DK169890B1 - 3-Substitueret 2-carboxy-indolderivater, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelserne, fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel - Google Patents
3-Substitueret 2-carboxy-indolderivater, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelserne, fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel Download PDFInfo
- Publication number
- DK169890B1 DK169890B1 DK043193A DK43193A DK169890B1 DK 169890 B1 DK169890 B1 DK 169890B1 DK 043193 A DK043193 A DK 043193A DK 43193 A DK43193 A DK 43193A DK 169890 B1 DK169890 B1 DK 169890B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- compound
- carboxy
- preparation
- compound according
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 65
- -1 3-Substituted 2-carboxy-indole Chemical class 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 claims description 5
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- LORJLEXVRAHTFL-UHFFFAOYSA-N (2-anilino-2-oxoethyl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1NC(=O)C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LORJLEXVRAHTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLNQNRAZASWBMG-BQYQJAHWSA-N (2-methoxy-2-oxoethyl) 3-[(E)-3-anilino-3-oxoprop-1-enyl]-4,6-dichloro-1H-indole-2-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)NC(=O)/C=C/C1=C(NC2=CC(=CC(=C12)Cl)Cl)C(=O)OCC(=O)OC SLNQNRAZASWBMG-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- BDXZOJVMTJOAPS-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 BDXZOJVMTJOAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl cyclohexyl carbonate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)OC1CCCCC1 ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVUVJVPCNEFMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl oxan-4-yl carbonate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)OC1CCOCC1 LBVUVJVPCNEFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010005052 Bladder irritation Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- QEEMFNCVGFLSRZ-OUKQBFOZSA-N C1(CCCCC1)OC(=O)OC(C)OC(=O)C=1NC2=CC(=CC(=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1)Cl)Cl Chemical compound C1(CCCCC1)OC(=O)OC(C)OC(=O)C=1NC2=CC(=CC(=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1)Cl)Cl QEEMFNCVGFLSRZ-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 1
- OCAMNVOOTVBZEG-MDZDMXLPSA-N CC(C)(C)C(=O)OCOC(=O)C1=C(C2=C(N1)C=C(C=C2Cl)Cl)/C=C/C(=O)NC3=CC=CC=C3 Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOC(=O)C1=C(C2=C(N1)C=C(C=C2Cl)Cl)/C=C/C(=O)NC3=CC=CC=C3 OCAMNVOOTVBZEG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- YGMIDZSYCYFLHE-UHFFFAOYSA-M CC[N+](CC)(CC)C(C)CC1=CC=CC=C1.[Cl-] Chemical compound CC[N+](CC)(CC)C(C)CC1=CC=CC=C1.[Cl-] YGMIDZSYCYFLHE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- DGXMYSHVJMOWMA-CMDGGOBGSA-N ethyl 3-[(e)-3-anilino-3-oxoprop-1-enyl]-4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1 DGXMYSHVJMOWMA-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- YLAHLUPONQVSOT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1Cl YLAHLUPONQVSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFILHPVBZNKVNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dichloro-3-formyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(C=O)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 NFILHPVBZNKVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- WZBNEZWCNKUOSM-VOTSOKGWSA-N gavestinel Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1 WZBNEZWCNKUOSM-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000007309 middle cerebral artery infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
DK 169890 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte indolderivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af bestemte lægemidler. Især 5 angår opfindelsen indolderivater, som er potente og specifikke antagonister af excitatoriske aminosyrer.
US-patentskrift nr. 4960786 beskriver, at visse kendte 3-substituerede 2-carboxy-indolderivater er antagonister af excitatoriske aminosyrer. EP-A-0396124 beskriver også, at visse 10 3-substituerede 2-carboxy-indolderivater har affinitet til glycinbindingsstedet på NMDA-receptorkomplexet og er terapeutisk virksomme til behandling af CNS-lidelser, som resulterer fra neurotoksisk beskadigelse eller neurodegenerative sygdomme .
15 Der er nu fundet et hidtil ukendt 2-carboxyindolderivat, som har en uventet kraftig og specifik antagonist-aktivitet ved det stryknin-ufølsomme glycinbindingssted, der er lokaliseret på NMDA-receptorkomplekset.
Den foreliggende opfindelse angår således et 3-substitueret 20 2-carboxy-indolderivat med formlen (I) α ^ACONHPh (I) hvor A betegner en usubstitueret ethenylgruppe i trans-(E)-konfigurationen, eller et salt eller en metabolisk labil ester deraf.
25 Til medicinsk anvendelse er saltene af forbindelsen med formlen (I) fysiologisk acceptable salte deraf. Andre salte kan imidlertid være anvendelige ved fremstilling af forbindelsen med formlen (I) eller fysiologisk acceptable salte deraf. Medmindre andet er angivet, omfatter henvisninger til 2 DK 169890 B1 salte derfor både fysiologisk acceptable baseadditionssalte og ikke-fysiologisk acceptable baseadditionssalte af forbin- * delser med formlen (I).
A
Egnede fysiologisk acceptable baseadditionssalte af forbin-5 delsen med formlen (I) omfatter alkalimetal- eller jordalka-limetalsalte, fx natrium-, kalium-, calcium- og magnesiumsalte, og ammoniumsalte dannet med aminosyrer (fx lysin og arginin) og organiske baser (fx procain, phenylbenzylamin, ethanolamin, diethanolamin og N-methylglucosamin).
10 Det er klart, at forbindelsen med formlen (I) kan produceres in vivo ved metabolisering af en egnet prodrug. Sådanne prodrugs kan fx være fysiologisk acceptable metabolisk labile estere af forbindelsen med formlen (I). Disse kan dannes ved esterificering af carboxylsyregruppen i udgangsforbindelsen 15 med formlen (I). Eksempler på sådanne metabolisk labile estere omfatter C1_4-alkylestere, fx methyl- eller ethyl-estere, substituerede eller usubstituerede aminoalkylestere (fx aminoethyl-, 2-(Ν,Ν-diethylamino)ethyl- eller 2-(4-mor-pholino)ethylestere) eller acyloxyalkylestere såsom acyloxy-20 methyl- eller 1-acyloxyethyl-, fx pivaloyloxymethyl-, 1-pivaloyloxyethyl-, acetoxymethyl-, 1-acetoxyethyl-, 1-me-thoxy-1-methyl-ethylcarbonyloxyethyl-, 1-benzoyloxyethyl-, isopropoxycarbonyloxymethyl-, 1-isopropoxycarbonyloxyethyl-, cyclohexylcarbonyloxymethyl-, 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl-25 estrene, cyclohexyloxycarbonyloxymethyl-, 1-cyclohexyloxycar-bonyloxyethyl-, 1-(4-1etrahydropyranyloxycarbonyloxy) ethyl-eller 1-(4-tetrahydropyranylcarbonyloxy)ethylestrene.
Forbindelsen med formlen (I) og salte og metabolisk labile estere deraf kan danne solvater, fx hydrater, og opfindelsen 30 omfatter sådanne solvater.
Foretrukne salte af forbindelsen med formlen (I) omfatter kaliumsaltet og især natriumsaltet deraf.
3 DK 169890 B1
Foretrukne metabolisk labile estere af forbindelsen med formlen (I) omfatter C1_4-alkylestere/ især methyl- eller ethyl-estrene, aminoalkylestere, især 2-(4'-morpholino)ethylestre-ne, eller acyloxyalkylestere, fx acetoxymethyl-, pivaloxy-5 methyl-, 1-cyclohexyloxycarbonyloxyethyl- eller 1-(4-tetra-hydropyranyloxycarbonyloxy)ethylestrene.
Forbindelsen med formlen (I) og/eller fysiologisk acceptable salte deraf er excitatoriske aminosyreantagonister. Mere specifikt er de potente antagonister ved det stryknin-ufølsomme 10 glycinbindingssted, der er associeret med NMDA-receptorkomplekset . Som sådanne er de potente antagonister af NMDA-receptorkomplekset. Desuden udviser forbindelserne ifølge opfindelsen en fordelagtig aktivitetsprofil, herunder god biotilgængelighed og virkningsvarighed. Disse forbindelser er 15 derfor anvendelige til behandling eller forebyggelse af neurotoksisk beskadigelse eller neurodegenerative sygdomme. Forbindelserne er således anvendelige til behandling af neurotoksisk beskadigelse, som følger efter cerebralt slagtilfælde, thromboembolisk slagtilfælde, hæmoragisk slagtil-20 fælde, cerebral iskæmi, cerebral vasospasme, hypoglykæmi, anaesia, hypoxia, anoxia, perinatal asphyxia eller hjertestop. Forbindelserne kan anvendes til behandling af kroniske neurodegenerative sygdomme såsom: Huntingtons sygdom, Alzhei-mers senil demens, amyotrofisk lateralsklerose, Glutaric Aci-25 daemia type, multi-infarkt demens, status epilepticus, contu-sive beskadigelser (fx rygmarvsbeskadigelse), neurodegenera-tion induceret af viral infektion (fx AIDS, encephalopatier), Downs syndrom, epilepsi, skizofreni, depression, angst, smerte, neurogen blære, irritative blæreforstyrrelser, afhængig-30 hed af rusgifte, herunder abstinenssymptomer i forbindelse med alkohol, kokain, opiater, nikotin eller benzodiazepiner.
Den kraftige og selektive virkning af forbindelsen ifølge opfindelsen ved det stryknin-ufølsomme glycinbindingssted, der findes på NMDA-receptorkomplekset, kan let bestemmes under 35 anvendelse af konventionelle testprocedurer. Evnen til at binde ved det stryknin-ufølsomme glycinbindingssted blev 4 DK 169890 B1 således bestemt under anvendelse af proceduren ifølge Kishi-moto H. et al., J. Neurochem. 1981, 37_, 1015-1024. Selektiviteten af virkningen hos forbindelsen ifølge opfindelsen over for det stryknin-ufølsomme glycinbindingssted blev bekræftet # 5 ved undersøgelser på andre ionotropiske kendte excitatoriske aminosyrereceptorer. Forbindelsen ifølge opfindelsen viste sig således at have kun ringe eller ingen affinitet for kaininsyre- (kainat)-receptoren, a-amino-3-hydroxy-5-methyl- 4-isoxazol-propionsyre- (AMPA)-receptoren eller ved NMDA-10 bindingsstedet.
Forbindelser ifølge opfindelsen har også vist sig at inhibere NMDA-inducerede konvulsioner i mus under anvendelse af proceduren ifølge Chiamulera C. et al., Psychopharmacology (1990), 102, 551-552.
15 Den neurobeskyttende aktivitet af forbindelser ifølge opfindelsen er også blevet påvist i den mellemste cerebrale arte-rieokklusionspræparation i mus under anvendelse af proceduren beskrevet at Chiamulera C. et al., European Journal of Pharmacology 216 (1992) 335-336. Forbindelsen var aktiv, når den 20 blev administreret enten præ-iskæmisk eller post-iskæmisk.
Opfindelsen angår derfor forbindelsen med formlen (I) og/eller et fysiologisk acceptabelt salt eller en metabolisk labil ester deraf til anvendelse inden for terapi og især til anvendelse som medicin til modvirkning af virkningerne af 25 excitatoriske aminosyrer på NMDA-receptorkomplekset.
Opfindelsen angår også anvendelse af forbindelsen med formlen (I) og/eller et fysiologisk acceptabelt salt eller en metabolisk labil ester deraf til fremstilling af et lægemiddel til modvirkning af virkningerne af excitatoriske aminosyrer 30 på NMDA-receptorkomplekset.
Det er klart for fagfolk, at henvisninger i nærværende beskrivelse og krav til behandling omfatter profylakse samt behandling af etablerede sygdomme eller symptomer.
DK 169890 Bl 5
Det er desuden klart, at den til behandling nødvendige mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen vil variere alt efter arten af den tilstand, der behandles, administrationsvejen samt patientens alder og tilstand, og den vil i sidste ende 5 afgøres af den behandlende læge. Doser, der anvendes til behandling af et voksent menneske, ligger imidlertid generelt typisk i området 2-800 mg pr. dag, afhængigt af administrationsvejen.
Til parenteral administration vil en daglig dosis således ty-10 pisk være i området 20-100 mg, fortrinsvis 60-80 mg, pr. dag. Til oral administration vil en daglig dosis typisk ligge i området 200-800 mg, fx 400-600 mg, pr. dag.
Den ønskede dosis kan hensigtsmæssigt foreligge som en enkelt dosis eller som opdelte doser, der administreres med passende 15 intervaller, fx som to, tre, fire eller flere underdoser pr. dag.
Omend det er muligt, at en forbindelse ifølge opfindelsen til anvendelse i terapi kan administreres som det rå kemikalie, foretrækkes det at præsentere den aktive bestanddel som en 20 farmaceutisk formulering.
Opfindelsen angår således tillige et farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det omfatter forbindelsen med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller en metabolisk labil ester deraf sammen med én eller flere farma-25 ceutisk acceptable bærere eller excipienser og eventuelt andre terapeutiske og/eller profylaktiske bestanddele. Bæreren eller bærerne skal være "acceptable" i den forstand, at de er kompatible med de øvrige bestanddele i formuleringen og ikke er skadelige for modtageren deraf.
30 Præparaterne ifølge opfindelsen omfatter præparater i en form, der er specielt formuleret til oral, buccal eller parenteral administration, inhalation eller insufflation, 6 DK 169890 B1 implantation eller rektal administration. Parenteral administration foretrækkes.
Tabletter og kapsler til oral administration kan indeholde konventionelle excipienser såsom bindemidler, fx syrup, aca-5 ciegummi, gelatine, sorbitol, traganth, mucilage af stivelse eller polyvinylpyrrolidon; fyldstoffer, fx lactose, sukker, mikrokrystallinsk cellulose, majsstivelse, calciumphosphat eller sorbitol; glittemidler, fx magnesiumstearat, stearinsyre, talkum, polyethylenglycol eller silica; sprængmidler, 10 fx kartoffelstivelse eller natriumstivelsesglycollat; eller befugtningsmidler såsom natriumlaurylsulfat. Tabletterne kan være overtrukne i henhold til metoder, der er velkendte på området. Orale flydende præparater kan fx være i form af vandige eller olieagtige suspensioner, opløsninger, emulsio-15 ner, syrupper eller eliksirer, eller de kan foreligge som et tørt produkt til konstitution med vand eller et andet hensigtsmæssigt medium før anvendelse. Sådanne flydende præparater kan indeholde konventionelle additiver såsom suspenderingsmidler, fx sorbitolsyrup, methylcellulose, glucose/-20 sukkersyrup, gelatine, hydroxyethylcellulose, carboxymethyl-cellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenerede spiselige fedtstoffer; emulgeringsmidler, fx lecithin, sorbitanmono-oleat eller acaciegummi; ikke-vandige medier (som kan omfatte spiselige olier), fx mandelolie, fraktioneret kokosnøddeolie, 25 olieagtige estere, propylenglycol eller ethylalkohol; og konserveringsmidler, fx methyl- eller propyl-p-hydroxybenzoater eller ascorbinsyre. Præparaterne kan også formuleres som suppositorier, fx indeholdende konventionelle suppositoriegrund-lag såsom kakaosmør eller andre glycerider.
30 Til buccal administration kan præparatet have form af tabletter eller pastiller, der formuleres på konventionel måde.
Præparatet ifølge opfindelsen kan formuleres til parenteral * administration ved injektion eller kontinuerlig infusion. Formuleringer til injektion kan præsenteres i enhedsdosisform 35 i ampuller eller i multidosis-beholdere med et tilsat konser- 7 DK 169890 B1 veringsmiddel. Præparaterne kan være formuleret som suspensioner, opløsninger eller emulsioner i olieformige eller vandige medier og kan indeholde formuleringsmidler såsom suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Al-5 ternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform til konstitution med et egnet medium, fx sterilt, pyrogenfrit vand, før anvendelse.
Til administration ved inhalation afgives forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse hensigtsmæssigt i form af 10 en aerosolspray fra pakninger under tryk og under anvendelse af et hensigtsmæssigt drivmiddel såsom dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, carbondioxid eller et andet egnet drivmiddel såsom dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, carbondioxid 15 eller en anden egnet gas eller fra en forstøver. I tilfælde af en aerosol under tryk kan doseringsenheden bestemmes ved at tilvejebringe en ventil, der skal afgive en afmålt mængde.
Til administration ved inhalation eller insufflation kan forbindelserne ifølge opfindelsen alternativt have form af et 20 tørt pulverpræparat, fx en pulverblanding af forbindelsen og en hensigtsmæssig bærer såsom lactose eller stivelse. Pulverpræparatet kan foreligge i enhedsdosisform i fx kapsler eller patroner af fx gelatine eller blisterpakninger, hvorfra pulveret kan administreres ved hjælp af en inhalator eller in-25 sufflator.
Præparatet ifølge opfindelsen kan også formuleres som et depotpræparat. Sådanne langtidsvirkende formuleringer kan administreres ved implantation (fx subkutant eller intra-muskulært) eller ved intramuskulær injektion. Fx kan forbin-30 delserne ifølge opfindelsen således formuleres med egnede polymere eller hydrofobe materialer (fx som en emulsion i en acceptabel olie) eller ionbytterharpikser eller som tungtop-løselige derivater, fx som et tungtopløseligt salt.
8 DK 169890 B1
Præparaterne ifølge opfindelsen kan indeholde 0,1-99% af den aktive bestanddel, hensigtsmæssigt 30-95% for tabletter og kapsler og 3-50% for flydende præparater.
r
Forbindelsen med formlen (I) og salte eller metabolisk labile 5 estere deraf kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved omsætning af indolforbin-delsen (II), hvor Rx er en carboxybeskyttelsesgruppe
Cl rTjL r (id med et phosphorylid, som er i stand til at omdanne gruppen 10 CHO til gruppen ACONHPh, om nødvendigt eller ønsket efterfulgt af ét eller flere af følgende trin: (1) fjernelse af carboxybeskyttelsesgruppen; (2) omdannelse af en forbindelse, hvor ^ er et hydrogenatom eller en carboxybeskyttelsesgruppe, til et salt eller en 15 metabolisk labil ester deraf.
Egnede carboxybeskyttelsesgrupper % omfatter allyl-, alkyl-, trichloralkyl-, trialkylsilylalkyl- eller arylmethylgrupper såsom benzyl, nitrobenzyl eller trityl.
Ifølge én udførelsesform for denne fremgangsmåde kan omsæt-20 ningen udføres under anvendelse af et phosphorylid med formlen (III) (R2)3P=CHCONHPh (III) hvor R2 er en alkyl- eller phenylgruppe.
♦
Omsætningen udføres i et aprot opløsningsmiddel såsom aceto-25 nitril eller en ether såsom 1,4-dioxan og fortrinsvis under » opvarmning, fx 40-120°C.
9 DK 169890 B1
Carboxybeskyttelsesgruppen Rx kan fjernes ved konventionelle procedurer, som kendes til fjernelse af sådanne grupper. Gruppen Rx kan således fjernes ved hydrolyse under anvendelse af et alkalimetalhydroxid, fx lithiumhydroxid, i et opløs-5 ningsmiddel såsom ethanol, om nødvendigt eller ønsket efterfulgt af tilsætning af en hensigtsmæssig syre, fx saltsyre, til dannelse af den tilsvarende frie carboxylsyre.
Fysiologisk acceptable salte af forbindelsen med formlen (I) kan fremstilles ved at behandle syren med en hensigtsmæssig 10 base, fx et alkali- eller jordalkalimetalhydroxid, i et passende opløsningsmiddel såsom en alkanol, fx methanol.
Metabolisk labile estere af forbindelsen med formlen (I) kan fremstilles ved esterificering af carboxylsyregruppen eller et salt deraf eller ved trans-esterificering under anvendelse 15 af konventionelle procedurer. Fx kan acyloxyalkylestere således fremstilles ved at omsætte den frie carboxylsyre eller et salt deraf med det pågældende acyloxyalkylhalogenid i et egnet opløsningsmiddel såsom dimethylformamid. Til esterificering af den frie carboxylgruppe udføres denne omsætning for-20 trinsvis i nærværelse af et kvaternært ammoniumhalogenid såsom tetrabutylammoniumchlorid eller benzyltriethylammonium-chlorid.
Aminoalkylestere kan fremstilles ved trans-esterificering af en tilsvarende alkylester, fx methyl- eller ethylester, ved 25 omsætning med den tilsvarende aminoalkanol ved en forhøjet temperatur, fx 50-150°C.
Forbindelser med formlen (II) kan fremstilles ved at behandle indolforbindelsen (IV) α cr^x^sirNx)2R1 <IV> H 2 1 10 DK 169890 B1 hvor % har de ovenfor angivne betydninger, med N-methylform-anilid og phosphoroxychlorid i et opløsningsmiddel såsom 1,2-dichlorethan.
r
Indolforbindelserne med formlen (IV) er enten kendte forbin-5 delser eller kan fremstilles ved fremgangsmåder, der er analoge med dem, der er beskrevet for de kendte forbindelser.
Med henblik på at give en bedre forståelse af opfindelsen er følgende eksempler anført som illustration.
For mellemprodukterne og i eksemplerne blev smeltepunkter, 10 medmindre andet er anført, bestemt på et Gallenkamp-smelte-punktsapparat og er ukorrigerede. Alle temperaturer henviser til °C. Infrarøde spektre blev målt på et FT-IR-instrument. Protonmagnetiske resonans- (1H-NMR) -spektre blev målt ved 300 MHz, kemiske skift er angivet i ppm "downfield" (d) fra 15 Me4Si, der blev anvendt som intern standard, og er tilordnet som singletter (s), dubletter (d), dubletter af dubletter (dd), tripletter (t), quartetter (q) eller multipletter (m) . Søjlekromatografi blev udført over silicagel (Merck AG Darmstadt, Tyskland). Følgende forkortelser er anvendt i teksten: 20 EA = ethylacetat, CH = cyclohexan, DCM = dichlormethan, DBU = 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, DMF = N,N-dimethylformamid, MeOH = methanol. Tic betegner tyndtlagskromatografi på silicaplader. Opløsninger blev tørret over vandfrit natriumsulfat .
25 MELLEMPRODUKT I
Ethyl-4,6-dichlorindol-2-carboxylat
Til en opløsning af ethylpyruvat (2,05 ml) i absolut ethanol (38 ml) blev der langsomt sat koncentreret svovlsyre (0,5 ml) under kraftig omrøring. Den resulterende blanding blev omrørt ‘ 30 ved 23°C i 10 minutter, hvorefter der portionsvis tilsattes DK 169890 B1 n 3,5-dichlorphenylhydrazin-hydrochlorid (4 g). Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer, afkølet til 23°C, hældt i koldt vand (500 ml) og ekstraheret med diethylether (3 x 300 ml). De organiske faser blev skilt fra og tørret.
5 Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, hvilket gav 2-(3,5-dichlorphenylhydrazon)propionsyre-ethylester som et gult fast stof (5 g; tic DCM, Rf=0,79, 0,47) i en blanding af E- og Z-isomerer. Det faste stof blev sat til polyphos-phorsyre (20 g) under omrøring, og blandingen blev opvarmet 10 ved 45°C i 20 minutter, hvilket gav et brunt produkt, som blev krystalliseret med 95% ethanol (300 ml), hvilket gav titelforbindelsen som et gulbrunt fast stof (3,3 g; smp.
180°C/ tic DCM, Rf=0,54) . IR (CDC13) Vmax (cm-1) 3440 (NH) , 1772-1709 (C=0) . ^-H-NMR (CDC13) 9,00 (s), 7,28 (d) , 4,42 (q) , 15 1,42 (t).
MELLEMPRODUKT II
Ethyl-3 -formyl-4,6-dichlorindol-2-carboxylat
En opløsning af N-methylformanilid (5,19 g) og phosphoroxy-chlorid (5,53 g) blev omrørt ved 23°C i 15 minutter. 1,2-20 Dichlorethan (60 ml) og mellemprodukt I (6 g) blev tilsat, og den resulterende suspension blev omrørt ved 80°C i 6 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i en 50% vandig opløsning af natriumacetat (300 ml), hvilket efter filtrering gav titelforbindelsen som et gult fast stof (4,1 g; tic EA/CH:4/6, 25 Rf=0,4) .
IR (Nujol) Vmax (cm-1) 1726 (C=0) , 1663 (C=0) , 1556 (C=C) , 2725-2669 (CH).
1H-NMR (DMSO) 13,15 (s), 10,60 (s), 7,54 (d), 7,40 (d), 4,43 (q), 1,36 (t).
EKSEMPEL 1 12 DK 169890 B1 » (E)-Ethyl-3-[2-(phenylcarbamoyl)ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carboxylat DBU (319 mg) blev sat til en omrørt suspension af phenylcar-5 bamoylmethyl-triphenylphosphoniumbromid (1 g) i acetonitril (10 ml) under nitrogen. Omrøring fortsattes ved 0°C i 15 minutter, hvorefter mellemprodukt II (680 mg) blev tilsat og blandingen tilbagesvalet i 6 timer. Efter fortynding med di-chlormethan (15 ml) blev det dannede bundfald opsamlet ved 10 filtrering, hvilket gav titelforbindelsen (380 mg; tic EA/CH:3/7, Rf=0,5) som et hvidt fast stof.
IR (Nujol) Vmax (cm-1) 3305-3288 (NH), 1678-1662 (C=0), 1627- 1601 (C=C).
1H-NMR (DMSO) 12,61 (s), 10,20 (s), 8,27 (d), 7,73 (d), 7,52 15 (d), 7,36-7,30 (m), 7,06 (m), 6,77 (d), 4,39 (q), 1,36 (t).
EKSEMPEL 2 (E)-3-[2-(phenylcarbamoyl)ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carboxylsyre
Til en opløsning ifølge eksempel 1 (250 mg) i ethanol 20 (2,5 ml) blev der ved 23°C sat lithiumhydroxid (104 mg).
Reaktionsblandingen blev omrørt ved 50°C i 6 timer, hvorefter opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev opløst i vand (5 ml). Den vandige fase blev gjort sur med IN saltsyre, indtil et hvidt fast stof fældede ud. Sidstnævnte blev opsam-25 let ved filtrering og tørret, hvilket gav titelforbindelsen som et hvidt fast stof (230 mg).
IR (Nujol) Vmax (cm-1) 3402-3281-3192 (ΟΗ,ΝΗ) , 1661 (C=0) , ? 1607-1579 (C=C).
1H-NMR (DMSO) 12,4 (s), 10,1 (s), 8,50 (d), 7,74 (d), 7,48 % 30 (s), 7,27 (t), 7,16 (s), 7,11 (d), 6,99 (t).
DK 169890 Bl EKSEMPEL 3 13 (E)-3-[2-(phenylcarbamoyl)ethenyl]-4, S-dichlorindol^-car-boxylsyre-natriumsalt
Methanol blev dråbevis sat til en suspension af (E) 3- [2-5 (phenylcarbamoyl)ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carboxylsyre (200 mg) i 0,5M natriumhydroxid (1,01 ml), indtil der var opnået en klar opløsning. Efter 15 minutters omrøring blev opløsningen inddampet til tørhed, og remanensen blev tørret ved 50°C i 12 timer, hvilket gav titelforbindelsen som et 10 hvidt fast stof (150 mg).
IR (Nujol) Vmax (cm-1) 3404-3126 (NH) , 1624 (C=0) , 1600 (C=c).
1H-NMR (DMSO) 11,9 (s), 10,06 (s), 8,59 (d), 7,75 (d), 7,44 (d), 7,27 (t), 7,21 (d), 7,10 (d) , 6,98 (t) .
15 EKSEMPEL 4 (E)-[2-(Ν,Ν-diethylamino)ethyl])-3-[2-(phenylaminocarbonyl)-ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carboxylat (E)-Ethyl-3-[2-(phenylcarbamoyl)ethenyl] -4,6-dichlorindol-2-carboxylat (0,3 g) og N,N-diethylethanolamin (1,3 g) blev 20 omrørt i 20 minutter før tilsætning af natriumcarbonat (0,078 g), og blandingen blev opvarmet ved 70°C i 24 timer. Opløsningen blev koncentreret under vakuum, og remanensen henstod natten over, hvilket gav et hvidt bundfald. Filtrering og krystallisation fra ethylacetat gav titelforbindelsen 25 (0,13 g; Rf 0,65 = DCM/MeOH:8/2) som et hvidt fast stof.
IR (Nujol) Vmax (cm-1) 3300 (NH) , 1676 (C=0) , 1624 (C=C) 1H-NMR (DMSO) 12,52 (s), 10,18 (s), 8,22 (d), 7,70 (d), 7,50 (d), 7,32 (d), 7,31 (t), 7,04 (t), 6,73 (d), 4,36 (t), 2,75 (t) , 2,49 (q), 0,90 (t) .
EKSEMPEL 5 14 DK 169890 B1 ► (E)- [2-(4-morpholino)ethyl]-3-[2-(phenylaminocarbonyl)ethe-nyl]-4f6-dichlorindol-2-carboxylat
En blanding af (E)-ethyl-3-[2-(phenylcarbamoyl)ethenyl]-4,6-5 dichlorindol-2-carboxylat (400 mg), 4-(2-hydroxyethyl)morpho-lin (7 ml) og p-toluensulfonsyre (15 mg) blev omrørt ved 130°C i 120 timer. Blandingen blev fortyndet med vand og ekstraheret med ethylacetat (3 x 100 ml). De organiske ekstrakter blev tørret, koncentreret og bundfaldet opsamlet, hvilket 10 gav titelforbindelsen som et hvidt fast stof (110 mg, Rf 0,51 = DCM/MeOH:9/l, smp. 266-267°C).
1H-NMR (DMSO) 10,21 (s), 8,28 (d), 7,75 (d), 7,56-7,35 (d,d), 7,35 (t), 7,08 (t), 6,74 (d), 4,46 (t), 3,54 (m), 2,43 (m), 2,70 (t).
15 EKSEMPEL 6 (a) (E)-(t-Butylcarbonyloxymethyl)-3-[2-(phenylaminocarbo-nyl)ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carboxylat
Forbindelsen fra eksempel 2 (200 mg) blev opløst i DMF (4 ml), og tetrabutylammoniumchlorid (168 mg) blev tilsat.
20 Efter omrøring i 0,5 time blev chlormethylpivalat (118 mg) tilsat dråbevis, og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 48 timer. Blandingen blev fortyndet med vand og ekstraheret med ethylacetat (2 x 100 ml). Den organiske fase blev vasket med saltvand, tørret og inddampet, hvilket 25 gav et råprodukt, som blev oprenset ved flashkromatografi, hvilket gav titelforbindelsen som et gult fast stof (190 mg), smp. 205°C.
IR (Nujol) Vmax (cm-1) 3383-3308 (NH), 1747 (C=0), 1688 (OO) , 1634-1603 (OC) . i 15 DK 169890 B1 1H-NMR (DMSO) 12,75 (s), 10,22 (s), 8,22 (d), 7,73 (d), 7,54 (d), 7,36 (d), 7,33 (t), 7,07 (t), 6,79 (d), 6,02 (s), 1,15 (s) .
Ved at anvende den samme generelle procedure blev følgende 5 forbindelse fremstillet: (b) (E)- [1-(Tetrahydro-4H-pyran-4-yloxycarbonyloxy)ethyl]-3-[2-(phenylaminocarbonyl)ethenyl]-4,6-dichlori.ndol-2-carboxy-lat
Ud fra forbindelsen fra eksempel 2 (200 mg) i tør DMF 10 (11 ml), benzyltriethylylammoniumchlorid (178 mg) og 1-(te- trahydro-4H-pyran-4-yloxycarbonyloxy)ethylchlorid (244 mg) blev der efter 4 dages omrøring ved stuetemperatur opnået titelforbindelsen som et gult fast stof (209 mg), smp. 209°C.
IR (Nujol) Vmax (cm-1) 3300 (NH) , 1749 (C=0) , 1730 (C=0) .
15 1H-NMR (DMSO) 12,73 (s), 10,22 (s), 8,21 (d), 7,72 (d), 7,53 (d), 7,34 (d), 7,32 (t), 7,05 (t), 6,90 (q), 6,76 (d), 4,76 (m), 3,72 (m), 1,87-1,53 (m), 1,61 (d).
(c) (E)-[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-3-[2-(phenyl-aminocarbonyl)ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carboxylat 20 Ud fra forbindelsen fra eksempel 2 (300 mg) i tør DMF (8 ml), benzyltriethylammoniumchlorid (178 mg) og 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy) ethylchlorid (242 mg) blev der efter 0,5 times omrøring ved stuetemperatur opnået titelforbindelsen som et gult fast stof (170 mg), smp. 125°C.
25 IR (Nujol) Vmax (cm'1) 3300 (NH) , 1730 (C=0) .
2H-NMR (DMSO) 12,71 (s), 10,21 (s), 8,21 (d), 7,71 (d), 7,51 (d) , 7,36-7,26 (m), 7,05 (t), 6,85 (q), 6,76 (d), 4,54 (m), 1,79 (m), 1,51-1,1 (m), 1,6 (d).
16 DK 169890 B1 (d) (E)-(Methoxycarbonylmethyl)-3-[2-(phenylaminocarbonyl)-ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-carboxylat ~
Ud fra forbindelsen fra eksempel 2 (200 mg) i tør DMF (4 ml), ^ tetrabutylammoniumchlorid (168 mg) og methylchloracetat 5 (85 mg) blev der efter 48 timers omrøring ved stuetemperatur opnået titelforbindelsen som et off-white fast stof (210 mg), smp. 241-242°C.
IR (Nujol) Vmax (cm-1) 3348 (NH) , 1749 (C=0) , 1672 (C=0) , 1634-1610 (C=C).
10 ^i-NMR (DMSO) 12,8 (s) , 10,21 (s), 8,28 (d) , 7,72 (d) , 7,54 (d), 7,38-7,28 (m), 7,06 (t), 6,48 (d), 5,02 (s), 3,73 (s).
Farmaceutiske eksempler A. Kapsler/tabletter
Aktiv bestanddel 200,0 mg 15 Stivelse 1500 32,5 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 60,0 mg
Croscarmellose-natrium 6,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
Den aktive bestanddel blandes med de øvrige excipienser.
20 Blandingen kan anvendes til at fylde gelatinekapsler eller komprimeres til dannelse af tabletter under anvendelse af passende stempler. Tabletterne kan overtrækkes under anvendelse af konventionelle teknikker og overtræk.
3 m 17 DK 169890 B1 B. Tablet
Aktiv bestanddel 200,0 mg
Lactose 100,0 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 28,5 mg 5 Povidon 25,0 mg
Croscarmellose-natrium 6,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
Den aktive bestanddel blandes med lactose, mikrokrystallinsk cellulose og en del af croscarmellose-natrium. Blandingen 10 granuleres med povidon efter dispergering i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel (dvs, vand). Efter tørring og findeling blandes granulen med de resterende excipienser. Blandingen kan komprimeres under anvendelse af passende stempler, og tabletterne kan overtrækkes under anvendelse af konventionel-15 le teknikker og overtræk.
C. Injektionsformulering
Aktiv bestanddel 0,1-7,00 mg/ml
Natriumphosphat 1,0-50,00 mg/ml
NaOH qs op til ønsket pH 20 (område 3-10)
Vand til injektion qs op til 1 ml
Formuleringen kan pakkes i glas (ampuller) med en gummiprop (hætteglas, sprøjter) og en plast/metal-forsegling (kun hætteglas).
25 D. Tørt pulver til konstitution med et egnet medium
Aktiv bestanddel 0,1-100,00 mg
Mannitol qs op til 0,02-5,00 mg
Det hele pakkes i hætteglas eller sprøjter med en gummiprop og (kun hætteglas) med en plast/metal-forsegling.
18 DK 169890 B1 E. Inhalationspatroner mg/patron
Aktiv bestanddel (mikroniseret) 5,00 Lactose op til 25,00 5 Den aktive bestanddel mikroniseres i en fluidumenergimølle ("fluid energy mill") til et fint partikelstørrelsesområde før blanding med lactose af normal tabletteringskvalitet i en højenergimixer. Pulverblandingen fyldes i en egnet enheds-dosisbeholder som blister eller kapsel til anvendelse i en 10 hensigtsmæssig inhalations- eller insufflationsindretning.
Affiniteten hos forbindelsen ifølge opfindelsen for det stryknin-ufølsomme glycinbindingssted blev bestemt ved proceduren ifølge Kishimoto H. et al., J. Neurochem. 1981, 37.
1015-1024. Ved denne test viste forbindelsen ifølge eksempel 15 2 sig at have en pK^-værdi på 8,5.
Evnen hos forbindelser ifølge opfindelsen til at inhibere NMDA-inducerede konvulsioner i mus blev bestemt ved proceduren ifølge Chiamulera C. et al., Psychopharmacology 1990, 102, 551-552. Ved denne test undersøgtes forbindelsens evne 20 til at inhibere de generaliserede anfald, der blev induceret af en intracerebroventrikulær injektion af NMDA i mus, ved en række dosisniveauer. Ud fra disse resultater beregnedes den dosis, der krævedes for at beskytte 50% af dyrene mod den konvulsive virkning af NMDA. Dette, udtrykt som mg/kg, beteg-25 nes ED50-værdien.
I nedenstående tabel er anført repræsentative resultater opnået for forbindelser ifølge opfindelsen indgivet ved intravenøs og oral administration.
Ψ
Claims (7)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det fysiologisk acceptable 20 salt deraf er natriumsaltet.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den metabolisk labile ester er ethylesteren. DK 169890 B1
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den metabolisk labile ester er ? 2-(4-morpholino)ethylesteren.
- 5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 til 5 anvendelse i terapi.
- 6. Anvendelse af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 til fremstilling af et lægemiddel til modvirkning af virkningerne af excitatoriske aminosyrer på NMDA-receptorkomplekset .
- 7. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 i blanding med én eller flere fysiologisk acceptable bærere eller excipienser.
- 8. Fremgangsmåde til fremstilling af et 3-substitueret 2-car-15 boxy-indolderivat ifølge krav l, kendetegnet ved, at en indolforbindelse (II) icT - hvor R-l er en carboxybeskyttelsesgruppe, omsættes med et phosphorylid, der er i stand til at omdanne gruppen CHO til 20 gruppen ACONHPh, hvor A er som defineret i krav 1, om nødvendigt eller ønsket efterfulgt af ét eller flere af følgende trin: (1) fjernelse af carboxybeskyttelsesgruppen; (2) omdannelse af den resulterende forbindelse med formlen - 25 (I) eller det carboxybeskyttede derivat deraf til et salt eller en metabolisk labil ester deraf. *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9208492 | 1992-04-16 | ||
| GB929208492A GB9208492D0 (en) | 1992-04-16 | 1992-04-16 | Heterocyclic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK43193D0 DK43193D0 (da) | 1993-04-15 |
| DK43193A DK43193A (da) | 1993-10-17 |
| DK169890B1 true DK169890B1 (da) | 1995-03-27 |
Family
ID=10714220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK043193A DK169890B1 (da) | 1992-04-16 | 1993-04-15 | 3-Substitueret 2-carboxy-indolderivater, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelserne, fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5374649A (da) |
| EP (1) | EP0568136A1 (da) |
| JP (2) | JPH07505407A (da) |
| KR (1) | KR100264114B1 (da) |
| CN (1) | CN1042331C (da) |
| AP (1) | AP480A (da) |
| AT (1) | AT403917B (da) |
| AU (1) | AU666927B2 (da) |
| BE (1) | BE1006343A5 (da) |
| BG (1) | BG62136B1 (da) |
| BR (1) | BR1100323A (da) |
| CA (3) | CA2094075A1 (da) |
| CH (1) | CH685630A5 (da) |
| CY (1) | CY2038B1 (da) |
| CZ (1) | CZ285799B6 (da) |
| DK (1) | DK169890B1 (da) |
| ES (1) | ES2105924B1 (da) |
| FI (1) | FI106198B (da) |
| FR (1) | FR2690919B1 (da) |
| GB (2) | GB9208492D0 (da) |
| GE (1) | GEP19991704B (da) |
| GR (1) | GR1001619B (da) |
| HK (1) | HK95797A (da) |
| HU (2) | HU217964B (da) |
| IL (1) | IL105412A (da) |
| IS (1) | IS3994A (da) |
| IT (1) | IT1265325B1 (da) |
| LU (1) | LU88248A1 (da) |
| MX (1) | MX9302195A (da) |
| MY (1) | MY112232A (da) |
| NO (1) | NO301879B1 (da) |
| NZ (1) | NZ247413A (da) |
| OA (1) | OA10103A (da) |
| PL (1) | PL176451B1 (da) |
| RO (1) | RO113242B1 (da) |
| RU (1) | RU2129544C1 (da) |
| SE (1) | SE504336C2 (da) |
| SK (1) | SK281941B6 (da) |
| TW (1) | TW224457B (da) |
| WO (1) | WO1993021153A1 (da) |
| ZA (1) | ZA932642B (da) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9304500D0 (en) * | 1993-03-05 | 1993-04-21 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| ATE151750T1 (de) * | 1993-05-27 | 1997-05-15 | Merrell Pharma Inc | 3-(indol-3-yl) propensäurderivate, die als nmda- antagonisten nützlich sind |
| US5519048A (en) * | 1993-05-27 | 1996-05-21 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | 3-(indol-3-yl)-propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| GB9319243D0 (en) * | 1993-09-17 | 1993-11-03 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| GB9321221D0 (en) * | 1993-10-14 | 1993-12-01 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| TW280819B (da) * | 1993-11-17 | 1996-07-11 | Sumitomo Pharma | |
| US5563157B1 (en) * | 1994-10-31 | 1999-02-02 | Hoecst Marion Roussel Inc | Heterocycle substituted propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| GB9502695D0 (en) * | 1995-02-11 | 1995-03-29 | Glaxo Spa | Pharmaceutical composition |
| GB9504361D0 (en) * | 1995-03-04 | 1995-04-26 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| AU4416197A (en) * | 1996-09-17 | 1998-04-14 | Regents Of The University Of California, The | Positive ampa receptor modulation to enhance brain neurotrophic factor expression |
| WO1998014427A1 (en) * | 1996-09-30 | 1998-04-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Nmda (n-methyl-d-aspartate) antagonists |
| US5922752A (en) * | 1997-06-11 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussell, Inc. | NMDA (n-methyl-d-aspartate) antagonists |
| RU2214244C9 (ru) * | 1998-03-26 | 2020-07-29 | Астеллас Фарма Инк. | Препараты с замедленным высвобождением |
| WO2003039540A2 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Sepracor Inc. | D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory |
| MXPA04005427A (es) * | 2001-12-10 | 2005-04-19 | Amgen Inc | Ligandos de receptor vainilloide y su uso en tratamientos. |
| PA8579701A1 (es) * | 2002-08-23 | 2005-05-24 | Pfizer Prod Inc | Profarmaco inhibidor de beta-lactamasa |
| DE10306202A1 (de) | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Grünenthal GmbH | Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Aryl-Aminoessigsäure-Verbindungen und/oder substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen |
| WO2004108733A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Pfizer Products Inc. | Beta-lactamase inhibitor prodrug |
| WO2005051919A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Pfizer Products Inc. | Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors |
| RU2361862C2 (ru) * | 2003-12-29 | 2009-07-20 | Сепракор Инк. | Пиррольные и пиразольные ингибиторы daao |
| US20060002999A1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-05 | Forest Laboratories, Inc. | Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane |
| CA2614282A1 (en) | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Sepracor Inc. | Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders |
| US8053603B2 (en) | 2006-01-06 | 2011-11-08 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors |
| KR101294014B1 (ko) | 2006-01-06 | 2013-08-09 | 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 모노아민 재흡수 저해제로서의 시클로알킬아민 |
| PT2816024T (pt) | 2006-03-31 | 2017-10-20 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Aminas quirais |
| US7579370B2 (en) * | 2006-06-30 | 2009-08-25 | Sepracor Inc. | Fused heterocycles |
| US7884124B2 (en) * | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Sepracor Inc. | Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase |
| US20080082066A1 (en) * | 2006-10-02 | 2008-04-03 | Weyerhaeuser Co. | Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks |
| EP1942104A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-09 | sanofi-aventis | Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals |
| US7902252B2 (en) * | 2007-01-18 | 2011-03-08 | Sepracor, Inc. | Inhibitors of D-amino acid oxidase |
| US20090099248A1 (en) * | 2007-01-18 | 2009-04-16 | Sepracor Inc. | Inhibitors of d-amino acid oxidase |
| RU2470011C2 (ru) | 2007-05-31 | 2012-12-20 | Сепракор Инк. | Циклоалкиламины, содержащие в качестве заместителя фенил, как ингибиторы обратного захвата моноаминов |
| WO2009151498A2 (en) * | 2008-03-28 | 2009-12-17 | Forest Laboratories Holdings Limited | Memantine formulations |
| US20100120740A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-05-13 | Sepracor Inc. | Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
| CA2755118A1 (en) * | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventive or therapeutic agents for optic nerve disorders comprising 4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid derivatives or salts thereof as active ingredients |
| US20110034434A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Sepracor Inc. | Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
| US9737531B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-08-22 | Glytech, Llc | Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans |
| JP2017524143A (ja) | 2014-04-30 | 2017-08-24 | ユーフェン ジェーン ツェン | Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ阻害剤としての既知の化合物の使用 |
| KR102409502B1 (ko) | 2016-09-14 | 2022-06-16 | 위펑 제인 쳉 | D-아미노산 옥시다제 (daao) 저해제로서 신규한 치환된 벤즈이미다졸 유도체 |
| JP7305560B2 (ja) | 2017-06-12 | 2023-07-10 | グリテック， エルエルシー | Ｎｍｄａアンタゴニスト及びｄ２／５ｈｔ２ａ又は選択的５ｈｔ２ａアンタゴニストによるうつ病の治療 |
| CN112707874A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-04-27 | 广东中科药物研究有限公司 | 一种抗病毒化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3010971A (en) * | 1960-08-04 | 1961-11-28 | Smith Kline French Lab | Cyclopropylamine derivatives and processes for their preparation |
| DK500285A (da) * | 1984-11-02 | 1986-05-03 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporinantibiotika |
| US4960786A (en) * | 1989-04-24 | 1990-10-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Excitatory amino acid antagonists |
| JPH0347123A (ja) * | 1989-05-05 | 1991-02-28 | G D Searle & Co | インドール―２―カルボキシレート化合物類を含有するｃｎｓ疾患治療用組成物 |
| KR0178469B1 (ko) * | 1990-07-16 | 1999-03-20 | 메이나드 알. 존슨 | 흥분성 아미노산 길항제 |
| US5284862A (en) * | 1991-03-18 | 1994-02-08 | Warner-Lambert Company | Derivatives of 2-carboxyindoles having pharmaceutical activity |
| US5145845A (en) * | 1991-05-14 | 1992-09-08 | Warner-Lambert Co. | Substituted 2-carboxylindoles having pharmaceutical activity |
-
1992
- 1992-04-16 GB GB929208492A patent/GB9208492D0/en active Pending
-
1993
- 1993-04-14 ZA ZA932642A patent/ZA932642B/xx unknown
- 1993-04-15 FR FR9304452A patent/FR2690919B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 US US08/047,430 patent/US5374649A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 RU RU94045915A patent/RU2129544C1/ru active
- 1993-04-15 EP EP93201103A patent/EP0568136A1/en not_active Withdrawn
- 1993-04-15 MY MYPI93000690A patent/MY112232A/en unknown
- 1993-04-15 MX MX9302195A patent/MX9302195A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 NZ NZ247413A patent/NZ247413A/en unknown
- 1993-04-15 CZ CZ942543A patent/CZ285799B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 US US08/047,429 patent/US5374648A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 JP JP5517997A patent/JPH07505407A/ja active Pending
- 1993-04-15 IT IT93RM000236A patent/IT1265325B1/it active IP Right Grant
- 1993-04-15 SE SE9301241A patent/SE504336C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 US US08/046,947 patent/US5373018A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 IL IL105412A patent/IL105412A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 CN CN93105797A patent/CN1042331C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 WO PCT/EP1993/000938 patent/WO1993021153A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-15 AT AT0075293A patent/AT403917B/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 AU AU36923/93A patent/AU666927B2/en not_active Ceased
- 1993-04-15 CA CA002094075A patent/CA2094075A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-15 DK DK043193A patent/DK169890B1/da active
- 1993-04-15 HU HU9402975A patent/HU217964B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 LU LU88248A patent/LU88248A1/fr unknown
- 1993-04-15 CA CA002094073A patent/CA2094073A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-15 RO RO94-01658A patent/RO113242B1/ro unknown
- 1993-04-15 ES ES09300771A patent/ES2105924B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-15 PL PL93305554A patent/PL176451B1/pl unknown
- 1993-04-15 IS IS3994A patent/IS3994A/is unknown
- 1993-04-15 KR KR1019940703668A patent/KR100264114B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 GR GR930100154A patent/GR1001619B/el not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 JP JP5088844A patent/JPH0649027A/ja active Pending
- 1993-04-15 SK SK1241-94A patent/SK281941B6/sk unknown
- 1993-04-15 BE BE9300371A patent/BE1006343A5/fr active
- 1993-04-15 CH CH1133/93A patent/CH685630A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 GB GB9307808A patent/GB2266091B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 CA CA002094076A patent/CA2094076A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-16 AP APAP/P/1993/000524A patent/AP480A/en active
- 1993-04-16 GE GEAP19932602A patent/GEP19991704B/en unknown
- 1993-05-06 TW TW082103531A patent/TW224457B/zh active
-
1994
- 1994-10-10 OA OA60570A patent/OA10103A/en unknown
- 1994-10-12 FI FI944800A patent/FI106198B/fi active
- 1994-10-14 NO NO943913A patent/NO301879B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 BG BG99111A patent/BG62136B1/bg unknown
- 1994-12-08 US US08/351,762 patent/US5510367A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00538P patent/HU211826A9/hu unknown
-
1997
- 1997-04-22 BR BR1100323-5A patent/BR1100323A/pt active IP Right Grant
- 1997-06-26 HK HK95797A patent/HK95797A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-30 CY CY9802038A patent/CY2038B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169890B1 (da) | 3-Substitueret 2-carboxy-indolderivater, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelserne, fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel | |
| US5686461A (en) | Indole derivatives | |
| AP877A (en) | Tetrahydroquinoline derivatives as EAA antagonists. | |
| JP4108123B2 (ja) | Ｎｍｄａアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン | |
| EP1042317B1 (en) | Indole derivatives as PKC-inhiboitors | |
| NZ337793A (en) | Quinoline-2-carboxylic acid derivatives and the use of these derivatives in the preparation of medicaments for antagonising the effect of excitatory amino acids upon the NMDA receptor complex | |
| JPS6396187A (ja) | インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体 | |
| WO1995007887A1 (en) | Indole derivatives as antagonists of excitatory amino acids | |
| JPH0717647B2 (ja) | テトラヒドロピリジン誘導体 | |
| MXPA99008720A (en) | Quinoline-2-carboxylic acid derivative and its use as excitatory amino acids antagonist | |
| CZ340599A3 (cs) | Derivát kyseliny chinolin-2-karboxylové |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A0 | Application filed |