JPH07505407A

JPH07505407A - インドール誘導体

Info

Publication number: JPH07505407A
Application number: JP5517997A
Authority: JP
Inventors: クーゴラ，アルフレッド; ガビラ，ジョバーニ; ジャコーベ，シモウネ
Original assignee: グラクソ、ソシエタ、ペル、アツイオーニ
Priority date: 1992-04-16
Filing date: 1993-04-15
Publication date: 1995-06-15
Also published as: GB9208492D0; GR1001619B; US5510367A; FI944800A; BR1100323A; KR100264114B1; ES2105924A1; CA2094075A1; RU94045915A; FR2690919B1; PL176451B1; EP0568136A1; BG99111A; ITRM930236A0; NO943913L; BE1006343A5; AP9300524A0; GB2266091A; TW224457B; OA10103A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】インドール誘導体本発明は新規インドール誘導体、それらの製造方法、それらを含有した医薬組成物と医学上におけるそれらの用途に関する。特に、本発明は興奮性アミノ酸の強力で特異的な拮抗剤であるインドール誘導体に関する。

米国特許第４９６０７８６号では、ある公知の２−カルボキシインドール誘導体が興奮性アミノ酸の拮抗剤であることを開示している。ＥＰ−Ａ−３９６１２４号公報も、ある２−カルボキシインドール誘導体が神経毒性障害または神経変性疾患に起因するＣＮＳ障害の治療Ｃ二治療上有効であることを開示している。

我々は、ＮＭＤＡレセプター複合体に位置するストリキニーネ非感受性グリシン結合部位で高度に強力な特異的拮抗活性を有した新規２−カルボキシインドール誘導体群を今般発見した。

したがって、本発明は下記式（１）の化合物：もしくはその塩または代謝上不安定なエステルを提供する。上記においてＲはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、５Ｏ２Ｒ１またはＣ０Ｒ１から選択される基を表しくここで、Ｒ１はヒドロキシ、メトキシまたはアミノを表す）、ｍは０もしくは、整数１または２であり、Ａはエチニル基か、もしくは場合により置換されたエチニルまたはシクロプロピル基を表し、Ｘは−０−またはＮＨを表し、Ｒ２はアリール基を表し、Ｘが酸素原子を表す場合にＲ２は水素原子またはアルキル基をも更に表す。式（１）で表される化合物は２以上の異性体で存在することができる。このため、式（１）の化合物における基Ａが場合により置換されたエチニルまたは場合により置換されたシクロプロピル基である場合には、シスおよびトランス異性体が存在でき、本発明にはすべてのこのような異性体およびその混合物が含まれる。

医学上で使用の場合、式（１）の化合物の塩は生理学上許容されるものとなろう。しかしながら、他の塩も式（１）の化合物またはその生理学上許容される塩の製造上有用となる。したがって、特に断らないかぎり、塩への言及には式（１）の化合物の生理学上許容される塩と生理学上許容されない塩の双方を含む。本発明による化合物の適切な生理学上許容される塩には塩基付加塩と、適宜に酸付加塩が含まれる。式（１）の化合物の適切な生理学上許容される塩基付加塩にはアルカリ金属またはアルカリ上類塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩と、アミノ酸（例えば、リジンおよびアルギニン）および有機塩基（例えば、プロ力イン、フェニルベンジルアミン、エタノールアミン、ジェタノールアミンおよびＮ−メチルグルコサミン）と形成されるアンモニウム塩がある。

式（１）の化合物が適切なプロドラッグの代謝によりインビボで生成されうろことは明らかであろう。このようなプロドラッグは、例えば一般式（１）の化合物の生理学上許容される代謝上不安定なエステルである。これらは、分子中に存在するいずれか他の反応基を適宜に事前に保護して、例えば一般式（！）の粗化合物におけるいずれかのカルボン酸基をエステル化し、その後必要であれば脱保護することにより形成される。このような代謝上不安定なエステルの例にはＣアルキルエステル、例えばメチルまたはエチルエステル、置換または非置換アミノアルキルエステル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ。

Ｎ−ジエチルアミノ）エチルまたは２−　（４−モルホリノ）エチルエステル）、もしくはアシルオキシメチルまたは１−アシルオキシエチルのようなアシルオキシアルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチルカルボニルオキシエチル、１−ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロへキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、シクロへキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロへキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−　（４−テトラヒドロピラニルオキシカルボニルオキシエチル）または１−　（４−テトラヒドロピラニルカルボニルオキシエチル）がある。

式（１）の化合物の好ましい代謝上不安定なエステルにはＣアルキルエステル、更に具体的にはメチルまたはエチル、アミノアルキルエステル、更に具体的には２−　（４′−モルホリノ）エチル、もしくはアシルオキシアルキルエステル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルメチル、１−シクロへキシルオキシカルボニルオキシエチルまたは１−　（４−テトラヒドロピラニルオキシカルボニルオキシ）エチルがある。

式（１）の化合物とその塩および代謝上不安定なエステルは溶媒和物、例えば水和物を形成してもよく、本発明にはこのような溶媒和物を含む。

式（１）の化合物において、基Ｒは縮合ベンゼン環上で可能な４つの位置のうちいずれにあってもよく、ｍが２である場合に２つのＲ基は同一でもまたは異なっていてもよい。

基または基の一部としてここで用いられるアルキルという用語は、１〜４の炭素原子を含んだ直鎖または分岐鎖アルキル基に関し、このような基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルがある。

ハロゲンという用語はフッ素、塩素または臭素原子に関する。

場合により置換されたエチニルという用語は、１または２つのアルキル基、例えばメチル基で場合により置換されたエチニル基を意味し、シスおよびトランス双方の配置を含む。このような基の例にはエチニル、１−メチルエチニル、２−メチルエチニルおよび／または１，２−ジメチルエチニルがある。

場合により置換されたシクロプロピルという用語は、１．２または３つのアルキル基、例えばメチル基で場合により置換されたシクロプロピル基を意味する。

換されたフェニル基、もしくは５または６員ヘテロアリール基を意味し、その場合に５員へテロアリール基は酸素、イオウまたは窒素から選択される１または２つのへテロ原子を含み、６員へテロアリール基は１または２つの窒素原子を含“ んでいる。適切なヘテロアリール基の例にはフラニル、チェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサシリル、ピリジニルおよびピリミジニルがある。

置換フェニルという用語は、ハロゲン、Ｃアルキル、Ｃアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｓｏ　ＲまたはＣ０Ｒ１から選択される３以内の置換基で置換されたフェニル基に関し、２以上の置換基が存在する場合に、これらは同一でもまたは異なって、いてもよい。

式（１）の化合物の好ましい群は、Ｒが塩素、ｍが１または２であって、Ｒが４および／または６位にある場合、更に具体的にはｍが２である場合である。

Ａが場合により置換されたエチニル基である場合に、それはＥ配置であることが好ましい。

基Ｒ２が置換フェニル基である場合、フェニル部分はアルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはＣＯＲ（Ｒ１はヒドロキシまたはメトキシである）から選択される１以上の基で置換されていることが好ましい。

式（１）の化合物の好ましい群は、Ｒ２がフェニルであるか、もしくはフルオロ、トリフルオロメチル、アルキル、例えばメチルまたはイソプロピル、ヒドロキシ、アルコキシまたはニトロから選択される１または２つの基で置換されたフェニル基である場合、更に具体的にはＲ２がフェニルである場合である。

式（１）の化合物の別の好ましい群は、ＸがＮＨである場合である。

式（１）の化合物の好ましいグループは、Ｒが塩素、ｍが１または更に好ましくは２、ＸがＮＨまたはＯ−Ｒ２が場合により置換されたフェニル基である場合である。

このグループの中で特に好ましい化合物には、ＸがＮＨである場合がある。

式（１）の化合物の別の好ましいグループは、Ａが場合により置換されたシクロプロピル基または、更に具体的にはエチニル基または置換エチニル基、例えば１ −メチルエチニルを表す場合である。このグループの中で特に好ましい化合物には、ＸがＮＨ，Ｒ２が場合により置換されたフェニル、更に具体的にはフェニルである場合がある。

Ａが非置換エチニル基を表す式（１）の化合物に関して、本発明による好ましい化合物には、ＸがＮ　Ｈ１Ｒ２が場合により置換されたフェニル、基Ａがトランス（Ｅ）配置である場合がある。好ましいグループの化合物の中で特に好ましい化合物には、Ｒ２がフルオロ、トリフルオロメチル、メチル、イソプロピル、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、もしくはニトロから選択される１または２つの基で置換されたフェニル基である場合がある。

非常に有利なバイオアベイラビリティ−と、ストリキニーネ非感受性グリシン結合部位におけるその特に強力で選択的な作用がゆえに特に好ましい本発明による化合物は、（Ｅ）−３−（２−（フェニルカルバモイル）エチニル）−４，６− ジクロロインドール−２−カルボン酸とその生理学上許容される塩および代謝上不安定なエステルである。この化合物の好ましい塩には、そのカリウム、更に特にナトリウム塩がある。この化合物の好ましい代謝上不安定なエステルには、そのエチルおよび２−　（４−モルホリノ）エチルエステルがある。

別の特に好ましい化合物には：３−（２−（フェニルカルバモイル）エチニル〕　−４゜６−ジクロロインドール−２−カルボン酸とその生理学上許容される塩および代謝上不安定なエステル、３−　（２−（フェニルカルバモイル）プロペニル〕　−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸とその生理学上許容される塩および代謝上不安定なエステルがある。

他の特に好ましい化合物には：（Ｅ）−３−（２−（４−エトキシフェニルカルシ（モイル）エチニル）−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸：（Ｅ）−３−［２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニルカルバモイル）エチニル）−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸；（Ｅ）−３−（２−（２−メチル−４−メトキシフェニルカルバモイル）エチニル）−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸；（Ｅ）−３−［２−（２−イソプロピルフェニルカルバモイル）エチニル］−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸；（Ｅ）−３−（２−（２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）エチニル）− ４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸：（Ｅ）−３−（２−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）エチニル）− ４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸：とそれらの生理学上許容される塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩およびそれらの代謝上不安定なエステルがある。

式（１）の化合物および／またはその生理学上許容される塩は興奮性アミノ酸拮抗剤である。更に具体的には、それらはＮＭＤＡレセプター複合体に関するストリキニーネ非感受性グリシン結合部位における強力な拮抗剤である。したがって、それ自体もＮＭＤＡレセプター複合体の強力な拮抗剤である。更に、本発明による化合物は良好なバイオアベイラビリティ−に加え、活性の好ましい特性を示す。したがって、これらの化合物は神経毒性障害または神経変性疾患の治療または予防に有用である。

このため、本化合物は、脳発作、血栓塞栓発作、出血発作、脳虚血、脳血管痙牽、低血糖症、貧血、低酸素症、無酸素症、周産期仮死心停止に伴う神経毒性障害の治療に有用である。本化合物は慢性神経変性疾患、例えばハンチングトン病、アルツハイマー老年痴呆、筋萎縮性側索硬化症、グルタル酸血症、多発脳梗塞性痴呆、癩病重積持続状態、挫傷（例えば、を髄損傷）、ウィルス感染性神経変性（例えば、エイズ、脳障害）、ダウン症候群、癩病、精神分裂病、うつ病、不安、痛み、神経因性膀胱、過敏性膀胱障害と、アルコール、コカイン、アヘン、ニコチン、ベンゾジアゼピンによる禁断症状を含めた薬物依存症の治療に有用である。

ＮＭＤＡレセプター複合体に存在するストリキニーネ非感受性グリシン結合部位における本発明による化合物の強力な選択的作用は、慣用されている試験操作を用いて容易に調べることができる。よって、ストリキニーネ非感受性グリシン結合部位で結合しうる能力は、ＫＩｓｈ１＊０１Ｏ１■、ｅｔ　ａｌ、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｓ、１９ｇ１．３７．１０１５−１０２４の操作を用いて調べられた。ストリキニーネ非感受性グリシン部位に対する本発明による化合物の作用の選択性は、他の向イオン性の公知興奮性アミノ酸レセプターについての研究により確認された。本発明による化合物はカイニン酸（カイネート）レセプター、ａ− アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）レセプターまたはＮＭＤＡ結合部位ではほとんどまたは全く親和性を示さないことが明らかにされた。

本発明による化合物は、Ｃｈｆａｍｕｌｅｒａ、Ｃ，ｅｔ　ａｌ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｓａｃｏｌｏｇｙ（１９９０）　、　１０２．５５１−５５２の操作を用いて、マウスでＮＭＤＡ誘導性痙学を阻害することも明らかにされた。

本発明によ゛る化合物の神経保護活性も、Ｃｈｌａｍｕｌｅｒａ、Ｃ。

ｅｔ　ａｌ、Ｅｕｒｏｐｌａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２１Ｂ（１９９２）。

３３５−３３６に記載された操作を用いて、マウスにおいて中脳動脈閉塞調製物で証明された。本化合物は虚血前または虚血後のいずれに投与されても活性であった。

したがって、本発明は治療用、特にＮＭＤＡレセプター複合体において興奮性アミノ酸の効果に拮抗する薬剤としての、式（１）の化合物および／またはその生理学上許容される塩または代謝上不安定なエステルの用途を提供する。

本発明は、ＮＭＤＡレセプター複合体において興奮性アミノ酸の効果に拮抗する薬剤の製造のための、式（＋）の化合物および／またはその生理学上許容される塩または代謝上不安定なエステルの用途も提供する。

別の面によれば、本発明は、また、式（＋）の化合物および／またはその生理学上許容される塩または代謝上不安定なエステルの拮抗量を治療の必要な患者に投与することを含んでなる、ＮＭＤＡレセプター複合体において興奮性アミノ酸の効果に拮抗するための方法を提供する。

治療に関するここでの言及が確立した疾患または症状の治療のみならず予防にも及ぶことは、当業者にとり明らかであろう。

治療に必要な本発明による化合物の量は、治療される症状の性質、投与経路、患者の年齢および状態に応じて変わり、最終的には担当医の裁量に委ねられることも、更に明らかでろう。しかしながら、一般的に、成人治療に用いられる用量は、投与経路に応じて、典型的には２〜８００　ｍｇ／日の範囲内である。

このため非経口投与の場合、１日量は典型的には２０〜１００　＋ｔｇ、好ましくは６０〜８０　ｍｇ／日の範囲内である。経口投与の場合、１日量は典型的には２００〜８００■ｇ１例えば４００〜６００■ｇ／日の範囲内である。

望ましい用量は好ましくは１回分の用量で、もしくは適切な間隔で、例えば１日当たり２．３．４回またはそれ以上に分けた用量で投与される分割用量として供与される。

治療に用いられる場合、本発明による化合物はそのままで投与することも可能であるが、医薬処方として活性成分を供与することが好ましい。

このため、本発明では、式（１）の化合物もしくはその薬学上許容される塩または代謝上不安定なエステルを、そのための１種以上の薬学上許容されるキャリアと、場合により他の治療および／または予防成分と一緒に含んでなる医薬処方を更に提供する。キャリアは、処方の他の成分と適合しかつその投与された者にとり有害でないという意味で、「許容」されねばならない。

本発明の組成物には、特に経口、経口腔、非経口、吸入または通気、埋込みもしくは直腸投与用に処方された形をした組成物がある。非経口投与が好ましい。

経口投与用の錠剤およびカプセルは慣用的な賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンまたはポリビニルピロリドンの粘滑物；フィラー、例えばラクトース、糖、微結晶セルロース、メイズデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ：崩壊剤、例えばポテトデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有してもよい。錠剤は当業界で周知の方法に従いコートしてもよい。経口液体製剤は、例えば水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形でもよく、もしくは使用前に水または他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品として供してもよい。このような液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素付加食用脂；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアガム；非水性ビヒクル（食用油も含む）、例えばアーモンド油、分別ココナツ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはアスコルビン酸も含有してよい。組成物は、例えば慣用的な生薬基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有した坐剤として処方してもよい。

経口膣投与用の場合、組成物は常法で処方される錠剤またはロゼンジの形をとってよい。

本発明による組成物は、注射または持続注入による非経口投与用に処方してもよい。注射用処方はアンプルまたは多用量容器内で単位用量形として供され、保存剤が添加される。組成物は油性または水性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をとってもよく、処方剤、例えば懸濁、安定および／または分散剤を含有してもよい。一方、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例えば無菌無発熱物質水セ調製される粉末形であってもよい。

吸入投与の場合、本発明による化合物は適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスの使用下において加圧パックから、もしくはネブライザーからエアゾールスプレー供与の形で送達されることが好ましい。加圧エアゾールの場合、投薬単位は計測量を送達するバルブを設けることで決めてもよい。

一方、吸入または通気投与の場合、本発明による化合物は乾燥粉末組成物、例えば本化合物と適切なキャリア、例えばラクトースまたはデンプンとの粉末混合物の形をとってもよい。粉末組成物は、例えばゼラチン等のカプセルもしくはカートリッジ、または粉末が吸入器または通気器の助けで投与されるブリスターパックとして単位剤形で供することができる。

本発明による組成物はデポ製剤として処方してもよい。

このような長期間作用する処方は埋込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与される。このため、例えば、本発明による化合物は、適切なポリマーもしくは疎水性物質（例えば、許容される油中でエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、もしくは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として処方される。

本発明による組成物は、錠剤およびカプセルの場合で０．１〜９９％、好ましくは３０〜９５％、液体製剤の場合で３〜５０％の活性成分を含有することができる。

一般式（＋）の化合物とその塩は、後で記載される一般化された方法により製造される。以下の記載において、基Ｒ，ＲおよびＲ２は、他で指摘されないかぎり、式（＋）の化合物に関して定義されたとおりである。

Ａが場合により置換されたエチニル基である式（１）の化合物は、下記化合物（１１）　：（上記式中、Ｒ％ｍおよびｎは前記の意味を有し、Ｒ３はカルボキシル保護基であり、Ｒ４は水素原子またはＣアルキル基である）から、基ＣＲ４０を基ＡＣＯＸＲ（ＸおよびＲ２は式（１）で前記された意味を有する）に変換できる適切なリンイリドとの反応、その後必要または所望であればカルボキシル保護基の除去により製造される。

適切なカルボキシル保護基にはアリル、アルキル、トリクロロアルキル、トリアルキルシリルアルキルまたはアリールメチル基、例えばベンジル、ニトロベンジルまたはトリチルがある。本方法の一態様において、反応は下記式（Ｉｌｌ）のリンイリド：（Ｒ）　Ｐ−ＣＨＣＯＸＲ（Ｉｌｌ）（上記式中、Ｒ５はアルキルまたはフェニル基であり、ＸおよびＲ３は前記の意味を有する）を用いて行う。反応は非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリルまたはエーテル、例えば１，４−ジオキサン中で、好ましくは加熱しながら、例えば４０〜１２０℃で行われる。

本方法の別の態様において、反応は下記式（ＪＶ）のリン（上記式中、Ｒは水素またはＣアルキルを表し、ＲはＣアルキルを表し、ＸおよびＲ３は前記の意７ト４味を有する）を用いて行われる。

反応は非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で場合により加熱しながら行われる。

Ａが場合により置換されたシクロプロピル基である式（１）の化合物は、下記オレフィン（■）：（Ｖ）（上記式中、Ｒ％ＲＲ３、４、Ｒ６およびｍは前記の意味を有し、Ｒ８は水素原子またはｃｌ−４アルキル基である）をジアゾ透導体Ｃｍ　（上記式中、基ＸおよびＲ２は前記のとおりである）で処理し、その後必要または所望であればカルボキシル保護基Ｒ３を除去することにより製造される。

反応は溶媒、例えば１．２−ジメトキシエタン中、ロジウム（１１）触媒、例えばロジウムアセテートまたはビバレートの存在下で行われる。

Ａがエチニル基である式（１）の化合物は、下記式（Ｖｌｌ）（上記式中、ＲＳｍ％ＸおよびＲ２は式（１）で定義された意味を有し、Ｒ９は基（ＣＨ３）　３Ｓ　ｉ　ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ２−を表す）と塩酸とのエタノール中における反応、その後適切な塩基、例えば水酸化リチウムとの反応により製造される。

式（＋）の化合物またはその保護誘導体は、本発明の他の化合物に変換してもよい。

このため、Ａがシス配置の非置換エチニル基である式（１）の化合物は、Ａがエチニルである式（１）の対応化合物から、水素と触媒として炭酸カルシウム／酸化鉛担体上のパラジウムを用いた反応により製造される。

Ａが場合により置換されたシクロプロピル基である式（１）の化合物は、Ａが場合により置換されたエチニル基である式（１）の化合物またはその保護誘導体、例えばそのエステルとジアゾメタンとの酢酸パラジウムの存在下における反応、その後必要または所望であれば保ｒｆ！基の除去により製造される。反応は非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタンおよび／またはエーテル中、好ましくは０〜２０℃範囲内の温度で行われる。

上記いずれの反応においても、カルボキシル保護基Ｒ３は、このような基を除去する上で公知の慣用的操作により除去される。このため、基Ｒ３は溶媒、例えばエタノール中で水酸化アルカリ金属、例えば水酸化リチウムを用いる加水分解、その後所望または必要であれば適切な酸、例えば塩酸の添加により除去されて、対応遊離カルボン酸を生じる。

式（１）の化合物の生理学上許容される塩は、適切な溶媒、例えばアルカノール、例えばメタノール中でその酸を適切な塩基、例えば水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属で処理することにより製造される。

式（１）の化合物の代謝上不安定なエステルは、慣用的な操作を用いて、カルボン酸基またはその塩のエステル化もしくはトランスエステル化により製造される。このため、例えば、アシルオキシアルキルエステルは遊離カルボン酸またはその塩を適切なアシルオキシアルキルハライドと適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で反応させることにより製造される。遊離カルボキシル基のエステル化の場合、この反応は四級アンモニウムハライド、例えばテトラブチルアンモニウムクロリドまたはベンジルトリエチルアンモニウムクロリドの存在下で行われることが好ましい。

アミノアルキルエステルは、高温、例えば５０〜１５０℃で対応アミノアルカノールとの反応による、対応アルキルエステル、例えばメチルまたはエチルエステルのエステル交換により製造される。

Ｒ３がカルボキシル保護基、Ｒ４が水素である式（１１）の化合物は、対応インドール（Ｖｌｌ＋）　：（ＶＩＩＯ（上記式中、Ｒおよびｍは式（＋）で定義されたとおりである）を溶媒、例えば１．２−ジクロロエタン中においてＮ−メチルホルムアニリドおよびオキシ塩化リンで処理することにより製造される。

Ｒがカルボキシル保護基、Ｒ４がアルキル、ｎが０である式（１１）の化合物は、インドール（Ｖｌｌ＋）を適切な溶媒中においてアミド（ＣＨ３）　２　Ｎ　Ｇ　ＯＲ４およびオキシ塩化リンで処理することにより製造される。

式（■）の化合物は、基ＣＲ−ＣＲ６Ｒ８を誘導しうる試薬で式（１１）の対応化合物を処理することにより製造される。

こうして、適切な塩基、例えばブチルリチウムの存在下で非プロトン性溶媒中における式（Ｉ＋）の化合物とトリフェニルホスフィン誘導体Ｐｈ　Ｐ”　ＣＨ２Ｒ６Ｂ　ｒ−との反応から、Ｒ８が水素である式（ｖ）の対応化合物を得る。

Ｒが水素を表し、Ｒ６およびＲ８が独立してＣ１−４アルキルを表す式（ｖ）の化合物は、適切な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中において、Ｒ４が水素を表す式（１１）の化合物を二置換イリドＲ６Ｒ８−Ｃ−Ｐ＋Ｐｈ３で処理することにより製造される。好ましくは、二置換イリドは、トリメチルシリル誘導体（ＣＨ）　Ｓ　ｉ　ＣＲ６Ｒ８Ｐ”　Ｐｈ５Ｙ−（Ｙはアニオンである）をフッ化セシウムで処理することにより、その場で製造される。トリメチルシリル誘導体はＢｅｓｔｍａｎｎ　ａｎｄ　Ｂｏｍｈａｒｄ、Ａｎｇｅｖ　Ｃｈｅｓ、Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇ、２１（１９８２）、Ｎｏ、７．ｐａｇｅ５５４５−５４６の方法により製造される。

ＲＲおよびＲ８が各々アルキル基である式（ｖ）４　ゝ　６の化合物は、式（１１）の対応化合物から、フェニルスルホネー）　（ＰｈＳＯ２ＣＨＲ６Ｒ８）との反応により製造される。反応はＪｕｌｌａ　ａｎｄ　Ｐａｒｌｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ。

Ｎｏ、４９．４８３８−４８３８．１９７１に記載された一般的反応操作を用いて行われる。

式（Ｖ！１）の化合物は、下記ブロモ酸（ＩＫ）　：と適切なイソシアネートＲ２ＮＧＯまたはクロロホルメ−）Ｒ２０ＣＯＣｌとの適切な塩基、例えばｔ−ブチルリチウムの存在下で非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中における反応、その後粗製反応生成物とトリメチルシリルジアゾメタン（（ＣＨ３）　３Ｓ　ｉ　ＣＨＮ２）との反応により製造される。ブロモ酸（１ｘ）は、Ｒ４が水素であるインドール（Ｉ＋）から、下記反応順序で製造される。

↓ ↓ （１ｘ）式（ＩＸ）の化合物は、対応エステル（Ｘ）のアルカ１ノ加水分解により製造される。エステル（Ｘ）　Ｇｉ、文・１応ジブロモエテン（ｘｌ）から、溶媒、例えばエーテル、ｆｌｌえ≦ｆテトラヒドロフラン中で適切な塩基、例えζｆ　ＩＪチウムビストリメチルシリルアミドとの反応により製造される。ジブロモエテン（ＸＩ）は、対応アルデヒド（Ｘｌ＋）から、溶媒、例えばジクロロメタン中でトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素との反応により製造される。Ｎ−保護インドール（Ｘｌ＋）は、インドール（ＩＩ、Ｒ４−Ｈ）から、塩基、例えばナトリウムビストリメチルシリルアミドの存在下で極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中におけるトリメチルシリルエトキシメチルクロリドとの反応により製造される。

式（Ｖｌｌｌ）のインドールは既知化合物であるか、または既知化合物に関して記載されたものと類似した方法により製造される。本発明が更に十分に理解されるように、下記例が説明だけのために示されている。

中間体および例において、特に断らない限り：融点（ｍ、ｐ、）はＧａｌｌｅｎｋａｍｐ　＊、ｐ、装置で測定し、未補正であった。すべての温度は℃である。

赤外スペクトルはＦＴ−ＩＲ装置で測定した。プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは３００　Ｍｌｌｚで記録し、化学シフトは内部標準として用いられたＭｅ４Ｓｔから低磁場側（ｄ）にｐｐｍで報告し、シングレット（８）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）、トリプレット（１）、カルチット（ｑ）またはマルチブレット（ｍ）として示す。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル（ＭｅｒｃｋＡｃ　Ｄａｒｍｓｔａａｄｔ、Ｇｅｒｇ＋ａｎｙ）で行った。下記略号が本文中で用いられる：Ｅ八へ酢酸エチル、ＣＨ−シクロヘキサン、ＤＣＭ−ジクロロメタン、ＤＢＵ−１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン、ＤＭＦ−Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ−テトラヒドロフラン、Ｌｉ０Ｈ−Ｈ２Ｏ− 水酸化リチウム−水和物。ｔｌＣはシリカプレート上の薄層クロマトグラフィーに関する。溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

無水エタノール（３８ｍｌ）中ピルビン酸エチル（２，０５ｍ１）の溶液に濃硫酸（０、５ｍｌ）を激しい攪拌下でゆっくりと加えた。得られた混合液を２３° で１０分間撹拌し、その後３．５−ジクロロフエニルヒドラジン塩酸塩（４ｇ）を少しずつ加えた。混合液を４時間加熱還流し、２３°に冷却し、冷水（５００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×３００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離および乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色固体物としてＥおよびＺ異性体混合物で２−（３゜５−ジクロロフェニルヒドラゾン）プロピオン酸エチルエステル（５ｇ、ｔ　ｌｃ　ＤＣＭＳＲｆ−０，７９，０゜４７）を得た。その固体物を攪拌下でポリリン酸（２０ｇ）に加え、混合物を４５°で２０分間加熱して褐色生成物を得、これを９５％エタノール（３００ｍｌ）により結晶化させ、黄褐色固体物として標題化合物（３，３ｇ。

■、ｐ、１８０＠、ｔ　１　ｃ　ＤＣＭ、Ｒｆ−０，５４）を得−また。　Ｉ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）　Ｖｗａｘ（ｃ鳳　）　３４４０（ＮＨ）、１７７２−Ｎ−メチルホルムアニリド（５，１９ｇ）およびオキシ塩化リン（５，５３ｇ）の溶液を２３°で１５分間撹拌した。１．２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）および中間体１　（６ｇ）を加え、得られた懸濁液を８０°で６時間撹拌した。反応混合液を酢酸ナトリウムの５０％水溶液（３００ｍｌ）に注ぎ、濾過により黄色固体物として標題化合物（４，１ｇ、ｔｉｃ　ＥＡ／ＣＨ：４／６、Ｒｆ −０，４）を得た。

０＠の乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中中間体２（７００■ｇ）の冷却溶液にＴＨＦＨＦチリチウムビストリメチルシリルアミド、７ｍｌ、１Ｍ溶液）を加えた。混合液を０＠で１５分間撹拌し、その後トリメチルシリルエトキシメチルクロリド（０，８１７ｇ）を加えた。１時間後に、得られた混合液を水（２５ｓ＋Ｉ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０１）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体物として標題化合物（９５０ｍｇ）を得た。

Ｒｆ−０，３、ＥＡ／ＣＨ：　１／９中間体４３−　（２，２−ジブロモビニル）　−１−（１−リメチルシリルエトキシメチル）−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸エチル中間体３　（３００■ｇ）を乾燥ジクロロメタン（７１）に溶解し、溶液を氷／塩浴で一１５″に冷却した。次いでトリフェニルホスフィン（１，１４ｇ）および四臭化炭素（７１９ｍｇ）を加え、得られた溶液を１．５時間撹拌し、その際に温度を０６まで徐々に上げた。次いで飽和Ｎ　Ｈ４Ｃ１（２０ｍ　ｌ　）を加え、２相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルパッド（ＣＨ／ＥＡ　：　９／１）に通し、黄色油状物として標題化合物（３９０ｍｇ）を得た。

Ｒｆ−０，６２、ＣＨ／ＥＡ　：　９／１中間体５３−ブロモエチニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−４，６− ジクロロインドール−２−カルボン酸エチル中間体４を乾燥ＴＨＦ　（５０ｍｌ）に溶解し、溶液を氷／水浴で０＠に冷却した。リチウムビストリメチルシリルアミド（７，６ｇ＋Ｉ、ＴＨＦ中１，０Ｍ溶液）をシリンジからゆっくりと加え、混合液を０６で３０分間撹拌し、その後飽和Ｎ　Ｈ４Ｃ１（２０ｍｌ）で反応停止させた。酢酸エチルを加え、２相を分離し、有機層を１Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として標題化合物（２，９ｇ）を得た。

Ｒｆ−０，３５、ＣＨ／ＥＡ　：　９５１５中間体５　（２，９ｇ）を９５％エタノール（４０ｍｌ）に溶解し、その後Ｌｉ０Ｈ−Ｈ２０を加え、溶液を８０″ で一夜撹拌した。次いで反応混合液を濃縮乾固し、得られた残渣をＩＮ　）ＩＣＩで洗浄した。濾過後に、得られた固体物を水洗し、Ｐ　２０５で乾燥し、白色固体物として標題化合物（２，６ｇ）を得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｓａｘ（ｃｍ−’）　１６７Ｂ（Ｃ−０）、１８０Ｇ（Ｃ−Ｃ）１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１４．００（ｓ）、７．９０（ｄ）、７．３８（ｄ）、５．９２（ｓ）、３．４１（ｔ）、０．７６（ｔ）、−０，１３（Ｓ）中間体７中間体６（４５４■ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、溶液を一７８＠に冷却した。ｔ−ブチルリチウムの溶液（１，３ｍｌ、ヘキサン中１．７Ｍ）をゆっくりと加え、反応混合液を２時間撹拌した。次いでフェニルイソシアネート（０，１２ｍ１）を加え、混合液を徐々に室温まで加温し、３時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を１Ｍ塩酸、水および塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。

次いで粗製生成物をジクロロメタン（８１）およびメタノール（２１）に溶解し、室温でＭ　ｅ　３　Ｓ　ｔ　ＣＨＮ　２（１，２ｍｌ、ヘキサン中１．０Ｍ溶液）により処理した。

３０分間の撹拌後、溶液を濃縮乾固し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ　：　８５１５）により精製し、黄色固体物としてＩｆＡ題化金化合物３０１ｇ）（Ｅ）−３−Ｃ２−（フェニルカルバモイル）エチニル〕−１ −（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−４゜６−ジクロロインドール−２ −カルボン酸エチル乾燥ＤＭＦ　（２５ｍｌ）中（Ｅ）−３−（２−（フェニルカルバモイル）エチニル）−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸エチル（３００１ｇ）の冷却（０°）溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＩＭ、０．０８１４ｍ１）の溶液を滴下した。得られた混合液を室温で３０分間撹拌し、その後Ｏ０に冷却した。トリメチルシリルエトキシメチルクロリド（１８５ｍｇ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＨ２０（２０ｔｉ　ｌ　）に注ぎ、ジエチルエーテル（１５＊ｌＸ３）で抽出した。

有機層を乾燥し、真空下で濃縮し、生成物をシリカゲル（ＣＨ／ＥＡ　：　８３／１５）でクロマトグラフィーにより単離し、標題化合物（３１１＠ｇ）を得た。

Ｒｆ−０，３５、ＣＨ／ＥＡ　：　８５／１５Ｐ、Ｐ−ジエチル　２−ホスホノプロパンアニリド（６４４■ｇ）を無水ＤＭＦ（ＩＣ）＋ｌ）に溶解し、得られた溶液を０６に冷却し、Ｌ　ｉ　Ｎ　（Ｍｅ　Ｓ　ｉ　）　２　（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液２．３ｍ１）で１．５時間処理した。別に乾燥ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解された中間体３　（７８４麿ｇ）をそれに加え、撹拌を一夜続けた。反応はそれを飽和ＮＨ４Ｃｌ　５０１１に注ぐことで停止させ、その後水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｍ塩酸、水および塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる最終精製から、灰白色固体物として標題化合物（６６０Ｂ）を得た。

Ｒｆ−０，３５、ＣＨ／ＥＡ：８．５／１．５例ＩＡ（Ｅ）−３−（２−（フェニルカルバモイル）エチニルツー４．６−ジクロロインドール−２−カルボン酸エチルＤＢＵ（３１９ｍｇ）を窒素下でアセトニトリル（１０１）中フェニルカルバモイルメチルトリフェニルホスホニウムプロミド（１ｇ）の撹拌懸濁液に加えた。撹拌を０８で１５分間続け、その後中間体２　（６８０■ｇ）を加え、混合液を６時間還流した。ジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈後、形成された沈殿物を濾取し、白色固体物として標題化合物（３８０ｇｇＳｔ　１　ｃ　ＥＡ／ＣＨ：　３／７、Ｒｆ−０，５）を得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｗａｘ（ｃｓ−’）　３３０５−３２８８（Ｎ１１）、１６７８−１８６２（Ｃ＝０）、１８２７−１６０１（Ｃ−Ｃ）１１１−ＮＭＲ（ＤＮＳＯ）　１２．６１（ｓ）、ＩＯ，２０（ｓ）、８．２７（ｄ）、７．７３（ｄ）。

７．５２（ｄ）、７．３６−７．３０（纒）、７゜０６（ｍ）　、６．７７（ｄ）　、４．３９（Ｑ）　、　１．３６例ＩＢ窒素下０″のアセトニトリル（１０ｍｌ）中４−　（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（０，９９ｇ）の撹拌懸濁液にＤＢＵ　（０，３ｇ）を加えた。撹拌を０＠で２５分間続け、その後中間体２　（０，５６ｇ）を加え、混合液を８時間還流した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈後、形成された沈殿物を濾取し、白色固体物として標題化合物（０，６ｇ５ｔ　１　ｃ　ＥＡ／ＣＨ：　４／６、Ｒｆ−０，４９）を得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｍａｘ（ｃｍ−’）　３３１Ｇ（ＮＨ）、１８７Ｇ（Ｃ−０）、１６３２゜１６１２（Ｃ−Ｃ）窒素下０＠のアセトニトリル（１０ｍｌ）中（２−イソプロピルフェニル）カルバモイルフェニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（０，８３ｇ）の撹拌懸濁液にＤＢＵを加えた。撹拌を０９で２０分間続け、その後中間体２　（０，５ｇ）を加え、混合液を４時間還流した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈後、形成された沈殿物を濾取し、白色固体物として標題化合物（３４０ｍｇ。

ｔｉｃ　ＥＡ／ＣＨ二４／６、Ｒｆ−０，５３）を得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖａａｘ（ａｍ−１）　３３０４（ＮＨ）、１８７８．１８５９（Ｃ−０）例ＩＤ（Ｅ）−３−［２−（２−ニトロフェニルカルバモイル）エチニル］−４，６− ジクロロインドール−２−カルボン酸エチル窒素下θ°のアセトニトリル（ＩＣ）＋ｌ）中（２−ニトロフェニル）カルバモイルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（０，７５ｇ）の撹拌懸濁液にＤＢＵ（２３８ｍｇ）を加えた。撹拌を０″で２０分間続け、その後中間体２　（０，４５ｇ）を加え、混合液を４時間還流した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈後、形成された沈殿物を濾取し、黄色固体物として標題化合物（４２０■ｇ％ｔｌｃ　ＥＡ／ＣＨ：４／６、Ｒｆ−０，５５）を得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖ＋ｇａｘ（ｃｍ−’）　３１４８−３３０８（ＮＨ）、１１３７２（Ｃ−０）。

１６０７−１５９０（Ｃ−Ｃ）、１５５Ｂ−１３４８（ＮＯ２）ルアミノカルボニル）エチニル］−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸エチル窒素下Ｏａのアセトニトリル（１５＋ａｌ）中（２−メチル−４−メトキシフェニル）アミノカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（０，９９８ｇ）の懸濁液にＤＢＵ　（０，３２ｇ）を加えた。撹拌を０６で２５分間続け、その後中間体２　（０，６ｇ）を加え、混合液を３時間還流した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈後、形成された沈殿物を濾取し、灰白色固体物として標題化合物（０，５７ｇ５　ｔ　ｌ　ｃ　ＥＡ／ＣＨ：　４／６、Ｒｆ−０，３４）を得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖ　＠ａｔ（ｃ＋５−１）　３３Ｑ２−３２４６（Ｎｔｌ）　、　１Ｇ７Ｂ−１８５’１（Ｃ−０）、１６２４（Ｃ−Ｃ）窒素下Ｏ０のアセトニトリル（１５ｍｌ）中（２−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（０，９４ｇ）の懸濁液にＤＢＵ（０，３２ｇ）を加えた。撹拌を０＠で２５分間続け、その後中間体２　（０，６ｇ）を加え、混合液を室温で２４時間攪拌した。懸濁液を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＣＨ：　３／７、その後４／６）により精製し、ベージュ色固体物として標題化合物（０，３７ｇ、ｔｉｃ　ＥＡ／ＣＨ：４／６、Ｒｆ−０，３９＞を得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖａａｘ（Ｃｓ−１）　３３１７−３２９０（ＮＨ）、１６７ｇ−１８５５（Ｃ−０）、１６１ｇ（Ｃ−Ｃ）例ＩＧ（Ｅ）−３−（２−（３，４−ジメトキシフェニルアミノカルボニル）エチニル）−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸エチル窒素下０°のアセトニトリル（１０＋ｇｌ）中（３，４−ジメトキシフェニル）アミノカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（０，６９ｇ）の懸濁液にＤＢＵ　（０，２１ｇ）を加えた。撹拌を０″で２５分間続け、その後中間体２　（０，４ｇ）を加え、混合液を室温で一夜撹拌し、その後３時間還流した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈後、形成された沈殿物を濾取し、黄色固体物として標題化合物（０，４５７ｇ、ｔ　ｌｃ　ＥＡ／ＣＨ：　４／６、Ｒｆ −０，２０）を得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｍａｘ（Ｃｍ−’）　３３１７−３２５４（ＮＨ）、１８７８（Ｃ−０）。

１６２０−１［１００（Ｃ−Ｃ）窒素下０°のアセトニトリル（１０ｍｌ）中（４−エトキシフェニル）アミノカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（０，６７ｇ）の懸濁液にＤＢＵ（０，２１ｇ）を加えた。撹拌を０８で２５分間続け、その後中間体２　（０，６ｇ）を加え、混合液を２８時間還流した。ジクロロメタン（２０ａｔ）で希釈後、形成された沈殿物を濾取し、淡黄色固体物として標題化合物（０，２６５ｇ、ｔｌｃ　ＥＡ／ＣＨ：４／６、Ｒｆ−０，４１）を得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｍａｘ（ａｓ−’）　３３２１−３２６０（Ｎｌｌ）、１８７Ｂ（Ｃ−０）。

１６２２（Ｃ−Ｃ）例ＩＩ（Ｅ）−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノカルボニル）エチニルツー４．６−ジクロロインドール−２−カルボン、酸エチル窒素下０＠のアセトニトリル（１０ｍｌ）中（２，４−ジフルオロフェニル）アミノカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（０，６５５ｇ）の懸濁液にＤＢＵ　（０，２１ｇ）を加えた。撹拌をＯ″で２５分間続け、その後中間体２　（０，４ｇ）を加え、混合液を２６時間還流した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈後、形成された沈殿物を濾取し、淡黄色固体物として標題化合物（０，４２ｇ５　ｔｉｃ　ＥＡ／ＣＨ二４／６、Ｒｆ−０，５４）を得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｍａｘ（ｃｍ−’）　３２９ｇ（ＮＨ）、１６７Ｂ− １［１６１（Ｃ−０）。

１Ｂ２４（Ｃ−Ｃ）例ＩＪ（Ｅ）−３−（２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニルアミノカルボニル）エチニル）−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸エチル窒素下０°のアセトニトリル（１０ｍｌ）中（２−フルオロ−４−二トロフェニル）アミノカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（０，５２ｇ）の懸濁液にＤＢＵ　（０，１６ｇ）を加えた。撹拌をＯ＠で２５分間続け、その後中間体２　（０，３ｇ）を加え、混合液を１８時間還流した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈後、形成された沈殿物を濾取し、ベージュ色固体物として標題化合物（０，３４ｇ、ｔｉｃ　ＥＡ／ＣＨ：４／６、Ｒｆ−０，４１）を得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｇ＋ａｘ（ｃｍ−’）　３３００（ＮＨ）、１８８０ −１６１３８（Ｃ−０）。

１５４５−１３７７（ＮＯ２）例２Ａ（Ｅ）−３−［２−（フェニルカルバモイル）エチニルツー４．６−ジクロロインドール−２−カルボン酸エタノール（２、５ｍｌ）中例ＩＡ（２５０ｍｇ）の溶液に水酸化リチウム（１０４ｍｇ）を２３°で加えた。反応液を５０°で６時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させ、残渣を水（５１）に溶解した。水層を白色固体物が沈殿するまでＩＮ塩酸で酸性化した。後者を濾取し、乾燥し、白色固体物として標題化合物（２３０ｍｇ）を得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｓａｘ（ａｍ−’）　３４０２−３２８１−３１９２（ＯＩｌ、ＮＩＩ）、１Ｂ８１（Ｃ−０）、１６０７−１５７９（Ｃ−Ｃ）’Ｈ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１２．４（ｓ）、ｌＯ，１（ｓ）、８．５０（ｄ）、７．７４（ｄ）、７．４８（ｓ）、７．２７（ｔ）、７．１６（ｓ）、７．１１（ｄ）、８．９９（ｔ）同様の一般的操作を用いて、下記化合物を製造した二側２Ｂ（Ｅ）−３−［２−（）リフルオロメチルフェニルカル例ＩＢ（５８５ｍｇ）から出発して、標題化合物を淡褐色固体物（５２０−ｇ）として得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｍａｘ（ｃｇ＋　）　３４３０Ｊ０００（Ｎ１（，０１（）、１７００−１８７８（Ｃ−０）、１６３Ｂ−１６１４（Ｃ−Ｃ）’ＩＩ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１４−１３．５（ｓ）、１２．５５（ｓ）、１０．５４（ｓ）、１１．３７（ｄ）。

７．９１（ｄ）　、７．６７（ｄ）　、７．４８（ｄ）　、７．３０（ｄ）　、８．８８（ｄ）例Ｉ　Ｃ（３１７ｍｇ）から出発して、標題化合物を淡褐色固体物（２８８Ｂ）として得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖ　ｗａｘ（ａｍ−’）　３６８１（ＮＨ，ＯＨ）、１６１Ｇ（Ｃ−０）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１２．１（ｓ）、９Ｊ９（ｓ）、１１．５７（ｄ）、７．５７（ｓ）、７．３８−７．２８（ｓ）　、７．２８− ７．１０（ｓ）　、３．２５（■）、１．１５（ｄ）例２Ｄ例ＩＤ（４４０ｍｇ）から出発して、標題化合物を黄色固体物（２９０ｍｇ）として得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｗａｘ（ｃｍ−’）　３２３４（ＮＨ，０１１）、１６ｇ４−１６３６（Ｃ−０）。

１６３９（Ｃ−Ｃ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１２．２（Ｓ）、１０．５１（Ｓ）、８．５９（ｄ＞、７．９５（ｄｄ）。

７．８１（ｄｄ）、７．６９（■）、７．４８（ｄ）、７．３８−７．２８（■ ）、７．２０（ｄ）例ＩＥ　（０，５４ｇ）から出発して、標題化合物を黄色固体物（０，３９ｇ）として得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｍａｘ（ａｍ−’）　３２７９（Ｎ旧０１１＞　、１７０３−１６８１　（Ｃ−０）。

１６３０（Ｃ−Ｃ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１２．４１（ｓ）、９．３９（ｓ）、８．２８（ｄ）、７．４８（ｄ）、７．３６　（ｄ）　、　７．２７　（ｄ）　、　６．９０　（ｄ）　、　８．８０（ｄ）　、　６．７５　（ｄｄ）、　３．７３（ｓ）　、　２．P９（ｓ）例２Ｆ例ＩＦ　（０，３４ｇ）から出発して、標題化合物を黄褐色固体物（０，３３ｇ）として得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｍａｘ（Ｃｍ−’）　３１５０（ＮＨ，ＯＨ）、１７３８−１６５８（Ｃ”０）。

１［１３０（Ｃ−Ｃ） ’１１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１２．５８（ｓ）、９．９７（ｓ）、９．７［１（ｓ）、８．２４（ｓ）、７．８（ｄ）　、７．４９　（ｄ）　、　７．３０　（ｄ）　、６．９［ｉ　（ｄ）　、６．９１１ｉ　（ｔｄ）、　６．８８　（ｄｄ）　、　Ｉ撃堰A　７９（ｔｄ）例ＩＧ　（０，４１ｇ）から出発して、標題化合物を淡黄色固体物（０，３８ｇ）として得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｍａｘ（Ｃｍ−’）　３４２０−２３８１（Ｎｌｌ）、１８９０−ｌＢ８０（Ｃ−０）、１６２０−１［ｉ０７（Ｃ−Ｃ）１０７（Ｃ −Ｃ）ｌＨ−Ｎ　１３．８−１３．６（ｓ）、１２．５３（ｓ）、１０．０８（ｓ）、８．２３（ｄ）　、　７．４７（ｊ）　、　７．２９（ｄ）　、　７．２０（ｄｄ）　、　６．８９（ｄ）　、　６．７４（ｄ）　、　３．３７（ｓ）、３．７０（ｓ）例２Ｈ（Ｅ）−３−［２−（４−エトキシフェニルアミノカルボニル）エチニル］−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸例ＩＨ（０，２５ｇ）から出発して、標題化合物を淡黄色固体物（０，２２ｇ）として得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｍａｘ（ｃｍ−’）　３２４ｇ（ＮＨ，ＯＨ）、１６６Ｂ（Ｃ−０）、ｌＢ５２−１６１０（Ｃ−Ｃ） ’）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭｓＯ）　１３．７（ｓ）、１２．５０（ｓ）、１０．０４（ｓ）、８．２２（ｄ）。

７．６ｔ　（ｄ）、７．４７　（ｄ）、　７．２９　（ｄ）　、　８４８（ｄ）　、６．７４（ｄ）　、　３．９７　（ｑ）　。

（Ｅ）−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノカルボニル）エチニル）−４，６−ジクロロインド−ル−２−カルボン酸例１１　（０，４１ｇ）から出発して、標題化合物を淡黄色固体物（０，３７ｇ）として得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｓａｘ（ａｍ−’）　３４３１−３２３３（ＮＨ，０ＩＩ）、１７０７−１６７８（Ｃ−０）　、　１　ｅ　１２　（Ｃ−Ｃ）１Ｈ− ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１４．０−１３．６（ｓ）、１２．５４（ｓ）、９．９９（ｓ）、８．２９（ｄ）、７．９７　（ｓ）　、７．４８　（ｄ）　、　７．３０　（ｓ）　、７．２９　（ｄ）　、　７．０７　（ｍ）　、８．９０　（ｄ）例３３−　［２−（フェニルカルバモイル）エチニル〕　−４゜６−ジクロロインドール−２−カルボン酸メチル中間体７を９５％エタノール（１８ｍｌ）に溶解し、その後ＨＣＩ（１８ｍｌ、５Ｎ）を滴下し、溶液を３時間還流した。酢酸エチル（５０ｍｌ）の添加後に２相を分離し、有機層を水（２Ｘ４０＋ｌ）で洗浄し、乾燥し、クロマトグラフィーにより精製した。得られた白色固体物（１４０ｍｇ）をＴＨＦ　（４ｍｌ）　、水（２１）に溶解し、室温で１０分間撹拌した。

８°に冷却後、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２■ｇ）を加え、得られた混合液を１時間撹拌し、その後０．０１Ｎ　ＨＣＩの溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをエーテル中で摩砕し、白色固体物として標題化合物（１００■ｇ）を得た。

Ｒｆ−０，１８、ＣＥ／ＥＡ：　７０／３０Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｍａｘ（ｃｍ−’）　３２７３（ＮＨ）、２２２Ｇ（Ｃ＝Ｃ）、１６８Ｂ（Ｃ”Ｃ）、１８３Ｂ（Ｃ−０） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１３．５（ｓ）、ｌＯ，７１（ｓ）、７．１３８（ｍ）、７．５２（−）。

７．４０（ｄ）、７．３５（１）、７．１１（＠）、３．９８（Ｓ）例３の化合物（１００Ｂ）、テトラヒドロフラン（４１１）、水（２１）およびＬ　ｌ　ＯＨ−Ｈ２０（３９ｍｇ）の混合液を４５″で１２時間撹拌した。次いでそれを水（１５ｍｌ）に注ぎ、ＨＣｌ　（０，０５Ｍ、５ｓ＋１）を撹拌下で滴下した。

得られた沈殿物を濾取し、黄色固体物として標題化合物（６３■ｇ）を得た。ｍ、ｐ、２０７”Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｓａｘ（ｃｇ＋−’）　３１６９（ＮＨ，ＯＨ）、２２４０（Ｃ−Ｃ）、１７４５（Ｃ−０）　、　１６　Ｂ　！　（Ｃ−０）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１３．０５（ｓ）、１４．０（ｓ）、１２．８８（ｓ）、１０．７（ｓ）。

７．６７（ｄ）、７．５１（ｄ）、７．３５（ｄ）、７．３３（腸）、７．１０（ｓ）窒素下０°のジクロロメタン（１０ｍｌ）中中間体８（０，１ｇ）および酢酸パラジウム（Ｉｆ）　（４Ｂ）の混合液に、ジエチルエーテル中ジアゾメタンの溶液（８１，０，１２５Ｍ）を撹拌しながら加えた。黒色固体物を発泡下で得た。反応液を室温で１５時間撹拌し、その後溶媒と残留ジアゾメタンを窒素流下で蒸発させた。ジクロロメタンを得られた残渣に加え、これをセライトで濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製から、淡黄色固体物として比率０．３：１で出発物質および標題化合物の混合物（８６ｍｇ）を得た。

（ｂ）（Ｄ、Ｌ）−トランス−３−［２−（２−フエ二ＭＣＩ（２ｍｌ、５Ｍ）をエチルアルコール９５％）中例５ａの生成物（６６■ｇ）に加え、還流下で２時間攪拌した。冷却後、混合液を冷水（　５　０　ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３　Ｘ　１　０　０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（ｔｉｃ　ＣＥ／ＥＡ：６／４、Ｒｆ−０．３２）。

０）、１５９９（Ｃ−Ｃ）、１５３５（Ｃ−Ｃ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ　）　１２．１（ｓ）、１０．２（ｓ）、７．８０（ｄ）、７．４０（ｄ）。

７、２８（ｔ）、７．０１（１）、４．４０（ｓ）、４．２５（■）、２．５５（■）、１．９８（ｓ）。

１、４９（１）、１．２７（ｔ）、１．２２（■）例５ｂの生成物（　４　０　ｍｇ）およびＬｉＯＨから出発し、例２ａの一般的操作を用いて、標題化合物を白色固体物（２３１ｇ）として得た。

１５９９（Ｃ−Ｃ） ’＋１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１８．４（ｓ）、１１．９８（ｓ）、１０．１１（ｓ）、７．ｌｌＯ（ｓ）。

７、３７　（ｄ）　、　７．２７　（ｔ）　、７．　１７（ｄ）　、　７．００（ｔ）　、　１．９７　（ｓ）　、　１．５０（ｍ）　。

１、４７（ｇ＋）、１．２（ｓ）牲ユ３−（（２−フェニルカルバモイル）プロペニル〕　−４。

６−ジクロロインドール−２−カルボン酸エチル中間体９（６６０ｍｇ）を９５％Ｅ　ｔ　ＯＨ　（６ｍｌ）に溶解し、５Ｎ塩酸（　６　ｍｌ）で−夜這流下で処理した。次いで溶液を酢酸エチルに溶解し、ＩＮ塩酸、水および塩水で洗浄し、乾燥、濾過および濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製で、白色固体物として標題化合物（　２　２　０　ｍｇ）を得た。

Ｒｆ−０．３０、ＣＨ／ＥＡニア、５／２．５’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１２．４８（ｓ．１１１）、９．７０（ｓ．ｌＨ）、７．８０−７．７２（ｓ．３ｏ）、７．４８（ｄ．ＩＨ）、７．３３＜ｔ．２Ｈ）、７．２６（ｄ，１）１）、７．０８（■．ｌＨ）、４．３２（ｑ．２１１）、１．７９（ｄ．３Ｈ）、１．３０（ｔ．３）１）Ｉ　Ｒ　（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｓａｘ（Ｃｍ−’）　３３１７ −３２８８（ｓｉｒ　Ｎｉｌ）、１６７Ｂ（ｓｉｒＣ−０）帆溢３−［（２−フェニルカルバモイル）プロペニル〕　−４。

６−ジクロロインドール−２−カルボン酸例７（２１０−ｇ）を９５％Ｅ　ｔ　ＯＨ　（６ｍｌ）に溶解し、３０′″で１．５日間、その後室温で２．５日間ＬｉＯＨし、ＩＮ塩酸で２時間処理した。生成した白色沈澱物を濾過し、高圧下で乾燥し、その後ジエチルエーテルから再結晶化し、白色固体物として標題化合物（１３５ｍｇ）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ　１３．５（ｓ．ＩＨ）、１２．３７（ｓ．１１１）、９．７０（ｓ，ＬＨ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）　、　７．７５（ｓ．　１８）　、　７．４５（ｄ，　ＬＨ）　、　７．３１（ｔ　、　２Ｈ）　、７．２３（ｄ．　１Ｍ）　。

７、０８（ｔ．ｔＨ）、１．７８（ｄ．３Ｈ）Ｉ　Ｒ　（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｓａｘ（ａｍ−’）　３２０９（ｓｔｒ　ＮＨ）、１８６４（ｓｔｒ　Ｃ−０）メタノールを、透明溶液が得られるまで、０．５Ｍ水酸化ナトリウム（１．０１ｍｌ）中（Ｅ）−３−　（２−（フェニルカルバモイル）エチニル）−４．６−ジクロロインドール−２−カルボン酸（　２　０　Ｏ　Ｂ）の懸濁液に滴下した。１５分間の攪拌後に溶液を蒸発乾固させ、残渣を５０°で１２時間乾燥させ、白色固体物として標題化合物（１５０１ｇ）を得た。

Ｉ　Ｒ　（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｓａｘ（ｃｍ−１）　３４０４−３１２８（ＮＨ）、１６２４（Ｃ−０）。

１［ｉｏｏ（Ｃ−Ｃ）１）１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１１．９（ｓ）、１０．０６（ｓ）、８．５９（ｄ）、７．７５（ｄ）。

７、４４（ｄ）、７．２７（ｔ）、７．２１（ｄ）、７．１０（ｄ）、６．９８（ｔ）例１０（Ｅ）−３−［２−（フェニルカルバモイル）エチニル）−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸エチル（０，３ｇ）およびＮ、Ｎ−ジエチルエタノールアミン（１，３ｇ）を２０分間攪拌してから、炭酸ナトリウム（０，０７８ｇ）を加え、混合液を７０＠で２４時間加熱した。溶液を真空下で濃縮し、残渣を一夜放置して、白色沈澱物を得た。濾過および酢酸エチルからの結晶化で、白色固体物として標題化合物（０，１３ｇ。

Ｒｆ−０，６５、Ｄ　ＣＭ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ：　８　／　２　）を得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｗａｘ（ｃｍ−’＞　３３００（ＮＨ）、１８７Ｂ（Ｃ−０）、１８２４（Ｃ−Ｃ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１２．５２（ｓ）、１０．１８（ｓ）、８．２２（ｄ）、７．７０（ｄ）。

７、５０　（ｄ）　、７．３２（ｄ）　、７．３１　（Ｌ）　、７．０４（Ｌ）　、６．７３（ｄ）　、４．３６（ｔ）。

２．７５（Ｌ）、２．４９（Ｑ）、０．９０（ｔ）例１１（Ｅ）−３−（２−（フェニルアミノカルボニル）エチニル）−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸２−　（４−（２−Ｎ−モルホリノ）エチル〕（Ｅ）−３−（２−（フェニルカルバモイル）エチニル）−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸エチル（４００■ｇ）、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（７１）およびＩ）−）／レニンスルホン酸（１５麿ｇ）の混合液を１３０°で１２０時間攪拌した。混合液を水で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ　１００ｍ１）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、濃縮し、沈澱物を集め、白色固体物として標題化合物（１１０■ｇＳＲｆ−０，５１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：　９／１、ｍ、ｐ、２６６−２６７＠）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１０．２１（ｓ）、８．２８（ｄ）、７．７５（ｄ）、７．５１３−７．３５（ｄ。

ｄ）　、ｙ、ａ５（ｔ）　、７．０１１（ｔ）、ｅ、Ｈ（ｄ）　、４．４ｅ（ｔ）　、３．５４（■）、２．４１（ｓ）。

エチニルツー４．６−ジクロロインドール−２−カルボン酸２−　（ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）例２の化合物（２００霞ｇ）をＤ　Ｍ　Ｆ　（４ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムクロリド（１６８Ｂ）を加えた。０．５時間攪拌後にクロロメチルピバレート（１１８１ｇ）を滴下し、反応液を室温で４８時間攪拌した。混合液を水で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、粗製生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体物として標題化合物（１９０ｍｇ）を得た。■、１）、２０５＠Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｓａｘ（ａ−− １）　３３８３−３３０８（ＮＨ）、１７４７（Ｃ−０）。

１８８ｇ（Ｃ−０）、１６３４−１６０３（Ｃ−Ｃ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１２．７５（ｓ）、１０．２２（ｓ）、８．２２（ｄ）、７．７３（ｄ）。

７．５４（ｄ）　、　７．３６（ｄ）　、７．３３　（ｔ）　、　７．０７　（ｔ）　、　６．７９（ｄ）　、８．０２（ｓ）　。

１．１５（ｓ）同様の一般的操作を用いて、下記化合物を製造した：ン酸２−　（１−（テトラヒドロ−４−ピラン−４−イルオキシカルボニルオキシ）エチル〕乾燥ＤＭＦ（１１ｍｌ）中側２の化合物（２００■ｇ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１７８ｍｇ）および１−　（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン −４−イルオキシカルボニルオキシ）エチルクロリド（２４４１ｇ）から、室温で４日間の攪拌後に、標題化合物を黄色固体物（２０９１ｇ）として得た。園、ｐ、２０９”Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖ　ｗａｘ（Ｃｍ−’）　３３００（ＮＨ）、１７４９（Ｃ−０）、１７３０（Ｃ−’）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１２．７３（ｓ）、１０．２２（ｓ）、８．２１（ｄ）、７．７２（ｄ）。

７、５３（ｄ）、　７．３４（ｄ）、７．ａ２（ｔ）　、７．ｏ５　（ｔ）、ｅ、　９０（ｑ）　、６．７６　（ｄ）　。

４．７６（ｗ）、３．７２（ｍ）、１．８７−１．５３（ｇ）、１．８１（ｄ）（ｃ）（Ｅ）−３−［２−（フェニルアミノカルボニル）エチニル）−４，６− ジクロロインドール−２−カルボン酸２−　（１−（シクロへキシルオキシカルボニルオキ乾燥ＤＭＦ　（８ｍｌ）中側２の化合物（３ｏｏｌＩｇ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドよび１−　（シクロへキシルオキシカルボニルオキシ）エチルクロリド（２４２■ｇ）から、室温で０．５時間の攪拌後に、標題化合物を黄色固体物（１７０−ｇ）として得た。ｓ．ｐ．１２５＠Ｊ　Ｒ　（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｓａｘ（ｃｍ−’）　３３００（ＮＨ）、１７３［１（Ｃｍ０）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＞　１２．７１（ｓ）、ＩＯ．２１（ｓ）、１１．２１（ｄ）、７．７１（ｄ）。

７、５１　（ｄ）、７．３６−７、２６（ｍ）、　７．０５（ｔ）、　６．１ｔ５　（ｑ）　、　６．７６（ｄ）　、４．５４（ｓ）、１．７９（ｉ）、１．５１−１．１（■）、１．６（ｄ）乾燥ＤＭＦ　（４ｍｌ）中側２の化合物（２００１ｇ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（１６８■ｇ）およびクロロ酢酸メチル（８５１ｇ）から、室温で４８時間の攪拌後に、標題化合物を灰白色固体物（２１０ｍｇ）として得た。■．ｐ．２４　１　−　２４　２。

Ｉ　Ｒ　（Ｎｕｊｏｌ）　Ｖｓａｘ（ｃｓ−’）　３３４ｇ（ＮＨ）、１７４９（Ｃ−０）、１１３７２（Ｃ−０）、１６３４−１６１０（Ｃ−Ｃ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１２．８（ｓ）、１０．２１（ｓ）、８．２８（ｄ）、７．７２（ｄ）。

７、５４（ｄ）　、　７．　３１１−７．２８（ｍ）　、　７．［１８（１）　、　８．４８　（ｄ）　、　５．［１２　（ｓ）　、　３．@７３（ｓ）調剤例Ａ、カプセル／錠剤活性成分　２００．０ｍｇデンプン１５００　３２．５ｍｇ微結晶セルロース　６０．ＯＢクロスカルメロースナトリウム　８．０−ｇステアリン酸マグネシウム　１．５Ｂ活性成分を他の賦形剤と混和する。混和物はゼラチンカプセルを充填するために用いても、または適切なパンチを用いて錠剤を形成するために圧縮してもよい。

錠剤は慣用的技術およびコーティングを用いてコートすることができる。

Ｂ１錠剤活性成分　２００．０１ｇラクトース　１００．ＯＢ微結晶セルロース　２８．５Ｂポビドン　２５，０■ｇクロスカルメロースナトリウム　６．０履ｇステアリン酸マグネシウム　１．５ ■ｇ活性成分をラクトース、微結晶セルロース、および一部のクロスカルメロースナトリウムと混和する。混和物を適切な溶媒（例えば、水）に分散してからポビドンで造粒する。顆粒を乾燥および粉砕後に残りの賦形剤と混和する。混和物は適切なパンチを用いて圧縮でき、錠剤は慣用的技術およびコーティングを用いてコートすることができる。

Ｃ１注射処方活性成分　０．１−７．００１ｇ／ｍｌリン酸ナトリウム　１．０−５０．００ｍｇ／ｍ１ＮａＯＨＱＳ　望ましいｐＨ（範囲３〜１０）注射用水ｑｓ　全量　１１処方剤はガラス（アンプル）中にゴム栓（バイアル、シリンジ）およびプラスチック／金属オーバーシール（バイアルのみ）を付して充填してもよい。

Ｄ、適切なビヒクルで調製する乾燥粉末活性成分　０．１−１００．００ｍｇマンニトールｑｓ　全量　０．０２−５．００■ｇガラスバイアルまたはシリンジ中にゴム栓およびプラスチック金属オーバーシール（バイアルのみ）を付して充填する。

Ｅ、吸入カートリッジｍｇｌカートリッジ活性成分（微粉化）　５．００ラクトース　全量　２５．００活性成分を流体エネルギーミルで微粒子サイズ範囲に微粉化してから、高エネルギーミキサーで標準錠剤用ラクトースと混和する。粉末混和物を、適切な吸入または通気装置用のブリスターまたはカプセルとして、適正な単位用量容器中に充填する。

ストリキニーネ非感受性グリシン結合部位に対する本発明による化合物の親和性は、Ｋ１５ｈｉｓｏｔＤＩ（、ｅｔ　ａｌ、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｗ、１９１１１．３７．１０１５−１０２４の操作を用いて調べた。本発明による代表的化合物で得られたｐＫｉ値は、下記表で示されている。

例Ｎｏ、　ｐｉｌｌ２ａ　８．５２ｈ　８．３２１　８．３マウスでＮＭＤＡ誘導性痙牽を阻害する本発明による化合物の能力は、Ｃｈｉａｓｕｌｅｒａ　Ｃ，ｅｔ　ａｌ、ｐｓｙＣｈＯｐｈａｒｌａＣＯｌｏｇｙ、１９９０．１０２，５５１−５５２の操作を用いて調べた。この試験において、マウスでＮＭＤＡの脳室内注射により誘導された全身発作を阻害する化合物の能力を、いくつかの用量レベルで試験した。これらの結果から、ＮＭＤＡの痙窄作用から動物の５０９６を保護する上で必要な用量を計算した。ｓｇ／ｋｇとして表示されるこれは、Ｅ　Ｄ　ｓ−と称される。

静脈および経口投与で与えたときに本発明による化合物で得られた代表的結果は、下記表で示されている。

例Ｎｏ、　Ｅ　Ｄ　ｓｏ　ｍｇ／ｋｇｉｖ　ｐ。

ｌａ　Ｏ，７０，３−１４０，４３３９０，６５，９８１１０，３３，２１２０，３１０本発明による化合物は治療上有用な用量で本質的に無毒性である。このため、例えば、例９の化合物は３〜３０　ｍｇ／ｋｇ　ｉｖまたは３０〜３００　ｍｇ／ｋｇ経口の用量でラットおよびマウスに投与されたときに、望ましくない副作用を生じなかった。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　６　年　１０月　１７日、。

１、　特許出願の表示ＰＣＴ／ＥＰ　９３１００９３８２、発明の名称インドール誘導体３、特許出願人住　所　イタリア国ヴエローナ、ヴイア、アレツサンドロ、フレミング、名　称　グラフ゛人ソシエタ、ベル、アツイオーニ４、代理人（郵便番号１００）東京都千代田区丸の内三丁目２番３号協和特許法律事務所内請求の範囲１、　下記式（１）の化合物：もしくはその生理学上許容される塩または代謝上不安定なエステル〔上記式中、Ｒはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、Ｓｏ　ＲまたはＣＯＲから選択される基を表しくここて、Ｒはヒドロキシ、メトキシまたはアミノを表す）、ｍはＯもしくは、整数１または２であり、Ａはエチニル基、もしくは場合により置換されたエチニルまたはシクロプロピル基を表し、Ｘは一←→咄囃ＮＨを表し、Ｒはアリール基を表し、Ｘが酸素原子を表す場合にＲは水素原子またはアルキル基をも更に表す〕。

２、　ｍが２であり、Ｒがインドール核で４および６位の塩素である、請求項１に記載の化合物。

３、Ｒ２が場合により置換されたフェニル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。

４、Ｒ２がフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。

５、　Ａがエチニル、場合により置換されたシクロプロピルまたは置換エチニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。

６、Ａがエチニルまたはトランス配置の１−メチルエチニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。

７、Ａが非置換エチニル基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。

８、　非置換エチニル基がトランス配置であり、Ｒ２がフッ素、トリフルオロメチル、メチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはニトロから選択される１または２つの基で置換されたフェニル基である、請求項７に記載の化合物。

９、　（Ｅ）−３−（２−（フェニルカルバモイル）エチニルクー４．６−ジクロロインドール−２−、カルボン酸とその生理学上許容される塩およびその代謝上不安定なエステル。

１０、　（Ｅ）−３−（２−（フェニルカルバモイル）プロペニル）−４，６− ジクロロインドール−２−カルボン酸とその生理学上許容される塩および代謝上不安定なエステル。

１１、　（Ｅ）−３−（２−（フェニルカルバモイル）エチニル）−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸とその生理学上許容される塩および代謝上不安定なエステル。

１２、　化合物：（Ｅ）−３−（２−（４−エトキシフェニルカルバモイル）エチニル）−４，６ −ジクロロインドール−２−カルボン酸；・（Ｅ）−３−（２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニルカルバモイル）エチニル）−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸；（Ｅ）−３−（２−（２−メチル−４−メトキシフェニルカルバモイル）エチニル）−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸；（Ｅ）−３−（２・（２−イソプロピルフェニルカルバモイル）エチニル）−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸；（Ｅ）−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）エチニル］− ４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸；（Ｅ）−３−［２−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）エチニル）− ４，６−ジクロ口インドール−２−カルボン酸；とそれらの生理学上許容される塩および代謝上不安定なエステル。

１３、　治療に用いられる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。

１４、ＮＭＤＡレセプター複合体において興奮性アミノ酸の効果と拮抗する治療剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。

１５、　請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を、１種以上の生理学上許容されるキャリアまたは賦形剤とともに含んでなる、医薬組成物。

１６、　請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、ヒトを含めた哺乳動物のＮＭＤＡレセプター複合体において興奮性アミノ酸の効果と拮抗することが治療有益である症状の治療方法。

１７、　請求項１に記載の化合物の製造方法であって、１、３、Ｒ４およびｍが請求項１に記載の（ａ）ＲＲ意味を有する下記インドール（１１）　：を適切なリンイリドと反応させて、基ＡＣＯＸＲ２（ここで、ＸおよびＲ２は請求項１に記載の意味を有し、Ａが場合により置換されたエチニル基である）を導入するか、（ｂ）下記式（Ｖ）のオレフィン：（Ｖ）（上記式中、ＲＲＲおよびｍは前記の意味を１ゝ　３ゝ　４有し、ＲおよびＲ８は独立して水素またはＣ１−４アルキル基を表す）を、ジアゾ誘導体（ｍ　（ここで、ＸおよびＲ２は請求項１に記載の意味を有する）と反応させて、Ａが場合により置換されたシクロプロピル基である式（＋）の化合物を得るか、（ｃ）Ｒ，ｍＳＸおよびＲ２が前記の意味を有し、Ｒ９がトリメチルシリルエトキシメチル基である下記式％式％：を塩酸と反応させ、その後塩基で処理して、Ａがエチニル基である式（１）の化 Δ物を得て、その後必要または所望であれば、下記、操作：（１）カルボキシル保護基の除去、（２）得られた式（１）の化合物またはそのカルボキシル保護誘導体からその塩または代謝上不安定なエステルへの変換、（３）式（りのある化合物またはその保護誘導体から式（１）のもう１つの化合物またはその保護誘導体への変換、のうち１以上を行うことを含んでなる、方法。

フロントページの続き（７２）発明者　ジャコーベ、シモウネイタリア国ヴエローナ、ヴイア、アレッサンドロ、フレミング、２　グラクツ、ソシエタ、ベル、アツイオー二内

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式（Ｉ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）もしくはその生理学上許容される塩または代謝上不安定なエステル〔上記式中、Ｒはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ１またはＣＯＲ１から選択される基を表し（ここで、Ｒ１はヒドロキシ、メトキシまたはアミノを表す）、ｍはＯもしくは、整数１または２であり、Ａはエチニル基、もしくは場合により置換されたエテニルまたはシクロプロピル基を表し、Ｘは−Ｏ−またはＮＨを表し、Ｒ２はアリール基を表し、Ｘが酸素原子を表す場合にＲ２は水素原子またはアルキル基をも更に表す〕。２．ｍが２であり、Ｒがインドール核で４および６位の塩素である、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ２が場合により置換されたフェニル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。４．Ｒ２がフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。５．ＸがＮＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。６．Ａがエチニル、場合により置換されたシクロプロピルまたは置換エテニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。７．Ａがエチニルまたはトランス配置の１−メチルエテニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。８．Ａが非置換エテニル基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。９．非置換エテニル基がトランス配置であり、Ｒ２がフッ素、トリフルオロメチル、メチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはニトロから選択される１または２つの基で置換されたフェニル基である、請求項８に記載の化合物。１０．（Ｅ）−３−〔２−（フェニルカルバモイル）エテニル〕−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸とその生理学上許容される塩およびその代謝上不安定なエステル。１１．（Ｅ）−３−〔２−（フェニルカルバモイル）プロペニル〕−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸とその生理学上許容される塩および代謝上不安定なエステル。１２．（Ｅ）−３−〔２−（フェニルカルバモイル）エチニル〕−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸とその生理学上許容される塩および代謝上不安定なエステル。１３．化合物：（Ｅ）−３−〔２−（４−エトキシフェニルカルバモイル）エテニル〕−４，６ −ジクロロインドール−２−カルボン酸；（Ｅ）−３−〔２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニルカルバモイル）エテニル〕−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸；（Ｅ）−３−〔２−（２−メチル−４−メトキシフェニルカルバモイル）エテニル〕−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸；（Ｅ）−３−〔２−（２−イソプロピルフェニルカルバモイル）エテニル〕−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸；（Ｅ）−３−〔２−（２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）エテニル〕− ４，６−ジクロロインドール２−カルボン酸；（Ｅ）−３−〔２−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）エテニル〕− ４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸；とそれらの生理学上許容される塩および代謝上不安定なエステル。１４．治療に用いられる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。１５．ＮＭＤＡレセプター複合体において興奮性アミノ酸の効果と拮抗する治療剤の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。１６．請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を、１種以上の生理学上許容されるキャリアまたは賦形剤とともに含んでなる、医薬組成物。１７．請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、ヒトを含めた哺乳動物のＮＭＤＡレセプター複合体において興奮性アミノ酸の効果と拮抗することが治療有益である症状の治療方法。１８．請求項１に記載の化合物の製造方法であって、（ａ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｍが請求項１に記載の意味を有する下記インドール（ＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）を適切なリンイリドと反応させて、基ＡＣＯＸＲ２（ここで、ＸおよびＲ２は請求項１に記載の意味を有し、Ａが場合により置換されたエテニル基である）を導入するか、（ｂ）下記式（Ｖ）のオレフィン： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（上記式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｍは前記の意味を有し、Ｒ６およびＲ８は独立して水素またはＣ１−４アルキル基を表す）を、ジアゾ誘導体（ＶＩ）（ここで、ＸおよびＲ２は請求項１に記載の意味を有する）と反応させて、Ａが場合により置換されたシクロプロピル基である式（Ｉ）の化合物を得るか、（ｃ）Ｒ、ｍ、ＸおよびＲ２が前記の意味を有し、Ｒ９がトリメチルシリルエトキシメチル基である下記式（ＶＩＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）を塩酸と反応させ、その後塩基で処理して、Ａがエチニル基である式（Ｉ）の化合物を得て、その後必要または所望であれは、下記操作：（１）カルボキシル保護基の除去、（２）得られた式（Ｉ）の化合物またはそのカルボキシル保護誘導体からその塩または代謝上不安定なエステルへの変換、（３）式（Ｉ）のある化合物またはその保護誘導体から式（Ｉ）のもう１つの化合物またはその保護誘導体への変換、のうち１以上を行うことを含んでなる、方法。