FI106198B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-substituoitujen 2-karboksi-indolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-substituoitujen 2-karboksi-indolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI106198B FI106198B FI944800A FI944800A FI106198B FI 106198 B FI106198 B FI 106198B FI 944800 A FI944800 A FI 944800A FI 944800 A FI944800 A FI 944800A FI 106198 B FI106198 B FI 106198B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- ethenyl
- compound
- dichloroindole
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- -1 3-substituted 2-carboxyindole Chemical class 0.000 title claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 145
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 8
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- QTLWFRINMXAUQZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-anilino-2-methyl-3-oxoprop-1-enyl)-4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1C=C(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1 QTLWFRINMXAUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQVZUMRYVXXYQS-GQCTYLIASA-N 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(3,4-dimethoxyanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1NC(=O)\C=C\C1=C(C(O)=O)NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C12 WQVZUMRYVXXYQS-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 2
- XLMJSBMZZPMBBS-BQYQJAHWSA-N 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(4-ethoxyanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1NC(=O)\C=C\C1=C(C(O)=O)NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C12 XLMJSBMZZPMBBS-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 2
- COOHMTPXHBZYNI-GQCTYLIASA-N 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(4-methoxy-2-methylanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)\C=C\C1=C(C(O)=O)NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C12 COOHMTPXHBZYNI-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 6
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 6
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 6
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 6
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- WZBNEZWCNKUOSM-VOTSOKGWSA-N gavestinel Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1 WZBNEZWCNKUOSM-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWTUEMKLYAGTNQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethene Chemical group BrC=CBr UWTUEMKLYAGTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXISZKSSIWRLH-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1Cl DHXISZKSSIWRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOYUWVOTYKNCDE-BQYQJAHWSA-N 4,6-dichloro-3-[(e)-3-oxo-3-(2-propan-2-ylanilino)prop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1NC(=O)\C=C\C1=C(C(O)=O)NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C12 BOYUWVOTYKNCDE-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ONGVVYOIHPXURB-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-oxoethyl)-[2-(4-ethoxyphenyl)phenyl]-diphenylphosphanium chloride Chemical compound [Cl-].C(C)OC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)CC(=O)N ONGVVYOIHPXURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl cyclohexyl carbonate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)OC1CCCCC1 ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)oxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CCN(CC1)CC VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CDYKOUYRAOOTCV-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(Cl)=C(C(=O)O)NC2=C1 CDYKOUYRAOOTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WWMNVMSKSYHEAW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-anilino-3-oxoprop-1-ynyl)-4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1C#CC(=O)NC1=CC=CC=C1 WWMNVMSKSYHEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVMOWYUCNPJIPE-DUXPYHPUSA-N 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(2-hydroxy-5-nitroanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O VVMOWYUCNPJIPE-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- VDWHUQDPOAEGNJ-AATRIKPKSA-N 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(2-hydroxyanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1O VDWHUQDPOAEGNJ-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- ZIQJQHZHAGWXCU-AATRIKPKSA-N 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(2-nitroanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ZIQJQHZHAGWXCU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- UGKRSAAXXZPTLK-VOTSOKGWSA-N 4,6-dichloro-3-[(e)-3-oxo-3-[n-(trifluoromethyl)anilino]prop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)N(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 UGKRSAAXXZPTLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- WQVZUMRYVXXYQS-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-3-[3-(3,4-dimethoxyanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1NC(=O)C=CC1=C(C(O)=O)NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C12 WQVZUMRYVXXYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010005052 Bladder irritation Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100440696 Caenorhabditis elegans cor-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- HYIHBOPYOYYNOA-UHFFFAOYSA-N [2-oxo-2-[4-(trifluoromethyl)anilino]ethyl]-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYIHBOPYOYYNOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMCPDPBAWMMJDN-UHFFFAOYSA-N [Cl-].FC1=C(C=CC(=C1)F)C1=C(C=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)CC(=O)N Chemical compound [Cl-].FC1=C(C=CC(=C1)F)C1=C(C=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)CC(=O)N XMCPDPBAWMMJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRFBDVRXCNWRF-UHFFFAOYSA-N [Cl-].OC1=C(C=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)CC(=O)N Chemical compound [Cl-].OC1=C(C=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)CC(=O)N NPRFBDVRXCNWRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N diazomethane;ethoxyethane Chemical compound C=[N+]=[N-].CCOCC KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YYSGUZJEPBPMQR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-anilino-2-methyl-3-oxoprop-1-enyl)-4,6-dichloro-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indole-2-carboxylate Chemical compound C12=C(Cl)C=C(Cl)C=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C(C(=O)OCC)=C1C=C(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1 YYSGUZJEPBPMQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGXMYSHVJMOWMA-CMDGGOBGSA-N ethyl 3-[(e)-3-anilino-3-oxoprop-1-enyl]-4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1 DGXMYSHVJMOWMA-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- YLAHLUPONQVSOT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1Cl YLAHLUPONQVSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLOZNWEUDCOFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dichloro-3-(2,2-dibromoethenyl)-1-[ethoxy(trimethylsilyl)methyl]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(C(OCC)[Si](C)(C)C)C(C(=O)OCC)=C(C=C(Br)Br)C2=C1Cl KKLOZNWEUDCOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZKMIXUTICAPKV-GQCTYLIASA-N ethyl 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(2,4-difluoroanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F HZKMIXUTICAPKV-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- HUKRDWJLZJVPSL-GQCTYLIASA-N ethyl 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(2-fluoro-5-nitroanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F HUKRDWJLZJVPSL-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- NPXGVXXXOUWFJL-BQYQJAHWSA-N ethyl 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(2-hydroxyanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1O NPXGVXXXOUWFJL-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- VUKWFXAZLUCXPN-MDZDMXLPSA-N ethyl 4,6-dichloro-3-[(e)-3-(4-ethoxyanilino)-3-oxoprop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=C(OCC)C=C1 VUKWFXAZLUCXPN-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- UUPZKTDJWPBUFX-MDZDMXLPSA-N ethyl 4,6-dichloro-3-[(e)-3-oxo-3-(2-propan-2-ylanilino)prop-1-enyl]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(C)C UUPZKTDJWPBUFX-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- NFILHPVBZNKVNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dichloro-3-formyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(C=O)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 NFILHPVBZNKVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000028326 generalized seizure Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910000464 lead oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHKAPCLENKAVMN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-anilino-3-oxoprop-1-ynyl)-4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1C#CC(=O)NC1=CC=CC=C1 OHKAPCLENKAVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N oxolead Chemical compound [Pb]=O YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- YNWSXIWHOSSPCO-UHFFFAOYSA-N rhodium(2+) Chemical compound [Rh+2] YNWSXIWHOSSPCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical compound [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- MRAZYSAHIPFJGX-UHFFFAOYSA-N trimethyl(1h-pyrazol-5-yl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC=NN1 MRAZYSAHIPFJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
! 106198
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-substituoi-tujen 2-karboksi-indolijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää indolijohdannaisten 5 valmistamiseksi. Erityisesti se koskee menetelmää sel laisten indolijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat kiihottavien aminohappojen voimakkaita ja selektiivisiä antagonisteja.
US-patenttijulkaisu 4 960 786 paljastaa että tietyt 10 tunnetut 2-karboksyyli-indolijohdannaiset ovat kiihotta vien aminohappojen antagonisteja. EP-hakemusjulkaisussa 0 396 124 opetetaan myös että tietyt 2-karboksyyli-indoli -johdannaiset ovat terapeuttisesti tehokkaita hoidettaessa neurotoksisesta vammasta tai neurodegeneratiivisista sai-15 rauksista johtuvia keskushermoston sairauksia.
Olemme nyt löytäneet uuden ryhmän 2-karboksyyli-indolijohdannaisia, joilla on hyvin voimakas ja selektiivinen antagonistinen vaikutus strykniinin suhteen epäherk-kään glysiinin sitoutumiskohtaan, joka sijaitsee NMDA-re-20 septorikompleksissa.
Keksintö koskee siten menetelmää kaavan (I) mukaisen yhdisteteen
Cl *...· 2 5 ^aconhr2 :·ϊ (I) ci h ··· • · · · • · t • · « • · · 30 tai sen suolan, tai metabolisesti labiilin esterin val-mistamiseksi, jossa A edustaa etynyyliryhmää tai mahdolli- • · sesti substituoitua etenyyliä, tai syklopropyyliryhmää; R2 • · ·;** edustaa mahdollisesti substituoitua fenyyliryhmää.
« e < : Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä 35 useampana kuin yhtenä isomeerisenä muotona. Siten kun ryh- < ( ( a a a a a i a a « « · 1 · a » a • « · • · a 106198 mä A kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on mahdollisesti substituoitu etenyyliryhmä, voi olla olemassa cis- ja trans-isomeerejä, ja keksintö koskee kaikkia tällaisia isomeerejä ja niiden seoksia.
5 Lääketieteellistä käyttöä varten kaavan (I) mukais ten yhdisteiden suolojen on oltava niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja. Muut suolat voivat kuitenkin olla hyödyllisiä valmistettaessa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai näiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja. Siksi, 10 ellei muuta sanota, viittaukset suoloihin käsittävät sekä fysiologisesti hyväksyttävät suolat että fysiologisesti ei-hyväksyttävät suolat.
Sopivat keksinnön mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat käsittävät emäsadditiosuolat 15 ja, milloin sopivaa, happoadditiosuolat.
Sopivia kaavan (I) mukaisten yhdisteiden emäsaddi-tiosuoloja ovat alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolat kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesiumsuolat ja aminohappojen (esim. lysiinin ja arginiinin) ja orgaanis-20 ten emästen (esim. prokaiinin, fenyylibentsyyliamiinin, etanoliamiinin, dietanoliamiinin ja N-metyyliglukoosiamii-nin) muodostamat suolat.
... On ymmärrettävä, että kaavan (I) mukainen yhdiste voi syntyä in vivo sopivan esiasteen metabolismin kautta.
• 4 *···' 25 Tällaiset esiasteet voivat olla esim. yleisen kaavan (I) *.1.1 mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttäviä metabo- lisesti labiileja estereitä. Näitä voidaan muodostaa este-,,)·1 röimällä, esim. mitä tahansa alkuperäisessä kaavan (I) mukaisessa molekyylissä läsnä olevaa karboksyylihapporyh-30 mää, jolloin tarvittaessa ensin suojataan mitä tahansa .2 3·. muuta molekyylissä läsnä olevaa reaktiivistä ryhmää ja • « · .···. sitten suojaus tarvittaessa poistetaan. Esimerkkejä täi- » laisista metabolisesti labiileista estereistä ovat C^-al-v ’’ kyyliesterit, esim. metyyli- tai etyyliesterit, substi- 35 tuoidut tai substituoimattomat aminoalkyyliesterit (esim.
« « • · · • · « 2 · » · · 3 • · 1 3 106198 aminoetyyli-, 2-(N,N-dietyyliamino)etyyli-, tai 2-(4-mor-folino)etyyliesterit) tai asyylioksialkyyliesterit kuten asyylioksimetyyli- tai 1-asyylioksietyyli- esim. pivaloyy-lioksimetyyli-, 1-pivaloyylioksietyyli-, asetoksimetyyli-, 5 1-asetoksietyyli-, 1-metoksi-l-metyylietyylikarbonyyliok- sietyyli-, 1-bentsoyylioksietyyli-, isopropoksikarbonyy-lioksimetyyli-, 1-isopropoksikarbonyylioksietyyli-, syklo-heksyylikarbonyylioksimetyyli - , 1-sykloheksyylikarbonyyli-oksietyyli-, sykloheksyylioksikarbonyylioksimetyyli-, 10 1-sykloheksyylioksikarbonyylioksietyyli-, 1-(4-tetrahydro- pyranyylioksikarbonyylioksietyyli-) tai 1-(4-tetrahydropy-ranyylikarbonyylioksietyyli)esteri.
Edullisia kaavan (I) mukaisten yhdisteiden metabo-lisesti labiileja estereitä ovat C1_4-alkyyliesterit, eri-15 tyisemmin metyyli- tai etyyliesterit, aminoalkyyliesterit, erityisemmin 2-(4'-morfolino)etyyli- tai asyylioksialkyyliesterit esim. asetoksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, 1-sykloheksyylioksikarbonyylioksietyyli- tai 1-(4-tetra-hydropyranyylioksikarbonyylioksi)etyyliesterit.
20 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ja metabolisesti labiilit esterit voivat muodostaa solvaatte-ja esim. hydraatteja ja keksintö käsittää menetelmän täl-... laisten solvaattien valmistamiseksi.
Termi alkyyli tarkoittaa tässä yhteydessä ryhmänä • « *·♦«' 25 tai ryhmän osana suoraketjuista tai haarautunutta alkyyli- *.1.· ryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, josta esimerkkinä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobu- ♦ tyyli, sekundäärinen isobutyyli ja tertiäärinen butyyli.
Termi halogeeni tarkoittaa fluori-, kloori- tai 30 bromiatomia.
. .···. Termi mahdollisesti substituoitu etenyyli tarkoit- • · .···. taa etenyyli- tai l-metyylietenyyliryhmää.
Termi substituoitu fenyyli tarkoittaa fenyyliryh- * « · ·’.·' : mää, joka on substituoitu jopa kolmella substituentilla ·...· 35 valittuna ryhmästä halogeeni, C^-alkyyli, Ci^-alkoksi, « · · « · · · • · · • 1 · • · 4 106198 amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, trifluorimetyyli, trifluorimetoksi, hydroksi, syaani, nitro, amino, SO^ ja CORx, milloin läsnä on enemmän kuin yksi substituentti nämä voivat olla samanlaisia tai erilaisia.
5 Kun A on mahdollisesti substituoitu etenyyliryhmä se on edullisesti E-asemassa.
Kun ryhmä R2 on substituoitu fenyyliryhmä, fenyyli-ryhmä on edullisesti substituoitu yhdellä tai kahdella ryhmällä valittuna joukosta alkoksi, alkyyli, amino, al-10 kyyliamino, dialkyyliamino, fluori, kloori, hydroksi, nitro, trif luorimetyyli tai COR-l, jossa Rx on hydroksi tai metoksi.
Edullinen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden luokka ovat ne yhdisteet, joissa R2 on fenyyli tai fenyyli, joka 15 on substituoitu yhdellä tai kahdella ryhmällä valittuna joukosta fluori, trifluorimetyyli, alkyyli esim. metyyli tai isopropyyli, hydroksi, alkoksi tai nitro, tai erityisemmin kun R2 on fenyyli.
Edullinen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden luokka 20 ovat edelleen ne yhdisteet, joissa A edustaa syklopropyy-liryhmää tai erityisemmin etynyyliryhmää tai 1-metyyli-etenyyliä.
Niillä kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, joilla A edustaa substituoimatonta etenyyliryhmää, keksinnön mukai- • « « 25 sesti valmistetut edulliset yhdisteet käsittävät ne yhdis- « · teet, joilla ryhmä A on trans-(E)-asemassa. Tässä edullis- *:* ten yhdisteiden ryhmässä erityisen edullisia yhdisteitä *·· ovat ne, joilla R2 on fenyyliryhmä, joka on substituoitu • ··· yhdellä tai kahdella ryhmällä valittuna joukosta fluori, 30 trifluorimetyyli, metyyli, isopropyyli, hydroksi, alkoksi ... esim. metoksi tai etoksi, tai nitro.
• · • ·
Erityisen edullinen keksinnön mukaisesti valmis- ♦ ♦ tettu yhdiste, johtuen sen erityisen voimakkaasta ja se-: lektiivisestä vaikutuksesta strykniinin suhteen epäherk- 35 kään glysiinin sitoutumiskohtaan, yhdessä hyvin edullisen « « « • · • · · • # · • · 106198 bioyhteensopivuuden kanssa on (E)-3-[2-(fenyylikarbamoyy-li)etenyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo, sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja metabolisesti labiilit esterit. Edullisia tämän yhdisteen suoloja ovat sen 5 kalium- ja erityisesti natriumsuola. Edullisia tämän yhdisteen metabolisesti labiileja estereitä ovat sen etyyli-ja 2-(4-morfolino)etyyliesterit.
Edullisia yhdisteitä ovat edelleen 3-[2-(fenyyli-karbamoyyli)etynyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksyyli- 10 happo, sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja metabolisesti labiilit esterit; 3-[2-(fenyylikarbamoyyli)prope-nyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo, sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja metabolisesti labiilit esterit.
15 Muita erityisen edullisia yhdisteitä ovat: (E) -3- [2- (4-etoksifenyylikarbamoyyli)etenyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo; (E)-3- [2-(2-hydroksi-5-nitrofenyylikarbamoyyli)etenyyli] -4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo; 20 (E) -3-[2-(2-metyyli-4-metoksifenyylikarbamoyyli)- etenyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo; (E)-3-[2-(2-isopropyylifenyylikarbamoyyli)etenyyli] -4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo; « ’··" (E) -3- [2- (2,4-dif luorifenyylikarbamoyyli) etenyyli] - • « · 25 4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo; • « (E) -3-[2-(3,4-dimetoksifenyylikarbamoyyli) etenyy- <#1j2 li]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo; ja niiden fy- ··· siologisesti hyväksyttävät suolat esim. natrium- tai ka- ··«« ·1ί2· liumsuolat ja niiden metabolisesti labiilit esterit.
30 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologi- .···. sesti hyväksyttävät suolat ovat kiihottavien aminohappojen • ·
Hl antagonisteja. Erityisemmin ne ovat voimakkaita antagonis- *** teja strykniinin suhteen epäherkässä glysiinin sitoutumis- • « · ·/· · kohdassa, joka liittyy NMDA-reseptorikompleksiin. Sellai- :3: 35 sinaan ne ovat voimakkaita NMDA-reseptorikompleksin anta- « • · • ♦ · ♦ ♦ · • · « « · · 2 « ·« 3 * · * 106198 gonisteja. Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on edullinen aktiivisuusprofiili mukaan lukien hyvä bioyhteensopivuus. Nämä yhdisteet ovat siten käyttökelpoisia hoidettaessa tai estettäessä neurotoksisia vau-5 rioita tai neurodegeneratiivisia sairauksia. Yhdisteet ovat siten hyödyllisiä hoidettaessa neurotoksista vauriota, joka seuraa aivohalvauksen, veritukkotulppaumahal-vauksen, aivoverenvuotohalvauksen, aivoverettömyyden, ai-voverisuonenkouristuksen, verensokeriniukkuuden, ananesi-10 an, hapen niukkuuden, hapenpuutteen, syntymähetken läheisen tukehtumisen ja sydämen pysähtymisen jälkeen. Yhdisteet ovat käytökelpoisia hoidettaessa kroonisia neurodegeneratiivisia sairauksia kuten: Huntingdonin tauti, Alzheimerin seniili dementia, amyotroofinen lateraalinen 15 skleroosi, glutaarinen asideemia, multi-infarktinen dementia, epilepsia, kontusiivisia vaurioita (esim. selkäytimen vamma), virusinfektiosta johtuva neurodegeneraatio (esim. AIDS, enkefalopatiat), Downin syndrooma, epilepsia, jakomielitauti, masennus, ahdistus, kipu, neurogeeninen rakko, 20 irritatiivinen rakkohäiriö, lääkeriippuvuus, mukaan lukien alkoholin, kokaiinin, opiaattien, nikotiinin ja bentso-diatsepiinin vieroitusoireet.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden voimakas ja selek-tiivinen vaikutus strykniinin suhteen epäherkässä glysii-25 nin sitoutumiskohdassa, joka on läsnä NMDA-reseptorikom- • « V.· pleksissa, voidaan helposti määrittää tavanomaisin testi- menetelmin. Siten kyky sitoutua strykniinin suhteen epä- ·♦· herkkään glysiinin sitoutumiskohtaan määritettiin käyttäen ··«« menetelmää, jonka ovat kuvanneet Kishimoto H. et ai. J.
30 Neurochem 1981, 37 1015 - 1024. Keksinnön mukaisten yhdis-teiden vaikutuksen selektiivisyys strykniinin suhteen epä- • · I” herkkään glysiinin sitoutumiskohtaan määritettiin tutki- • · ·;·’ maila muita tunnettuja ionitrooppisia kiihottavia amino- happoreseptoreita. Siten todettiin että keksinnön mukai-35 sesti valmistetuilla yhdisteillä on vähäinen tai olematon • · · « · • · · • · · • · 1 · • · · * · · » · 7 106198 affinitetti kainiinihappo (kainaatti) reseptorilla, a-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihappo (AMPA) resptorilla NMDA-sitoutumiskohdassa.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden on 5 myös todettu estävän NMDA:n aiheuttamia kouristuksia hiiressä käyttäen menetelmää, jonka ovat kuvanneet Chiamulera et ai. Psychopharmacology (1990) 102, 551 - 552.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden neuroprotektiivinen vaikutus on myös osoitettu keskiaivo-10 valtimon okkluusiopreparaatissa hiiressä käyttäen menetelmää, jonka ovat kuvanneet Chiamulera et ai. European Journal of Pharmacology 216 (1992) 335 - 336. Yhdisteet olivat aktiivisia annettaessa joko ennen iskemiaa tai iskemian jälkeen.
15 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä ja/tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa tai metabolisesti labiilia esteriä voidaan käyttää terapiassa ja erityisesti käytettäväksi lääkeaineena, joka vastustaa NMDA-reseptorikom-20 pleksissa olevien kiihottavien aminohappojen vaikutuksia.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä ja/tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa tai metabolisesti labiilia ·...· esteriä voidaan käyttää myös valmistettaessa lääkeainetta, 25 joka vastustaa NMDA-reseptorikompleksissa olevien kiihot-tavien aminohappojen vaikutuksia.
• · ··· Tässä esitetään myös menetelmä NMDA-reseptorikom- • ·· · pleksissa olevien kiihottavien aminohappojen vaikutusten • 1 · · vastustamiseksi, jolle on tunnusomaista että tätä tarvit- t i · 30 sevalle potilaalle annetaan antagonistinen määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä ja/tai sen fysiologisesti hyväk- ’···1 syttävää suolaa tai metabolisesti labiilia esteriä.
• · ···1 Alan ammattimiehelle on ymmärrettävää että tässä yhteydessä viittaus hoitoon käsittää ennaltaehkäisyn sekä 35 vakiintuneiden sairauksien tai oireiden hoidon.
• 9 9 « « · • I « « « « · • · · • · s 106198
On edelleen ymmärrettävä että hoitoon tarvittavan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavan yhdisteen määrä voi vaihdella riippuen hoidettavan tilan luonteesta, antotavasta ja potilaan iästä ja se riippuu lopullisesti 5 hoitavan lääkärin harkinnasta. Yleensä aikuisen ihmisen hoidossa käytettävät annokset ovat tyypillisesti välillä 2 - 800 mg vuorokaudessa riippuen antotavasta.
Siten ruuansulatuskanavan ulkopuolisessa annossa päivittäinen annos on tyypillisesti välillä 20 - 100 mg, 10 edullisesti 60 - 80 mg vuorokautta kohti. Suun kautta annettava päivittäinen annos on tyypillisesti välillä 200 -800 mg esim. 400 - 600 mg vuorokautta kohti.
Haluttu annos voidaan käytännöllisesti antaa yhtenä annoksena tai jaettuina annoksina annettuina sopivina ai-15 kavälinä, esim. kahtena, kolmena, neljänä tai useampana osa-annoksena vuorokautta kohti.
Vaikka onkin mahdollista, terapeuttista käyttöä varten, antaa keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä raakana kemikaalina on edullista antaa vaikuttava aineosa 20 farmaseuttisena koostumuksena.
Tässä esitetään edelleen farmaseuttinen koostumus, joka käsittää kaavan (I) mukaisen yhdisteen, sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai metabolisesti la-hiilin esterin yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti « « < 25 hyväksyttävän kantajan ja mahdollisesti muiden terapeut- • et tisten ja/tai profylaktisten aineosien kanssa. Kanta- • · · jan/kantajien on oltava ’hyväksyttäviä’ siten että niiden **** on oltava yhteensopivia koostumuksen muiden aineosien • · · **·· kanssa eikä vahingollisia niiden vastaanottajalle.
• · · *·1 3 0 Koostumukset käsittävät ne, jotka ovat muodossa, joka on formuloitu erityisesti annettavaksi suun kautta, • · · poskionteloon, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta, inha- loimalla tai sisään puhaltamalla, implantoimalla tai pe- .···. räsuolen kautta. Ruuansulatuskanavan ulkopuolinen anto on • · · 35 edullinen.
• · ♦ · • · · • · · • · ♦ • · · « · · • «· • · 9 106198
Suun kautta annettavat tabletit tai kapselit voivat sisältää tavanomaisia täyteaineita kuten sideaineita esim. siirappia, akaasiakumia, gelatiinia, sorbitolia, tragant-tia, tärkkelyslimaa tai polyvinyylipyrrolidonia; täyteai-5 neita esim. laktoosia, sokeria, mikrokiteistä selluloosaa, maissitärkkelystä, kalsiumfosfaattia tai sorbitolia; voiteluaineita esim. magnesiumstearaattia, steariinihappoa, talkkia, polyetyleeniglykolia tai piidioksidia; hajottavia aineita esim. perunatärkkelystä tai natriumtärkkelysgly-10 kollaattia, tai kostutusaineita kuten natriumlauryylisul-faattia. Tabletit voidaan päällystää alalla hyvin tunnetuin menetelmin. Suun kautta annettavat nestemäiset valmisteet voivat olla esim. vesi- tai öljysuspensioiden, liuosten, emulsioiden, siirappien tai eliksiirien muodos-15 sa, tai ne voivat olla kuivina tuotteina valmistettavaksi veden tai muun sopivan liuottimen kanssa ennen käyttöä. Tällaiset nestemäiset valmisteet voivat sisältää tavanomaisia lisäaineita kuten suspendoimisaineita esim. sorbi-tolisiirappia, metyyliselluloosaa, glukoosi/sokerisiirap-20 pia, gelatiinia, hydroksietyyliselluloosaa, karboksimetyy- liselluloosaa, alumiinistearaattigeeliä tai hydrogenoituja syötäviä rasvoja; emulgointiaineita esim. lesitiiniä, sor-bitaanimono-oleaattia tai akaasiakumia; ei-vesipitoisia
• « I
·.,/ liuottimia (jotka voivat käsittää syötävät öljyt) , esim.
25 manteliöljyä, fraktioitu kookosöljy, öljymäiset esterit, ·1·’: propyleeniglykoli tai etyylialkoholi; ja säilöntäaineita • · esim. metyyli- tai propyyli-p-hydroksibentsoaatti tai as- »··1 korbiinihappoa. Koostumukset voidaan myös formuloida perä-puikkoina, jotka esim. sisältävät tavanomaisia peräpuikko- • · · 30 pohjia kuten kaakaovoita tai muita glyseridejä.
Poskionteloon antoa varten koostumus voi olla tab- • · i • t *···’ lettien tai lääkerakeiden muodossa, jotka on formuloitu • · · ...1 tavanomaiseen tapaan.
* Tällainen koostumus voidaan formuloida annetavaksi • · · ,···. 35 ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta injektiolla tai jatku- • · • · « • · • · · 411 • · · 414 • « ♦ • · 10 106198 valla infuusiolla. Injektoimalla annettavat koostumukset voivat olla yksikköannosmuodossa ampulleissa tai monian-nosastioissa, joihin on lisätty säilytysainetta. Koostumukset voivat olla sellaisissa muodoissa kuten suspension-5 na, liuoksina tai emulsioina öljy- tai vesipitoisissa li-uottimissa, ja ne voivat sisältää formulointiaineita kuten suspendoimis-, staboliointi- ja/tai dispergointiaineita. Vaihtoehtoisesti vaikuttava aineosa voi olla jauhemuodossa valmistettavaksi sopivan liuottimen kanssa esim. sterii-10 Iin, pyrogeenivapaan veden kanssa ennen käyttöä.
Inhaloimalla tapahtuvaa antoa varten keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet toimitetaan käytännöllisesti aerosolispraymuotona painesäiliöistä käyttäen sopivaa ponneainetta kuten diklooridifluorimetaa-15 nia, trikloorifluorimetaania, diklooritetrafluorietaania, hiilidioksidia tai muuta sopivaa kaasua, tai sumuttimesta. Paineaerosolin ollessa kysymyksessä yksikköannosmuoto voidaan määrittää käyttämällä venttiiliä mitatun määrän toimittamiseksi .
2 0 Vaihtoehtoisesti, inhaloimalla tai surmattamalla tapahtuvaa antoa varten keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet voivat olla kuivan jauhekoostumuksen muodossa, esim. yhdisteen ja sopivan kantajan kuten lak- • toosin tai tärkkelyksen seoksena. Jauhekoostumus voi olla 25 yksikköannosmuodossa esim. kapseleissa tai säiliöissä,
4 I I
jotka ovat esim. gelatiinista, tai kuplapakkauksissa, • · joista jauhe voidaan antaa inhalaattorin tai sumuttimen • « · · avulla.
Edellä esitetty koostumus voidaan myös formuloida • · · * 30 varastomuotoisena valmisteena. Tällaisia pitkään vaikutta via formulaatioita voidaan antaa implantoimalla (esim.
• 1 *···1 ihonalaisesti tai lihaksensisäisesti) tai lihaksensisäise- • · · nä injektiona. Siten koostumukset voidaan formuloida esim.
• 1j1· sopivien polymeeristen ja hydrofobisten materiaalien kans-« .···, 35 sa (esim. emulsiona hyväksyttävässä öljyssä) tai ionin- • ·
IM
• · • · · « 1 · • · · I » I • M • « 11 106198 vaihtohartsien kanssa, tai vaikeasti liukenevina johdannaisina, esim. vaikeasti liukenevana suolana.
Koostumukset voivat sisältää välillä 0,1 - 99 % vaikuttavaa aineosaa, tavanomaisesti välillä 30 - 95 % 5 tablettien ja kapseleiden kohdalla, ja välillä 3 - 50 % nestemäisten valmisteiden kohdalla.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan valmistaa jäljempänä esitetyillä yleisillä menetelmillä. Seuraavassa selityksessä ryhmät R, Rx ja R2 10 ovat kuten on määritelty kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kohdalla ellei muuta sanota.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa A on mahdollisesti substituoitu etenyyliryhmä, voidaan valmistaa kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä, jossa R3 on karboksyylisuoja-15 ryhmä
Cl
IxHO
di)
20 ^1 H
saattamalla tämä reagoimaan sopivan fosforiylidin kanssa, ,* ‘i joka pystyy muuttamaan ryhmän CHO ryhmäksi ACONHR2, jossa • i - 25 R2 tarkoittaa samaa kuin edellä kaavan (I) kohdalla, ja • ti mikäli tarpeen tai haluttaessa, poistamalla karboksyy- ♦ · · lisuojaryhmä.
**" Sopivia karboksyylisuojaryhmiä ovat allyyli-, ai- ··· •••j kyyli-, trikloorialkyyli-, trialkyylisilyyli- tai aryyli- • * « *·* * 30 metyyliryhmät kuten bentsyyli, nitrobentsyyli tai trityy- li.
» ·· Tämän menetelmän eräässä suoritusmuodossa tämä • * » , . reaktio voidaan suorittaa käyttämällä kaavan (III) mukais- ,···, ta fosforiylidiä • « » • > » • · • · • « · i > · ♦ ♦ ♦ • · t • » « > • · ♦ • * ♦ « ♦ 12 106198 ( r5 ) 3P=CHCONHR2 (111) jossa Rs on alkyyli- tai fenyyliryhmä, ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä.
5 Reaktio suoritetaan aproottisessa liuottimessa ku ten asetonitriilissä tai eetterissä kuten 1,4-dioksaanissa ja edullisesti lämmittämällä esim. 40 - 120 °C:ssa.
Menetelmän toisessa suoritusmuodossa reaktio suoritetaan käyttämällä kaavan (IV) mukaista fosforiylidiä 10 (R70)20P=CC0NHR2 (IV) k 15 jossa R6 tarkoittaa vetyä tai metyyliä. R7 tarkoittaa Cx_4-alkyyliä, ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan aproottisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa ja mahdollisesti lämmittämällä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa A on syklopro-20 pyyliryhmä, voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan (V) mukainen olefiini, ?' ^ ch=ch2 r^jT'^pC02r, n2=chconhr2 25 —m
:Y: Cl M
•; (V) • · · ·♦·· *·· Ύ jossa R, tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan (VI) mukai- • · · * 30 sella diatsojohdannaisella, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen trimetyylisilyylietoksimetyyliryhmä • · *...* poistetaan, ja mikäli tarpeen tai haluttaessa, poistamalla • « · karboksyylisuojaryhmä R3. Reaktio suoritetaan liuottimessa kuten 1,2-dimetoksietaanissa ja rodium (II) katalyytin kuten • ,···. 35 rodiumasetaatin tai -pivalaatin läsnä ollessa.
• · « · · 4 * 4 • · · • · · • · • · » · · • « · • · 13 106198
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa A on etynyyli-ryhmä, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (VII) mukainen alkyyni 5 Cl xc=cconhr2 I i)—il (VII)
Cl I
10 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä kaavan (I) kohdalla, ja R9 tarkoittaa ryhmää (CH3) 3SiCH2CH2OCH2-, reagoimaan kloo-rivetyhapon kanssa etanolissa, minkä jälkeen tuote saatetaan reagoimaan sopivan emäksen kuten litiumhydroksidin 15 kanssa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet tai niiden suojatut johdannaiset voidaan muuttaa muiksi keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi.
Siten kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa A on 20 substituoimaton etenyyliryhmä, jolla on cis-konfiguraatio, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä, jossa A on etynyyliryhmä, pelkistämällä vedyllä ja käyttäen palladiumia kalsiumkarbonaatti/lyi jyoksidi-kanta-···. jalla katalyyttinä.
φ·..< 25 Missä tahansa edellä mainitussa reaktiossa karbok- • · syylisuojaryhmä R3 voidaan poistaa tavanomaisin menetelmin • · · ·*;’ tällaisten ryhmien poistamiseksi. Siten ryhmä R3 voidaan • · · ···· poistaa hydrolysoimalla käyttäen alkalimetallihydroksidia
• M
esim. litiumhydroksidia liuottimessa kuten etanolissa, • · · ; 3 0 minkä jälkeen haluttaessa tai mikäli on tarpeen lisäämällä sopivaa happoa esim. kloorivetyhappoa, jolloin saadaan :***: vastaava vapaa karboksyylihappo.
• · ·
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa käsittelemällä ’ 35 happo sopivalla emäksellä esim. alkalimetalli- tai maa- • » • · * · * « · 14 106198 alkalimetallihydroksidilla sopivassa liuottimessa kuten alkanolissa esim. metanolissa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden metabolisesti labiileja estereitä voidaan valmistaa esteröimällä karbok-5 syylihapporyhmä tai sen suola tai transesteröimällä käyttäen tavanomaisia menetelmiä. Siten esim. asyylioksialkyy-liestereitä voidaan valmistaa saattamalla vapaa karboksyy-lihappo tai sen suola reagoimaan vastaavan asyylioksiha-lidin kanssa sopivassa liuottimessa kuten dimetyyliform-10 amidissa. Vapaan karboksyyliryhmän esteröintiä varten tämä reaktio suoritetaan edullisesti kvartaarisen ammoniumhali-din kuten tetrabutyyliammoniumkloridin tai bentsyylitri-etyyliammoniumkloridin läsnä ollessa.
Aminoalkyyliestereitä voidaan valmistaa transeste-15 röimällä vastaava alkyyliesteri esim. metyyli- tai etyyli- esteri saattamalla tämä reagoimaan vastaavan aminoalkano-lin kanssa korotetussa lämpötilassa esim. 50 - 150 °C:ssa.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jossa R3 on karbok-syylisuojaryhmä, voidaan valmistaa käsittelemällä vastaava 20 indoli (VIII)
Cl —COzR, ·::> JL u—m (viii>
·1··. 25 X
Cl • # • · · • · ♦ • · a ·»1 N-metyyliformanilidilla ja fosforioksikloridilla liuotti- ***’ messa kuten 1,2-dikloorietaanissa.
♦ ♦ 1 *** 30 Kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa käsittelemällä vastaava kaavan (II) mukainen yhdiste rea- • · ♦ genssilla, joka pystyy viemään molekyyliin ryhmän CH=CH2.
• » 1
Siten saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan trif enyylifosf iini johdannaisen Ph3P+CH3Br" kanssa sopivan 35 emäksen kuten butyylilitiumin läsnä ollessa ja aprootti- • · · • · · « « · · · • · · • · 15 106198 sessa liuottimessa saadaan vastaava kaavan (V) mukainen yhdiste.
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla bromihappo (IX) 5
Cl 1 jteCBc ιΊ-~(IX)
10 Cl I *H
Rg reagoimaan sopivan isosyanaatin R2NCO kanssa sopivan emäksen kuten t-butyylilitiumin läsnä ollessa ja aproottisessa 15 liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa ja sitten saattamalla raaka reaktiotuote reagoimaan trimetyylisilyylidiat-sometaanin ( (CH3) 3SiCHN2) kanssa. Bromihappo (IX) voidaan valmistaa indolista (II) seuraavan reaktiokaavion avulla.
• « · • « • · · • · · • « • · • · * • · • · · • · · • · • * · • · · · • · · • · · · • · · • · · • · · • · · Λ · • · • · · I ( t « · < « · « « • « • · · * · · « · 16 106198
Cl
Cl _x*» . —· ci *· C1 H (XII) (W)
ÄC _&C
R 9 Cl I
Rg 15 W (XI)
Cl 1 .föCBr 20 IM il
Cl Ν'^ΟΟΛ r9 o 25 (IX) • * ♦ •»· • · ·;♦ Kaavan (IX) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa « · · · ··· vastaavan esterin (X) alkalisella hydrolyysillä. Esteri «»f» (X) voidaan valmistaa vastaavasta dibromieteenistä (XI) ♦ · · 30 saattamalla tämä reagoimaan sopivan emäksen kuten litium-bis-trimetyylisilyyliamidin kanssa sopivassa liuottimessa • ♦ kuten eetterissä esim. tetrahydrofuraanissa. Dibromieteeni • · "* (XI) voidaan valmistaa vastaavasta aldehydista (XII) saat- •V · tamalla tämä reagoimaan trifenyylifosfiinin ja hiilitetra- : 35 bromidin kanssa liuottimessa kuten dikloorimetaanissa.
« 4 «44 4 · · 4 « 17 106198 N-suojattu indoli (XII) voidaan valmistaa indolista (II; R4 = H) saattamalla tämä reagoimaan trimetyylisilyylietok-simetyylikloridin kanssa emäksen kuten natrium-bis-trime-tyylisilyyliamidin kanssa polaarisessa aproottisessa 5 liuottimessa kuten N,N-dimetyyliformamidissa.
Kaavan (VIII) mukaiset indolit ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa samanlaisin menetelmin kuin on kuvattu tunnettujen yhdisteiden kohdalla.
Jotta keksintöä ymmärrettäisiin täydellisemmin seulo raavat esimerkit annetaan ainoastaan kuvaavina.
Välituotteissa ja esimerkeissä pätee ellei muuta ilmoiteta: Sulamispisteet (sp.) määritettiin Gallenkamp sulamispiste-laitteella ja ne ovat korjaamattomat. Kaikki lämpötilat viittaavat Celcius-asteisiin. Infrapunaspektrit 15 mitattiin FT-IR-laitteella. Protonimagneettiresonanssi- spektrit ^H-NMR) mitattiin 300 MHz :11a, kemialliset siirtymät on ilmoitettu ppm.-nä alaspäin (d) Me4Si:stä, joka on käytetty sisäisenä standardina, ja ne on merkitty singlet-teinä (s), dubletteinä (d), dublettien dubletteinä (dd), 2 0 tripletteinä (t) , kvartetteinä (q) tai multipletteinä (m) . Pylväskromatografia suoritettiin silikageelillä (Merck AG, Darmstadt, Saksa). Seuraavia lyhenteitä on käytetty tekstissä: EA = etyyliasetaatti, CH = sykloheksaani, DCM = dikloorimetaani, BDU = 1,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7- :...· 25 eeni, DMF = Ν,Ν-dimetyyliformamidi, THF = tetrahydrofuraa- • · ϊ.ϊ.ϊ ni, LiOH.H20 = litiumhydroksidimonohydraatti. Tie viittaa ohutlevykerroskromatografiaan silikageelilevyillä. Liuot- ··· timet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla.
« ··· Välituote 1 • · · 30 Etyyli-4,6-dikloori-indoli-2-karboksylaatti
Liuokseen, jossa oli etyylipyruvaattia (2,05 ml) • · absoluuttisessa etanolissa (38 ml) lisättiin väkevää rik- • · • 1;·1 kihappoa (0,5 ml) hitaasti sekoittaen samalla voimakkaas- : : : ti. Syntynyttä seosta sekoitettiin 23 °C:ssa 10 minuuttia, 35 sitten siihen lisättiin annoksittain 3,5-dikloorifenyyli- « « · i « « · • · t • · t • · 18 106198 hydratsiinihydrokloridia (4 g) . Seosta refluksoitiin neljä tuntia, se jäähdytettiin 23 °C:seen, kaadettiin kylmään veteen (500 ml) ja se uutettiin dietyylieetterillä (3 x 300 ml) . Orgaaniset kerrokset erotettiin ja kuivattiin.
5 Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2-(3,5-dikloorifenyylihydratsoni)propionihappoetyyli-esteriä keltaisena kiintoaineena (5 g; tic DCM, Rf = 0,79, 0,47) E- ja Z-isomeerien seoksena. Kiintoaine lisättiin polyfosforihappoon (20 g) samalla sekoittaen ja seosta 10 lämmitettiin 20 minuuttia 45 °C:ssa, jolloin saatiin ruskea tuote, joka kiteytettiin 95-%:isella etanolilla (300 ml), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä keltai-senruskeana kiintoaineena (3,3 g; sp. 180 °C; tie DCM, Rf = 0,54) .
15 IR (CDC13) vmax (cm'1) 3440 (NH) , 1772 - 1709 (C=0) . Välituote 2
Etyyli-3-formyyli-4,6-dikloori-indoli-2-karbok.sy- laatti
Liuosta, jossa oli N-metyyliformanilidia (5,19 g) 20 ja fosforioksikloridia (5,53 g) sekoitettiin 23 °C:ssa 15 minuuttia. 1,2-dikloorietaania (60 ml) ja välituotetta 1 (6 g) lisättiin ja syntynyttä suspensiota sekoitettiin 80 °C:ssa kuusi tuntia. Reaktioseos kaadettiin natriumase- « 1 1 « taatin 50-%:iseen vesiliuokseen (300 ml), jolloin suodat- 25 tamalla saatiin otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiintoaineena (4,1 g; tic EA/CH, 4:6, Rf = 0,4).
··· Välituote 3 ·2« • j. Etyyli-3-formyylx-l- (2-trimetyylisilyylietoksime- • · · · .·;·, tyyli) -4,6-dikloori-indoli-2-karboksylaatti • · 1 30 Jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli välituotetta 2 ... (700 mg) kuivassa DMF:ssä (20 ml) 0 °C:ssa lisättiin li- • ♦ • · *·1 tium-bis-trimetyylisilyyliamidia (3,7 ml, IM liuosta ♦ · ·;·1 THFrssä). Seosta sekoitettiin 15 minuuttia 0 °C:ssa, sit- ten siihen lisättiin trimetyylisilyylietoksimetyyliklori-35 dia (0,817 g). Tunnin kuluttua syntynyt seos kaadettiin « 1 < « · « · · • · · • · · • « · • »» 2 • ♦ 19 106198 veteen (25 ml) ja se uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 20 ml) . Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin ja väke-vöitiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografises-ti silikageelillä, jolloin suodattamalla saatiin otsikon 5 mukaista yhdistettä (950 mg) vaaleankeltaisena kiintoaineena. Rf = 0,3 EA/CH, 1:9.
Välituote 4
Etyyli-3- (2,2-dibr omi vinyyli) -1- (trimetyylisilyyli-etoksimetyyli)-4,6-dikloori-indoli-2-karboksylaatti 10 Välituotetta 3 (300 mg) liuotettiin kuivaan dikloo- rimetaaniin (7 ml) ja liuos jäähdytettiin -15 °C:seen jää/suola-hauteella. Sitten trifenyylifosfiinia (1,14 g) ja hiilitetrabromidia (719 ml) lisättiin ja syntynyttä liuosta sekoitettiin 1,5 tuntia, jolloin lämpötila vähi-15 telien nostettiin 0 °C:seen. Kyllästettyä NH4Cl-liuosta (20 ml) lisättiin, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin, väkevöitiin ja saatu jäännös johdettiin silika-geelikerroksen läpi (CH/EA, 9:1), jolloin suodattamalla 20 saatiin otsikon mukaista yhdistettä (390 mg) keltaisena öljynä. Rf = 0,62 CH/EA, 9:1.
Välituote 5
Etyyli-3-bromietynyyli-l-(2-trimetyylisilyylietok-·, simetyyli) -4,6-dikloorx-indoli-2-karboksylaatti 4 !!! 25 Välituotetta 4 liuotettiin kuivaan THF: ään (50 ml) t « • < *** ja liuos jäähdytettiin 0 °C:seen jää/vesi-hauteessa. Li- • · ♦ *·1·2 tium-bis-trimetyylisilyyliamidia (7,6 ml, 1 M liuosta • · · •••ί THF: ssä) lisättiin hitaasti ruiskulla, seosta sekoitettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa, sitten siihen lisättiin kyllästet- • · · : 30 tyä NH4Cl-liuosta (20 ml) . Seokseen lisättiin etyyliase taattia, faasit erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin :3: 1 N kloorivetyhapolla, kuivattiin ja haihdutettiin kuivak- ·«» si. Raakatuote puhdistettiin pyiväskromatografisesti, jol-loin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (2,9 g) keltaise-* 35 na öljynä. Rf = 0,35 CH/EA, 95:5.
• t · • · • · • · · • · • · · • · · • · · • · · 2 • · · 3 « · 20 106198 Välituote 6 3-bromietynyyli-l-(2-trimetyylisilyylietoksimetyy-li)-4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo Välituotetta 5 (2,9 g) liuotettiin 95-%:iseen eta-5 nollin (40 ml) ja LiOH.HzO:ta lisättiin liuokseen ja sitä sekoitettiin yön yli 80 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin sitten kuivaksi ja syntynyt jäännös pestiin 1 N kloorive-tyhapolla. Suodatuksen jälkeen saatu kiintoaine pestiin vedellä ja kuivattiin P2Os:lla, jolloin saatiin otsikon 10 mukaista yhdistettä (2,6 g) valkoisena kiintoaineena.
IR (nujol) vmax (cm'1) 1676 (C=0) , 1600 (C=C) .
"•H-NMR (DMSO) : 14,00 (s), 7,90 (d) , 7,38 (d) , 5,92 (s), 3,41 (t), 0,76 (t), -0,13 (s).
Välituote 7 15 Metyylx-3-fenyylikarbamoyylietynyyli-l- (2-trimetyy- lisilyylietoksimetyyli)-4,6-dikloori-indoli-2-karboksy-laatti Välituotetta 6 (454 mg) liuotettiin kuivaan THF:ään (15 ml) ja liuos jäähdytettiin -78 °C:seen. Liuosta, jossa 20 oli t-butyylilitiumia (1,3 ml, 1,7 M heksaanissa) lisättiin hitaasti ja reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia. Fenyyli-isosyanaattia (0,12 ml) lisättiin ja seos sai vähitellen lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin t i i kolme tuntia. Reaktioseokseen lisättiin kyllästettyä NH4C1-25 liuosta ja se uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt
IM
.*·*· orgaaniset faasit pestiin 1 N kloorivetyhapolla, vedellä • · ja natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuivaksi. Raakatuote liuotettiin dikloorimetaaniin (8 ml) ja metanoliin (2 ml) ja se käsiteltiin huoneenlämmössä • · · • · · ’ 30 Me3SiCHN2:11a (1,2 ml, 1,0 M liuos heksaanissa). Kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia se haihdutettiin kuivaksi ja ··· • · raakatuote puhdistettiin f lashkromatograf iällä (CH/EA, ··· 85:5), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (230 mg) keltaisena kiintoaineena.
t · « • ·
I I I
• « I I · I I · « · « · • * · « · · • · 21 106198 Välituote 8 (E)-etyyli-3-[2-(fenyylikarbamoyylietenyyli]-1-(2-trimetyylisilyylietoksimetyyli)-4,6-dikloori-xndoli-2-kar-boksylaatti 5 Jäähdytettyyn (0 °C) liuokseen, jossa oli (E)-etyy li-3- [2-(fenyylikarbamoyylietenyyli]-4,6-dikloori-indo-li-2-karboksylaattia (300 mg) kuivassa DMF:ssä (25 ml) lisättiin tipoittain natrium-bis-trimetyylisilyyliamidi-liuosta (1 M; 0,0814 ml). Syntynyttä seosta sekoitettiin 10 30 minuuttia huoneenlämmössä ja se jäähdytettiin sitten 0 °C:seen. Trimetyylisilyylietoksimetyylikloridia (185 mg) lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämmössä. Syntynyt liuos kaadettiin veteen (20 ml) ja se uutettiin dietyy.lieetterillä (3 x 15 ml). Orgaaniset 15 faasit kuivattiin, haihdutettiin vakuumissa ja tuote eristettiin kromatografoimalla silikageelillä (CH/EA, 83:15), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (311 mg). Rf = 0,35 CH/EA, 85:15.
Välituote 9 20 Etyyli-3-[2-(fenyylikarbamoyyli)propenyyli]-1- (2- trimetyylisilyylietoksimetyyli)-4,6-dikloori-indoli-2-kar-boksylaatti P,P-dietyyli-2-fosfonopropanilidia (644 mg) liuo-tettiin vedettömään DMF:ään (10 ml) ja syntynyt liuos • « « 25 jäähdytettiin 0 °C:seen ja se käsiteltiin LiN (Me3Si) 2: Ha i · « (2,3 ml 1,0 M liuosta THF:ssä) 1,5 tunnin ajan. Välituo- • · · tetta 3 (784 mg) liuotettuna erikseen kuivaan DMF:ään ♦ (8 ml) lisättiin seokseen ja sekoittamista jatkettiin yli **** yön. Reaktio lopetettiin kaatamalla seos 50 ml:aan kylläs- • · · *·1 1 30 tettyä NH4C1-liuosta. Vesifaasi uutettiin sitten etyyliase taatilla ja orgaaninen faasi pestiin 1 N kloorivetyhapol- • · · *...· la, vedellä ja natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin. Lopullinen puhdistus pyiväskromatografiällä antoi otsikon mukaista yhdistettä (660 mg) valkeana kiin- • · · 35 toaineena. Rf = 0,35 CH/EA, 8,5:1,5.
• · • · · · I I i ( I 1 • 1 • « « · · • ·« • ·
Esimerkki IA
22 1 06 1 98 (E)-etyyli-3-[2-(fenyylikarbamoyyli)etenyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksylaatti DBU:ta (319 mg) lisättiin sekoitettuun suspensioon, 5 jossa oli fenyylikarbamoyylitrifenyylifosfoniumbromidia (1 g) asetonitriilissä (10 ml) typen alla. Sekoittamista jatkettiin 0 °C:ssa 15 minuuttia, sitten välituotetta 2 (680 mg) lisättiin ja seosta refluksoitiin kuusi tuntia. Kun seos oli laimennettu dikloorimetaanilla (15 ml) muo-10 dostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (380 mg; tic EA/CH, 3:7, Rf = 0,5) valkoisena kiintoaineena.
IR (nujol) vmax (cm-1) 3305 - 3288 (NH) , 1678 - 1662 (C=0) , 1627 - 1601 (C=C).
15 1H-NMR (DMSO): 12,61 (s), 10,20 (s), 8,27 (d) , 7,73 (d) , 7,52 (d) , 7,36 - 7,30 (m), 7,06 (m), 6,77 (d) , 4,39 (g), 1,36 (t).
Esimerkki IB
(E)-etyyli-3-[2-(4-trifluorimetyylifenyylikarbamo-2 0 yyli)etenyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksylaatti
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 4-(trifluori-metyyli)fenyylikarbamoyylimetyylitrifenyylifosfoniumklori-dia (0,99 g) asetonitriilissä (10 ml) 0 °C:ssa lisättiin • · · . : DBU:ta (0,3 g). Sekoittamista jatkettiin 0 °C:ssa 25 mi- « « « ^ 25 nuuttia, sitten välituotetta 2 (0,56 g) lisättiin ja seos- « · · ta ref luksoitiin kahdeksan tuntia. Kun seos oli laimennet- • · tu dikloorimetaanilla (20 ml) muodostunut saostuma otet- \·φ tiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin otsikon mu- ΊΥ. kaista yhdistettä (0,6 g; tie EA/CH, 4:6, Rf = 0,49) vai- ♦ · · , • 30 koisena kiintoaineena.
IR (nujol) vmax (cm"1) 3310 (NH) , 1676 (C=0) , 1632, 1612 ··· (C=C) .
··· • · * · · • · · • « · » · · • · · • · • · • · » • · • · · • ♦ · • · 1 · • · · Φ · · • ·
Esimerkki 1C
23 106198 (E)-etyyli-3-[2-(2-isopropyylifenyyli)karbamoyyli-etenyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksylaatti
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2-(isopropyyli-5 fenyyli)karbamoyylifenyylimetyylitrifenyylifosfoniumklori- dia (0,83 g) asetonitriilissä (10 ml) 0 °C:ssa typen alla lisättiin DBU:ta. Sekoittamista jatkettiin 0 °C:ssa 20 minuuttia, sitten välituotetta 2 (0,5 g) lisättiin ja seosta refluksoitiin neljä tuntia. Kun seos oli laimennettu di- 10 kloorimetaanilla (20 ml) muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (340 mg; tic EA/CH, 4:6, Rf = 0,53) valkoisena kiintoaineena.
IR (nujol) vmax (cm-1) 3304 (NH) , 1676, 1659 (C=0) .
15 Esimerkki ID
(E)-etyyli-3-[2-(2-nitrofenyylikarbamoyyli)etenyy-li]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksylaatti
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2-(nitrofenyyli )karbamoyylimetyylitrifenyylifosfoniumkloridia (0,75 g) 20 asetonitriilissä (10 ml) 0 °C:ssa typen alla lisättiin DBU:ta (238 mg). Sekoittamista jatkettiin 0 °C:ssa 20 minuuttia, sitten välituotetta 2 (0,45 g) lisättiin ja seosta refluksoitiin neljä tuntia. Kun seos oli laimennettu .***· dikloorimetaanilla (20 ml) muodostunut saostuma otettiin * « « 25 talteen suodattamalla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (420 mg; tie EA/CH, 4:6, Rf = 0,55) keltaisena • ♦ · * 1, kiintoaineena.
• · · •2i IR (nujol) vmax (cm'1) 3348 - 3308 (NH) , 1672 (C=0) , 1607 - ··· 1590 (C=C) , 1556 - 1346 (NO,) .
··« 1
*·1 1 30 Esimerkki IE
(E)-etyyli-3-[2-(2-metyyli-4-metoksifenyyliamino- • · · ϊ.,.ϊ karbonyyli) etenyyli] -4,6-dikloori-indoli-2-karboksylaatti . 1 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli (2-metyyli-4- met oksi f enyyli) aminokarbonyylimetyylitrifenyylifosfonium- • · · 35 kloridia (0,998 g) asetonitriilissä (15 ml) 0 °C:ssa typen • · • · • · « · • · · • · · 2 • · • · • · 1 • · · • · 24 1 06 1 98 alla lisättiin DBU:ta (0,32 g). Sekoittamista jatkettiin 0 °C:ssa 25 minuuttia, sitten välituotetta 2 (0,6 g) li sättiin ja seosta refluksoitiin kolme tuntia. Kun seos oli laimennettu dikloorimetaanilla (20 ml) muodostunut saostu-5 ma otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,57 g; tic EA/CH, 4:6, Rf = 0,34) valkeana kiintoaineena.
IR (nujol) vmax (cm'1) 3302 - 3246 (NH) , 1678 - 1659 (C=0) , 1624 (C=C).
10 Esimerkki 1F
(E)-etyyli-3-[2-(2-hydroksifenyyliaminokarbonyyli)-etenyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksylaatti
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli (2-hydroksife-nyyli)aminokarbonyylimetyylitrifenyylifosfoniumkloridia 15 (0,94 g) asetonitriilissä (15 ml) 0 °C:ssa typen alla li sättiin DBU:ta (0,32 g). Sekoittamista jatkettiin 0 °C;ssa 25 minuuttia, sitten välituotetta 2 (0,6 g) lisättiin ja seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämmössä. Suspensio haihdutettiin kuivaksi ja jäännös puhdistettiin flashkro-20 matografiällä (EA/CH, 3:7 sitten 4:6), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,37 g; tie EA/CH, 4:6, Rf = 0,39) beigenvärisenä kiintoaineena.
IR (nujol) vmax (cm'1) 3317 - 3290 (NH) , 1678 - 1655 (C=0) , '··. 1618 (C=C) .
• «
25 Esimerkki 1G
« Γ! (E)-etyyli-3-[2-(3,4-dimetoksifenyyliaminokarbonyy- • ♦ · * 1 li)etenyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksylaatti ··· ···· Suspensioon, jossa oli (3,4-dimetoksifenyyli) amino- ··« • ••S karbonyylimetyylitrifenyylifosfoniumkloridia (0,69 g) ase- • · · V 1 30 tonitriilissä (10 ml) 0 °C:ssa typen alla lisättiin DBU:ta (0,21 g). Sekoittamista jatkettiin 0 °C:ssa 25 minuuttia, sitten välituotetta 2 (0,4 g) lisättiin ja seosta sekoi- ♦1’1; tettiin yön yli huoneenlämmössä ja ref luksoitiin sitten « · · kolme tuntia. Kun seos oli laimennettu dikloorimetaanilla • · « *;]/ 3 5 (20 ml) muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamal- ♦ · «t1 « · ♦ · · • i » • · · • « · • · · « · 25 106198 la, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,457 g; tic EA/CH, 4:6, Rf = 0,20) keltaisena kiintoaineena.
IR (nujol) vmax (cm’1) 3317 - 3254 (NH) , 1678 (C=0) , 1620 -1600 (C=C).
5 Esimerkki 1H
(E)-etyyli-3-[2-(4-etoksifenyyliaminokarbonyyli)-etenyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksylaatti
Suspensioon, jossa oli (4-etoksifenyyli)aminokarbo-nyylimetyylitrifenyylifosfoniumkloridia (0,67 g) asetonit-10 riilissä (10 ml) 0 °C:ssa typen alla lisättiin DBU:ta (0,21 g). Sekoittamista jatkettiin 0 °C:ssa 25 minuuttia, sitten välituotetta 2 (0,6 g) lisättiin ja seosta refluk-soitiin 28 tuntia. Kun seos oli laimennettu dikloorimetaa-nilla (20 ml) muodostunut saostuma otettiin talteen suo-15 dattamalla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,265 g; tie EA/CH, 4:6, Rf = 0,41) vaaleankeltaisena kiintoaineena.
IR (nujol) vmax (cm'1) 3321 - 3260 (NH) , 1676 (C=0) , 1622 (C=C).
20 Esimerkki 11 (E)-etyyli-3-[2-(2,4-difluorifenyyliaminokarbonyy-li) etenyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksylaatti
Suspensioon, jossa oli (2,4-difluorifenyyli)amino-karbonyylimetyylitrifenyylifosfoniumkloridia (0,655 g)
I I I
25 asetonitriilissä (10 ml) 0 °C:ssa typen alla lisättiin DBU:ta (0,21 g). Sekoittamista jatkettiin 0 °C:ssa 25 mi- • · · ' 1 nuuttia, sitten välituotetta 2 (0,4 g) lisättiin ja seosta «·· ···· refluksoitiin 26 tuntia. Kun seos oli laimennettu dikloo- ·· · • ••ί rimetaanilla (20 ml) muodostunut saostuma otettiin talteen
IM
V 1 30 suodattamalla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,42 g; tie EA/CH, 4:6, Rf = 0,54) vaaleankeltaisena kiin-toaineena.
Ml ·'2· IR (nujol) vmax (cm'1) 3298 (NH) , 1678 - 1661 (C=0) , 1624 !:! (c=o.
I I I
« · · • III I 1 • · « I 1 • · « « · • I I • · · · 2
• M
• ·
Esimerkki 1J
26 1 06 1 98 (E)-etyyli-3-[2-(2-fluori-5-nitrofenyyliaminokarbo-nyyli)etenyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksylaatti
Suspensioon, jossa oli (2-fluori-5-nitrofenyyli)-5 aminokarbonyylimetyylitrifenyylifosfoniumkloridia (0,52 g) asetonitriilissä (10 ml) 0 °C:ssa typen alla lisättiin DBU:ta (0,16 g). Sekoittamista jatkettiin 0 °C:ssa 25 minuuttia, sitten välituotetta 2 (0,3 g) lisättiin ja seosta refluksoitiin 18 tuntia. Kun seos oli laimennettu dikloo-10 rimetaanilla (20 ml) muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,34 g; tic EA/CH, 4:6, Rf = 0,41) beigenvärisenä kiintoaineena .
IR (nujol) vmax (cm'1) 3300 (NH) , 1680 - 1666 (C=0) , 1545 -15 1377 (N02) .
Esimerkki 2A
(E)-3-[2-(fenyylikarbamoyyli)etenyyli]-4,6-dikloo-ri-indoli-2-karboksyylihappo
Liuokseen, jossa oli esimerkin IA mukaista yhdis-20 tettä (250 mg) etanolissa (2,5 ml) lisättiin litiumhydrok-sidia (104 mg) 23 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin kuusi tuntia 50 °C:ssa ja sitten liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen (5 ml). Vesikerros tehtiin happa- * · · .'S maksi 1 N kloorivetyhapolla kunnes muodostui valkoinen :***: 25 kiinteä saostuma. Tämä otettin talteen suodattamalla ja « · · kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä • · valkoisena kiintoaineena (230 mg) .
IR (nujol) vmax (cm-1) 3402 - 3281 (OH, NH) , 1661 (0=0) , “.‘.I 1607 - 1579 (C=C) .
• · · '** 1 30 ^-NMR (DMSO) : 12,4 (s), 10,1 (s), 8,50 (d) , 7,74 (d) , 7,48 (s), 7,27 (t), 7,16 (s), 7,11 (d), 6,99 (t).
I « t *.·.1 Käyttäen samaa yleistä menetelmää valmistettiin • · · ’...· seuraavat yhdisteet:
I 4 I
• I I I I I
• « « · • « « « « « « • · « · · • · · • · · • · « • « · • ·
Esimerkki 2B
27 106198 (E)-3-[2-(trifluorimetyylifenyylikarbamoyyli)ete-nyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo Lähtien esimerkin IB mukaisesta yhdisteestä (585 5 mg) saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaalenruskeana kiintoaineena (520 mg) .
IR (nujol) vmax (cm'1) 3430 - 3000 (NH, OH) , 1700 - 1678 (C=0), 1636 - 1614 (C=C).
1H-NMR (DMSO): 14 - 13,5 (s), 12,55 (s), 10,54 (s), 8,37 10 (d), 7,91 (d), 7,67 (d), 7,48 (d), 7,30 (d), 6,86 (d).
Esimerkki 2C
(E)-3-[2-(2-isopropyylifenyylikarbamoyyli)etenyy-li] -4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappodilitiumsuola Lähtien esimerkin 1C mukaisesta yhdisteestä (317 15 mg) saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaaleanruskeana kiintoaineena (288 mg).
IR (nujol) vmax (cm'1) 3661 (NH, OH) , 1610 (C=0) .
^-NMR (DMSO): 12,1 (s), 9,39, (s), 8,57 (d) , 7,57 (s), 7,38 - 7,28 (m), 7,28 - 7,10 (m), 3,25 (m), 1,15 (d).
20 Esimerkki 2D
(E)-3-[2-(2-nitrofenyylikarbamoyyli)etenyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo Lähtien esimerkin ID mukaisesta yhdisteestä (440 mg) saatiin otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiin- • · · 25 toaineena (290 mg) .
IR (nujol) vmax (cm'1) 3234 (NH, OH) , 1684 - 1636 (C=0) , ··· 1639 (C=C) .
• · · · ^-NMR (DMSO): 12,2 (s), 10,51 (s), 8,59 (d) , 7,95 (dd) , !·:·. 7,81 (dd) , 7,69 (m), 7,48 (d) , 7,38 - 7,28 (m), 7,20 (d) .
» · ·
30 Esimerkki 2E
. ... (E) -3- [2— (2-metyyli—4—metoksifenyyliaminokarbonyy- • · • · li)etenyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo • # . 1y1 Lähtien esimerkin IE mukaisesta yhdisteestä (0,54 g) saatiin otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiinto- t 35 aineena (0,39 g).
« « « • · « · · « · · • · · • · · • · · • · 2 8 106198 IR (nujol) vmax (cm'1) 3279 (NH, OH) , 1703 - 1661 (C=0) , 1630 (C=C).
’•H-NMR (DMSO) : 12,41 (s) , 9,39 (s) , 8,26 (d) , 7,48 (d) , 7,36 (d) , 7,27 (d) , 6,90 (d) , 6,80 (d) , 6,75 (dd) , 3,73 5 (s) , 2,19 (s) .
Esimerkki 2F
(E)-3-[2-(2-hydroksifenyyliaminokarbonyyli)etenyy-li]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo Lähtien esimerkin IF mukaisesta yhdisteestä (0,34 10 g) saatiin otsikon mukaista yhdistettä keltaisenruskeana kiintoaineena (0,33 g) .
IR (nujol) vmax (cm-1) 3150 (NH, OH), 1736 - 1656 (C=0) , 1630 (C=C).
^•H-NMR (DMSO): 12,56 (s), 9,97 (s), 9,76 (s), 8,24 (s), 7,8 15 (d) , 7,49 (d) , 7,30 (d) , 6,96 (d) , 6,96 (td), 6,88 (dd) , 6,79 (td) .
Esimerkki 26 (E)-3- [2-(3,4-dimetoksifenyy1iaminokarbonyy1i)ete-nyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo 20 Lähtien esimerkin 1G mukaisesta yhdisteestä (0,41 g) saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena kiintoaineena (0,38 g).
IR (nujol) vmax (cm'1) 3420 - 2381 (NH) , 1690 - 1680 (C=0) , /'j 1620 - 1607 (C=C) .
25 ’H-NMR (DMSO): 13,8 - 13,6 (s), 12,53 (s) , 10,08 (s) , 8,23 (d) , 7,47 (m), 7,29 (d) , 7,20 (dd) , 6,89 (d) , 6,74 (d) , • · 3,70 (s) , 3,37 (s) .
• · · ·
Esimerkki 2H
• « t · %·;·. (E) -3- [2- (4-etoksifenyyliaminokarbonyyli) etenyyli] - » · «
30 4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo IV
... Lähtien esimerkin 1H mukaisesta yhdisteestä (0,25 • · *···1 g) saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena • 1 ··«1 kiintoaineena (0,22 g).
IR (nujol) vmax (cm'1) 3248 (NH, OH) , 1663 (C=0) , 1632 - 35 1610 (C=C) .
• · · • · • « « 9 · · • « • ♦ « · ♦ ♦ 29 106198 1H-NMR (DMSO) : 13,7 (s) , 12,50 (s) , 10,04 (s) , 8,22 (d) , 7,61 (d) , 7,47 (d) , 7,29 (d) , 6,86 (d) , 6,74 (d) , 3,97 (q) , 1,29 (t) .
Esimerkki 21 5 (E)-3-[2-(2,4-difluorifenyyliaminokarbonyyli)ete- nyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo Lähtien esimerkin 11 mukaisesta yhdisteestä (0,41 g) saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena kiintoaineena (0,37 g).
10 IR (nujol) vmax (cm'1) 3431 - 3233 (NH, OH), 1707 - 1678 (C=0), 1612 (C=C).
1H-NMR (DMSO): 14,0 - 13,6 (s), 12,54 (s), 9,99 (s), 8,29 (d) , 7,97 (m), 7,48 (d) , 7,30 (m), 7,29 (d) , 7,07 (m), 6,90 (d) .
15 Esimerkki 3
Metyyli-3-[2-(fenyylikarbamoyyli)etynyyli]-4,6-di-kloori-indoli-2-karboksylaatti Välituotetta'7 (2,9 g) liuotettiin 95-%:iseen etanoliin (18 ml) ja sitten kloorivetyhappoa (18 ml; 5 N) 20 lisättiin tipoittain ja liuosta refluksoitiin kolme tuntia. Kun seokseen oli lisätty etyyliasetaattia (50 ml) faasit erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellä (2 x 40 ml), kuivattiin ja puhdistettiin kromatografisesti.
: Saatu valkoinen kiintoaine (140 mg) liuotettiin THFrään « · · 25 (4 ml) ja veteen (2 ml) ja liuosta sekoitettiin 10 minuut- • · i tia huoneenlämmössä. Kun seos oli jäähdytetty 8 °C:seen • · siihen lisättiin Li0H.H20:ta (42 mg) ja saatua seosta se-’“J, koitettiin tunnin ajan, se kaadettiin 0,01 N kloorivety- happolluokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt • · · 30 orgaaniset faasit kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin jäännös, joka trituroitiin eet- ··· *...1 terissä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (100 • · · ,. mg) valkoisena kiintoaineena. Rf = 0,18 CE/EA, 70:30.
IR (nujol) vmax (cm'1) 3273 (NH) , 2220 (C=C) , 1686 (C=C) , ,··, 35 1636 (C=0) .
« c C < ( f 4 4 4 I · « 4 · • · · 4 « · • · · • · 30 1 06 1 98 ^-NMR (DMSO) : 13,5 (s) , 10,71 (s) , 7,68 (m) , 7,52 (m) , 7,40 (d), 7,35 (m), 7,11 (m), 3,96 (s).
Esimerkki 4 3- [2- (fenyylikarbamoyyli) etynyyli] -4,6-dikloori-5 indoli-2-karboksyylihappo
Seosta, jossa oli esimerkin 3 mukaista yhdistettä (100 mg) tetrahydrofuraania (4 ml) ja vettä (2 ml) ja Li0H.H20:ta (39 mg) sekoitettiin 12 tuntia 45 °C:ssa. Sitten seos kaadettiin veteen (15 ml) ja kloorivetyhappo-10 liuosta (0,05 M, 5 ml) lisättiin tipoittain samalla sekoittaen. Muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiintoaineena (63 mg); sp. 207 °C.
IR (nujol) vmax (cm'1) 3169 (NH-OH) , 2240 (C=C) , 1745 15 (C=0), 1661 (C=0).
^H-NMR (DMSO): 14,0 (s), 13,05 (s), 12,88 (s) , 10,7 (s),.
7,67 (d) , 7,51 (d) , 7,35.(d), 7,33 (m), 7,10 (m).
Esimerkki 5 (D, L) -trans-etyyli-3- [2- (2-fen.yylikarbamoyyli) syk-20 lopropyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksylaatti (a) (D,L)-trans-etyyli-3-[2-(2-fenyylikarbamoyyli)- syklopropyyli]-1-(2-trimetyylisilyylietoksimetyyli)-4,6-dikloori-indoli-2-karboksylaatti • i «
Seokseen, jossa oli välituotetta 8 (0,1 g) ja pal-25 ladium(II)asetaattia (4 mg) dikloorimetaanissa (10 ml) i « i typen alla 0 °C:ssa lisättiin liuos, jossa oli diatsome- « · taania dietyylieetterissä (8 ml, 0,125 M) samalla sekoit- • »ti taen. Samanaikaisen kaasunkehityksen aikana saatiin musta “tl kiintoaine. Reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia huoneen- i · · • · · * 30 lämmössä ja sitten liuotin ja mahdollisesti jäljellä oleva diatsometaani haihdutettiin typpivirran alla. Dikloorime- • · *···* taania lisättiin syntyneeseen jäännökseen, joka suodatet- • ♦ · tiin celiten läpi ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Puhdistamalla flashkromatografiällä saatiin seos, jossa (Il • · « · · • · · « « • · « · · • · « • · 31 106198 oli lähtöainetta ja otsikon mukaista yhdistettä suhteessa 0,3:1 (86 mg) vaaleankeltaisena kiintoaineena.
(b) (D,L)-trans-etyyli-3-[2-(2-fenyylikarbamoyyli)- syklopropyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksylaafcti 5 Kloorivetyhappoa (2 ml, 5 M) lisättiin esimerkin 5a mukaiseen tuotteeseen (66 mg) etyylialkoholissa (2 ml; 95 %) ja liuosta refluksoitiin kaksi tuntia. Kun seos oli jäähtynyt se kaadettiin kylmään veteen (50 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml) . Orgaaniset faasit 10 yhdistettiin, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (tic CH/EA, 6:4; Rf = 0,32).
IR (nujol) vmax (cm'1) 3312 (NH) , 1672 (C=0) , 1648 (C=0) , 1599 (C=C), 1535 (C=C).
15 XH-NMR (CDClj) : 12,1 (s), 10,2 (s) , 7,60 (d) , 7,40 (d) , 7,28 (t) , 7,01 (m), 4,40 (m), 4,25 (m), 2,55 (m), 1,98 (m), 1,49 (m), 1,27 (t), 1,22 (m).
Esimerkki 6 (D,L) -trans-3- [2-fenyylikarbamoyyli) syklopropyyli] -20 4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo Lähtien esimerkin 5b mukaisesta yhdisteestä (40 mg) ja LiOH:sta ja käyttäen esimerkin 2A mukaista yleistä menetelmää saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiintoaineena (23 mg) .
,< 25 IR (nujol) vmax (cm'1) 3271 (NH, OH), 1663 - 1653 (0=0) , I”. 1559 (C=C) .
• · · *·*;* ^-NMR (DMSO) : 13,4 (s), 11,98 (s), 10,11 (s), 7,60 (s), « · · ··” 7,37 (d) , 7,27 (t) , 7,17 (d) , 7,00 (t) , 1,97 (m), 1,50 (m), 1,47 (m), 1,2 (m).
• · · V * 3 0 Esimerkki 7
Etyyli-3- [2- (fenyylikarbamoyyli) propenyyli] -4,6- ··· : dikloori-indoli-2-karboksylaatti ·*": Välituotetta 9 (660 mg) liuotettiin 95-%:iseen eta- noliin (6 ml) ja ref luksoitiin 5 N kloorivetyhapossa 35 (6 ml) yön yli. Liuos liuotettiin etyyliasetaattiin, pes- • · « · • 4 · « · • · · • · · • · « · • · · • « · « · 32 106198 tiin 1 N kloorivetyhapolla, vedellä ja natriumkloridi-liuoksella, ja suodatettiin ja väkevöitiin. Puhdistamalla pylväskromatografisesti saatiin otsikon mukaista yhdistettä (220 mg) valkoisena kiintoaineena. Rf = 0,30 CH/EA, 5 7,5:2,5.
^-NMR (DMSO) : 12,48 (s, 1 H), 9,70 (s, 1H) , 7,80 - 7,72 (m, 3 H), 7,48 (d, 1 H), 7,33 (t, 2 H), 7,26 (d, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 4,32 (q, 2 H), 1,79 (d, 3 H), 1,30 (t, 3 H) ppm; 10 IR (nujol) vmax (cm'1) 3317 - 3288 (voimakas NH) , 1678 (voimakas C=0).
Esimerkki 8 3-[(2-fenyylikarbamoyyli)propenyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo 15 Esimerkin 7 mukaista yhdistettä (210 mg) liuotet tiin 95-%·. iseen etanoliin (6 ml) ja liuos käsiteltiin LiOH.H20:11a (32 mg) 1,5 vuorokautta 30 °C:ssa ja huoneenlämmössä 2,5 vuorokautta. Liuos haihdutettiin kuivaksi ja se käsiteltiin kaksi tuntia 1 N kloorivetyhapolla. Muodos-20 tunut valkoinen saostuma suodatettiin talteen, kuivattiin suurvakuumissa ja kiteytettiin sitten uudelleen dietyyli-eetteristä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (135 mg) valkoisena kiintoaineena.
.'/j Ή-NMR (DMSO): 13,5 (s, 1 H) , 12,37 (s, 1H) , 9,70 (s, 1 H) , 25 7,76 (d, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,31 (t, 2
( I I
H), 7,23 (d, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 1,78 (d, 3 H) ppm; • ♦ IR (nujol) vmax (cm-1) 3209 (voimakas NH) , 1664 (voimakas ···» c=o) .
*... Esimerkki 9 • · · • · 4 * 30 (E)-3-[2-(fenyylikarbamoyyli)efcenyyli]-4,6-dikloo- ri-indoli-2-karboksyylihapponatriumsuola • · *···1 Metanolia lisättiin tipoittain suspensioon, jossa • •4 oli (E) -3- [2- (fenyylikarbamoyyli) etenyyli] -4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappoa (200 mg) 0,5 M natriumhydrok- « ,···, 35 sidiliuoksessa (1,01 ml) kunnes saatiin kirkas liuos. Kun • ♦ « · · · • « · • « · • · • · • · # • · » • · 33 106198 liuosta oli sekoitettu 15 minuuttia se haihdutettiin kuivaksi ja jäännös kuivattiin 12 tuntia 50 °C:ssa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiintoaineena (150 mg).
5 IR (nujol) vmax (cm'1) 3404 - 3126 (NH) , 1624 (C=0) , 1600 (C=C).
^-NMR (DMSO) : 11,9 (s), 10,06 (s), 8,59 (d) , 7,75 (d) , 7,44 (d), 7,27 (t), 7,21 (d), 7,10 (d), 6,98 (t).
Esimerkki 10 10 (E)-3-[2-(Ν,Ν-dietyyliamino)etyyli]-3-[2-(fenyyli- aminokarbamoyyli)etenyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karbok-sylaatti (E)-3-[2-(fenyylikarbamoyyli)etenyyli]-4,6-dikloo-ri-indoli-2-karboksylaattia (0,3 g) ja N,N-dietyylietano-15 liamiinia (1,3 g) sekoitettiin 20 minuuttia ennen kuin natriumkarbonaattia (0,078 g) lisättiin ja seosta lämmitettiin 24 tuntia 70 °C:ssa. Liuos väkevöitiin vakuumissa ja jäännös jätettiin seisomaan yön yli, jolloin syntyi valkoinen saostuma. Suodattamalla ja kiteyttämällä etyyli-20 asetaatista saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,13 g;
Rf = 0,65 DCM/MeOH, 8:1) valkoisena kiintoaineena.
IR (nujol) vmax (cm'1) 3300 (NH) , 1676 (C=0) , 1624 (C=C) . XH-NMR (DMSO): 12,52 (s), 10,18 (s), 8,22 (d) , 7,70 (d) , 7,50 (d) , 7,32 (d) , 7,31 (t) , 7,04 (t) , 6,73 (d) , 4,36 • t « 25 (t) , 2,75 (t) , 2,49 (q) , 0,90 (t) .
• « ·
Esimerkki 11 • · · (E) - [2- (4- (2 ' -N-morfolino) etyyli] -3- [2- (fenyyliami- nokarbamoyyli)etenyyli]-4,6-dikloori-indoli~2-karboksy- *::: laatti • · · **' 30 Seosta, jossa oli (E)-3-[2-(fenyylikarbamoyyli) ete nyyli]-4, 6-dikloori-indoli-2-karboksylaattia (400 mg), • · · 4- (2-hydroksietyyli)morfoliinia (7 ml) ja p-tolueenisulfo- • · · . nihappoa (15 mg) sekoitettiin 120 tuntia 130 °C:ssa. Seos laimennettiin sitten vedellä ja uutettiin etyyliasetaatil- .···, 35 la (3 x 100 ml) . Orgaaniset uutteet kuivattiin, väkevöi- • · « « · • · · • · · • · 1 · | I · • · · « · 34 106198 tiin ja saostuma otettiin talteen, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiintoaineena (110 mg; Rf = 0,51 DCM/MeOH, 9:1; sp. 266 - 267 °C).
^-NMR (DMSO) : 10,21 (s), 8,28 (d) , 7,75 (d) , 7,56 - 7,35 5 (dd) , 7,35 (t), 7,08 (t) , 6,74 (d) , 4,46 (t) , 3,54 (m), 2,43 (m), 2,70 (t).
Esimerkki 12 (a) (E)-2-(t-butyylikarbonyylioksimetyyli)-3-[2- (fenyyliaminokarbonyyli)etenyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-10 karboksylaatti
Esimerkin 2 mukaista yhdistettä (200 mg) liuotettiin DMF:ään (4 ml) ja tetrabutyyliammoniumkloridia (168 mg) lisättiin. Kun seosta oli sekoitettu 0,5 tuntia siihen lisättiin tipoittain kloorimetyylipivalaattia (118 mg) ja 15 seosta sekoitettiin 48 tuntia huoneenlämmössä. Seos laimennettiin sitten vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml) . Orgaaninen faasi pestiin natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin raakatuote, joka puhdistettiin flashkromatografiällä, jol-20 loin saatiin otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiin toaineena (190 mg); sp. 205 °C.
IR (nujol) vmax (cm'1) 3383 - 3308 (NH) , 1747 (C=0) , 1688 (C=0), 1634 - 1603 (C=C).
"H-NMR (DMSO): 12,75 (s), 10,22 (s), 8,22 (d) , 7,73 (d) , « « ( 25 7,54 (d) , 7,36 (d) , 7,33 (t) , 7,07 (t) , 6,79 (d) , 6,02 (s) , 1,15 (s) .
• · · Käyttäen samaa yleistä menetelmää valmistettiin **** seuraavat yhdisteet: • · · •••j (b) (E) -2-[1- (tetrahydro-4-pyran-4-yylioksikarbo- • ♦ · *·1 30 nyylioksi) etyyli]-3-[2-(fenyyliaminokarbonyyli) etenyyli]- 4 r6-dikloori-indoli-2-karboksylaatti • · · 5,..: Esimerkin 2 mukaisesta yhdisteestä (200 mg) kuivas- • sa DMF:ssä (11 ml), bentsyylitrietyyliammoniumkloridista s'··' (178 mg) ja 1- (tetrahydro-4H-pyran-4-yylioksikarbonyyliok- « · ♦ 35 si) etyylikloridista (244 mg) saatiin kun seosta oli sekoi- * · • · ♦ · • · · « · · ♦ · • · ♦ ♦ · • «· » · 35 106198 tettu neljä vuorokautta huoneenlämmössä otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiintoaineena (209 mg)/ sp. 209 °C.
IR (nujol) vmax (cm'1) 3300 (NH) , 1749 (C=0) , 1730 (C=0) . ’'H-NMR (DMSO) : 12,73 (s), 10,22 (s), 8,21 (d) , 7,72 (d) , 5 7,53 (d) , 7,34 (d) , 7,32 (t) , 7,05 (t) , 6,90 (q) , 6,76 (d), 4,76 (m), 3,72 (m), 1,87 - 1,53 (m), 1,61 (d).
(c) (E)-2-[1-(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)etyy li) -3- [2- (fenyyliaminokarbonyyli)etenyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksylaatti 10 Esimerkin 2 mukaisesta yhdisteestä (300 mg) kuivas sa DMFrssä (8 ml), bentsyylitrietyyliammoniumkloridista (178 mg) ja 1-(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)etyyliklo-ridista (242 mg) saatiin kun seosta oli sekoitettu 0,5 tuntia huoneenlämmössä otsikon mukaista yhdistettä keltai-15 sena kiintoaineena (170 mg); sp. 125 °C.
IR (nujol) vmax (cm-1) 3300 (NH) , 1730 (C=0) .
^-NMR (DMSO): 12,71 (s), 10,21 (s), 8,21 (d) , 7,71 (d) , 7,51 (d) , 7,36 - 7,26 (m), 7,05 (t) , 6,85 (q) , 6,76 (d) , 4.54 (m), 1,79 (m), 1,51 - 1,1 (m), 1,6 (d).
20 (d) (E)-2-[(metoksikarbonyylimetyyli)-3-[2-(fenyy- liaminokarbonyyli)etenyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karbok-sylaatti
Esimerkin 2 mukaisesta yhdisteestä (200 mg) kui-vassa DMF:ssä (4 ml), tetrabutyyliammoniumkloridista (168
I I I
25 mg) ja metyyliklooriasetaatista (85 mg) saatiin kun seosta oli sekoitettu 48 tuntia huoneenlämmössä otsikon mukaista • · · • · · * yhdistettä valkeana kiintoaineena (210 mg) ; sp. 241 -• · · 242 °C.
·♦1:1 IR (nujol) vmax (cm'1) 3348 (NH) , 1749 (C=0) , 1672 (C=0) , • · · V : 30 1634 - 1610 (C=C) .
1H-NMR (DMSO): 12,8 (s), 10,21 (s), 8,28 (d) , 7,72 (d) , 7.54 (d) , 7,38 - 7,28 (m), 7,06 (t) , 6,48 (d) , 5,02 (s), • ·1·1: 3,73 (s) .
• t · • « · i » · • 1 · • · · • · • · • · · • · • · · • · · • · « • 1 « • · · • · 36 106198
Farmaseuttiset esimerkit A. Kapselit/tabletit
Vaikuttava aine 200,0 mg Tärkkelys 1500 32,5 mg 5 Mikrokiteinen selluloosa 60,0 mg
Kroskaramelloosinatrium 6,0 mg
Magnesiumstearaatti 1,5 mg
Vaikuttava aine sekoitettiin muiden täyteaineiden 10 kanssa. Seosta voidaan käyttää gelatiinikapseleiden täyttämiseen tai tablettien puristamiseen sopivia stansseja käyttäen. Tabletit voidaan päällystää käyttäen tavanomaisia menetelmiä ja päällysteitä.
15 B. Tabletit
Vaikuttava aine 200,0 mg
Laktoosi 100,0 mg
Mikrokiteinen selluloosa 28,5 mg
Povidoni 25,0 mg 20 Kroskaramelloosinatrium 6,0 mg
Magnesiumstearaatti 1,5 mg
Vaikuttava aine sekoitettiin laktoosin, mikrokitei- ··1. sen selluloosan ja osan kroskaramel loosia kanssa. Seos • · • · · /··. 25 granuloitiin povidonin kanssa kun se oli dispergoitu sopi- • · Y\ vassa liuottimessa (so. vesi). Kun granulaatti oli kuivat- ♦ ♦ · • · t * 1 tu ja hienonnettu se sekoitettiin jäljellä olevien täyte- • · · ···1 aineiden kanssa. Seosta voidaan puristaa sopivia stansseja ··· .♦•t käyttäen ja tabletit voidaan päällystää käyttäen tavan- ··♦ V : 30 omaisia menetelmiä ja päällysteitä.
«M
• · • · • · · • · · • · * 1 · • · » « « · « · · i·» « · • ♦ • t» • · ♦ ♦ 1 • « · • » ♦ • · ♦ • · · • ♦ 37 1 06 1 98 C. Injektioformulaatio
Vaikuttava aine 0,1 - 7,00 mg/ml
Natriumfosfaatti 1,0 - 50,00 mg/ml
NaOH qs halutun pH:n saavut-5 tamiseksi (välillä 3 - 10) vettä injektiota varten qs 1 ml
Formulaatio voidaan pakata lasiin (ampulleihin) käyttäen kumikorkkia (astioita, ruiskuja) ja muovi/metal-10 li-päällysteisiin (vain lasiastiat).
D. Kuiva jauhe sekoitettavaksi sopivan liuottimen kanssa
Vaikuttava aine 0,1 - 100,00 mg 15 Mannitoli qs 0,02 - 5,00 mg
Pakataan lasiastioihin käyttäen kumikorkkia ja muo-vi/metalli-päällysteisiin (vain lasiastiat).
20 E. Inhalaatiopanokset mg/panos
Vaikuttava aine (mikronisoitu) 5,00
Laktoosi qs 25,00 « « < < * 1 ;;; 25 Vaikuttava aine mikroni soidaan f luidienergiamyllys- • 2 sä hienoiksi hiukkasiksi ennen kuin se sekoitetaan taval- • · · *·1·2 lisen tabletointitason laktoosin kanssa suurenergiasekoit- • · · ...i tajassa. Jauheseos täytetään sopiviin yksikköannosastioi- hin kuplapakkauksina tai kapseleina käytettäväksi sopivas- ··« '·/· · 3 0 sa inhalaatio- tai sumutinlaitteessa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden affiniteetti stryk- .3; niinin suhteen epäherkkään glysiinin sitoutumiskohtaan ··· . ,2·. määritettiin käyttäen menetelmää, jonka ovat kuvanneet • Kishimoto H. et ai. J. Neurochem 1981, 37 1015 - 1024.
• · · • · · • · · • · · λ · • · • « 1 • · • ♦ · « · ♦ • · · » » · 2 • ♦ · 3 • · 38 1 06 1 98
Keksinnön mukaisilla edustavilla yhdisteillä saadut pKi-arvot esitetään seuraavassa taulukossa.
Esim. nro pKi 5 2a 8,5 2f 8,4 2g 8,1 2h 8,3 10 2' 8?3 2j 8,0 4 7,7 8 8,32 15 Keksinnön mukaisten yhdisteiden kyky estää NMDA:n aiheuttamia kouristuksia hiiressä määritettiin käyttäen menetelmää, jonka ovat kuvanneet Chiamulera et ai. Psycho-pharmacology (1990) 102, 551 - 552. Tässä testissä määritettiin yhdisteen kykyä inhiboida yleistettyä kohtausta, 20 joka aikaansaatiin intraserebroventrikulaarisella NMDA- injektiolla hiirellä, määritettiin muutamalla erilaisella annostasolla. Lähtien näistä tuloksista määritettiin sitä annosta, jota tarvitaan suojaamaan 50 % eläimistä NMDA:n kouristuksia aiheuttavilta vaikutuksilta. Tämä ilmaistuna 25 mg/kg:na kutsutaan ED50-arvoksi.
* * ϊ,ϊ.ϊ Keksinnön mukaisilla yhdisteillä saatuja edustavia *:* tuloksia on esitetty seuraavassa taulukossa.
····
III
····
Esim. ED50 mg/kg 30 nro iv po 1a 0,7 0,3-1 4 0,43 3 :T: 9 0,6 5,98 35 11 0,3 3,2 Λ 12 03 10 • · · / • * · 4 · • · ♦ · · I »l • · 39 106198
Keksinnön raukaiset yhdisteet ovat oleellisesti myrkyttömiä terapeuttisesti käyttökelpoisilla annoksilla. Siten esim. esimerkin 9 mukainen yhdiste ei tuottanut mitään ei-toivottua reaktiota annettuna rotille ja hiirille 5 annoksina 3-30 mg/kg suonensisäisesti tai 30 - 300 mg/kg suun kautta.
• « a • 4 • a 4 • I « a a 4 aa· • · • · « • · · • · • · · ···· ♦ • aa* aaa • · ♦ aaa aaa • · • · ·· · • aa • · • M • • a · • a · a a * a • a a • a • · • aa a • a «aa • aa a a a a • · · a aa a a
Claims (10)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-substituoitujen 2-karboksi-indolijohdannaisten valmistami-5 seksi, jolla on kaava Cl I ACONHR2 rV—/ (I) H jossa A on etynyyli-, etenyyli-, 1-metyylietenyyli- tai syklopropyyliryhmä; ja R2 on fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substi-10 tuoitu jopa kolmella substituentilla valittuna ryhmästä halogeeni, Ci_4-alkyyli, Ci_4-alkoksi, amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, trifluorimetyyli, trifluorimetoksi, hyd-roksi, syaani, nitro, SO2R1 ja CORi, jossa Ri on hydroksi, metoksi tai amino, ja milloin läsnä on enemmän kuin yksi 15 substituentti nämä voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tai niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen tai me-'«·«' tabolisesti labiilien esterien valmistamiseksi, t u n - • « t n e t t u siitä, että » » !.V (a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisek- •J* 20 si, joissa A on etenyyli- tai 1-metyylietenyyliryhmä, yh- ··· diste, jolla on kaava • t» » *«· V : Cl JL OHO I (II) • · I !:! CI^^^^N^^COoRa »M U Z 0 < * $ n I « « I · jossa R3 on karboksyylin suojaryhmä, saatetaan reagoimaan • « yhdisteen kanssa, jolla on kaava • · « « · « Il • · « 106198 (R5)3P=CHCONHR2 (III) jossa R5 on alkyyli- tai fenyyliryhmä ja R2 on edellä määritelty, tai yhdisteen kanssa, jolla on kaava 9e I (iv) (R7o)2op=c—CONHR2 jossa R7 on Ci-4-alkyyli, R6 on vety tai metyyli ja R2 on 5 edellä määritelty, (b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on syklopropyyliryhmä, olefiini, jolla on kaava X /CHaCH- I I (v) ClN ^^COsRs CH20(CH2)2Si(CH3)3 jossa R3 on karboksyylin suojaryhmä, saatetaan reagoimaan ·". 10 diatsojohdannaisen kanssa, jolla on kaava < t « N2=CHCONHR2 (VI) jossa R2 on edellä määritelty, minkä jälkeen trimetyylisi- • · · · lyylietoksimetyyli-ryhmä poistetaan, #..«t (c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisek- • · · 15 si, joissa A on etynyyliryhmä, bromihappo, jolla on kaava Cl 1 £=CHBr ΓΊΐ-{ :·Γ: JL 1 1 (IX) V·; CH20(CH2)2Si(CH3)3 • · · • ·» • · 42 106198 saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jolla on kaava r2nco jossa R2 on edellä määritelty, emäksen läsnäollessa, minkä jälkeen saatu tuote käsitellään trimetyylisilyylidiatso-5 metaanilla, ja trimetyylisilyylietoksimetyyli-ryhmä poistetaan käsittelemällä kloorivetyhapolla ja sitten emäksellä, ja tämän jälkeen haluttaessa tai tarpeen mukaan (i) poistetaan karboksyylin suojaryhmä; ja/tai (ii) muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste tai 10 sen suojattu johdannainen suolakseen tai metabolisesti labiiliksi esterikseen, ja/tai (iii) muutetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen suojattu johdannainen toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen suojatuksi johdannaiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R2 on fenyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa A 20 on etynyyli tai 1-metyylietenyyli trans-konfiguraatiossa.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, • · · : _ tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa :V: A on substituoimaton etenyyli. • · ·ί·
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, • · · · 25 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa substituoimaton etenyyli on trans-konfiguraatiossa ja R2 • · · on fenyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joka on fluori, trifluorimetyyli, metyy- • · ’···* li, isopropyyli, hydroksi, metoksi, etoksi tai nitro. « ♦ « « ♦ ...* 30
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (E)-3-[2-(fenyy- • .·*·. likarbamoyyli) etenyyli] -4,6-dikloori-indoli-2-karboksyyli- • « « happo, sen fysiologisesti hyväksyttävä suola tai metaboli- '·’·* sesti labiili esteri. • · • * ♦ • 1» • » « 106198
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote eristetään natrium-suolana.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 3-[2-(fenyyli- karbamoyyli)propenyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksyyli-happo, sen fysiologisesti hyväksyttävä suola tai metaboli-sesti labiili esteri.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan(E)-3-[2-(fenyy- likarbamoyyli)etynyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksyyli-happo, sen fysiologisesti hyväksyttävä suola tai metaboli-sesti labiili esteri.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan (E)-3-[2-(4-etoksifenyylikarbamoyyli)etenyyli]- 4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo; (E)-3-[2-(2-hydroksi-5-nitrofenyylikarbamoyy-li)etenyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo; (E)-3-[2-(2-metyyli-4-metoksifenyylikarbamoyyli)- etenyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo; ···. (E) -3- [2- (2-isopropyylifenyylikarbamoyyli) etenyy- • · !’.! li] -4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo; « · ]*] (E) -3- [2- (2,4-difluorifenyylikarbamoyyli) ete- « « « *' · 25 nyyli]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo; tai « · · ·♦·· (E) -3- [2- (3, 4-dimetoksifenyylikarbamoyyli) etenyy- li]-4,6-dikloori-indoli-2-karboksyylihappo; ja niiden fy- • · · : siologisesti hyväksyttävä suola ja metabolisesti labiili esteri. • * « ♦ · ··· • · · • « ·♦ · ♦ « < « < < « « < « 4 · « · · • · · • · * · • « · • · 44 1 06 1 98
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9208492 | 1992-04-16 | ||
| GB929208492A GB9208492D0 (en) | 1992-04-16 | 1992-04-16 | Heterocyclic compounds |
| PCT/EP1993/000938 WO1993021153A1 (en) | 1992-04-16 | 1993-04-15 | Indole-2-carboxylic acid derivatives |
| EP9300938 | 1993-04-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI944800A0 FI944800A0 (fi) | 1994-10-12 |
| FI944800A FI944800A (fi) | 1994-10-12 |
| FI106198B true FI106198B (fi) | 2000-12-15 |
Family
ID=10714220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI944800A FI106198B (fi) | 1992-04-16 | 1994-10-12 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-substituoitujen 2-karboksi-indolijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5373018A (fi) |
| EP (1) | EP0568136A1 (fi) |
| JP (2) | JPH0649027A (fi) |
| KR (1) | KR100264114B1 (fi) |
| CN (1) | CN1042331C (fi) |
| AP (1) | AP480A (fi) |
| AT (1) | AT403917B (fi) |
| AU (1) | AU666927B2 (fi) |
| BE (1) | BE1006343A5 (fi) |
| BG (1) | BG62136B1 (fi) |
| BR (1) | BR1100323A (fi) |
| CA (3) | CA2094075A1 (fi) |
| CH (1) | CH685630A5 (fi) |
| CY (1) | CY2038B1 (fi) |
| CZ (1) | CZ285799B6 (fi) |
| DK (1) | DK169890B1 (fi) |
| ES (1) | ES2105924B1 (fi) |
| FI (1) | FI106198B (fi) |
| FR (1) | FR2690919B1 (fi) |
| GB (2) | GB9208492D0 (fi) |
| GE (1) | GEP19991704B (fi) |
| GR (1) | GR1001619B (fi) |
| HK (1) | HK95797A (fi) |
| HU (2) | HU217964B (fi) |
| IL (1) | IL105412A (fi) |
| IS (1) | IS3994A (fi) |
| IT (1) | IT1265325B1 (fi) |
| LU (1) | LU88248A1 (fi) |
| MX (1) | MX9302195A (fi) |
| MY (1) | MY112232A (fi) |
| NO (1) | NO301879B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ247413A (fi) |
| OA (1) | OA10103A (fi) |
| PL (1) | PL176451B1 (fi) |
| RO (1) | RO113242B1 (fi) |
| RU (1) | RU2129544C1 (fi) |
| SE (1) | SE504336C2 (fi) |
| SK (1) | SK281941B6 (fi) |
| TW (1) | TW224457B (fi) |
| WO (1) | WO1993021153A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA932642B (fi) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9304500D0 (en) * | 1993-03-05 | 1993-04-21 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| US5519048A (en) * | 1993-05-27 | 1996-05-21 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | 3-(indol-3-yl)-propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| JP3334805B2 (ja) * | 1993-05-27 | 2002-10-15 | メレルファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | ３−（インドール−３−イル）−プロペン酸誘導体類及びその製剤組成物 |
| GB9319243D0 (en) * | 1993-09-17 | 1993-11-03 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| GB9321221D0 (en) * | 1993-10-14 | 1993-12-01 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| TW280819B (fi) * | 1993-11-17 | 1996-07-11 | Sumitomo Pharma | |
| US5563157B1 (en) | 1994-10-31 | 1999-02-02 | Hoecst Marion Roussel Inc | Heterocycle substituted propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| GB9502695D0 (en) * | 1995-02-11 | 1995-03-29 | Glaxo Spa | Pharmaceutical composition |
| GB9504361D0 (en) * | 1995-03-04 | 1995-04-26 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| AU4416197A (en) * | 1996-09-17 | 1998-04-14 | Regents Of The University Of California, The | Positive ampa receptor modulation to enhance brain neurotrophic factor expression |
| AU732997B2 (en) * | 1996-09-30 | 2001-05-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | NMDA (N-methyl-D-aspartate) antagonists |
| US5922752A (en) * | 1997-06-11 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussell, Inc. | NMDA (n-methyl-d-aspartate) antagonists |
| KR100505464B1 (ko) * | 1998-03-26 | 2005-08-04 | 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 서방성 제제 |
| WO2003039540A2 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Sepracor Inc. | D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory |
| MXPA04005427A (es) * | 2001-12-10 | 2005-04-19 | Amgen Inc | Ligandos de receptor vainilloide y su uso en tratamientos. |
| PA8579701A1 (es) * | 2002-08-23 | 2005-05-24 | Pfizer Prod Inc | Profarmaco inhibidor de beta-lactamasa |
| DE10306202A1 (de) | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Grünenthal GmbH | Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Aryl-Aminoessigsäure-Verbindungen und/oder substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen |
| BRPI0410936A (pt) * | 2003-06-05 | 2006-06-27 | Pfizer Prod Inc | pró-fármaco inibidor da beta-lactamase |
| WO2005051919A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Pfizer Products Inc. | Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors |
| RU2361862C2 (ru) * | 2003-12-29 | 2009-07-20 | Сепракор Инк. | Пиррольные и пиразольные ингибиторы daao |
| US20060002999A1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-05 | Forest Laboratories, Inc. | Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane |
| JP2009500425A (ja) | 2005-07-06 | 2009-01-08 | セプラコア インコーポレーテッド | エスゾピクロン及びトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン又はトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの組み合わせ、並びに閉経期並びに気分、不安、及び認知障害の治療方法 |
| CA2636324C (en) * | 2006-01-06 | 2012-03-20 | Sepracor Inc. | Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
| EP1978961B1 (en) * | 2006-01-06 | 2016-03-16 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors |
| PT2013835E (pt) | 2006-03-31 | 2016-01-06 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Preparação de amidas and aminas quirais |
| US7579370B2 (en) * | 2006-06-30 | 2009-08-25 | Sepracor Inc. | Fused heterocycles |
| US7884124B2 (en) * | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Sepracor Inc. | Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase |
| US20080082066A1 (en) * | 2006-10-02 | 2008-04-03 | Weyerhaeuser Co. | Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks |
| EP1942104A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-09 | sanofi-aventis | Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals |
| US7902252B2 (en) * | 2007-01-18 | 2011-03-08 | Sepracor, Inc. | Inhibitors of D-amino acid oxidase |
| MX2009007410A (es) * | 2007-01-18 | 2009-09-09 | Sepracor Inc | Inhibidores de d-aminoacido oxidasa. |
| JP5420534B2 (ja) | 2007-05-31 | 2014-02-19 | サノビオン ファーマシューティカルズ インク | モノアミン再取り込み阻害薬としてのフェニル置換シクロアルキルアミン |
| US20090247644A1 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Forest Laboratories Holdings Limited | Memantine formulations |
| WO2010017418A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Sepracor Inc. | Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
| JP2010235597A (ja) | 2009-03-10 | 2010-10-21 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ４，６−ジクロロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤 |
| US20110034434A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Sepracor Inc. | Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
| US9737531B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-08-22 | Glytech, Llc | Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans |
| EP3137658B1 (en) | 2014-04-30 | 2022-03-30 | Tseng, Yufeng, Jane | Use of known compounds as d-amino acid oxidase inhibitors |
| KR20220084439A (ko) | 2016-09-14 | 2022-06-21 | 위펑 제인 쳉 | D-아미노산 옥시다제 (daao) 저해제로서 신규한 치환된 벤즈이미다졸 유도체 |
| RU2020100230A (ru) | 2017-06-12 | 2021-07-13 | Глитек Ллс. | Лечение депрессии антагонистами nmda и антагонистами d2/5-ht2a или селективными антагонистами 5-нт2a |
| CN112707874A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-04-27 | 广东中科药物研究有限公司 | 一种抗病毒化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3010971A (en) * | 1960-08-04 | 1961-11-28 | Smith Kline French Lab | Cyclopropylamine derivatives and processes for their preparation |
| DK500285A (da) * | 1984-11-02 | 1986-05-03 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporinantibiotika |
| US4960786A (en) * | 1989-04-24 | 1990-10-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Excitatory amino acid antagonists |
| PT93943A (pt) * | 1989-05-05 | 1991-02-08 | Searle & Co | Processo para a preparacao de composicoes contendo compostos indole-2-carboxilato para tratamento de perturbacoes do snc |
| ES2088011T3 (es) * | 1990-07-16 | 1996-08-01 | Merrell Pharma Inc | Antagonistas de aminoacidos excitadores. |
| US5284862A (en) * | 1991-03-18 | 1994-02-08 | Warner-Lambert Company | Derivatives of 2-carboxyindoles having pharmaceutical activity |
| US5145845A (en) * | 1991-05-14 | 1992-09-08 | Warner-Lambert Co. | Substituted 2-carboxylindoles having pharmaceutical activity |
-
1992
- 1992-04-16 GB GB929208492A patent/GB9208492D0/en active Pending
-
1993
- 1993-04-14 ZA ZA932642A patent/ZA932642B/xx unknown
- 1993-04-15 US US08/046,947 patent/US5373018A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 CA CA002094075A patent/CA2094075A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-15 IS IS3994A patent/IS3994A/is unknown
- 1993-04-15 BE BE9300371A patent/BE1006343A5/fr active
- 1993-04-15 GB GB9307808A patent/GB2266091B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 DK DK043193A patent/DK169890B1/da active
- 1993-04-15 IT IT93RM000236A patent/IT1265325B1/it active IP Right Grant
- 1993-04-15 JP JP5088844A patent/JPH0649027A/ja active Pending
- 1993-04-15 IL IL105412A patent/IL105412A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 EP EP93201103A patent/EP0568136A1/en not_active Withdrawn
- 1993-04-15 MX MX9302195A patent/MX9302195A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 AT AT0075293A patent/AT403917B/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 GR GR930100154A patent/GR1001619B/el not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 FR FR9304452A patent/FR2690919B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 US US08/047,429 patent/US5374648A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 AU AU36923/93A patent/AU666927B2/en not_active Ceased
- 1993-04-15 SE SE9301241A patent/SE504336C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 MY MYPI93000690A patent/MY112232A/en unknown
- 1993-04-15 JP JP5517997A patent/JPH07505407A/ja active Pending
- 1993-04-15 ES ES09300771A patent/ES2105924B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-15 CN CN93105797A patent/CN1042331C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 CZ CZ942543A patent/CZ285799B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 HU HU9402975A patent/HU217964B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 LU LU88248A patent/LU88248A1/fr unknown
- 1993-04-15 WO PCT/EP1993/000938 patent/WO1993021153A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-15 CA CA002094073A patent/CA2094073A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-15 KR KR1019940703668A patent/KR100264114B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 RO RO94-01658A patent/RO113242B1/ro unknown
- 1993-04-15 CH CH1133/93A patent/CH685630A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 CA CA002094076A patent/CA2094076A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-15 PL PL93305554A patent/PL176451B1/pl unknown
- 1993-04-15 US US08/047,430 patent/US5374649A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 SK SK1241-94A patent/SK281941B6/sk unknown
- 1993-04-15 RU RU94045915A patent/RU2129544C1/ru active
- 1993-04-15 NZ NZ247413A patent/NZ247413A/en unknown
- 1993-04-16 GE GEAP19932602A patent/GEP19991704B/en unknown
- 1993-04-16 AP APAP/P/1993/000524A patent/AP480A/en active
- 1993-05-06 TW TW082103531A patent/TW224457B/zh active
-
1994
- 1994-10-10 OA OA60570A patent/OA10103A/en unknown
- 1994-10-12 FI FI944800A patent/FI106198B/fi active
- 1994-10-14 NO NO943913A patent/NO301879B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 BG BG99111A patent/BG62136B1/bg unknown
- 1994-12-08 US US08/351,762 patent/US5510367A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00538P patent/HU211826A9/hu unknown
-
1997
- 1997-04-22 BR BR1100323-5A patent/BR1100323A/pt active IP Right Grant
- 1997-06-26 HK HK95797A patent/HK95797A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-30 CY CY9802038A patent/CY2038B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI106198B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-substituoitujen 2-karboksi-indolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5686461A (en) | Indole derivatives | |
| US7238812B2 (en) | Tricyclic triazolobenzazepine derivatives, process for producing the same, and antiallergic agents | |
| RU2144535C1 (ru) | Производные индола | |
| AP877A (en) | Tetrahydroquinoline derivatives as EAA antagonists. | |
| JP4108123B2 (ja) | Ｎｍｄａアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン | |
| WO1989002432A1 (en) | Thienopyrimidine derivatives | |
| JP2001518901A (ja) | キノリン−２−カルボン酸誘導体およびその興奮性アミノ酸拮抗薬としての使用 | |
| KR20000075907A (ko) | (ｅ)-4,6-디클로로-3-(2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일리덴 메틸)-1ｈ-인돌-2-카르복실산의 결정질 수화 나트륨염 |