RU2129544C1 - Производные индола, способ их получения, фармацевтическая композиция - Google Patents
Производные индола, способ их получения, фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2129544C1 RU2129544C1 RU94045915A RU94045915A RU2129544C1 RU 2129544 C1 RU2129544 C1 RU 2129544C1 RU 94045915 A RU94045915 A RU 94045915A RU 94045915 A RU94045915 A RU 94045915A RU 2129544 C1 RU2129544 C1 RU 2129544C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethenyl
- dichloroindole
- indole
- group
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title claims 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 20
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 11
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 10
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 138
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 claims description 6
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 claims description 6
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- XLMJSBMZZPMBBS-BQYQJAHWSA-N 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(4-ethoxyanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1NC(=O)\C=C\C1=C(C(O)=O)NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C12 XLMJSBMZZPMBBS-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 3
- WZBNEZWCNKUOSM-VOTSOKGWSA-N gavestinel Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1 WZBNEZWCNKUOSM-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- WQVZUMRYVXXYQS-GQCTYLIASA-N 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(3,4-dimethoxyanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1NC(=O)\C=C\C1=C(C(O)=O)NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C12 WQVZUMRYVXXYQS-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 2
- COOHMTPXHBZYNI-GQCTYLIASA-N 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(4-methoxy-2-methylanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)\C=C\C1=C(C(O)=O)NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C12 COOHMTPXHBZYNI-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 2
- BOYUWVOTYKNCDE-BQYQJAHWSA-N 4,6-dichloro-3-[(e)-3-oxo-3-(2-propan-2-ylanilino)prop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1NC(=O)\C=C\C1=C(C(O)=O)NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C12 BOYUWVOTYKNCDE-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- QTLWFRINMXAUQZ-JXMROGBWSA-N 3-[(e)-3-anilino-2-methyl-3-oxoprop-1-enyl]-4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C(/C)C(=O)NC1=CC=CC=C1 QTLWFRINMXAUQZ-JXMROGBWSA-N 0.000 claims 1
- GGFGLRLJUIGKJY-DUXPYHPUSA-N 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(2,4-difluoroanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F GGFGLRLJUIGKJY-DUXPYHPUSA-N 0.000 claims 1
- VVMOWYUCNPJIPE-DUXPYHPUSA-N 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(2-hydroxy-5-nitroanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O VVMOWYUCNPJIPE-DUXPYHPUSA-N 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 48
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UWTUEMKLYAGTNQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethene Chemical compound BrC=CBr UWTUEMKLYAGTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- DGXMYSHVJMOWMA-CMDGGOBGSA-N ethyl 3-[(e)-3-anilino-3-oxoprop-1-enyl]-4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1 DGXMYSHVJMOWMA-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ONGVVYOIHPXURB-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-oxoethyl)-[2-(4-ethoxyphenyl)phenyl]-diphenylphosphanium chloride Chemical compound [Cl-].C(C)OC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)CC(=O)N ONGVVYOIHPXURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LORJLEXVRAHTFL-UHFFFAOYSA-N (2-anilino-2-oxoethyl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1NC(=O)C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LORJLEXVRAHTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- BDXZOJVMTJOAPS-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 BDXZOJVMTJOAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl cyclohexyl carbonate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)OC1CCCCC1 ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CDYKOUYRAOOTCV-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(Cl)=C(C(=O)O)NC2=C1 CDYKOUYRAOOTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKRBFNVEUNPJQQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethynyl)-4,6-dichloro-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C(C(O)=O)=C(C#CBr)C2=C1Cl SKRBFNVEUNPJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTLWFRINMXAUQZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-anilino-2-methyl-3-oxoprop-1-enyl)-4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1C=C(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1 QTLWFRINMXAUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZBNEZWCNKUOSM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-anilino-3-oxoprop-1-enyl)-4,6-dichloro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1C=CC(=O)NC1=CC=CC=C1 WZBNEZWCNKUOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWMNVMSKSYHEAW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-anilino-3-oxoprop-1-ynyl)-4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1C#CC(=O)NC1=CC=CC=C1 WWMNVMSKSYHEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQTWMMZCTTZVHH-MDZDMXLPSA-N 3-[(E)-3-anilino-3-oxoprop-1-enyl]-4,6-dichloro-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethyl)indole-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCC1(C(O)=O)N=C2C=C(Cl)C=C(Cl)C2=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1 HQTWMMZCTTZVHH-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VDWHUQDPOAEGNJ-AATRIKPKSA-N 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(2-hydroxyanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1O VDWHUQDPOAEGNJ-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- UGKRSAAXXZPTLK-VOTSOKGWSA-N 4,6-dichloro-3-[(e)-3-oxo-3-[n-(trifluoromethyl)anilino]prop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)N(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 UGKRSAAXXZPTLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISTHXAQULGVNRC-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1C(=C2C(=C(N(C2=CC1Cl)COCC[Si](C)(C)C)C(=O)O)C=O)Cl Chemical compound C(C)C=1C(=C2C(=C(N(C2=CC1Cl)COCC[Si](C)(C)C)C(=O)O)C=O)Cl ISTHXAQULGVNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(C1=C(C2)CC(*)CC1)=C2C(O)=O Chemical compound CC(C1=C(C2)CC(*)CC1)=C2C(O)=O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- AXJQPRYNEQDOTB-UHFFFAOYSA-N [Cl-].C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C=1C(=C(C=CC1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1)C(N)=O Chemical compound [Cl-].C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C=1C(=C(C=CC1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1)C(N)=O AXJQPRYNEQDOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQRBDWPSKAXQEI-UHFFFAOYSA-N [Cl-].CC1=C(C=CC(=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)CC(=O)N Chemical compound [Cl-].CC1=C(C=CC(=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)CC(=O)N MQRBDWPSKAXQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCFLSBXJDBJIRT-UHFFFAOYSA-N [Cl-].COC=1C=C(C=CC=1OC)C1=C(C=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)CC(=O)N Chemical compound [Cl-].COC=1C=C(C=CC=1OC)C1=C(C=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)CC(=O)N JCFLSBXJDBJIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMCPDPBAWMMJDN-UHFFFAOYSA-N [Cl-].FC1=C(C=CC(=C1)F)C1=C(C=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)CC(=O)N Chemical compound [Cl-].FC1=C(C=CC(=C1)F)C1=C(C=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)CC(=O)N XMCPDPBAWMMJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSKUGYLHCWCIGK-UHFFFAOYSA-N [Cl-].FC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C1=C(C=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)CC(=O)N Chemical compound [Cl-].FC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C1=C(C=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)CC(=O)N RSKUGYLHCWCIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRFBDVRXCNWRF-UHFFFAOYSA-N [Cl-].OC1=C(C=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)CC(=O)N Chemical compound [Cl-].OC1=C(C=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)CC(=O)N NPRFBDVRXCNWRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSJPZKUAOHLLQG-UHFFFAOYSA-N [Cl-].[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)CC(N)=O Chemical compound [Cl-].[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)CC(N)=O PSJPZKUAOHLLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NDSGXWATSIEHQC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-bromoethynyl)-4,6-dichloro-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C(C(=O)OCC)=C(C#CBr)C2=C1Cl NDSGXWATSIEHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXGIABJQLSFKHO-VAWYXSNFSA-N ethyl 3-[(e)-3-anilino-3-oxoprop-1-enyl]-4,6-dichloro-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indole-2-carboxylate Chemical compound C12=C(Cl)C=C(Cl)C=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C(C(=O)OCC)=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1 WXGIABJQLSFKHO-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- YLAHLUPONQVSOT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1Cl YLAHLUPONQVSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZKMIXUTICAPKV-GQCTYLIASA-N ethyl 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(2,4-difluoroanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F HZKMIXUTICAPKV-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- HUKRDWJLZJVPSL-GQCTYLIASA-N ethyl 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(2-fluoro-5-nitroanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F HUKRDWJLZJVPSL-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- IMBDRULRCQBFDB-BQYQJAHWSA-N ethyl 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(2-nitroanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IMBDRULRCQBFDB-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- QJFKMZYJGJBPNS-SOFGYWHQSA-N ethyl 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(3,4-dimethoxyanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 QJFKMZYJGJBPNS-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- VUKWFXAZLUCXPN-MDZDMXLPSA-N ethyl 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(4-ethoxyanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=C(OCC)C=C1 VUKWFXAZLUCXPN-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- KPWPSLWVUFHVFZ-SOFGYWHQSA-N ethyl 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(4-methoxy-2-methylanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=C(OC)C=C1C KPWPSLWVUFHVFZ-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- LYIROCYNJSUQSC-BQYQJAHWSA-N ethyl 4,6-dichloro-3-[(e)-3-oxo-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]prop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LYIROCYNJSUQSC-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- NFILHPVBZNKVNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dichloro-3-formyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(C=O)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 NFILHPVBZNKVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 208000015362 glutaric aciduria Diseases 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000464 lead oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHKAPCLENKAVMN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-anilino-3-oxoprop-1-ynyl)-4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1C#CC(=O)NC1=CC=CC=C1 OHKAPCLENKAVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N oxolead Chemical compound [Pb]=O YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNWSXIWHOSSPCO-UHFFFAOYSA-N rhodium(2+) Chemical compound [Rh+2] YNWSXIWHOSSPCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical compound [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Изобретение относится к производному индолу общей формулы (I)
или его физиологически приемлемой соли, или метаболически лабильному сложному эфиру, где R представляет хлор в положениях 4 и 6 индольного кольца, R2 представляет фенил, возможно замещенный одной или двумя группами, выбранными из фтора, трифторметила, низших алкила и алкокси, гидрокси и нитрогрупп, Х представляет NH. Способы получения указанных производных включают взаимодействие соответствующего индола, включающего карбоксизащитную группу и группу CR4O, где R4 водород, или С1-С4-алкил, с илидом фосфора формулы
(R5)3P=CH-COXR2 или (R7O)2 OP=CR6-COXR2,
где R5 - алкил или фенил; R6 - водород или С1-С4-алкил; R7 - C4-C4алкил, а X и R2 указаны выше. Полученные производные индола в качестве активного ингредиента входят в состав фармацевтической композиции, обладающей свойством антагониста аминокислот, возбуждающих NMDA рецепторный комплекс. 4 с. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.
или его физиологически приемлемой соли, или метаболически лабильному сложному эфиру, где R представляет хлор в положениях 4 и 6 индольного кольца, R2 представляет фенил, возможно замещенный одной или двумя группами, выбранными из фтора, трифторметила, низших алкила и алкокси, гидрокси и нитрогрупп, Х представляет NH. Способы получения указанных производных включают взаимодействие соответствующего индола, включающего карбоксизащитную группу и группу CR4O, где R4 водород, или С1-С4-алкил, с илидом фосфора формулы
(R5)3P=CH-COXR2 или (R7O)2 OP=CR6-COXR2,
где R5 - алкил или фенил; R6 - водород или С1-С4-алкил; R7 - C4-C4алкил, а X и R2 указаны выше. Полученные производные индола в качестве активного ингредиента входят в состав фармацевтической композиции, обладающей свойством антагониста аминокислот, возбуждающих NMDA рецепторный комплекс. 4 с. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным индола, к способам их получения, к фармацевтическим композициям их содержащим и к их использованию в медицине.
В частности оно относится к производным индола, которые являются сильными и специфическими антагонистами возбуждающих аминокислот.
Патент США N 4960786 раскрывает, что определенные известные 2-карбоксильные производные индола являются антагонистами возбуждающих аминокислот EP-A 0396124, также говорится о том, что определенные 2-карбоксильные производные индола обладают терапевтической эффективностью при лечении нарушений ЦНС (CNS), возникающих по причине нейротоксических повреждений или нейродегенеративных заболеваний. В EP-0394905 A2 раскрыты производные 2-карбоксииндола, обладающие аналогичной заявленным соединениям активностью и содержащие их фармкомпозиции.
В настоящее время обнаружена новая группа 2-карбоксииндол производных, которые обладают очень мощной и специфической антагонистической активностью в отношении нечувствительного к стрихнину участка (сайта) связывания глицина, локализованного на NMDA рецептором комплексе.
Таким образом, данное изобретение предлагает соединение формулы (I)
или соль, или метаболически лабильный сложный эфир, где R представляет группу, выбранную из: галоген, алкил, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, нитро, циано, SO2R1 или COR1, в которой R1 представляет гидрокси, метокси или амино;
m - нуль или целое число 1 или 2.
или соль, или метаболически лабильный сложный эфир, где R представляет группу, выбранную из: галоген, алкил, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, нитро, циано, SO2R1 или COR1, в которой R1 представляет гидрокси, метокси или амино;
m - нуль или целое число 1 или 2.
A представляет этинилгруппу или необязательно замещенный этинил, или циклопропильную группу;
X представляет -O- или NH;
R2 представляет арилгруппу и, когда X является атомом кислорода R2, может также представлять атом водорода или алкил группу.
X представляет -O- или NH;
R2 представляет арилгруппу и, когда X является атомом кислорода R2, может также представлять атом водорода или алкил группу.
Соединения, представленные формулой (I), могут существовать более чем в одной изомерной форме. Таким образом, когда группа A в соединениях формулы (I) представляет необязательно замещенный этенил или необязательно замещенную циклопропилгруппу, там могут существовать цис- и транс-изомеры и изобретение включает все такие изомеры и их смеси.
При использовании в медицине соли соединений формулы (I) должны быть физиологически приемлемыми для этого. Однако другие соли могут быть использованы для приготовления соединений формулы (I) или физиологически приемлемых их солей. Поэтому, если не оговорено особо, ссылки на соли включают как физиологически приемлемые соли, так и физиологически неприемлемые соли соединений формулы (I).
Подходящие физиологически приемлемые соли соединений изобретения включают основные соли присоединения и там, где они уместны, соли присоединения кислот.
Подходящие физиологически приемлемые основные соли присоединения соединений формулы (I) включают щелочной металл или соли щелочного металла, такие как соли натрия, калия, кальция, магния и аммония, образованные с аминокислотами (например лизин или аргинин) и органическими основными (например, прокаин, фенилбензиламин, этаноламин, диэтаноламин и N-метил глюкозамин).
Следует принять во внимание, что соединение формулы (I) может быть получено in vivo (в живом организме) путем метаболизма подходящего пролекарства. Такими пролекарствами могут быть, например, физиологически приемлемые метаболитически лабильные эфиры соединений общей формулы (I). Эти эфиры могут быть получены путем этерификации, например любых карбоксильных кислотных групп в исходном соединении общей формулы (I) с предварительной защитой, где уместно, любых других реакционноспособных групп, присутствующих в молекуле, и с последующим снятием защиты, если требуется. Примеры таких метаболитически неустойчивых эфиров включают C1-4 алкильные эфиры, например, метиловый или этиловый эфиры, замещенные или незамещенные аминоалкиловые эфиры (например, аминоэтиловый, 2-(N, N-диэтиламино) этиловый, или 2-(4-морфолино) этиловый эфиры) или ацилоксиалкильные эфиры, такие как ацилоксиметил ил 1-ацилоксиэтил, например: пивалоилоксиметил, 1-пивалоилокстиэтил, ацетоксиметил, 1-ацетоксиэтил, 1-метокси-1-метил-этилкарбонилоксиэтил, 1-бензилоксиэтил, изопропоксикарбонилоксиметил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил, циклогексилкарбонилоксиметил, 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый эфир, циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил, 1-(4-тетрагидропиранилоксикарбонилоксиэтил) или 1-(4-тетрагидропиранилкарбонилоксиэтил).
Предпочитаемые метаболитически лабильные эфиры соединений формулы (I) включают C1-4 алкиловые эфиры, более конкретно метиловый или этиловый, аминоалкиловые эфиры более конкретно 2-(4'-морфолино) этил, или ациклосиалкиловые эфиры, например ацетоксиметил, пивалоксиметил, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил или 1-(4-тетрагидропиранилоксикарбонилокси)этил.
Соединения формулы (I) и соли и метаболитически лабильные эфиры могут образовывать сольваты, например гидраты, и изобретение включает такие сольваты.
В соединениях формулы (I) группа R может быть в любом из четырех возможных положений на конденсированном бензольном кольце и, когда m равно 2, две R группы могут быть одинаковыми или различными.
Термин алкил в том понимании как он используется здесь как группа или часть группы относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью содержащей от 1 до 4 углеродных атомов. Примеры таких групп включают этил пропил, изопролпил, н-бутил, изобутил, вторичный бутил или третичный бутил.
Термин галоген относится к атому фтора, хлора или брома. Термин необязательно замещенный этенил означает этенилгруппу необязательно замещенную 1 или 2 алкильными группами, например метилгруппы, и включает как цис-, так и транс-конформации. Примеры таких групп включают этенил, 1 - метилэтенил, 2-метилэтенил и/или 1,2-диметилэтенил.
Термин необязательно замещенный циклопропил означает циклопропилгруппу необязательно замещенную 1, 2 или 3 алкилгруппами, например метилгруппы.
Для группы R2 термин арил означает необязательно замещенную фенильную группу, или 5 или 6 членную гетероарильную группу, в которой 5-членная гетероарильная группа содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, и 6 членная гетероарильная группа содержит 1 или 2 атома азота. Примеры подходящих гетероарильных групп включают фуранил, тиенил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиридинил и пиримидинил.
Термин замещенный фенил относится к фенильной группе, содержащей до трех заместителей выбранных из : галоген, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, циано, нитро, амино, SO2R1 или COR1, когда присутствует более одного заместителя, то заместители могут быть те же самые или различные.
Предпочтительным классом соединений формулы (I) являются те соединения, где R представляет хлор, m равно 1 или 2 и R находится в 4 и/или 6 позиции, и особенно m равно 2.
Когда A представляет необязательно замещенную этенилгруппу он предпочтительно находится в E конформации.
Когда группа R2 представляет замещенную фенильную группу, предпочтительно используется фенильная составляющая, замещенная одной или более группами, выбранными из : алкокси, алкил, амино, алкиламин, диалкиламин, фтор, хлоро, гидрокси, нитро, трифторометил или COR1, где R1 представляет собой гидрокси или метокси.
Предпочтительным классом соединений формулы (I) являются те соединения, где R2 представляет фенил или фенил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из : фтор, трифторометил, алкил, например метил или изопропил, гидрокси, алкокси или нитро или особенно R2 - фенил.
Кроме того, предпочтительным классом соединений формулы (I) являются соединения, где X представляет NH.
Предпочтительной группой соединений формулы (I) являются те соединения, в которых R - хлор и m равно 1 или более предпочтительно 2, X является NH или O и R2 - необязательно замещенная фенильная группа. Внутри этой группы наиболее предпочтительные соединения включают те, в которых X является NH.
Кроме того, предпочтительной группой соединений формулы (I) являются те соединения, в которых A представляет необязательно замещенную циклопропилгруппу или в частном случае этинилгруппу или замещенную этинилгруппу, такую как 1 - метилэтинил. Внутри этой группы особенно предпочтительные соединения включают те соединения, в которых X является NH, а R2 представляет необязательно замещенный фенил, и главным образом фенил.
Для соединений формулы (I), где A представляет незамещенную этенилгруппу, предпочтительные соединения данного изобретения включают те соединения, в которых X является NH, R2 представляет необязательно замещенный фенил и группа A находится в транс (E) конфигурации. Внутри этой предпочтительной группе соединений, особенно предпочтительные соединения включают те соединения, в которых R2 представляет фенильную группу замещенную одной или двумя группами, выбранными из: фтор, трифторометил, метил, изопропил, гидрокси, алкокси например метокси или этокси, или нитро.
Особенно предпочтительным соединением изобретения, в частности благодаря его мощному и селективному воздействию на стрихнин-нечувствительный сайт связывания глицина, в сочетании с очень выгодной биологической доступностью является (E) -3-[2-(фенилкарбамоил)этенил] -4,6, дихлороиндол-2-карбоновая кислота, физиологически приемлемые соли, метаболитически лабильные эфиры. Предпочтительные соли этого соединения включают соль калия и особенно соль натрия. Предпочтительно метаболические лабильные эфиры этого соединения включают этиловый и 2-(4-мерфолино) этиловый эфиры.
Кроме того, наиболее предпочтительные соединения включают:
3-[2-(фенилкарбамоил)этинил] -4,6-дихлороиндол-2-карбоновая кислота, ее физиологически приемлемые соли и метаболически лабильыне эфиры;
3-[2-(фенилкарбамоил)пропенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоновая кислота, ее физиологически приемлемые соли и метаболитически лабильные эфиры;
Другие наиболее предпочтительные соединения включают:
(E)-3-[2-(4-этоксифенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлороиндол-2- карбоновая кислота;
(E)-3-[2-(2-гидрокси-5-нитрофенилкарбамоил)этенил)] -4,6- дихлороиндол-2-карбоновая кислота;
(E)-3-[2-(2-метил-4-метоксифенилкарбамоил)этенил)] -4,6-дихлороиндол- 2-карбоновая кислота;
(E)-3-[2-(2-изопропилфенилкарбамоил)этенил)] -4,6-дихлороиндол-2- карбоновая кислота;
(E)-3-[2-(2,4-дифторофенилкарбамоил)этенил)] -4,6-дихлороиндол-2- карбоновая кислота;
(E)-3-[2-(3,4-диметоксифенилкарбамоил)этенил)] -4,6-дихлороиндол-2- карбоновая кислота;
и их физиологически приемлемые соли, например соли натрия или калия, и метаболитически лабильные эфиры.
3-[2-(фенилкарбамоил)этинил] -4,6-дихлороиндол-2-карбоновая кислота, ее физиологически приемлемые соли и метаболически лабильыне эфиры;
3-[2-(фенилкарбамоил)пропенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоновая кислота, ее физиологически приемлемые соли и метаболитически лабильные эфиры;
Другие наиболее предпочтительные соединения включают:
(E)-3-[2-(4-этоксифенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлороиндол-2- карбоновая кислота;
(E)-3-[2-(2-гидрокси-5-нитрофенилкарбамоил)этенил)] -4,6- дихлороиндол-2-карбоновая кислота;
(E)-3-[2-(2-метил-4-метоксифенилкарбамоил)этенил)] -4,6-дихлороиндол- 2-карбоновая кислота;
(E)-3-[2-(2-изопропилфенилкарбамоил)этенил)] -4,6-дихлороиндол-2- карбоновая кислота;
(E)-3-[2-(2,4-дифторофенилкарбамоил)этенил)] -4,6-дихлороиндол-2- карбоновая кислота;
(E)-3-[2-(3,4-диметоксифенилкарбамоил)этенил)] -4,6-дихлороиндол-2- карбоновая кислота;
и их физиологически приемлемые соли, например соли натрия или калия, и метаболитически лабильные эфиры.
Соединения формулы (I) и/или физиологически приемлемые их соли являются антагонистами возбуждающих аминокислот. Более конкретно, они являются мощными антагонистами в отношении стрихнин - нечувствительного сайта связывания глицина с NMDA рецепторным комплексом. Как таковые они являются мощными антагонистами NMDA рецепторного комплекса. Кроме того, соединения изобретения обнаруживают благоприятный профиль активности, включающий хорошую биологическую доступность. Поэтому эти соединения являются полезными в лечении или профилактике нейротоксических повреждений или нейродегенеративных заболеваний. Так, соединения являются полезными для лечения нейротоксических травм, за которыми следуют церебральный приступ, тромбоэмболитический приступ, геморрагический приступ, церебральная ишемия, церебральный вазоспазм, типогликемия, анаэзия, гипоксия, аноксия, остановка сердца при перинатальной асфиксии. Соединения являются полезными в лечении хронических нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Huntingdon'a, Альцгеймера - пресенильное слабоумие, боковой амиотрофический склероз, разновидность Глутаровой ацидемии, деменция множественного инфаркта, состояние эпилепсии, травмы при контузиях (например, повреждение спинного мозга), вирусные инфекции, вызывающие нейродегенерацию (например, СПИД, энцефалопатия), синдром Дауна, эпилепсия, шизофрения, депрессия, страх, боль, нейрогенный мочевой пузырь, нарушения раздраженного мочевого пузыря, лекарственная зависимость, включающие аутизм симптомы от алкоголя, кокаина, наркотиков, никотина, бензодиазепина.
Мощное и селективное воздействие соединения изобретения на стрихнин-нечувствительный сайт связывания глицина, находящийся на NMDA рецепторном комплексе, легко может быть определено использованием обычных методик испытания.
Так, способность связываться с участком стрихнин-нечувствительного связывания глицина было определено использованием методики Kishimoto et al., J. Neurochem. 1981, 37, 1015 - 1024. Селективность воздействия соединений изобретения на стрихнин-нечувствительный сайт связывания глицина была подтверждена изучениями на других известных ионотропных возбуждающих аминокислотных рецепторах. Так, найдено, что соединение изобретения обнаруживает небольшое сродство или отсутствие его к рецептору кокаиновой кислоты (кокаинат) L-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты (АМРА) рецептору или к сайту связывания NMDA.
Использованием методики Chiamulera C. et al., Psychopharmacology (1990) 102, 551-552 найдено также, что соединения изобретения ингибируют NMDA индуцируемые конвульсии (cyдороги) у мышей.
Нейрозащитное действие соединений изобретения также продемонстрировано на препарате окклюзии средней церебральной артерии на мышах использованием методики, описанной Chiamulera C. et al., European Journal of Pharmacology, 216 (1992), 335-336.
Соединение было активным, когда вводилось в предишемическом либо постишемическом состоянии.
Следовательно, изобретение предусматривает применение соединения формулы (I) и/или физиологически приемлемой соли или метаболитически лабильного эфира для употребления в терапии и, в частности, использования в качестве лекарственного препарата для противодействия влияниям возбуждающих аминокислот на NMDA рецепторный комплекс.
Изобретение также предусматривает использование соединения формулы (I) и/или физиологически приемлемой соли или метаболически лабильного эфира для производства лекарственного препарата для противодействия влияниям возбуждающих аминокислот на NMDA рецепторный комплекс.
Согласно следующему аспекту изобретение также предусматривает способ противодействия влияниям возбуждающих амино кислот на NMDA рецепторный комплекс, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту антагонистического количества соединения формулы (I) и/или физиологически приемлемой соли или метаболически лабильного эфира.
Специалистам в данной области техники будет понятен факт, что приведенная здесь рекомендация по лечению распространяется как на профилактику, так и на лечение установленных заболеваний или симптомов.
Кроме того, следует обратить внимание на то, что количество соединения изобретения, требующееся для применения в лечении, будет изменяться с характером предполагаемого способа введения лекарства, возрастом и состоянием пациента и будет в конечном счете на усмотрении врача.
В общем однако дозы, применяемые для лечения взрослого человека находятся обычно в интервале от 2 до 800 мг на день в зависимости от способа введения.
Так, ежедневная доза для парентерального введения обычно находится в интервале 20-100 мг, предпочтительно 60-80 мг на день. Для орального введения ежедневная доза будет обычно в пределах 200-800 мг, например 400-600 мг в день. Желаемая доза обычно может быть представлена единичной дозой или разделенными дозами, вводимыми с соответствующими интервалами, например как две, три, четыре или более поддоз в день.
Хотя возможно, что для использования в терапии соединение данного изобретения может назначаться в виде сырого химического вещества, предпочтительно давать активный ингредиент в виде фармацевтического состава.
Изобретение, таким образом, предлагает к тому же фармацевтический состав включающий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или метаболически лабильный эфир вместе с одним или более фармацевтически приемлемым носителей, и, необязательно, с другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель (ли) должен быть "приемлемым" в том смысле, что является совместимым с другими ингредиентами и не разрушительным по отношению к реципиенту.
Композиции изобретения включают композиции, составленные главным образом в форме для орального, трансбуккального, парентерального, путем ингаляции или инсуффляции, имплантатного или ректального введения. Предпочтительно парентеральное введение.
Таблетки и капсулы для орального введения могут содержать обычные наполнители, такие как связывающие агенты, например сироп, сок акации, желатин, сорбитол, трагакант, растительный клей крахмала или поливинилпирролидон; наполнители, например: лактоза, сахар, микрокристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал, фосфат кальция или сорбитол; смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, полиэтилен гликоль или двуокись кремния, дезинтеграторы, например картофельный крахмал или крахмальный гликолят натрия, или увлажняющие агенты, такие как лаурил сульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочками согласно хорошо известным в технике методикам. Оральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, эмульсионных растворов, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для составленная перед использованием с водой или другим подходящим растворителем.
Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбитол сироп, метил целлюлоза, глюкоза/ сахарный сироп, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметил целлюлоза, гель стеарата алюминия или гидрированные съедобные жиры; эмульгирующие агенты, например лецитин, сорбитан моноолеат или сок акации; неводные растворители, которые могут включать пригодные в пищу масла, например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масличные эфиры, пропилен гликоль или этиловый спирт; и консерванты, например метил или пропил п-гидроксибензоаты или аскорбиновая кислота. Композиции могут быть составлены в виде суппозиториев, например содержащих обычные суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды.
Для трансбуккального введения композиции можно изготовлять в форме таблеток или лепешек составленных обычным способом.
Согласно изобретению композиция может быть составлена для парентерального введения путем инъекции или непрерывного вливания. Составы для инъекции могут быть представлены в форме единичной дозы в ампулах или в контейнерах с множественной дозой с добавлением консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензия, растворы или эмульсии в масляных или водных растворителях, и могут содержать формующие агенты, такие как суспендирующий, стабилизирующий и/или диспергирующий агенты. Или иначе активный ингредиент может быть в форме порошка для составления с подходящим растворителем, например стерильная, пироген-свободная вода, перед использованием.
Для введения путем ингаляции соединения согласно изобретению обычно поставляют в форме упаковок под давлением, обеспечивающих аэрозольное распыление, с использованием подходящего пропеллента, такого как дихлородифторометан, трихлорофторометан, дихлоротетрафтороэтан, двуокись углерода или другой подходящий пропеллент, такой как дихлородифторометан, трихлорофторометан, дихлоротетрафтороэтан, двуокись углерода или другой пригодный газ, или из пульверизатора. В случае аэрозоля под давлением для отпуска дозирующего количества единица дозирования может определяться по выделяемому объему.
Напротив, для введения путем ингаляции или инсуффляции соединения согласно изобретению могут быть взяты в форме сухой порошкообразной композиции, например порошкообразная смесь соединения и подходящего носителя, такого как лактоза или крахмал. Порошкообразная композиция может быть представлена в форме единичной дозы, например капсулы или гильзы, покрытых, например, желатиновой или пузырьковой оболочками, из которых порошок может вводиться с помощью ингалятора или инсуффлятора.
Композиция согласно изобретению может также быть составлена как препарат для депонирования. Такие составы длительного действия могут вводиться путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, соединения изобретения могут быть составлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или использоваться в виде умеренно растворимых производных, например в виде умеренно растворимой соли.
Согласно изобретению композиции могут содержать между 0,1-99% активного ингредиента, целесообразно 30-95% для таблеток и капсул и 3-50% для жидких препаратов.
Соединения общей формулы (I) и их соли могут быть приготовлены обычными методами описанными в общих чертах в дальнейшем. В следующем далее описании группы R, R1 и R2 являются такими, как определено для соединения формулы (I), если не оговорено особо.
Соединения формулы (I), в которых A представляет необязательно замещенную этенилгруппу могут быть приготовлены из соединения (II), в котором R, m и n имеют приведенные выше значения, R3 представляет карбоксилзащитную группу и R4 является атомом водорода или C1-4 алкилгруппой.
путем взаимодействия с соответствующим илидом фосфор способным превращать группу CR4O в группу ACOXR2, где X и R2 имеют те же значения, что определены выше для формулы (I) с последующим, где это необходимо или желательно, удалением карбоксил защитной группы.
Подходящие карбоксилзащитные группы включают аллил, алкил, трихлороалкил, триалкилсилалкил или арилметилгруппы такие как бензил, нитробензил или тритил. В одном воплощении данного способа реакция может проводиться использованием илида фосфора формулы (III)
(R5)3P = CHCOXR2 (III),
где R5 представляет алкил- или фенилгруппу, и X и R3 имеют указанные выше значения.
(R5)3P = CHCOXR2 (III),
где R5 представляет алкил- или фенилгруппу, и X и R3 имеют указанные выше значения.
Реакция проводится в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, или простом эфире таком как 1,4-диоксан, и предпочтительно, нагреванием, например, до 40-12oC.
В другом воплощении способа реакция проводится использованием фосфорилида формулы (IV).
R7 представляет C1-4 алкил;
X и R3 имеют определенные выше значения.
X и R3 имеют определенные выше значения.
Реакцию проводят в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, и необязательно при нагревании.
Соединения формулы (I), где A представляет необязательно замещенную циклопропилгруппу, могут быть приготовлены обработкой олефина (V)
где R, R3, R4, R6 имеют определенные выше значения и R8 является атомом водорода или C1-4 алкилгруппой, диазопроизводным (VI), где группы X и R2 - такие как определено выше, с последующим, где это необходимо или желательно, удалением карбоксилзащитной группы.
где R, R3, R4, R6 имеют определенные выше значения и R8 является атомом водорода или C1-4 алкилгруппой, диазопроизводным (VI), где группы X и R2 - такие как определено выше, с последующим, где это необходимо или желательно, удалением карбоксилзащитной группы.
Реакция проводится в растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, и в присутствии родий (II) катализатора, такого как ацетат или пивалат родия.
Соединения формулы (I), где A представляет этинилгруппу, могут быть приготовлены взаимодействием алкина формулы (VII)
где R, m, X и R2 имеют значения, определенные в формуле (I),
R9 представляет группу (CH3)3 SiCH2CH2OCH2-
с хлористоводородной кислотой в этаноле, с последующим взаимодействием с подходящим основанием, таким как гидроокись лития.
где R, m, X и R2 имеют значения, определенные в формуле (I),
R9 представляет группу (CH3)3 SiCH2CH2OCH2-
с хлористоводородной кислотой в этаноле, с последующим взаимодействием с подходящим основанием, таким как гидроокись лития.
Соединения формулы (I) или их защищенные производные могут быть превращены в другие соединения изобретения.
Таким образом, соединения формулы (I), в которых A представляет незамещенную этенилгруппу с цис-конфигурацией могут быть приготовлены из соответствующего соединения формулы (I), где A представляет этинил, путем восстановления с использованием водорода и палладия на носителе карбонат кальция/окись свинца в качестве катализатора.
Соединения формулы (I), в которых A представляет необязательно замещенную циклопропилгруппу, могут быть приготовлены взаимодействием соединения формулы (I), где A является необязательно замещенной этенилгруппой, или его защищенного производного, например простого эфира с диазометаном в присутствии ацетата палладия, с последующим, где необходимо или желательно, удалением любой защитной группы.
Реакция проводится в апротонном растворителе, например дихлорометан и/или диэтиловый эфир, и предпочтительно при температуре в интервале 0-20oC.
В любой из приведенных выше реакций карбоксилзащитная группа R3 может быть удалена по обычным методикам известным для удаления таких групп. Так, группа R3 может быть удалена гидролизом с использованием гидроокиси щелочного металла например гидроокиси лития в растворителе таком как этанол, с последующим добавлением там, где это желательно или необходимо, подходящей кислоты, например хлористоводородной кислоты, для получения соответствующей свободной карбоновой кислоты.
Физиологически приемлемые соли соединения формулы (I) могут быть приготовлены обработкой кислоты соответствующим основанием, например гидроокисью щелочного или щелочноземельного металла, в соответствующем растворителе, таком как алканол например метанол.
Метаболически лабильные эфиры соединений формулы (I) могут быть приготовлены путем этерификации карбоксильной кислотной группы или соли или путем трансэтерификации использованием обычных методик. Так, например, ацилоксиалкил эфиры могут быть приготовлены взаимодействием свободной карбоновой кислоты или соли с соответствующим ацилоксиалкил галогенидом в подходящем растворителе, таком как диметилформамид. Для этерификации свободной карбоксильной группы эта реакция предпочтительно проводится в присутствии галогенида четвертичного аммония такого как тетрабутиламмоний хлорид или бензилтриэтиламмоний хлорид.
Аминоалкиловые эфиры могут быть приготовлены путем трансэтерификации соответствующего алкилового эфира, например метилового или этилового эфира, путем взаимодействия с соответствующим аминоалканолом при повышенной температуре, например 5-150oC.
Соединения формулы (II), в которых R3 представляет карбоксил защитную группу, R4 - водород, могут быть приготовлены обработкой соответствующего индола (VIII)
где R и m - также, как определено для формулы (I) N-метилформанилидом и оксихлоридом фосфора в растворителе, таком как 1,2-дихлороэтан.
где R и m - также, как определено для формулы (I) N-метилформанилидом и оксихлоридом фосфора в растворителе, таком как 1,2-дихлороэтан.
Соединения формулы (II), в которых R3 является карбоксил защитной группой, R4 представляет алкил и n равно нулю, могут быть приготовлены обработкой индола (VIII) амидом (CH3)2NCOR4 и фосфор оксихлоридом в подходящем растворителе.
Соединения формулы (V) могут быть приготовлены обработкой соответствующего соединения формулы (II) реагентом, способным ввести группу CR4 = CR6R8.
Так, взаимодействие соединения формулы (II) с трифенилфосфин производным Ph3P+CH2R6Br- в присутствии подходящего основания, такого как бутил литий, в апротонном растворителе даст соответствующее соединение формулы (V), в котором R8 является водородом.
Соединения формулы (V), в котором R4 представляет водород и R6 и R8 независимо представляют C1-4 алкил, могут быть приготовлены обработкой соединения формулы (II), где R4 представляет водород, дважды замещенный R6R8-C-P+Ph3 в подходящем растворителе таком как N,N-диметилформамид. Предпочтительно дважды замещенный приготавливают на месте путем обработки триметилсилил производного (CH3)3SiCR6R8P+Ph3Y-, где Y является анионом, фторидом цезия. Триметилсилил производное может быть приготовлено методом Bestmann and Bomhard, Angew. Chem, Int. Ed. Eng. 21 (1982) N 7 pages 545-546.
Соединения формулы (V),где R4, R6 и R8 каждый представляет алкилгруппу могут быть приготовлены из соответствующего соединения формулы (II) путем взаимодействия с фенилсульфонатом (PhSO2CHR6R8). Реакция может быть проведена с использованием обычной реакционной методики, описанной Julia and Paris Tetrahedron Letters N 49, 4833-4836 1973.
Соединения формулы (VII) могут быть приготовлены взаимодействием бромозамещенной кислоты (IX)
с соответствующим изоцианатом R2NCСО или хлороформиатом R2OCOCl в присутствии подходящего основания, такого как т-бутил лития, и в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим взаимодействием сырого реакционного продукта с триметилсилилдиаземетаном ((CH3)3SiCHN2). Бромозамещенная (IX) кислота может быть приготовлена из индола (II), где R4 представляет водород по следующей реакционной последовательности.
с соответствующим изоцианатом R2NCСО или хлороформиатом R2OCOCl в присутствии подходящего основания, такого как т-бутил лития, и в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим взаимодействием сырого реакционного продукта с триметилсилилдиаземетаном ((CH3)3SiCHN2). Бромозамещенная (IX) кислота может быть приготовлена из индола (II), где R4 представляет водород по следующей реакционной последовательности.
Соединения формулы (IX) могут быть приготовлены щелочным гидролизом соответствующего эфира (X). Эфир (X) может быть приготовлен из соответствующего дибромофена (XI) путем взаимодействия с подходящим основанием, таким как литий бис-триметилсилиламид, в растворителе, таком как простой эфир, например тетрагидрофуран. Дибромоэтен (XI) может быть приготовлен из соответствующего альдегида (XII) взаимодействием с трифенилфосфином и четырехбромистым углеродом в растворителе, таком как дихлорметан.
N-защищенный индол (XII) может быть приготовлен из индола (II, R4=H) взаимодействием с триметилсилилэтоксиметилхлоридом в присутствии основания, такого как натрий бис-триметилсилиламид, в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид.
Индолы формулы (VIII) либо являются известными соединениями, либо могут быть приготовлены по методикам, аналогичным тем, что описаны для известных соединений.
Для того, чтобы изобретение было более детально понято, только в качестве иллюстрации приводятся следующие примеры.
Для промежуточных соединений и примеров, если не оговорено особо, температуры плавления (m.p.) определены на приборе для определения температуры плавления Gallenkamp и не корректировались. Все температуры, относящиеся к oC и к спектру, измерены на приборе FI-IR. Спектр ПМР (1H-ЯМР) записан при 300 МГц, химические сдвиги представлены в ppm (м.д.) нижней области (d) относительно Me4Si, используемого в качестве внутреннего стандарта и интерпретируются как синглеты (S), дублеты (d), двойные дублеты (dd), триплеты (t), квартеры (g) или мультиплеты (m). Колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле (Merck AG Darmstadt, Germany). В тексте использованы следующие обозначения: EA = этилацетат, CH = циклогексан, CM = дихлорметан, ДВИ = 1,8 диазабицикло [5.4.0] ундек-7-ен. DMF = NM - диметилформамид THF = тетрагидрофуран, LiOH. H2O = моногидрат гидроокиси лития. TlC относится к тонкослойной хроматографии на пластинах из силикагеля. Раствор сушили над безводным сульфатом натрия.
Промежуточный продукт 1
Этил 4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
К раствору этил пирувата (2,05 мл) в абсолютном этаноле (38 мл) медленно при энергичном перемешивании добавили концентрированную серную кислоту (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали при 23oC в течение 10 минут, затем добавили порциями 3,5-дихлорфенилгидразин гидрохлорида (4 г). Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 часов, охладили до 23oC, вылили в холодную воду (500 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3 • 300 мл). Органические соли отделили и высушили. Растворитель упарили при пониженном давлении для получения этилового эфира 2-(3,5-дихлорфенилгидразон) пропионовой кислоты в виде желтого твердого продукта (5 г, tlс DCM, Rf = 0,79, 0,47) в E и Z изомерной смеси. Твердый продукт добавили при перемешивании к полифосфорной кислоте (20 г) и смесь нагревали до 45oC в течение 20 минут для получения бурого продукта, который кристаллизовали из 95% этанола (300 мл) для получения названного в заглавии соединения в виде желтовато-бурого твердого продукта (3,3 г m.p. 180oC; Tlc DCM, Rf = 0,54) IR (CDCl3) Vmax(cm-1) 3440 (NH), 1772-1709 (C=0).
Этил 4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
К раствору этил пирувата (2,05 мл) в абсолютном этаноле (38 мл) медленно при энергичном перемешивании добавили концентрированную серную кислоту (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали при 23oC в течение 10 минут, затем добавили порциями 3,5-дихлорфенилгидразин гидрохлорида (4 г). Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 часов, охладили до 23oC, вылили в холодную воду (500 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3 • 300 мл). Органические соли отделили и высушили. Растворитель упарили при пониженном давлении для получения этилового эфира 2-(3,5-дихлорфенилгидразон) пропионовой кислоты в виде желтого твердого продукта (5 г, tlс DCM, Rf = 0,79, 0,47) в E и Z изомерной смеси. Твердый продукт добавили при перемешивании к полифосфорной кислоте (20 г) и смесь нагревали до 45oC в течение 20 минут для получения бурого продукта, который кристаллизовали из 95% этанола (300 мл) для получения названного в заглавии соединения в виде желтовато-бурого твердого продукта (3,3 г m.p. 180oC; Tlc DCM, Rf = 0,54) IR (CDCl3) Vmax(cm-1) 3440 (NH), 1772-1709 (C=0).
Промежуточный продукт 2
Этил 3-формил-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
Раствор N-метил форманилида (5,19 г) и фосфор оксихлорида (5,53 г) перемешивали при 23oC в течение 15 минут. Добавили 1,2 - дихлорэтан (60 мл) и промежуточный продукт 1 (6 г) и образовавшуюся суспензию перемешивали при 80oC в течение 6 часов. Реакционную смесь вылили в 50% водный раствор ацетата натрия (300 мл) для получения путем фильтрации названного в заглавии соединения в виде желтого твердого продукта (4,1 г tlc EA/CH; 4/6; Rf = 0,4).
Этил 3-формил-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
Раствор N-метил форманилида (5,19 г) и фосфор оксихлорида (5,53 г) перемешивали при 23oC в течение 15 минут. Добавили 1,2 - дихлорэтан (60 мл) и промежуточный продукт 1 (6 г) и образовавшуюся суспензию перемешивали при 80oC в течение 6 часов. Реакционную смесь вылили в 50% водный раствор ацетата натрия (300 мл) для получения путем фильтрации названного в заглавии соединения в виде желтого твердого продукта (4,1 г tlc EA/CH; 4/6; Rf = 0,4).
Промежуточный продукт 3
Этил-3-формил-1-(2-триметилсилил-этоксиметил)-4,6-дихлороиндол- 2-карбоксиловая кислота
К охлажденному раствору промежуточного продукта (2) (700 мг) в сухом DMF (20 мл) при 0oC добавили литий бис-триметилсилиламид (3,7 мл), 1M раствор) в THF.
Этил-3-формил-1-(2-триметилсилил-этоксиметил)-4,6-дихлороиндол- 2-карбоксиловая кислота
К охлажденному раствору промежуточного продукта (2) (700 мг) в сухом DMF (20 мл) при 0oC добавили литий бис-триметилсилиламид (3,7 мл), 1M раствор) в THF.
Смесь перемешивали в течение 15 минут при 0oC, затем добавили три-метилсилилэтоксиметил хлорид (0,817 г). Спустя один час полученную смесь вылили в воду (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 • 20 мл). Объединенные органические слои высушили и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией на силикагеле с целью получения названного в заглавии соединения (950 мг) в виде палево-желтого твердого продукта.
Rf = 0,3 EA/CH; 1.9
Промежуточный продукт 4
Этил 3-(2,2-дибромовинил)-1-(триметилсилил-этокси-метил)-4,6- дихлороиндо-2-карбоксилат
Промежуточный продукт 3 (300 мг) растворили в сухом дихлорметане (7 мл) и раствор охладили до -15oC в бане лед/соль. Затем добавили трифенилфосфин (1,14 г) и четырехбромистый углерод (719 мл) и образовавшийся раствор перемешивали в течение 1,5 часа, пока температура постепенно повышалась до 0oC. Затем добавили насыщенный NH4Cl (20 мл), разделили две фазы и водную фазу экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенную органическую фазу высушили, сконцентрировали и полученный остаток пропустили через слой силикагеля (CH/EA : 9/1) для получения названного в заглавии соединения (390 мг) в виде желтого масла. Rf= 0,62 CH/EA : 9/1
Промежуточный продукт 5
Этил-3-бромоэтинил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-4,6- дихлориндол-2-карбоксилат
Промежуточный продукт 4 растворили в сухом (50 мл) и раствор охладили до 0oC на бане лед/вода. Из шприца медленно добавили литий бис-триметилсилиламид (7,6 мл, 1,0 M раствор в THF), смесь перемешивали при 0oC 30 минут и затем остановили реакцию при смешении с холодным насыщенным NH4Cl (20 мл). Добавили этилацетат, две фазы разделили и органический слой промыли 1н. соляной кислотой, высушили и сконцентрировали для полного высушивания. Сырой продукт очистили колоночной хроматографией до получения названного в заглавии соединения (2,9 г) в виде желтого масла.
Промежуточный продукт 4
Этил 3-(2,2-дибромовинил)-1-(триметилсилил-этокси-метил)-4,6- дихлороиндо-2-карбоксилат
Промежуточный продукт 3 (300 мг) растворили в сухом дихлорметане (7 мл) и раствор охладили до -15oC в бане лед/соль. Затем добавили трифенилфосфин (1,14 г) и четырехбромистый углерод (719 мл) и образовавшийся раствор перемешивали в течение 1,5 часа, пока температура постепенно повышалась до 0oC. Затем добавили насыщенный NH4Cl (20 мл), разделили две фазы и водную фазу экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенную органическую фазу высушили, сконцентрировали и полученный остаток пропустили через слой силикагеля (CH/EA : 9/1) для получения названного в заглавии соединения (390 мг) в виде желтого масла. Rf= 0,62 CH/EA : 9/1
Промежуточный продукт 5
Этил-3-бромоэтинил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-4,6- дихлориндол-2-карбоксилат
Промежуточный продукт 4 растворили в сухом (50 мл) и раствор охладили до 0oC на бане лед/вода. Из шприца медленно добавили литий бис-триметилсилиламид (7,6 мл, 1,0 M раствор в THF), смесь перемешивали при 0oC 30 минут и затем остановили реакцию при смешении с холодным насыщенным NH4Cl (20 мл). Добавили этилацетат, две фазы разделили и органический слой промыли 1н. соляной кислотой, высушили и сконцентрировали для полного высушивания. Сырой продукт очистили колоночной хроматографией до получения названного в заглавии соединения (2,9 г) в виде желтого масла.
Rf = 0,35 CH/EA : 95/5.
Промежуточный продукт 6
3-Бромоэтинил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-4,6-дихлороиндол-2- карбоновая кислота
Промежуточный продукт 5(2,9 г) растворили в 95% этанола (40 мл), затем добавили LiOH • H2O и раствор перемешивали в течение ночи при 80oC. Реакционную смесь сконцентрировали затем досуха и образовавшийся остаток промыли 1н. HCl. После фильтрации полученный твердый продукт промыли водой и высушили над P2O5 для получения названного в заглавии соединения (2,6 г) в виде белого твердого продукта.
3-Бромоэтинил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-4,6-дихлороиндол-2- карбоновая кислота
Промежуточный продукт 5(2,9 г) растворили в 95% этанола (40 мл), затем добавили LiOH • H2O и раствор перемешивали в течение ночи при 80oC. Реакционную смесь сконцентрировали затем досуха и образовавшийся остаток промыли 1н. HCl. После фильтрации полученный твердый продукт промыли водой и высушили над P2O5 для получения названного в заглавии соединения (2,6 г) в виде белого твердого продукта.
ИК (Нуйол) Vmax (см-1) 1676 (C = 0), 1600 (C=C)
1H-NMR (ДМСО) 14,00 (S), 7,90 (d), 7,38 (d), 5,92 (S), 3,41 (t), 0,76 (t), -0,13 (S).
1H-NMR (ДМСО) 14,00 (S), 7,90 (d), 7,38 (d), 5,92 (S), 3,41 (t), 0,76 (t), -0,13 (S).
Промежуточный продукт 7
Метил-3-фенилкарбамоилэтинил-1-(2-триметилсилилэтокси- метил)-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
Промежуточный продукт 6 (454 г) растворили в сухом THF (15 мл) и раствор охладили до -78oC. Медленно добавили раствор т-бутил-лития (1,3 мл, 1,7M в гексане) и реакционную смесь перемешивали 2 часа. Затем добавили фенилизоцианат (0,12 мл) и смесь постепенно нагрели до комнатной температуры и перемешивали 3 часа. Реакцию остановили добавлением холодного насыщенного NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли 1н. HCl, водой и раствором соли, высушили и сконцентрировали досуха. Сырой продукт солюбилизовали затем в дихлорметане (8 мл) и метаноле (2 мл) и обработали при комнатной температуре Me3SiCHN2 (1,2 мл, 1,0 M раствор в гексане). После перемешивания в течение 30 мин раствор сконцентрировали досуха и сырой продукт очистили мгновенной хроматографией (CH/EA : 85/5) для получения названного в заглавии соединения (230 мг) в виде твердого желтого продукта.
Метил-3-фенилкарбамоилэтинил-1-(2-триметилсилилэтокси- метил)-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
Промежуточный продукт 6 (454 г) растворили в сухом THF (15 мл) и раствор охладили до -78oC. Медленно добавили раствор т-бутил-лития (1,3 мл, 1,7M в гексане) и реакционную смесь перемешивали 2 часа. Затем добавили фенилизоцианат (0,12 мл) и смесь постепенно нагрели до комнатной температуры и перемешивали 3 часа. Реакцию остановили добавлением холодного насыщенного NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли 1н. HCl, водой и раствором соли, высушили и сконцентрировали досуха. Сырой продукт солюбилизовали затем в дихлорметане (8 мл) и метаноле (2 мл) и обработали при комнатной температуре Me3SiCHN2 (1,2 мл, 1,0 M раствор в гексане). После перемешивания в течение 30 мин раствор сконцентрировали досуха и сырой продукт очистили мгновенной хроматографией (CH/EA : 85/5) для получения названного в заглавии соединения (230 мг) в виде твердого желтого продукта.
Промежуточный продукт 8
(E)-Этил 3-[2-(фенилкарбамоил)этенил]-1-(2-триметил силилэтоксиметил)-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
К охлажденному (0oC) раствору (E)-этил-3-2-(фенилкарбамоил) этенил-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилата (300 мг) в сухом DMF (25 мл) добавили по каплям раствор натрий бис-(триметилсилил) амида (1M; 0,0814 мл). Образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем охладили до 0oC. Добавляли триметилсилилэтоксиметилхлорид (185 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре.
(E)-Этил 3-[2-(фенилкарбамоил)этенил]-1-(2-триметил силилэтоксиметил)-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
К охлажденному (0oC) раствору (E)-этил-3-2-(фенилкарбамоил) этенил-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилата (300 мг) в сухом DMF (25 мл) добавили по каплям раствор натрий бис-(триметилсилил) амида (1M; 0,0814 мл). Образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем охладили до 0oC. Добавляли триметилсилилэтоксиметилхлорид (185 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре.
Образовавшийся раствор вылили в H2 O (20 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (15 млх3). Органические слои высушили, сконцентрировали при пониженном давлении и продукт выделили хроматографией на силикагеле (CH/EA : 83/15) получив названное в заглавии соединение (311 мг)
Rf = 0,35 CH/EA : 85/15
Промежуточный продукт 9
Этил-3-[(2-фенилкарбамоил)-пропенил] -1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-4,6 -дихлороиндол-2-карбоксилат
P, P-Диэтил-2-фосфоно-пропананилид (644 мг) растворили в безводном DMF (10 мл) и образовавшийся раствор охладили до 0oC и обработали Lin(Me3Si)2 (2,3 мл 1,0 M раствора в THF) в течение 1,5 часов. К этой смеси добавили промежуточный продукт 3 (784 мг), отдельно растворенный в сухом DMF (8 мл) и перемешивание продолжали в течение всей ночи. Реакцию остановили, вылив реакционную смесь в 50 мл охлажденного насыщенного NH4Cl:
водную фазу экстрагировали затем этилацетатом и органический слой промыли 1 н. соляной кислотой, водой и физиологическим раствором, высушили, отфильтровали и сконцентрировали. Окончательная очистка колоночной хроматографией дала названное в заглавии соединение (660 мг) в виде не совсем белого твердого продукта. Rf = 0,35 CH/EA 8,5/1,5.
Rf = 0,35 CH/EA : 85/15
Промежуточный продукт 9
Этил-3-[(2-фенилкарбамоил)-пропенил] -1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-4,6 -дихлороиндол-2-карбоксилат
P, P-Диэтил-2-фосфоно-пропананилид (644 мг) растворили в безводном DMF (10 мл) и образовавшийся раствор охладили до 0oC и обработали Lin(Me3Si)2 (2,3 мл 1,0 M раствора в THF) в течение 1,5 часов. К этой смеси добавили промежуточный продукт 3 (784 мг), отдельно растворенный в сухом DMF (8 мл) и перемешивание продолжали в течение всей ночи. Реакцию остановили, вылив реакционную смесь в 50 мл охлажденного насыщенного NH4Cl:
водную фазу экстрагировали затем этилацетатом и органический слой промыли 1 н. соляной кислотой, водой и физиологическим раствором, высушили, отфильтровали и сконцентрировали. Окончательная очистка колоночной хроматографией дала названное в заглавии соединение (660 мг) в виде не совсем белого твердого продукта. Rf = 0,35 CH/EA 8,5/1,5.
Пример 1A.
(E) Этил-3-[2-(фенилкарбамоил)этенил]-4,6-дихлориндол-2-карбоксилат
DBU (319 мг) добавили к перемешиваемой суспензии фенилкарбамоилметилтрифенилфосфонийбромида (1 г) в ацетонитриле (100 мл) в атмосфере азота. Перемешивание продолжали при 0oC в течение 15 минут, затем добавили промежуточный продукт 2 (680 мг) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. После разбавления дихлорметаном (15 мл) образовавшийся осадок собрали фильтрацией, получив названное в заглавии соединение (380 мг EA/CH : 3/7, Rf = 0,5), в виде белого твердого продукта.
DBU (319 мг) добавили к перемешиваемой суспензии фенилкарбамоилметилтрифенилфосфонийбромида (1 г) в ацетонитриле (100 мл) в атмосфере азота. Перемешивание продолжали при 0oC в течение 15 минут, затем добавили промежуточный продукт 2 (680 мг) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. После разбавления дихлорметаном (15 мл) образовавшийся осадок собрали фильтрацией, получив названное в заглавии соединение (380 мг EA/CH : 3/7, Rf = 0,5), в виде белого твердого продукта.
ИК (Нуйол) Vmax(см-1) 3305 - 3288 (NH), 1678 - 1662 (C = O), 1627 - 1601 (C = C)1 H -
NMR(DMSO) 12,61 (S), 10,20 (S), 8,27 (d), 7,73 (d), 7,52 (d), 7,36 - 7,30 (m), 7,06 (m), 6,77 (d), 4,39 (q), 1,36 (t).
NMR(DMSO) 12,61 (S), 10,20 (S), 8,27 (d), 7,73 (d), 7,52 (d), 7,36 - 7,30 (m), 7,06 (m), 6,77 (d), 4,39 (q), 1,36 (t).
Пример 1B
(E) Этил 3-[2-(4-трифторметилфенилкарбамоил)этенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
К перемешиваемой суспензии 4-(трифторметил) фенил - карбамоилметилтрифенилфосфоний хлорида (0,99 г) в ацетонитриле (10 мл) при 0oC в атмосфере азота, добавили ДВИ (0,3 г) Перемешивание продолжали при 0oC в течение 25 минут, затем добавили промежуточный продукт 2 (0,56 г) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 8 ч. После разбавления дихлорметаном (20 мл), образовавшийся осадок собрали фильтрацией, получив названное в заглавии соединение (0,6 г).
(E) Этил 3-[2-(4-трифторметилфенилкарбамоил)этенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
К перемешиваемой суспензии 4-(трифторметил) фенил - карбамоилметилтрифенилфосфоний хлорида (0,99 г) в ацетонитриле (10 мл) при 0oC в атмосфере азота, добавили ДВИ (0,3 г) Перемешивание продолжали при 0oC в течение 25 минут, затем добавили промежуточный продукт 2 (0,56 г) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 8 ч. После разбавления дихлорметаном (20 мл), образовавшийся осадок собрали фильтрацией, получив названное в заглавии соединение (0,6 г).
EA/CH : 4/6 Rf = 0,49) в виде белого твердого продукта.
ИК (Нуйол) Vmax cv-1 33100 (NH), 1676 (C = O), 1632, 1612 (C=C)
Пример 1C
(E) Этил 3-[2-(2-2-изопропилфенил)карбамоилэтенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
К перемешиваемой суспензии (2-изопропилфенил) карбамоилфенилметилтрифенилфосфоний хлорида (0,83 г) в ацетонитриле (10 мл) при 0oC в атмосфере азота добавили ДВИ. Перемешивание продолжали при 0oC в течение 20 минут, затем добавили промежуточный продукт 2 (0,5 г) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. После разбавления дихлорметаном (20 мл) образовавшийся осадок собрали фильтрацией, получив названное в заглавии соединение (340 мг, tlc EA/CH : 4/6 Rf = 0,53) в виде белого твердого продукта. ИК (нуйол) Vmax (см-1) 3304 (NH), 1676, 1659 (C=O).
Пример 1C
(E) Этил 3-[2-(2-2-изопропилфенил)карбамоилэтенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
К перемешиваемой суспензии (2-изопропилфенил) карбамоилфенилметилтрифенилфосфоний хлорида (0,83 г) в ацетонитриле (10 мл) при 0oC в атмосфере азота добавили ДВИ. Перемешивание продолжали при 0oC в течение 20 минут, затем добавили промежуточный продукт 2 (0,5 г) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. После разбавления дихлорметаном (20 мл) образовавшийся осадок собрали фильтрацией, получив названное в заглавии соединение (340 мг, tlc EA/CH : 4/6 Rf = 0,53) в виде белого твердого продукта. ИК (нуйол) Vmax (см-1) 3304 (NH), 1676, 1659 (C=O).
Пример 1D
(E) Этил 3-[2-(2-нитрофенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
К перемешиваемой суспензии (2 - нитрофенил) карбамоилметилтрифенилфосфоний хлорида (0,75 г) в ацетоне (10 мл) при 0oC в атмосфере азота, добавили ДВИ (238 мг). Перемешивание продолжали при 0oC в течение 20 минут, затем добавили промежуточный продукт 2 (0,45 г) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 4 м. После разбавления дихлорметаном (20 мл) образовавшийся осадок собрали фильтрацией, получив названное в заглавии соединение (420 мг, tlc EA/CH : 4/6 Rf = 0,55) в виде желтого твердого продукта.
(E) Этил 3-[2-(2-нитрофенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
К перемешиваемой суспензии (2 - нитрофенил) карбамоилметилтрифенилфосфоний хлорида (0,75 г) в ацетоне (10 мл) при 0oC в атмосфере азота, добавили ДВИ (238 мг). Перемешивание продолжали при 0oC в течение 20 минут, затем добавили промежуточный продукт 2 (0,45 г) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 4 м. После разбавления дихлорметаном (20 мл) образовавшийся осадок собрали фильтрацией, получив названное в заглавии соединение (420 мг, tlc EA/CH : 4/6 Rf = 0,55) в виде желтого твердого продукта.
ИК (нуйол) Vmax (cm-1) 3348 - 3308 (NH), 1672 (C = O), 1607 - 1590 (C= C), 1556 - 1346 (NO2).
Пример 1E
(E) Этил 3-[2-(2-метил-4-метоксифениламинокарбонил)этенил]-4,6-дихлороиндол-2 -карбоксилат
К суспензии (2-метил-4-метоксифенил)аминокарбонилметилтрифенилфосфоний хлорида (0,998 г) в ацетонитриле (15 мл) при 0oC в атмосфере азота, добавили DBU (0,32 г). Перемешивание продолжали при 0oC в течение 25 минут, затем добавили промежуточный продукт 2 (0,6 г) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. После разбавления дихлорметаном (20 мл) образовавшийся осадок собрали фильтрацией, получив названное в заглавии соединение (0,57 г tlc EA/CH : 4 : 6 Rf = 0,34) в виде не совсем белого твердого продукта.
(E) Этил 3-[2-(2-метил-4-метоксифениламинокарбонил)этенил]-4,6-дихлороиндол-2 -карбоксилат
К суспензии (2-метил-4-метоксифенил)аминокарбонилметилтрифенилфосфоний хлорида (0,998 г) в ацетонитриле (15 мл) при 0oC в атмосфере азота, добавили DBU (0,32 г). Перемешивание продолжали при 0oC в течение 25 минут, затем добавили промежуточный продукт 2 (0,6 г) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. После разбавления дихлорметаном (20 мл) образовавшийся осадок собрали фильтрацией, получив названное в заглавии соединение (0,57 г tlc EA/CH : 4 : 6 Rf = 0,34) в виде не совсем белого твердого продукта.
ИК (нуйол) Vmax (cm-1) 3302 - 3246 (NH), 1678 - 1659 (C = O), 1624 (C= C).
Пример 1F
(E) Этил 3-[2-(2-гидроксифениламинокарбонил)этенил] -4,6-дихлороиндол e-2-карбоксилат
К cуспензии (2-гидроксифенил) аминокарбонилметилтрифенилфосфоний хлорида (0,94 г) в ацетонитриле (15 мл) при 0oC в атмосфере азота добавили ДВИ (0,32 г). Перемешивание продолжали при 0oC в течение 25 минут, затем добавили промежуточное соединение 2 (0,6 г) и смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Суспензию упарили досуха и остаток очистили мгновенной хроматографией (EA/CH : 3/7, затем 4/6), получив названное в заглавии соединение (0,37 г tlc EA/CH: 4/6 Rf = 0,39) в виде твердого продукта бежевого цвета.
(E) Этил 3-[2-(2-гидроксифениламинокарбонил)этенил] -4,6-дихлороиндол e-2-карбоксилат
К cуспензии (2-гидроксифенил) аминокарбонилметилтрифенилфосфоний хлорида (0,94 г) в ацетонитриле (15 мл) при 0oC в атмосфере азота добавили ДВИ (0,32 г). Перемешивание продолжали при 0oC в течение 25 минут, затем добавили промежуточное соединение 2 (0,6 г) и смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Суспензию упарили досуха и остаток очистили мгновенной хроматографией (EA/CH : 3/7, затем 4/6), получив названное в заглавии соединение (0,37 г tlc EA/CH: 4/6 Rf = 0,39) в виде твердого продукта бежевого цвета.
ИК (нуйол) Vmax (cm-1) 3317 - 3290 (NH), 1678 - 1655 (C = O), 1618 (C= C).
Пример 1G
(E) Этил 3-[2-(3,4-диметоксифениламинокарбонил)этенил]-4,6-дихлороиндол -2-карбоксилат
К cуспензии (3,4-диметоксифенил) аминокарбонилметилтрифенилфосфоний хлорида (0,69 г) в ацетонитриле (10 мл) при 0oC в атмосфере азота добавили ДВИ (0,21 г). Перемешивание продолжали при 0oC в течение 25 минут, затем добавили промежуточное соединение 2 (0,4 г) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. После разбавления дихлорметаном (20 мл) образовавшийся осадок собрали фильтрацией, получив названное в заглавии соединение (0,457 г tlc EA/CH: 4/6 Rf = 0,20) в виде желтого твердого продукта.
(E) Этил 3-[2-(3,4-диметоксифениламинокарбонил)этенил]-4,6-дихлороиндол -2-карбоксилат
К cуспензии (3,4-диметоксифенил) аминокарбонилметилтрифенилфосфоний хлорида (0,69 г) в ацетонитриле (10 мл) при 0oC в атмосфере азота добавили ДВИ (0,21 г). Перемешивание продолжали при 0oC в течение 25 минут, затем добавили промежуточное соединение 2 (0,4 г) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. После разбавления дихлорметаном (20 мл) образовавшийся осадок собрали фильтрацией, получив названное в заглавии соединение (0,457 г tlc EA/CH: 4/6 Rf = 0,20) в виде желтого твердого продукта.
ИК (нуйол) Vmax (cm-1) 3317 - 3254 (NH), 1678 (C = O), 1620 - 1600 (C= C).
Пример 1H
(E) Этил 3-[2-(4-этоксифениламинокарбонил)этенил]-4,6-дихлороиндол -2-карбоксилат
К cуспензии (4-этоксифенил) аминокарбонилметилтрифенилфосфоний хлорида (0,67 г) в ацетонитриле (10 мл) при 0oC в атмосфере азота, добавили ДВИ (0,21 г) ДВИ. Перемешивание продолжали при 0oC в течение 25 минут, затем добавили промежуточный продукт 2 (0,6 г) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 28 часов. После разбавления дихлорметаном (20 мл) образовавшийся осадок собрали фильтрацией, получив названное в заглавии соединение (0,265 г tlc EA/CH : 4/6 Rf = 0,41) в виде светло-желтого твердого продукта.
(E) Этил 3-[2-(4-этоксифениламинокарбонил)этенил]-4,6-дихлороиндол -2-карбоксилат
К cуспензии (4-этоксифенил) аминокарбонилметилтрифенилфосфоний хлорида (0,67 г) в ацетонитриле (10 мл) при 0oC в атмосфере азота, добавили ДВИ (0,21 г) ДВИ. Перемешивание продолжали при 0oC в течение 25 минут, затем добавили промежуточный продукт 2 (0,6 г) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 28 часов. После разбавления дихлорметаном (20 мл) образовавшийся осадок собрали фильтрацией, получив названное в заглавии соединение (0,265 г tlc EA/CH : 4/6 Rf = 0,41) в виде светло-желтого твердого продукта.
ИК (Нуйол) (см-1) 3321-3260 (NH), 1676 (C=O), 1622 (C=C)
Пример 1I
(E) Этил 3-[2-(2,4-дифторофениламинокарбонил)этенил]-4,6- дихлориндол-2-карбоксилат
К суспензии (2,4-дифторофенил)аминокарбонилметилтрифенилфосфоний хлорида (0,655 г) в ацетонитриле (10 мл) при 0oC в атмосфере азота, добавили ДВИ (0,21 г). Перемешивание продолжали при 0oC в течение 25 минут, затем нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 26 часов. После разбавления дихлорметаном (20 мл) образовавшийся осадок собрали фильтрацией, получив названное в заглавии соединение (0,42 г tlc EA/CH : 4/6 Rf = 0,54) в виде светло-желтого твердого продукта.
Пример 1I
(E) Этил 3-[2-(2,4-дифторофениламинокарбонил)этенил]-4,6- дихлориндол-2-карбоксилат
К суспензии (2,4-дифторофенил)аминокарбонилметилтрифенилфосфоний хлорида (0,655 г) в ацетонитриле (10 мл) при 0oC в атмосфере азота, добавили ДВИ (0,21 г). Перемешивание продолжали при 0oC в течение 25 минут, затем нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 26 часов. После разбавления дихлорметаном (20 мл) образовавшийся осадок собрали фильтрацией, получив названное в заглавии соединение (0,42 г tlc EA/CH : 4/6 Rf = 0,54) в виде светло-желтого твердого продукта.
ИК (Нуйол) Vmax (см-1) 3298 (NH), 1678-1661 (C=O), 1624 (C=C)
Пример 1J
(E) Этил 3-[2-(2-фторо-5-нитрофениламинокарбонил)этенил]-4,6- дихлороиндол-2-карбоксилат
К суспензии (2-фторо-4-нитрофенил)аминокарбонилметилтрифенилфосфоний хлорида (0,52 г) в ацетонитриле (10 мл) при 0oC в атмосфере азота, добавили DBU (0,16 г). Перемешивание продолжали при 0oC в течение 25 минут, затем добавили промежуточный продукт 2 (0,3 г) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. После разбавления дихлорметаном (20 мл) образовавшийся осадок собрали фильтрацией, получив названное в заглавии соединение (0,34 г tlc EA/CH : 4/6 Rf = 0,41) в виде твердого продукта бежевого цвета.
Пример 1J
(E) Этил 3-[2-(2-фторо-5-нитрофениламинокарбонил)этенил]-4,6- дихлороиндол-2-карбоксилат
К суспензии (2-фторо-4-нитрофенил)аминокарбонилметилтрифенилфосфоний хлорида (0,52 г) в ацетонитриле (10 мл) при 0oC в атмосфере азота, добавили DBU (0,16 г). Перемешивание продолжали при 0oC в течение 25 минут, затем добавили промежуточный продукт 2 (0,3 г) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. После разбавления дихлорметаном (20 мл) образовавшийся осадок собрали фильтрацией, получив названное в заглавии соединение (0,34 г tlc EA/CH : 4/6 Rf = 0,41) в виде твердого продукта бежевого цвета.
ИК (Нуйол) nmax (см-1) 3300 (NH), 1680-1666 (C=O), 1545-1377 (NO2)
Пример 2A
(E) 3-[2-(фенилкарбамоил)этенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоновая кислота
К раствору примера 1A (250 мг) в этаноле (2,5 мл) добавили при 23oC гидроокись лития (104 мг). Реакционную смесь перемешивали при 50oC в течение 6 часов, затем растворитель упарили и остаток растворили в воде (5 мл). Водный слой подкислили 1 н. соляной кислотой до выпадения белого твердого осадка. Последний собрали путем фильтрации и высушили, получив названное в заглавии соединение в виде белого твердого продукта (230 мг).
Пример 2A
(E) 3-[2-(фенилкарбамоил)этенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоновая кислота
К раствору примера 1A (250 мг) в этаноле (2,5 мл) добавили при 23oC гидроокись лития (104 мг). Реакционную смесь перемешивали при 50oC в течение 6 часов, затем растворитель упарили и остаток растворили в воде (5 мл). Водный слой подкислили 1 н. соляной кислотой до выпадения белого твердого осадка. Последний собрали путем фильтрации и высушили, получив названное в заглавии соединение в виде белого твердого продукта (230 мг).
ИК (Нуйол) Vmax (см-1) 3402-3281-3192 (OH, NH), 1661 (C=O), 1607-1579 (C=C).
1H-NMR (DMSO) 12,4 (s), 10,1 (s), 8,50 (d), 7,74 (d), 7,48 (s), 7,27 (t), 7,16 (s), 7,11 (d), 6,99 (t)
Исходя из той же самой общей методики, были приготовлены следующие соединения:
Пример 2B
(E) 3-[2-(Трифторометилфенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлороиндол- 2-карбоновая кислота
Исходя из примера 1B (585 мг), получили названное в заглавии соединение в виде светло-бурого твердого продукта (520 мг).
Исходя из той же самой общей методики, были приготовлены следующие соединения:
Пример 2B
(E) 3-[2-(Трифторометилфенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлороиндол- 2-карбоновая кислота
Исходя из примера 1B (585 мг), получили названное в заглавии соединение в виде светло-бурого твердого продукта (520 мг).
ИК (Нуйол) Vmax (см-1) 3430-3000 (NH, OH), 1700-1678 (C=O), 1636-1614 (C=C).
1H-NMR (DMSO) 14-13,5 (s), 12,55 (s), 10,54 (s), 8,37 (d), 7,91 (d), 7,67 (d), 7,48 (d), 7,30 (d), 6,86 (d).
Пример 2C
(E) 3-[2-(2-Изопропилфенилкарбамоил)этенил]-4,6-дихлороиндол- 2-карбоновая кислота, дилитиевая соль
Исходя из примера 1C (317 мг), получено названное в заглавии соединение в виде светло-бурого твердого продукта (288 мг).
(E) 3-[2-(2-Изопропилфенилкарбамоил)этенил]-4,6-дихлороиндол- 2-карбоновая кислота, дилитиевая соль
Исходя из примера 1C (317 мг), получено названное в заглавии соединение в виде светло-бурого твердого продукта (288 мг).
ИК (Нуйол) (ДМСО) (см-1) 3661 (NH, OH), 1610 (C=O).
1H-ЯМР (ДМСО) 12,1 (s), 9,39 (s), 8,57 (d), 7,57 (s), 7,38-7,28 (m), 7,28-7,10 (m), 3,25 (m), 1,15 (d).
Пример 2D
(E) 3-[2-Нитрофенилкарбамоил)этенил]-4,6-дихлороиндол-2- карбоновая кислота
Исходя из примера 1D (440 мг), получено названное в заглавии соединение в виде белого твердого продукта (290 мг)
ИК (Нуйол) Vmax (см-1) 3234 (NH, OH), 1684-1636 (C=O), 1639 (C=C).
(E) 3-[2-Нитрофенилкарбамоил)этенил]-4,6-дихлороиндол-2- карбоновая кислота
Исходя из примера 1D (440 мг), получено названное в заглавии соединение в виде белого твердого продукта (290 мг)
ИК (Нуйол) Vmax (см-1) 3234 (NH, OH), 1684-1636 (C=O), 1639 (C=C).
1H-ЯМР (ДМСО) 12,2 (s), 10,51 (s) 8,59 (d), 7,95 (dd), 7,81 (dd), 7,69 (m), 7,48 (d), 7,38-7,28 (m), 7,20 (d)
Пример 2E
(E) 3-[2-(2-Метил-4-метоксифениламинокарбонил)этенил] -4,6- дихлороиндол-2-карбоновая кислота
Исходя из примера 1E (0,54 г), получено названное в заглавии соединение в виде желтого твердого продукта (0,39 г).
Пример 2E
(E) 3-[2-(2-Метил-4-метоксифениламинокарбонил)этенил] -4,6- дихлороиндол-2-карбоновая кислота
Исходя из примера 1E (0,54 г), получено названное в заглавии соединение в виде желтого твердого продукта (0,39 г).
ИК (Нуйол) Vmax (см-1) 3279 (NH, OH), 1703-1661 (C=O), 1630 (C=C).
1H-ЯМР (ДМСО) 12,41 (s), 9,39 (s), 8,26 (d), 7,48 (d), 7,36 (d), 7,27 (d), 6,90 (d), 6,80 (d), 6,75 (dd), 3,73 (s), 2,19 (s).
Пример 2F
(E) 3-[2-(2-Гидроксифениламинокарбонил)этенил]-4,6-дихлороиндол- 2-карбоновая кислота
Исходя из примера 1F (0,34 г), получено названное в заглавии соединение в виде желто-бурого твердого продукта (0,33 г).
(E) 3-[2-(2-Гидроксифениламинокарбонил)этенил]-4,6-дихлороиндол- 2-карбоновая кислота
Исходя из примера 1F (0,34 г), получено названное в заглавии соединение в виде желто-бурого твердого продукта (0,33 г).
ИК (Нуйол) Vmax (см-1) 3150 (NH, OH), 1736-1656 (C=O), 1630 (C=C).
1H-ЯМР (ДМСО) 12,56 (s), 9,97 (s), 9,76 (s), 8,24 (s), 7,8 (d), 7,49 (d), 7,30 (d), 6,96 (d), 6,96 (td), 6,88 (dd), 6,79 (td).
Пример 2G
(E) 3-[2-(3,4-Диметоксифениламинокарбонил)этенил]-4,6- дихлороиндол-2-карбоновая кислота
Исходя из примера 1G (0,41 г), получено названное в заглавии соединение в виде светло-желтого твердого продукта (0,38 г).
(E) 3-[2-(3,4-Диметоксифениламинокарбонил)этенил]-4,6- дихлороиндол-2-карбоновая кислота
Исходя из примера 1G (0,41 г), получено названное в заглавии соединение в виде светло-желтого твердого продукта (0,38 г).
ИК (Нуйол) Vmax (см-1) 3420-2381 (NH), 1690-1680 (C=O), 1620-1607 (C=C).
1H-ЯМР (ДМСО) 13,8-13,6 (s), 12,53 (s), 10,08 (s), 8,23 (d), 7,47 (m), 7,29 (d), 7,20 (dd), 6,89 (d), 6,74 (d), 3,37 (s), 3,70 (s).
Пример 2H
(E) 3-[2-(4-Этоксифениламинокарбонил)этенил] -4,6-дихлороиндол- 2-карбоновая кислота IV
Исходя из примера 1H (0,25 г), получено названное в заглавии соединение в виде светло-желтого твердого продукта (0,22 г).
(E) 3-[2-(4-Этоксифениламинокарбонил)этенил] -4,6-дихлороиндол- 2-карбоновая кислота IV
Исходя из примера 1H (0,25 г), получено названное в заглавии соединение в виде светло-желтого твердого продукта (0,22 г).
ИК (Нуйол) nmax (см-1) 3248 (NH, OH), 1663 (C=O), 1632-1610 (C=C)
1H-ЯМР (ДМСО) 13,7 (s), 12,50 (s), 10,04 (s), 8,22 (d), 7,61 (d), 7,47 (d), 7,29 (d), 6,86 (d), 6,74 (d), 3,97 (q), 1,29 (t).
1H-ЯМР (ДМСО) 13,7 (s), 12,50 (s), 10,04 (s), 8,22 (d), 7,61 (d), 7,47 (d), 7,29 (d), 6,86 (d), 6,74 (d), 3,97 (q), 1,29 (t).
Пример 2I
(E) 3-[2-(2,4-Дифторофениламинокарбонил)этенил] -4,6-дихлоиндол- 2-карбоновая кислота
Исходя из примера 1I (0,41 г), получено названное в заглавии соединение в виде светло-желтого твердого продукта (0,37 г)
ИК (нуйол) nmax (cm-1) 3431-3233 (NH, OH),
1707 - 1678 (C=O), 1612 (O=C).
(E) 3-[2-(2,4-Дифторофениламинокарбонил)этенил] -4,6-дихлоиндол- 2-карбоновая кислота
Исходя из примера 1I (0,41 г), получено названное в заглавии соединение в виде светло-желтого твердого продукта (0,37 г)
ИК (нуйол) nmax (cm-1) 3431-3233 (NH, OH),
1707 - 1678 (C=O), 1612 (O=C).
1H-ЯМР (ДМСО) 14,0 - 13,6 (S), 12,54 (S), 9,99 (S), 8,29 (d), 7,97 (m), 7,48 (d), 7,30 (m), 7,29 (d), 7,07 (m), 6,90 (d)
Пример 3
Метил-3-[2-(фенилкарбамоил)этинил]-4,6-дихлороиндол-2- карбоксилат
Промежуточный продукт 7 растворили в этаноле 95% (18 мл), затем добавили по каплям HCl (18 мл, 5 н.) и раствор нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. После добавления этил ацетата (50 мл) две фазы разделили и органический слой промыли водой (2 x 40 мл), высушили и очистили хроматографически. Полученный белый твердый продукт (140 мг) растворили в THF (4 мл), воде (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. После охлаждения до 8oC, добавили LiOH • H2O (42 мг), полученную смесь перемешивали в течение 1 часа, затем вылили в раствор 0,01н. HCl и экстрагировали этил ацетатом. Объединенные органические слои высушили и сконцентрировали при пониженном давлении, получив остаток, который растирали в эфире и получили названное в заглавии соединение (100 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример 3
Метил-3-[2-(фенилкарбамоил)этинил]-4,6-дихлороиндол-2- карбоксилат
Промежуточный продукт 7 растворили в этаноле 95% (18 мл), затем добавили по каплям HCl (18 мл, 5 н.) и раствор нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. После добавления этил ацетата (50 мл) две фазы разделили и органический слой промыли водой (2 x 40 мл), высушили и очистили хроматографически. Полученный белый твердый продукт (140 мг) растворили в THF (4 мл), воде (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. После охлаждения до 8oC, добавили LiOH • H2O (42 мг), полученную смесь перемешивали в течение 1 часа, затем вылили в раствор 0,01н. HCl и экстрагировали этил ацетатом. Объединенные органические слои высушили и сконцентрировали при пониженном давлении, получив остаток, который растирали в эфире и получили названное в заглавии соединение (100 мг) в виде белого твердого вещества.
Rf = 0,18 CE/EA: 70/30
ИК (нуйол) Vmax (см-1) 3273 (NH), 2220 (C=C),
1686 (C=C), 1636 (C=O).
ИК (нуйол) Vmax (см-1) 3273 (NH), 2220 (C=C),
1686 (C=C), 1636 (C=O).
1H-ЯМР (ДМСО) 13,5 (s), 10,71 (s), 7,68 (m), 7,52 (m), 7,40 (d), 7,35 (m), 7,11 (m), 3,96 (s)
Пример 4
3-[2-Фенилкарбамоил)этинил]-4,6-дихлороиндо-2- карбоновая кислота
Смесь примера 3 (100 мг), тетрагидрофурана (4 мл), воды (2 мл) и LiOH • H2O (39 мг) перемешивали при 45oCC в течение 12 часов. Затем ее вылили в воду (15 мл) и HCl (0,05 М, 5 мл) добавили по каплям при перемешивании. Полученный осадок собрали фильтрацией для получения названного в заглавии соединения в виде желтого твердого продукта (63 мг) t.m. = 207oC.
Пример 4
3-[2-Фенилкарбамоил)этинил]-4,6-дихлороиндо-2- карбоновая кислота
Смесь примера 3 (100 мг), тетрагидрофурана (4 мл), воды (2 мл) и LiOH • H2O (39 мг) перемешивали при 45oCC в течение 12 часов. Затем ее вылили в воду (15 мл) и HCl (0,05 М, 5 мл) добавили по каплям при перемешивании. Полученный осадок собрали фильтрацией для получения названного в заглавии соединения в виде желтого твердого продукта (63 мг) t.m. = 207oC.
ИК (нуйол) Vmax (см-1) 3169 (NH-OH), 2240 (C=C), 1745 (C=O), 1661 (C=O).
1H-ЯМР (ДМСО) 13,05 (s), 14,0 (s), 10,88 (s), 10,7 (s), 7,67 (d), 7,51 (d), 7,35 (d), 7,33 (m), 7,10 (m)
Пример 5
(D. L. )-Транс-этил-3-[2-фенилкарбамоил)циклопропил]-4,6- дихлороиндол-2-карбоксилат
(a) (D.L.)-Транс-этил-3-[2-(2-фенилкарбамоил)циклопропил]-1- (2-триметилсилилэтоксиметил)-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
К смеси промежуточного продукта 8 (0,1 г) и ацетата палладия (П) (4 мг) в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота при 0oC, добавили при перемешивании раствор диазометана в диэтиловом эфире (8 мл, 0,125 М). Получили черный твердый продукт при бурном выделении газа. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре, затем растворитель и некоторую часть оставшегося диазометана упарили при пониженном давлении в токе азота. К образовавшемуся остатку добавили дихлорметан, профильтровали через целит и упарили при пониженном давлении.
Пример 5
(D. L. )-Транс-этил-3-[2-фенилкарбамоил)циклопропил]-4,6- дихлороиндол-2-карбоксилат
(a) (D.L.)-Транс-этил-3-[2-(2-фенилкарбамоил)циклопропил]-1- (2-триметилсилилэтоксиметил)-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
К смеси промежуточного продукта 8 (0,1 г) и ацетата палладия (П) (4 мг) в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота при 0oC, добавили при перемешивании раствор диазометана в диэтиловом эфире (8 мл, 0,125 М). Получили черный твердый продукт при бурном выделении газа. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре, затем растворитель и некоторую часть оставшегося диазометана упарили при пониженном давлении в токе азота. К образовавшемуся остатку добавили дихлорметан, профильтровали через целит и упарили при пониженном давлении.
Очистка мгновенной хроматографией дала смесь исходного материала, названного в заглавии соединения в соотношении 0,3 : 1 (86 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
b) (D.L.)-Транс-этил-3-[2-(2-фенилкарбамоил)циклопропил]-4,6- дихлороиндол-2-карбоксилат
HCl (2 мл 5 М) добавили к продукту примера 5a (66 мг) в этиловом спирте (2 мл; 95%) и перемешивали при нагревании до температуры кипения в течение 2 часов. После охлаждения смесь вылили в холодную воду (50 мл) и экстрагировали этил ацетатом (3 x 100 мл). Органические соли объединили, высушили и растворитель упарили при пониженном давлении, получив названное в заглавии соединение (tic CH/EA = 9/4; Rf = 0,32).
HCl (2 мл 5 М) добавили к продукту примера 5a (66 мг) в этиловом спирте (2 мл; 95%) и перемешивали при нагревании до температуры кипения в течение 2 часов. После охлаждения смесь вылили в холодную воду (50 мл) и экстрагировали этил ацетатом (3 x 100 мл). Органические соли объединили, высушили и растворитель упарили при пониженном давлении, получив названное в заглавии соединение (tic CH/EA = 9/4; Rf = 0,32).
ИК (нуйол) Vmax (см-1) 3312 (NH), 1672 (C=O), 1648 (C=O), 1599 (C=C) 1535 (C=C).
1H-ЯМР (CDCl3) 12,1 (s), 10,2 (s), 7,60 (d), 7,40 (d), 7,28 (t), 7,01 (m), 4,40 (m), 4,25 (m), 2,55 (m), 1,98 (m), 1,49 (m), 1,27 (t), 1,22 (m)
Пример 6
(D. L. )-Транс-3-[2-фенилкарбамоил)циклопропил]-4,6- дихлороиндол-2-карбоновая кислота
Исходя из Примера 5 b (40 мг) и LiOH и используя общую методику Примера 2a, получили названное в заглавии соединение в виде белого твердого продукта (23 мг)
ИК (нуйол) Vmax (см-1) 3271 (NH), 1663 - 1653 (C=O), 1599 (C=C).
Пример 6
(D. L. )-Транс-3-[2-фенилкарбамоил)циклопропил]-4,6- дихлороиндол-2-карбоновая кислота
Исходя из Примера 5 b (40 мг) и LiOH и используя общую методику Примера 2a, получили названное в заглавии соединение в виде белого твердого продукта (23 мг)
ИК (нуйол) Vmax (см-1) 3271 (NH), 1663 - 1653 (C=O), 1599 (C=C).
1H-ЯМР (DMSO) 13,4 (s), 11,98 (s), 10,11 (s), 7,60 (s), 7,37 (d), 7,27 (t), 7,17 (d), 7,00 (t), 1,97 (m), 1,50 (m), 1,47 (m), 1,2 (m)
Пример 7
Этил-3-[(2-фенилкарбамоил)-пропенил]-4,6-дихлороиндол-2- карбоксилат
Промежуточный продукт 9 (660 мг) растворили в 95% EtOH (6 мл) и обработали при температуре кипения 5н. соляной кислотой (6 мл) в течение ночи. Затем раствор был поглощен этил ацетатом, промыт 1н соляной кислотой, водой и физиологическим раствором, высушен, отфильтрован и сконцентрирован. Очистка колоночной хроматографией дала названное в заглавии соединение (-20 мл) в виде твердого белого продукта.
Пример 7
Этил-3-[(2-фенилкарбамоил)-пропенил]-4,6-дихлороиндол-2- карбоксилат
Промежуточный продукт 9 (660 мг) растворили в 95% EtOH (6 мл) и обработали при температуре кипения 5н. соляной кислотой (6 мл) в течение ночи. Затем раствор был поглощен этил ацетатом, промыт 1н соляной кислотой, водой и физиологическим раствором, высушен, отфильтрован и сконцентрирован. Очистка колоночной хроматографией дала названное в заглавии соединение (-20 мл) в виде твердого белого продукта.
Rf = 0,30 CH/EA 7,5/2,5
1H-ЯМР (ДМСО) 12,48 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,33 (t, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,32 (q, 2H), 1,79 (d, 3H), 1,30 (t, 3H) ppm,
ИК (нуйол) (Vmax = см-1) 3317 - 3288 (str NH), 1678 (str CO)
Пример 8
3-[(2-фенилкарбамоил)пропенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоновая кислота
Пример 7 (210 мг) растворили в 95% EtOH (6 мл) и обработали LiOH • H2O (32 мг) при 30oC за 1,5 дня и затем в течение 2,5 дней при комнатной температуре. Затем раствор сконцентрировали досуха и обработали в течение 2 часов 1н. соляной кислотой. Образовавшийся белый осадок отфильтровали, высушили в высоком вакууме и затем перекристаллизовали из диэтилового эфира, получив названное в заглавии соединение (135 мг) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (ДМСО) 12,48 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,33 (t, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,32 (q, 2H), 1,79 (d, 3H), 1,30 (t, 3H) ppm,
ИК (нуйол) (Vmax = см-1) 3317 - 3288 (str NH), 1678 (str CO)
Пример 8
3-[(2-фенилкарбамоил)пропенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоновая кислота
Пример 7 (210 мг) растворили в 95% EtOH (6 мл) и обработали LiOH • H2O (32 мг) при 30oC за 1,5 дня и затем в течение 2,5 дней при комнатной температуре. Затем раствор сконцентрировали досуха и обработали в течение 2 часов 1н. соляной кислотой. Образовавшийся белый осадок отфильтровали, высушили в высоком вакууме и затем перекристаллизовали из диэтилового эфира, получив названное в заглавии соединение (135 мг) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР 13,5 (s, 1H), 12,37 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 1,78 (d, 3H) ppm:
ИК (нуйол) (Vmax = см-1) 3209 (str, NH), 1664 (str, CO)
Пример 9
(E) 3-[2-(фенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлороиндол-2-карбоновой кислоты натриевая соль
Метанол добавили по каплям к суспензии (E) 3-[2- (фенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлороиндол-2-карбоновой кислоты 200 мг в 0,5 М гидроокиси натрия (1,01 мл) до получения прозрачного раствора. После перемешивания в течение 15 минут, раствор упарили досуха и остаток высушили при 50oC в течение 12 часов для получения названного в заглавии соединения в виде белого твердого продукта (150 мг).
ИК (нуйол) (Vmax = см-1) 3209 (str, NH), 1664 (str, CO)
Пример 9
(E) 3-[2-(фенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлороиндол-2-карбоновой кислоты натриевая соль
Метанол добавили по каплям к суспензии (E) 3-[2- (фенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлороиндол-2-карбоновой кислоты 200 мг в 0,5 М гидроокиси натрия (1,01 мл) до получения прозрачного раствора. После перемешивания в течение 15 минут, раствор упарили досуха и остаток высушили при 50oC в течение 12 часов для получения названного в заглавии соединения в виде белого твердого продукта (150 мг).
ИК (нуйол) Vmax (см-1) 3404-3126 (NH), 1624 (C=O), 1600 (C=C)
1H-ЯМР (ДМСО) 11,9 (S), 10,06 (S), 8,59 (d), 7,75 (d), 7,44 (d), 7,27 (t), 7,21 (d), 7,10 (d), 6,98 (t).
1H-ЯМР (ДМСО) 11,9 (S), 10,06 (S), 8,59 (d), 7,75 (d), 7,44 (d), 7,27 (t), 7,21 (d), 7,10 (d), 6,98 (t).
Пример 10
(E)-2-[-2-(N, N-диэтиламино)этил] -3-[2-(фениламинокарбонил)- этенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
(E) Этил-3-[2-(фенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлороиндол-2- карбоксилат (0,3 г) и N,N-диэтилэтаноламин (1,3 г) перемешивали в течение 20 минут перед добавлением карбоната натрия (0,073 г) и смесь нагревали при 70oC в течение 24 часов. Раствор сконцентрировали при пониженном давлении и остаток оставили стоять в течение ночи до образования белого осадка. Фильтрация и кристаллизация из этил ацетата дали названное в заглавии соединение (0,13 г Rf= 0,65 = ДСМ/MeOH 8,2) в виде белого твердого продукта.
(E)-2-[-2-(N, N-диэтиламино)этил] -3-[2-(фениламинокарбонил)- этенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
(E) Этил-3-[2-(фенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлороиндол-2- карбоксилат (0,3 г) и N,N-диэтилэтаноламин (1,3 г) перемешивали в течение 20 минут перед добавлением карбоната натрия (0,073 г) и смесь нагревали при 70oC в течение 24 часов. Раствор сконцентрировали при пониженном давлении и остаток оставили стоять в течение ночи до образования белого осадка. Фильтрация и кристаллизация из этил ацетата дали названное в заглавии соединение (0,13 г Rf= 0,65 = ДСМ/MeOH 8,2) в виде белого твердого продукта.
ИК (нуйол) Vmax (см-1) 3300 (NH), 1676 (C=O), 1624 (C=C).
1H-ЯМР (ДМСО) 12,52 (S), 10,18 (S), 8,22 (d), 7,70 (d), 7,50 (d), 7,32 (d), 7,31 (t), 7,04 (t), 6,73 (d), 4,36 (t), 2,75 (t), 2,49 (q), 0,90 (t).
Пример 11
(E) 2-[4-(-2N-морфолино)этил] -3-[2-(фениламинокарбонил)-этенил]- 4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
Смесь (E) Этил-3-[2-(фенилкарбамоил)этенил] -4,6- дихлороиндол-2-карбоксилата (400 мг), 4-(2-гидроксиэтил)-морфолина (7 мл) и п-толуолсульфоновой кислоты (15 мг) перемешивали при 130oC в течение 120 часов. Смесь разбавили водой и экстрагировали этил ацетатом (3х100 мл). Органические экстракты высушили, сконцентрировали и собрали осадок, получив названное в заглавии соединение в виде белого твердого продукта.
(E) 2-[4-(-2N-морфолино)этил] -3-[2-(фениламинокарбонил)-этенил]- 4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
Смесь (E) Этил-3-[2-(фенилкарбамоил)этенил] -4,6- дихлороиндол-2-карбоксилата (400 мг), 4-(2-гидроксиэтил)-морфолина (7 мл) и п-толуолсульфоновой кислоты (15 мг) перемешивали при 130oC в течение 120 часов. Смесь разбавили водой и экстрагировали этил ацетатом (3х100 мл). Органические экстракты высушили, сконцентрировали и собрали осадок, получив названное в заглавии соединение в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (ДМСО) 10,21 (S), 8,28 (d), 7,75 (d), 7,56 - 7,35 (d,d), 7,35 (t), 7,08 (t), 6,74 (d), 4,46 (t), 3,54 (m), 2,43 (m), 2,70 (t).
Пример 12
(a) (Е)-2-(Т-Бутилкарбонилоксиметил)-3-[2-(фениламинокарбонил)этенил]-4,6- дихлороиндол-2-карбоксилат
Пример 2. (200 мг) растворили в DMF (4 мл) и добавили тетрабутиламмоний хлорид (168 мг). После перемешивания в течение 0,5 ч, добавили по каплям хлорометилпивалат (118 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Смесь разбавили водой и экстрагировали этил ацетатом (2х100 мл). Органический слой промыли водой, высушили и упарили для получения сырого продукта, который очистили мгновенной хроматографией для получения названного в заглавии соединения в виде желтого твердого продукта (190 мг) toCпл 205oC.
(a) (Е)-2-(Т-Бутилкарбонилоксиметил)-3-[2-(фениламинокарбонил)этенил]-4,6- дихлороиндол-2-карбоксилат
Пример 2. (200 мг) растворили в DMF (4 мл) и добавили тетрабутиламмоний хлорид (168 мг). После перемешивания в течение 0,5 ч, добавили по каплям хлорометилпивалат (118 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Смесь разбавили водой и экстрагировали этил ацетатом (2х100 мл). Органический слой промыли водой, высушили и упарили для получения сырого продукта, который очистили мгновенной хроматографией для получения названного в заглавии соединения в виде желтого твердого продукта (190 мг) toCпл 205oC.
ИК (нуйол) Vmax (см-1) 3383-3308 (H), 1747 (C=O), 1688 (C=O), 1634 - 1603 (C=C).
1H-ЯМР (ДМСО) 12,75 (S), 10,22 (S), 8,22 (d), 7,73 (d), 7,54 (d), 7,36 (d), 7,33 (t), 7,07 (t), 6,79 (d), 6,02 (S), 1,15 (S).
Используя ту же самую общую методику, приготовили следующее соединение:
(b) (E)-2-[1-(Тетрагидро-4-пиран-4-4-илоксикарбонилокси) этил] 3-[2-(фениламинокарбонил)этенил]-4,6-дихлороиндол-2- карбоксилат
Из примера 2 (200 мг) в сухом DMF (11 мл), бензилтриэтиламмоний хлорида (178 мг) и 1-(тетрагидро-4-H-пиран-4-илоксикарбонилокси) этил хлорида (244 мг), после 4 дней перемешивания при комнатной температуре получено названное в заглавии соединение в виде желтого твердого продукта (209 мг) toCпл = 209oCC
ИК (нуйол) Vmax (см-1) 3300 (NH), 1749 (C=O), 1730 (C=O).
(b) (E)-2-[1-(Тетрагидро-4-пиран-4-4-илоксикарбонилокси) этил] 3-[2-(фениламинокарбонил)этенил]-4,6-дихлороиндол-2- карбоксилат
Из примера 2 (200 мг) в сухом DMF (11 мл), бензилтриэтиламмоний хлорида (178 мг) и 1-(тетрагидро-4-H-пиран-4-илоксикарбонилокси) этил хлорида (244 мг), после 4 дней перемешивания при комнатной температуре получено названное в заглавии соединение в виде желтого твердого продукта (209 мг) toCпл = 209oCC
ИК (нуйол) Vmax (см-1) 3300 (NH), 1749 (C=O), 1730 (C=O).
1H-ЯМР (ДМСО) 12,73 (S), 10,22 (S), 8,21 (d), 7,72 (d), 7,53 (d), 7,34 (d), 7,32 (t), 7,05 (t), 6,90 (q), 6,76 (d), 4,76 (m), 3,72 (m), 1,87 - 1,53 (m), 1,61 (d).
(c) (E)-2-[1-(Циклогексилоксикарбонилокси(этил]3-[2- (фениламинокарбонил)этенил]-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
Из примера 2 (300 мг) в сухом DMF (8 мл), бензилтриэтиламмоний хлорида (178 мг) и 1-(циклогексилоксикарбонилокси) этил хлорида (242 мг), после 0,5 часа перемешивания при комнатной температуре, получили названное в заглавии соединение в виде желтого твердого продукта (170 мг) toCпл = 125oC
ИК (нуйол) Vmax (см-1) 3300 (NH), 1730 (C=O),
1H-ЯМР (ДМСО) 12,71 (SO, 10, 21 (S), 8,21 (d), 7,71 (d), 7,51 (d), 7,36 - 7,26 (m), 7,05 (t), 6,85 (q), 6,76 (d), 4,54 (m) 1,79 (m), 1,51 - 1,1 (m), 1,6 (d).
Из примера 2 (300 мг) в сухом DMF (8 мл), бензилтриэтиламмоний хлорида (178 мг) и 1-(циклогексилоксикарбонилокси) этил хлорида (242 мг), после 0,5 часа перемешивания при комнатной температуре, получили названное в заглавии соединение в виде желтого твердого продукта (170 мг) toCпл = 125oC
ИК (нуйол) Vmax (см-1) 3300 (NH), 1730 (C=O),
1H-ЯМР (ДМСО) 12,71 (SO, 10, 21 (S), 8,21 (d), 7,71 (d), 7,51 (d), 7,36 - 7,26 (m), 7,05 (t), 6,85 (q), 6,76 (d), 4,54 (m) 1,79 (m), 1,51 - 1,1 (m), 1,6 (d).
(d) (E)-2-[(Метоксикарбонилметил)3-2-(фениламинокарбонил) -этенил] -4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат
Из примера 2 (200 мг) в сухом DMF (4 мл), тетрабутиламмоний хлорида (168 мг) и метил хлорацетата (85 мг), после 48 часов перемешивания при комнатной температуре, получено названное в заглавии соединение в виде не совсем белого твердого продукта (210 мг).
Из примера 2 (200 мг) в сухом DMF (4 мл), тетрабутиламмоний хлорида (168 мг) и метил хлорацетата (85 мг), после 48 часов перемешивания при комнатной температуре, получено названное в заглавии соединение в виде не совсем белого твердого продукта (210 мг).
toCпл = 241 - 242oC
ИК (нуйол) Vmax (см-1) 3348 (NH), 1749 (C=O), 1672 (C=O), 1634 - 1610 (C=C).
ИК (нуйол) Vmax (см-1) 3348 (NH), 1749 (C=O), 1672 (C=O), 1634 - 1610 (C=C).
1H-ЯМР (ДМСО) 12,8 (S), 10,21 (S), 8,28 (d), 7,72 (d), 7,54 (d), 7,38 - 7,28 (m), 7,06 (t), 6,48 (d), 7,54 (d), 7,38 - 7,28 (m), 7,06 (t), 6,48 (d), 5,02 (S), 3,73 (S).
Фармацевтические примеры А.Капсулы/Таблетки
Активный ингредиент - 200,0 мг
Крахмал 1500 - 32,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 60,0 мг
Кроскармелоза натрия - 6,0 мг
Стеарат магния - 1,5 мг
Активный ингредиент смешивают с другими наполнителями. Смесь может быть использована для наполнения желатиновых капсул или прессования с целью получения таблеток при использовании соответствующих перфораторов.
Активный ингредиент - 200,0 мг
Крахмал 1500 - 32,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 60,0 мг
Кроскармелоза натрия - 6,0 мг
Стеарат магния - 1,5 мг
Активный ингредиент смешивают с другими наполнителями. Смесь может быть использована для наполнения желатиновых капсул или прессования с целью получения таблеток при использовании соответствующих перфораторов.
Таблетки могут быть покрыты оболочками при использовании обычных методик и покрытий.
В.Таблетка
Активный ингредиент - 200,0 мг
Лактоза - 100,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 28,5 мг
Повидон - 25,0 мг
Кроскармелоза натрия - 6,0 мг
Стеарат магния - 1,5 мг
Активный ингредиент смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и частью кроскармелозы натрия.
Активный ингредиент - 200,0 мг
Лактоза - 100,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 28,5 мг
Повидон - 25,0 мг
Кроскармелоза натрия - 6,0 мг
Стеарат магния - 1,5 мг
Активный ингредиент смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и частью кроскармелозы натрия.
Смесь гранулируют с повидоном после диспергирования в подходящем растворителе (например вода). Гранулы, после высушивания и измельчения, смешиваются с оставшимися наполнителями. Смесь может быть прессована с использованием соответствующих перфораторов и таблетки могут быть покрыты оболочками при использовании обычных методик и покрытий.
С. Составы для инъекций
Активный ингредиент - 0,1 - 7,00 мг/мл
Фосфат натрия - 1,0 - 50,00 мг/мл
с NaOH до заданного pH (интервал 3-10) вода для инъекций q.s. до объема - 1 мл
Состав может быть упакован в склянку (ампулы) с резиновой пробкой (флаконы, шприцы) и пластик/металл изолирующим слоем (только флаконы).
Активный ингредиент - 0,1 - 7,00 мг/мл
Фосфат натрия - 1,0 - 50,00 мг/мл
с NaOH до заданного pH (интервал 3-10) вода для инъекций q.s. до объема - 1 мл
Состав может быть упакован в склянку (ампулы) с резиновой пробкой (флаконы, шприцы) и пластик/металл изолирующим слоем (только флаконы).
Сухой порошок для составления с подходящим носителем
Активный ингредиент: - 0,1 - 100,00 мг
Маннитол qS в количестве до - 0,02 - 5,00 мг
упакованные в стеклянные флаконы или шприцы, с резиновой пробкой (и только флаконы) пластиково-металлическим изолирующим слоем.
Активный ингредиент: - 0,1 - 100,00 мг
Маннитол qS в количестве до - 0,02 - 5,00 мг
упакованные в стеклянные флаконы или шприцы, с резиновой пробкой (и только флаконы) пластиково-металлическим изолирующим слоем.
Е.Гильзы для ингаляций мг/на гильзу
Активный ингредиент (микронизированный) - 5,00
Лактоза до - 25,00
Активный ингредиент предварительно микронизируется в мощной размалывающей в пыль мельнице до размера мельчайших частиц для смешения с используемой для составления таблеток лактозой обычного качества в смесителе высокой мощности. Порошкообразная смесь заполняется в соответствующую емкость для единичной дозы в виде пластыря или капсулы для использования подходящим путем:ингаляции или инсуффляции.
Активный ингредиент (микронизированный) - 5,00
Лактоза до - 25,00
Активный ингредиент предварительно микронизируется в мощной размалывающей в пыль мельнице до размера мельчайших частиц для смешения с используемой для составления таблеток лактозой обычного качества в смесителе высокой мощности. Порошкообразная смесь заполняется в соответствующую емкость для единичной дозы в виде пластыря или капсулы для использования подходящим путем:ингаляции или инсуффляции.
Активность соединения изобретения в отношении нарушенного стрихнином места связывания глицина определили использованием методики Kishimoto H.et al T. Neurochem 1981, 37, 1015 - 1024.
Значения pKi, полученные с представленными соединениями изобретения, даны в таблице 1.
Способность соединений изобретения ингибировать NМДА вовлеченные судороги у мышей определили использованием методики Chiamulera C. et al. Psychopharmacology 1990, 102, 551 - 552. В этом испытании способность соединения ингибировать распространенные эпилептические припадки, вызванные интрацеребровентрикулярной инъекцией NMDA у мышей, изучалась при ряде уровней доз. Из этих результатов была рассчитана доза, требуемая для защиты 50 % животных от конвульсивного действия NMDA. Эта доза, выраженная мг/кг, называется ED50 значением.
Изложенные результаты, полученные для соединений изобретения вводимых внутривенно или пероральным путем, приведены в таблице 2.
Соединения изобретения в основном не токсичны при терапевтическом использовании полых доз. Так, например, соединение Примера 9 не вызывает неблагоприятных побочных эффектов при введении крысам или мышам в дозах 3 - 30 мг/кг внутривенно или 30 - 300 мг/кг перорально.
Claims (13)
1. Производное индола общей формулы (I)
или его физиологически приемлемая соль, или метаболически лабильный сложный эфир,
где R представляет хлор в положениях 4 и 6 индольного цикла,
А представляет этинил, 1-метилэтенил, этенил или циклопропил группу;
Х представляет NH;
R2 представляет фенил, возможно замещенный одной или двумя группами, выбранными из фтора, CF3, низших алкила и алкокси, гидрокси и нитрогрупп.
или его физиологически приемлемая соль, или метаболически лабильный сложный эфир,
где R представляет хлор в положениях 4 и 6 индольного цикла,
А представляет этинил, 1-метилэтенил, этенил или циклопропил группу;
Х представляет NH;
R2 представляет фенил, возможно замещенный одной или двумя группами, выбранными из фтора, CF3, низших алкила и алкокси, гидрокси и нитрогрупп.
2. Производное индола по п.1, где R2 представляет фенил.
3. Производное индола по п.1 или 2, где А представляет этинил или 1-метилэтенил в транс конфигурации.
4. Производное индола по п.1 или 2, где А представляет незамещенную этенильную группу.
5. Производное индола по п.4, где незамещенная этенильная группа находится в транс конфигурации и R2 представляет фенильную группу, замещенную одной или двумя группами, выбранными из фтора, трифторметила, метила, изопропила, гидроксила, метокси, этокси или нитрогрупп.
6. (Е)-3-[2-(фенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлориндол-2-карбоновая кислота, ее физиологически приемлемые соли или метаболически лабильные эфиры.
7. Соединение по п.6 в форме его натриевой соли.
8. Производное индола по п.1, которое представляет собой (Е)-3-[2-фенилкарбамоилпропенил] -4,6-дихлориндол-2-карбоновую кислоту, ее физиологически приемлемую соль или метаболически лабильные эфиры.
9. Производное индола по п. 1, которое представляет собой (Е)-3-[2-(фенилкарбамоил)этинил] -4,6-дихлориндол-2-карбоновую кислоту или ее физиологически приемлемые соли и метаболически лабильные эфиры.
10. Производные индола по п.1, которые представляют собой соединения, выбранные из группы:
(Е)-3-[2-(4-этоксифенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлориндол-2-карбоновую кислоту,
(Е)-3-[2-(2-гидрокси-5-нитрофенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлориндол-2-карбоновую кислоту,
(Е)-3-[2-(2-метил-4-метоксифенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлориндол-2-карбоновую кислоту,
(Е)-3-[2-(2-изопропилфенилкарбамоил)этенил]-4,6-дихлориндол-2-карбоновую кислоту,
(Е)-3-[2-(2,4-дифторфенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлориндол-2-карбоновую кислоту,
(Е)-3-[2-(3,4-диметоксифенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлориндол-2-карбоновую кислоту,
или их физиологически приемлемые соли или метаболически лабильные эфиры.
(Е)-3-[2-(4-этоксифенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлориндол-2-карбоновую кислоту,
(Е)-3-[2-(2-гидрокси-5-нитрофенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлориндол-2-карбоновую кислоту,
(Е)-3-[2-(2-метил-4-метоксифенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлориндол-2-карбоновую кислоту,
(Е)-3-[2-(2-изопропилфенилкарбамоил)этенил]-4,6-дихлориндол-2-карбоновую кислоту,
(Е)-3-[2-(2,4-дифторфенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлориндол-2-карбоновую кислоту,
(Е)-3-[2-(3,4-диметоксифенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлориндол-2-карбоновую кислоту,
или их физиологически приемлемые соли или метаболически лабильные эфиры.
11. Производные индола по любому из пп.1 - 10 для терапевтического использования в качестве агента противодействия влиянию возбуждающих аминокислот на NMDA-рецепторный комплекс.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста аминокислот, возбуждающих NMDA-рецепторный комплекс, отличающаяся тем, что содержит соединение формулы I по любому из пп.1 - 10 в количестве 2 - 800 мг и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
13. Способ получения производных индола общей формулы (I), определенных в п.1, где А представляет собой низший алкенил, который включает взаимодействие индола (II)
в котором R и m имеют значения, определенные в п.1;
R4 - водород или С1-С4 алкил и
R3 - карбоксизащитная группа,
с илидом фосфора формулы III
(R5)3P=CH-COXR2,
где R5 представляет алкил или фенил;
Х и R2 имеют значения, определенные в п.1,
или с илидом фосфора формулы IV
(R7O)2OP=CR6 -COXR2,
где R6 - водород или С1-С4 алкил;
R7 - С1-С4 алкил;
Х и R2 определены в п.1.
в котором R и m имеют значения, определенные в п.1;
R4 - водород или С1-С4 алкил и
R3 - карбоксизащитная группа,
с илидом фосфора формулы III
(R5)3P=CH-COXR2,
где R5 представляет алкил или фенил;
Х и R2 имеют значения, определенные в п.1,
или с илидом фосфора формулы IV
(R7O)2OP=CR6 -COXR2,
где R6 - водород или С1-С4 алкил;
R7 - С1-С4 алкил;
Х и R2 определены в п.1.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9208492.0 | 1992-04-16 | ||
GB929208492A GB9208492D0 (en) | 1992-04-16 | 1992-04-16 | Heterocyclic compounds |
PCT/EP1993/000938 WO1993021153A1 (en) | 1992-04-16 | 1993-04-15 | Indole-2-carboxylic acid derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94045915A RU94045915A (ru) | 1996-09-10 |
RU2129544C1 true RU2129544C1 (ru) | 1999-04-27 |
Family
ID=10714220
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94045915A RU2129544C1 (ru) | 1992-04-16 | 1993-04-15 | Производные индола, способ их получения, фармацевтическая композиция |
Country Status (41)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5373018A (ru) |
EP (1) | EP0568136A1 (ru) |
JP (2) | JPH0649027A (ru) |
KR (1) | KR100264114B1 (ru) |
CN (1) | CN1042331C (ru) |
AP (1) | AP480A (ru) |
AT (1) | AT403917B (ru) |
AU (1) | AU666927B2 (ru) |
BE (1) | BE1006343A5 (ru) |
BG (1) | BG62136B1 (ru) |
BR (1) | BR1100323A (ru) |
CA (3) | CA2094075A1 (ru) |
CH (1) | CH685630A5 (ru) |
CY (1) | CY2038B1 (ru) |
CZ (1) | CZ285799B6 (ru) |
DK (1) | DK169890B1 (ru) |
ES (1) | ES2105924B1 (ru) |
FI (1) | FI106198B (ru) |
FR (1) | FR2690919B1 (ru) |
GB (2) | GB9208492D0 (ru) |
GE (1) | GEP19991704B (ru) |
GR (1) | GR1001619B (ru) |
HK (1) | HK95797A (ru) |
HU (2) | HU217964B (ru) |
IL (1) | IL105412A (ru) |
IS (1) | IS3994A (ru) |
IT (1) | IT1265325B1 (ru) |
LU (1) | LU88248A1 (ru) |
MX (1) | MX9302195A (ru) |
MY (1) | MY112232A (ru) |
NO (1) | NO301879B1 (ru) |
NZ (1) | NZ247413A (ru) |
OA (1) | OA10103A (ru) |
PL (1) | PL176451B1 (ru) |
RO (1) | RO113242B1 (ru) |
RU (1) | RU2129544C1 (ru) |
SE (1) | SE504336C2 (ru) |
SK (1) | SK281941B6 (ru) |
TW (1) | TW224457B (ru) |
WO (1) | WO1993021153A1 (ru) |
ZA (1) | ZA932642B (ru) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9304500D0 (en) * | 1993-03-05 | 1993-04-21 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
US5519048A (en) * | 1993-05-27 | 1996-05-21 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | 3-(indol-3-yl)-propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
JP3334805B2 (ja) * | 1993-05-27 | 2002-10-15 | メレルファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | 3−(インドール−3−イル)−プロペン酸誘導体類及びその製剤組成物 |
GB9319243D0 (en) * | 1993-09-17 | 1993-11-03 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
GB9321221D0 (en) * | 1993-10-14 | 1993-12-01 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
TW280819B (ru) * | 1993-11-17 | 1996-07-11 | Sumitomo Pharma | |
US5563157B1 (en) | 1994-10-31 | 1999-02-02 | Hoecst Marion Roussel Inc | Heterocycle substituted propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
GB9502695D0 (en) * | 1995-02-11 | 1995-03-29 | Glaxo Spa | Pharmaceutical composition |
GB9504361D0 (en) * | 1995-03-04 | 1995-04-26 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
AU4416197A (en) * | 1996-09-17 | 1998-04-14 | Regents Of The University Of California, The | Positive ampa receptor modulation to enhance brain neurotrophic factor expression |
AU732997B2 (en) * | 1996-09-30 | 2001-05-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | NMDA (N-methyl-D-aspartate) antagonists |
US5922752A (en) * | 1997-06-11 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussell, Inc. | NMDA (n-methyl-d-aspartate) antagonists |
KR100505464B1 (ko) * | 1998-03-26 | 2005-08-04 | 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 서방성 제제 |
WO2003039540A2 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Sepracor Inc. | D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory |
MXPA04005427A (es) * | 2001-12-10 | 2005-04-19 | Amgen Inc | Ligandos de receptor vainilloide y su uso en tratamientos. |
PA8579701A1 (es) * | 2002-08-23 | 2005-05-24 | Pfizer Prod Inc | Profarmaco inhibidor de beta-lactamasa |
DE10306202A1 (de) | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Grünenthal GmbH | Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Aryl-Aminoessigsäure-Verbindungen und/oder substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen |
BRPI0410936A (pt) * | 2003-06-05 | 2006-06-27 | Pfizer Prod Inc | pró-fármaco inibidor da beta-lactamase |
WO2005051919A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Pfizer Products Inc. | Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors |
RU2361862C2 (ru) * | 2003-12-29 | 2009-07-20 | Сепракор Инк. | Пиррольные и пиразольные ингибиторы daao |
US20060002999A1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-05 | Forest Laboratories, Inc. | Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane |
JP2009500425A (ja) | 2005-07-06 | 2009-01-08 | セプラコア インコーポレーテッド | エスゾピクロン及びトランス4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−n−メチル−1−ナフタレンアミン又はトランス4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレンアミンの組み合わせ、並びに閉経期並びに気分、不安、及び認知障害の治療方法 |
CA2636324C (en) * | 2006-01-06 | 2012-03-20 | Sepracor Inc. | Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
EP1978961B1 (en) * | 2006-01-06 | 2016-03-16 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors |
PT2013835E (pt) | 2006-03-31 | 2016-01-06 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Preparação de amidas and aminas quirais |
US7579370B2 (en) * | 2006-06-30 | 2009-08-25 | Sepracor Inc. | Fused heterocycles |
US7884124B2 (en) * | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Sepracor Inc. | Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase |
US20080082066A1 (en) * | 2006-10-02 | 2008-04-03 | Weyerhaeuser Co. | Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks |
EP1942104A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-09 | sanofi-aventis | Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals |
US7902252B2 (en) * | 2007-01-18 | 2011-03-08 | Sepracor, Inc. | Inhibitors of D-amino acid oxidase |
MX2009007410A (es) * | 2007-01-18 | 2009-09-09 | Sepracor Inc | Inhibidores de d-aminoacido oxidasa. |
JP5420534B2 (ja) | 2007-05-31 | 2014-02-19 | サノビオン ファーマシューティカルズ インク | モノアミン再取り込み阻害薬としてのフェニル置換シクロアルキルアミン |
US20090247644A1 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Forest Laboratories Holdings Limited | Memantine formulations |
WO2010017418A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Sepracor Inc. | Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
JP2010235597A (ja) | 2009-03-10 | 2010-10-21 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 4,6−ジクロロ−1h−インドール−2−カルボン酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤 |
US20110034434A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Sepracor Inc. | Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
US9737531B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-08-22 | Glytech, Llc | Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans |
EP3137658B1 (en) | 2014-04-30 | 2022-03-30 | Tseng, Yufeng, Jane | Use of known compounds as d-amino acid oxidase inhibitors |
KR20220084439A (ko) | 2016-09-14 | 2022-06-21 | 위펑 제인 쳉 | D-아미노산 옥시다제 (daao) 저해제로서 신규한 치환된 벤즈이미다졸 유도체 |
RU2020100230A (ru) | 2017-06-12 | 2021-07-13 | Глитек Ллс. | Лечение депрессии антагонистами nmda и антагонистами d2/5-ht2a или селективными антагонистами 5-нт2a |
CN112707874A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-04-27 | 广东中科药物研究有限公司 | 一种抗病毒化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3010971A (en) * | 1960-08-04 | 1961-11-28 | Smith Kline French Lab | Cyclopropylamine derivatives and processes for their preparation |
DK500285A (da) * | 1984-11-02 | 1986-05-03 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporinantibiotika |
US4960786A (en) * | 1989-04-24 | 1990-10-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Excitatory amino acid antagonists |
PT93943A (pt) * | 1989-05-05 | 1991-02-08 | Searle & Co | Processo para a preparacao de composicoes contendo compostos indole-2-carboxilato para tratamento de perturbacoes do snc |
ES2088011T3 (es) * | 1990-07-16 | 1996-08-01 | Merrell Pharma Inc | Antagonistas de aminoacidos excitadores. |
US5284862A (en) * | 1991-03-18 | 1994-02-08 | Warner-Lambert Company | Derivatives of 2-carboxyindoles having pharmaceutical activity |
US5145845A (en) * | 1991-05-14 | 1992-09-08 | Warner-Lambert Co. | Substituted 2-carboxylindoles having pharmaceutical activity |
-
1992
- 1992-04-16 GB GB929208492A patent/GB9208492D0/en active Pending
-
1993
- 1993-04-14 ZA ZA932642A patent/ZA932642B/xx unknown
- 1993-04-15 US US08/046,947 patent/US5373018A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 CA CA002094075A patent/CA2094075A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-15 IS IS3994A patent/IS3994A/is unknown
- 1993-04-15 BE BE9300371A patent/BE1006343A5/fr active
- 1993-04-15 GB GB9307808A patent/GB2266091B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 DK DK043193A patent/DK169890B1/da active
- 1993-04-15 IT IT93RM000236A patent/IT1265325B1/it active IP Right Grant
- 1993-04-15 JP JP5088844A patent/JPH0649027A/ja active Pending
- 1993-04-15 IL IL105412A patent/IL105412A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 EP EP93201103A patent/EP0568136A1/en not_active Withdrawn
- 1993-04-15 MX MX9302195A patent/MX9302195A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 AT AT0075293A patent/AT403917B/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 GR GR930100154A patent/GR1001619B/el not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 FR FR9304452A patent/FR2690919B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 US US08/047,429 patent/US5374648A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 AU AU36923/93A patent/AU666927B2/en not_active Ceased
- 1993-04-15 SE SE9301241A patent/SE504336C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 MY MYPI93000690A patent/MY112232A/en unknown
- 1993-04-15 JP JP5517997A patent/JPH07505407A/ja active Pending
- 1993-04-15 ES ES09300771A patent/ES2105924B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-15 CN CN93105797A patent/CN1042331C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 CZ CZ942543A patent/CZ285799B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 HU HU9402975A patent/HU217964B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 LU LU88248A patent/LU88248A1/fr unknown
- 1993-04-15 WO PCT/EP1993/000938 patent/WO1993021153A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-15 CA CA002094073A patent/CA2094073A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-15 KR KR1019940703668A patent/KR100264114B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 RO RO94-01658A patent/RO113242B1/ro unknown
- 1993-04-15 CH CH1133/93A patent/CH685630A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 CA CA002094076A patent/CA2094076A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-15 PL PL93305554A patent/PL176451B1/pl unknown
- 1993-04-15 US US08/047,430 patent/US5374649A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 SK SK1241-94A patent/SK281941B6/sk unknown
- 1993-04-15 RU RU94045915A patent/RU2129544C1/ru active
- 1993-04-15 NZ NZ247413A patent/NZ247413A/en unknown
- 1993-04-16 GE GEAP19932602A patent/GEP19991704B/en unknown
- 1993-04-16 AP APAP/P/1993/000524A patent/AP480A/en active
- 1993-05-06 TW TW082103531A patent/TW224457B/zh active
-
1994
- 1994-10-10 OA OA60570A patent/OA10103A/en unknown
- 1994-10-12 FI FI944800A patent/FI106198B/fi active
- 1994-10-14 NO NO943913A patent/NO301879B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 BG BG99111A patent/BG62136B1/bg unknown
- 1994-12-08 US US08/351,762 patent/US5510367A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00538P patent/HU211826A9/hu unknown
-
1997
- 1997-04-22 BR BR1100323-5A patent/BR1100323A/pt active IP Right Grant
- 1997-06-26 HK HK95797A patent/HK95797A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-30 CY CY9802038A patent/CY2038B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2129544C1 (ru) | Производные индола, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
US5686461A (en) | Indole derivatives | |
RU2144535C1 (ru) | Производные индола | |
AP877A (en) | Tetrahydroquinoline derivatives as EAA antagonists. | |
EA017429B1 (ru) | Циклические аминные соединения | |
JP4108123B2 (ja) | Nmdaアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン | |
JPH0569836B2 (ru) | ||
WO1995007887A1 (en) | Indole derivatives as antagonists of excitatory amino acids |