H 5,40,

N 5,80; % N 5,70; %

Referenční příklad 26)

Příprava methy 1-//2-(3-fenylpropi onyl )-aminobenzyl/- (4-me thox.y benzensulf onyl )-amino/-akrylátu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě slabě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence :

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C27^H28^N2°6^S

Vypočteno : 863,80, H5,6O, N 5,50; ®

Nalezeno : C 66,70, H 5,80, N 4,10; %

Referenčreí příklad 27) £Ί

Příprava t e rc.-buty1-2-//2-(3-trifluormethylbenzoyl)-aminobenzyl/-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/- akrylátu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání r 65,0 - 72,0°C;

Referenční příklad 28)

Příprava methy 1-2-//2-(4-bifenylkarbonyl)-aminobenzyl/-4-metho xybenzensulfonyl)-amino/-akrylátu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle	sumárního	vzorce
^C31^H38^N2°6^S
Vypočteno :: C 66,90, Hi 5,10,	N 5,00;	%
Nalezeno s C 66,10, H 5,00,	Ni 5,10}	%
Referenční příklad.	29)

Příprava methyl-2-//2-(' cyklopropylkarbonyl)-eminobenzyl/-(4me thoxybenzensulf onyl )-amino/-akrylátu

CL ··· ·« ·· ··

V nadpise uvedená, žádaná sloučeniny, byle získána ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence :

Analvtické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C22^H24^N2°6.^{S ::}

Vypočteno : G 59,50, H 5,40, N. 6,30* %

Nelezeno x 0 60,00., PF 5,70, N 6,00.; %

Hmotnostní spektrometrieJ(ES): 445,50;, (M+H);

Referenční příklad. 30)

Příprava methy1-2-//2-( cyklohexylkerbonyl5-aminobenzy1/-(4 me thoxy benzensulf ony 1) -amino/-akrylátu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^e25^H3O^N’2^G6^{S :}

Vypočteno :: C 61,70, H 6,20, N. 5,80J %

Nalezeno z G 59_r1O, H 6,00, N 5,40; %

Hmotnostní spektrometrie,(ES)x 487,50; (M+H);

Referenční příklad 31)

6$

Přípravě 2-//2-(3-fluorbenzoyl)-eminobenzy1/-(4-methoxybenzenaulfonyl)-8mino/-akrylátu

Referenční příklad 32)

Příprava methvl-//2-(3-chlorbenzoyl)-8minobenzyl/-(4-methoxybenzensulf ony 1 )-amino/-akrylatu

Referenční příklad 33)

Příprava me thy1-2-( 2,4-di chlorbenzoy1)-aminobenzy1/-(4-me thoxybenzensulf onyl)-amino/-8krylátu

Referenční příklad 34)

Příprava methy1-2-//2-(2,3-difluorbenzoyl)-8minobenzyl/-(4-metho xybenzensulfonyl)-amino/-akrylátu

Referenční příklad 35)

Příprava methvl-2-//2-(2-chlor-4-fluorbenzoyl)-eminobenzyl/-(4me thoxybenzensulfony)-amino/-akrvlátu

Q<f

Referenční příklad 36)

Příprava me thyl-2-//2- (2-furanyIksrbonyl)-aminobenzyl/-(4-metho xybenzensulfonyl)-amino/-ekrylátu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána veformě bělavě zbarvené, pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

C₂₃ ^H22^N2°7^S

Vypočteno :: O 58,50, H^; 4,70, N 6,00; %

Nalezeno : C. 58,00, HI4,10, N 3,80; %

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 470,90; (M+H);

Referenční příklad 37)

Příprava me thyl-2-((4-methoxybenzensulfonyl)- ^.2-/(3-thienvlkarbonyl)-amino/-benzylJ - smino)-akrylátu

Referenční příklad 38)

Příprava methy 1-2-//2-(2-acetylaminoacetyl)-aminobenzvl/-(4-methoxybenzensulf onyl)-amino/-akrylátu

Referenční příklad 39)

Přípravs methyl-2-//2-(2-dimethylecetyl)-eminobenzyl/-(4-metho-xybenzensulfonyl)-8mino/-akrylátu

Referenční příklad 40)

Příprava methyl-2-//2-( cyklobutylkarbonyl)-aminobenzyl/-(4-me thoxybenzensulfonyl)-amino/-ekrylatu

Referenční příklad 41)

Pří prav8 me thy 1-1 -me thoxya ce ty 1-4- (4-me thoxybenzensulf ony 1 )-2,3,

4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Ku směsi, připravené smícháním 0,449 g, ( 1,00 mmol ), methy 1-2-//2- (2-me thoxya ce tamid) -benzy 1/- (4-me thoxybenzensulf ony 1/ amino/-akrylátu_r v 5,0 ml, bezvodého methanolu, bylo přidáno 0,109 g_r ( 1,30.mmolu), bezvodého hydrogenuhličitanu sodného, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc, a poté bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno.

Ku vzniklému zbytku byl přidán ethylecetát a voda. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstvs promyta s vodou, a se solankou, a poté byla vysušena se síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Bylo získáno 0,41 g, pevné látky, která byla překrystslizována z ethylácetátu.

Bylo získáno 0,28 g, žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání ::

160,0 - 163,O°C;

CQ

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

Vypočteno : Nalezeno ·C 56,20, H 5,40,. N 6,30; %

56,10, H 5,3O_ř N 6,,30,. S 6,90, %

Hmotnostní spektrometrie,(ES)

449,10, (M+H);

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Referenčního příkladu 41), lze připravit z příslušných methyl 2-/(4-methoxybenzensulfony1)-/2-( substituovaný-amino)-benzv1/amino/-akrylátů, následující, dále uvedené, meziprodukty r

Referenční příklad 42)

Příprava methy 1-4- (4-me thoxybenzensulfonyl)-1 - (4-me thylfenylsulf onyl )-2,3,4 ,.5-tetrahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C25^H26^N;2⁰7^S2 ^: sumárního vzorce

Vypočteno : Nalezeno :

56,60, H 4,90, 056,20, H'5,20,

N. 5,30; % N 5,20; % £?-

Referenční příklsd 43)

Příprava me thyl-1,4-bis- (4-me thoxybenzensulfony 1)-2,3,4,5-te tra hydro-1H-/1,4/-benzodÍ8zepin-3-karboxylátu

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C25^H26^N'2^Q8^S2^:’

Vypočteno :: 054,90, 114,80, N 5,10* %

Nalezeno :: O 54,80, H 4,90, N, 5,JOJ %

Referenční příklad 44)

Příprava methyl-1 -methansulf onyl-4- (4-me thoxybenzensulf ony 1 )2,3,4 ,5-tetr8hydro-1 H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání ::	136,0 - 137,o°c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce 9^22^’2θ7θ2’
Vypočteno :·	C 50,20, IP. 4,90, N 6,20; %
Nalezeno ::	050,10, H 4,90, N 6,40; %

Referenční příklad 45)

Příprava methyl-1-benzoy1-4-(4- me thoxybenzensulfony1)-2,3,4,5 tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxvlátu

V nadpise uvedená, žádsná sloučenina, byla získána ve formě žlutohnědě zbarvené, pevné látky .

Analytické hodnocení slouč	^cniny dle	sumárního	vzorce
^C25^H24^N2°2^{S :}
Vypočteno : 0 62,20,	H' 5,40,	n: 5,eo;	%
Nalezeno r. 0 62,30,	H 5,20,	n 5,60;	%
Referenční př	i k 1 8 d	46)

Příprava methyl-1 -ace ty 1-4- (4-methoxybenzensulfony 1 )-2,3,4,5tetrahydro-1H-/i,4/-benzodoazepin-3-karboxylátu

Teplota tání :: 1-50,0 - 155,O°CJ

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

57,40,, £5,30, K 6,70; %

C 56,60, H^; 5,20, N 6,50; % ^G20^H22^N'2°6^{S í:}

Vypočteno :: Nalezeno >

Referenční příklad 47)

Příprava methy1-4-(4-methoxybenzensulfony1)-1-(3-pyridinylksrbonyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-/T,4/- benzodiazepin-3-karboxylátu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C24^H21^Ni°6^{S :}

Vypočteno : C 59,90, H'4,80, N 8,70; %

Nelezeno :: G 59,20, H^: 4,80, N 8,30* %

Hmotnostní spektrometrie,( ES): 482,20, (M+H)J

Referenční příklad 48)

Příprava me thy 1-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-thienylkarbonvl)

2,3,4, 5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodia zepin-3-karboxy látu

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C23^H22^N2°6^S2^:·'

Vypočteno :: 056,80, K 4,60, N 5,80; %

Nalezeno r. 0. 56,00, H 4,60, N 5,20J %

ΪΟ

Referenční příklad 49)

Příprava methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-pyridinylkar:bonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě bělavě zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání :: 162,0 - 164,0°C;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^24^23^3^6^

Vypočteno r C 59,90, H^T 4,80, R 8,70; %

Nalezeno t C 59,90, ffi 4,80, H 8,70; %

Referenční! příklad. 5Ž0)

Příprava methyl-1-(4-bifenvlkarbonyl )-4-(4-me thoxybenzensulf ony 1)

2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

V nadpise uvedená, žádená sloučenina, byle získána ve formě bíle zbarvené,, pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

Vypočteno ; Nalezeno ::

66,90, H 5,10, 65,80, S 5,20,

Hmotnostní spektrometrie,(ES):

N 5,00; % K 5,00; %

557,60, (M+H);

Referen. ční příklad 51)

Příprava methy1-4-(4- methoxybenzensulfonvl)-1-( propan-1-sulfo ny 1)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3'-ksrboxylátu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.

Analytické hodnocení	sloučeniny dle	sumárního	vzorce
^2ΐ^Η26^2θ7$2 ^Γ
Vypočteno :: C 52	,30, £5,40,	n 5,so;	%
Nalezeno :: C 51	,80_r H 5,.40,	N 5,60;	%
Referenční	příklad.	52)

Příprava methvl-1-(/ 1,1— bifenyl/-2-ksrbonyl)-4=’( 4-methoxyben zensulfonyl)-2,3,4,5- tetrahvdro-lH-/1,4/-benzodiazepin-3-kerboxylátu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byle získána ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C31^H28^N2°6^S

Vypočteno : 066,90, H 5,10, £ 5,00; %

Nalezeno : 0 67,30, H 5,20, N 4,70J %

Hmotnostní spektrometrie, (ES): 557,60*, ( M+H)J • ♦ » ·

w.

Referenční příklad 53)

Příprava methy1-1-(3- fluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/- benzodiazepin-3-ksrboxylátu

Referenční příklad 54)

Příprava methyl-4-(4-methoxybenzensulfony1)-1-( 2-methyl-5-fluorbenzoyl )-2,3,4,5- tetrehvdro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Analytické hodnocení sloučeniny dle	sumárního	vzorce
^C26^H25^FN2°6^{S =}
Vypočteno : C 60,90, H 4,90,	N 5,50;	%
Nalezeno x C 60,90, H 5,00,	N 5,oo;	%
Referenční přiklad	55)

Příprava methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methyl-3-fluorbenzoyl)- 2,3,4,5- tetrahydro-lH-/1 ,4/- benzodiazepin-3-karboxy-r látu

Referenční příklad 56)

Příprava me thy1-4-(4- me thoxybenzensulfonyl)-1-(3-fenylpropionyl)

2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1 ,4/-benzodiszepin-3-karboxylátu

Analytické	hodnocení sloučeniny dle	sumárního	vzorce
^C27^H28^N2°6	S :
Vypočteno	:: 0 63,80, H 5,60,	N. 5„5O;	%
Nalezeno	:: 0 64,00, H 5,70,	N 5,30,	S 6,50;
R e f e r	enční příklad	57)

Příprava me thy 1-4-(4-me thoxybenzensulfony1)-1 -(2-trifluorme thylbenzoyl)-2,3,4,5- te trahydro-1H-/1,4/-benzodiezepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 58)

Příprava methy 1-1-(2-chlor-6-trifluormethylbenzoy 1)-4-(4-methoxybenzensulf onyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/- benzodiszepin-3karboxylátu

Referenční příklad 59)

Příprava me thy 1-1 - (4-fluor-2-trif luorme thy lbenz oy 1) -4- (4-me thoxybenzensulf onyl )-2,3,4,5- tetrahydro-1Η—/1,4/- benzodiazepin- 3kerboxylátu ty • · « » t <

• · · · * * < » « ♦ * · » « · · · · · « ♦ · · · ·

Referenční příklad 60)

Příprava methyl-1 -( 2-fluor-6-trifluormethylbenzoy 1)-4-(4-methoxybenzensulf onyl )-2,3,4,5- tetrahydro-1H-/t,4/- benzodiazepin 3- karboxylátu

Referenční příklad 61)

Příprava me thy1-4-(4-me thoxybenzensulfonyl)-1-(2-me thvlbenzoyl)2,3,4,5- te trshydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 62)

Příprava me thy 1-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-( 2-me thyl-6-chlorbenzoyl)-2,3,4,.5-tetrahydro-lH-/1,4/-benzodiazepin-3-ksrboxylátu

Referenční příklad 63)

Příprava methyl-1-( 2,4-dimethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfony1)-2,3,4,5- tetrshydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 64)

Příprava me thyl-1 -(2,5-dime thylbenz oy 1)-4-(4-methoxybenzensulf0nyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-/1,4/- benzodiazepin-3-karboxylátu » · W 4 aa • · · • · « · 4 < · « · * « » · ♦ * · * · a · · · »

Referenční příklad 65)

Příprava methyl-1-( 2-chlor-4-fluorbenzoyl)-4-( 4-me thoxybenzensulf onyl )-2 ,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/- benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 66)

Příprava me thyl-1 -(2- chlorbenzoyl)-4-(4-me thoxybenzensulfony 1)2,3,4,5- tetrahydro- 1H-/1,4/- benzodiazepin-3-ksrboxylátu

Refereriční příklad 67)

Příprava methy1-1-(2- fluorbenzoyl)-4-(4- methoxybenensulfonvl)

2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/- benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 68)

Příprava methyl-1-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-( 4-me thoxybenzensulf ony 1)-2,3,4,5- tetr8hydro-1H-/1,4/- benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 69)

Příprava methyl-1-( 2,3-difluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfony1)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/-benzodÍ8zepin-3-karboxylátu » · · « ·· · · « * » · • « «

Referenční příklad 70)

Příprava methyl-1-( 2,4-dichlorbenzoyl)-4-( 4-methoxybenzensulf onyl)- 2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/- benzodiazepin-3-kerboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Referenčního příkladu 10), byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle	sumárního	vzorce
C~<-H„C1_N_0<S :
25 22 2 2 6
Vypočteno :: C 54,70,	H	4,00,	N 5,io;	%
Nalezeno : C 54,40,.	H	3,80,	n 4,so;	%
Hmotnostní spektrometrie:		548,	90, (M+H);	550,90,

Referenční příklad 71)

Příprava methyl-1-( 2,3-dichlorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfo nyl)- 2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazpein-3-karboxylátu

Referenční příklad 73)

Referenční příklad 72)

Příprava me thyl-1 -( 2,3-dichlorbenzoy1)-4-(4-me thoxybenzensulfo nyl)- 2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu • » · ·

Vf- :

♦ » » aa ·· a· • · « · · »*»:·* « a » · · » a · · · » « · «a · ♦ · » <r » a • a w » · « a a· a«

Příprava methyl-1-( 2-me thoxybenzoy1)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)- 2,3,4,5- tetrshydro-1H-/1,4/- benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 74)

Příprava me thyl-1 - (4-chlor-2-me thoxybenzoy 1)-4- (4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5- tetrehydro-1H-/1,4/- benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 75)

Příprava methy 1-4-(4-me thoxybenzensulf onyl)-1 - (2-me thylthiobenzoyl

2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/— benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 76.)

Příprava methyl-4-( 4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-methyl-2-thienylkarbonyl)-2,3,.4,5- tetrahvdro-1H-/1,4/- benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 77)

Příprava me thy 1-4-(4-me thoxybenzensulfonyl)-1-(4-me thyl-2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5- tetrshydro-1H-/1,4/- benzodiazepin-3-karboxylátu

Eeferenč η. í p ř í k 1 a d 78) »·· ·*

Příprava methyl-1-(3zensulfonyl)-2,3,4,5xylátu chlor- 2-thienylkerbony 1).-4-(4-methoxyberite trshydr o-1 H-/1 ,4/-benzodiazpein-3-karbo

Referenční přiklad 79)

Příprava methy1-1-( 2-furanylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)- 2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-kerboxylátu

Teplota tání :: 165,0 - 167,0°CJ

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^G23^22^2^G7^{G :}

Vypočteno i C 58,70, H 4,70, N 6,00J %

Nalezeno z 058,40, £ 4,60, N5,7O; %

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 470,90, (M+H )J

Referenční příklad 80)

Příprava methy1-4-(4-methoxybenzensulfony1)-1-(3-methyl-2-furanvlkarbohyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/- benzodia zepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 81)

Příprava me thy 1-4- (4-me thoxybenzensulf onyl )-1-( 4-me thy 1-2-f urany lkarbonyD-2 ,3,4„5- te trahydro-1H-/J _r4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční přiklaď 82)

Příprava me thy 1-1 - (5-chlor-2-furanyIksrbonyl) -4- (4-me thoxybenzensulfony1)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/- benzodiazepin-J-kerboxylátu

Referenční příklad 83)

Příprava methyl-1 -(5-chlor-2-thienylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)- 2,3_r.4_r5-tetrahydro-1H-/1,4/- benzodiazepin-3-ksrboxylátu

Referenční příklad 84)

Příprava me thy 1-1 -propi onyl-4-( 4-me thoxybenzensulf onyl )-2,3,4,5tetrahydro-1H-/1,4/- benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příkla d 85)

Příprava methyl-1 -hexanoy 1-4- (4-me thoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční pří kleň. 86)

Přípravs me thy1-1(3-me thoxypropiony1)-4-(4-me thoxybenzensulfonyl)-2,3_r4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 87)

Příprava methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-thienylkarbonyl)

2.3.4.5- tetrshydro-1H-/1 ,4/- benzodiszepin- 3- karboxylátu

Referenční příklad 88)

Příprava me thyl-1 -(3-furanylkarbony1)-4-(4-me thoxybenzensulfonyl)

2.3.4.5- tetrahydro-1H-/1,4/- benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 89)

Příprava methyl-1-( trans-krotonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/- benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční přiklaď 90)

Příprava methyl-1-( methakryloyl)-4-( 4-methoxybenzensulfonyl)2,3,4,.,5- tetrahydro-lH-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční

jy příklad 9))

Příprava methyl-1-( chloracetyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/- benzodiazepin-3-karboxylátu

Stupeň a)

Příprava methyl-2-/(2- chloracetylaminobenzyl)-(4-methoxybenzensulf onyl )-amino/-akrylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Referenčního příkladu 18), byly reagovány 3,0 g, ( 7,61 mmolu), methyl-2/2-aminobenzyl) - (4-me thoxy-benzensulf onyl )-amino/-3-hydroxypropionátu,. se 1,82 ml, ( 22,80 mmolu), chloracetylchloridu, e byly získány 4,0 g sloučeniny, ve formě pevné látky, která byla chromátogrefováns na silikagelu, za použití směsi ethylacetát z hexan, ( 1,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Stupeň b)

Příprava methyl-1-( chlorscet.yl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)2,3_r4,5-tetrahydro-1H-/1,4/- benzodiazepin-3-karboxylátu

Vzorek 1,30 g, methyl-2-/(2-chloracetylaminobenzyl)-(4me thoxybenzensulf onyl) -amino/-akrylátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a),, byl reagován se 0,312 g, bezvodého hvdrogenuhličitanu sodného, v 10,0 ml, bezvodého methanolu,při teplotě místnosti přes noc.

Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána při teplotě 80,0°C

po dobu 5,0 hodin. Poté, co bylo rozpouštědlo ze směsi odstrsněno_r byl vzniklý zbytek vytřepán mezi vodu, a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, byl ethylacetátový extrakt pro myt se solankou, a po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo odstraněno.

Zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut se směsí hexan ethylacetát, ochlazen, a zfiltrován.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt.

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 453,10* (M+H);

Referenční příklad 92)

Příprava methyl-1-( acetylaminoacetyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 93')

Příprava methyl-1-( N,N-dimethylsminoacetyl)-4-(4-methoxybenzen sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/- benzodiazepin-3-ksrboxylátu

Referenční příklad 94)

Příprava methyl-1-( cyklopropylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulf ony 1)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-kerboxylátu • ·

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě bílé, krystalické látky.

Teplota tání :: 98,0 - 1OO,O°CJ

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^e22^H24®2°6.^S

Vypočteno :: C. 59_r5O_r E 5,40, Nalezeno :: C 59,-30,, E 5,-60,.

Hmotnostní spektrometrie,(ES) r

N6,30; %

N’ 6,,20; %

445,10;(M+H);

Referenční příklad 95)

Příprava methy1-1-( ey klobutylkarbony1)-4-(4-methoxybenzensulfo nyl)-2,3,4,5-tetrahvdro-1H-/1„4/ - benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 96)

Příprava methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-( trifluoracetyl) 2,3,45-te trahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Stupeň a)

Příprava me thy 1-2-/ (4-me thoxybenzensulf onyl )-/2- (2,2,2-trif luor a ce tylamino)-benzyl/-amino/-akrylátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,00 g, (2,54 mmolu), methyl-3-hydroxy-2-/(4-methoxybenzensulfonyl)-/2-( 2,2,2- trifluoracetylamino)-benzyl/-amino/- propionátu, v 10,0 ml, dichlorme thanu, bylo přidáno 1,80 ml, (12,70 mmolu), anhydridu kyseliny trifluoroctové. Po uplynutí 1,0 hodiny, kdy byla reakční směs ponechána v klidu při teplotě místnosti, bylo rozpouštědlo odstraněno, a ku zbytku byl přidán několikráte po sobě dichlormethan, který byl po každém přidání vždy za vakus odstraněn.

Podobná operace byla provedena i s 2x přidaným methsnolem, opět s následným odstraněním rozpouštědla za vekua.

Byl získán žádaný,, v nadpise uvedený produkt, ve formě látky sklovitého charakteru.

Stupeň b)

Příprava me thyl-4-(4-me thoxybenzensulfonyl)-1 - ( trifluora ce ty1) 2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

W předcházejícím, výše popsaném Stupni a), připravený methyl-2-/(4-methoxybenzensulfonyl)-/2-( 2,2,2- trifluoracetylamino)-benzyl/-amino/-akrylát, ( ve formě látky sklovitého charakteru), byl rozpuštěn v methanolu, a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 0,213 g, bezvodého hydrogenuhličitsnu sodného.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc„ a poté byla za vakua zahuštěna do sucha. Ku vzniklému zbytku byl přidán ethylacetát a voda,, a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta postupném s vodou,. a se solankou, a poté, po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo odstraněno.

Zbytek,, ( 1,0 g ),. byl chromátografován na destičkách opatřených silnou vrstvou silikagelu, za použití směsi hexan : ethyl acetát, ( 1,0 : 1,0), jsko elučního činidla.

Bylo získáno 0,365 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky sklovitého charakteru.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C2O^H19^F'3^N2^Qb^{S ::}

Vypočteno : 0 50,90, H 4,10, N;5,9O, F 12,10, S 6,70; %

Nalezeno ε 0 50,80, H 4,40, N; 5,50, R 11,70, S 6,70; %

Referenční příklad. 97)

Příprava me thy1-4-(4-me thoxybenzensulfony1)-1-(4-me thylfenylsul fonyl)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-ksrboxylátu

Ku směsi, připravené smícháním 0,50 g, ( 1,26 mmolu), 2/(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-3-hydroxypropionátu, se 5,0 ml, pyridinu, a vychlazené ne teplotu 0°C, bylo přidáno 0,284 g, ( 2,59 mmolu), tosylchloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0°C, po dobu 2,0 hodin·

Poté, po zahuštění, bylo z reakční směsi odstraněno rozpou štědlo, a ku vzniklému zbytku bylo přidáno 8,0 ml, bezvodého ethanolu, a teto směs byla zahřívána ze refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2 dní.Poté, po zahuštění směsi do sucha, byl ku zbytku přidán ethylacetát , a tato směs byla postupně promyta s vodou, s 2N, roztokem kyseliny citrónové, a se solankou, a poté byle vysušena se sírenem sodným.

Po následné filtraci přes tenkou vrstvu silikátu hořečnatého, obsahujícího vodu, byl filtrační koláč promyt s ethylacetátem, a filtrát byl zahuštěn do sucha·

Bylo získáno 0,60 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky pěnovitého charakteru.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C'25^H26^N2°7^S2

Vypočteno s Nelezeno r.

C 56,_?6O,. H 4,90, Ní 5,30, C 56,20, H 5,20, K 5,20,

S 12,10*, S’ 11,40;

Hmotnostní spektrometrie,(ES):

531,60, ( M+H );

Referenční příklad 98)

Příprava me thyl-2-/(4-me thoxybenzensulfonyl)-(2-me thylaulfony1aminobenzyl)-amino/-akrylátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,00 g, ( 2,54 mmolu), methyl-/(2- aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/-3-hydroxypropionátu, v 1Q,.O ml, pyridinu, vychlazenému na teplotu minus 5,0°C, bylo přidáno 0,432 ml, ( 5,58 mmolu), methensulfonylchloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 48,0 hodin.

Ku směsi byl poté přidán led a voda, a tato směs byla extra hována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byl ethylacetátový extrakt promyt postupně s vodou, s 2N roztokem kyseliny citrónové, a se solankou, a vysušen se síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla za vakua, byl vzniklý zbytek mechanicky zpracován a vyjmut se směsí ethylacetát - hexan.

Bylo získáno 0,90 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.

Teplota tání :: 128,0 - 142,O°C;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C19^H22^N'2°7^S2 ~

Vypočteno t Nalezeno r.

C 50,20, C 49,60,

H 4,90, H 5,00,

N 6,20, N 6,90, s 14,10; s 14,00;

• · · ·

• · k · • · · ·

Hmotnostní spektrome trie ,. (ES):

455,50; (m+h);

Referenční příklad 99)

Příprava methyl-1,4-bis-(4- methoxybenzensulfonyl)- 2,3,4,5tetrahydro-1H-/1 ,4/- benzodiazepin—3-karboxylétu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1 ,00 g, ( 2,34 mmolu) ,. me thy 1-2-/(2-aminobenzyl)-(4-me thoxybenzensulf onyl)-emino/3-hydroxypropionátu, v 6,0 ml, pyridinu, vychlazenému na teplotu 0°C až minus 5,0°C, bylo přidáno 1,07, ( 5,18 mmolu), 4-methoxybenzensulfonylchloridu, a vzniklá reekční směs byla po uply nutí 2,0 hodin zahuštěna za vakua do sucha.

Ku vzniklému zbytku bylo přidáno 12,0 ml, ethanolu, a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc. Poté bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno, a zbytek byl chromatografován na destičkách opatřených silnou vrstvou silikagelu, za použití směsi ethvlacetát : hexan, ( 1,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,83 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 60,0%.

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C25^H26^N2°8^S2 sumárního vzorce

Vypočteno : Nalezeno ť

G 54,90, H 4,80, C 54,80, H 4,90,

N 4,10, S 11,70; N 5,00, S 11,50;

Hmotnostní spektrometrie,(ES):

547,10; (M+H);

a druhý produkt, t.j

Analytické hodnocení sloučeniny dle

C 53,20, H 5,00,

C 51,80, H 5,10,

Hmotnostní spektrometrie, (ES) r.

^u25 28 2 9 2

Vypočteno :: Nalezeno me thyl-2- £ /2- (4-me thoxybenzensulf onyl) -eminobenzyl/- (4-me thoxy benzensulf onyl)-amino/£-3-hydroxypropionát, ( 0,38 g);

sumárního vzorce

N 5,00, S 11,40; %

N; 4,70, S 11,30; %

565,20, (M+H);

Referenční příklad

100)

Příprava 1-ačety1-4-(4-methoxybenzensulfony1)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/- benzodiazepin-3-karboxylátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,70 g, ( 1,52 mmolu), me thyl-2-/ (2-diace tylaminobenzyl)-(4-me thoxybenzensulf ony1)-amino/-8krylátu,_: ve 5,0 ml, bezvodého methanolu, bylo přidáno 0,332 g, ( 3,95 mmolu), bezvodého hydrogenuhličitanu sodného, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.

Poté, co bylo rozpouštědlo ze směsi za vakua odstraněno, byl vzniklý zbytek smíchán s ethylacetátem a s vodou, a po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta se solankou, a vysušena se síranem sodným, a po odstranění rozpouštědla, byl zbytek za vakua vysušen.

Bylo získáno 0,59 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

150,0 - 155,o°c;

Teplota tání :

··»·

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C2O^tt22^K2°6^S =

Vypočteno :: C 57,40, £5,30, SE 6,70, S 7,70, %

Nalezeno : O 56,60, H 5,20, R 6,50, S 7,5OJ %

Hmotnostní spektrometrie , (ES) r 419,90^.( M+h);

Eeferenční příklad 101)

Příprava methyl-3+acetoxy-2-/(Ó-diecetylaminobenzyl)-(4-methoxybenzensulf ony l)-amino/-pr opi onátu

Směs, připravená smícháním 1,00 g, ( 2,54 mmolu), methyl2-/(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl )-amino/-3-hydroxypropionátu, a 1,30 ml, acetanhydridu, ve 8,0 ml, toluenu, byla zahřívána při teplotě 100,0°C, po dobu 2,0 hodin.

Poté byla reakční směs zahuštěna, a po přidání 3,0 ml, ecetanhydridu ku zbytku, byla tato směs zahřívána při teplotě 100,Q°C přes noc. Poté, po zahuštění směsi za vysokého vakua do sucha, byl,získán produkt ve formě látky olejovíté konzistence, který byl sušen ze vakua, při teplotě 75,O°C, po dobu 48,0 hodin.

Bylo získáno 1,20 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovíté konzistence.

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^G24^H28^Ni2°9^S

Vypočteno - 0 54,50, H 5>,2O,

Nalezeno :: C 54,.60,. H 5,10,

Hmotnostní spektrometrie,(ESO :

sumárního vzorce

K 5,50, S 6,20; % R 5,40, S: 6,40; %

520,80; (m+h);

• · · · • · · ···· ·«·* « · ·*· · S · · ··· ··· ···· ··· · · · · · ·· · · ··

Referenční příklad 102)

Příprava methy1-2-/(2-diecetylaminobenzv 1)-(4-methoxybenzensulf onyl )-amino/-akrylátu

Směs, připravená smícháním 1,00 g, ( 1,97 mmolu), methyl2-a ce toxy-2-/ (2-die ce ty laminobenzy 1) - (4-me thoxybenzensulfony1) amino/-propionátu,. a 0,826 ml, ( 5,92 mmolu), triethylaminu, ve 5,0 ml, dichlormethanu, byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Poté byla reakční směs naředěna se 30,0 ml, dichlormethanu, promyta postupně vždy se 20,0 ml, vody, s 2N roztokem kyseliny citrónové, 8 se solankou, a poté byla vysušena se síranem sodným

Po odstranění rozpouštědla za vakua, byls získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence.

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C22^H24^N2°7^{S ::}

Vypočteno :: C 57,40, H?5,3O,

Nalezeno x C 56,20, í£ 5,50, sumárního vzorce n 6,10, s 7,oo:; N 5,60, S 7,20;

Referenční příklad 103) ťřípreva methy 1-2-/(4-methoxybenzensulfonyl)-/2-( 2,2,2-trif luora ce ty lamino) -benzy l/-amino/-akry látu

Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 1 ,0 g, ( 2,541 mmolu) , methy 1-2-/( 2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino/3-hydroxypropionátu, do 10,0 ml, toluenu, bylo přidáno 1,80 ml í 12,70 mmolu), anhvdridu kyseliny trifluoroctové tek, až se pevné složky reakční směsi rozpustily.

Poté byla reakční směs míchána po dobu 2,0 hodin při teplotě místnosti, a následně ještě při teplotě 100,0°0 přes noc.. Poté byla reakční směs zahuštěna za vakua do sucha, a vzniklý zbytek byl smíchán s 0,90 ml,, anhvdridu kyseliny trifluoroctové, a vznilý roztok byl poté, co bvl míchán při teplotě místnosti po dobu 1 ,50 hodiny, zahuštěn do sucha.

Ktr.zbýtku bylo přidáno 10,0 ml, toluenu, a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.

Po ochlazení na teplotu místnosti, bylo ku reakční směsi přidáno 2,50 ml, triethyleminu, a tato směs tovla míchána při teplotě místnosti přes noc. Poté byla směs zehuštěna do sucha, a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Získaný roztok byl promyt postupně s vodou, a se solankou, a poté byl vysušen se síranem sodným, a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno.

Bylo získán., 1,0 g, bezbarvé látky olejovité konzistence, která byla krystalizována ze směsi ethylacetát : hex8n, a bylo získáno 0,625 g, Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé,, krystalické látky.

Teplota tání :. 120,0 - 121,O°C;

Analytické hodnocení sloučeniny dle	sumárního	vzorce
^C2O^H19^FA°6^S
Vypočteno : 0 50,90,	H 4,10,	® 5,90,	S	6,70, I	r 12,1 o;	%
Nalezeno c C 50,80,	E 4,20,	N 5,60,	S	6,80, I	F 11,90;	%
Hmotnostní spektrometrie,	(ESO:	473,10,	(	M+H);

Referen. ční příklad 10φ) η

« »» ·« ·· «·· · A ·«> * • · · · * * » • · · · · ·« * » » · · ♦ · · · fc

Příprava 4- (4-me thoxybenzensulf onyl )-1 - (2-me thyl-5-fluorbenzoy 1) 2,3,4,.5- tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Ku směsi, připravené smícháním 1,90 g, ( 3,71 mmolu), methy 1-4- (4-me thoxybenzensulf onvl )-1-( 2-me thy 1-5-f luorbenzoyl) -2,

3,4,-5- tetirahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu, v 10,0 ml,, tetrahydrofuranu, bylo přidáno 5,0 ml_r ( 4,82 mmolu), 1N roztoku hydroxidu sodného, a vzniklá reakční směs byla píchána při teplotě místnosti po dobu 1 ,50 hodiny.

Poté, po odstranění rozpouštědla za vakua, byl ku.^rzbytku přidán ethylacetát, a tato směs byla neutralizována s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení organické a vodné fáze , byla organická vrstva promyta se solankou, a poté, po vysušení se síranem sodným,, bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno.

Bylo získáno 1,41 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeninv, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ⁰25^H23™2⁰6^S' ^S

Vypočteno

Nalezeno c: 60,20, H 4,70, C 60,20, H 4,80,

N 5,60; %

N 5,40, S 6,40, F 3,60; %

Hmotnostní spektrometrie,(ES):

497,50, ( M-H);

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Referenčního příkladu 104), lze připravit i následující benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.

Referenční příklad 105) η

··« · * »· · · ·

Příprava 4-(4-me thoxybenzensulf onyl )-1 - (4-me thvlfenylsulf onyl )2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiezepin-3-karboxylové kyseliny

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého cherakteru.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C24^H24®2°7^S2 ^:

Vypočteno :: Nalezeno

C 55,80, H 4,70, N 5,40; % C 53,90, H5J0, N 4,80J %

Hmotnostní spektrometrie,(ES):

512,20, ( M+H);

Referenční příklad. 106)

Příprava 1,4-bi s-(4-me thoxybenzensulfony1)-2,3,4,5-tetrahydro1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

V; nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve for, mě bělavě zbarvené, pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C24^HP4^N2^O8^S2^:

Vypočteno :: Nalezeno ::

C 54,10, H 4,50, N 5,30; % C 52,40, W 4,80, N 4,70; %

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 533,1 OJ (,M+H)J

Referenční přiklaď 107)

Příprava 1 -methansulf ony 1-4-(4-me thoxybenzensulf ony 1)-2,3,4,5tetrahydro-lH-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve for mě bíle zbarvené, pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C18^H20^N2°7^S2 ^::

Vypočteno :: C 49,10, H 4,60, N 6,30; %

Nalezeno :: 0 47,50, H 5,00, N, 5,50; %

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 441 ,1 OJ (M+H);

Referenční příklad 108)

Příprava 1 -benzoy 1-4-(4-me thoxybenzensulf onyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-ksrboxylové kyseliny

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve for mě bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C2A₂®A^S::

Vypočteno : 061,50, 5,20, lí'6,00; %

Nalezeno x C 60,80, H 5,20, N 5,7OJ %

Hmotnostní spektrometrie, (ES) :·

467,90; (M+H)*, • ·

Referenční příkled 109)

Příprava 1 -a ce ty 1-4- (4-me thoxybenzensulfony1)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C19^H22^N2°6^{S ::}

Vypočteno : O- 56,40, HZ 5,00, N 6,90;. %

Nelezeno z C. 55,20, H 4,90, N 6,60, S 7,80; %

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 404,90, (M+H/;

Referenční příklad 110)

Př í pra va 4- (4-me thoxybenzensulf ony /-1-( 3-pyridinylkarbony 1) 2,3,4,5-tetrshydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyše liny

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byle získána ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 250,0 - 255,0°c;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C23^H21^N3°6^{S ::}

Vypočteno r 59,10, H 4,50, N 9,00J %

Nalezeno = 58,30, HZ 4,70, N 8,30; % • · *

Hmotnostní spektrometrie, (ES):: 468,20, (M+H)'

R evf erenční p ř í k 1 8 <3 111)

Přípravě 4-(4-me thoxybenzensulf ony 1)-1-( 2-thienylkerbonyl )-2,3

4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiszepin-3-kerboxylové kyseliny

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C22^H20^N’2°6.^S2^::

Vypočteno :: C 55,90, H 4,30, N 5,9u; %

Nalezeno : C 54,90, H 4,40, N 5,40ζ %

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 473,10, (M+H)J

Referenční příklad 112)

Příprava 1-me thoxyacety1-4-(4-me thoxybenzensulfony 1 )-2,3,4,5tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve for mě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání ::

193,0 - 194,0°c;

• · ····· · · · ··

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C2O^H22^N2^Q7^{S r} sumárního vzorce

Vypočteno :: Nalezeno ::

C 55,30, H:5,10, 0 55,10, 14,90,

Hmotnostní spektrometrie ,(ES)

NFS, 50; % N 6,20; %

433,10; (M-H);

Refereniční příklad 113)

Příprava 4-(4-me thoxybenzensulf onyl )-1-(4-pyridinylkarbonyl)2,3,4,5- tetrehydro-1H-/1,4/-vebzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Teplota tání :: 258,0 - 261,0°C;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C23^H21^N3^Q'6^{S ::}

Vypočteno ; C 59,10, H 4,50, H 9,00; % ^slezeno z C 58,80'y H 4,50, K 8,80ý %

Hmotnostní spektrometrie,(ES) s 483,30J(M+H);

Referenční příklad 114^:)

Příprava 1 - (4^-bif enylkarbonyl )-4- (4-me thoxybenzensulfonyl)-2,3

4,5-tetrahydro-1H—/1,4/-benzodiazepin-3-kerboxylové kyseliny

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C 3 0^H2d^N;2⁰6^S ~

Vypočteno : C 66,40/ H 4,80, N 5,2OJ %

Nalezeno t C 64,70, H 5,20, N. 4,80J %

Hmotnostní spektrometrie , (ES):: 543,60.' (M+H)J

Referenční příklad 115)

Příprava 4- (4-me thoxybenzensulf ony 1 )-1-( propan-1 -sulf onyl )-2,3

4,5-tetrahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-ksrboxylové kyseliny

Analytické hodnocení sloučeniny* dle sumárního vzorce

Vypočteno r. 0 51,30, H5,2O, N, 6,00', %

Nalezeno r. C 50,30, H 5,30, N¹ 5,70; %

Hmotnostní spektrometrie,(ES):

467,30,( M-H);

• · · ·

Referenční příklad 116)

Příprava 1-(/1,1 ^z-bifenyl/-2-karbonyl)-4- (4-me thoxybenzensulf o nyl )-2,3,4, .5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-ksrboxylové kyseliny

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě bíle zbarvené látky, pánovitého charakteru.

Teplota tání :: 106,0 - 145_rO°C;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C3O^H26^N2°6^S

Vypočteno :: C 66,40, HL4,80_r N 5,20; %

Ňalezeno :: C 65,70, H 5,00, N. 4,80; %

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 541 ,1 o;(M-H);

Referenční příklad 117)

Příprava 1 - (3-f luorbenzoy 1 )-4- (4-me thoxybenzensulf onyl )-2,3,4,5 tetrah.ydro-1 H-/1,4/-benzodiazepin-3-ksrboxylové kyseliny

Referenční příklad 118)

Příprava 4- (4-me thoxybenzensulf ony 1 )-1-( 2-methyl-3-fluorbenzoy1) 2,3_r4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Ίο o

Referenční p ř í k 1 8 i 119)

Přípravs 4-34-methoxybenzensulf onyl)-1 -(3-fenylpropionyl )-2,3,

4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3‘-karboxvlové kyseliny

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C26^H26^N;2°6^{S =}

Vypočteno :: 063,10, H 5,30, K 5,7OJ %

Nalezeno : C 61,50, H 5,40, N- 5,20*, %

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 493,20;(M-H)J

Referenční příklad 120)

Příprava 4- (4-me thoxybenzensulf ony 1) -1 - (2-trifluome thylbenzoy1)

2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/- benzodiazepxn-3-karboxylové kyseliny

Referenční příklad 121 )

Příprava 1 - (2-chlor-6-trifluorme thylbenzoy1)-4-(4—me thoxybenzen sulf onyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny • · · ·

Referenční příklad 122)

Příprava 1 -(4-fluor-2- trifluormethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl )-2,3,4 ,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karbo xylové kyseliny

Rve ferenční příklad 123)

Příprava 1 -(2-fluor-6-trif luorme thylbenzoyl )-4-( 4-me thoxyben-» zensuifonyl)- 2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3karboxylové kyseliny

Referenční příklad 124) j/řípra va 4- (4-me thoxybenzensulf ony 1 )-1-( 2-methylbenzoyl)-2,3,

4,5- te trahydro-1H-/1,4/-benzodiaZepin-3-karboxylové kyseliny

Referenční příklad. 125)

Příprava 4- (4-me tno^ybenzensulfonyl )-1 - (2-methy 1-6-chlorbenzoyl)2,3,4,5>- te trahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Referenční příklad; 126)

Příprava 1-(2,4-dimethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)2,3,.4,5- te trahydro» 1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

-/O i.

Referenční příklad 127)

Příprava 1-(2,5- dimethylbenzoyl)-4-(4-me thoxybenzensulf onyl)

2,3,4,5- te trahydro-1 H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyše liny

Referenční příklad 12S)

Příprava 1 - (2-chlor-4-f luorbenzoyl )-4- (4-me thoxybenzensulf onyl )2,3,4,.5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-ksrboxylové kyseliny

Referenční příklad: 129)

Příprava 1 -(2-chlorbenzoy1)-4-(4-methoxybenzensulfonyl )-2,3,4,5tetrahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Referenční příklad 130)

Příprava 1 - (2-fluorbenzoyl)-4- (4-me thoxybenzensulf onyl )-2,3,4,5tetrahydro-1 H-/1 ,4/-benzodiazepin-3:-karboxylové kyseliny

Referenč ní příklad 131)

Příprava 1 - (2-chlor-6-f luorbenzoyl) -4- (4-me thoxybenzensulf on^l 1 2,3,4,5 - te trahydro-1H-/1 ,4/-benzodiezepin-3-karboxylové kyseliny • ·

Referenční příklad 132)

Přípravs 1-(,2,3- difluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/-benzodÍ8zepin-3-karboxylové kyseliny

Referenční příklad 133)

Příprava 1-( 2,4-dichlorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^24^20^2^2^6^

Vypočteno :: C 53,80, H 3,80, N 5,20; %

Nalezeno r C 52,80, H 3,90, N 4,9OJ %

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 533,0, (M-H)J

Referenční příklad 134)

Příprava 1 -(2,3-dichlorbenzoyl)-4-(4 me thoxybenzensulfonyl)2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/- oenzodxazepin-3-karboxylové kyseliny

··· · · ··· ·· · · ··

SeferenČicí příklad 135)

Příprava 1-(2,5-dichlorDenzoyi)-4-(4-methoxybenzensulfanyl)2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karbox,yiov« kyseliny

Referenční příklad 136)

Příprava 1-( 2-methoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,

4,5-tetrehydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Referenční příklad 137)

Příprava 1-(4-chlor-2-methoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-te trahydro-1 Η-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Referenční příklad 138)

Příprava 4-( 4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methylthiobenzovl)2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/- benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Referenční příklad 139)

Př í pr a ve 4 - (4 -me thoxybenzensulf ony 1)-1-(3 -me thy1- 2- thi e ny lka r b o nyl)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny • ·

Referenční příklsd 140)

Příprava 4-(4-me thoxybenzensulf onyl)-1 - (4-me thyl-2-thienvlkerbony 1)-2,3,4,5- te trahydro-1Η-/1,4/-benzodis zepin-3-karboxy lové kyseliny

Referenční příklsd 141)

Příprava 1-(3-chlor-2-thienylksrbonvl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiezepin-3-karboxylové kyseliny

Referenční příklad 142)

Příprava 1 -(2-furanylkarbonyl)-4-(4~methoxybenzensulf onvl)-2,3,

4,5-tetrahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-kerboxylové kyseliny

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C22^H2O^N2°7^{S :}

Vypočteno :: C 57,90, H 4,40, N 6,10; %

Nalezeno :: C 56,50, H 4,50, N 5,70; %

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 455,10, (M-H);

Referenční

příkled 143)

Příprava 4- (4-me thoxybenzensulf onyl) -1 - (3-me thyl-2-furanylkarbony1)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodigzepin-3-k8rboxylové kyseliny

Referenční příklad 144)

Příprava 4- (4-me thoxybenzensulf onyl )-1-( 4-me thyl-2-furanylkerbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/- benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Referenční příklad 145)

Příprava 1 -( 5-chlor-2-furanylkarbony 1)-4-( 4-me thoxybenzensulf o nyl )-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové ky seliny

Referenční příklad 146)

Příprava 1 - (5-chlor-2-thieny lkarbony 1 )-4- (4-me thoxybenzensulfony 1)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Referenční příklad 147)

Příprava 1 -pr opi ony 1-4- (4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrehydro-lH-/1,4/-benzodiazepin-3-ksrboxylové kyseliny

Referenční příklad 148)

Příprava 1-hexanoyl-4-(4- metjoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3.karboxylové kyseliny

Referenční příklad 149)

Příprava 1-(3-me thoxypropi onyl)-4-(4-me thoxybenzensulfony1)-2,3

4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiszepin-3-karboxvlové kyseliny

Referenční příklad 150)

Příprava 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1,(3-thienylksrbonyl)-2,3,

4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Referenční příklad 151)

Pří prs V8 4- (3-í’uranylkarbonyl)-4- (4-me thoxybenzensulf onyl )-2,3,

4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodÍ8zepin-3-karboxylové kyseliny

Referenční příklad 152)

Příprava 1-( trans-krotonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,

4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Referenční příklad 153)

Příprava 1-( methaktyloy 1)-4-( 4-me thoxybenzensulf onyl )-2,3,4,5 tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Referenční příklad 154)

Příprava 1-( pyrrolidin8cetyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,

4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Referenční příklad 155)

Příprava 1-( acety laminoace tyl )-4-( 4-me thoxybenzensulf onyl )-2,3,

4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiezepin-3-karboxylové kyseliny

Referenční příklad 156) příprava 1 -( cyklopropylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-ksrboxylové kyseliny

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byl8 získána ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání : 131,0 - 135,0°C;

sumárního vzorce

N.6,5O; %

N 5,80; %

431 ,50,, (M+H);

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C21^H22^N2°6^{S ::}

Vypočteno :: C 58,60, H 5,20,

Nalezeno :: 0 58,10, H 5,50,

Hmotnostní spektrometrie,(ES):

Referenční oříklad

157)

Příprava 1-( cyklobutylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Referenční příklad 158)

Příprava 1-( cyklohexylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C24^H28^N2°6^S • ·

Vypočteno : Nalezeno ::

C 61,00, H 6,00, N 5,90J % C 57,00, H 5,70, N 5,40; %

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 471,50, (M-H)

Referenční příklad 159)

Příprava methylesteru (D,L)-N-(4-methoxybenzensulfonyl)-0-(2te trahydropvrany1)-šeřinu

Směs, připravená smícháním 1,44 g, ( 5,0 mmolu), methylesteru N-( 4-me thoxybenzensulfonyl)-šeřinu, dále 1,05 g, (12,50 mmolu), 3,4-dihydro-2H-pvranu, a 9,50 mg, kyseliny 4-methvlbenzensulfonové,( monohydrátu), v 5,0 ml, tetrahydrofuranu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc, a poté byla reakční směs zahuštěna za vakua do sucha.

Vzniklý zbytek byl extrahován s dichlormethenem, a získaný extrakt byl postupně promyt s 2N roztokem jydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a následně vysušen se síranem sodným.Poté bvl extrakt zfiltrován přes tenkou vrstvu silikátu hořečnatého ( s obsahem vody), a filtrační koláč byl promyt s dichlormethanem, Po zahuštění filtrátu do sucha, bvl zbytek,( 2,30 g), extrahován 3x, vždy s 50,0 ml, horkého hexanu.

Bylo získáno 1,92 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě žlutě zbarvené látky, olejoví té konzistence.

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 374,40, (MH⁺);

• ·

Referenční příklsd 160)

Příprava methyl-3-hydroxy-2-£/ 4-methoxybenzensulfonyl/-2-(4morfolinkarbonyl8mino)-benzyi/-amino j - propionátu

Ku směsi, připravené smícháním 1,00 g,( 2,54 mmolu), methvl

2-/(2-aminobenzyl)-(4-me thoxybenzensulf onyl )-amino/-3-hydroxypropionátu, se 8,00 ml, pyridinu, a vychlazené na teplotu 0°C až minus 10,0°C, bvlo přidáno 740,0 ^'ul (6,34 mmolu), morfolinksrbonylchloridu, a vzniklá reakční směs byla udržována v klidu, při teplotě 0°C až 5,0°C, přes noc.

Poté byla směs za vakua zahuštěna, a zředěna s ethylacetátem, a po postupném proravtí s vodou, s 2N roztokem kyseliny citrónové, a se solankou, byla vysušena se síranem sodným. Po následném odstranění rozpouštědla za vakua, bylo získáno 1,61 g, pevné látky, ( ve formě žlutě-oranžově zbarvené látky, pěnovitého charakteru), která byla chromátografována na destičkách opatřených silnou vrstvou silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát,. ( 1,0 : 3,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,86 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C23^H29^N3°8^S ~

Vypočteno :: C 54,40, H 5,80, N 8,30; %

Nelezeno r G 53,90, H 5,70, N 8,10; %

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 508,40;(M+H );

Referenční příklad 161)

Příprava me thyl-2-^ (4-me thoxybenzensulf onyl )-/2- (4-morfolinksrbonylamino)-benzyl/-aminoj - akrylátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,70 g, ( 1,38 mmolu), me thyl-3-hydroxy-2- £ / 4-methoxybenzensulfonyl)-(2-(4-morfolinkarbonylamino)-benzyl/-aminoj -propionátu, a 769, o /Ul, ( 5,54 mmolu), triethylaminu, v 8,0 ml, dichlormethanu, a vychlazenému na teplotu 0°C, bylo přidáno 0,386 g, ( 2,03 mmolu),

4-me thylbenzensulf ony 1-chloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.

Poté, po neředění s vodou, byla směs extrahována s dichlorme thanem, a po oddělení organické a vodné fáze byl získaný extrakt promyt postupně s 2N roztokem kyseliny citrónové, a se solankou, a poté byl za vskus vysušen, a rozpouštědlo bylo odstraněno.

3ylo získáno 0,67 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce θ23^27^3θ7$ *

Vypočteno : C 56,40, H 5,60, N 8,60, S 6,60; %

Nalezeno t C 56,10,. H 5,50,. N; 8,30, S 6,6OJ %

Referenční příklad 162)

Příprava methy 1-4-(4-me thoxybenzensulf onyl )-1-( 4-morfolinkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/- benzodiazepin-3-karboxylátu

Směs, připravená smícháním 0,50 g, (1,02 mmolu), methyl2-.^/( 4-me thoxybenzensulf ony 1)-/2-(4-morgolinksrbonyl-amino)benzyl/-amino( - akrylátu, a 0,111 g, ( 1,32 mmolu), bezvodého

Mí

• · » · • · · * • í « « « » · · « · · *

h.ydrogenuhličitsnu sodného, v 5,0 ml, bezvodého methsnolu, byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.

Poté, po přidání dalších 55,0 mg, hydrogenuhličitanu sodného ku směsi, byla reakční směs míchána při teplotě místnosti, po dobu 2,0 hodin. Po odstranění rozpouštědla zs vekua, byl vzniklý zbytek zředěn s vodou*. a extrahován s ethylacetátem. Získaný extrakt byl promyt se solankou, a vysušen se síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek mechanicky zpracován a vyjmut se směsí hexan : ethylacetát.

Bylo získáno 0,36 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

C23H27N3Q7S ::

Vypočteno C 56,40, H 5,60, N. 8,60, S 6,60; %

Nalezeno :: C 56,50, H 5,70, N 8,40, S 6,70; %

Hmotnostní spektrometrie(ES): 490_ř30, (M+H);

Referenční příklad 163)

Příprava 4-(4-me thoxybenzensulf onyl) -1 -(4-morf olinka rbonvl)-2,3,

4,5-tetrahydro.1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Směs, připravená smícháním 0,36 g_r ( 0,735 mmolu), methyl4- (4-me thoxybenzensulf ony 1 )-1-( 4-morf olinkarbony 1 )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiezepin-3-karboxylátu, a 1,0 ml, (0,95 mmolu), 1N; roztoku hydroxidu sodného, v 5,0 ml, tetrahydrof uranu,, byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna, a zbytek byl okyselen s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, a ochlazen.

Poté byla směs zíiltrováne, a pevný zbytek byl promyt s vodou, s bylo získáno 0,26 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C22^H25^N3°7^{S ::}

Vypočteno :: 0 55,60, H 5,30, N 8,80; %

Nalezeno : 0 53,50, H 5,60, N 8,30J %

Hmotnostní spektrometrie,(ES):

474,20, ( M-H);

Referenční příklad 164)

Příprava methy 1-3-/(2-tetrahydropyranvloý.-ííxy/-2-/(4-methoxyben zensulfonyl)-(2-nitro-4-chlorbenzy1)-amino/- propionátu

Ku směsi, připravené smícháním 1,67 g, ( 4,40 mmolu), methyle steru (D,L)-N- (4-me thoxybenzensulf ony 1)-0-( 2-tetrahydroúyranyl)-serinu, dále 0,825 g, ( 4,40 mmolu), 4-chlor-2-nitrobenzylalkoholu, a 1,16 g, ( 4,40 mmolu), trifenylfosfinu, ve 4,50 ml, tetrahydrofuranu, byl přidán po kapkách roztok, získaný rozpuštěním 0,766 g, ( 4,40 mmolu), diethyl-ezodiksrboxylátu, ve 1 ,0 ml, tetrahydrof uranu, a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.

Poté, po odpaření rozpouštědla za vakue, byl zbytek mechanicky zpracován a vyjmut s diethyletherem, zfiltrován a filtrát byl prolit přes tenkou vrstvu silikátu horečnatého( s obsahem vody), Filtrační koláč byl promyt s ethylecetátem, a celkový filtrát byl za vakua zahuštěn do sucha.

Bylo získáno 4,54 g, pevného produktu, který byl chroms• ···· ·· · ·» ·· · ·· tografován ns silikagelu, za použití směsi hexan ethylacetét, ( 55,0 : 45,0), jako elučního činidla. Odebrané frakce, obsahující produkt, byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno,

Bylo získáno 0,55 g,· žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky, olejovité konzistence.

Hmotnostní spektrometrie,(ES)r 543,10;(M+H);

Referenční příklad 165)

Příprava methyl-2- { /2-(4-pyridinylmethylenamino)-benzy1/-/4me thoxybenzensulf onyl/-aminoj -3-hydroxypropionátu

Směs, připravená smícháním 0,50 g, (1,268 mmolu), methyl2-/(2«*eminobenzyl)-(4-me thoxybenzensulf onyl)-amino/-3-hv droxypropionátu, a 1,268 mmolu, 4-pyridinkařbexaldehydu, v 7,0 ml, bezvodého ethanolu , byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny.

Pgté, cobyla reakční směs zahuštěna za vakua do sucha, byl vzniklý zbytek smíchán s vodou, a s ethylacetátem. Poté, co byla ethylacetátová vrstva odstraněna, 8 zahuštěna do sucha, ze vakua, byl pevný zbytek přečištěn pórnscí silnovrtsvé chromá togrefie ns silikagelu, ze použití směsi ethyláce tát : hexan, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,40 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevného produktu, ( plus malé množství výchozího materiálu).

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^GL24^H25^N3°6^S

Vypočteno

Nelezeno

G 59,60, O 57,60,

H 5,20, Ν' 8,70; H 5,70, N, 7,40;

Hmotnostní spektrometrie,(ES)

484,0, (M+H), (žádaný produkt)*, 395,1ý(M+H), ( výchozí mateřiál)

Referenční příklad 166)

Příprava methy1-1-( cyklohexylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulf0nyl )-2,3,4,.5-te trahydro-1 H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,80 g, ( 1,64 mmolu), me thyl-2-^/2-( cyklohexyIkarbonyl)-aminobenzy1/-( 4-me thoxybenzensulf onyl )-amino - akryl.átu, v 10,0 ml, methanolu, bvlo přidáno 0,207 g, ( 2,46 mmolu), bezvodého hydrogenuhličitanu sodného, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 dní» Poté bylo přidáno dalších 0,207 g, hydrogenuhličitanu sodného, 8 reakční směs byla míchána přes noc, a poté bylo rozpouštědlo ze vakua odstraněno.

Zbytek byl po smíchání s vodou, a s ethylacetátem, zpracován tak,, že po oddělení organické vrstvy byl ethylacetátový extrakt promyt se solenkou, a po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno.

Bylo získáno 0,83 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejoví té konzistence.

Analytické hodnocení sloučením’· dle ^C25^H3O^N2°6^S

Vypočteno Nalezeno r

C 61,70, H 6,20, 061,00, H 6,40, sumárního vzorce

N 5,80; % N 5,30; % /1?

• ·

Hmotnostní spektrometrie,(ES):

487,0, (M+H);

Referenční příklad 167)

Příprava methyl-3-hydroxy-2-/(4-methoxybenzensulfonyl)-(4-chlor1-nitrobenzyl)-emino/-propionátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,289 g, ( 1,00 mmolu) , methyl-3-hydroxy-2-(4-me thoxybenzensulf ony lamino )-propionátu, ve 4,0 ml, Ν,Ν-dimethvlformamidu, vychlazeného v ledem chlazené lázni, bylo přidáno 40,0 mg, (1,00 mmol), hydridu sodného ,( 60%ní produkt v minerálním oleji).

Poté, co v reakční směsi ustal vývoj plynu, bylo ku směsi přidáno 0,165 g, ( 1,10 mmolu), jodidu sodného, a následně ještě 0,226 g, ( 1,10 mmolu), 4-chlor-2-nitrobenzyl-chloridu, v 1,0 ml,- dimethylformsmidu.

Reakční směs, která se zabarvila purpurově, byla míchána při teplotě místnosti přes weekend. Poté bylo rozpouštědlo ze směsi za vakua odstraněno, a zbytek byl extrahován s dichlorrmethanem. Získaný extrakt byl promyt s vodou a se solankiu, a po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo odstraněno.

Bylo získáno 0,53 g,. pevného produktu, který byl chromátografován na destičkách opatřených silnou vrstvou silikegelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 2,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,143 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě krystalické látky, a ve výtěžku 31,0%.

112,0 - 114,o°c;

Teplota tání ::

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

Vypočteno : ^slezeno :

47,20, H 4,20, M 6,10J % C. 47,00, H 4,10, N 6,00; %

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 459,20,( M+H);

Referenční příklad 168)

Příprava methyl-3-hydroxy-2-/( 4-me thoxybenzensulf onyl)-(4-chlor

2- eminobenzyl)-amino/-propionátu

Směs, připravená smícháním 0,454 g,. ( 1,0 mmolu), methyl3- hydroxy-2-/ (4-me thoxybenzensulf ony 1) - (4-chlor-2-ni trobenzyl) emino/-propionátu, a 0,451 g, ( 2,00 mmoly), chloridu cínatého. dihydrátu, ve 12,0 ml, methanolu, byla zahřívána za refluxu pd zpětným chladičem po dobu 2,0 hodon.

Poté, co bylo ku směsi přidáno dalších 0,451 g, ( 2,0 mmolu), chloridu cínatého.dihyórátu, bvla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin. Poté, po od stranění rozpouštědla, byl ku směsi přidán ethylecetát, a směs byla poté, co byla zneutřelizována s 1N roztokem hydrogenuhliči tanu sodného, míchána po dobu 1,0 hodiny, a poté byla zfiltrová ne, Oddělená ethylacetátová vrstva byla promyta s vodou, 8 se solankou, a po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo odstraněno.

Bylo získáno 0,42 g, pevného produktu, který byl chrometografovón na destičkách opatřených silnou vrstvou silikagelu, za použití směsi hexan : ethylecetát_r ( 45,0 : 55,0), jako elučního činidla.

·· · · · * · ···· • · ··· ···· • ·· ········ v yz3 ··· · · · ···· /74Ί ..............

Bylo získáno 60,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky sklovitého charakteru, ( R^ = 0,66 ).

Teplota tání : 99,0 - 112,O°C;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C18^H2,^C1N2°6^S

Vypočteno :: 0 50,40, H 4,90, Ni 6,5OJ %

Nalezeno O 49,70, H 4,90, N. 6,4OJ %

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 429,10,( M+H)J

Referenční příklad 169)

Příprava me thy1-3-hydroxy-2-/(4-me thoxybenzensulfony1)-(4-chlor2-aminobenzyl)-8mino/-propionátu

Postup A)

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,458 g, ( 1,00 mmol ), me thvl-3-hydroxy-2-/ (4-me thoxybenzensulf ony 1) - (4-chlor-2-ni trobenzyl)-amino/-propionátu, ve 25,0 ml, ethanolu, a 25,0 ml, ethylacetátu, bylo přidáno 0,045 g, 10%ního palladia na aktivním uhlí, ( obsah vody cca 50%), a tato reakční směs byls třepána v Parrově hydrogensční aparatuře , při tlaku 24,325 KPa vodíku, po dobu 3,0 hodin.

Poté byla reakční směs zfiltrována přes infuzóriovou hlinku, 8 získaný filtrát byl za vakua zahuštěn do sucha.

Bylo připraveno 0,47 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ( přibližná čistotě 90% ). Chrométografie na tenké vrstvě,. za použití silikagelu.

NMR spektra,( spektra nukleární magnetické rezonance) a

hmotnostní spektrometrie(ES) : 429,10,(M+H)J 395,10,(M+H);

naznačují přítomnost cca 10% dechlorovaného derivátu,

Postup K)

Směs, připravená smícháním 4,74 g, methyl-3-hydroxy-2-/(4methoxybenzensulfonyl)- (4-chlor-^2-aminobenzyl)-amino/-propionátu, a 0,470 g, 1O%ního palladia na aktivním uhlí,( obsah vody cca 50% ), ve 200,0 ml, směsi ethylacetát : ethanol, ( 1,0 :

,,0 ), byla třepána v Parrově hydrogenační aparatuře, za tlaku 24,325 KPa vodíku, po dobu 4,0 hodin.

Poté byla reakční směs zfibtrována přes infuzóriovou hlinku, a po ‘odstranění rozpouštědla z filtrátu bylo získáno 4,50 g, pevného produktu, který bvl chrométografován za použití vysokovýkonné kapalinové chromátografie na aparatuře Waters Prep., a sloupce se silikagelem, o rozměrech 4 x 30 cm, a gradientově eluce se směsí hexan : ethylacetát, ( v poměrech od 9,0 : 1,10, až 0,0 : 100,0 ).

Bvlo získáno 1,56 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky sklovitého charakteru.

Teplota tání : 110,0 - l23_řO°c;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C18^H21^C1N2^Q6^{S :}

Vypočteno : C 50,40, H 4,90, N 6,50, Cl 8,30; %

Nalezeno : 0 50,30, H 4,80, N 6,50, Cl 7,80; %'

424

Referenční příklsd 170)

Příprava methylesteru N-(4-methoxybenzensulfonyl)-glycinu

Ku směsi, připravené smícháním 12,50 g, (0,10 molu), methylesteru glycinu,. hydrochloridu, ve 120,0 ml, dichlormeth8nu, vychlazené v ledem chlazené lázni, bylo přidáno nejprve 41,70 ml, (0,30 molu), triethylsminu,_? a poté, po kapkách, roztok, získaný rozpuštěním 20,65 g,. ( 0,10 molu), 4-methoxybenzensulfony1chloridu, ve 40,0 ml, dichlormethanu.

Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě míst nosti přes noc, byla nalita do vody, Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta postupně s 2N roztokem kyseliny citrónové, s vodou, s 1N roztokem hvdrogenuhličítánu sodného, e se solankou, a po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno.

Bylo získáno 24,60 g, zbytku, který byl mechanicky zpracován a vyjmut s ethylacetátem.

Bylo připraveno 19,90 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě krystalické látky.

Teplota tání 59,0 - 61,0^oCJ

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

Vypočteno : Nalezeno ::

C 46,30, H 5,W, N 5,40; % 0 46,20, H 5,00, N 5,2PJ %

Referenční příklad 171)

Příprsva me thy 1-2-/ (4-me thoxybenzensulf onyl) - (2-ni trobenzyl) amino/-acetátu

Ku stále míchané, a wchlazené směsi, připravené smícháním 1,20 g_r ( 30,00 mmolu), hydridu sodného,( 58%ní produkt v minerálním oleji), ve 50,0 ml, N,N.dime thylf ormamidu, byl; přidán po kapkách roztok, získaný rozpuštěním 7,78 g, ( 30,00 mmolu),. N-(4-methoxybenzensulfonyl))glycinu, methvlesteru, >

( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 170), ve 40,0 ml, Ν,Ν-dime thylf ormamidu.

Poté, co ustal v reakční směsi vývoj plynu, byl ku směsi přidán po kapkách roztok, získaný rozpuštěním 6,80 g, ( 32,00 mmolu), 2-nitrobenzylbromidu, ve 40,0 ml, Ν,Ν-dime thylf ormamidu,. a tato reakční směs byla míchána v atmosféře dusíku, při teplotě místnosti, pres noc.

Poté, co bylo rozpouštědlo ze směsi za vakua odstraněno, byl vzniklý zbytek extrahován s dichlormethanem, a získaný extrakt byl postupně promyt s vodou,, s 2N roztokem kyseliny citrónové,. opět s vodou, s INI roztokem hyčrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a po vysušení se síranem sodným, byl extrakt zfiltrován přes tenkou vrstvu silikátu hořečnatého, ( s obsahem vody), a filtrační koláč byl promyt s dichlormethanem.

Získaný filtrát byl za vakua zahuštěn, a bylo získáno 11,79 g, pevného produktu, který byl mechanicky zpracován a vyjmut s ethylacetátem.

Bylo získáno 2,64 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě krystalické látky, a ve výtěžku 22,0%.

Teplota tání :: 114,0 - 116,0°CJ

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ®17^H18^NÍ2^O7^{S :}

Vypočteno :: 0 51,80„ H 4,6O_r K 7,10J %

Nalezeno t O 51,70, H 4,60, N 7,1OJ % • ·

Ρσ ochlazení matečných louhů na teplotu 0°C, a jejich filtraci, bylo získáno dalších 6,49 g, žádaného, v nadpise uvedeho produktu, ve formě krystalické látky, a ve výtěžku 55,0¾.

Referenční příklad 172)

Příprava me thy 1-2-/ (2-aminobenzyl)- (4-me thoxybenzensulfonyl)amino/-acetátu

Postup A)

Ku směsi, připravené smícháním 2,15 g, ( 5,45 mmolu), methy 1-2-/ (4-me thoxybenzensulf ony 1) - (2-nitrobenzyl)-amino/-acetátu, a 1,57 g, ( 25,00 mmolu), amoniumformiátu, v 10,0 ml, bezvodého methanolu, bylo přidáno 0,42 g, I0%ního palladia na aktivním uhlí, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny.

Poté, po zfiltrování směsi přes infuzóriovou hlinku, bvl filtrát zahuštěn za vakua do sucha, a vzniklý zbytek byl zředěn s 25,0 ml, vody, 8 poté byl extrahován se 75,0 ml, dichlormetha nu. Získaný extrakt byl promvt se solankou, a po vysušení se síranem sodným bylo rozpouštědlo odstraněno.

Bylo získáno 0,45 g, pevného produktu, který bvl překrysta lizován z ethyláce tátu, e bvlotak^připraveno 0,124 g, Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání ::

100',0 - 102,0°c;

• · » ·

	• ·	v··· · ·· ·· · · • · · · · ···· • · · · · · · ♦ • · « · · · ·· ·
» · * ··· · ·	• · · f»
Analytické hodnocení sloučeniny dle	sumárního vzorce
C, „E 0_S r
^u17 2v2 5
Vypočteno :	0 56,00, E 5,50,	E 7,70;	%
Nalezeno ::	C 56,10, H 5,60,	N 7,60;	%
Postup Er)
Ku roztoku,	připravenému rozpuš	těním 4,20	g, methvl-2-/(4

methoxybenzensulfonyl)-(2-nitrobenzyl)-amino/-acetátu, ve 200,0 ml směsi, ethanol : ethylacetát, ( 1,0: 1,0), bylo přidáno 0,42 g, 10%ního palladia na aktivním uhlí, ( obsah vody cca 50,0%), a tato reakční směs byla třepána v Parrově hydrogenační aparatuře, za tlaku 24,325 KPa vodíku, při teplotě místnosti, po dobu 4,50 hodiny.

Poté byla směs zfiltrována přes infuzóriovou hlinku, a získaný filtrát byl za vakua zahuštěn do sucha.

Byly získány 4,00 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě krystalické látky.

Teplota tání : 100,0 - 102,0°^;

Referenční příklad 173)

Příprava 2-/( 2-aminobenzyl)- (4-me thoxybenzensulf onyl )-amino/octové kyseliny

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 5,14 g, ( 14,10 mmolu ), me thy 1-2-/( 2-aminobenzyl)-(4-me thoxybenzensulf onyl)-emino/

425 • · · « · acetátu, v 50,0 ml, směsi methanol : tetrahydrofuran,( 1,0 r 1,0 ), bylo přidáno 2,86 mi; 10N roztoku hydroxidu sodného, a vzniklá reakční směs bvla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 2,0 hodin.

Po odstranění rozpouštědla ze směsi za vakua, byl vzniklý zbytek vytřepán mezi vodu a ether.Po oddělení vodné, a organické fáze byla vodná vrstva okyselen s 2N roztokem kyseliny citrónové, a poté, co byla pevná látka zfiltrována, promyta s vodou, a vysušena za vakua při teplotě místnosti, bylo získáno 4,45 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě krystalické látky, a ve výtěžku 91,0%.

Teplota tání :: 145,0 - 147,O°CJ

Analytické '	hodnocení sloučeniny dle	sumárního	vzorce
^C16^H18^N'2°5^S	« *·
Vypočteno :	054,90, H’5,20,	N 8,00;	%
Nalezeno t	C 55_rlO, H 5,20,	N 7,90*,	%
R e f e r e	n. č n í příklad	174)

příprava methvl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-( fenoxyacetyl)2,3,4 ,.5-te trahydro-1 H-/1 ,4/-benzodiszepin-3-karboxylátu

Stupeň a) příprava methyl-2-/(4-methoxybenzensulfonyl)-/2-( fenoxyecetyl šmino )-benzyl/y8mino/-skrylátu • · ·

Ku směsi, vychlazené na teplotu 0°C; a připravené smícháním 1,50 g,. ( 3,80 mmolu), methyl-2-/(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulf onyl)-amino/-3-hvdroxypropionátu, 8 2,70 ml, (19,00 mmolu), triethylaminu, v 15,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno 1,58 g,. ( 11,40 mmolu), fenoxyacetylchloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc, a poté byla zfiltrována.

Získaný filtrát byl postupně promyt s vodou, s 2N roztokem kyseliny citrónové, a se solankou, a po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo odstraněno.

Bylo získáno 2,40 g, žádaného, surového methy1-2-/(4-methoxybenzensulf ony 1)-/2-( f enoxyace ty lamino )-benzyl/-amino/-akrylátu, ve formě látky olejovíté konzistence.

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C26^H26^N2°7^S ~

Vypočteno :: C 61,20, H 5,20,

Nalezeno z G 62,60, H 5,10,

Hmotnostní spektrometrie,(ES )r sumárního vzorce

N 5,50; %

N 4,00‘, %

511,0, (M+H);

Stupeň b)

Příprava methy1-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-( fenoxyacetylΙΟ, 3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Ku směsi, připravené smícháním 2,00 g,( 3,92 mmolu), methyl

2-/(4-me thoxybenzensulfony1)-/2-( fenoxyace tylamino)-benzy1/amino/-akrylátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), v 15,0 ml, methsnolu, bylo přidáno 0,494 g, bezvodého hydrogenuhličitanu sodného, a vzniklá reakční směs ·*· ♦ ·· ·· • · « · • ‘ * · » · ► » r ft · · ·· ·· byla míchána po dobu 5,0 hodin.

Poté, co byla reakční směs za vakua zahuštěna, byla ku vzniklému zbytku přidána voda, a ethylacetát, a tato směs byla zfiltrována. Organická vrstva byla z filtrátu oddělena, a po promytí se solankou byla vysušena se síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Bylo získáno 0,36 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělsvě zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání :	151,0 - 153,o°c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle	sumárního	vzorce
^26^H26^N2°7^{S ::}
Vypočteno :	C 61,20, H 5,10,	B 5,50;	%
Nalezeno r	C 61,10_ř H 5,10,	n 5,40;	%
Referenč	ní příklad	175)

Příprava 3-hydr oxyme thy 1-4- (4-me thoxybenzensulf onyl) -1 - (3-pyridinylme thyl)-2,3,4,5-te trshydro-1Η-/Ί ,4/-benzodiazepinu

Směs, připravená smícháním 0,100 g, ( 0,208 mmolu), methyl

4- (4-me thoxybenzensulf onyl )-1-( 3-pyridinylk8rbony 1 )-2,3,4,5tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiszepin-3-karboxylátu, a 3,0 ml, komplexu boran-tetrahydrofursn, ( boran - hydrid boru ), ve 1,0 M tetrahydrofuranu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc.

Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, a po neředění s methenolem, bylo rozpouštědlo odstraněno. Methanol byl přidán ještě několikráte, a po každém přidání byl vždy • · zase odstraněn. Ku vzniklému zbytku byl přidán 1N roztok hydrogenuhličitanu sodného, a tato směs, byla poté, co byla míchá na po dobu 45»0 minut, extrahována s ethylacetátem.

Získaný extrakt byl zahuštěn, a poté promyt postupně s vodou a se solankou, a po vysušení se síranem sodným, bvlo rozpou štědlo za vakua odstraněno.

Zbytek byl chromátografován na destičkách opstřených silnou vrstvou silikagelu, za použití směsí tO%ního methanolu ve ethylacetátu, j8ko elučního činidla.

Bylo získáno 60,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě pevné látky, ( R^ = 0,26 ); ze které bylo krystalizací z ethylacetátu získáno 30,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě krystalické látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C23^H25^N3°4^{S :}

Vypočteno : Nelezeno ::

C 62,80, H 5,70, N 9,60, S 7,30; % C 61,10, H 5,60, N 9,20, S 7,30*, %

Hmotnostní spektrometrie,(ES):

440,20;(M+H);

Referenční příklad 176)

Příprava me thy1-4-(4-me thoxybenzensulfonyl)-í-(2-me thoxypvridinyl-3-karbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-kar boxylátu

Ku směsi,, vychlazené na teplotu 0°C, a připravené smícháním 1,00 g, ( 2,54 mmolu), methyl-2-/(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulf onyl)-8mino/-3-hvdroxypnpionátu, a 1 ,80 ml, (12,68 mmolu), triethylaminu, v 10,0 ml, dichlormethanu, byl přidán roztok, získaný rozpuštěním 0,957 g, ( 5,5S mmolu), 2-methoxypyridin-3-karbonylchloridu, ve 4,0 ml, dichlormethanu, 8 vzmik lá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.

Poté, po naředění směsi s vodou a s dichlormethanem, byly organická a vodná vrstva odděleny,, a organická vrstva byla pro myta postupně s vodou, s 2N roztokem kyseliny citrónové, 8 se solankou, a po vysušení se síranem sodným, bvlo rozpouštědlo za vakua odstraněno.

Bylo získáno 1,20 g, pevné látky, která byla chromatogrsfována na destičkách opatřených silnou vrstvou silikegelu, 8 za použití směsi ethylacetát : hexsn, ( 3,0 : 1,0), jako elučního činidlaT

Bylo získáno 0,27 g, žádané, v nadpise uvedené sloučenin?/ ve formě žlutě zbarvené látky, pěnovítého charakteru.

Analytické :	hodnocení sloučenin?/ dle	sumárního	vzorce
^C25^H25^N3°7^S	•
Vypočteno :	C 58,70, H 4,93,.	N 8,21;	%
Nalezeno ::	0 57,80, H 4,50,	N e,3o;	%
R e f e r e	nční příklad	177)

Příprava 5-methyl-2-nitrobenzyl-bromidu

Ku směsi, vychlazené pomocí lázně obsa ující aměs ledu a vody,, a připravené smícháním 30%ni kyseliny bromovodíkové se 3,0 ml, kyseliny octové, bylo přidáno 2,50 g, methyl-2-nitrobenzylalkoholu, a takto .chlszená reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin.

Poté byle reakční směs nalita do směsi ledu a vody, a následně byla extrahována s diethyletherem. Získaný extrakt byl promyt postupně s vodou, a se solankou, a poté bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno.

Byla získána směs 50% žádané, v nadpise uvedeného produktu, s 50% výchozího materiálu.

Referenční příklad 178)

Příprava methyl-3-hydroxy-2-/(4-methoxybenzensulf onyl )-(5-methy1-2-nitrobenzy1)-amino/- propionátu

Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 3,20 g, ( 0,08 mmolu), hydridu sodného, ( 57%ní produkt v minerálním oleji), do 120,0 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu, bylv přidán> za stálého míchání, po kapkách, roztok, získaný rozpuštěním 23,14 g, ( 0,08 mmolu) , methyl-3-hyčroxy-2-(4-me thoxybenzensulfony lamino)-propionátu, ve 120,0 ml, vysušeného Ν,Ν-dimethylformamidu.

Poté, co v reakční směsi ustal vývoj plynu, bvla reakční směs ochlazena v chladící, led obshující lázni, byl k ní přidán roztok, získaný rozpuštěním 16,40 g, ( 0,084 molu), 5-methyl

2-nitrobenzylchloridu, ve 100,0 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu. Poté, co bylo ku směsi přidáno 12,60 g, (0,084 molu), bezvodého jodidu sočného, byla směs ochlazena v ledem chlazené lázni, a míchána po dobu 20,0 minut.

Po vytemperování na teplotu místnosti, byla reakční směs míchána pres noc. Po následném odstranění rozpouštědla za vakua, byl vzniklý zbytek zředěn se 200,0 ml, vody, a extrahován s 500,0 ml, ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla vodná vrstva extrahována s dalšími 200,0 ml, ethylacetátu.

Spojené extrakty byl^ promyty postupně s vodou, a se solen• · · ·

kou, a po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo odstraněno.

Bylo získáno 41,18 g, surového produktu, který byl chromato grafován za použití silikegelu, a směsi hexan : ethylacetát, jako elučního činidla,( 1,0 : 1,0), a bylo získáno 8,14 g, produktu ( R^. = 0,38 ), ve formě žlutě zbarvené, polo tuhé látky.

Z malé várky,( 1,0 mmol), připravený žádaný, v nadpise uvedený produkt, bvl chromátogrefován 2x ne destičkách, opatřených silnou vrstvou silikegelu, za použití směsi hexan : ethvlacetát, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,12 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,

ve formě žlutě	zbarvené,	polotuhé látky.
Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C19^H22^N2^SO8 ^:	sumárního	vzorce
Vypočteno :	Q 52,00,	H 5,10,	N 6,40;	%
Nalezeno :	C 51,70,	H 5,10,	N 6,oo;	%
R e f e r e n	ční p ř	í k 1 a d	179)

Příprava methyl-3-hydroxy-2-/(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-smino-5-methylbenzyl)-smino/-propionátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,40 g, methy1-3-hydr oxy-2-/ (4-me thoxybenzensulf onyl) - (5-me thy 1-2-ni trobenzy 1) amino/-propionátu, ve 200,0 ml, směsi ethanol : ethylacetát, ( 1,0 : 1,0), bylo přidáno 0,34 g, I0%ního palladia na aktivním uhlí, ( obsah vody ccs 50,0%), a vzniklá reakční směs byla poté třepána v Parrově hydrogenační aparatuře, za tlaku 24,325

Jit

Analytické hodnoceni sloučeniny dle ^C19^H24^N2°6^S

Vypočteno : Nalezeno

KPa vodíku, po dobu 2,50 hodiny.

Poté byla reakční směs zfiltrována přes infuzóriovou hlinku, a získaný filtrát byl za vakua zahuštěn.

Bylo získáno 2,86 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky, olejovíté konzistence.

sumárního vzorce

N 6,90; %

N 6,40; %

409,0, (M+H);

C 55,90, H 5,90, C 55,60, H 5,90,

Hmotnostní spektrometrie,(ES):

180)

Příprava me thy1-3-/(2-te trahydropyranyl)-oxy/-2-/(4-me thoxybenzensulf onyl)- ( 5-me thy1-2-nitrobenzyl)-amino/-propionátu

Ku směsi, připravené smícháním 1,75 g, ( 4,68 mmolu), methyle steru (D,L)-N-(4-me thoxybenzensulfony1)-0-(2-te trahydropyranyl) -šeřinu, dále 0,790 g, ( 4,68 mmolu), 5-methy1-2-nitrobenzylalkoholu, a 1,23 g, ( 4,68 mmolu), trifenylfosfinu, ve 4,50 ml, bezvodého tetrahydrofuranu, byl přidán po kapkách, během 15 minut, roztok, získaný rozpuštěním 0,815 g,(4,68 mmolu), diethyl-azodikerboxylátu, ( DEAD), v 1 ,0 ml, tetrahydrofuranu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.

Poté, po odstranění rozpouštědla ze směsi za vekua, byl zbytek mechanicky zpracován a vyjmut s diethyletherem. a pevná látka byla odfiltrována. Získaný filtrát byl za vakua zahuštěn

233, do sucha, 8 bylo získáno 4,67 g, pevné látky, která byla chromé togrsf o váns ns silikagelu, zs použití směsi hexan : ethylecetát, ( 1,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,56 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

Chromstogrefické hodnocení : R^ = 0,48!

Referenční příklad 181)

Příprava me thyl-1-me thoxya ce ty1-4-(4-me thoxybenzensulfony1)-7^ me thy1-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Stupeň a)

Příprava me thy1-2-£ /2-( methoxyacetylamino)-5-methylbenzyl/(4-me thoxybenzensulf onyl)-amino/j - akrylátu

Ku směsi, vychlazené na teplotu 0°C, a připravené smícháním

1,,598 g, ( 3,91 mmolu), methyl-3-hydroxy-2-/(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-amino-5-methylbenzyl)-amino/-propionátu, a 1,97 g t 19,50 mmolu), triethylamina, v 15,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno 0,787 ml, ( 8,60 mmolu), methoxyacetylchloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.

Poté, po zředění reakční směsi s dichlormethsnem, byle směs postupně promyta s vodou, s 2N roztokem kyseliny citrónové, opět s vodou, se solankou, a po vysušení se síranem sodným, bvla směs zfiltrována pres tenkou vrstvu silikátu horečnatého ( s obsahem vody), a získaný filtrát bvl zahuštěn.

Bvlo získáno 1,94 surového methyl-2-1/2-( methoxyace tylamino)-5-me thy lbenzy 1/-(4-me thoxybenzensulf onyl)-smino/^ - akrylátu, ve formě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence.

Hmotnostní spektrometrie , (ES): 463,40,(M+H)J

Stupeň b)

Příprava methy 1-1 -me thoxy a cetv 1-4-(4-me thoxybenzensulf onyl )-7me thy 1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazpein-3-karboxylátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,62 g, (3,50 mmolu), surového me thy 1-2- £ /2-( methox,yacetylamino)-5-methylbenzyl/(4-methoxybenzensulfonyl)-aminoj - akrvlátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), v 15,0 ml, bezvodého methanolu, bylo přidáno 0,382 g, ( 4,50 mmolu), bezvodého hydrogenuhličitanu sodného, s vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.

Poté, co bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vakua odstra něno, byl vzniklý zbytek wtřepáh mezi 100,0 ml, ethylacetátu, a 20,0 ml, vody. Po oddělení organické a vodné fáze, byla ethyl acetátová vrstva promyta postupně s vodou, a se solankou, s po vysušení se síranem sodným bvl extrakt zfiltrován přes tenkou vrstvu silikátu hořečnatého( s obsahem vody), a filtrát byl za vakua zahuštěn.

Byl získán -žlutě zbarvený produkt olejovité konzistence, který byl mechanicky zpracován a vyjmut se směsí ethylacetát : hexan.

Bylo získáno 1,26 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutohnědě zbarvené, krystalické látky.

122,0 - 124,0°c;

Teplota tání :

/fiT

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C22^H26^N2°7^{S :}

Vypočteno : Nalezeno ::

C 57,10, H 5,70, C 57,40, H 5,70, sumárního vzorce

N. 6,1 o; %

N. 6,oo; %

Referenční příklad 182)

Příprava me thy 1-1 -benzoyl-4-(4-me thoxybenzensulf onyl)-7-me thy 12,3,4,5-te trahydro-1Η-/1,4/-benzodiezepin-3-ksrboxylátu

Stupeň a)

Příprava me thy 1-2-/( 2-benzoylamino-5-me thylbenzyl)-(4-me thoxybenzensulf onyl)-amino/-akrylátu

Κμ směsi, vychlazené na teplotu 0°C, a připravené smícháním 1,465 g, 3,586 mmolu), me thy 1-3-hydroxy-2-/4-me thoxybenzensulf onyl)-(2-amino-5-me thylbenzyl )-amino/-propionátu, a 2,49 ml, (17,93 mmolu), triethylaminu, ve 20,0 ml, dichlormethanu,bylo přidáno 0,915 ml, ( 7,89 mmolu), benzoylchloridu, a vzniklá reakční směs byla ponechána stát v klidu při teplotě místnosti přes noc.

Poté, po naředění s dichlormethanem, byla směs promyta s vodou, s 2N roztokem kyseliny citrónové, opět s vodou, a se solankou, a poté byla vysušena se síranem sodným.Pb zfiltrování přes tenkou vrstvi silikátu hořečnatého, ( s obsahem vody), byl získaný filtrát za vakua zahuštěn, a bylo získáno 1,80 g, surové formy v nadpise uvedeného, žádaného produktu, ve formě

• ·· «· ·· ·· hnědě zbarvené látky, olejovíté konzistence.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C26^H26^N2°6^S

Vypočteno r Nalezeno ::

C 63,W, H 5,30, N’5,7OJ C 63,90, H 5,20, N 5,20*,

Stupeň b)

Příprava me thy 1-1 -benzoy1-4- (4-me thoxybenzensulfonyl)-7-me thy 12,3,4,5-te trahydro-1H-/1 ,4/-benzočíezepin-3-karboxy látu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Referenčního příkladu 181), Stupeň b), bylo mícháno 1,825 g, ( 3,68 mmolu), surového methyl-2-/(2-benzoylamino-5-methylbenzvl) ( 4-me thoxybenzensulf onyl)-amino/-akry látu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), se 0,402 g,( 4,78 mmolu), hydrogenuhličitanu sodného, v 1,50 ml, methanolu, a byl získán produkt olejovíté konzistence, který bvl mechanicky zpracován a vyjmut s hexanem, obsahujícím několik kapek ethylacetátu.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě krystalické látky.

Teplota tání : 58,0 - 62,0°c;

Referenční oříklad 183)

Příprava me thy 1-1 - ( trans-krotony1) -4- (4-me thoxybenzensulfonyl) 7-me thy1-2*3 »4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-ksrboxylátu

• ·

Stupeň a)'

Příprava methy 1-2-[/2-( trans-krotonylamino)-5-methylbenzyl/-(4me thoxybenzensulfonyll-aminoj - akrylátu

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Referenčních příkladů 181), a 182), byla směs, připravená smícháním 1,41 g_r( 3,455 mmolu), methy 1-3-hydr oxy-2-/-(4-me thoxybenzensulf onyl) (2-amino-5-methylbenzylamino)-propionátu, dále 1,75 g, ( 17,30 mmolu), triethylaminu, a 0,809 ml, trans-krotonylchloridu, ve 15,0 ml, dichlormethanu, míchána přes noc, a bvlo získáno 1,52 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky, olejoví té konzistence.

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 459,40, (M+H);

Stupeň b)

Příprava me thy 1-1-( trans-krotony L)-4- (4-me thoxybenzensulf onv 1) 7-me thy 1-2 »3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-ksrboxy látu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Referenčního příkladu 181), bylo mícháno 1,52 g, ( 3,31 mmolu), methy1-2j./2-( trans-kr o tony lamino)-5-me thy lbenzy l/-( 4-me thoxybenzensulf onyl )-amino^ - akrylátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), mícháno spolu se 0,362 g,( 4,30 mmolu), hvdrogenuhličitanu sodného, v 15,0 ml, methanolu, při teplotě místnosti, přes noc.

Ku reakční směsi bvlo poté přidáno 0,056 g, hydrogenuuhliČitanu sodného, a tato směs byla zahřívána při teplotě 80,0°C, po dobu 2,0 hodin, a poté byle zpracována analogickým postupem, popsaným výše v rámci Referenčního příkladu 181).

Bylo získáno 1,05 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, sklovitého charakteru.

Teplota tání : 75,0 - 84,0°c;

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 459,40, (M+H);

Referenční příklad 184)

Příprava 1-( trans-krotonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonvl)-7me thy 1-2,3,4,5-te trshydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Směs, připravená smícháním 1,26 g, ( 2,72 mmolu),. methy 11 -( trsns-krotonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-7-methy 1-2,3,

4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiezepin-3-ksrboxylátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 183),· s 3,53 ml, ( 3,53 mmolu), 1N roztoku hydroxidu sočného, v 10,0 ml, tetrahydrofuranu, byla míchána při teplotě místnosti, po dobu 3,0 hodin.

Poté, co bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vakua odstra něno, byl zbytek rozpuštěn ve vodě, a vzniklý roztok byl extrahován s ethylecetátem. Po oddělení vodné s organické fáze, byla vodná vrstva okyselena s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 2,OJ a poté byla extrahována s dichlormethanem.

Dichlormethanový extrakt byl vysušen se síranem sodným, rozpouštědlo bylo odstreněno.

Eo vysušení ze vakua, bylo získáno 1,06 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,ve formě pevné látky.

Teplota tání : 101,0 - 105,0°C;

Referenční příklad 185)

Příprava 1-( benzoyl)-4-( 4-methoxybenzensulfonyl)-7-methyl-2,3,

4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiszepin-3-karboxvlové kyseliny

Směs, připravená smícháním 1,18 g, ( 2,38 mmolu), methy1-1( benzovl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5- tetrehydro-1H-/1 ,4/-benzodiazpein-3-karboxylátu, a 3,09 ml, ( 3,09 mmolu), 1N roztoku hydroxidu sodného, v 10,0 ml, tetrshydrofuranu, byla ponechána při teplotě místnosti v klidu přes noc, a poté bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno.

Vzniklý zbytek byl zředěn s vodou, a poté byl extrahován s ethylacetátem. Po. oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva okyselen s 2N roztokem kyseliny citrónové, a směs byla extrahována s dichlormethanem.

Poté, co byly dichlormethanové extrakty promyty s vodou, a se solankou, byly vysušeny se síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Bylo získáno 0,82 g, žádané, v nadpise uvedené sloučenin·?, ve formě slabě žlutě zbarvené látkv, sklovitého charakteru.

Teplota tání : 95,0 - 100,0°CJ

Hmotnostní spektrometrie,(ES):

481,40, (M+H)*,

Referenční příklad 186)

Příprava me thy1-4-(4-me thoxybenzensulfony1)-1-(2-me thoxye thy 1)2,3,4,5-te trahydro-111-/1,4-/- benzodiazepin-3-karboxylátu

Směs, připravená smícháním 1,60 g, ( 3,57 mmolu), methvl1 — 0 methoxyace tyl )-4-( 4-me thoxybenzensulf ony 1)-2,3,4,5-te trshydro-lH-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu, a 32,0 ml, borsnu, ( hydrid boru), v tetrahydrofuranu, ( 1,0 M), byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku, pres noc.

Poté, po přidání methanolu, a odpaření rozpouštědle, bylo kur zbytku přidáno 25,0 ml, dichlormethanu, a 25,0 mlj 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou, a zahuštěna do sucha. Zbytek byl mechanicky zpracován 8 vyjmut se směsí ethylacetát : hexan, a po ochlazení byl zfiltrován.

Bylo získáno 1,20 g, žádané, v nadpise uvedené sloučehiny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Hmotnostní spektrometrie,( ES): 435,40, (M+H)J

Teplota tání :	86,0 - 90,0°c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C21^H26^K2°6^S
Vypočteno :	C 58,10, H' 6,00, N 6,50*, %
Nalezeno ::	C 58,50, H 6,00, N 6,50*, %

Referenční příklad 187)

Příprava 4-( 4-methoxybenzensulfohyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,3,

4,5-tetrahydro-1H-/1,4/ -benzoóiazepin-3-karboxylové kyseliny

Směs, připravená smícháním 1,00 g, (2,30 mmolu), methvl4-(4-methoxybenzensulfony1)-1-(2-methoxyethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 186), a 3,0 mlj 1N roztoku hydroxidu sodného, v 10,0 ml, tetrehvdrofurenu, byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin,

Poté, po odstranění rozpouštědla, byla ku vzniklému zbytku přidána voda, a tato směs byla okyselena s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Poté byla směs extrahována s ethylacetátem, a získaný extrakt byl promyt se solankou, a vysušen se síranem sodným.

Po odstranění rozpouštědla byl zbytek mechanicky zpracován, a vyjmut se směsí ethylacetát : hexan, a po ochlazení byl zfiltrovpn.

Bylo získáno 0,65 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání : 164,0 - 165,0°C;

Hmotnostní spektrometrie , (ES): 421 ,,40, ( M+H);

Analytické ^C2O^H24^N2°6	hodnocení sloučeniny dle S :	sumárního	vzorce
Vypočteno	: C	57,10,	H 5,80,	n 6,70;	%
Nalezeno	z C	57,30,	H 5,70,	N 6,40;	%

Referenční příklad 188)

Příprava methyl-1-( benzyl )-4-( 4-me thoxybenzensulf onyl )-2,3,4,

5- tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Směs, připravená smícháním 0,20 g, ( 0,416 mmolu), methyl1 -( benzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H/1,4/-benzodiszepin-3-kerboxylátu, a 4,0 ml hydridu boru( borsn), v tetrahydrofursnu, ( 1,00M ), byle zahřívána zs refluxu pod zpětným chladičem přes noc.

Poté, po odstranění rozpouštědla, bylo ku vzniklému zbytku přidáno 5,0 ml, dichlormethanu,. a 5,0 mlj 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a tato směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva zahuštěna do sucha, a zbytek byl chromátogrefován za použití destiček, opatřených silnou vrstvou silikagelu, a směsi hexan : ethylacetát, ( 2,0 : 1,0), jako leučního činidla.

Bylo získáno 0,40 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 467,50, (M+H);

Referenční příklad 189)

Příprava 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -/4-( trifluormethoxy)benzoyl/-8-chlor-2,3,4,5- tetrshydro-1H-/1,4/-benzodiazepin 3-karboxylové kyseliny

Stupeň a)

Přípraνβ methy1-2- 2-/4-( trifluormethoxy)-benzoyl/-amino-4chlorbenzyl/-amino^- skrvlátu

Analogickým postupem, popssným výše v rámci Referenčního příkladu 18), bylo reagováno 1,46 gj (3,40 mmolu), methvl-2/(2-amino-4-chlorbenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)-smino/-3hydroxypropionátu, se 4-( trifluormethoxy)-benzoylchloridem, a bylo získáno 2,59 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 599,30J(M+H);

Stupeň b)

Příprava me thy1-4-(4-me thoxybenzensulfonyl)-1-/4-( trifluome tho xy )-benzoyl/-8-ehlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin3-karboxylátu

V předcházejícím, výše popsaném Stupni a) připravený methyl-2-£ 2-i 4-trifluormethoxy )-benzoyl/-smino-4-chlorbenzyl/aminoj- skrylát, byl míchán spolu se 0,455 g, ( 5,29 mmolu), bezvodého hydrogenuhličitanu sodného, při teplotě místnosti, v 15,0 ml, methanolu, po dobu 16,0 hodin, a poté ještě při teplotě 80,0°C, po dobu 2,0 hodin.

Poté bylo rozpouštědlo ze směsi odstraněno, a zbytek byl extrahován s ethylacetátem. Získaný extrakt byl promyt s vodou, se solankou a poté byl vysušen se síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek překrystalitován ze směsi wthvlacetát : hexan, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání :

149,0 - 151,o°c;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C26^H22^C1F3°7^{S :}

Vypočteno : C 52,10, H 3,70, N 4,70, Cl 6,00, F 9,50; %

Nalezeno :: C 51,80, H 3,60, N 4,70, Cl 5,90, F 9,40; %

Stupeň c)

Příprava 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-/4-( trifluormethoxy)benzyl/-8-chlor-2,3,4,5- te trahydro- 1H-/1,4/-benzodiazepin-3karboxylové kyseliny

Směs, připravená smícháním 1,58 g, ( 2,64 mmolu), methyl4- (4-me thoxybenzensulf onyl )-1-/4-( trifluormethoxy)-benzoyl/ 8-chlor-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-5-karboxylátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), se 3,43 mi; )N roztoku hydroxidu sodného, v 10,0 ml, tetrshydrofuranu, byla míchána při teplotě místnosti po dobur, 2,0 hodin, poté byla zpracována analogickým postupem, popsaným <'výše v rámci Referenčního příkladu 104).

Bylo získáno 1,52 g, produktu, ze kterého bvlo po krystalizaci ze směsi ethylecetát ; hexan, připraveno 1,20 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 184,0 - 186,0°c;

Referenční příklad 190)

Příprava me thy1-4-(4-me thoxybenzensulfonyl)-1-(4-morfolinoa ce ty1)-2,3,4,5-te trahydro-1 H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Směs, připravená smícháním 0,10 g, (0,22 mmolu), methyl1 -( chloracetyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiezepin-3-karboxylátu, dále 21,20 El, morfolinu,, a 125,40 El Ν,Ν-diisopropylethylaminu, ve 3,0 ml, dichlor methanu, byla míchána při teplotě místnoszi přes noc.

Poté, po přidání dalších 2,20 El morfolinu, bvla reakční směs míchána při teplotě místnosti, po dobu 2,0 dní. Poté byla směs neředěna s dichlormethenem, a promyta postupně s vodou, a se solankou, a po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo odstraněno.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 504,30,(M+H)J

Analytické	hodnocení	sloučeniny dle	sumárního	vzorce
^C24^H29^N3°7^S	•
Vypočteno ::	C 57	,20, H	5,80,	N 8,30;	%
Nalezeno ::	C 56	,50, H	5,60,	N 8,10’	%
R e f e r e	n č n í	p ř í k	lad	191 )

Příprava me thy1-4-(4-me thoxybenzensulfonyl)-1-/2-(1-pvrazolv1)fenylkarbonyl/-7-me thyl-2,3,4,5-te trahvdro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Stupeň a)

Příprava ethy1-2-( pyrazolyl )-benzoátu

Analogickým postupem, popsaným v rámci obecné reakce ethyl2-fluorbenzoátu s aminy, v odborném časopise Tetrahedron, 53, 7557 - 7576,(1997), bvl reagován ethyl-2-fluorbenzoát s pyrazolem, při zahřívání zs refluxu pod zpětným chladičem, v N,Ndimethylformamidu.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě silně žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C12^H12®2°2^:

Vypočteno : C 66,70, H 5,60, N 13,00* %

Nalezeno : C 66,50, H 5,40, N 12,9OJ %

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 217,20,(M+H);

Stupeň b)

Příprava 2-0-pyrazolyl )-benzoové kyseliny

Směs, připravená smícháním vzorku 7,02 g, ethvl-2-( 1-pyrazolyl)-benzoátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 8,42 ml} 5N roztoku hydroxidu sodného, ve 40',0 ml, směsi ethanol : tetrahydrofuran. ( 2,0 ť 1,0), byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 2,0 hpdin.

Poté, po odstranění rozpouštědla, byl vzniklý zbytek okyselen s 2N roztokem kyseliny citrónové, na pH 6,0; a wsrážená • ·

pevná látka byla odfiltrována, bylo získáno 3,70 g produktu.

Poté bylo pH filtrátu upraveno na pH 4,50, a filtrát byl extrahován s·ethylacetátem. Získaný extrakt byl zahuštěn do sucha, 8 bylo získáno 1,50 g, v nadpise uvedeného produktu.

Ze 2 spojených várek bylo získáno 5,20 g, žádané, v nadpise uvedené 2-( 1-pyrszolyl)-benzoové kyseliny.

Teplota tání : 14P,O - 142,O°CJ

Stupeň c)

Příprava 2-( 1-pyrazolyl)-benzoylchloridu

Ku směsi, připravené smícháním 2,07 g, 2-(1-pyrazolyl)benzoové kyseliny, ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), se 5,0 ml, dichlormethanu, a vychlazené v ledem chlazené lázni, bylo přidáno 11,10 ml, dvoumolárního roztoku oxalylchloridu, v dichlormethanu, a 0,085 ml, N,N-dimethyΙίο rmamiéu.

Vzniklá reakční směs byla v^temperována na teplotu míshesti, a poté byla míchána po dobu 4,0 hodin. Po odstranění rozpouštědla, bylo přidáno ku směsi 2x vždy 25,0 ml,toluenu, který bvl zase za vaku8 odstraněn.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Stupeň d)

Příprava methy 1-4-( 4-me thoxybenzensulf onyl )-1-/2-( 1-pyrazolyl)f enylkarbonyl/-7-meth$l-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin

3-karboxylátu

Analogickým postupem, popsshým výše v rámci Referenčního příkladu 181), bylo reagováno 2,30 g, 2-(1-pvrazolyl)-benzoylchloridu,. ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), s 1,50 g, methyl-3-hydroxy-2-/(4-methoxybenzensulfonvl)-(2-amino-5-methylbenzyl)-amino/-propionátu,( získaného v rámci Referenčního příkladu 179), popsaného výše ), v 15,0 ml, dichlormethanu, a 5,12 ml, triethylaminu, , a byl získán methy12-/ (4-me thoxybenzensulf onyl) - £ 2-/2-(1 -pyra zolyl)-fenvlkarbony1/amino-5-methylbenzyl/-sminoj- akrylát, který byl cyklizován s hvdrogenuhličitaném sodným v methanolu anslugáckým postupem, popsaným výše v rámci Referenčního příkladu 181), a bvls získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : 240,0 - 242,0°CJ

Příprava 4- (4-me thoxybenzensulf ony 1)-1 -/2- (1 -pyra zolyl )-f envlkarbonvl )-7-me thy 1-2,3,4,5-te trshydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-r3ksrboxylové kyseliny

Analogickým postupem^, popsaným výše v rámci Referenčního příkladu 104), bylo hydrolyzováno 1,16 g, methvl-4-(4-methoxybenzensulfonyl )-1 -/2- (1 - pyra z ol.yl)-feny lkarbony l/-7-me thy 1-2,3 ,

4,5-tetrshydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 191), Stupeň d), se 2,69 mlj 1N roztoku hydroxidu sodného, v 10,0 ml, tetrahydrof uranu, a bylo získáno 0,71 g, žádsné, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání :

149,0 - 151,o°c;

Referenční příklad 192)

Příprava me thy1-4-( 4-me thoxybenzensulfonyl)-1-(2-(4-morfolino)fenylkarbonyl/-8-chlor-2,3,4,5-te trahydro- 1H-/1,4/-benzodiazepin

3-karboxylátu

Stupeň a)

Příprava 2-morfolinbenzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným v -odborném časopise Tetrahedron 53» 7557, (1997), připravený ethy1-2-morfolinbenzoát, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem -spolu s 1 ON roztokem hydroxidu sodného,ve směsi tetrahvdrofuran : ethanol, ( 8,0 : 2,0), po dobu 1,50 hodiny, 8 byla tak získána žádaná, v nadpise uvedená kyselina.

Teplota tání :: 1 56 »0 - 157,0°C;

Stupeň b)

Příprava 2-(4-morfolin)-benzoylchloridu

Roztok, připravený rozpuštěním 1,80 g» kyseliny 2-morfolinbenzoové, v 5,0 ml, dichlormethnau, byl po vychlazení přidán ku roztoku,, získanému rozpuštěním 7,90 ml„ oxalylchloridu, ve dichlormethanu,, ( 2M roztok)» a ku vzniklé reakční směsi bylo přidáno 0,058 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu.

Poté, co byla tato směs míchána při teplotě místnosti po dobu 6,0 hodin, bylo rozpouštědlo odstraněno, a ku zbytku byl • 9 • 9

Λ5Ό přidán po dvakrát toluen, který byl vždy po každém přidání od straněn.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě žlutě zbarvené_t pevné látky.

Stupeň c)

Příprava methy 1-4-(4-me thoxybenzensulf onyl )-1-/2-(4-morf olin 1fenylkarbonyl/-8-chlor-2,3,4,5-te trahy dro-1H-/1,4/-henzodia zepin- 3-karboxylátu

V předcházejícím, výše popsaném Stupni b), připravený 2(4-morfolin)-benzoylchlorid bvl reagován s methyl-2-/(2-amino4-chlorbenzy 1) - (4-me thoxybenzensulf onyl) -amino/-3-hydroxypropionátem analogickýmiúpostupy, popsanými výše v rámci Referenčních příkladů 181 )_r 8 189), a poté, co bvl takto připravený produkt míchán s hydrogenuhličitanem sodným v methanolu,- byla získána žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené_rpevné látky.

Teplota tání : 100,0 - 105,.0°c;

Příprava 4-(4-me thoxybenzensulf onyl)-1-/2-(4-morfolin)-fenylkarbonyl/-8-chlor-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3karboxylové kyseliny

Ku směsi, připravené smícháním 0,90 g,. methyl-(4-(4-methoxybenzensulf onyl)-1 -/2-(4-morfolin)-fenylkarbonyl/-8-chlor-2,34,.5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu, ( získaného ··· · v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 192),. v 10,0 ml, tetrehydrofuranu, bylo přidáno 1,95 mlý 1N,roztoku hydroxidu sodného, a vzniklá reakční směs byls míchána při teplotě místnosti, přes noc.

Poté, po okyselení se 2N roztokem kyseliny citrónové, bylo získáno 0,82 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,

Teplota tání :: 136,0 - 143,0°c;

Referenční příklad 193)

Příprava me thy 1-1 - (4-e thoxybenzoyl )-4- (4-me thoxybenzensulf ony 1 )2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Směs, připravená smícháním 0,270 h, methyl-4-(4-methoxybenzensulf ony 1 )-2,3,4,5-te trahvdro-1 H-/1 ,4/-benzodis zepin-3karboxyl^tu,. (získaného v rámci Referenčního příkladu 12), popsaného výše ) , dále 0,291 g, 4-ethoxybenzoylchloridu, a 500,0 /Ul, trie thy laminu,, v 5,0 ml, dichlormethanu,. byla míchána při teplotě místnosti přes noc.

Poté byla reakční směs naředěna s dichlormethanem, a s vodou,, a po oddělení organické a vodné fáze byla dichlormethenová vrstva zahuštěna do sucha. Vzniklý zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut s ethylacetátem.

Bylo získáno 0,276 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené,, krystalické látky.

Teplota tání r.

187,0 - 190,0°c;

452.

Příprava me thy 1-1 -(4-ethoxybenzoyl )-4- (4-me thoxybenzensulf onyl )2,3,4„5-tetrahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

V rámci předcházejícíhoj výše popsaného Refrenčního příkladu 193)»· získaný methyl-1-(4-ethox,ybenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulf onyl )-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin. 3-karboxylát, ( 0,47 g), byl hvdrolyzován s 1,20 ml, 1N roztoku hydroxidu sodného, ve 4,0 ml, tetrahydrofuranu.

Po neředění s vodou, a okyselení reakční směsi s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, bylo získáno 0,40 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání 144,0 - 152,O°C;

Referenční příklad 194)

Příprava methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-/2-chlor-4-(3me thyl-1 -pyra zolyl)-fenylkarbonyl/-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 65), byl reagován me thyl-4-(4-me thoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-te trahydro-1 H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-ksrboxylát, se 4-(3-methyl-1 -pyrazolyl)-2-chlorbenzoylchloridem_ř a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^29^27θ^4θ6θ ’

Vypočteno :: O 58,30, H 4,60, N. 9,40; %

Nalezeno x O 59,20, H 4,90, N 8,90J %

Příprava me thy 1-4-(4-me thoxybenzensulfony1)-1-/2-chlor-4-(3me thy1-1 -pyrazoly1)-fenylkarbonyl/-2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/benzodÍ8zepin-3-karboxylové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Referenčního příkladu 185), byl hydrolyzován methyl-4-(4-methoxybenzensulfony 1)-1 -/2-chlor-4- (3-methyl-1 -pyrs zolyl) -f enylkarbonyl/-2₁3,4,5t8trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylát, s 1N roztokem hydroxidu spdného v tetrahydrofuranu, a byl8 zísiána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Referenční příklad 195)

Příprava 1 -benzy 1-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetr8hvdro1H-/1,4/-benzodiazepin-3-ksrboxylové kyseliny

Stupeň a)

Příprava me thyl-1 -benzy 1-4- (4-me thoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Směs, připravená smícháním 1,70 g_r methyl-1-benzoyl-4-(4methoxybenzensulfony1)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin3-karboxylátu, ( získaného v rámci Referenčního příkladu 45), popsaného výše), a 25,0 ml, hydridu boru,( boran), v tetrehydrofuranu, ( 1,0 molární roztok), bvla zahřívána v atmosdeře dusíku, přes noc.

Poté bylo ku vzniklé reakční směsi přidáno 5,0 ml, methsnolu, dále 40,0 ml, dichlormethanu, a 30,0 mlj 2N roztoku ky• · ··· ·· · · ·· seliny chlorovodíkové, tato směs byla míchána při teplotě místnosti, po dobu 1,50 hodiny.

Poté byla oddělená organická vrstva promyta se solankou, a po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo odstraněno. Zbytek byl překrystalizován ze směsi ethanol : hexan.

Bylo získáno 1,15 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání : 120,0 - 122,O°C*,

Stupeň b)

Příprava 1-benzy1-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro 1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

V rámic předcházejícího, výše popsanéhi Stupně a), připravený me thyl-1-benzy1-4-(4-me thoxybenzensulfonyl )-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylát, ( 1,0 g), byl hydrolyzogán. se 2,80 mlj 1N roztoku hydroxidu sodného, v 7,0 ml, tetrahydrofuranu, snalogickým postupem, popsaným výše v rámci Referenčního příkladu 104).

Bylo získáno 0,64 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání : 183,0 - 185,0°C;

Referenční příklad 196)

Přípravs me thyl-1-(2,4-dime thoxybenzoy1) -4-(4-me thoxybenzensulfony1)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η—/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Ku směsi, vychlazené na teplotu 0°C, a připravené smícháním 1,0 g, ( 2,66 mmolu), 4-(4-methoxybenzensulfony1)-2,3,4,5tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-ksrboxylátu, ( získaného v rámci výše popsaného Referenčního příkladu 12), a 1,85 ml, ( 13,30 mmolu), triethylaminu, ve 8,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno 1,17 g, ( 6,65 mmolu),. 2,4-dime thoxybenzoy lchloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc

Poté, po naředění s dichlormethanem, byla směs promyta s 2N roztokem kyseliny citrónové, a po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyts postupně s vodou, s 1N roztokem uhličitanu sodného, a se solankou, a poté byla vysušena se síranem sodným.

Po odstranění rozpouštědla byl zbytek chromátografován na destičkách, opatřených silnou vrstvou silikagelu, za použití směsi ethylacetát :: hexan, ( 1,0 : 1,0), jako elučního činidla.

B$l· získán· 1 ,0 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C27^H28^N2°8^{S :}

Vypočteno :: C 60,00, H 5,20, N 5,2®; %

Nslezeno x G 60,00, H 5,20, N 5,10; %

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 541_r0, (M+H);

Příprava 1-(2,4-dimethoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)2^3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodia zepin-3-karboxylové kyseliny

Směs, připravená smícháním 0,80 g, (1,48 mmolu), methyl1 - (2,4-dime thoxybenzoyl)-4- (4-me thoxybenzensulf onyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxvlátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 196), a 1,92 ml, (1,92 mmolu), 1N roztoku hydroxidu sodného, ve 5,0 ml,- tetrahydrofuranu, byla míchána při teplotě místnosti, po dobu 1,50 hodiny.

Poté, po odstranění rozpouštědla ze směsi, byl zbytek zředěn s vodou,, a získaný roztok byl okyselen s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, a po ochlazení byl zfiltrován.

Bylo získáno 0,70 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C'26^H26.^N'2⁰8^S

Vypočteno : Nalezeno

C 59,30, H 5,0Q, G 56,10, H 4,80,

Hmotnostní spektrometrie,(ES):

sumárního vzorce řf 5,30; % N 5,oo; %

527,00,(M+H);

Referenční příklad 197)

Příprava methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-/2-(4-methylpiperazin-1-yl)-ecetyl/-2,3,4,5-te trahydro-1 H-/1 ,4/-benzodiszepin-3 karboxylátu

Stupeň a) i

4F}

Příprava methy1-1-( chloracetyl)-4-(4-me thoxybenzensulf onyl)2,3,4,.5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Ku směsi, připravené smícháním 2,50 g, ( 6,64 mmolu), methyl

4- (4-me thoxybenzensulf onyl)-?·. 3,4,5-te trahydr o-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu, ( získaného v rámci Referenčního příkladu 12), popsaného výše )_r a 4,63 ml, (33,20 mmolu), triethylaminu, ve 40,0 ml, dichlormethanu, a vychlazené na teplotu 0°C, bylo přidáno 1,65 g, ( 14,63 mmolu),. chloracetylchloridu.

Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě míst nosti po dobu 2,0 dní, byla ochlazena na teplotu 0°C, a bylo k ní přidáno 926,0 yul triethylaminu, a 750,0 mg, chloracetylchloridu. Poté byla směs míchána při teplotě místnosti přes noc, a po naředění s dichlormethanem, a s vodou, byly nerozpustné, pevné složky, odfiltrovány.

Z filtrátu odsělená organická vrstva byla promyta se solankou, a po vysušení se síranem sodným, byla zfiltrována přes ihfuzóriovou hlinku.

Po odstranění rozpouštědla z filtrátu, byl zbytek mechanicky zpracován e vyjmut s ethylacetátem, obsahujícím stoply ethanolu. Po ochlazení, a zfiltrování bylo získáno 0,75 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

( Viz také Referenční příklad 91), popsaný výše ).

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

C_2OH₂iC1N₂0₆S r

Vypočteno :: C 53,00, H 4,70, N 6,20; %

Nalezeno :: C 51,60, H 4,60, N 5,7OJ %

Hmotnostní spektrometrie, (ES):

453,00, (M+H);

Stupeň b)

Příprava methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-/2-(4-methylpiperazin-1-yl)-acety1)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin3-karboxylátů

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,40 g,( 3,09 mmolu), me thy1-1-( chlorsce tyl)-4-(4-me thoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu, ( získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ve 12,0 ml, dichlormethanu, a vychlazenému na teplotu 0°C, bylo přidáno 1,20 ml, ( 6,79 mmolu), Ν,Ν-diisopropylethylaminu, a následně ještě 753,20 /Ul, ( 6,79 mmolu), 1-methylpiperazinu.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc, a poté, po naředění s dichlormethanem, byla postupně promyts s 2N roztokem kyseliny citrónové, s vodou, s 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, byla vysušena se síranem sodným. Promývací roztok kyseliny citrónové byl zelkalizován s nasyceným vodným roztokenrhydrogenuhličitanu sodného, a poté byl extrahován s dichlormethenem.

Získaný extrakt byl vysušen se síranem sodným, a rozpouště dlo bylo za vakua odstraněno.

Bylo získáno 1,10 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, sklovitého charakteru.

Příprava draselné soli 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-/2-(4methylpiperazin-1-yl)-ačety1/-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-kerboxylátu

Směs, připravená smícháním 1,00 g,( 1,94 mmolu), methyl 4-(4-me thoxybe nzensulfony1)-1-/2-(4-me thylpipers zin)-1-yl) acetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiezepin-3-karboxylátu ··· · · · ·♦ ·· a 2,30 ml, ( 2,30 mmolu); 1N roztoku hydroxidu draselného, ve 5,0 ml, methanolu, byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.

Poté, co bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vakua odstra něno, byl ku zbytku přidán 2x toluen, který byl po každém přidání vždy za vakua odstraněn. Pevná látka byla vysušena při teplotě 65,O°C, zs vakua, ( po dobu 6,0 hodin ), a bylo získáno 1,10 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Referenční příklad 198)

Prípravs methyl-1 -acetyl-4—(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5te trahydro-1H-/1 ,4/-benzodia zepin-3-karboxylátu

Ku roztoku, vychlazenému ns teplotu 0°C, a připravenému rozpuštěním 2,00 g, (4,78 mmolu), methyl-1-acetyl-4-(4-methoxybenzensulf onyl )-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1 ,4/-benzodia zepin-3-karboxylátu, ve 14,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno po kapkách 143,30 ml, ( 14,30 mmolu), ( jednomolárního roztoku boridu bromitého, ve dichlormethanu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny.

Poté, co byly ku směsi přidány led a voda, byly odfiltrovány nerozpustné složky, a získaný filtrát byl neředěn s dichlormeth8nem, a s vodou. Po oddělení organické a vodné fáze, byla dichlormethanová vrstva promyta se solankou, a poté byla vysušena se síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla za va&ua, bylo získáno 1,50 g, bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru, která byla chromátografována na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylecetát, (1,0 .: 1,0), jako leučního činidla, a získaná látka, pěnovitého charakteru, byla za vakua vysušena.

Bylo získáno 0,52 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarveného produktu, pěnovitého charakteru.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^c19^H20^N2°6^{S :}

Vypočteno : Nalezeno s

C 56,40, H 5,00, N 6,90J C 55,10, H 4,70, N 6,50;

Referenční příklad 199)

Příprava methyl-4-(4-hyčroxybenzensulfonyl)-1-(2-thienylkarbony1)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1 ,4/-benzodia zepin-3-karboxy látu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,00 g,( 8,22 mmolu) me thy1-4-(4-me thoxybenzensulfonyl)-1 - (2-thienylkarbony 1)-2,3,4

5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu, ve 17,0 ml, dichlormethanu» a vychlazenému na teplotu 0°C, bylo pomalu při dáno 16,40 ml, ( 16,44 mmolu)» jednomolárního roztoku boridu bromitého, v dichlormethanu.

Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnostu přes noc, a pomaředění s dichlormethanem byls směs zfil trována, a pevná složka byle promyta s dichlormethanem, 8 s vo dou. Získaný filtrát byl naředěn s vodou, a po oddělení vodné 8 organické fáze, bylo z organického podílu odstraněno rozpouštědlo za vakua, a pevný zbytek byl chromátogrsfován na silika gelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 1,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,80 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bělavě zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

464 • ·

Hmotnostní spektrometrie,(ES):

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C22^H20^N2°6^S2^::

Vypočteno : G. 55,90, H 4,30,

Nalezeno z C 54,50, H 4,40,

473,50,(M+H);

sumárního vzorce ®5,90; %

N 5,50; %

Referenční příklad 200)

Příprava methyl-1-benzoyl-4-(4- hydroxybenzensulfony1)-2,3,4,5tetrahydto-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxvlátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 9,80 g, ( 20,39 mmolu) , methyl-1-benzoy1-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepinu, v 50,0 ml, dichlormethanu, a vychlazenému na teplotu 0°C, bylo pomalu přidáno 40,80 ml, ( 40,80 mmolu), jednomolárního roztoku boridu bromitého, ve dichlormethanu.

Vzniklá reakční směs byla míchana v atmosféře dusíku, při teplotě místnosti, přes noc. Po přidání ledu a vody, byla směs neředěna s dichlormethanem, a po oddělení vodné a organické fáze,. byla vodná vrstva extrahována s ethylacetátem. Spojené org8 nické extrakty, t.j. dichlormethen a ethylacetát, bylv ze vakua zahuštěny, a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu.

Získaný roztok bvl,promyt s vodou, a se solankou, a po vysušení se síranem sodným byl zfiltrován přes tenkou vrstvu silikátu hořečnatého,( s obsahem vody), a filtrát bvlzahuštěn do sucha.

Zbytek byl chromátografován na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát.

4Ct • ·

Bylo získáno 8,0 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené látky, pánovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 467,OJ(M⁺H)J

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C24^H22^N2°6^{S ::}

Vypočteno :: C 61,80, H 4,80, N 6,00; %

Nalezeno x 0 61,30, H 4,60, Ni 5,80J %

Za použití postupů, popsaným výše v rámci Referenčních příkladů 191), sž 193), lze připravit následující methyl-1suhs ti tuované-4-hydroxybenzensulfony1)-2,3,4,5-te trahydro-1H/1,4/-benzodiazepin-3-karboxyláty :

Referenční přiklad 201)

Příprava methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(4-methylfenylsulf onyl )-2,3,4,5-te trahydro-1Η-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxvlátu

Referenční příklad 202)

Příprava me thy 1-1-me thansulf ony1-4-(4-hvdroxybenzensulfonyl)2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiaze pin-3-ksrboxvlátu

Ze směsi, připravené smícháním 6,00 g,( 13,20 mmolu)J. me thy 1-1 -me thansulf ony 1-4- (4-me thoxybenzensulf ony 1 )-2,3,4,5 -

te trahydro-1 Η-/1 ,4/-benzodiazepin-3-kerboxylátu, ( získaného v rámci výše popsaného Referenčního příkladu 44),a 22,60 ml, ( 22,60 mmolu), boridu bromitého, v dichlormethanu,( roztok), bylo po chromátografii na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : hexan, (1,0 : 1,0), jako elučního činidla, připraveno 0,82 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky,, pěnovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 440,90,(M+H)J

Referenční příklad 203)

Příprava me thy 1-4-(4-hydrox,ybenzensulf onyl )-1 -(3-pyridinylkarbo ny l)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxvlátu

Referenční příklad 204)

Příprava methy1-4-(4-hydroxybenzensulfony1)-1-(4-pyridinylkarbo nyl-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodia zepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 205)

Příprava methyl-1 -(4--⁷bifenvlkarbony 1)-4-( 4-hydr oxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-ksrboxylátu

Referenční příklad 206)

Příprava methy1-4-(4- hydroxybenzensulfonyl)-1-( propan-1-sulfony1)-2,3,4,.5- tetrahydro-1H~/1_ř4/- benzodiezepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 207)

Příprava methy1-1-(/ 1,1 '-bifenyl/-2-ksrbonyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 208)

Příprava me thy1-1-(3-fluorbenzoy1)-4-(4- hydroxybenzensulf onyl)2,.3,4,:5 -tetrahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 209)

Příprava metfty1-4-(4- hydroxybenzensulfonvl)-1-(2- methyl-5fluorbenzoy1)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiszepin- 5karboxylátu

Referenční příklad 210)

Příprava methyl-4-(4- hydroxybenzensulfonyl)-1-(2-methvl- 3fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetr8hydro-1H-/1,4/-benzodiszepin- 3karboxylátu

Referenční příklad 21 1 )

Příprava methyl-4-(4- hydroxybenzensulfonyl)-1-(3- fenylpropionvl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 212)

Příprava methyl-4-(4-hydroxybenzensulf onyl )-1 -(2-trif luorme thylbenzoyl )-2,3,4 _ř5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxvlátu

Referenční příklad. 213)

Příprava methyl-1 -C'2- chlor-6-trif luorme thylbenzoyl) -4-(4-hydro xybenzensulfony1)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiszepin-3ksrboxylátu

Referenční příklad 214)

Příprava me thy 1-1 -04-f luor-2-trif luorme thylbenzoyl )-4-( 4-hydroxybenzensulf ony1)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin -3ksrboxylátu

Referenční příklad 215)

Příprava methyl-1 - ('2-f luor-6-trif luorme thylbenzoyl)-4-(4-hydro xybenzensulfony1)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3karboxylátu • » » »

466 • ·

Referenční příklad 216)

Příprava me thy 1-4-(4-hydroxybenzensulf onyl)-1-(2-me thy lbenzoyl)2,3_r4_r5- tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční p ř í k 1 8 d 217)

Příprava methyl-4-(4-hvdroxybenzensulfonyl)-1 -(2-methy1-6-chlorbenzoyl )-2,3,4 _ř5-te trahydro-1 H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxvlátu

Referenční příklad 218)

Příprava methyl-1-(2,4-dimethylbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl )-2,3 _r4,5-te trahydro-1 H-/1 ,'4/-benzodiazepin- 3-kerboxylátu

Referenční příklad 219)

Příprava methyl-1-(2,5-dimethylbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzensulfony 1)-2,3,,4_F5-tetrahydro-1H-/1_ř4/-benzodi8zepin- 3-kerboxylátu

Referen. ční přiklaď 220)

Příprava me thyl-1-(2-chlor-4-fluorbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzensulf ony 1)-2,3, 4, 5-te trahydro-1 H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu • »

Ml·

• · · • « · • 9 9

Referenční přiklaď 221)

Příprava methyl-1-(2- chlorbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)2,3 _r4„5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční přiklaď 222)

Příprava me thy1-1-(2- fluorbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)2,3,-4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodÍ8zepin·- 3-karboxylátu

Referenční příklad 223)

Příprava me thyl-1-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(4-hvdroxybenzensulf onyl)-2,3 _r4,.5-te trahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 224)

Příprava methy1-1-(2,-3-difluorbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzensulfo ny l)-2 _r3:, 4 _ř5-te trahydro-1 H-/1 ,4/—benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 225)

Příprava me thy 1-1 -(2 _r4~čli chlorbenzoyl )-4-( 4-hydroxybenzensulf o nyl)-2,3_r4,5-tetrahydro-lH-/1,4/-benzodiazepin- 3-karboxylátu • » · ·

Referenční příklad 226)

Příprava methyl-1 -(2,3- dichlorbenzoyl)-4-('4-hydroxybenzenzensulfony1)-2,3 ,.4,5- te trahydro-1 H-/1,4/-benzodiszepin-3-karboxylátu

Referenční příklad. 227)

Příprava me thyl-1 - (2 ,,5-dichlorbenzoyl) -4- (4-hydroxybenzensulf onyl) 2,-3 _r4 _r5-te trahydro-1H-/1 _r4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 228)

Příprava me thy1-4-(4-hydroxybenzensulfony1)-1-(2-me thylthioben zoy1)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-ksrboxylátu

Referenční příklad 229)

Příprava methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(3-methyl-2-thieny lkarbony 1 )-2,,3,4 „5-te trahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-k8rboxylátu

Referenční příklad 230

Příprava me thy 1-4-(4-hydroxybenzensulfony1)-1-(4-me thyl-2-ehienvlkarbony1)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodia ze pin-3-karboě xylátu »»«· » *· ř· • * · · • · · · • » « « • · * · • · · ►

Referenční příklad 231 )

Příprava me thyl-1-(3-chlor-2-thienylkarbonyl )-4-( hydroxybenzengulf onyl )-2,3,4, .5-te trahydro-1H—/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční přiklad 232)

Příprava me thy 1-1 -(2- furanylkarbonyl)-4-(4-hvdroxybenzenaulfony 1)-2,3,4 ,,5-te trahydro-1 H-/1 ,4/-benzodÍ8zepin-3-karboxylátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,0 g, ( 6,38 mmolu), me thyl-1 - (2- f urany Iksrbonyl) -4- (4-me thoxybenzensulf ony 1 )-2,3,

45-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxy látu, ve 15,0 ml, dichlormethanu, a vychlazenému na teplotu 0°C, byl přidán po kapkách 1K roktok^ 1.2,_;80 mmolu),, boridu bromitého, v dichlormethanu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 dnúí objem roztoku EBr^ = 12,80 ml ).

Poté, po neředění a dichlormethanem, byl ku směsi přidán led, a po oddělení vodné a organické fáze, byla organická vrstva promyta s vodou, a se solankou,, a vysušena se síranem sodmým.

Po odstranění rozpouštědla ze směsi byl zbytek chromatografován na silikagelu, ( urychlená chromátogrefie),za použití směsi ethylacetát : hexan, ( 1,0 : 1,0), jako elučního činidla..

Frakce ovsshující žádaný produkt byly spojeny, a po odstranění rozpouštědla byl zbytek mechanicky zpracován a wjmut s ethylácetátem, Po ochlazení, a filtraci bylo získáno 0,72 g,žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené,]5evné látky.

Teplota tání ::

204,0 - 206,0°C;

«··· v v • · · ·««· · * v · * 9 «··*;·· i! · ··*»<··' *· /7T/i *·· * * · ·«»· '/rC/ ·’· ·· ^fc·· ·· ·· ··

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C22^H20^N2°7^S

Vypočteno r 0, 57,90, H 4,20, N 6,.10; %

Nalezeno :: C 57,20, H 4,30, N 6,00; %

Hmotnostní spektrometrie, (ES)457,10; (M+H);

Referenční příklad 233)

Příprava me thyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1 -(3-me thy1-2-furany lkarbony1)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/ 1,4/- benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 234)

Příprava methy1-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(4-methy1-2-furany lkarbony1)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodia zepin- 3-karbo xylátu

Referenční příklad 235)

Příprava methyl-1-(5-chlor-2-furanylkarbonyl)-4-(4-hydroxybenzensulf onyl)-2 , 3 »4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 236)

Příprava methyl-1-( 5 chlor-2-thienylkarbonyl)-4-(4-hydroxybenzensulf ony 1)-2,3, 4, 5-te trahydro- 1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3karboxylátu

Referenční příklad 237)

Příprava methy 1-1-propiony1-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1H—/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 238)

Příprava me thyl-1 -hexano.yl-4- (4-hvdroxybenzensulfonyl )-2,3,4 „5 tetrahydro-lH-/1,4/-benzodiezepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 239)

Příprava methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(3-thienvlkarbonyl)

2,3,4 „5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

R eferenční příklad 240)

Příprava methyl-1-(3-furanylkarbony1)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)

2,3,4 „5-tetrahydro-1H-/1,4/-benz odia zepin-3-karboxylátu • ·

··· · · · ··· • · · ·· ··· ·· ··

Referenční příklad 241)

Příprava methyl-1-( acetylaminoacetyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)- 2,3 _ř4,5-te trahydro- 1H-/1 ,,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 242)

Příprava me thyl-1-( N,N-dime thylaminoace tyl )-4- (4-hydroxybenzensulfony 1 )-2,3,4 _r5- te trshydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Referenční příklad 243)

Příprava methyl-1-( cykloprop,ylkarbonyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3 _r4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,44 g, ( 10,00 mmolu), me thyl-1 -cyklopropylkerbonvl-4- (4-me thoxybenzensulf onyl) 2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiszepinu-3-karboxylátu, ve 25,0 ml, dichlormethanu, a vychlazenému na teplotu 0°C, bylo přidáno po kapkách, 22,0 ml, (22,00 mmolu), jednomolárního roztoku boridu bromitého v dichlormethanu, a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc.

Poté, po ochlazení, bvla reakční směs neředěna s ledem a s vodou, a byl přidán dichlormethan. Po oddělení organické s vod né fáze byla organická vrstva promyta s vodou, a se solankou, a vysušena se síranem sodným.

Po odstranění rozpouštědla za vakua, byl získán pevný zbytek, který byl chromátogrefován na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : hexan, (1,0: 1,0), jako elučního činidla.

• ·

Byl získán 1,0 g, žádsné, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky pánovitého chsrskteru.

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 431_f30J(M+H)J

Referenční příklad 244)

Přípravs methy1-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-( trifluorsce ty1)2,3,4,5-tetrshydro-1H-/1_r4/-benzodiazepinu

Sty

? * í k. 1 e d 1 )

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-( 4-methoxybenzensulfonyl)-1( 3-trifluormethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahyčro-lH-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové

Ku roztoku, připravenému 0,297 g, ( 0,556 mmolu); 4-(4methoxybenzensulfony1)-1-(3-trifluorme thylbenzoy1)-2,3,4,5 tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny,(získané v rámci výše popsaného Referenčního příkladu 9), ve 5,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno 0,556 ml, ( 1,11 mmolu), 2,0M roztoku oxalylchloridu v dichlormethanu, a 0,044 mi; N,N-dimethylformamidu.

Vzniklá reakční směs byla míchána v atmosféře dusíku, při teplotě místnosti, po dobu 1,50 hodiny. Po ochlazení směsi v lázni chlazené ledem, byla přidána ochlazená směs , získaná smícháním 0,156 g, ( 2,24 mmolu), hydroxylaminu.hydrochloridu, a 4,68 ml,, ( 3,36 mmolu), triethylaminu, ve 1,39 ml, tetrshydrofuranu, a 0,33 ml, vody. Tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc, a poté, po n8ředění s dichlormethanem, byla postupně promyta s 2N roztokem kyseliny citrónové, s vodou, s 1N roztokem hydrogenuhličitanu sodného, se solankou a poté byla vysušena se síranem sodným.

Po odstranění rozpouštědla za vakua, bylo získáno 0,29 g pevné látky, která byla chromátografována na destičkách opatřených silnou vrstvou silikagelu, za použití směsi ethalacetát t methanol, ( 9,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 60,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.

Teplota tání : 128,0 - 13O,O°C;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C25^H22^F3^N3°6^{S S} • ·

Vypočteno : Nalezeno

C 54,60, H 4,00, C 54,10, H 4,20,

N 7,70*, % N 7,30; %

Za použití postupu, popsaného výše v rámci předcházejícího Příkladu 1), lze připravit z příslušně 1-substi.tuoyaných-4( 4-me thoxybenzensulfonyl )-2,3,4 ,5-tetrahydro-1H-/1 ,4/-benzodia zepin-3-karboxylových kyselin.

Příklad 2)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1( 4-methoxyfenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodia zepin-3-karboxylové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byle pískána-ve formě pevné látky.

ení sloučeniny dle sumárního vzorce

C 54,20, H' 4,70, N. 7,90‘, %

C 53,50, H 5,20, N 7,30; %

Analytické hodno ^C24^H25^H3°7^S2^::

Vypočteno :: Nalezeno

Příklad

3í)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-methansulfony1-4-(4-methoxybenzensulf onyl)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepiin- 3karboxyloyé • ·

V nsdpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^c18^H21^N3°7^S2 ^S sumárního vzorce

Vypočteno : Nalezeno r

47,50, H 4,70, O 46,80, H; 4,80,

N,9,2O; %

N.8,5o; %

Příklad 4)

Příprava hydroxyamidu kyseliny J,.4-bis-(4- methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-ksrboxylové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C24^H25^N3°8^S2 ^::

Vypočteno :: Nalezeno z

C 52,60, H 4,60, C 52,20, H 4,80, sumárního vzorce

Ν' 7,70; % n 7,30; %

Příklad 5)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-benzoy1-4-(4-methoxybenzensulfo nyl)-2,3,4_r5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové

V nsdpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Wf· ··· β · · «··· ··· ·· ··· ·· ·· ··

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C24^H23^N3°6^{S ::}

Vypočteno r. C 59,90, H 4,80, N 8,70; %

Nalezeno :: C 59,20, H 4,60, Ní 8,60, S 6,40; %

Hmotnostní spektrometrie, (ES):: 482,30; (M+H);

^C19^H21^N3°6^S

Vypočteno : Nalezeno t

Teplota tání

Příklad 6)

Příprava hvdroxyemidu kyseliny 1-acetyl-4-(4-methoxybenzensulf ony1)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě bíle zbarvené, krystalické látky .

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

C 54,40, H 5,10, N 1O,OOJ %

C 52,60, H 4,90, N 9,40; %

195,0 - 197,O°C;

Příklad

7)

Příprava hydroxysmidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1(3-pyridinylkarbonvl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-/1,4/-benzodiezepin-3-karboxylové • · · ·

Teplota tání : 167,0 - 169,O°CJ

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C23^H22^N4°6^{S :} sumárního vzorce

Vypočteno Nalezeno ::

C 57,30, C 55,30,

H 4,60, N 11,60; % H 4,60, N. 10,60; %

Příklad 8)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-me thoxybenzensulf onyl )-1( 2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiezepin

3-karboxylové

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C22^H21^N3°6^S2 ^: sumárního vzorce

Vypočteno :: Nalezeno :

C 54,20» H 4,30, C 53,70, H 4,40,

N 8,60; % N 8,10; %

Příklad 9)

Příprava hydrox.yamidu kyseliny 1-methoxyacety 1-4-(4-methoxybenzensulf onyl )-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3karboxylové

Teplota tání : 143,0 - 145,0°c;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C2O^H23^N3°7^S

Vypočteno : Nalezeno :

C 53,40, H 5,20, C 53,90, H 5,60,

N. 9,40; %

N<8,50; %

Příklad 10)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1( propan-1-sulfonvl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-/1,4/-benzodiazepin 3-karboxylové

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C2O^H25^N3°7^S2

Vypočteno : Nalezeno :

C 49,70, H 5,20, C_ 48,90, H 5,30,

N 8,70; % N 8,40; %

Příklad 11)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1(2-me thyl-5-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodia zepin-3-karboxylové • ·

4fo

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C25^H24^FN3°6^{S :}

Vypočteno : Nalezeno ::

C 58,50, C 57,10,

Přiklad

12)

sumárního vzorce

H 4,70, N 8,20; % H 4,80, N 7,60; %

Příprava hvdroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1( 3-f enylpropi ony 1)-2,3,4,5-tetrahydro-135-/1,4/-benzodiazepin 3-karboxylové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byle získána ve formě pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C26^H27^N3°6^{S ::}

Vypočteno : Nalezeno :·.

C 61,30, H 5,30, C 59,80, H 5,30,

N 8,30; % N 7,50; %

Příklad 13)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1( 4-pyridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiaze pin-3-karboxylové

Teplota tání : 155,0 - 165,O°C;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C23^H22^N4°6^S

Vypočteno :: Nalezeno :

C 57,30, H 4,60, C 56,80, H 4,90,

N 11,60; % N 10,90; %

Příklad 14)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(/1,1-bifenyl/-2-karbonvl)-4( 4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové

Po přečištění na destičkách opatřených silnou vrstvou silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, jako elučního činidla, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání :: 176,0 - 178,0^oCJ

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C3O^H27^N3°6^{S :}

Vvpočteno : 0 64,60, H 4,90, NI 7,50; %

Nalezeno :: C63,70, H 4,60, N 7,1OJ % • ·

Příklad 15)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(4-bifenylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulf ony 1)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin

3-karboxylové

Po přečištění ns destičkách opatřených silnou vrstvou silik8gelu, za použití směsi hexan : ethylacetát,( 1,0 : 1,0), jako leučního činidla, bvla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání : 160,0 - 168,0°c;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^e3O^H27^N3^Q'6^S

Vypočteno C 64,60, H 4,90, E 7,50J %

Nalezeno :·. G 61,20, H 4,90, N 7,00; %

Hmotnostní spektrometriejCES): 558,1 OJ (M+H);

P ř í k 1 8 d 16)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(3-fluorbenzoyl)-4-(4-methoxy benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiezepin-3karboxylové

Příklad 17) • · · ·

Příprava hydroxysmidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2me thy1-3-fluorbenzov1)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové

Příklad 18)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1(2-me thy1-3-trifluormethylbenzoy1)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/ benzodiazepin-3-karboxylové

Příklad 19)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(2-chlor-4-trifluormethylbenzoy 1) -4- (4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4 A benzodiazepin-3-karboxylové

Příklad 20)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(4-fluor-2-trifluormethylbenzoyl)

4-(4-me thoxybenzensulfony1)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4 Abenzodiszepin-3-karboxylové

Příklad 21)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(2-filuor-6-trifluormethylbenzovl)

4-( 4-methoxybenzensulfonyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové * · · · • · • · • · · ·· · · · ·

Příklad 22)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1(2-methylbenzoy1)-2,3,4,5-tetrehydro-1H-/1,4/-benzodiszepin-3karboxylové

Příklad 23)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1(2-me thyl-6-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodia zepin-3-karboxylové

Příklad 24)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(2,4-dimethylbenzovl)-4-(4-me thoxybenzensulfony1)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin

3-karboxylové

Příklad 25)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(2,5-dimethylbenzoyl)-4-(4-me thoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin

3-karboxylové

Příklad 26)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(2-chlor-4-fluorbenzvl)-4-(4me thoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-te trahydro-1 Η-/1,4/-benzodia zepin-3-karboxylové

Příklad 27)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(2-chlorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulf onyl )-2,3,4 ,.5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodia zepin-3karboxylové

Příklad 28)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(2-fluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfony1)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodia zepin-3-karboxylové

Příklad 29)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(2-chlor-6-fluobenzoyl)-4-(4methoxybenzensulfony1)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin

3-karboxylové

Příklad 30)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(2,3-difluorlgenzoyl)-4-(4-metho thoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin3-karboxylové v · » « » « • · * 9 • a · · a ·« * • » · ♦ ► · · <r · · · · · · • r · « · ·· * *

Příklad 31)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(2,4-dichlorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin

3-kerboxylové

Teplota tání : 158,0 - 162,0°c;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^G24^H21^G^2^N3°6^{S :}

Vypočteno :.· 0 52,40, H 3,90_ř N= 7,6OJ %

Nalezeno :: 0 52,.10, H 3,80, NZ 7,5OJ, %

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 549,90,(M+H)\ 552,00,(M+H)

Příklad 32)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-( 2,3-dichlorbenzoyl)-4-(4-me thoxybenzensulfony1)-2,3,4,5-tetrshydro-1H-/1,4/-benzodiazepin 3-karboxylové

Příklad 33)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(2,5-dichlorbenzovl)-4-(4-methoxybenzensulfony1)-2,3,4,5-tetrshydro-1H-/1,4/-benzodiazepin

3-karboxylové

-/z/ « · » · •» « * • · « * * • · · r ♦ · « · »

»·

Příklad 34)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(2-methoxybenzoy1)-4-(4-metho xybenzensulfonyl)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodia zepin-3 karboxylové

Příklad 35)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(4-chlor-2-methoxybenzo,yl)-4(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodia zepin-3-karboxylové

Příklad 36)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1( 2-methylthiobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiaze pin-3-karboxylové

P.ř í k 1 a d 37)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfony1)-1(3-me thyl-2-thienyIkarbony1 )-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové

Příklad 38)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4me thy 1-2-thieny lkarbony 1)-2,3,4,5-te trahydro-1Η-/1,4/-benzodiaze pin-3-karboxylové ··

··

Příklad 39)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(3-chlor-2-thienvlkarbonyl)-4( 4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4„5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodÍ8zepin-3-ksrboxylové

Příklad 40)

Příprave hydroxyamidu kyseliny 1-(2-furanylkarbonyl)-4-(4-methoxy benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiszepin-3karboxylové

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C22^H21^N3°7^{S :}

Vypočteno C 56,00,. H 4,50, N 8,90J %

Nalezeno :: C 55,60,. H 4,80,. N; 8_r30J %

Hmotnostní spektrometrie,(ES) r 472,00_r(M+H)J

4?<} • ·

Příklad 41)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1(3-me thy1-2-furanylkarbony1)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiszepin-3-karboxylové

Příklad 42)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1( me thyl-2-furanylkarbony1)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiszepin-3-karboxylové

Příklad 43)

Příprava hvdroxyamidu kyseliny 1-(5-chlor-2-furanylkarbonvl)-4(4-me thoxybenzensulfony1)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové

Příklad 44)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1 -(5-chlor-2-thienvlkarbonyl)-4(4-me thoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-be zodia zepin-3-karboxylové

Příklad 45)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-propiony1-4-(4-methoxybenzensulf ony 1 )-2,3,4 ,.5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiszepin-3-karboxylové

Μΰ ····· · ·· · · ·· • · ···· · · * · • · ······»

Příklad 46)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-hexanoyl-4-(4-methoxybenzensulfony1)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-kerboxvlové

Příklad 47)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1 -(3-methoxypropiony1)-4-(4-methoxybenzensulf onyl )-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-/1,4/-benzodiazepon-3karboxylové

Příklad 48)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1( 3-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin3-karboxylové

Příklad 49)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(3-furanylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulf onyl )-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3karboxylové

Příklad 50)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-( trans-krotonyl)-4-(4-methoxybenzensulf onyl )-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové

Příklad 51 )

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-( methskryloyl)-4-(4-methoxyben zensulfonyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/-benzočiazepin-3-karboxylové

Příklad 52)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-( acetylaminoacetyl)-4-(4-metho xybenzensulfony1 )-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-henzoóiazepin-3ksrboxylové

Příklad 53)

Příprava hydroxyemidu kyseliny 1-( aminoačety1)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetr8hydro-1H-/ 1 , 4/-benzodiazepinⁱ-3ksrboxylové

Příklad 54)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(N,N-dimethylaminoacetyl)-4( 4-me thoxybenzensulf onyl )-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Příklad 55)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-( cyklopropylksrbonyl)-4-(4me thoxybenzensulf onyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodia ze pin-3-karboxylové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě bělsvě zbarvené, pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C21^H23^N3°6^{S :}

Vypočteno G 56,60, H 5,20,. NT 9,40; %

Nalezeno :: G 55,10, H 5,20, N 8,80; %

Hmotnostní spektrometrie,(ES)z 446,50;(M+H)J

Příklad 56)

Přípraca hydroxyamidu kyseliny 1-( cyklobutylkarbony1)-4-(4me thoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiezepin-3-karboxylové

Příklad. 57)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-( cyklohexylkarbonyl)-4-(4-me thoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin 3-karboxylové

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C24^H29^N3°6^{S :}

Vypočteno :: C 59,JO, H 6,00, NíS,60; %

Nalezeno :: G 58,00, H 6,00,. N 8,10J %

Hmotnostní spektrometrie, (ES):: 488,60J (M+H);

Příklad 58)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1( fenoxyacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3karboxylové

Stupeň a)

Příprava 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(fenoxyacetyl)-2,3,4,5tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Směs, připravená smícháním 0,70 g, ( 1,37 mmolu), methyl4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(fenoxyacety1)-2,3,4,5-tetra9 · · ·

hydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-»3-karboxylátu, a 1,80 ml, (1,78 mmolu); 1N roztoku hydroxidu sodného, ve 3,0 ml, tetrahvdrofuranu, byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.

Poté byla reakční směs zředěna se 3,0 ml, vody, a po okyselení s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, byle získána pevná látka, gumovitého charakteru, která byla smíchána s ethyl acetátem, a tato směs byla chlazena přes noc.

Po filtraci byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě krystalické látky.

Teplota tání : 188,0 - 191,0°C;

Stupeň b)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-l( fenoxyacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3karboxylové

Ku směsi, připravené smícháním 0,496 g, ( 1,00 mmol), kyše liny 4-(4-me thoxybenzensulfonyl)-1-(fenoxyace tyl)-2,3,4,5-te tra hydro-lH-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové,( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a),, se 5,0 ml, dichlormethanu, a vychlazené na teplotu 0°C, byl přidán nejprve 1,0 ml, ( 2,0 mmoly), oxalylchloridu, a poté ještě 77,40 ^ul,( 1,0 mmol), Ν,Ν-dimethylformamidu, a výsledná směs byla míchána v atmosféře dusíku, při teplotě místnosti, po dobu 1,0 hodiny.

Byla získána směs, označená jako roztok A).

Do zvláštní baňky bylo předloženo postupně 0,278 g.( 4,0 mmoly), hydroxylaminu.hydrochloridu, dále 0,50 ml, vody, a

836,3 /ul ( 5,0 mmolů), triethylaminu, a tato smě$ byla míchána po dobu 20,0 minut, a poté byla ochlazena na teplotu 0°C,

Byla získána směs, označená jako roztok B),

Ku vychlazenému, ( na teplotu 0°C), roztoku A) byl přidán zs stálého míchání vychlazený roztok B), a vzniklá reakční smě» byla poté, co byla vytemperována na'teplotu místnosti, míchána přes noc.

Poté byla směs zs vakua zahuštěna, a po zředění s dichlormethanem byla postupně promyta s vodou, s 2N roztokem kyseliny citrónové, s 1N roztokem hydrogenuhličitanu sočného, a se solankou, a poté bvls vysušena se síranesn sodným.

Po odstranění rozpouštědla, byl zbvtek překrystslizován ze směsi hexan : ethylacetát, ( 3,0 , 97,0), a bylo získáno 0,396 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplot8 tání : 159,0 - 163,O°c;,

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

025^25^2OyS i.

Vypočteno : C 58,70, H 4,90, N.8,20; %

Nalezeno :: C 58,40, H 5,10, N 7,80; %

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 512,00,(M+H);

Příklad 59)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1 -methoxyačety1-4-(4- methoxybenzensulfonyl)-7-me thyl-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové

Stupeň 8) • · fí£

Příprava 1-me thoxya ce ty1-4-(4-me thoxybenzensulfonyl)-7-me thyl2,3,4,5-tetrshydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Směs, připravená smícháním 1,26 g_ř( 2,72 mmolu)_ř methy1-1me thoxyace ty1-4-(4-me thoxybenzensulfony1)-7-me thyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiszepin-3-karboxylátu, ( získaného v rámci výše popsaného Referenčního příkladu 181)_r dále 3,53 mi;

1N. roztoku hydroxidu sodného, a 10,0 ml, tetrahydrofuranu, byls míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin.

Poté bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vakua odstraněno, a zbytek byl rozpuštěn ve vodě, a získaný roztok byl extrahován s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla vodná vrstva okyselen s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, a poté byla extrahována s dichlormethanem. Po oddělení byla dichlormethanová vrstva vysušena se síranem sodným, a po odstranění rozpouštědla byla získána pevná složka, která byla vysušena ve vakuové sušárně.

Bylo získáno 1,06 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.

teplota tání : 101,0 - 105,0°c;

Stupeň b)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-methoxyacetyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetr8hydro-1H-/1,4/-benzodiezepin3-karboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,02 g,( 2,27 mmolu), kyseliny 1-methoxyecetyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-7-methyl2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiszepin-3-karboxylové, ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stuphě s), ve 2,57 ml, • · · ·

Ní roztoku hydroxidu draselného, byl přidán několikráte po sobě toluen, který byl po každém přidání zase odstraněn.

Zbytek byl vysušen ve vakuové sušárně, a bvlo získáno 1,10 g, draselné sole, ku které byla přidána po kapkách směs, získaná smícháním 2,26 ml,( 4,51 mmolu), oxalylchloridu se 20,0 ml, dichlormethanu, a vychlazené na teplotu 0°C, a 0,351 ml,( 4,52 mmolu), Ν,Ν-dimethylformamidu.Zmíněná draselná sůl byla přidána ku zmíněné směsi, poté, co tato směs byla míchána po dobu 5,0 minut. Poté byls reakční směs vytemperovína na teplotu místnosti, a byla míchána v atmosféře dusíku po dobu 2,0 hodin.

Poté,, po ochlazení na teplotu 0°C, byls směs přidána ku směsi, připravené smícháním 0,628 g, ( 9,04 mmolu), hvdroxylaminu.hydrochloridu*, dále 1,89 ml, ( 13,56 mmolu), triethylaminu ve 1,0 ml, směsi tetrahydrofuran : voda, ( 8,0 :· 2,0), vychlazené na teplotu 0°C.

Výše zmíněná směs byla míchána za chlazení na teplotu 0°C, po dobu 10,0 minut, a pozé ještě přes noc při teplotě místnosti. P_o odstranění rozpouštědla za vakua, byl zbytek zředěn směsí dichlormethan - voda, a okyselen s 2N roztokem kyseliny citrónové na pH 4,-0. Po oddělení dichlormethanové vrstvy, byla promyta postupné s vodvU,. s 1N roztokem hydrogemukjličitanu sodného, opět s vodou, a se solankou, byla vrstva vysušena se síranem sodným.

Po zfiltrování roztoku přes tenkou vrstvu silikátu hořečnstého, ( s obsahem vody:), byla rozpouštědlo odstraněno za vakua, a bylo získáno 0,73 g, pevné látky, ze které bylo po překrystalizování z ethylacetátu připraveno 0,32 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,ve formě krystalické látky.

Teplota tání :

146,0 - 148,0°c;

• ·

Příklad 60)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-benzoyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiszepin-3-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 59), bylo konvertováno 0,83 g,(1,71 mmolu), kyseliny 1 -benzoy 1-4-(4-me thoxybenzensulfonyl)-7-methyl-2,3,4 _r 5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové, ( získané v rámci Referenčního příkladu 185), popsaného výše), na draselnou sůl, žs.použití 1,87 mi; 1N roztoku hydroxidu draselného, ktérá byle reagována se směsi oxalylchlorid - dimethylformamič, ns chlorid kyseliny, který po reakci s hydroxylaminem, poskytl po zpracování pevnou látku, ze které bylo poté s dichlormethanu získáno 0,20 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota táni :: 137,0 - 139,0°c;

Příklad. 61)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1/4-( trifluorme thoxy)-benzoyl/-8-chlor-2,3,4,5-te trahydro-1H/1_r4/-benzodiazepin-3-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 59), byla draselná sůl,, připravená ze 1,20 gj kyseliny 4-(4-methoxybenzensulf onyl)-1-/4-( trifluormethoxy)-benzoy1)-8-chlor-2,3,

4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karbocylové, ( získané v rámci výše popsaného, Referenčního příkladu 189), ( teplota tání 184,0 - 186,0°C),byla reagována se směsí oxalylchlorid Ν,Ν-dimethylformamid, a získaný chlorid kyseliny byl reagován s hydroxylaminem, a připravena pevná látka,( 1,20 g), ze které po chromátografii na destičkách,opatřených silnou vrstvou silikagelu, za použití směsi ethylacetát : methanoj( 95,0 : 5,0), jako elučního činidla, bvlo získáno 0,58 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 134,.O°CJ. ( rozklad );

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 601,00,(M+H)J

Příklad 62)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1( 2-me thoxye thyl)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), bylo reagováno 0,55 g, kyseliny (4t(4-methoxybenzensulfonyl)-1y (2-me thoxye thy 1)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3karboxylové, ( získané v rámci výše popsaného Referenčního příkladu 187), s oxalylchloridem, a výsledný chlorid kyseliny byl reagován 3 hydroxylaminem... « byl® získáno 0-,40 g, pevné látky, ze které bylo připraveno po chromátografii na destičkách opatřených silnou vrstvou silikagelu, zs použití směsi ethylacetát ; methanol, ( 7,0 : 3,0), jako .elučním činidlem, 0,150 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělevě zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie,(ES):

434,30,( M-H);

£θο · · :: : : · : :

• · · · · ··· ·· · ·

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C2O^H25^N3°6^S ~

Vypočteno : G 55,20, H 5,80, N, 9,70‘, %

Nalezeno : O. 54,00, H 5,80, N 9,30; %

Příklad 63)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1/2-(1-pyra zolv1)-fenylkarbonvl/-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/ benzodiazepin-3-karboxylové

Stupeň a)

Příprava ethyl-2-(1-pyrazolvl)-benzoátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci obecné reakce ethyl-2-fluorbenzoátu , s aminy, v odborném časopise Tetrahedron, 53_r 7557 - 7576,( 1997), byl reagován ethyl-2-fluorbenzoát, s pyrszolem, při zahřívání za refluxu pod zpětným chladičem v N,Ndimethylformamidu, a bvl získán žádaný ethy1-2-(1-pyrazolyl)benzoát, ve formě silně žlutě zbarvené.látky, olejovité konzistence .

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C12^H12^N2^G2 ~ sumárního vzorce

Vypočteno : Nalezeno :

C 66,70, C, 66,50,

H 5,60, N: 13,00; % H 5,40, N 12,90; % * · ·

Uf · : : · ··· · · ··· ··

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 217,20 J(M+H)*

Stupeň b)

Příprava 2-(1-pyrazolyl)-benzoové kyseliny

Směs, připravená smícháním 7,02 g, ethy1-2-(1-pyrazolyl)benzoátu,( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 8,42 mlj 5N roztoku hydroxidu sodného, ve 40,0 ml směsi ethanol : tetrahydrofuran,( 2,0 : 1,0), byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hpdin.

Poté, co bylo rozpouštědlo odstraněno, byl vzniklý zbytek okyselen pomocí 2N roztoku kyseliny citrónové na pH 6,0,, a sraženina, ve formě pevné látky byla zfiltrováne, a bylo získáno 3,70 g, produktu.

P_oté, co co bylo pH filtrátu upraveno ne hodnotu 4,50, byl filtrát extrahován; s ethylacetátem, a získaný extrakt byl zahuštěn do sucha.

Bylo získáno 1,50 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

Ze dvou spojených várek bylo získáno 5,20 g, kvseliny-2( 1-pyrazolyl)-benzoové.

Teplota tání : 140,0 - 142,0°c;

Stupeň c)

Příprava 2-( 1-pvrazolvl)-benzoylchloridu • 9 * ·

Ku směsi, připravené smícháním 2,07 g, kyseliny 2-(pyrazolyl)-benzoové,. ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), v 5,0 ml,, dichlormethanu, a vychlazené v ledem chlazené lázni, bylo přidáno 11,10 ml, dbóumolárního roztoku oxalylchloridu v dichlormethanu, a 0,085 mi; Ν,Ν-dimethylformamidu.

Vzniklá reakční směs byla vytemperována na teplotu místnosti, a poté, po míchání po dobu 4,0 hodin, bylo rozpouštědlo ze směsi odstraněno. Po dvojnásobné opakované operaci s přidanými 25,0 ml, toluenu, a jejich odpařením za vakua, bvl získán žádaný 2-( 1 -pyrazolyl)-benzoylchlorid, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Stupeň d)

Příprava me thy1-4-(4-me thoxybenzensulfony1)-1-/2-(1-pyra zoly11fenylkarbonyl/-7-methy1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Referenčního Příkladu 181), bylo reagováno 1,30 gj 2-( 1-pyrazolyl)-benzoylchloridu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), s 1,50 g, me thy l-3-hvdroxy-2-/(4-ijřě thoxybenzensulf onyl)-(2-amino-5-methylbenzyl)-smino/-propionátu, ( získaného v rámci výše popsaného Referenčního příkladu 179), a rozpuštěné-¹ho v 15, Q, ml, dichlorme thanu, e 5,12 ml,, triethylaminu, a byl získán methy1-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-£ 2-/2-(1-pyrazolyl)fenylkarbonyl/-amino-5-methylbenzyl^-amino/-akrylát, který byl cyklizován s hydrogenuhličitanem sodným v methanolu analogickým postupem, popsaným výše v rámci Referenčního.příkladu 181), a byl získán v nadpise uvedený, žádaný produkt.

Teplote tání ::

Mi

240,0 - 242,0°0;

Stupeň e)

Příprava 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -/2-(1-pyrazolyl)-fenylksrbonyl)-7-methy1-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin3-karboxylové kyseliny

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Referenčního příkladu 104)_r bylo hydrolyzováno 1,16 g* methy1-4-(4-methoxybenzensulf onyl)-1 -/2-( 1-pyrazolyl)-feny lkarbonyl/-7-methy1-2,3

4,5-tetrahydro-1R-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu, ( tiskané ho v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d), se 2,69 mi; 1N roztoku hydroxidu sodného, v 10,0 ml, tetrahydrofuranu, a bylo získáno 0,71 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání :: 149, 0 - 151,O°C;

Stupeň f)

Příprava hydroxyemidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1/2-(1-pyra zolyl)-fenylkarbonyl/-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/benzodiszepin-3-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 59), bylo konvertováno 1,10 g, kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)

1-/2-(1-pyrazolyl)-fenylkarbonyl)-7-methy1-2,3,4,5-tetrahvdro1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové, ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e), na draselnou sůl, která byla reagována s oxalylchloridem, a poté s hydroxylaminem, na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, která byla získána ve

ADí/ « «* « • ·* ·· · « • · · ·* «· • * · · ··· ·· • * · · • · »· formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání :: 194,0 - 196,O°CJ

P ř í k 1 8 d 64)

Příprava hydrocyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1/2- (4-morf olin)-feny lkarbony l/-8-chlor-2,3,4,5-te trahydro-1H/1_f 4/-benzodiazepin-3-karboxylové

Stupeň a)

Přípreva kyseliny 2-morfolinbenzoové

Analogickým postupem, popsaným v odborném časopise Tetrehedron,. 53, 7557,/ 1997/,- byl připraven ethyl-2-morfolinbenzoát, který byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem s 10N roztokem hydroxidu sodného, ve směsi tetrahydrofuran : ethanol, ( 8,0 2,0), po dobu 1,50 hodiny, a byla získána žádaná, v nad pise uVedená kyselina.

Teplota tání r 156,0 - 157,O°CJ

S t u p e ň b)

Příprava 2-( 4-morfolin)-benzoylchloridu íoť • · · · • · ··· · · · · *

Ku směsi, připravené smícháním 1,80 gj kyseliny-2-morfolinbenzoové, ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně s),. se 5»0 ml, dichlorme thanu, byl po vychlazení přidán 2M¹roztok,, připravený rozpuštěním 7,90 ml,, oxalylchloridu, v dichlorme thanu, a ku vzniklé reakční směsi bylo poté přidáno 0,058 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu.

Reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 6,0 hodin, a poté bylo rozpouštědlo ze směsi odstraněno. Po dvojnásobné opakované operaci s přidanými 25,0 ml, toluenu, a jejich odpařením, byl získán žádaný, 2-(4-morfolin)-benzoylchlorid, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Stupeň c)

Příprava methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-/2-(4-morfolin)feny lkarbonyl/-8-chlor-2,3,4,.5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Referenčních příkladů 181), a 189), byl reagován 2-(4-morgolin)-benzoylchlorid, ( získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), s methv1-2-/(2-amino-4-chlorbenzoyl)-(4-methoxyhenzensulfonyl)-amino/-3-hydroxypropionátem, a poté, co byl vzniklý produkt rozmíchán s hydrogenuhličitanem sodným v methanolu, bvla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání :

100,0 - 105,o°c;

20έ

Stupeň d)

Příprava 4-(4-me thoxybenzensulfony1)-1-/2-(4-morfolin)-fenylkarbonyl/-8-chlor-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodis zepin-3karboxylové kyseliny

Ku směsi, připravené smícháním 0,90 g, methyl-4-( methoxybenzensulfony1)-1-/2-(4-morfolin)-fenylkarbonyl/-8-chlor-2,3,4,

5- tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxvlátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), v 10,0 ml, tetrehydrofuranu, bylo přidáno 1,95 ml^ 1N roztoku hydroxidu sodného, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě míst nosti přes noc.

Po okyselení s SNI roztokem kyseliny citrónové bylo získáno 0,82 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny_ř ve formě pevné látky.

Teplota tání &.· 136,0 - 143,0°c;

Stupeň e)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-/2( 4-morf olin)-f enylkarbonyl/-8-chlor-2,ⁱ3,4,5-te trahydro- 1H-/1,4/ benzodiazepin-3-karboxylové

V rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d), získaná kyselina 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-/2-(4-morfolin)-fenylkarbonyl/-8-chlor-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3karboxylová, ( 0,78 g), byla konvertována na draselnou sůl, která byla reagována nejdřívě s oxalvlchloridem, a poté s hydroxylaminem, postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 63).

Hol

Bylo získáno 0,276 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání : 132,O°CJ

Příklad 65)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(4-ethoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulf onyl)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3karboxylové

Stupeň a)

Příprava me thy1-1-(4-e thoxybenzoy1)-4-(4-me thoxybenzensulfony1)2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Směs, připravená smícháním 0,270 g, methy1-4-(4-methoxybenzensulf ony 1)-2,3 ,4 , 5-te trahydro-1Η—/1,4/-benzodiszepin-3karboxylátu, ( Získaného v rámci Referenčního příkladu 12), popsaného výše ), dále 0,291 g,. 4-ethoxybenzoylchloridu, a 500 ^ul methylaminu, ve 5,0 ml, dichlormethanu, byla míchána při teplotě místnosti pres noc.

Vzniklá reakční směs byla poté neředěna s dichlormethanem, a s vodou, a po oddělené vodné, a organické fáze byla dichlorme thanová vrstva zahuštěna do sucha. Zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut s ethylacetátem, a bylo získáno 0,276 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bílé, krystalické látky.

Teplota tání : 187,0 - 19O,O°CJ

2oe

Stupeň b)

Příprava methy 1-1 -(4- ethoxybenzoyl )-4-( 4-me thoxybenzensulfonyl'’

2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karbox.ylové kyseliny

Vzorek 0,47 g, methy1-1-(4-ethoxybenzoyl)-4-(4-metoxyb^cnzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stup ně a), nvl hydrolyzován se 1,20 ml, 1N roztoku hydroxidu sodnéhom ve 4,0 ml, tetrahydrofuranu.

Po naředění reakční směsi s vodou, a okyselení s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, bylo získáno 0,40 g, žádané, v nadpise uvedené kyseliny, ve formě bíle zbarevné, pevné látky.

Teplota tání : 144,0 - 152,O°CJ

Stupeň c)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(4-ethoxybenzoyl)-4-(4-methox.ybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karbixylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), byla konvertována methyl-1-(4-ethoxvbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-te tragydro.1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylová kyselina, ( získaná v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b),( 0,35 g), na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 0,195 g, ve formě pevné látky.

Teplota tání :: 136,0 - 142,O°CJ

Příklad 66)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-me thoxybenzensulf onyl )-1/2-chlor-4- (3-me thyl-1 -pyrs zolyl)-fenylkarbony1/-2,3,4,5 -tetrshydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karbox,ylové

Stupeň a)

Příprava me thy 1-4-(4-me thoxybenzensulfony1)-1-/2-chlor-4-(3-methyl-1 -p.yra zolyl)-feny lkarbony 1/-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Předcházejícího Příkladu 65), byl reagován methy 1-4-( 4-me thoxybenzensulf onyl)

2,3,4,:5-tetrahydro-1 H-/1,4/-benzodiszepin-3-karboxylát, se 4—(3— methy 1-1-pyrazolyl)-2-chlorbenzoylchloridem, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C29^27^C^^Iř4°6^{S :}

Vypočteno::: G 58,30, H 4,60, Ni 9,4OJ %

Nalezeno :: O 58,20, H 4,90, N 8,90J %

Stupeň b)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1/ 2-chlor-4-(3-methyl-1-pyrazolyl)-fenylksrbonyl/-2,3,4,5 -tetrahydro-lH-/1 ,4/-benzodiazepin-3-ksrboxylové • * · ·

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Referenčního příkladu 185), byl s 1N roztokem hydroxidu sodného v tetrahydrof uranu, hydrolyzován me thy 1-4-( 4-me thoxybenzensulf onyl )-1/2-chlor-4- (3-me thyl-1 -pyrazolyl) -f eny lkarbonv 1/-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-ksrboxylát, ( získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně^a), a byl získán derivát benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, který byl reagován nejprve s oxalylchloridem, a poté s hydroxylaminem, postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 )_r

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání : 189,0 - 191,0°CJ

Příklad 67) fříprava hydroxyamidu kyseliny 1-benzyl-4-(4-methoxybenzensulf onyl )-2,3,4,5-te trahydro-1 H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylové

Stupeň a)

Příprava me thyl-1-benzy1-4-(4-me thoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5te trahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-ksrboxvlátu

Směs, připravená smícháním 1,70 g, methyl-1-benzovl-4-(4me thoxybenzensulf onvl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin 3-karboxylátu,. ( získaného v rámci Referenčního příkladu 45), popsaného výše ), a 25,0 ml jednomolárního roztoku hydridu boru ( boran), v tetrahydrofuranu,byla zahřívsna v atmosféře dusíku, • · « · za refluxu pod zpětným chladičem, pres noc.Poté bylo ku reakční směsi přidáno postupně 5,0 ml, methanolu, dále 40,0 ml, dichlormethanu, a 30,0 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny.

Po oddělení vodné a organické fáze, byla organická vrstva promyta se solankou, a po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo odstraněno. Zbytek byl překrystalizován ze směsi ethanol - hexan, a bylo získáno 1,15 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání :: 120,0 - 122,O°C;

Stupeň b)

Příprava me thy 1-1-benzv 1-4-( 4-me thbxybenzensulf onyl )-2,3,4,5tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiezepin-3-karboxylové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Referenčního příkladu 104), byl hydrolyzován 1,0 g, methyl-1-benzvl-4-(4me thoxybenzensulf onyl)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1 ,4/-benzodis zepin 3-karboxylát,( získaný v rámci předcházehícího, výše popsaného Stupně a), se 2,80 mlj 1N roztoku hydroxidu sodného, a bylo získáno 0,64 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplot8 tání : 183,0 - 185,O°CJ

Stupeň c) • * ·

Příprava hydroxyamidu kyselin;/ 1-benzyl-4-(4-methoxybenzensulf ony1)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodia zepin-3-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), bylo konvertováno 0,55 g\ methy1-1-benzv1-4-( 4-methoxybenzensulf onyl) -2 , 3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny, ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), na příslušný chlorid kyseliny, který byl poté reagován s hydroxylaminem na žádaný, v nadpise uvedený produkt, který bvl získán ve formě slabě hnědě zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie, (ES)468,10, (M+H)J

Ze použití postupu, popsaného výše v rámci Příkladu 65), lze připravit i následující sloučeniny :

Příklad 68)

Příprava hydtoxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1(4-(2-thienyl)-fenylkarbony1)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové

Příklad 69)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1(4-(3-thienyl)-fenylkarbony1)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-/1,4/ benzodiazepin-3-karboxylové

Příklad 70:)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfony1)-1/2- (3-p.yrazol )-f enylkarbony 1/-2,3,4 ,.5-te trahydro-1 H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylové

Příklad 71 )

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-(2,4-dimethoxybenzoyl)-4-('4me thoxybenzensulf onyl)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzoóiazepin-3-karboxylové

Stupeň a)

Příprava me thy 1-1 - (2,4-dime thoxybenzov1)-4-(4-me thoxybenzensulf onyl )-2,3 ,4,,5-te trahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,00 g,( 2,66 mmolu), 4» (4-me thoxybenzensulf ony 1 )-2,3,4,5-te trahvdro-1 H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-kerboxylátu, ( získaného v rámci výše popsaného Referenčního příkladu 12), a 1,85 ml, (13,30 mmolu), triethylsminu, v 8,0 ml, dichlormethanu, a vychlazenému na teplotu 0°C, bylo přidáno 1,-17 g, ( 6,65 mmolu), 2,4-dimethoxybenzoylchloridu.

Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě míst nosti přes noc, byla zředěna s dichlormethanem, a promyta s 2N1 roztokem kyseliny citrónové. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta postupně s vodou, s 1N roztokem uhličitanu sodného, a se solankou, a poté byla vysušena se síranem sodným.

Po odstranění rozpouštědla, byl zbytek chromátografován na destičkách opatřených silnou vrstvou silikagelu, zs použití směsi ethylacetát : hexan, ( 1,0 :: 1,0), jako elučního činidla.

Byl získán 1,0 gj žádsné, v nadpise uvedené sloučeninv, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C27^H28^H2°8^{S ::}

Vypočteno :: 0 60,00,. H⁷ 5,20, B 5,20; %

Nelezeno z O 60',00, H^;. 5,20, N, 5,10; %

Hmotnostní spektrometrie, (ES):: 541,00;(M+H);

Stupeň b)

Příprava 1 - (2,4-dime thoxybenzoy1) -4- (4-me thoxybenzensulf onyl) 2,3,4,.5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiezepin-3-karboxylové kyseliny

Směs, připravená smícháním 0,80 g,( 1,48 mmolu), 1-(2,4dime thoxybenzoy 1 )-4- (4-me thoxybenzensulf onyl )-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylát.u, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 1,92 ml, (1,92 mmolu); 1 Ν'roztoku hydroxidu sodného, v 5,0 ml, tetrahydrofuranu, byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny.

Poté, po odstranění rozpouštědla z reakční směsi, byl vznik lý zbytek zředěn s vodou, a získaný roztok byl po okyselení s 1N; roztokem kyseliny chlorovodíkové, ochlazen, 8 zfiltrován.

Bylo získáno 0,70 g, žádané, v nadpise uvedené kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

• «

Ansl.ytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce =26^Η26^Κ2^Ο8³ =

Vypočteno :· Nalezeno ::

C 59,30, C 56,10,

H 5,.00,. N, 5,30; % H 4,80, N: 5,00; %

Hmotnostní spektrometrie,(ES):

527,00;(H+H);

Stupeň c)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1/2- (3-pyra zol)-feny lkarbony 1/-2,.3,4,5-te trahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylové

Příprava směsi A)

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,52 ml,( 3,04 mmolu), pxalylchloridu_r (2M roztok v dicglon^etnanu), byl přidán na teplotu 0°C vychlazený roztok, získaný rozpuštěním 0,80 g,( 1,52 mmolu)„ kyseliny 1-(2,4-dimethoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2 _r3„4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodia zepin-3-karboxylové, ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), a k této směsi bvlo přidáno 118,0 /Ul,( 1,52 mmolu), N,N-dimethvl/ o formamidu, a vzniklá směs byla míchána při teplotě 0 C, po dobu 1,50 hodiny.

Příprava směsi Bř)

Ve zvláštní reakční baňce bvla připravena směs smícháním 0,422 g, ( 6,08 mmolu), hydroxylaminu.hydrochloriču, dále 1,27 ml, ( 9 ,-14 mmolu), trie thy laminu, 5,0 ml, N,N.dimethylformamidu, a 0,50 ml, vody, která hýla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 minut, a poté byle v lázni, chlazené ledem, vvchlazena.

Poté, po přidání vychlazené směsi A), ku vychlazené směsi B), byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti přes noc. Poté, po naředění s dichlormethanem, byl přidán ku reakční směsi 2N roztok kyseliny citrónové, a následně, po oddělení vodné a organické fáze, byla organická vrstva promyta s vodou, a se solankou, a vysušena se síranem sodným.

Po odstranění rozpouštědla byl zbylý zbytek překrystalizován z ethanolu, 8 bylo získáno 0,40 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání : 189,0 - 191,0°CJ

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C26^H27^N3°8^S

Vypočteno z C 57,70, H 5,00, Ν’ 7,7OJ %

Nalezeno :: C 57,60, H 4,90, N 7,70J %

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 542,20, (M+H)J

Příklad 72)

Příprava hvdroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1/2-(4-me thy lpipera zin-1 -yl)-a čety 1/-2,3,4,5-te trahvdro-1 H-/1,4/ benzodiazepin-3-karboxylové • ψ· » * · v «

Stupeň a)

Příprava methy1-1-( chloracetyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Ku směsi, připravené smícháním 2,50 g, ( 6,64 mmolu),methy 1-4-(4-me thoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylátu, ( získaného v rámci výše popsaného Referenčního příkladu 12), a 4,63 ml, ( 33,20 mmolu), triethyl8minu,. ve 40,0 ml, dichlormethanu, a vychlazené na teplotu 0°C, bylo přidáno 1,65 g,. ( 14,63 mmolu), chloracetylchloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti, po dobu 2,0 ďnů.

Poté, po vychlazení na teplotu 0°C, bvlo ku směsi přidáno 926,0 /ul triethylaminu, a 750,0 mg, chloracetvlchloridu, a tato směs bvla míchána při teplotě místhosti přes noc, a poté byla naředěna s dichlormethanem.

Poté, co byly s vodou nerozpustné složky odfiltrovány, byla organická vrstva filtrátu oddělena, promyta se solankou, a po vysušení se síranem sodným, byl8 zfiltrována přes infuzóriovou hlinku.

P© odstranění rozpouštědla byl vzniklý zbytek mechanicky zpracován a vyjmut s ethylacetátem, se stopami ethanolu. Po ochlazení, a zfiltrování bylo získáno 0,75 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Viz také odkaz na Referenční příklad 91), uvedený výše.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C2O^H21^G1N2°6^{S ::}

Vypočteno : C 53,00, H 4,70, Ni 6,20; %

Nalezeno :: G. 51,60, H 4,60, N5,7O; %

Hmotnostní spektrometrie,(ES):

453,0,(M+H);

···· ’ * * · • · » · « , · · • * » · · * ·· ··

Stupeň b)

Příprava me thy1-4-(4-me thoxybenzensulfony1)-1-/2-(4-methy1piperazin-1-yl)-acetyl/-2,3,4,5- tetrahydro-1H-/1,4/- benzodiszepin-3-ksrboxylátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,40 g, ( 3,09 mmolu), methy1-1-0 chloracetyl)-4-(4- methoxybenzensulfonyl)-2,3,

4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu,( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ve 12,0 ml, dichlormethanu, a vychlazeného ns teplotu 0°C, bylo přidáno nejprve 1,20 ml, ( 6,79 mmolu), Ν,Ν-diisopropylethylaminu, poté ještě 753,20 /Ul,( 6,79 mmolu), 1-methylpiperazinu.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc,, a poté, po naředění s dichlormethanem, byla postupně promyta s 2N roztokem kyseliny citrónové, dále s vodou,, s 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a vysušena se síranem sodným.

Promytí s kyselinou citrónovou byla alkelizováno s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanunsodnéh9 e poté, co byla směs extrahována s dichlormethanem, byl získaný extrakt vysušen se síranem sodným, a rozpouštědlo bylo poté za vakua odstraněno.

Stupeň c.)

Příprava draselné soli 4-( 4-methoxybenzensulfonvl)-1-/2-(4methylpiper8zin-1-yl)-acety1/-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu

Směs, připravená smícháním 1,00 g, (1,94 mmolu), ,ethyl4-(4-me thoxybenzensulfonyl )-1-/2-(4-me thoxypiperazin-1-yl )ace ty 1-/-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), se 2,30 ml, ( 2,30 mmolu), 1N roztoku hydroxidu draselného^, v 5,0 ml, methanolu, byls míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.

Poté, co bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno, byl vzniklý zbytek zpracován dvakrát s přidaným toluenem, který byl poté vždy za vakua odstraněn.

Zbylá pevná látka byla poté sušens za vakua při teplotě 65,O°C, po dobu 6,0 hodin, a bylo získáno 1,10 g, žádané, v nad pise uvedené sloučeniny, ( draselné soli), ve formě bíle zbsrve né, pevné látky.

Stupeň d)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-/2 ( 4-methylpiperazin-1-yl)-scetyl/-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1 ,4/benzodiazepin-3-karboxylové

Příprava směsi A)

Ku^?í,S5 ml, ( 3,69 mmolu), dvoumolárního roztoku oxalylchloridu v dichlorme thanu, vychlazenému na teplotu 0°C, bylo pomalu přidáno, ( tvoří se sraženina); 286,0 ^ul, ( 3,69 mmolu) N,N-d i me thy lf orma mi d u »

Ku vzniklé směsi byl poté přidán za stálého míchání 1,0 g ( 1,85 mmolu), draselné sole 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-/2(4-me thy lpipera zin- 1-yD-ace tyl/- 2,3,4,5-te trahydro- 1H-/1,4/ benzodiazepin-3-karboxylátu, ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c\ v 5,0 ml, dichlorme thanu, a vzniklá

reakční směs byla míchána v atmosdeře dusíku, po dobu 2,0 hodin.

Příprava směsi B)

Ve zvláštní reakční baňce byla připravena směs smícháním 0,5)4 g,. ( 7,40 mmolu), hvdroxylaminu.hydrochloridu, dále 1,55 ml, ( 11,.10 mmolu),. tri e thy laminu, ve směsi tetrahvdrofuran t voda, ( 4,0 :: 1,0), která byla míchána rozmíchána při teplotě místnosti, a poté, po ochlazení na teplotu 0°C, byla míchána po dobu 5,0 minut.

K takto připravené a vychlazené směsi B), byla přidána při teplotě 0°C, vychlazená směs A), připravená postupem popsaným výše, a výsledná reakční směs byls míchána při teplotě místnosti, přes noc.·

Poté byla směs za vakua zahuštěna, 8 po přidání dichlormethanu» byla organická vrstva oddělena» a zahuštěna do sucha.

Bylo získáno 1,40 g,, 1,40 g, produktu» který byl chromátografován na destičkách opatřených silnou vrstvou silikagelu, za použití směsi dichlormethen :: methanol r amoniak, ( 45,0 : 6,0 ::

,.0) ,· jako elučního činidla.

Bylo získáno 65,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 519,30,(M + H);

Příklad 73)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/4-(4-chlorfenyloxy)-benzensulfonyl/-1-( me thoxyacetyl)-2,3,4 »5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodia zepin-3-karboxylové • · · ··*· ···· • · ··· · · · · /// .:.-..= ^- .=. =..= =..= =..=

Stupeň A )

Příprava N-/4-(4-chlorfenyloxybenzensulfonyl)-serin-methy 1ester, ( methy 1-3-hydroxy-2-/4-(4-chlorřenoxy)-benzensulfonvlemino/-propionátu

Ku směsi, připravené smícháním 3,42 g, ( 22,00 mmolu), methylesteru šeřinu.hvdrochloridu, a 10,70 ml, ( 77,00 mmolu), triethylaminu, v 60,0 ml, dichlormethanu, a vychlazené na teplotu 0°C, bylo přidáno 6,063 g, ( 20,00 mmolu ), 5-(4-chlorfenyloxy)-benzensulfonyIchloridu. a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.

Poté, co byla reakční směs neředěna s dichlormethanem, byla promyta postupně s 2N roztokem kyseliny citrónové, s vodou, s 1N roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a poté byla vysušena se sííranem sodným. Po odstranění rozpouštědla bvla získána látka olejobité konzistence,, která byla vysušena za vakua při teplotě 6S,0°C, a získaná pevná látka byla mechanicky zpracována a vyjmuta se směsí hexan-ethvlacetát.

Bylo získáno 5,85 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě belavě zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání 90,0 - 94,O°CJ

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vaorce

C16^H16^C1NO6^S =

Vypočteno :: C 49,80, H 4,20, N 3,6OJ %

Nalezeno :: C 50,10,. H 4,10, Ν' 3,S0; %

Hmotnostní spektrometrie (ES) :: 385,90,-.( M+H)J

Stupeň B)

Příprava methyl-3-hydroxy-2- ^/3-( 4-chlorfenyloxy)-benzensulfonyl/-2-nitrobenzyl)-aminoj - propionátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 5,50 g, ( 14,76 mmolu) Ifc/_4'-'(.43chlorfejiyIoxybenzensulfonyl)-serin. methvlester, ( methvl 3-hydroxy-2-/4-(4-chlorfenoxybenzensulfonylamino/-propionátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A),

V 60,0 ml,, vysušeného Ν,Ν-diraethylformamidu, bvlo přidáno po čás těch 0,682 g, ( 17,00mmolu), h^dridu sodného, ( 60%ní produkt v minerálním oleji),

Poté, kdv z reakční směsi ustal vývoj plynu, bvlo přidáno pomalu 3,70 g, (17,00 mmolu), 2-nitrobenzylbromidu v 15,0 ml; Ν,Ν-dimethylformamidu, a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.

P_oté, po neředění směsi, se 200,0 ml, ethylace tátu,, a 150,0 ml vody_r byly organická a vodná fáze odděleny, a organická vrstva byla promyta s vodou, a se solankou, a poté byla vysušena se síranem sodným?. Po odstranění rozpouštědla za vekua, byl zbytek ohromatografován na sloupci se silikagelem, za použití směsi hexan ethylacetát, ( 2,0 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 4,70 g,. žádané,, v nadpise uvedené sloučniny, ve formě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C23^H21^C1N'2°8^{& :}·

Vypočteno :: 0 53,00,. H 4,10, N5,40', %

Nalezeno :: 0 53,20, H 4,20, N 5,10*, %

Hmotnostní spektrometrie, (ES)::

521,20;(m+h);

* · • ·

Stupeň C)

Přípravs methyl-2-/(2-aminobenzyl)-/4-(4-chlorfenyloxy)-benzensulf onyl) -amino/-3-hydroxy propi onátu

Směs, připravená smícháním 3,00 g,( 5,77 mmolu), methyl3-hydroxy-2- /4-(4-chlorfenvloxy)-benzensulfonyl/-2-nitrobenzyl)-aminoj -propionátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B)_r a 0,300 g, 10-áního vlhkého palladia na aktivním uhlí, ( 50% ve vodě), ve 300,0 ml, směsi ethylacetát :: ethanol, ( 1,0 1,0), byla třepána v Parrově hydrogenační aparatuře, za tlaku 24,325 KPa vodíku, po dobu 4,0 hodin.

Poté byla reakční směs zfiltrována přes infuzóriovou hlinku, a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno. Zbytek byl vysušen za vakua při teplotě 65,O°G.

Bylo získáno 2,63 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělsvě zbarvěné, pevné látky.

Analytické hodnocení ^C23;^H23:^C1N2^Q6^{S :} sloučeniny dle sumárního vzorce

Vypočteno

Nalezeno

C 56,30, H 4,70, C 56,60, H 4,60, ® 5,70; %

B5,6O; %

Hmotnostní spektrometrie , (ES)::

491,10; (M+H⁷);

Stupe ň. D)

Příprava methy 1-2-^ /4-(4-chlorf enyloxy)-benzensulf ony 1/-/2 ( methoxyacetylamino)-benzyl/-smino[ -akrylátu

Ku směsi., připravené smícháním 0,80 g, ( 1 ,63 mmolu), methyl-2-/( 2-aminobenzyl )-4-(4-chlctrfenyloxy )-benzensulfonyl)-amino/-3-hvdroxypropionátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 0), 8 1,14 ml, (8,15 mmolu), triethylaminu, v 8,00 ml, dichlormethanu, a vychlazené na teplotu 0°C, bylo přidáno 325 /Ul,(3,5S mmolu), methoxyacetylchloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.

Poté, co byla reakční směs naředěna s dichlormethanem, byle promyta postupně s vodou, s 2N roztokem kyseliny citrónové, a se solankou, a poté byla vysušena se síranem sodným. P^ odstranění rozpouštědla za vakua, byl zbytek chromátografován na destič kách opatřených silnou vrstvou silikagelu, za použití směsi hexan : ethylecetát, ( 2,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,45 g, žádané, v nadpise uvedené sloučěninv, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^G26^E25^{C 1N}’2°7^{S :}

Vypočteno :: C 57,30, HH 4,60, Ní 5,10; %

Nalezeno r C 56,70, H'4,70, N 5,00; %

Hmotnostní spektrometrie, (SS) r. 541 ,20.; (M+H);

Stupe ň; E)

Příprava me thy1-4-/4- (4-chlorfenyloxy )-benzensulf onyl/-1 -( methoxyace ty 1)-2,3 ,4,5-te trahydro-1 Η-/1 ,4/-benzodiszepin-3-karboxylátu

Směs, připravená.smívháním 0,45 g„Á Οί,.827 mmolu), methyl2-^/4—(4-chlorfenyloxy)-benzensulfonyl/-/2-( methoxyacetylamino benzyl/-aminoj - akrylátu, ( získaného v rámci předcházejícího,

Uf • · výše popsaného Stupně B),. a 0,09 g, bezvodého hydrogenuhličitsnu sodného,, v 5,0 ml, vysušeného methanolu, byls míchána při teplotě místnosti přes noc.

Poté, po odstranění rozpouštědla, byl ku směsi přidán ethylacetát, a tato směs byla promyta postupně s vodou, a se solankou, a poté byla vysušena se síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Bylo získáno 0,43 g, žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle	sumárního	vzo
C^H^CIN^: 2.
Vypočteno r 57,3.0, Ηΐ 4,60,	n. 5,1 o;	%
Nalezeno :: 57,60» Z 4,60,.	N 5,oo;	%
Hmotnostní spektrometrie, (ES)::	545,20',(	M+H)

Stupeň F)

Příprava 4-/(4-chlarfenyloxy)-benzensulfonyl/-1-( methoxyacetyl)

2,3 ,.4.,5-te trahydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny

Směs,, připravená smícháním 0,52 g, ( 0,95.6 mmolu), methyl4,-/4- (4-chlorfenyloxy )-benzensulf onyl/-1 - ( methoxyacety1)-2,3,4,

5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-ksrboxylátu,( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného StupněE), a 1,20 ml, ( 1,20 mmolu); IN roztoku hydroxidu draselného, v S,0 .ml methano lu, byla míchána při tepoltě místnosti po dobu 2,0 hodin, a poté, co bylo k reakční směsi přidáno ještě 0,60 ml, 1N roztoku hydroxidu dresélného, byls reakční směs míchána při teplotě místnosti přes noci • ·

ÍM

Poté byla reakční sípěs zahuštěna, zředěna s vodou, a extrahována s ethylacetátem. Získaný extrakt byl promyt se solankou, a po vysušení se síranem sodným bylo rozpouštědlo odstraněno, a získaný produkt byl vysušen za vakua při teplotě 65,O°C.

Bylo získáno 0,49 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené látkv, pěnovitého charakteru.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C25^H23;^C1N‘2°7^S ~

Vypočteno :: C 56,60, H 4,40, NI 5,30J. %

Nalezeno x C 56,60, H⁷ 4,30, N 5,00; %

Hmotnostní spektrometrie ,(ES): 53.1 ,20} (®+H) J

S t u p e ň d)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/4-(4-chlorfenyloxy )-benzensulf onyl/-1 -( me thoxya čety 1)-2,3,4,5-te trahydro-1ΗΓ-/1 ,4/-benzodiaze pin-3-karboxylové

Příprava směsi A)

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,45 g, kyseliny 4/(4-chlorfenyloxy)-benzensulfonyl/-1-( me thoxyačety 1)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-/1 ,4/-benzodiszepin-3-karboxylové, ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně Γ), ve 4,0 ml, dichlorme thanu, a vychlazenému na teplotu 0°C, bylo přidáno 850,0 yul, ( 1,69 mmolu), oxalylchloridu, ( dvoumolární roztok v dichlorme thanu) , a poté 50,20/Ul, ( 0,84B mmolu), N,N-dimethylformamidu.

Vzniklá reakční směs byla poté míchána v atmosféře dusíku po dobu 2,0 hodin.

• ·

Příprava směsi B)

Ve zvláštní reakční směs bvla připravena směs smícháním 2,1 2 g_F (í 5,.00 mmolu), hydroxyaminu.hydrochloridu, dále 1,07 ml, ( 7,65 mmolu), triethylaminu, 4,0 ml, tetrahydrofuranu, a 0,40 ml,_: vody, byls míchána ppo dobu 15,0 minut, a poté byla vychlazena na teplotu 0^pC,

K takto,připravené, a vychlazené směsi B), byls přidána při teplotě Q^PC, vychlazená směs A'), získané postupem, popsaným výše, a výsledná reskční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.

Poté byla směs za vakua zahuštěna, a po zředění s ethvlacetátem, byls promyta postupně s vodou, s 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného, s 2N roztokem kyseliny citrónové, a se solankou, a poté byla vysušena se síranem sodným.

Po odstranění rozpouštědla za vakua, byl vzniklý zbytek chromatografován na destičkách opatřených silnou vrstvou siliksgelu, zs použití směsi 2%ního methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,20 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené, pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

Vypočteno Nalezeno ::

C 55,00., H- 4,40, N 7,70', o 53,10, H 5,00, N; 6,70;

Hmotnostní spektrometrie,(ES):

546,30; (PH)

Příklad 74) • · · ·

Uf

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/4-(4-chlorfenyloxy)-benzensulf onyl/-1 -(2-thienyIkarbonyl)-2,2,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové

Stupeň a)

Příprava methy1-2-^/ 4-(4-chlorfenyloxy)-benzvlensulfony1/-/2-(2thienylkarbonylamino)-benzvl/-amino^ - akrvlátu

Analogickými;reákcgmi,popsanými v rámci předcházejícho, výše popsaného Příkladu 73’), Stupně D), E) s F), bylo reagováno 1,40 g, 0 2,85 mmolu), methyl-2-/(2-8minobenzyl)-/4-(4-chlorfenyl oxy )-benzensulfonyl/-amino/-3-hydroxypropionátu,( získaného v rámci Příkladu 73), Stupeň C), popsaného výše ), se 1,25 g, (8,55 mmolu), 2-thiofenkarbonylchloridu, a bylo získáno 1,70 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky,olejoví té konzistence.

Hmotnostní spektrometrie, (ES): 583),1 OJ (M+H)*

Stupeň b)

Příprava methy1-4-/4-(4-chlorfenyloxy )-benzensulfonyl)-1-(2thienyIkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3karboxylátu

Reakcí 1,50 g, methy1-2- ^/ 4-(4-chlorfenyloxy)-benzylensul fony1/-/2-(2-thienylkarbonylamino)-benzyl/-amino^ -akrylátu, ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně a), se 0,251 g‘, jydrogenuhličitanu sodného, v 8,0 ml, methanolu, • · · ·

• o · • «- ·

bylo získáno 1,.60 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejobité konzistence.

Hmotnostní spektrometrie , (ESO :: 583;,10} (M+H) J

S tupen c)

Příprava 4-/4- (4-chlorf enyloxy)-benzensulf onyl )-1 - (2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetr8hydro-1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-karboxylo vé kyseliny

Hydrolýzou 1,50 g, methy1-4-/4-(4-chlorfenyloxy) -benzensulf onyl )-1 - 02-thienvlkarbonyl )-2,3:, 4,5-te trahydro-1 H-/1 ,4/benzodiazepin-3-karboxylátu, ( získaného v rámci předcházejícího,. výše popsaného Stupně b), se 3,30 ml* 1N roztoku hydroxidu sodného, v 6,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo získáno 1,20 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Stupeň d)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/4-(4-chlorfenyloxy^benzensulf onyl/- 1 - (2-thienylkerbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/ benzodiazepin-3^;-karboxylové

Analogickým postupem, popseným v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 73),Byl:reagován 1,0 g, benzodiazepin3-karboxylové kyseliny,(získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), s oxalylchloridem, a poté ještě s hydroxvl • · · ·

ÍSo

aminem, a byl tak připraven žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě bělavě zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 584,20,(M+H);

Příklad 75)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/4-(4-chlorfenvloxy)-benzensulfonyl/-1-(benzoy1)-2,3,4,5-te trahvdro-1H-/1,4/-benzodiszepin 3-kerboxylové

Stupeň a)

Příprava methyl-2-^/4-(4-( chlorfenyloxy)-benzensulf ony 1/-/2( benzoylamina)-benzyl/-aminoJ -akrylátu

Následující reakce byly provedeny postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 73), Stupně D), E), 8 F),

Reakcí 1,0 g, ( 2,04 mmolu), methyl-2-/(2-aminobenzyl)-/4(4-chlorfenvloxy)-benzensulfonvl/-emino/-hvdroxypropionátu, ( získaného v rámci Stupně C), Příkladu 73), popsaného výše ), se 710,0 yul, ( 6,10 mmolu), benzoylchloridu, bvlo připraveno 1,25 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvenélátky, olejovité konzistence.

Hmotnostní spektrometrie,(ES):

577,20;(M+H);

• · · · * · · · • *- » ·

Stupeň b)

Příprava methyl-4-/4-(4-chlorfenyloxy)-benzensulfonyl/-1-(benzoyl)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiszepin-3-karboxylátu

Reakcí 1,10 g, ( 1,90 mmolu),, methvl-2-^ /4-(4-chlorfenvloxy )-hemzemsulf ony l/-/2-(benzoy lamino )-benzyl/-aminoj- skrylátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), se 0,208 g, ( 2,48-mmolu); hydrogenuhličitanu sodného, ve 8,0' ml, methanolu, bylo připraveno 1,10 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 577,10,(M+H)J

Stupeň c)

Příprava 4-/4-(4-chlorfenyloxy )-benzensulfony1/-1-( benzoyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-kerboxylové kyseliny

Hydrolýžou 1,00 g,( 1,73 mmolu), methyl-4-/4-(4-chlorfenyloxy)-benzensulfony1/-1-( benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), se 2,30 ml, ( 2,75 mmolu); 1N roztoku hydroxidu sodného, ve 5,0 ml,, tetrahvdrofuranu, bylo připraveno 0,50 g, žádané, v nadpise uvedené kyseliny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru.

Stupeň d) • · · ·

222

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/4-(4-chlorfenvloxy)-benzensulfony1/-1-( benzovl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-/1,4/-benzodiazep i n-3-ka rboxy1ov é

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 73), bylo reagováno 0,460 g, ( 0,817 mmolu), benzodiazepin-3-kárboxylové kyseliny, ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), nejprve s oxalylchloridem, a poté ještě s hydro xylaminem, 8 bylo získáno 0,040 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě slabě hnědě zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 578,20,(M1H);

Příklad 76)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/4-(4-pyridinvloxy)-benzensulfonyl/-1-( me thoxyscetyl)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové

Stupeň A)

Příprsva methyl-3-hydroxy-2-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonvlamino/-propi onátu

Ku vychlazené směsi, připravené smícháním 6,84 g,( 44,00 mmolu), methylesteru D,L-serinu. hydrochloridu, a 21,40 g,( 144,0 mmolu), triethylaminu, v 90,0 ml, dichlormethanu, byl přidán roztok, získaný rozpuštěním 10,78 g,( 40,0 mmolu); 4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonylchloridu, v 50,0 ml, dichlormethanu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti, přs noc.

Ml

Poté, po neředění s 50,0 ml, dichlormethanu, byle reakční směs promyta postupně s vodou, s 1N roztokem hydrogenuhličitenu sodného, s 2N roztokem kyseliny citrónové, a se solankou, a poté byls vysušena se síranem sodným.

Pg odstranění rozpouštědla za vakua, byla získána pevná látka. Vodný, 2N promývscí roztok kyseliny citrónové, byl zalkalizován s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, poté bvl extrahován s dichlormethanem. Po odstranění rozpouštěd ls byls získána pevná látka.

Ze dvou várek získané pevné látky byly spojeny, a promyty nejprve s vodou, a poté s hexanem, a po vysušení při teplotě 80,0°C, bylo získáno 10,95 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání : 137,0 - 139,O°C;

Stupeň B)

Příprava methy 1-2-/(2-nitrobenzyl)-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/-amino/-3-hydroxypropionátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,50 g, ( 12,78 mmolu) , me thy l-3-hydroxy-2-/4-(4-pyridinyloxy )-benzensulf ony lamino/propionátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), a vychlazeného na teplotu 0°C, bylo přidáno po částech 0,662 g, ( 16,61 mmolu), hydrogenuhličitanu sodného, ( 60feí produkt v oleji), a vzniklá reakční směs bvls míchána po dobu 15,0 minut.

Poté bylo ku směsi přidáno 3,59 g, ( 16,61 mmolu); 2-nitrobenzylbromidu, v 15,0 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu, a tato směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.

• · » ·

Pó naředění a 200,0 ml, ethylacetátu, a se 100,0 ml, vody, byly organická a·vodná fáze odděleny, a organická vrstva byla promyta s vodou, a se solankou, a poté byla vysušena se síranem sodným,

Po odstranění rozpouštědla bvlo získáno 5,90 g, pevné látky, která byls zpracována sloupcovou chromátografií za použití silikagelu, a směsi ethylacetát : hexan, ( 10,0 : 1,0), jsko elučního činidla.

Bylo získáno 1,40 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělsvě zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie, (ES): 488,10J(M+H)J

Stupeň C)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 4-/4-(4-pyridinyloxy)-benzensulfonyl/-1-( me thoxyecetyl)-2,3,4,5-tetrshvdro-1H-/1,4/-benzodiszepin-3-ksrboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci /říkladu 75); Stupně D), E), 8 F), byl konvertován methy1-2-/(2-nitrobenzyl)/4-(4_pyridinyloxy )-benzensulfonylsmino/-3-hydroxypropionát, ( získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B), na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.

Příklad 77)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-( benzoyl)-4-(4-pentyloxybenzensulf onyl)-2,3,4,5-te trahydro- 1H-/1,4/-benzodiszepin-3-ksrboxylové

H5^C29^H32^N2°6

Stupeň a)

Příprava meziproduktu ve formě bíle zbarvené, pevné látky

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,24 g,( 4,82 mmolu), trif eny lfosfinu, ve 12,0 ml, toluenu, a 3,0 ml, N,N-dimethylformamidu, byl přidán za stálého míchání 1-pentanol,( 524,0 ^ul, ( 4,82 mmolu), a 1,50 g, (3,22 mmolu), methyl-1-(henzoyl)-4-(4hydroxybenzensulfoňyl)-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-kerboxylátu, a ku vzniklé reakční směsi bvlo přidáno za stálého míchání 259,0 /Ul,(4,82 mmolu), diethy1-azodikarboxylátu, a tato směs byla míchána přes noc.

Pp odstranění rozpouštědle ze směsi, byl vzniklý zbytek chromátografován na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : hexan, ( 1,0 : 3,0), jako leučního činidle, a frakce, obsahující produkt, byly zahuštěny.

Bylo získáno 1,59 g, žádaného, bíle zbarveného, pevného produktu.

Teplota tání :· 170,0 - 172,0°c;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

64,90, H 6,00, N 5,20; %

C 64,70, H 6,00, N 5,40; %

Vypočteno : Nalezeno :

• * · · 4 < ·· · • » » · • » » · • « « * * y * « * < *

Stupeň b)

Příprava draselné sole 1-( benzoyl)-4-(4-pentyloxybenzensulf ony 1) -2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzod i a ze pin-3-ksrboxylové kyseliny

Směs, připravená smícháním 1,40 g, (2,61 mmolu), produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně s), a 3,40 ml, ( 3,40 mmolu),

1N roztoku hydroxidu draselného, v 7,0 ml, tetrahydrofuranu, byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin, a poté bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno.

Ku zbytku byl přidán po dvakrát toluen, který byl vždy po každém přidání odstraněn.Zbytek byl sušen za vakua, při teplotě 85,0°C, přes noc.

Bylo získáno 1,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě draselné sole.

Stupeň c)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-( benzoyl)-4-(4-pentyloxybenzensulf onyl )-2,3,4,5-te trahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové

Ku 10,0 ml, dichlormethanu bylo přidáno 4,80 ml,( 9,60 mmolu), oxalylchloridu v dichlormethanu, ( dvoumolární roztok),který byl ochlazen na teplotu 0°C, a bylo k němu přidáno 740,0 /ul ( 9,56 mmolu), Ν,Ν-dimethylformamidu, a 1,34 g,(2,39 mmolu), draselné sole 1 —( benzoyl)-4-(4-pentyloxybenzensulf onyl )-2,3,4,5tetrahydro-1H-/1,4/-benzočiazepin-3-karboxvlové, ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), v 5,0 ml, wsušeného Ν,Ν-dimethylformamidu.

Vzniklá reakční směs byla poté, co byla míchána při teplotě • <···

• ·>« · · místnosti po dobu 1,50 hodiny, ochlazena na teolotu 0°C, a bvls přidané ku vychlazenému ( 0°C), roztoku, získanému smícháním 2,20 ml,( 35,90 mmolu), 50%ního vodného roztoku hydroxylaminu v 10,0 ml, tetrahydrofuranu.

Tato směs bvla míchána při teplotě místnosti přes noc, a poté, po naředění s dichlormethanem, bvla organická a vodná fáze oddělena, a óichlormethanová vrstvy byla promyta s vodou, a poté byla za vakua zahuštěna do sucha.

Zbytek bvl ohromatografován na silikagelu, zs použití směsi ethylacetá : hexan, ( 1,0 : 1,0), jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt byly zahuštěny do sucha, a zbvtek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Získaný roztok byl 3x promyt s vodou, a jednou se solankou, a poté byl vysušen se síranem sodným. P_n odstranění rozpouštědla bvl zbytek vysuěen při teplotě 85,0°C, za vakua, přes noc.

Bylo získáno 0,96 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie,(ES): 538,00,(M+H);

Příklad 78)

Příprava hydroxyamidu kyseliny 1-acet.yl-4-(4-hvdroxybenzensulf onyl)-2,3,4,5-te trahydro- 1H-/1 ,4/-benzodiazepin-3-ksrboxylové

Ku směsi, připravené smícháním 0,55 g, surové formy kyseliny 1 -ace ty 1-4- (4-hvdroxybenzensulf ony 1) -2,3,4,5-te trahydro-1H /1,4/-benzodiazepin-3-karboxylové, a 0,414 g, N-hydroxybenzotri azolu, v 5,0 mi; N,N-dimethylformamidu, bvlo přidáno 0,684 g,

-/3-( dime thy lamino )-propyl/-3-e thy lkarbodiimidu. hydrochloridu, a vzniklá reakční směs bvla míchána při teplotě místnosti £S?

po dobu 1,0 hodiny.

Poté, po přidání 750,0 ^ul hvdroxylaminu ve vodě,( 50% ), byla směs míchána při teplotě místnosti přes noc, a poté bvla naředěna s ethylacetátem, a promyte s vodou, s 2B roztokem kyseliny citrónové, a se solankou, a následně byla vysušena se síranem sodným.

Po odstranění rozpouštědla za vakua, byla získána pevná látka, která byla chromátografována na silikagelu, zs použití směsi 10Yního methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získaná pevná látka byla vysušena za vakua při teplotě 78,0°C, přes noc, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky, pěnovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie, (ES) :

406,10,(M+H);

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C18^H19^N3^Q6^S

Vypočteno : Nalezeno :

53,30, H 4,70, C 52,60,. EL 5,20,

N. 10,40; % N. 10,40; %

Předložený vynález může být vyjádřen i dalšími specifickými formami,, bez odchýlení od podstaty vynálezu, nebo jeho základních charakteristik, a v tomto smyslu by měly být prováděny všechny odkazy se zřetelem na připojené nároky, jak určuje podstata vynálezu, spíše než na uvedené specifikace.

Claims

1. 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/-benzodiazepin-3-hydroxamové kyseliny obecného vzorce I kde

R znamená atom vodíku, (C-|-C₃)alkyl, -CN, -OR’, -SR’, -CF₃, Cl, F, NH₂, NH(C₁-C₃)alkyl, -NÍR^COCCrC^alkyl, -N(R')(R’), NO₂, -CONH₂, -SO₂NH₂, -SO₂N(R’)(R’) nebo -NCR^COCHzO-CCvC^alkyl, kde R’ znamená (Ci-C₃)alkyl nebo atom vodíku,

R₄ znamená (Ci-C₆)alkyl-O-, (C-|-C_s)alkyl-S-, kde R” je vodík, atom halogenu, kyanoskupina, methyl nebo -OCH₃, a R₂ nezávisle znamenají vodík nebo CH₃, '

R₃ je (C, - Cg)alkyl, NH₂CH₂CO-, (Ci - C₆)aIkyINHCH₂CO-, HO(CH₂)_mCO-, HCO-, Aryi(CH₂)_nCO-, Heteroaryi(CH₂)_nCO-, (Cj - C₃)alkyl-O-(CH₂)_nCO-,

240 (Cj - C₃)aikylCO-, (C, - C₃)aikylCO-NHCH₂CO~, (C₃ - C₇)cycloalkylCO-, (Cj - C₃)alkylSO₂-, Aryl(CH₂)_nSO₂-, Heceroaryi(CH₂)_nSO₂-, (Cj - C₃)alkyl-O(CHxVSOr. <Ci - C₃)aikyl-O-(CH₂)_m, (Cj - C₃)alkyí-O-(C₁ - C^alkyí-O-^ - C₃)alkyl, HO^Cj - C₃)aIkyJ-O-(C; - C₃)alkyl. AryI-O-CH₂CO-. Heteroaryl-O-CH₂CO-, ArylCH=CHCO-, HeteroaryICH=CHCO-, (C[ - C₃)alkyiCH=CHCO-.

O

II

CH₂OC-NHCH,COAryI(Cj - C₃)alkyl, Heteroaryl(Cj-C₃)aIkyl, ArylCH=CHCH₂-, ₆)aIkyICH=CHCH₂-, •co-

COM y-F‘TcoR'CCH₂ CH(OR')CO-, (ROCH₂)₂C(R')CO-, /—\

CH₃-I^_^N(C[ - C₃)aikylCH=CH-COV/

N-(C, - C₆)aJkylCO_Yí-<C_t - C^alkylCO- . (C, - C^alkyíCONHCO-, / \-<C,-C₆)alkylCO- , H ^-{Ct-C^alkylCO- , ^((C, - C^alkylCO- , t-BocV V(C_t - C^aikylCOd· q /00· O \ r^S » í \ ρς 1 , ErOCN^N(C, - QJalkyICO- ,

R‘ Q•s'

N^!

N-CCfC^alkylCO- ,

N-(C,-C₆)aIkylCO- .

• ·

241 • * * αΝ- (C í - C₆)alkyICOch₃

R' P

R’ 0

R'

C0[(C₁ - C_ó)alkyl]₂-N-<C_l - C₆)alkyl CO-,c7 (Cj - C^alkyl-NH^Cj - C₆)aIkylCO-; kde m = 1 to 3; π = 0 to 3; aryl je

R heteroaryl je

I

R’ kde X je vodík, halogen, (Ci-C₃)alkyl nebo -OCH₃ a R a R’ mají svrchu uvedený význam,

L je vodík, (C₁-C₃)alkyl, -CN, -OR’, -SR', -CF₃, -OCF₃, Cl, F, NH₂, -NH-(C_rC₃)alkyl, -N(R')CO(C! - C₃)alkyl, N(R’)(R’), -NO₂, -CONH₂, -SO₂NH₂, -SO₂N(R'XR‘), -N(R')COCH₂O-(Cj -C₃)aikyl,

Y_ _^CONHY, .CONH242 nebo N(R’)(R’), kde R' má svrchu uvedený význam,

W znamená O, S, NH nebo N(Ci-C₃)alkyl,

Y znamená vodík, F, Cl, CF₃ nebo OCH₃ a

X’ znamená atom halogenu nebo vodíku, (CrC^alkyl, O-(Ci-C₃)alkyl, nebo CH2OH, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

2. 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/-benzodiazepin-3-hydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R znamená atom vodíku, (C₁-C₃)alkyl, -CN, -OR’, -SR', -CF₃, -OCF₃, Cl, F, NH₂, NH(Ci-C₃)alkýl, -N(R’)CO(Ci-C₃)alkyl, -N(R’)(R’), NO₂, -CONH₂, SO₂NH₂, -SO₂N(R’)(R’), nebo -N(R’)COCH₂O-(Ci-C₃)alkyl, kde R’ je (Ci-C₃)alkyl nebo atom vodíku,

R₄ znamená (Ci-C₆)alkyl-O-, (Ci-C₃)alkyl-S-,

243 kde R” je atom vodíku, halogenu, kyanoskupina, methyl nebo -OCH3, R1 a R₂ nezávisle znamenají vodík nebo methyl,

R₃ je (Cj - Cgjalkyl, NH₂CH₂CO-, (Cj - C₆)alkylNHCH₂CO-, HO(CH₂)_mCO-. HCO-, Aryl(CH₂)_nCO-, HeteroaryI(CH₂)_nCO-, (Cj - C₃)aIkyI-O-(CH₂)_nC0-, (Cj - C₃)alkylCO-, (Cj - C₃)alkyICO-NHCH₂CO-, (C₃ - C₇)cycloaIkylCO-, Aryl-O-CH₂CO-, HeíeroarylOCH₂CO-, AryICH=CHCO-, HeteroarylCH=CHCO-, (Cj - C₃)aIkyíCH=CHCO-, θ

I —ý—CH₂OC- _t -J—CH₂OC-NHCH₂COkde m= laž 3;n = 0až3; <2iyiy e

R' •X

R'

244 kde X je vodík, halogen, (Ci-C₃)alkyl nebo -OCH₃, a R a R’ mají svrchu uvedený význam, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

3. 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/-benzodiazepin-3-hydroxamové kyseliny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, (Ci-C₃)alkyl, -CN, -OR’, -SR’, -CF₃, -OCF₃,

Cl, F, NH₂, NH(C₁-C₃)alkyl, -NfR^COfC^C^alkyl, -N(R’)(R’), NO₂, -CONH₂, -SO₂NH₂,

-SO₂N(R’)(R’), -N(R’)COCH₂O-(Ci-C₃)alkyl, kde R’ znamená (Ci-C₃)alkyl nebo atom vodíku,

R₄ znamená (C-i-C6)alkyl-O-, (Ci-C₆)alkyl-S~, kde R” znamená atom vodíku, halogenu, kyanoskupinu, methyl nebo -OCH₃,

Ri a R₂ nezávisle znamenají vodík nebo methyl,

245

R₃ znamená CH,-: ^{7 K} ₃-í^_/N(C, -C₃)alkylCH=CH-CO- , _^N-(C, - C_ó)alkyICO- ,

N-(C, - C₆)alkyICO- , (C₁ - C₃)aIkyICONHCON-<C₁-C_ó)aIkylCO- ,

O- (C, - C₆)alkylCON-(C,-C_á)alkylCO- , ’N

N=

N-(C_rC_ó)aIkylCO- ,

CH₃-I^_/N(Ci - C^alkylCO- , t-Boc-N^_^N-(C, - C^alkylCO- (Cj - C₆)alkylCO [(Ci - C^dkylk-NRCj - C₆)alkyl CO-, or (C₁ - C^alkyl-NH-CCj - C₆)aIkylCO-, kde R’ má svrchu uvedený význam, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

4. 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/-benzodiazepin-3-hydroxamové kyseliny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R znamená vodík, (Ci-C₃)alkyl, -CN, -OR’, -SR’, -CF₃₎ -OCF₃, Cl, F, NH₂, NH(Ci-C₃)alkyl, -N(R’)CO(Ci-C₃)alkyl, -N(R’)(R’), NO₂, -CONH₂, -SO₂NH₂, -SO₂N(R’)(R’), nebo -N(R’)COCH₂O-(Ci-C₃)alkyl, kde R’ znamená (Ci-C₃)alkyl nebo atom vodíku,

R₄ znamená (Ci-C6)alkyl-O-, (C₁-Ce)alkyl-S-, • · · ·

246

R kde R” je vodík, atom halogenu, kyanoskupina, methyl nebo -OCH3, R1 a R₂ nezávisle znamenají vodík nebo methyl,

R₃ znamená (C₁-C₃)alkylSO₂-, aryl(CH₂)_nSO₂-, heteroaryl(CH₂)nSO₂-, nebo (Ci-C₃)alkyl-O-(CH₂)m-SO₂, kde m = 1 až 3, n = 0 až 3, aryl znamená a

heteroaryl znamená

Ν' i

R*

N

I

R'

R' • · · ·

247 kde X je vodík, atom halogenu, (Ci-C₃)alkyl nebo -OCH₃ a

5. 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/-benzodiazepin-3-hydroxamové kyseliny podle nároku 1; obecného vzorce I, v němž R znamená vodík, (C-t-C₃)alkyl, -CN, -OR’, -SR’, -CF₃, -OCF3, Cl, F, NH₂, NH(C₁-C₃)alkyl, -N(R’)CO(Ci-C₃)alkyl, -N(R’)(R’), NO₂, -CONH₂, -SO₂NH₂, -SO₂N(R’)(R’), nebo -N(R’)COCH₂O-(Ci-C₃)alkyl, kde R’ znamená (Ci-C₃)alkyl nebo atom vodíku,

R₄ znamená (Ci-Cs)alkyl-O-, (Ci-C6)alkyl-S-, kde R” je atom vodíku, halogenu, kyanoskupina, methyl nebo -OCH₃R₃ a R₂ nezávisle znamenají vodík nebo methyl, • · · ·

248

R₃ znamená (Ci-C₈)alkyl, aryl(C-i-C₃)alkyl, heteroaryl(C₁-C₃)alkyl, arylCH=CHCH2, heteroarylCH=CHCH₂-, nebo (C-i-C6)alkyiCH=CHCH₂-, kde aryl znamená

R' kde X je vodík, halogen (Ci-C₃)alkyl nebo -OCH₃ a R a R’ mají svrchu uvedený význam, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

6. 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/-benzodiazepin-3-hydroxamové kyseliny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R znamená vodík, (CU-CsJalkyl, -CN, -OR’, -SR’, -CF₃, -OCF₃, Cl, F, NH₂, NH(Ci-C₃)alkyl, -N(R')CO(Ci-C₃)alkyl, -N(R’)(R’), NO₂, -CONH₂, -SO₂NH₂, -SO₂N(R’)(R’), nebo -N(R’)COCH₂O-(C₁-C₃)alkyl, kde R’ znamená (Ci-C₃)alkyl nebo atom vodíku,

R₄ znamená (Ci-C₆)alkyl-O-, (Ci-Cs)alkyl-S-,

249 kde R” je vodík, halogen, kyanoskupina, methyl nebo -OCH₃, Ri a R₂ nezávisle znamenají vodík nebo methyl,

R3 znamená kde m = 1 až 3, n = 0 až 3,

L znamená vodík, (Ci-C3)alkyl, -CN, -OR’, -SR’, -CF₃, -OCF₃, Cl, F, NH₂, NH(Ci-C₃)alkyl, -N(R’)CO(Ci-C₃)alkyl, -N(R’)(R’), NO₂, -CONH₂, • · · «

250 ..........

-SO₂NH₂, -SO₂N(R’)(R’), nebo -N(R’)COCH₂O-(C₁-C₃)alkyl, kde R’ znamená (Ci-C₃)alkyl nebo atom vodíku,

S Nnebo skupinu N(R’)(R’), kde R’ má svrchu uvedený význam,

W znamená O, S, NH nebo N(C-i-C₃)alkyl,

Y znamená vodík, F, Cl, CF₃ nebo OCH₃ a

X’ znamená vodík, halogen, (Ci-C₃)alkyl, O-(C₁-C₃)alkyl, nebo • · • · · · • · · ·· ··· * · ·

251 ^..............

-ch₂oh, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

7. 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/-benzodiazepin-3-hydroxamové kyseliny obecného vzorce I, podle nároku 1, ze skupiny hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-trifluormethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-methylfenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(methansulfonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1,4-bis-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-benzoyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1 -acetyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2• · * * • ·

252

-th ieny Ika rbony l)-2,3,4,5-tetra hyd ro-1H-/1,4/benzodiazepin-3karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1 -methoxyacetyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(propan-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methyl-5-fluorobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-pyridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-4(-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-fenylpropionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(/1,1’-bifenyl/-2-karbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(4-bifenylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(3-fluorobenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové,

253 ···· hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methyl-3-fluorobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methyl-3-trifluoromethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(2-chloro-6-trifluoromethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1 -(4-fluoro-2-trifluoromethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1 -(2-fluoro-6-trifluoromethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-Z1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methyl-6-chlorobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(2,4-dimethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, • ···· r » hydroxyamid kyseliny 1-(2,5-dimethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(2-chloro-4-fluorobenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(2-chlorobenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(2-fluorobenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(2-chloro-6-fluorobenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(2,3-difluorobenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(2,4-dichlorobenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(2,3-dichlorobenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové,

255 hydroxyamid kyseliny 1 (2,5-dichlorobenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(2-methoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(4-chloro-2-methoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-methyl-2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-methyl-2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(3-chloro-2-thienylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(2-furanylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, • ·

256 hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-methyl-2-furanylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-methyl-2-furanylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(5-chloro-2-furanylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(5-chloro-2-thíenylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-propionyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-hexanoyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(3-methoxypropionyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(3-furanylkarbonyl)-4-(4257

-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1 -(trans-krotonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1 ’(methakryloyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(acetylaminoacetyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1 -(aminoacetyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(N,N-dimethylaminoacetyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(cyklopropylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-(2-thienyl)fenyl-karbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-(3-thienyi)fenylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxyiové, • ·

258 ........

hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl-1-[2-(1-pyrazolyl)fenylkarbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[2-(3-pyrazolyl)fenylkarbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(cyklohexylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1 -methoxyacetyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-benzoyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[(4-trifluoromethoxy)benzoyl]-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[2-chloro-4-(3methyl-1-pyrazolyl)fenylkarbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[2-(1-pyrazolyl)fenylkarbonyl]-7methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[2-(4-morfolino)fenylkarbonyl]-8-chloro-2,3,4,5-íetrahydro-1H259

-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(4-ethoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(cyklobutylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1 -(fenoxyacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-benzyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 1-(2,4-dimethoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[4-(4-chlorofenyloxy)benzensulfonyl]-1-(methoxyacetal)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, • · ♦ ·

260 hydroxyamid kyseliny 4-[4-(4-chlorofenyloxy)benzensulfonyl]-1 -(2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, hydroxyamid kyseliny 4-[4-(4-chíorofenyloxy)benzensulfonyl]-1-(benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové, a hydroxyamid kyseliny 4-[4-(4-pyridinyloxy)benzensulfonyl]-1-(methoxyacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/benzodiazepin-3-karboxylové.

8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/-benzodiazepin-3-hydroxamové kyseliny obecného vzorce I

HOHN kde

R znamená atom vodíku, (Ci-C₃)alkyl, -CN, -OR’, -SR’, -CF₃, Cl, F, NH₂, NH(Ci-C₃)alkyl, -NtR^COíC^C^alkyl, -N(R’)(R’), NO₂, -CONH₂, -SO₂NH₂, -SO₂N(R’)(R’) nebo -N(R’)COCH₂O-(C₁-C₃)alkyl, kde R’ znamená (Ci-C₃)alkyl nebo atom vodíku,

R₄ znamená (Ci-C₆)alkyl-O-, (C-i-C₆)alkyl-S-, •R

261 • · kde R” je vodík, atom halogenu, kyanoskupina, methyl nebo -OCH₃, Ri a R₂ nezávisle znamenají vodík nebo CH₃,

R₃ ye (Cl - C₈)alkyl, NH₂CH₂CO-, (Cj - C_ó)aJkylNHCH₂CO-, HO(CH₂)_mCO-, HCO-, Aryl(CH₂)_nCO-, HeteroaryI(CH₂)_nCO-, (Cj - C₃)aIkyl-0-(CH₂)_nCO-, (Cj - C₃)alkylCO-, (Cj - C₃)alkyICO-NHCH₂CO-, (C₃ - C₇)cycloalkyiCO-, (Ci - C₃)alkylSO₂-, AryI(CH₂)_nSO₂-, HeteroaiyI(CH₂)_nSO₂-, (Ci - C₃)alkyl-O(CH₂)_m-SO₂-, (C_x - C₃)aIky]-O-(CH₂)_m, (C_rC₃)aIkyl-O-(C_rC₃)alkyl-O-{C_rC₃)alkyl, HO^Cj - C₃)alkyl-O-(C_I - C₃)alkyl, Aryl-O-CH₂CO-, Heteroaryl-O-CH₂CO-, ArylCH=CHCO-, HeteroaryICH=CHCO-, (Cj - C₃)alkyICH=CHCO-,

O »

CH₇0C- o

II

CH,OC-NHCH,COAryl(C_: - C₃)aikyl, HeteroaryKCj - C₃)alkyl, Ary!CH=CHCH₂-. HeteroaryíCH=CHCH₂-, (C[ - Q)aikylCH=CHCH₂-,

R’OCH₂ CH(OR’)CO-, (R'OCH₂)₂C(R')CO-,

262 ch,-:

, - Cj)alkyICH=CH-CO~ • _tHCi - C^alkylCO_Yí-<C₅ - C₆)aIkyICO- , (Cj - C₃)aIkylCONHCO-,

O(Ci - C₆)aIkyJCO- , C ^-(CrC^alkylCO- , .N

N-íCj-QalkylCO- ,

N-(C_rC_ó)alkylCO- , ch,-:

3-1^_M(^ci - C_ó)aJkyJCO- , t-Boc-N^ \-<Ci - QalkylCO- >

XT .CO- O

Efl

OOÍ \(C_t - C^alkylCO/^Vn-(Cj -C₆)alkylCOch₃ co[(CJ - C₆)alkyl]₂-N-(C_l - C₆)aíkyi CO-, or (C_t - C₆)alkyl-NH-(C_I - C₆)alkylCO-;

kde m = 1 to 3; n = 0 to 3; aryl znamená

R heteroaryi znamená

R* • ·

263 kde X je vodík, halogen, (C^Csjalkyl nebo -OCH₃ a R a R’ mají svrchu uvedený význam,

L je vodík, (C_rC₃)aIkyI, -CN, -OR', -SR', -CF₃, -OCFj, Cl, F, NH₂, -NH-(C_r .

C₃)alkyl„ -NCROCOíCj - C₃)alkyi, N(R’)(R’), -NO₂, -CONH₂,

-SO₂NH₂,-SO₂N(R’)(R'), -N(R')COCH₂O-(C_l -C₃)alkyl, nebo N(R’)(R’), kde R’ má svrchu uvedený význam, W znamená O, S, NH nebo N(C₁-C₃)alkyl,

Y znamená vodík, F, Cl, CF₃ nebo OCH₃ a • · ·

264

X' znamená atom halogenu nebo vodíku, (Ci-C3)alkyl, O-(C-|-C₃)alkyl, nebo CH₂OH, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

9. Způsob léčení chorob, zprostředkovaných metaloproteinázami matrice u savců, vyznačující se tím, že se podávají

2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/-benzodíazepin-3-hydroxamové kyseliny obecného vzorce I kde

R znamená atom vodíku, (Ci-C₃)alkyl, -CN, -OR’, -SR’, -CF₃, Cl, F, NH₂, NHÍCrC^alkyl, -NÍR^CO^-C^alkyl, -N(R’)(R’), NO₂, -CONH₂, -SO₂NH₂, -SO₂N(R’)(R’) nebo -N(R’)COCH₂O-(C₁-C₃)alkyl, kde R’ znamená (Ci-C₃)alkyi nebo atom vodíku,

R₄ znamená (Ci-Ce)alkyl-O-, (Ci-Ce)alkyl-S-,

265 kde R” je vodík, atom halogenu, kyanoskupina, methyl nebo -OCH₃,

Ri a R₂ nezávisle znamenají vodík nebo CH₃,

R₃ je (C₁ - C₈)alkyl, NH₂CH₂CO-, (C_I - C_ó)alkyINHCH₂CO-, HO(CH₂)_mCO-, HCO-, Aryl(CH₂)_nCO-, Heteroaryl(CH₂)_nCO-, (C, - C₃)alkyl-O-(CH₂)_nCO-', (Cj - C₃)aIkylCO-, (C, - C₃)alkylCO-NHCH₂CO-, (C₃ - C₇JcycloaIkyICO-, (Cj - C₃)alkylSO₂-, Aiyl(CH₂)_nSO₂-? Heteroaryl(CH₂)_nSO₂-.' (Ci - C₃)aikyi-O(CH₂VSO₂-, (Cj - C₃)aIkyl-G-(CH₂)_m, (q - C₃)alky - C₃)alkyl-O-(C_I C₃)aikyi, HO-CCj - C^aikyl-O-íq - C₃)alkyl, AryI-O-CH₂CO-, Heteroaryl-OCH₂CO-, ArylCH=CHCO-, HeteroaryICH=CHCO-, (C_L - C₃)alkylCH=CHCO-, /

O^O

II II

CH₂OC- Γ JpCH,OC-NHCH,CO-

AryKCí - C₃)alkyl, Heíeroaryl(Ci - C₃)alkyJ, ArylCH=CHCH₂-,

HeteroarylCH=CHCH₂-, (Cj - C₆)alkylCH=CHCH₂-,

ROCH₂ CH(0R')C0-, (ROCH₂)₂C(R')CO-, /N(C_t - C₃)alkylCH=CH-CO- ,

N-(Cj - C^alkylCOV/

N-fCj - C^alkylCO- ,(Cj - C^alkyíCONHCO-,

N-íCj-QalkylCON-(C, - C_ó)alkylCON-(Ci-C_é)alkylCON-<C_rC_ó)alkylČO’N

266

CH₃-N^_^N(C, - C^alkylCO- , t-Boc-N N-(Cj - C^alkylCO-

O

II

EtOC

- C^alkylCOR*

N— (Ci -C^/alkylCOCH₃

R' O

CO[(Cj - Q/alkylh-NACj - C₆)alkyl CO-, oř (C_t - C^alkyl-NH-fCj - C_ó)alkylCO-; kde m = 1 to 3; π = 0 to 3;

kde X je vodík, halogen, (Ci-C₃)alkyl nebo -OCH₃ a R a R’ mají svrchu uvedený význam,

L je vodík, (C_rC₃)alkyl, -CN, -OR', -SR', -CF₃, -OCF₃, Cl, F, NH₂, -NH-(C_rC₃)alkyl, -N(R')CO(Ci - C₃)alkyl, N(R’)(R'), -NO₂, -CONH₂, -SO₂NH₂, . -SO₂N(R’)(R·), -N(R’)C0CH₂O-(Cj - C₃)alkyi,

Y.

CONH• *

267 nebo N(R’)(R’), kde R’ má svrchu uvedený význam,

W znamená O, S, NH nebo N(Ci-C₃)alkyl,

Y znamená vodík, F, Cl, CF₃ nebo OCH₃ a

X’ znamená atom halogenu nebo vodíku, (C₁-C₃)alkyl, O-(Ci-C₃)alkyl, nebo CH2OH, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

10. 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-Z1,4/-benzodiazepin-3-hydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 až 7 pro použití k léčebným účelům.

• »··« • ·· ·♦ ·· ··· · » · » · • · · ♦ # · · ·· ··· «ο · c · · · · · · «·· · · ··

11. Použití 2,3,4,5-tetrahydro-1H-/1,4/-benzodiazepin-3hydroxamových kyselin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorobných stavů, zprostředkovaných metaloproteinázami matrice.

12. Způsob výroby 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-/1,4/-benzodiazepin-3hydroxamových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 7, vyznačující se t í m, že se nechá reagovat odpovídající halogenid kyseliny s hydroxylaminem.