KR19990067627A - 뉴로키닌 길항 물질인 3-(4-치환-피페리디닐-1)-1-(3,4-디클로로페닐)프로필 카르바메이트와 우레아 및 유도체 - Google Patents

뉴로키닌 길항 물질인 3-(4-치환-피페리디닐-1)-1-(3,4-디클로로페닐)프로필 카르바메이트와 우레아 및 유도체 Download PDF

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로버트 번스테인 피터
토마스 뎀보프스키 브루스
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사라 엔 람베쓰
제네카 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드 및 이의 약학적 허용염에 관한 것으로, 상기 화합물은 기질 P와 NKA을 길항시키는 비펩티드이고, 천식 등의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 약학 조성물, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법 및 그 중간체에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서, Q1, Q2, Q3및 Q4는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

뉴로키닌 길항 물질인 3-(4-치환-피페리디닐-1)-1-(3,4-디클로로페닐)프로필 카르바메이트와 우레아 및 유도체
포유류 뉴로키닌은 말초 신경계와 중추 신경계에서 발견된 펩티드 신경전달물질 군으로 이루어진다. 3가지 주요한 뉴로키닌은 SP(SP), 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)이다. 또한 적어도 NKA의 N-말단 연장된 형태도 있다. 3가지 이상의 수용체 유형은 3가지 주요 뉴로키닌으로 알려져 있다. 뉴로키닌 작용 물질 SP, NKA 및 NKB를 선호하는 상대적인 선택성을 기준으로, 수용체들은 뉴로키닌 1(NK1), 뉴로키닌 2(NK2) 및 뉴로키닌 3(NK 3) 수용체로 각각 분류하였다. 말초부에서, SP 및 NKA는 C 구심성 지각 뉴론에 위치하고, 이 뉴론은 C 섬유로 공지된 무수(無髓) 신경 말단으로 규명되며, 이들 뉴론의 선택성 탈분극, 또는 C 섬유의 선택성 자극에 의해 방출된다. C 섬유는 기도 상피에 위치하고, 타키키닌은 천식 환자에게서 관찰되는 대부분의 징후에 깊은 영향을 미치는 것으로 알려져 왔다. 포유류 기도에서 타키키닌의 방출 또는 투입 결과 기관지 수축, 미소 혈관계 투과율의 증가, 혈관 확장, 점액 분비물의 증가 및 유방 세포의 활성화가 일어난다. 따라서, 타키키닌은 천식 환자에게서 관찰된 기도 과민 반응 및 병태생리학과 관련이 있고, 방출된 타키키닌의 작용을 봉쇄하는 것은 천식 및 관련 질환의 치료에 유용하다. NK1 수용체 및 NK2 수용체 둘다에 대하여 민감한 시클로펩티드 길항 물질(FK-224)은 천식 및 만성 기관지염에 걸린 인간 환자에 임상 효능이 있음이 입증되었다[M. Ichinose 등, Lancet, 1992, 340, 1248]. 비펩티드성 타키키닌 길항 물질이 예들 들어 유럽 특허 제428434호, 제474561호, 제512901호, 제512902호, 제515240호 및 제559538호와, 국제 출원 제WO94/10146호, 유럽 특허 제0625509호, 제0630887호, 제680962호, 국제 출원 제WO95/05377호, 제WO95/12577호, 제WO95/15961호 및 제WO95/16682호에 기재되어 있다. 본원 발명자들은 NK1 수용체 및 NK2 수용체의 일련의 비펩티드성 길항 물질을 발견하였다.
본 발명은 뉴로키닌, 구체적으로는 뉴로키닌 1(NK1) 수용체 및 뉴로키닌 2(NK2) 수용체로 알려진 내인성 뉴로펩티드 타키키닌의 약물학적 작용을 길항시키는 신규의 피페리딘 유도체에 관한 것이다. 이 신규의 피페리딘 유도체는 상기 길항 작용이 요망되는 경우 유용하다. 따라서, 상기 화합물은 NK1 및/또는 NK2 수용체와 관련된 질병, 예컨대 천식 및 관련 증상의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 신규의 피페리딘 유도체를 포함하는 상기 치료를 위한 약학 조성물, 이들의 사용 방법 및 상기 신규의 피페리딘 유도체를 제조하는 방법 및 그 중간체를 제공한다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물, 이의 Q1의 피페리디노 질소의 N-옥사이드, 이의 약학적 허용염 또는 이의 4차 암모늄염(이 때, Q1의 피페리디노 질소는 4가 공유결합 암모늄 질소이고, 질소의 제4 라디칼 R1은 (1~4C)알킬 또는 벤질이고, 결합된 반대 이온 A는 약학적 허용 음이온이며, 단, 화학식 I의 화합물에 N-페닐-1-(2,4-디클로로페닐)-3-피페리디노프로필 카르바메이트, N-페닐-1-(4-메틸페닐)-3-피페리디노프로필 카르바메이트, N-(1-이소프로필-1-나프틸-3-피페리디노프로필)에틸 카르바메이트, N-페닐-1-페닐-3-피페리디노프로필 카르바메이트, N-페닐-1-페닐-3-피롤리디노프로필 카르바메이트, N-에틸-1-페닐-3-피레리디노프로필 카르바메이트 또는 N-페닐-1-(4-프로폭시페닐)-3-피페리디노프로필 카르바메이트는 제외됨)을 제공한다.
상기 식에서, Q1은 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ij, Ik 및 Im으로 표시되는 라디칼 군에서 선택된 라디칼이고,
Q2는 원자단 B 또는 CH2B이고, 이 때 B는 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬 및 메틸렌디옥시에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질수 있는 페닐이거나; 또는 B는 할로 치환체를 가질수 있는 티에닐, 이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐 또는 나프틸이거나; 또는 B는 비페닐릴이거나; 또는 B는 1 위치에서 벤질 치환체를 가질 수 있는 탄소 결합된 인돌릴이며,
Q3는 수소 또는 (1~4C)알킬이고,
Q4는 -OC(=O)NR3R4, -N(R6)C(=O)0R2, -N(R6)C(=O)NR3R4, -N(R6)C(=O)SR5, -SC(=O)NR3R4, -N(R6)C(=O)R15및 -OC(=O)R16이며,
상기 Q4에 대한 정의에 있어서, R2및 R5는 각각 (1~6C)알킬, (3~7C)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(1~3C)알킬, 헤테로아릴(1~3C)알킬 또는 하기 화학식 XV로 표시되는 라디칼이고, 화학식 XV의 임의의 아릴기 또는 헤테로아릴기 또는 라디칼은 각각 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬, 시아노, -NR7R8, C(=O)NR9R10, -S(=O)NR11R12, -S(=O)2NR11R12및 메틸렌디옥시에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고, 또 임의의 아릴에틸기, 아릴프로필기, 헤테로아릴에틸기 또는 헤테로아릴프로필기는 옥소 및 =NOR13에서 선택된 기에 의해 아릴기 또는 헤테로아릴기의 적소에 임의로 치환될 수 있고,
R3및 R4는 각각 수소, (1~6C)알킬, (3~7C)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(1~3C)알킬, 헤테로아릴(1~3C)알킬 및 화학식 XV의 라디칼이고, 이 때 화학식 XV의 아릴기 또는 헤테로아릴기 또는 라디칼은 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬, 시아노, -NR7R8, C(=O)NR9R10, -S(=O)NR11R12, -S(=O)2NR11R12및 메틸렌디옥시에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있으며, 또 임의의 아릴에틸기, 아릴프로필기, 헤테로아릴에틸기 또는 헤테로아릴프로필기는 옥소 및 =NOR13에서 선택된 기에 의해 아릴기 또는 헤테로아릴기의 적소에 임의로 치환될 수 있으며,
-NR3R4는 함께 피롤리디닐, 피페리디노, 1,2,3,6-테트라히드로-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴에서 선택된 시클릭 아미노 라디칼을 나타내고, 상기 시클릭 아미노 라디칼은 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬, 시아노, -NR7R8, -C(=O)NR9R10, -S(=O)NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 페닐, 아세트아미도메틸 및 메틸렌디옥시에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있고,
R15및 R16는 각각 (1~6C)알킬, (3~7C)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(1~3C)알킬, 헤테로아릴(1~3C)알킬 또는 화학식 XV의 라디칼이고, 이 때 화학식 XV의 아릴기 또는 헤테로아릴기 또는 라디칼은 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬, 시아노, -NR7R8, C(=O)NR9R10, -S(=O)NR11R12, -S(=O)2NR11R12및 메틸렌디옥시에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있으며,
R6~R14는 각각 수소 및 (1~3C)알킬에서 선택된다.
상기 식에서, E는 -O-, -S-, -N(R14)-, -S(=O)- 및 -S(O)2-에서 선택되고,
m은 1, 2, 또는 3이다.
화학식 Ia의 라디칼에서, Za는 질소 또는 CRad원자단이고, 여기서 Rad는 수소이거나 또는 Rad는 Rac및 존재하는 탄소-탄소 결합과 함께 이중 결합을 형성하며, Raa는 Ar 또는 Het이고, Rab는 수소이며, Rac는 수소 또는 히드록시이거나 또는 Rac는 Rad및 존재하는 탄소-탄소 결합과 함께 이중 결합을 형성하거나, 또는 Rac는 Rad와 함께 디라디칼 -(CH2)j-(이 때 j는 1 내지 5의 정수임)를 형성하거나, 또는 Rab와 Rac는 함께 디라디칼 -(CH2)k-(이 때 k는 2 내지 6의 정수임)를 형성하거나, 또는 Rab와 Rac는 함께 옥소 또는 =N-O-(CH2)q-NRaeRaf의 디알킬아미노알킬옥시이미노(이 때, q는 2 또는 3임)이고, Rae와 Raf는 각각 수소 또는 (1~4C)알킬이며, 라디칼 NRaeRaf는 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노이고,
화학식 Ib의 라디칼에서, Zb는 치환된 이미노기 RbaN 또는 RbaCH2N이고, 이 때 Rba는 (3~7C)시클로알킬, Ar 또는 Het이거나, 또는 Zb는 이치환된 메틸렌기 Rbb(CH2)p-C-Rbc이고, 이 때 Rbb는 Ar 또는 Het이고, p는 0 또는 1의 정수이며, Rbc는 수소, 히드록시, (1~4C)알콕시, (1~4C)알카노일옥시, COORbd(이 때, Rbd는 수소 또는 (1~3C)알킬임), 시아노, NRbeRbf또는 SRbg(이 때, Rbe및 Rbf는 각각 수소, (1~4C)알킬, (1~4C)히드록시알킬 또는 (1~4C)알카노일임)이고, 라디칼 NRbeRbf는 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노이고, Rbg는 수소 또는 (1~4C)알킬이거나, 또는 Rbc는 이것이 결합된 탄소 원자 및 피페리딘 고리 중의 인접한 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하며,
화학식 Ic의 라디칼에서, Rca는 Ar 또는 Het이고; Zc는 옥소, 티오, 설피닐, 설포닐 또는 화학식 -NRcb-의 이미노이고, 이 때, Rcb는 (1~3C)알킬 또는 RccRcdN-(CH2)q-(이 때, q는 2 또는 3의 정수이고, Rcc및 Rcd는 각각 수소 또는 (1~3C)알킬이고, 라디칼 RccRcdN는 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노임)이고,
화학식 Id의 라디칼에서, Rda는 1, 2 또는 3이며,
화학식 Ie의 라디칼에서, Je는 산소, 황 또는 NRea(이 때 Rea는 수소 또는 (1~3C)알킬임)이고; Reb는 수소, 히드록시 치환체 및/또는 1 내지 3개의 플루오로 치환체를 가질 수 있는 (1~6)알킬, (3~6C)알케닐(이 때, 비닐 탄소는 질소에 결합되지 않음), 2-히드록시에틸, (3~7C)시클로알킬, Ar 또는 Het이며, Rec는 수소, 히드록시 치환체 및/또는 1 내지 3개의 플루오로 치환체를 가질 수 있는 (1~6)알킬, (3~6C)시클로알킬, (1~5C)알콕시(Je가 산소인 경우에만), (3~6C)시클로알콕시(Je가 산소인 경우에만) 또는 화학식 NRedRee의 아미노기(아미노기는 탄소 원자 수 0 내지 7개를 포함하고, Red및 Ree는 각각 수소, (1~5C)알킬 또는 (3~6C)시클로알킬이고, 라디칼 NRedRee는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 이것의 S-옥사이드) 또는 피페라지닐(이 때, 피페라지닐은 4 위치에서 (1~3C)알킬 치환제를 가질 수 있음))이고,
화학식 If의 라디칼에서, Jf는 산소, 황 또는 NRfa(Rfa는 수소 또는 (1~3C)알킬임)이고; Lf는 1 위치가 원자단 Jf를 갖는 탄소에 결합된 2가 탄화수소기이고, 2가 원자단 Lf는 트리메틸렌, 시스-프로페닐렌, 테트라메틸렌, 시스-부테닐렌, 시스-부트-3-에닐렌, 시스,시스-부타디에닐렌, 펜타메틸렌 및 시스-펜테닐렌으로 이루어진 군에서 선택되고, 2가 원자단 Lf는 그 자체로 1 또는 2개의 메틸 치환체를 가질 수 있으며,
화학식 Ig의 라디칼에서, Zg는 할로, (3~6C)시클로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, (1~4C)알콕시, (1~5C)알카노일옥시, 아로일, 헤테로아로일, 옥소, 이미노(이 때, 이미노는 (1~6C)알킬, (3~6C)시클로알킬, (1~5C)알카노일옥시 또는 아로일 치환체를 가질 수 있음), 히드록시이미노(히드록시이미노는 산소에 페닐 치환체 또는 (1~4C)알킬을 가질 수 있음), NRgaRgb의 아미노기, NRgcRgd의 아미노기, C(=NRgg)NRgeRgf의 아미디노기 및 CON(ORgh)Rgi의 카르바모일기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 가질 수 있는 (1~8C)알킬 또는 (3~8C)시클로알킬이되, 단, 히드록시 및 옥소 치환체가 함께 카르복시기를 형성하는 임의의 라디칼은 제외되며, NRgaRgb의 아미노기는 탄소 원자 0 내지 7개를 포함하며, Rga및 Rgb는 각각 수소, (1~5C)알킬 또는 (3~6C)시클로알킬이고, 라디칼 NRgaRgb는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 이것의 S-옥사이드) 또는 피페라지닐(이 때, 피페라지닐은 4 위치에서 (1~3C)알킬 치환제를 가질 수 있음)이고, Rgc는 수소 또는 (1~3C)알킬이고, Rgd는 (1~5C)알카노일, 아로일 또는 헤테로아로일이거나 또는 Rgd는 C(=Jg)NRgeRgf기(Jg는 산소, 황, NRgg또는 CHRgj임)이고, 아미노기 NRgeRgf는 탄소 원자 0 내지 7개를 포함하고, Rge및 Rgf는 각각 수소, (1~5C)알킬 또는 (3~6C)시클로알킬이거나, 또는 라디칼 NRgeRgf는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 이것의 S-옥사이드) 또는 피페라지닐(이 때, 피페라지닐은 4 위치에서 (1~3C)알킬 치환제를 가질 수 있음)이거나, 또는 Rge는 수소 또는 (1~4C)알킬이고, Rgf는 Rgg와 함께 에틸렌기 또는 트리메틸렌기를 형성하고; Rgg는 수소 또는 (1~4C)알킬이거나 또는 Rgf와 함께 에틸렌기 또는 트리메틸렌기를 형성함)이고, Rgj는 시아노, 니트로 또는 SO2Rgk(이 때, Rgk는 (1~4C)알킬 또는 페닐임)이고, Rgh및 Rgi는 각각 (1~3C)알킬이며, Zg의 치환체이거나 또는 Zg의 치환체에 의해 형성된 시클릭기는 추가의 치환체로서 탄소에 하나 이상의 (1~3C)알킬기를 가질 수 있으며; Zg기의 일부인 임의의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 할로, (1~4C)알킬, (1~4C)알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 니트로 치환체를 가질 수 있고,
화학식 Ih의 라디칼에서, Gh는 단일 결합, 이중 결합 또는 2가 탄화수소 라디칼이고; Jh는 Gh가 이중 결합인 경우에 단일 결합에 의해 고리에 결합된 라디칼이거나, 또는 그 외의 경우에는 이중 결합에 의해 결합된 라디칼이며; Mh는 헤테로원자, 치환된 헤테로원자 또는 단일 결합이고; Lh는 1 위치가 Mh에 결합된 탄화수소 라디칼이며)
Gh, Jh, Mh및 Lh는,
(a) Gh는 단일 결합이고, Jh는 옥소 또는 티옥소이며, Mh는 옥시, 티오 또는 NRha이고, Lh는 Lha이거나,
(b) Gh는 단일 결합이고, Jh는 NRhb이며, Mh는 NRha이고, Lh는 Lha이거나,
(c) Gh는 이중 결합이고, Jh는 ORha, SRha또는 NRhcRhd이며, Mh는 질소이고, Lh는 Lha이거나,
(d) Gh는 1 또는 2개의 메틸 치환체를 갖는 메틸렌이고, Jh는 옥소, 티옥소 또는 NRhe이며, Mh는 옥시, 티오, 설피닐, 설포닐 또는 NRha이고, Lh는 Lhb이거나,
(e) Gh는 단일 결합이고, Jh는 옥소, 티옥소 또는 NRhe이며, Mh는 질소이고, Lh는 Lhc이거나,
(f) Gh는 메틴이고, (1~3C)알킬 치환체를 가질 수 있으며, Jh는 옥소, 티옥소 또는 NRhe이며, Mh는 질소이고, Lh는 Lhd이거나,
(g) Gh는 시스-비닐렌이고, 1 또는 2개의 메틸 치환체를 가질 수 있으며, Jh는 옥소, 티옥소 또는 NRhe이며, Mh는 질소이고, Lh는 Lhe이거나,
(h) Gh는 단일 결합이고, Jh는 옥소 또는 티옥소이며, Mh는 단일 결합이고, Lh는 Lhf이며, 이 때
Rha는 수소 또는 (1~3C)알킬이고; Rhb는 수소, (1~3C)알킬, 시아노, (1~3C)알킬설포닐 또는 니트로이며; Rhc및 Rhd는 각각 수소 또는 (1~3C)알킬이고, 라디칼 NRhcRhd는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 이것의 S-옥사이드) 또는 피페라지닐(이 때, 피페라지닐은 4 위치에서 (1~3C)알킬 치환제를 가질 수 있음)이며; Rhe는 수소 또는 (1~3C)알킬이고; Lha는 에틸렌, 시스-비닐렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이며, 라디칼 Lha는 그 자체로 1 또는 2개의 메틸 치환체를 가질 수 있고; Lhb는 에틸렌 또는 트리메틸렌이고, 라디칼 Lhb는 그 자체로 1 또는 2개의 메틸 치환체를 가질 수 있으며 ; Lhc는 프로프-2-엔-1-일리덴-3-일이고, 라디칼 Lhc는 그 자체로 1 또는 2개의 메틸 치환체를 가질 수 있고; Lhd는 시스-비닐렌이고, 라디칼 Lhd는 그 자체로 1 또는 2개의 메틸 치환체를 가질 수 있으며; Lhe는 메틴이고, 라디칼 Lhe는 그 자체로 (1~3C)알킬 치환체를 가질 수 있으며; Lhf는 4-옥사부탄-1,4-디일이며,
화학식 Ij의 라디칼에서, Xj는 (1~6C)알킬, -CH2ORja, -CH2SRja, -CH2S(O)Rjg, -CH2S(O)2Rjg, -CORja, -COORja, -C(=Jja)NRjbRjc, -C(Rja)(ORjd)(ORje), -CH2N(Rja)C(=Jja)Rjf, -CH2N(Rja)COORjg또는 -CH2N(Rja)C(=Jja)NRjbRjc이고, Bj는 직접 결합이며, Lj는 1 위치가 Bj에 결합된 탄화수소 쇄이고, Lj는 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 시스-1-부테닐렌 및 시스,시스-부타디에닐렌에서 선택되거나; 또는 Bj는 N(Rjh)이고, Lj는 에틸렌, 트리메틸렌 및 시스-비닐렌에서 선택된 탄화수소 쇄이거나; 또는 Bj는 N이고, Lj는 1 위치가 Bj에 결합된 탄화수소 쇄이고, Lj는 시스,시스-프로프-2-엔-1-일리딘-3-일이며; Jj와 Jja는 각각 산소 또는 황이고; Rja, Rjf및 Rjh는 각각 수소 또는 (1~6C)알킬이며; Rjb및 Rjc는 각각 수소 또는 (1~6C)알킬이고; 라디칼 NRjbRjc는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 이것의 S-옥사이드) 또는 피페라지닐(이 때, 피페라지닐은 4 위치에서 (1~3C)알킬 치환체를 가질 수 있음)이고; Rjd및 Rje는 각각 (1~3C)알킬이거나 또는 함께 에틸렌 및 트리메틸렌에서 선택된 2가 탄화수소 쇄를 형성하며; Rjg는 (1~6C)알킬이며,
화학식 Ik의 라디칼에서, Zk는 E1, E2, E3및 E4가 2가 4원 쇄(-E1=E2-E3=E4)를 형성하는 하기 화학식 II로 표시되는 질소 결합된 라디칼이고,
상기 식에서, E1, E2, E3및 E4는 각각 메틴이거나; 또는 E1, E2, E3및 E4중 1 또는 2개는 질소이고, 나머지 E1, E2, E3및 E4는 메틴이며; 또 E1, E2, E3및 E4중 하나 이상은 할로, (1~3C)알킬, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬티오, (1~3C)알킬설피닐 또는 (1~3C)알킬설포닐 치환체를 가질 수 있는 메틴이고; 라디칼 Fk, Gk및 Ik(Xk)는,
(a) Gk는 직접 결합이고, Ik(Xk)는 =C(Zk)-를 갖는 라디칼이며, FK는 -CH= 및 -N=에서 선택된 라디칼이거나,
(b) Gk는 직접 결합이고, Ik(Xk)는 -C(=Jk)-를 갖는 라디칼이며, FK는 -N(Rkf)-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-N(Rkf) 및 -CH=N-에서 선택된 라디칼이거나,
(c) Gk는 -CH2-를 갖는 라디칼이고, Ik(Xk)는 -C(=Jk)-를 갖는 라디칼이며, FK는 -CH2- 및 -N(Rkf)-에서 선택된 라디칼이거나,
(d) Gk는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 및 -N=CH-에서 선택되고, Ik(Xk)는 -C(=Jk)-를 갖는 라디칼이며, FK는 직접 결합이며, 이 때
Jk는 산소 또는 황이고; Zk는 -ORka, -SRka, -CORka, -COORka, -C(=Jka)NRkbRkc또는 -C(Rka)(ORkd)(ORke)이며; Jka는 산소 또는 황이고; Rka및 Rkf는 각각 수소 또는 (1~6C)알킬이며; Rkb및 Rkc는 각각 수소 또는 (1~6C)알킬이고; 라디칼 NRkbRkc는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 이것의 S-옥사이드) 또는 피페라지닐(이 때, 피페라지닐은 4 위치에서 (1~3C)알킬 치환체를 가질 수 있음)이고; Rkd및 Rke는 각각 (1~3C)알킬이거나 또는 Rkd및 Rke는 함께 에틸렌 및 트리메틸렌을 형성하고; Zk는 프탈이미도, 숙신이미도, 말레이미도, 글루타르이미도, 3-옥사글루타르이미도, 3-티아글루타르이미도 및 3-아자글루타르이미도에서 선택된 이미도 라디칼이고, 이미도 라디칼은 하나 이상의 (1~3C)알킬 치환체를 가질 수 있으며, 또한 프탈이미도의 방향족 부분은 하나 이상의 할로, 히드록시 또는 (1~3C)알콕시 치환체를 가질 수 있으며,
화학식 Im의 라디칼에서, Rma및 Rmb는 각각 수소, (1~3C)알킬, (3~6C)시클로알킬, 페닐, 벤질 및 페네로틸로 이루어진 군에서 선택되고; Rmc는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 이것의 S-옥사이드) 또는 피페라지닐(이 때, 피페라지닐은 4 위치에서 (1~3C)알킬 치환체를 가질 수 있음)이거나; 또는 Rmc는 -NRmdRme이고, Rmd및 Rme는 각각 수소, (1~3C)알킬, 페닐, 벤질 및 페네틸에서 선택되고,
라디칼 Q1에서, Ar은 하나 이상의 고리가 방향족인 9 내지 10개의 고리 원자를 가진 오르토 축합된 바이시클릭 탄소환 라디칼 또는 페닐 라디칼이고, 이 때 라디칼 Ar은 치환되지 않거나 또는 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, (1~4C)알킬, (1~4C)알콕시, 메틸렌디옥시, 히드록시, 메르캅토, -S(O)nRxa, (1~5C)알카노일, (1~5C)알카노일옥시, 니트로, NRxbRxc, NRxdRxe, C(=NRxf)NRxgRxh, CONRxbRxc및 COORxj에서 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있으며, 이 때, n은 0, 1 또는 2의 정수이고; Rxa는 (1~6C)알킬, (3~6C)시클로알킬 또는 페닐(페닐은 할로, 트리프루오로메틸, (1~3C)알킬 또는 (1~3C)알콕시 치환체를 가질 수 있음)이며; 라디칼 NRxbRxc는 탄소 원자 0 내지 7개를 포함하고, Rxb및 Rxc는 각각 수소, (1~5C)알킬 또는 (3~6C)시클로알킬이고, 라디칼 NRxbRxc는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 이것의 S-옥사이드) 또는 피페라지닐(이 때, 피페라지닐은 4 위치에서 (1~3C)알킬 치환체를 가질 수 있음)이고; Rxd는 수소 또는 (1~4C)알킬이며 Rxe는 (1~5C)알카노일, 벤조일; 또는 원자단 C(=Jx)NRxgRxh이고, Jx는 산소, 황, NRxf또는 CHRxi이며; Rxf는 수소 또는 (1~5C)알킬이거나 또는 Rxg와 함께 에틸렌 또는 트리메틸렌 디라디칼을 형성하고, 라디칼 NRxgRxh는 탄소 원자 0 내지 7개를 포함하고, Rxg및 Rxh는 각각 수소, (1~5C)알킬 또는 (3~6C)시클로알킬이거나, 또는 라디칼 NRxgRxh는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 이것의 S-옥사이드) 또는 피페라지닐(이 때, 피페라지닐은 4 위치에서 (1~3C)알킬 치환체를 가질 수 있음)이거나; 또는 Rxg는 Rxf와 함께 에틸렌 또는 트리메틸렌 디라디칼을 형성하고, Rxh는 수소 또는 (1~5C)알킬이고; Rxi는 시아노, 니트로, (1~5C)알킬설포닐 또는 페닐설포닐이며; Rxj는 수소, (1~5C)알킬 또는 벤질이고; Het는 탄소와 1 내지 4개의 헤테로원자(산소, 황 및 질소에서 선택됨)로 이루어진 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 단일환 방향족 고리의 고리 탄소를 통해 결합된 라디칼(또는 이의 안정한 N-옥사이드) 또는 프로페닐렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 벤즈-디라디칼을 축합시킴으로써 유도된 오르토 축합된 바이시클릭 헤테로사이클이고, 라디칼 Het는 치환되지 않거나 또는 상기 Ar에서 정의한 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 원자가 치환될 수 있고, (1~3C)알킬에 의해 질소 원자가 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 서브 화합물은 다음과 같이 정의된 화학식 I의 화합물, Q1의 피페리디노 질소의 N-옥사이드, 이의 약학적 허용염 또는 이의 4차 암모늄염(이 때, Q1의 피페리디노 질소는 4가 공유결합 암모늄 질소이고, 질소의 제4 라디칼 R1은 (1~4C)알킬 또는 벤질이고, 결합된 반대 이온 A은 약학적 허용 음이온임)이다.
Q1은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ij 및 Ik의 라디칼에서 선택되고, Q4는 -OC(=O)NR3R4, -N(R6)C(=O)OR2, -N(R6)C(=O)NR3R4, -N(R6)C(=O)SR5및 -SC(=O)NR3R4에서 선택된 라디칼이며,
R2및 R5는 각각 (1~6C)알킬, (3~7C)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(1~3C)알킬 또는 헤테로아릴(1~3C)알킬이고, 이 때 임의의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 각각 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬, 시아노, -NR7R8, C(=O)NR9R10, -S(=O)NR11R12, -S(=O)2NR11R12및 메틸렌디옥시에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있으며, 또 임의의 아릴에틸기, 아릴프로필기, 헤테로아릴에틸기 또는 헤테로아릴프로필기는 옥소 및 =NOR13에서 선택된 기에 의해 아릴기 또는 헤테로아릴기의 적소에 임의로 치환될 수 있고,
m은 1 또는 2이다.
본 발명의 바람직한 다른 서브 화합물은 다음과 같이 정의된 화학식 I의 화합물, Q1의 피페리디노 질소의 N-옥사이드, 이의 약학적 허용염 또는 이의 4차 암모늄염(이 때, Q1의 피페리디노 질소는 4가 공유결합 암모늄 질소이고, 질소의 제4 라디칼 R1은 (1~4C)알킬 또는 벤질이고, 결합된 반대 이온 A은 약학적 허용 음이온임)이다.
Q1은 4-아세트아미도-4-페닐피페리디노, 4-(2-메틸설피닐페닐)피페리디노, 4-(2-옥소피페리디노)피페리디노 또는 4-(2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)피페리디노이고,
Q2는 원자단 B 또는 CH2B이고, 이 때 B는 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬 및 메틸렌디옥시에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질수 있는 페닐이거나; 또는 B는 할로 치환체를 가질수 있는 티에닐, 이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐 또는 나프틸이거나; 또는 B는 비페닐일이거나; 또는 B는 1 위치에서 벤질 치환체를 가질 수 있는 탄소 결합된 인돌릴이며,
Q3는 수소이고,
Q4는 -OC(=O)NR3R4, -N(R6)C(=O)0R2, -N(R6)C(=O)NR3R4, -N(R6)C(=O)SR5및 -SC(=O)NR3R4이다(이 때,
R2및 R5는 각각 (1~6C)알킬, (3~7C)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(1~3C)알킬 또는 헤테로아릴(1~3C)알킬이고, 임의의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 각각 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬, 시아노, -NR7R8, C(=O)NR9R10, -S(=O)NR11R12, -S(=O)2NR11R12및 메틸렌디옥시에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고,
R3및 R4는 각각 수소, (1~6C)알킬, (3~7C)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(1~3C)알킬, 헤테로아릴(1~3C)알킬 또는 화학식 XV의 라디칼이고, 이 때 화학식 XV의 아릴기 또는 헤테로아릴기 또는 라디칼은 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬, 시아노, -NR7R8, C(=O)NR9R10, -S(=O)NR11R12, -S(=O)2NR11R12및 메틸렌디옥시에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있으며,
-NR3R4는 함께 피롤리디닐, 피페리디노, 1,2,3,6-테트라히드로-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴에서 선택된 시클릭 아미노 라디칼을 나타내고, 상기 시클릭 아미노 라디칼은 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬, 시아노, -NR7R8, -C(=O)NR9R10, -S(=O)NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 페닐, 아세트아미도메틸 및 메틸렌디옥시에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있고,
E는 -O-이며,
m은 1 또는 2이고,
R6~R12및 R14는 각각 수소 및 (1~3C)알킬에서 선택됨).
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 치환 탄소 원자를 포함하고, 이 화합물은 광학 활성체, 라세미체 및/또는 부분 입체이성질체로 유리될 수 있다. 화합물은 다형태를 나타낼 수 있다. 본 발명은 임의의 라세미체, 광학 활성체, 부분 입체이성질체, 다형체, 입체이성질체 또는 이의 혼합물을 포괄하며, 이들은 NK1 및 NK2 길항 특성을 나타내며, 광학 활성체의 제법(예, 라세미체를 분해함으로써 제조하거나 또는 광학 활성 출발 물질을 합성함으로써 제조함)은 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있고, NK1 및 NK2 길항 특성을 표준 시험을 통해 어떻게 측정하는지는 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있으며, 이는 본 명세서에서 기술하고 있다. 화학식 I에서 *로 표시된 중심에서 (S)-배위 구조를 나타내는 에난티오머를 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 포함하는 것을 화학식 I의 화합물로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서, R1, R2등은 일반적 라디칼을 의미하고, 다른 의미는 없다. "(1~3C)알킬" 및 "(1~6C)알킬"은 직쇄 알킬 라디칼 및 분지쇄 알킬 라디칼을 총칭하지만, 개별적인 알킬 라디칼, 예컨대 "프로필"은 직쇄("노말") 라디칼만을 의미하며, "이소프로필"과 같은 분지쇄 라디칼은 구체적으로 지칭하였다. 다른 원자단들, 예를 들면 알콕시, 알카노일 등에도 유사한 개념이 적용된다. 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 아릴은 9 내지 10개의 고리 원자를 갖는 오르토 축합 바이시클릭 탄소환 라디칼 또는 페닐 라디칼을 나타내며, 이 때 하나 이상의 고리는 방향족이다. 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자와 탄소로 이루어진 5개의 고리 원자 또는 탄소와 1 또는 2개의 질소를 포함하는 6개의 고리 원자를 포함하는 단일환 방향족 고리의 고리 탄소를 통해 결합된 라디칼 및 이들로부터 유도된 약 8 내지 10개 원자의 오르토 축합된 바이시클릭 복소환의 라디칼, 특히 벤즈 유도체 또는 프로페닐렌을 축합시킴으로서 유도된 화합물, 테트라메틸렌 디라디칼의 트리메틸렌, 및 안정한 이의 N-옥사이드를 포함한다.
라디칼, 치환체 및 범위에 대하여 하기에서 기술한 구체적인 예들은 예시만을 목적으로하며, 이들은 다른 정의 또는 라디칼과 치환체에 대하여 정의된 범위에 속하는 다른 정의를 배제하지 않는다.
구체적으로 Ar은 치환되지 않은 페닐이거나 또는 클로로, 메틸, 메톡시, 히드록시 또는 메틸설피닐 치환체를 가질 수 있는 페닐이다. 구체적으로 Het는 푸릴, 티에닐, 2-이미다졸릴, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이 때 고리는 치환되지 않거나 또는 클로로, 메틸, 메톡시, 히드록시, 메틸설피닐, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐 치환체를 가질 수 있다. 아릴에 대한 특정 예는 페닐이다. 헤테로아릴의 특정 예로는 푸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 인돌릴 또는 피리미디닐이 있다. 할로에 대한 특정 예는 클로로 또는 브로모이다. (1~3C)알킬에 대한 특정 예로는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이 있고; (1~4C)알킬의 특정 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이 있으며; (1~5C)알킬의 특정 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 또는 이소펜틸이 있고; (1~6C)알킬의 특정 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실이 있으며; (1~8C)알킬의 특정 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-프로필부틸 또는 옥틸이 있다. (3~6C)시클로알킬의 특정 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이 있고, (3~7C)시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 있으며, (3~8C)시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이 있다. (3~6C)알케닐의 구체적인 예로는 알릴, 2-부테닐 또는 3-메틸-2-부테닐이 있다. (1~4C)알카노일의 구체적인 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 이소부티릴이 있고, (1~5C)알카노일의 구체적인 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴 또는 피발로일이 있다.
Ar의 더욱 구체적인 예로는 치환되지 않은 페닐이거나 또는 메톡시, 히드록시 또는 메틸설피닐 치환체를 가질 수 있는 페닐이 있다. 더욱 구체적으로 Het는 고리가 치환되지 않거나 또는 메톡시, 히드록시 또는 메틸설피닐 치환체를 가질 수 있는 피리딜 또는 피리미디닐이다. 헤테로아릴의 더욱 구체적인 예는 피리딜이고, 할로는 클로로이다. (1~3C)알킬의 더욱 구체적인 예는 메틸이고; (1~4C)알킬의 더욱 구체적인 예는 메틸 또는 에틸이며; (1~5C)알킬의 더욱 구체적인 예는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고; (1~6C)알킬의 더욱 구체적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이며; (1~8C)알킬의 더욱 구체적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-에틸프로필 또는 1-프로필부틸이다. (3~6C)시클로알킬의 구체적인 예는 시클로프로필 또는 시클로펜틸이고, (3~7C)시클로알킬의 예는 시클로프로필 또는 시클로펜틸이며, (3~8C)시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. (3~6C)알케닐의 더욱 구체적인 예는 알릴이다. (1~4C)알카노일의 더욱 구체적인 예는 포르밀 또는 아세틸이고, (1~5C)알카노일의 더욱 구체적인 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 이소부티릴이다.
Q1은 구체적으로 4-히드록시-4-페닐피페리디노, 4-아세트아미도-4-페닐피페리디노, 4-(2-메틸설피닐페닐)피페리디노, 4-(2-옥소피페리디노)피페리디노 또는 4-(2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)피페리디노이고, Q2는 구체적으로 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐이며, Q3는 수소이고, Q4는 N-벤질카르바모일옥시, N-[(S)-α-메틸벤질]카르바모일옥시, 3-메틸-3-(2-메톡시벤질)우레이도, 페네틸카르보닐옥시, 3-인단-1-일우레이도, 2-메톡시페네틸카르보닐아미노 및 2-메톡시벤질옥시카르보닐아미노이다.
Q1은 더욱 구체적으로 4-아세트아미도-4-페닐피페리디노이다.
Q4는 더욱 구체적으로 N-벤질카르바모일옥시, N-[(S)-α-메틸벤질]카르바모일옥시 및 3-메틸-3-(2-메톡시벤질)우레이도이다.
Q2는 구체적으로 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐이다.
E는 구체적으로 -O-이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q1이 화학식 Ia, Ib, Ic, Ie, If, Ig, Ih, Ij, Ik 및 Im의 라디칼에서 선택된 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q1이 화학식 Ia, Ic, Ie, If, Ig, Ih, Ij, Ik 및 Im의 라디칼에서 선택된 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q1이 화학식 Ia, Ib, Ic, Ie, If, Ig, Ih, Ij 및 Ik의 라디칼에서 선택된 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q1이 화학식 Ie, If, Ig, Ih, Ij, Ik 및 Im의 라디칼에서 선택된 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q1이 화학식 Ie, If, Ig, Ih, Ij 및 Ik의 라디칼에서 선택된 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q1이 화학식 Ia의 라디칼인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q1이 화학식 Ib의 라디칼인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q1이 화학식 Ic의 라디칼인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q1이 화학식 Id의 라디칼인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q1이 화학식 Ie의 라디칼인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q1이 화학식 If의 라디칼인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q1이 화학식 Ig의 라디칼인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q1이 화학식 Ih의 라디칼인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q1이 화학식 Ij의 라디칼인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q1이 화학식 Ik의 라디칼인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q1이 화학식 Im의 라디칼인 화합물이다.
화합물의 특정 예는 Q1이 화학식 Ib의 라디칼(Zb는 이치환된 메틸렌기 Rbb(CH2)p-C-Rbc임)인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q4가 -OC(=O)NR3R4인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q4가 -N(R6)C(=O)0R2인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q4가 -N(R6)C(=O)0R3R4인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q4가 -N(R6)C(=O)SR5인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q4가 -SC(=O)NR3R4인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q4가 -N(R6)C(=O)R15인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 Q4가 -OC(=O)R16인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 R2, R3, R4및 R5가 각각 (1~6C)알킬 및 (3~7C)시클로알킬에서 선택된 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 R2, R3, R4및 R5가 각각 아릴, 헤테로아릴, 아릴(1~3C)알킬 또는 헤테로아릴(1~3C)알킬에서 선택된 화합물이고, 이 때 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬, 시아노, -NR7R8, C(=O)NR9R10, -S(=O)NR11R12, -S(=O)2NR11R12및 메틸렌디옥시에서 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물의 더욱 구체적인 예는 Q1이 화학식 Ie, If, Ig, Ih, Ij, Ik 및 Im의 라디칼에서 선택된 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 더욱 구체적인 예는 Q1이 화학식 Ie, If, Ig, Ih, Ij 및 Ik의 라디칼에서 선택된 화학식 III의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 더욱 구체적인 예는 Q4가 -OC(=O)NR3R4인 화학식 III의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 더욱 구체적인 예는 Q4가 -N(R6)C(=O)0R2인 화학식 III의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 더욱 구체적인 예는 Q4가 -N(R6)C(=O)0R3R4인 화학식 III의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 더욱 구체적인 예는 Q4가 -N(R6)C(=O)SR5인 화학식 III의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 더욱 구체적인 예는 Q4가 -SC(=O)NR3R4인 화학식 III의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 더욱 구체적인 예는 Q4가 -N(R6)C(=O)R15인 화학식 III의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 더욱 구체적인 예는 Q4가 -OC(=O)R16인 화학식 III의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 약학적 허용염으로는 염산, 황산, 인산, 메탄설폰산 또는 파라-톨루엔설폰산과 같은 생리학적 허용 음이온을 제공하는 강한 무기산 또는 강한 유기산으로 제조된 화합물을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물은 구조적으로 유사한 복소환 화합물을 제조하는 화학 분야에서 알려진 제법에 의해 제조할 수 있다. 전술한 바와 같이 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법은 본 발명의 다른 특징을 이루며, 이 방법은 하기에서 예시하였고, 라디칼 전체는 특별한 언급이 없는 한 전술한 바와 같은 정의를 갖는다.
(a) Q4가 산소 결합된 라디칼 -OC(=O)NR3R4인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 VII로 표시되는 알콜을 표준 조건하에서 화학식 OCNR3R4의 적당한 이소시아네이트와 반응시킨다. 이 반응은 예를 들면 실시예 1에서 기재된 조건과 유사한 조건을 사용하여 용이하게 수행할 수 있다.
(b) 화학식 Q1H의 아민을 환원성 알킬화 반응에 의해 하기 화학식 XIV로 표시되는 알데히드로 알킬화시키는 방법. 알킬화 반응은 산촉매화된 이미늄염이 형성돤 다음, 적당한 환원제, 예컨대 알콜계 용매 중의 나트륨 시아노보로하이드라이드로 환원시키는 동일계에서 용이하게 수행할 수 있다.
(c) 화학식 I의 산 부가염의 경우에, 유기 염기 형태의 상응하는 화학식 I의 화합물을 산으로 처리한다. 상기 염은 적당한 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 벤젠 또는 톨루엔 중에서 용이하게 형성될 수 있다.
(d) Q1의 피페리디노 질소의 N-옥사이드의 경우, 화학식 I의 상응하는 화합물의 피페리디노 질소를 통상의 방법, 예컨대 메탄올 중의 과산화수소, 과아세트산, 불활성 용매(예, 디클로로메탄) 중의 3-클로로퍼옥시벤조산 또는 아세톤 중의 디옥시란을 사용하여 산화시킨다.
(e) Q1의 피페리디노 질소의 4차 암모늄염의 경우, 화학식 I의 상응하는 화합물의 피페리디노 질소를 화학식 R1Z(이 때, Z는 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 토실, 브로실, 메실 또는 트리플리기임)의 알킬화제로 알킬화시킨다.
(f) 설피닐기를 갖는 화학식 I의 화합물의 경우, 설피드기를 갖는 화학식 I의 상응하는 화합물의 황을 통상의 방법을 사용하여 산화시킨다.
(g) 설포닐기를 갖는 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 I의 상응하는 화합물의 설피드기 또는 설피닐기를 통상의 방법을 사용하여 산화시킨다.
(h) 방향족 히드록시기를 갖는 화학식 I의 화합물의 경우, 방향족 알콕시기를 갖는 화학식 I의 상응하는 화합물의 에테르를 통상의 방법을 사용하여 분열시킨다.
(i) Q4가 산소 결합된 라디칼 -OC(=O)R16인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 VII의 알콜을 표준 조건하에서 화학식 ClC(=O)R16의 적당한 산 클로라이드 또는 균등한 활성화 산 유도체와 반응시킨다. 이 반응은 실시예 41에 기재한 조건과 유사한 조건을 사용하여 용이하게 수행할 수 있다.
(j) Q4가 산소 결합된 라디칼 -NC(=O)R15인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 IX로 표시되는 아민을 표준 조건하에서 화학식 ClC(=O)R15의 적당한 산 클로라이드 또는 균등한 활성화 산 유도체와 반응시킨다.
전술한 방법 모두 또는 일부에서 임의로 보호기를 사용하는 것이 요망되며, 보호기는 차후에 최종 화합물이 형성될 때 제거할 수 있다.
전술한 방법을 실시한 이후에, 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염이 필요할 경우에 화학식 I의 화합물을 생리학적 허용 반대이온을 제공하는 산과 반응시키거나 또는 다른 통용되는 방법에 의해 상기 약학적 허용염을 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물에서 각종 치환체 중 어떤 것은 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나 또는 본 발명의 방법에 포함되는 전술한 공정을 실시하기 전 또는 직후에 통상의 작용기를 개질시킴으로써 생성될 수 있다. 이들 공정에 사용되는 시약 및 반응 조건은 화학 분야에서 잘 알려져 있다.
전술한 제조 공정에 필요한 출발 물질이 시판되지 않는 경우에는, 유기 화학 표준 기술, 구조적으로 유사한 화합물의 공지된 합성법과 유사한 기술 및 전술한 공정 또는 본 실시예에 기술된 공정과 유사한 기술에서 선택된 공정에 의해 제조할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자가 잘 알고 있는 바와 같이, 출발 물질의 제조 공정에 다양한 경로를 이용할 수 있고, 본 발명의 출발 물질 및 생성물을 유도하는 경로는 합성법 및 라디칼 존재를 고려하여 변경할 수 있다. 이들의 제조하기 위한 출발 물질, 중간체 및 전구물질은 본 발명의 또 다른 특징을 이룬다. 화학식 VII, IX 또는 XIV의 중간체(이 때, 라디칼 Q1, Q2, Q3및 Q4등은 전술한 정의, 특정예 또는 보다 구체적인 예 중에서 선택됨)는 본 발명의 화합물을 제조하는데 특히 유용하다.
화학식 VII의 알콜은 하기 반응식 I에 도시한 화학식 Q1H·HCl의 염산염으로부터 제조할 수 있다.
수용성 포름알데히드로 처리한 다음, 아세트산 무수물로 처리하여 화학식 IV의 일시적 헤미 아미날(hemi-aminal) 중간체를 얻었고, 이 화합물은 화학식 V의 케톤으로 직접 처리하여 화학식 VI의 케톤을 얻었다. 케톤 VI는 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시킴으로써 소정 알콜을 얻었다.
하기 화학식 IX로 표시되는 아민은 하기 반응식 II에 도시한 화학식 VI의 케톤으로부터 제조할 수 있다.
화학식 IX
상기 케톤을 화학식 VIII의 이미드로 전환시킨 다음, 표준 조건을 사용하여 이미드, 예를 들면, 디이미드로 환원시켜 화학식 IX의 소정 아민을 얻었다. 상기 반응식 II에서 도시한 바와 같이, 화학식 IX의 아민은 표준 조건을 사용하여, 예를 들면 트리페닐포스핀과 디에틸 아조디카르복실레이트로 처리함으로써 화학식 VII의 알콜로부터 직접 제조할 수 있다. 화학식 IX의 아민은 반응식 II에서 도시한 바와 같이 화학식 X의 프탈이미도 화합물을 통해 화학식 VII의 알콜로부터 제조할 수 있다. 알콜 작용성을 적당한 이탈기로 전환시킨 다음, 프탈이미도 친핵 원자로 치환시킴으로써 화학식 X의 화합물을 얻었고, 이 화합물은 표준 조건을 사용하여 화학식 IX의 아민으로 전환시킬 수 있다.
Q4가 질소 결합된 라디칼인 화학식 XIV의 알데히드는 하기 반응식 III에 따라 제조할 수 있다.
화학식 XI의 산은 표준 조건, 예를 들면 100℃에서 톨루엔 중의 트리에틸아민과 디페닐포스포릴 아지드로 처리함으로써 화학식 XII의 이소시아네이트로 전환시킬 수 있다. 이소시아네이트는 표준 조건을 사용하여 화학식 -OR2, -SR5또는 -NH(R3)(R4)의 친핵 원자로 처리함으로써 하기 화학식 XIII로 표시되는 알켄으로 전환시킬 수 있다. 이 알켄을 산화 분열시킴으로써 화학식 XIV의 알데히드를 얻을 수 있고, 이 때 Q4는 질소 결합된 라디칼이다. 산화 분열은 표준 조건, 예를 들면 테트라히드로푸란과 물 중의 사산화오스뮴 및 과요오드화나트륨으로 처리함으로써 용이하게 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용염(이하, "화합물"로 총칭함)의 이용성은 전술한 문헌에서 개시된 것과 이하에서 기술하는 내용을 비롯하여 표준 시험법 및 임상 연구를 통해 입증하고자 한다.
SP 수용체 결합 분석법(시험 A)
NK1 수용체에서 SP의 결합을 길항시키는 본 발명 화합물의 성능은 마우스 적백혈병(MEL) 세포로 형질 발현된 인체 NK1 수용체를 사용하는 분석법을 이용하여 입증할 수 있다. 인체 NK1 수용체를 [비. 홉킨스 등의 "Isolation and characterization of the human lung NK1 receptor cDNA" Biochem. Biophys. Res. Comm., 1991, 180, 1110~1117]에 개시된 바와 같이 유리시키고, 특성을 규명하였고, NK1 수용체는 하기 시험 B에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 마우스 적백혈병(MEL) 세포로 형질 발현시켰다.
뉴로키닌 A(NKA) 수용체 결합 분석법(시험 B)
NK2 수용체에서 NKA의 결합을 길항시키는 본 발명 화합물의 성능은 [아하로니, 디. 등의 "Isolation and Phamacological Characterization of a Hampster Neurokinin A Receptor cDNA" Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9~19]에 개시된 바와 같이 마우스 적백혈병(MEL) 세포로 형질 발현된 인체 NK2 수용체를 사용하는 분석법을 이용하여 입증할 수 있다. 이 분석의 초기에, 표준 화합물 L-659,877에 대하여 측정한 IC50값은 MEL 막에 대한3H-NKA 결합에 대하여 30 nM으로 확인되었다.
NK1 수용체 및 NK2 수용체에서 결합에 대한 화합물의 선택성은 표준 분석법, 예를 들면 NK3 수용체에 대해 선택성이 있는 조직 제조에서 NKB의 삼중수소화 유도체를 사용하는 방법에 의해 다른 수용체에서 이들의 결합을 측정함으로써 나타낼 수 있다. 일반적으로, 시험한 본 발명의 화합물은 시험 A 및 시험 B에서 결합 활성이 Ki1mM 이하로 통상 측정되는 통계적인 의미를 가짐이 입증되었다. 예를 들면, 실시예 1의 화합물은 시험 A에서 Ki가 163 나노몰이었고, 시험 B에서는 Ki가 6.81 나노몰이었다.
토끼의 폐동맥: NK1 생체외 작용 분석법(시험 C)
폐 조직에서 Ac-[Arg6, Sar9, Met(O2)11]기질 P(6-11),ASMSP 작용 물질의 작용을 길항시키는 본 발명 화합물의 성능은 다음과 같이 입증되었다.
수컷 뉴질랜드 흰토끼의 귀 정맥으로 60 mg/kg 넴부탈(Nembutal)(50 mg/ml)을 정맥 주사함으로써 토끼를 안락사시켰다. 정맥으로 넴부탈을 투여하기 전에 항혈전 목적으로 헤파린(1000 유닛/ml) 0.0025 ml/kg을 투여하였다. 흉강을 늑골 케이지의 상부로부터 흉골까지 개방하고, 심장, 폐 및 호흡관의 일부를 제거하였다. 폐동맥을 나머지 조직으로부터 떼어내고, 반으로 절제하여 한쌍으로 제공하였다. 이 단편을 스텐레스강 등자 사이에 매달아서, 어떠한 내피도 제거되지 않도록 하였고, 다음과 같은 조성(ml)을 갖는 생리적 염용액이 담긴 수 자켓(water-jacket)(37.0℃) 조직 처리욕에 넣었다. NaCl, 118.0; KCl, 4.7; CaCl2, 1.8; MgCl2, 0.54; NaH2PO4, 1.0; NaHCO3, 25.0; 글루코오스, 11.0; 인도메타신, 0.005(시클로옥시게나제를 억제함) 및 dl-프로프라놀올, 0.001(β 수용체를 블록화함); 95% O2~ 5% CO2로 지속적인 기체 공급. 반응은 Grass FT-03 변환기를 통해 그래스 폴리그래프상에 계측된다.
조직 각각에 적용된 초기 응력은 2 g이었고, 응력은 평형 시간 1.0 시간 낸내 유지시켰다. 조직을 15분 간격으로 생리적 염용액으로 수세하였다. 30분 및 45분 수세후, 처리제 Thiorphan(E.C.3.4.24.11을 블록화함) 1 x 10-6M, (S)-N-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-[4-(2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드(NK2 수용체를 블록화함) 3 x 10-8M 및 규정 농도의 피시험 화합물을 첨가하였다. 1.0 시간의 평형 시간 말기에, 페닐레프린 히드로클로라이드 3 x 10-6M을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 1.0 시간의 말기에, ASMSP에 대한 투여량 이완 곡선을 얻었다. 각각의 조직을 개별적으로 처리하였고, 2회 연속 투여에 대하여 더 이상의 이완이 없을 때 종료로 간주하였다. 조직이 완성되었을 때, 파파베린 1 x 10-3M을 첨가하여 최대 이완을 얻었다.
억제율은 시험된 화합물이 총 이완(파파베린의 총 이완을 100%로 사용하여 계산함)을 통계적 의미(p<0.05)로 감소시킬 때 측정하였다. 화합물의 효능은 하기의 표준 수학식 1을 사용하여 시험한 각각의 농도에 대한 겉보기 해리 상수(KB)를 계산함으로써 측정하였다.
KB= [길항 물질]/(복용율-1)
상기 식에서, 복용율은 안티로그[(작용 물질 - log 몰 EC50화합물 없음)-(-log 몰 EC50화합물 있음)]이다. KB값은 음수 로그로 전환될 수 있고, -log 몰 KB(즉, pKB)로 나타낼 수 있다. 상기 수학식에서, 작용 물질에 대한 완전 농도-응답 곡선은 한쌍의 폐동맥 고리를 사용하여 시험한 화합물의 존재 및 부재하에서 수득하였다. 작용 물질의 효능은 각 곡선에서 이들 자체의 최대 이완의 50%에서 측정하였다. EC50값은 음수 로그로 전환되었고, -log 몰 EC50으로 나타내었다.
NK2 생체외 작용 분석법(시험 D)
폐 조직에서 작용 물질 [β-ala8]NKA(4~10), BANK의 작용을 길항시키는 본 발명 화합물의 성능은 다음과 같이 입증하였다.
수컷 뉴질랜드 흰토끼의 귀 정맥으로 60 mg/kg 넴부탈(50 mg/ml)을 정맥 주사함으로써 토끼를 안락사시켰다. 정맥에 넴부탈을 투여하기 전에 혈전 형성을 방지할 목적으로 헤파린(1000 유닛/ml) 0.0025 ml/kg을 투여하였다. 흉강은 늑골 케이지의 상부로부터 흉골까지 개방하고, 심장에 작은 절개를 만들어서 왼쪽과 오른쪽 폐동맥을 폴리에틸렌 관(각각 PE260 및 PE190)으로 캐뉼라시켰다. 폐동맥을 나머지 조직으로부터 유리시키고, 내피를 제거하기 위하여 인접 표면에 대하여 마찰시키고, 반으로 절제하여 한쌍으로 만들었다. 이 단편을 스텐레스강 등자 사이에 매달아서, 어떠한 내피도 제거되지 않도록 하였고, 다음과 같은 조성(ml)을 갖는 생리적 염용액이 담긴 수 자켓(37.0℃) 조직 처리욕에 넣었다. NaCl, 118.0; KCl, 4.7; CaCl2, 1.8; MgCl2, 0.54; NaH2PO4, 1.0; NaHCO3, 25.0; 글루코오스, 11.0; 인도메타신, 0.005(시클로옥시게나제를 억제함) 및 95% O2~ 5% CO2로 지속적인 기체 공급. 응답은 Grass FT-03 변환기를 통해 그래스 폴리그래프상에 계측된다.
조직 각각에 적용된 초기 응력은 2 g이었고, 응력은 45분의 평형 시간 전반에 걸쳐 유지시켰다. 조직은 생리적 염용액으로 15분 간격으로 수세하였다. 45분의 평형 시간후, 조직의 생존력을 시험하기 위하여 60분간 3 x 10-2M KCl을 제공하였다. 이어서, 상기 조직을 30분간 수세하였다. 이어서, 피시험 화합물의 농축물을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 30분의 평형 시간 말기에, BANK에 대한 누적 투여량 응답 곡선을 얻었다. 각각의 조직을 개별적으로 처리하였고, 2회 연속 투여에 대하여 더 이상의 수축이 없을 때 종료로 간주하였다. 조직이 완성되었을 때, BaCl23 x 10-2M을 첨가하여 최대 수축을 얻었다.
억제율은 시험된 화합물이 총 수축(BaCl2의 총 수축을 100%로 사용하여 계산함)을 통계적 의미(p<0.05)로 감소시킬 때 측정하였다. 화합물의 효능은 하기의 표준 수학식 2를 사용하여 시험한 각각의 농도에 대한 겉보기 해리 상수(KB)를 계산함으로써 측정하였다.
KB= [길항 물질]/(복용율-1)
상기 식에서, 복용율은 안티로그[(작용 물질 - log 몰 EC50화합물 없음)-(-log 몰 EC50화합물 있음)]이다. KB값은 음수 로그로 전환될 수 있고, -log 몰 KB(즉, pKB)로 나타내었다. 상기 수학식에서, 작용 물질에 대한 완전 농도-응답 곡선은 한쌍의 폐동맥 고리를 사용하여 시험한 화합물의 존재 및 부재하에서 수득하였다. 작용 물질의 효능은 각 곡선에서 이들 자체의 최대 이완의 50%에서 측정하였다. EC50값은 음수 로그로 전환되었고, -log 몰 EC50으로 나타내었다.
NK1 수용체 및 NK2 수용체 생체내 작용 분석법(시험 E)
NK1 수용체 및/또는 NK2 수용체의 길항 물질로서 화합물의 활성은 문헌[버크너 등, "Differential Blockade by Tachykinin NK1 and NK2 Receptor Antagonists of Bronchoconstriction Induced by Direct-Acting Agonists and the Indirect-Acting Mimetics Capsaicin, Serotonin and 2-Methyl-Serotonin in the Anesthetized Guinea Pig." J. Pharm. Exp. Ther., 1993, Vol 267(3), pp1168~1175]에 기재된 바와 같이 실험용 동물의 생체내 실험을 통해 입증할 수 있다. 이 분석은 다음과 같이 실시하였다.
화합물은 인도메타신(10 mg/kg, 20분), 프로프라놀올(0.5 mg/kg, 15분) 및 티오르판(10 mg/kg, 10분)을 정맥내 투여에 의해 미리 마취시킨 기니아 피그에서 시험하였다. 길항 물질 또는 부형제를 30분 및 120분에 정맥내 투여 및 경구 투여한 다음, 작용 물질의 농도를 각각 증가시켰다. 이 연구에 사용된 작용 물질은 ASMSP(Ac-[Arg6, Sar9, Met(O2)11]-SP(6-11))과 BANK(β-ala-8 NKA4-10)이었다. 정맥내 투여된 ASMSP는 NK1 수용체에 대하여 선택성이 있으며, BANK는 NK2 수용체에 대하여 선택성이 있다. 최대 응답은 0 컨덕턴스(GL, 1/RP)로 정의된다. ED50값은 (기준선의 50% 까지 GL이 감소하는 작용 물질의 투여량) 계산하였고, 음수 로그(-logED50)로 전환시켰다. 데이터는 평균 ±SEM으로 나타내었고, 통계적 차이는 ANOVA/Tukey-Kramer와 스튜던츠 t-시험을 사용하여 통계적으로 중요하다고 고려되는 p<0.05로 측정하였다.
임상 연구
본 발명의 화합물의 효능을 입증하기 위한 임상 연구는 표준 방법을 사용하여 실시할 수 있다. 예를 들면, 천식 또는 천식 유사 질환의 징후를 치료 또는 예방하는 화합물의 성능은 차가운 공기 또는 알레르겐을 흡입하는 방법 및 통계 분석의 표준 방법에 의해 분석한 FEV1(1초의 강제 호기 부피)와 FVC(강제 폐활량)와 같은 표준 폐 측정치를 평가함으로써 입증할 수 있다.
전술한 시험들과 화합물 활성의 관계는 천식에 대한 것으로 제한되는 것이 아니라, 이들 실험은 SP와 NKA 모두에 전반적인 길항 작용의 증거를 제공한다.
SP와 NKA는 류마티스성 관절염, 알쯔하이머 질병, 부종, 알레르기성 비염, 염증 동통, 위장 운동과잉증, 불안증, 구토증, 헌팅톤 질병, 정신병, 고혈압, 편두통, 방광 운동과잉 및 유티카리아를 비롯한 수많은 질병의 병상과 관련이 있다. 따라서, 본 발명의 한 특징은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 SP 또는 NKA와 관련이 있고, 이들의 작용을 길항시킬 필요가 있는 인간 또는 기타 포유류의 질병을 치료하는데 사용하는 것이다.
천식은 만성 감염증과 기도의 과민반응으로 규명된다. NK1 수용체는 감염증과 기도의 점액 과잉분비를 매개하는 것으로 알려져 왔고, NK2 수용체는 기관지 평활근의 톤을 조절하는 것과 관련이 있다고 알려져 왔다. 따라서, NK1 수용체 및 NK2 수용체에서 SP와 NKA의 작용을 길항시킬 수 있는 약제는 천식의 증상인 만성 감염증과 기도 과민반응 모두를 감소시킬 수 있다. NK1 및 NK2에 대한 혼합 친화력을 갖는 길항 물질이 수용체 선택성 길항 물질보다 치료학적으로 우월하다고 제안된 바 있다. [씨.엠. 매기 "Tachykinin Receptors and Airway Pathophysiology" EUR. Respir. J., 1993, 6, 735~742 at 739]. 또한, NK1 길항 물질과 NK2 길항 물질을 동시에 사용함으로써 기관지 수축에 대한 상승 효과을 얻을 수 있음이 문헌[디.엠. 폴론 등, "NK1 and NK2 Receptors Mediated Tachykinin and Resiniferatoxin-induced Bronchospasm in Guinea Pigs" American Review of Respiratory Disease, 1993, 148, 915~921]에 개시된 바 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 특징은 천식 치료를 요하는 인간 또는 기타 포유류를 치료하는데 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 사용하는 것이다.
SP와 NKA의 작용에 기인한 효과의 범위 때문에, 이들의 작용을 차단하는 화합물 또한 타키키닌군의 다른 신경전달물질의 생리학적 작용을 평가하기 위한 수단으로서 유용할 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 또 다른 특징은 SP 또는 NKA와 관련된 질병을 치료하기 위한 신규의 치료제를 개발하거나 또는 이들을 진단하기 위한 분석법을 개발하는데 사용하기 위한 새로운 질병 모델 또는 분석법의 표준화 및 개발용 약리학적 표준으로서 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 사용하는 것이다.
본 발명의 화합물을 질병의 치료에 사용할 때, 상기 화합물은 적당한 약학 조성물로서 투여되는 것이 일반적이며, 상기 약학 조성물은 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 및 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하고, 상기 조성물은 선택된 특정 투여 경로에 맞게 바뀔 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 또 다른 특징을 이룬다. 약학 조성물은 종래의 방법과 부형제 및 결합제를 사용하여 얻을 수 있고, 다양한 투여 제형 중 하나의 형태를 지닐 수 있다. 투여 제형에는 경구 투여용의 정제, 캡슐, 용액 또는 현탁액; 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입용 멸균 용액 또는 멸균 현탁액; 흡기에 의한 투여용 에어로졸 용액 또는 현탁액과 분무 용액 또는 현탁액; 락토스와 같은 약학적 허용 고형 희석제와 함께 사용되는 취입 투여용 산제가 있다.
화학식 I의 화합물이 250 mg 이하(통상 5~100 mg)로 담긴 경구용 정제 또는 캡슐은 용이하게 사용될 수 있다. 흡기 투여용의 화학식 I의 화합물은 일일 투여량 5 내지 100 mg으로 사람에게 1회 또는 2 내지 4회 분할하여 투여할 수 있다. 유사하게, 화학식 I의 화합물을 10% w/w 이하(통상 0.05 내지 5% w/w) 포함하는 정맥내 또는 근육액 주사용 또는 주입용 멸균 용액 또는 현탁액을 용이하게 사용할 수 있다.
투여하고자 하는 화학식 I의 화합물의 투여량은 치료하는 환자의 연령, 몸집의 크기, 증상의 정도와 투여 경로를 고려하여 당해 기술 분야에서 잘 알려진 원칙에 따라 달리할 필요가 있다. 그러나, 일반적으로 화학식 I의 화합물은 투여량 0.01 내지 25 mg/kg(통상 0.1 내지 5 mg/kg)이 수용되도록 온혈 동물(예, 인간)에 투여한다. 또한, 등가량의 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염을 사용할 수 있다.
하기에서는 특별한 언급이 없는한, 본 발명을 하기의 비제한적인 실시예에 따라 설명하고자 한다.
(i) 온도는 섭씨(℃)이고, 작업은 실온 또는 주위 온도(즉, 18~25℃)에서 실시하였다.
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘하에서 건조시켰다. 용매의 증발은 감압하에서(600~4000 파스칼; 4.5~30 mmHg) 처리욕 온도 60℃ 정도에서 회전 증발기를 사용하여 실시하였다.
(iii) 크로마토그래피는 실리카겔의 플래쉬 크로마토그래피이다. 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 플레이트상에서 실시하였다.
(iv) 일반적으로, 반응 진행은 TLC에 따르고, 반응 시간은 단지 예시를 위해 제시하였다.
(v) 융점은 보정하지 않았고, (dec)는 분해를 의미한다. 제시한 융점은 기재된 바와 같이 제조한 물질에 대하여 수득한 것이다. 다형태는 제조 중에 융점이 다른 물질을 유리함으로써 생긴 결과이다.
(vi) 최종 생성물은 만족스런 양성자 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼을 나타내었다.
(vii) 수율은 단지 예시 목적으로 제시한 것이며, 세심한 공정 전개에 의해 수득할 필요는 없다. 보다 많은 물질이 필요한 경우에는 제법을 반복하였다.
(viii) 제시한 NMR 데이터는 주요한 특징적 양성자에 대한 델타값의 형태(내부 표준으로 테트라메틸실란(TMS)에 대한 상대적 ppm)로 용매로 중수소처리된 클로로포름(CDCl3)을 사용하여 300 MHz에서 측정하였다. 시그널 형태에 대해서는 통상의 약어를 사용하였다. AB 스펙트럼에서 직접 관찰된 이동을 기록하였다. 커플링 상수(J)는 Hz로 나타내었다. Ar은 방향족 양성자를 나타낸다.
(ix) 화학 기호들은 이들의 통상적인 의미를 갖는다. SI 단위와 기호를 사용하였다.
(x) 감압은 절대 압력(Pa)으로 나타내었다. 승압은 게이지 압력(바아)으로 나타내었다.
(xi) 용매비는 부피:부피(v/v)로 나타내었다.
(xii) 질량 스펙트럼(MS)은 대기압 화학 이온화실(APCI)을 구비한 자동화 시스템을 사용하여 작동시켰다. 프로브에 넣은 메탄올 이동상은 공기식으로 전환되어 에어로졸이 되고, 프로브 첨단에서 기상으로 급속 가열된다. 프로브에서 유래한 고온 기체는 통상 3 kV로 유지시킨 코로나 방전 핀이 내장된 고온량의 공급원에 들어간다. 메탄올 분자는 코로나 방전물에서 나온 이온과 급속 반응하여 안정한 반응시약 이온을 생성한다. 이동상으로 도입된 분석 분자는 대기압에서 반응시약 이온과 반응하여 통상 양자화(양이온)되거나 또는 탈양자화(음이온)된다. 이온화의 별법으로 a) 메탄 반응시약 기체와 직접 노출 프로브를 사용하는 탈착 화학 이온화, b) 전자 충격법(EI) 또는 c) 급속 원자 충격법(FAB)을 사용할 수 있다. 일반적으로, 모 질량이 관찰되는 스펙트럼만을 기록하였다.
실시예 1
N-벤질-3-(4-아세트아미도-4-페닐피페리디노)-1-(3,4-디클로로페닐)프로필 카르바메이트
벤질이소시아네이트(25 uL)을 테트라히드로푸란(1.0 mL) 중의 하기 b에서 얻은 알콜(75 mg)에 첨가하였다. 2 시간 후, 추가분의 벤질이소시아네이트(5 마이크로리터)를 상기 혼합물에 첨가하고 1 시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 용출제로 메탄올:디클로로메탄(5:95)을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 백색 포옴의 표제 화합물(63 mg)을 얻었다. MS(APCI) m+H=554. C30H33N3O3Cl2·0.25H2O의 분석: 이론치: C, 64.46; H, 6.04; N, 7.52; 실측치: C, 64.24; H, 5.99; N, 7.52.
중간체 알콜은 다음과 같이 제조하였다.
a. 3-(4-아세트아미도-4-페닐피페리디노)-1-(3,4-디클로로페닐)프로파논 염산염. 염산(1.32 mL, 6.25N)을 4-아세트아미도-4-페닐 피페리딘(1.73 g)에 첨가하였다. 포르말린(0.525 mL)을 첨가하고, 산출된 용액을 밤새 교반하였다. 아세트산 무수물(3.4 mL)을 첨가하고, 용액을 75분간 환류 가열시켰다. 3,4-디클로로아세토페논을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류 고형물을 아세톤에 현탁시키고, 여과에 의해 수집한 다음, 아세톤으로 헹구고, 진공에서 건조시켜 염산염으로 케톤(2.52 g)을 얻었다. 이 물질을 하기 b에서 추가의 정제 공정 없이 직접 사용하였다.
b. 3-(4-아세트아미도-4-페닐피페리디노)-1-(3,4-디클로로페닐)-1-프로판올. 상기 a에서 얻은 케톤(530 mg)을 에탄올(4 mL)에 현탁시켰다. 동량의 테트라히드로푸란을 첨가한 다음 수소화붕소나트륨(100 mg)을 첨가하였다. 4 시간 후, 물을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 에테르상을 (포화 염수로) 수세하고, (무수 황산나트륨에서) 건조시키고, 여과 및 증발시켜 오일을 얻었다. 용출제로 디클로로메탄:메탄올(20:1)을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 백색 포옴의 알콜(0.31 g)을 얻었다.
실시예 2
N-((S)-a-메틸벤질)-3-(4-아세트아미도-4-페닐피페리디노)-1-(3,4-디클로로페닐)프로필 카르바메이트
실시예 1에서 사용된 벤질이소시아네이트 대신 (S)-(-)-a-메틸벤질 이소시아네이트를 사용한 점을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m+H=568.
실시예 3
N-(2-메톡시벤질)-N-메틸-N'-[1-(S)-(3,4-디클로로페닐)-3-(4-(2-(S)-메틸설피닐페닐)피페리디노)프로필] 우레아
하기 b에서 얻은 알데히드(0.250 g)를 테트라히드로푸란(1.0 mL)에 용해시켰다. 4-(2-(S)-메틸-설피닐페닐)피페리딘(0.169 g)을 첨가한 다음 아세트산(0.055 g)을 첨가하였다. 메탄올(8 mL)을 첨가한 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.051 g)을 첨가하였다. 4 시간 후, 이 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)와 NaHCO3포화 수용액(20 mL)에서 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염수(20 mL)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 증발시켰다. 이 잔류물을 용출제로 디클로로메탄:메탄올(95:5)을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물의 표제 화합물(0.175 g)을 얻었다. MS(APCI): m+H=602. C31H37N3O3S·0.5H2O의 분석: 이론치: C, 60.88; H,6.26; N, 6.87; 실측치: C, 61.05; H, 6.27; N, 7.14.
중간체 N-(2-메톡시벤질)-N-메틸-N'-[1-(S)-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소프로필]우레아는 다음과 같이 제조하였다.
a. N-(2-메톡시벤질)-N-메틸-N'-[1-(S)-(3,4-디클로로페닐)-3-부테닐]우레아. 2-(S)-(3,4-디클로로-페닐)-4-펜테노산(1.22 g)은 질소하에서 톨루엔(60 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.51 g)을 첨가한 다음 디페닐포스포릴 아지드(1.38 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16 시간 가열하였고, 실온으로 냉각시킨 다음, N-메틸-2-메톡시벤질아민(1.00 g)을 첨가하였다. 2 시간 후, 반응물을 HCl(50 mL, 1N)과 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시켰다. 유기상을 분리하고, NaHCO3포화 수용액(25 mL)과 염수(25 mL)로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 용출제로 헥산:에틸 아세테이트(4:1)을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일의 우레아(1.40 g)를 얻었다. MS(APCI): m+H=393.
b. N-(2-메톡시벤질)-N-메틸-N'-[1-(S)-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소프로필]우레아. 상기 a에서 얻은 물질(1.39 g)을 테트라히드로푸란(30 mL)과 물(10 mL)에 용해시켰다. 사산화오스뮴(0.01 g)을 첨가하였다. 과요오드화나트륨(1.63 g)을 10분에 걸쳐 분할 첨가하였다. 3 시간 후, 반응물을 물(20 mL)과 NaHCO3포화 수용액(20 mL)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 수세하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플루리실 프러그를 통해 여과함으로써 정제하여 무색 오일의 알데히드(0.75 g)를 얻었다. MS(APCI): m+H=395.
중간체 4-(2-(S)-메틸설피닐페닐)피페리딘은 국제 특허 출원 공개 번호 제WO95/16682호의 실시예 68, a 및 b에 따라 제조하였다. 설폭사이드 중심의 순수 배위 구조는 (S)였다.
실시예 4 및 5
실시예 3에서 사용된 4-(2-메틸설피닐페닐)피페리딘 대신 필요한 피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 유사한 방법을 사용하여 Q2가 3,4-디클로로페닐이고, Q3은 수소이며, Q4는 3-(2-메톡시벤질)-3-메틸우레이도이고, Q1은 제시한 정의를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하였다. 실시예 4 및 5의 화합물들은 화학식 I에서 *로 표시한 중심에서 (S) 에난티오머로 제조하였다.
실시예 4.Q1= 4-아세트아미도-4-페닐피페리디노; MS(APCI): m+H=597. C32H38Cl2N4O3·0.4H2O의 분석: 이론치: C, 63.55; H,6.47; N, 9.26; 실측치: C, 63.64; H, 6.47; N, 9.22.
실시예 5.Q1= 4-(2-(옥소퍼히드로피리미디닐)-피페리디노; MS(APCI): m+H=562. C28H37Cl2N5O3·0.4H2O의 분석: 이론치: C, 59.03; H,6.69; N, 12.29; 실측치: C, 59.01; H, 6.61; N, 12.26.
실시예 6 내지 13
실시예 3에서 사용된 4-(2-메틸설피닐페닐)피페리딘 대신 필요한 피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 유사한 방법을 사용하여 Q2는 3,4-디클로로페닐이고, Q3은 수소이며, Q4는 3-인단-1-일우레이도이고, Q1은 제시한 정의를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하였다. 이들 화합물들은 화학식 I에서 *로 표시한 중심에서 (S) 에난티오머로 제조하였다.
실시예 6.Q1= 4-히드록시-4-페닐피페리디노; MS(APCI): m+H=538.
실시예 7.Q1= 4-카르바모일-4-피페리디노피페리디노; MS(APCI): m+H=572.
실시예 8.Q1= 4-(2-옥소피페리디노)-4-(N-메틸카르바모일)피페리디노; MS(APCI): m+H=600.
실시예 9.Q1= 4-(2-옥소피페리디노)피페리디노; MS(APCI): m+H=543.
실시예 10.Q1= 4-(2-(S)-메틸설피닐페닐)피페리디노; MS(APCI): m+H=584.
실시예 11.Q1= 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)피페리디노; MS(APCI): m+H=578.
실시예 12.Q1= 4-아세트아미도-4-페닐피페리디노; MS(APCI): m+H=579.
실시예 13.Q1= 4-(4-메틸설피닐페닐)피페리디노; MS(APCI): m+H=584.
실시예 6 내지 13을 제조하기 위하여 사용된 중간체 (S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-인단-1-일우레이도)프로파날은 실시예 3의 a에서 N-메틸-2-메톡시벤질아민을 1-아미노인단으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 3의 a 및 b에서 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS(APCI): m+H=377.
실시예 14 내지 20
실시예 3에서 사용된 4-(2-메틸설피닐페닐)피페리딘 대신 필요한 피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 유사한 방법을 사용하여 Q2는 3,4-디클로로페닐이고, Q3은 수소이며, Q4는 3-(2-메톡시벤질)-3-메틸우레이도이고, Q1은 제시한 정의를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하였다. 이들 화합물들은 화학식 I에서 *로 표시한 중심에서 (S) 에난티오머로 제조하였다.
실시예 14.Q1= 4-카르바모일-4-(디메틸아미노)피페리디노; MS(APCI): m+H=550.
실시예 15.Q1= 4-카르바모일-4-피페리디노피페리디노; MS(APCI): m+H=590.
실시예 16.Q1= 4-(2-옥소피페리디노)-4-(N-메틸카르바모일)피페리디노; MS(APCI): m+H=618.
실시예 17.Q1= 4-(2-옥소피페리디노)피페리디노; MS(APCI): m+H=561.
실시예 18.Q1= 4-(4-메틸설피닐페닐)피페리디노; MS(APCI): m+H=602.
실시예 19.Q1= 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)피페리디노; MS(APCI): m+H=596.
실시예 20.Q1= 4-히드록시-4-페닐피페리디노; MS(APCI): m+H=556.
실시예 21 내지 30
실시예 3에서 사용된 4-(2-메틸설피닐페닐)피페리딘 대신 필요한 피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 유사한 방법을 사용하여 Q2는 3,4-디클로로페닐이고, Q3은 수소이며, Q4는 2-메톡시페네틸카르보닐아미노이고, Q1은 제시한 정의를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하였다. 이들 화합물들은 화학식 I에서 *로 표시한 중심에서 (S) 에난티오머로 제조하였다.
실시예 21.Q1= 4-히드록시-4-페닐피페리디노; MS(APCI): m+H=541.
실시예 22.Q1= 4-카르바모일-4-(디메틸아미노)피페리디노; MS(APCI): m+H=535.
실시예 23.Q1= 4-카르바모일-4-피페리디노피페리디노; MS(APCI): m+H=575.
실시예 24.Q1= 4-(2-옥소피페리디노)-4-(N-메틸카르바모일)피페리디노; MS(APCI): m+H=603.
실시예 25.Q1= 4-(2-옥소피페리디노)피페리디노; MS(APCI): m+H=546.
실시예 26.Q1= 4-(4-메틸설피닐페닐)피페리디노; MS(APCI): m+H=587.
실시예 27.Q1= 4-(2-(S)-메틸설피닐페닐)피페리디노; MS(APCI): m+H=587.
실시예 28.Q1= 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)피페리디노; MS(APCI): m+H=581.
실시예 29.Q1= 4-(2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)피페리디노; MS(APCI): m+H=547.
실시예 30.Q1= 4-아세트아미도-4-페닐피페리디노; MS(APCI): m+H=582.
실시예 21 내지 30을 제조하기 위하여 사용된 중간체 (S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메톡시페네틸카르보닐아미노)프로파날은 다음과 같이 제조하였다.
a. (S)-4-(3,4-디클로로페닐)-4-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-부텐. (S)-2-(3,4-디클로로-페닐)-4-펜테노산(5.00 g)은 질소하에서 2-메틸-2-프로판올(75 mL)에 용해시켰다. 디페닐포스포릴 아지드(5.61 g)를 첨가한 다음 트리에틸아민(2.06 g)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간, 80℃에서 48 시간 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, HCl 수용액(100 mL, 1N), NaHCO3포화 수용액(100 mL) 및 염수(100 mL)로 수세하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과 및 증발시켜 무색 오일의 t-부틸 카르바메이트(4.12 g)를 얻었다. MS(APCI): m+H=316.
b. (S)-4-(3,4-디클로로페닐)-4-(2-메톡시페네틸카르보닐아미노)-1-부텐. 상기 a에서 얻은 물질을 디클로로메탄(25 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(20 mL)을 적가하였다. 30분 후, 혼합물을 증발시켰다. 산출된 붉은색 오일을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 질소하의 0℃에서 3-(2-메톡시페닐)프로피오닐 클로라이드의 디클로로메탄(50 mL) 용액에 첨가하였고, 트리에틸아민(3.00 g)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 에테르(150 mL)로 희석하고, HCl 수용액(100 mL, 1N), NaHCO3포화 수용액(100 mL) 및 염수(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트(4:1)로 용출되는 크로마토그래피로 정제하여 아미드(3.26 g)를 얻었다. MS(APCI): m+H=378.
c. (S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메톡시페네틸카르보닐아미노)프로파날. 상기 b에서 얻은 물질(3.00 g)을 테트라히드로푸란(75 mL)과 물(10 mL)에 용해시켰다. 사산화오스뮴(0.02 g)을 첨가하였다. 과요오드화나트륨(3.54 g)을 20분에 걸쳐 분할 첨가하였다. 3 시간 후, 반응물을 물(100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaHCO3포화 수용액 및 염수로 수세하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트(2:1)로 용출되는 크로마토그래피로 정제하여 알데히드(2.10 g)를 얻었다. MS(APCI): m+H=380.
실시예 31 내지 40
실시예 3에서 사용된 4-(2-메틸설피닐페닐)피페리딘 대신 필요한 피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 유사한 방법을 사용하여 Q2는 3,4-디클로로페닐이고, Q3은 수소이며, Q4는 2-메톡시벤질옥시카르보닐아미노이고, Q1은 제시한 정의를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하였다. 이들 화합물들은 화학식 I에서 *로 표시한 중심에서 (S) 에난티오머로 제조하였다.
실시예 31.Q1= 4-히드록시-4-페닐피페리디노; MS(APCI): m+H=543.
실시예 32.Q1= 4-카르바모일-4-(디메틸아미노)피페리디노; MS(APCI): m+H=537.
실시예 33.Q1= 4-카르바모일-4-피페리디노피페리디노; MS(APCI): m+H=577.
실시예 34.Q1= 4-(2-옥소피페리디노)-4-(N-메틸카르바모일)피페리디노; MS(APCI): m+H=605.
실시예 35.Q1= 4-(2-옥소피페리디노)피페리디노; MS(APCI): m+H=548.
실시예 36.Q1= 4-(4-메틸설피닐페닐)피페리디노; MS(APCI): m+H=589.
실시예 37.Q1= 4-(2-(S)-메틸설피닐페닐)피페리디노; MS(APCI): m+H=589.
실시예 38.Q1= 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)피페리디노; MS(APCI): m+H=583.
실시예 39.Q1= 4-(2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)피페리디노; MS(APCI): m+H=549.
실시예 40.Q1= 4-아세트아미도-4-페닐피페리디노; MS(APCI): m+H=584.
실시예 31 내지 40을 제조하기 위하여 사용된 중간체 (S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메톡시벤질옥시카르보닐아미노)프로파날은 다음과 같이 제조하였다.
a. (S)-4-(3,4-디클로로페닐)-4-(2-메톡시벤질옥시카르보닐아미노)-1-부텐. 2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-펜테노산(1.22 g)은 질소하에서 톨루엔(100 mL)에 용해시켰다. 디페닐포스포릴 아지드(5.61 g)를 첨가한 다음 트리에틸아민(2.06 g)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 유지시킨 다음, 60℃에서 1 시간, 80℃에서 2 시간 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 2-메톡시벤질 알콜(5.63 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 72 시간 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물(100 mL)과 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시켰다. 유기상을 분리하고, 수용성 상을 추가분의 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 HCl 수용액(100 mL, 1N), NaHCO3포화 수용액(100 mL) 및 염수(100 mL)로 수세하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 에테르-헥산으로 재결정함으로써 정제하여 백색 고형물의 카르바메이트(6.15 g)를 얻었다. MS(APCI): m+H=380.
b. (S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메톡시벤질옥시카르보닐아미노)프로파날. 상기 a에서 얻은 물질(6.05 g)을 테트라히드로푸란(75 mL)과 물(25 mL)에 용해시켰다. 사산화오스뮴(0.04 g)을 첨가하였다. 과요오드화나트륨(7.15 g)을 20분에 걸쳐 분할 첨가하였다. 3 시간 후, 반응물을 물(100 mL)로 희석하고, 에테르(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaHCO3포화 수용액(150 mL)과 염수(150 mL)로 수세하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플루리실 프러그를 통해 여과함으로써 정제하여 포옴형 고형물의 알데히드(5.22 g)를 얻었다. MS(APCI): m+H=382.
실시예 41
3-(4-아세트아미도-4-페닐피페리디노)-1-(3,4-디클로로페닐)프로필 3-페닐프로피오네이트
3-페닐프로피오닐클로라이드(21 mg)와 트리에틸아민(13 mg)을 질소하에서 디클로로메탄(3 mL) 중의 실시예 1의 b에서 얻은 알콜(50 mg)에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, NaHCO3포화 수용액(10 mL)과 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시켰다. 유기상을 분리하고, 염수(5 mL)로 수세하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과 및 증발시켰다. 얻은 황색 오일은 디클로로메탄(5 mL) 용액을 실온에서 무수 염화수소(0.2 mL x 1N, 에테르 중)으로 처리함으로써 이의 염산염으로 전환시켰다. 에테르로 분쇄시킴으로써 정제된 고형물을 증발시켜 백색 고형물의 표제 화합물(40 mg)을 얻었다. MS(APCI): m+H=553.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, Q1의 피페리디노 질소의 N-옥사이드, 이의 약학적 허용염 또는 이의 4차 암모늄염(이 때, Q1의 피페리디노 질소는 4가 공유결합 암모늄 질소이고, 질소의 제4 라디칼 R1은 (1~4C)알킬 또는 벤질이고, 결합된 반대 이온 A는 약학적 허용 음이온이며, 단, 화학식 I의 화합물에 N-페닐-1-(2,4-디클로로페닐)-3-피페리디노프로필 카르바메이트, N-페닐-1-(4-메틸페닐)-3-피페리디노프로필 카르바메이트, N-(1-이소프로필-1-나프틸-3-피페리디노프로필)에틸 카르바메이트, N-페닐-1-페닐-3-피페리디노프로필 카르바메이트, N-페닐-1-페닐-3-피롤리디노프로필 카르바메이트, N-에틸-1-페닐-3-피레리디노프로필 카르바메이트 또는 N-페닐-1-(4-프로폭시페닐)-3-피페리디노프로필 카르바메이트는 제외됨).
    화학식 I
    상기 식에서, Q1은 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ij, Ik 및 Im으로 표시되는 라디칼 군에서 선택된 라디칼이고,
    Q2는 원자단 B 또는 CH2B이고, 이 때 B는 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬 및 메틸렌디옥시에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질수 있는 페닐이거나; 또는 B는 할로 치환체를 가질수 있는 티에닐, 이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐 또는 나프틸이거나; 또는 B는 비페닐릴이거나; 또는 B는 1 위치에서 벤질 치환체를 가질 수 있는 탄소 결합된 인돌릴이며,
    Q3는 수소 또는 (1~4C)알킬이고,
    Q4는 -OC(=O)NR3R4, -N(R6)C(=O)0R2, -N(R6)C(=O)NR3R4, -N(R6)C(=O)SR5, -SC(=O)NR3R4, -N(R6)C(=O)R15및 -OC(=O)R16이며,
    상기 Q4에 대한 정의에 있어서, R2및 R5는 각각 (1~6C)알킬, (3~7C)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(1~3C)알킬, 헤테로아릴(1~3C)알킬 또는 하기 화학식 XV로 표시되는 라디칼이고, 화학식 XV의 임의의 아릴기 또는 헤테로아릴기 또는 라디칼은 각각 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬, 시아노, -NR7R8, C(=O)NR9R10, -S(=O)NR11R12, -S(=O)2NR11R12및 메틸렌디옥시에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고, 또 임의의 아릴에틸기, 아릴프로필기, 헤테로아릴에틸기 또는 헤테로아릴프로필기는 옥소 및 =NOR13에서 선택된 기에 의해 아릴기 또는 헤테로아릴기의 적소에 임의로 치환될 수 있고,
    R3및 R4는 각각 수소, (1~6C)알킬, (3~7C)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(1~3C)알킬, 헤테로아릴(1~3C)알킬 및 화학식 XV의 라디칼이고, 이 때 화학식 XV의 아릴기 또는 헤테로아릴기 또는 라디칼은 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬, 시아노, -NR7R8, C(=O)NR9R10, -S(=O)NR11R12, -S(=O)2NR11R12및 메틸렌디옥시에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있으며, 또 임의의 아릴에틸기, 아릴프로필기, 헤테로아릴에틸기 또는 헤테로아릴프로필기는 옥소 및 =NOR13에서 선택된 기에 의해 아릴기 또는 헤테로아릴기의 적소에 임의로 치환될 수 있으며,
    -NR3R4는 함께 피롤리디닐, 피페리디노, 1,2,3,6-테트라히드로-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴에서 선택된 시클릭 아미노 라디칼을 나타내고, 상기 시클릭 아미노 라디칼은 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬, 시아노, -NR7R8, -C(=O)NR9R10, -S(=O)NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 페닐, 아세트아미도메틸 및 메틸렌디옥시에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있고,
    R15및 R16는 각각 (1~6C)알킬, (3~7C)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(1~3C)알킬, 헤테로아릴(1~3C)알킬 또는 화학식 XV의 라디칼이고, 이 때 화학식 XV의 아릴기 또는 헤테로아릴기 또는 라디칼은 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬, 시아노, -NR7R8, C(=O)NR9R10, -S(=O)NR11R12, -S(=O)2NR11R12및 메틸렌디옥시에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있으며,
    E는 -O-, -S-, -N(R14)-, -S(=O)- 및 -S(O)2-에서 선택되고,
    m은 1, 2, 또는 3이며,
    R6~R14는 각각 수소 및 (1~3C)알킬에서 선택되고;
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    화학식 Ic
    화학식 Id
    화학식 Ie
    화학식 If
    화학식 Ig
    화학식 Ih
    화학식 Ij
    화학식 Ik
    화학식 Im
    화학식 Ia의 라디칼에서,
    Za는 질소 또는 CRad원자단이고, 여기서 Rad는 수소이거나 또는 Rad는 Rac및 존재하는 탄소-탄소 결합과 함께 이중 결합을 형성하며, Raa는 Ar 또는 Het이고, Rab는 수소이며, Rac는 수소 또는 히드록시이거나 또는 Rac는 Rad및 존재하는 탄소-탄소 결합과 함께 이중 결합을 형성하거나, 또는 Rac는 Rad와 함께 디라디칼 -(CH2)j-(이 때 j는 1 내지 5의 정수임)를 형성하거나, 또는 Rab와 Rac는 함께 디라디칼 -(CH2)k-(이 때 k는 2 내지 6의 정수임)를 형성하거나, 또는 Rab와 Rac는 함께 옥소 또는 =N-O-(CH2)q-NRaeRaf의 디알킬아미노알킬옥시이미노(이 때, q는 2 또는 3임)이고, Rae와 Raf는 각각 수소 또는 (1~4C)알킬이며, 라디칼 NRaeRaf는 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노이고,
    화학식 Ib의 라디칼에서,
    Zb는 치환된 이미노기 RbaN 또는 RbaCH2N이고, 이 때 Rba는 (3~7C)시클로알킬, Ar 또는 Het이거나, 또는 Zb는 이치환된 메틸렌기 Rbb(CH2)p-C-Rbc이고, 이 때 Rbb는 Ar 또는 Het이고, p는 0 또는 1의 정수이며, Rbc는 수소, 히드록시, (1~4C)알콕시, (1~4C)알카노일옥시, COORbd(이 때, Rbd는 수소 또는 (1~3C)알킬임), 시아노, NRbeRbf또는 SRbg(이 때, Rbe및 Rbf는 각각 수소, (1~4C)알킬, (1~4C)히드록시알킬 또는 (1~4C)알카노일임)이고, 라디칼 NRbeRbf는 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노이고, Rbg는 수소 또는 (1~4C)알킬이거나, 또는 Rbc는 이것이 결합된 탄소 원자 및 피페리딘 고리 중의 인접한 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하며,
    화학식 Ic의 라디칼에서,
    Rca는 Ar 또는 Het이고; Zc는 옥소, 티오, 설피닐, 설포닐 또는 화학식 -NRcb-의 이미노이고, 이 때, Rcb는 (1~3C)알킬 또는 RccRcdN-(CH2)q-(이 때, q는 2 또는 3의 정수이고, Rcc및 Rcd는 각각 수소 또는 (1~3C)알킬이고, 라디칼 RccRcdN는 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노임)이고,
    화학식 Id의 라디칼에서,
    Rda는 1, 2 또는 3이며,
    화학식 Ie의 라디칼에서,
    Je는 산소, 황 또는 NRea(이 때 Rea는 수소 또는 (1~3C)알킬임)이고; Reb는 수소, 히드록시 치환체 및/또는 1 내지 3개의 플루오로 치환체를 가질 수 있는 (1~6)알킬, (3~6C)알케닐(이 때, 비닐 탄소는 질소에 결합되지 않음), 2-히드록시에틸, (3~7C)시클로알킬, Ar 또는 Het이며, Rec는 수소, 히드록시 치환체 및/또는 1 내지 3개의 플루오로 치환체를 가질 수 있는 (1~6)알킬, (3~6C)시클로알킬, (1~5C)알콕시(Je가 산소인 경우에만), (3~6C)시클로알콕시(Je가 산소인 경우에만) 또는 화학식 NRedRee의 아미노기(아미노기는 탄소 원자 수 0 내지 7개를 포함하고, Red및 Ree는 각각 수소, (1~5C)알킬 또는 (3~6C)시클로알킬이고, 라디칼 NRedRee는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 이것의 S-옥사이드) 또는 피페라지닐(이 때, 피페라지닐은 4 위치에서 (1~3C)알킬 치환제를 가질 수 있음))이고,
    화학식 If의 라디칼에서,
    Jf는 산소, 황 또는 NRfa(Rfa는 수소 또는 (1~3C)알킬임)이고, Lf는 1 위치가 원자단 Jf를 갖는 탄소에 결합된 2가 탄화수소기이고, 2가 원자단 Lf는 트리메틸렌, 시스-프로페닐렌, 테트라메틸렌, 시스-부테닐렌, 시스-부트-3-에닐렌, 시스,시스-부타디에닐렌, 펜타메틸렌 및 시스-펜테닐렌으로 이루어진 군에서 선택되고, 2가 원자단 Lf는 그 자체로 1 또는 2개의 메틸 치환체를 가질 수 있으며,
    화학식 Ig의 라디칼에서,
    Zg는 할로, (3~6C)시클로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, (1~4C)알콕시, (1~5C)알카노일옥시, 아로일, 헤테로아로일, 옥소, 이미노(이 때, 이미노는 (1~6C)알킬, (3~6C)시클로알킬, (1~5C)알카노일옥시 또는 아로일 치환체를 가질 수 있음), 히드록시이미노(히드록시이미노는 산소에 페닐 치환체 또는 (1~4C)알킬을 가질 수 있음), NRgaRgb의 아미노기, NRgcRgd의 아미노기, C(=NRgg)NRgeRgf의 아미디노기 및 CON(ORgh)Rgi의 카르바모일기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환체를 가질 수 있는 (1~8C)알킬 또는 (3~8C)시클로알킬이되, 단, 히드록시 및 옥소 치환체가 함께 카르복시기를 형성하는 임의의 라디칼은 제외되며, NRgaRgb의 아미노기는 탄소 원자 0 내지 7개를 포함하며, Rga및 Rgb는 각각 수소, (1~5C)알킬 또는 (3~6C)시클로알킬이고, 라디칼 NRgaRgb는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 이것의 S-옥사이드) 또는 피페라지닐(이 때, 피페라지닐은 4 위치에서 (1~3C)알킬 치환제를 가질 수 있음)이고, Rgc는 수소 또는 (1~3C)알킬이고, Rgd는 (1~5C)알카노일, 아로일 또는 헤테로아로일이거나 또는 Rgd는 C(=Jg)NRgeRgf기(Jg는 산소, 황, NRgg또는 CHRgj임)이고, 아미노기 NRgeRgf는 탄소 원자 0 내지 7개를 포함하고, Rge및 Rgf는 각각 수소, (1~5C)알킬 또는 (3~6C)시클로알킬이고, 라디칼 NRgeRgf는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 이것의 S-옥사이드) 또는 피페라지닐(이 때, 피페라지닐은 4 위치에서 (1~3C)알킬 치환제를 가질 수 있음)이거나, 또는 Rge는 수소 또는 (1~4C)알킬이고, Rgf는 Rgg와 함께 에틸렌기 또는 트리메틸렌기를 형성하고; Rgg는 수소 또는 (1~4C)알킬이거나 또는 Rgf와 함께 에틸렌기 또는 트리메틸렌기를 형성함)이고, Rgj는 시아노, 니트로 또는 SO2Rgk(이 때, Rgk는 (1~4C)알킬 또는 페닐임)이고, Rgh및 Rgi는 각각 (1~3C)알킬이며, Zg의 치환체이거나 또는 Zg의 치환체에 의해 형성된 시클릭기는 추가의 치환체로서 탄소에 하나 이상의 (1~3C)알킬기를 가질 수 있으며; Zg기의 일부인 임의의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 할로, (1~4C)알킬, (1~4C)알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 니트로 치환체를 가질 수 있고,
    화학식 Ih의 라디칼에서,
    Gh는 단일 결합, 이중 결합 또는 2가 탄화수소 라디칼이고; Jh는 Gh가 이중 결합인 경우에 단일 결합에 의해 고리에 결합된 라디칼이거나, 또는 그 외의 경우에는 이중 결합에 의해 결합된 라디칼이며; Mh는 헤테로원자, 치환된 헤테로원자 또는 단일 결합이고; Lh는 1 위치가 Mh에 결합된 탄화수소 라디칼이며,
    Gh, Jh, Mh및 Lh는,
    (a) Gh는 단일 결합이고, Jh는 옥소 또는 티옥소이며, Mh는 옥시, 티오 또는 NRha이고, Lh는 Lha이거나,
    (b) Gh는 단일 결합이고, Jh는 NRhb이며, Mh는 NRha이고, Lh는 Lha이거나,
    (c) Gh는 이중 결합이고, Jh는 ORha, SRha또는 NRhcRhd이며, Mh는 질소이고, Lh는 Lha이거나,
    (d) Gh는 1 또는 2개의 메틸 치환체를 갖는 메틸렌이고, Jh는 옥소, 티옥소 또는 NRhe이며, Mh는 옥시, 티오, 설피닐, 설포닐 또는 NRha이고, Lh는 Lhb이거나,
    (e) Gh는 단일 결합이고, Jh는 옥소, 티옥소 또는 NRhe이며, Mh는 질소이고, Lh는 Lhc이거나,
    (f) Gh는 메틴이고, (1~3C)알킬 치환체를 가질 수 있으며, Jh는 옥소, 티옥소 또는 NRhe이며, Mh는 질소이고, Lh는 Lhd이거나,
    (g) Gh는 시스-비닐렌이고, 1 또는 2개의 메틸 치환체를 가질 수 있으며, Jh는 옥소, 티옥소 또는 NRhe이며, Mh는 질소이고, Lh는 Lhe이거나,
    (h) Gh는 단일 결합이고, Jh는 옥소 또는 티옥소이며, Mh는 단일 결합이고, Lh는 Lhf이며, 이 때
    Rha는 수소 또는 (1~3C)알킬이고; Rhb는 수소, (1~3C)알킬, 시아노, (1~3C)알킬설포닐 또는 니트로이며; Rhc및 Rhd는 각각 수소 또는 (1~3C)알킬이고, 라디칼 NRhcRhd는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 이것의 S-옥사이드) 또는 피페라지닐(이 때, 피페라지닐은 4 위치에서 (1~3C)알킬 치환제를 가질 수 있음)이며; Rhe는 수소 또는 (1~3C)알킬이고; Lha는 에틸렌, 시스-비닐렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이며, 라디칼 Lha는 그 자체로 1 또는 2개의 메틸 치환체를 가질 수 있고; Lhb는 에틸렌 또는 트리메틸렌이고, 라디칼 Lhb는 그 자체로 1 또는 2개의 메틸 치환체를 가질 수 있으며 ; Lhc는 프로프-2-엔-1-일리덴-3-일이고, 라디칼 Lhc는 그 자체로 1 또는 2개의 메틸 치환체를 가질 수 있고; Lhd는 시스-비닐렌이고, 라디칼 Lhd는 그 자체로 1 또는 2개의 메틸 치환체를 가질 수 있으며; Lhe는 메틴이고, 라디칼 Lhe는 그 자체로 (1~3C)알킬 치환체를 가질 수 있고; Lhf는 4-옥사부탄-1,4-디일이며,
    화학식 Ij의 라디칼에서,
    Xj는 (1~6C)알킬, -CH2ORja, -CH2SRja, -CH2S(O)Rjg, -CH2S(O)2Rjg, -CORja, -COORja, -C(=Jja)NRjbRjc, -C(Rja)(ORjd)(ORje), -CH2N(Rja)C(=Jja)Rjf, -CH2N(Rja)COORjg또는 -CH2N(Rja)C(=Jja)NRjbRjc이고, Bj는 직접 결합이며, Lj는 1 위치가 Bj에 결합된 탄화수소 쇄이고, Lj는 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 시스-1-부테닐렌 및 시스,시스-부타디에닐렌에서 선택되거나; 또는 Bj는 N(Rjh)이고, Lj는 에틸렌, 트리메틸렌 및 시스-비닐렌에서 선택된 탄화수소 쇄이거나; 또는 Bj는 N이고, Lj는 1 위치가 Bj에 결합된 탄화수소 쇄이고, Lj는 시스,시스-프로프-2-엔-1-일리딘-3-일이며; Jj와 Jja는 각각 산소 또는 황이고; Rja, Rjf및 Rjh는 각각 수소 또는 (1~6C)알킬이며; Rjb및 Rjc는 각각 수소 또는 (1~6C)알킬이고; 라디칼 NRjbRjc는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 이것의 S-옥사이드) 또는 피페라지닐(이 때, 피페라지닐은 4 위치에서 (1~3C)알킬 치환체를 가질 수 있음)이고; Rjd및 Rje는 각각 (1~3C)알킬이거나 또는 함께 에틸렌 및 트리메틸렌에서 선택된 2가 탄화수소 쇄를 형성하며; Rjg는 (1~6C)알킬이며,
    화학식 Ik의 라디칼에서,
    Zk는 E1, E2, E3및 E4가 2가 4원 쇄(-E1=E2-E3=E4)를 형성하는 하기 화학식 II로 표시되는 질소 결합된 라디칼이고,
    화학식 II
    상기 식에서, E1, E2, E3및 E4는 각각 메틴이거나; 또는 E1, E2, E3및 E4중 1 또는 2개는 질소이고, 나머지 E1, E2, E3및 E4는 메틴이며; 또 E1, E2, E3및 E4중 하나 이상은 할로, (1~3C)알킬, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬티오, (1~3C)알킬설피닐 또는 (1~3C)알킬설포닐 치환체를 가질 수 있는 메틴이고; 라디칼 Fk, Gk및 Ik(Xk)는,
    (a) Gk는 직접 결합이고, Ik(Xk)는 =C(Zk)-를 갖는 라디칼이며, FK는 -CH= 및 -N=에서 선택된 라디칼이거나,
    (b) Gk는 직접 결합이고, Ik(Xk)는 -C(=Jk)-를 갖는 라디칼이며, FK는 -N(Rkf)-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-N(Rkf) 및 -CH=N-에서 선택된 라디칼이거나,
    (c) Gk는 -CH2-를 갖는 라디칼이고, Ik(Xk)는 -C(=Jk)-를 갖는 라디칼이며, FK는 -CH2- 및 -N(Rkf)-에서 선택된 라디칼이거나,
    (d) Gk는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 및 -N=CH-에서 선택되고, Ik(Xk)는 -C(=Jk)-를 갖는 라디칼이며, FK는 직접 결합이며, 이 때
    Jk는 산소 또는 황이고; Zk는 -ORka, -SRka, -CORka, -COORka, -C(=Jka)NRkbRkc또는 -C(Rka)(ORkd)(ORke)이며; Jka는 산소 또는 황이고; Rka및 Rkf는 각각 수소 또는 (1~6C)알킬이며; Rkb및 Rkc는 각각 수소 또는 (1~6C)알킬이고; 라디칼 NRkbRkc는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 이것의 S-옥사이드) 또는 피페라지닐(이 때, 피페라지닐은 4 위치에서 (1~3C)알킬 치환체를 가질 수 있음)이고; Rkd및 Rke는 각각 (1~3C)알킬이거나 또는 Rkd및 Rke는 함께 에틸렌 및 트리메틸렌을 형성하고; Zk는 프탈이미도, 숙신이미도, 말레이미도, 글루타르이미도, 3-옥사글루타르이미도, 3-티아글루타르이미도 및 3-아자글루타르이미도에서 선택된 이미도 라디칼이고, 이미도 라디칼은 하나 이상의 (1~3C)알킬 치환체를 가질 수 있으며, 또한 프탈이미도의 방향족 부분은 하나 이상의 할로, 히드록시 또는 (1~3C)알콕시 치환체를 가질 수 있으며,
    화학식 Im의 라디칼에서,
    Rma및 Rmb는 각각 수소, (1~3C)알킬, (3~6C)시클로알킬, 페닐, 벤질 및 페네틸로 이루어진 군에서 선택되고; Rmc는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 이것의 S-옥사이드) 또는 피페라지닐(이 때, 피페라지닐은 4 위치에서 (1~3C)알킬 치환체를 가질 수 있음)이거나; 또는 Rmc는 -NRmdRme이고, Rmd및 Rme는 각각 수소, (1~3C)알킬, 페닐, 벤질 및 페네틸에서 선택되고,
    라디칼 Q1에서, Ar은 하나 이상의 고리가 방향족인 9 내지 10개의 고리 원자를 가진 오르토 축합된 바이시클릭 탄소환 라디칼 또는 페닐 라디칼이고, 이 때 라디칼 Ar은 치환되지 않거나 또는 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, (1~4C)알킬, (1~4C)알콕시, 메틸렌디옥시, 히드록시, 메르캅토, -S(O)nRxa, (1~5C)알카노일, (1~5C)알카노일옥시, 니트로, NRxbRxc, NRxdRxe, C(=NRxf)NRxgRxh, CONRxbRxc및 COORxj에서 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있으며, 이 때, n은 0, 1 또는 2의 정수이고; Rxa는 (1~6C)알킬, (3~6C)시클로알킬 또는 페닐(페닐은 할로, 트리프루오로메틸, (1~3C)알킬 또는 (1~3C)알콕시 치환체를 가질 수 있음)이며; 라디칼 NRxbRxc는 탄소 원자 0 내지 7개를 포함하고, Rxb및 Rxc는 각각 수소, (1~5C)알킬 또는 (3~6C)시클로알킬이고, 라디칼 NRxbRxc는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 이것의 S-옥사이드) 또는 피페라지닐(이 때, 피페라지닐은 4 위치에서 (1~3C)알킬 치환체를 가질 수 있음)이고; Rxd는 수소 또는 (1~4C)알킬이며 Rxe는 (1~5C)알카노일, 벤조일; 또는 원자단 C(=Jx)NRxgRxh이고, Jx는 산소, 황, NRxf또는 CHRxi이며; Rxf는 수소 또는 (1~5C)알킬이거나 또는 Rxg와 함께 에틸렌 또는 트리메틸렌 디라디칼을 형성하고, 라디칼 NRxgRxh는 탄소 원자 0 내지 7개를 포함하고, Rxg및 Rxh는 각각 수소, (1~5C)알킬 또는 (3~6C)시클로알킬이거나, 또는 라디칼 NRxgRxh는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노(또는 이것의 S-옥사이드) 또는 피페라지닐(이 때, 피페라지닐은 4 위치에서 (1~3C)알킬 치환체를 가질 수 있음)이거나; 또는 Rxg는 Rxf와 함께 에틸렌 또는 트리메틸렌 디라디칼을 형성하고, Rxh는 수소 또는 (1~5C)알킬이고; Rxi는 시아노, 니트로, (1~5C)알킬설포닐 또는 페닐설포닐이며; Rxj는 수소, (1~5C)알킬 또는 벤질이고; Het는 탄소와 1 내지 4개의 헤테로원자(산소, 황 및 질소에서 선택됨)로 이루어진 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 단일환 방향족 고리의 고리 탄소를 통해 결합된 라디칼(또는 이의 안정한 N-옥사이드) 또는 프로페닐렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 벤즈-디라디칼을 축합시킴으로써 유도된 오르토 축합된 바이시클릭 헤테로사이클이고, 라디칼 Het는 치환되지 않거나 또는 상기 Ar에서 정의한 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 원자가 치환될 수 있고, (1~3C)알킬에 의해 질소 원자가 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Q1은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ij 및 Ik의 라디칼에서 선택되고, Q4는 -OC(=O)NR3R4, -N(R6)C(=O)OR2, -N(R6)C(=O)NR3R4, -N(R6)C(=O)SR5및 -SC(=O)NR3R4에서 선택된 라디칼이며,
    R2및 R5는 각각 (1~6C)알킬, (3~7C)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(1~3C)알킬 또는 헤테로아릴(1~3C)알킬이고, 이 때 임의의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 각각 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬, 시아노, -NR7R8, C(=O)NR9R10, -S(=O)NR11R12, -S(=O)2NR11R12및 메틸렌디옥시에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있으며, 또 임의의 아릴에틸기, 아릴프로필기, 헤테로아릴에틸기 또는 헤테로아릴프로필기는 옥소 및 =NOR13에서 선택된 기에 의해 아릴기 또는 헤테로아릴기의 적소에 임의로 치환될 수 있고,
    m은 1 또는 2인 것이 특징인, 화학식 I의 화합물, Q1의 피페리디노 질소의 N-옥사이드, 이의 약학적 허용염 또는 이의 4차 암모늄염(이 때, Q1의 피페리디노 질소는 4가 공유결합 암모늄 질소이고, 질소의 제4 라디칼 R1은 (1~4C)알킬 또는 벤질이고, 결합된 반대 이온 A은 약학적 허용 음이온임).
  3. 제1항에 있어서, Q1은 4-아세트아미도-4-페닐피페리디노, 4-(2-메틸설피닐페닐)피페리디노, 4-(2-옥소피페리디노)피페리디노 또는 4-(2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)피페리디노이고,
    Q2는 원자단 B 또는 CH2B이고, 이 때 B는 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬 및 메틸렌디옥시에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질수 있는 페닐이거나; 또는 B는 할로 치환체를 가질수 있는 티에닐, 이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐 또는 나프틸이거나; 또는 B는 비페닐일이거나; 또는 B는 1 위치에서 벤질 치환체를 가질 수 있는 탄소 결합된 인돌릴이며,
    Q3는 수소이고,
    Q4는 -OC(=O)NR3R4, -N(R6)C(=O)0R2, -N(R6)C(=O)NR3R4, -N(R6)C(=O)SR5및 -SC(=O)NR3R4이며,
    R2및 R5는 각각 (1~6C)알킬, (3~7C)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(1~3C)알킬 또는 헤테로아릴(1~3C)알킬이고, 임의의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 각각 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬, 시아노, -NR7R8, C(=O)NR9R10, -S(=O)NR11R12, -S(=O)2NR11R12및 메틸렌디옥시에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고,
    R3및 R4는 각각 수소, (1~6C)알킬, (3~7C)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(1~3C)알킬, 헤테로아릴(1~3C)알킬 또는 화학식 XV의 라디칼이고, 이 때 화학식 XV의 아릴기 또는 헤테로아릴기 또는 라디칼은 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬, 시아노, -NR7R8, C(=O)NR9R10, -S(=O)NR11R12, -S(=O)2NR11R12및 메틸렌디옥시에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있으며,
    -NR3R4는 함께 피롤리디닐, 피페리디노, 1,2,3,6-테트라히드로-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴에서 선택된 시클릭 아미노 라디칼을 나타내고, 상기 시클릭 아미노 라디칼은 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (1~3C)알콕시, (1~3C)알킬, 시아노, -NR7R8, -C(=O)NR9R10, -S(=O)NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 페닐, 아세트아미도메틸 및 메틸렌디옥시에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있고,
    E는 -O-이며,
    m은 1 또는 2이고,
    R6~R12및 R14는 각각 수소 및 (1~3C)알킬에서 선택되는 것이 특징인, 화학식 I의 화합물, Q1의 피페리디노 질소의 N-옥사이드, 이의 약학적 허용염 또는 이의 4차 암모늄염(이 때, Q1의 피페리디노 질소는 4가 공유결합 암모늄 질소이고, 질소의 제4 라디칼 R1은 (1~4C)알킬 또는 벤질이고, 결합된 반대 이온 A은 약학적 허용 음이온임).
  4. 제1항에 있어서, Ar은 치환되지 않은 페닐이거나 또는 클로로, 메틸, 메톡시, 히드록시 또는 메틸설피닐 치환체를 가질 수 있는 페닐이고; Het는 푸릴, 티에닐, 2-이미다졸릴, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이 때 고리는 치환되지 않거나 또는 클로로, 메틸, 메톡시, 히드록시, 메틸설피닐, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐 치환체를 가질 수 있으며; 아릴은 페닐이고; 헤테로아릴은 푸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 인돌릴 또는 피리미디닐이며; 할로는 클로로 또는 브로모이고; (1~3C)알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고; (1~4C)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이며; (1~5C)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 또는 이소펜틸이고; (1~6C)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실이며; (1~8C)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-프로필부틸 또는 옥틸이고; (3~6C)시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며; (3~7C)시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이고; (3~8C)시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이며; (3~6C)알케닐은 알릴, 2-부테닐 또는 3-메틸-2-부테닐이고; (1~4C)알카노일은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 이소부티릴이며; (1~5C)알카노일은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴 또는 피발로일인 것이 특징인, 화학식 I의 화합물, Q1의 피페리디노 질소의 N-옥사이드, 이의 약학적 허용염 또는 이의 4차 암모늄염(이 때, Q1의 피페리디노 질소는 4가 공유결합 암모늄 질소이고, 질소의 제4 라디칼 R1은 (1~4C)알킬 또는 벤질이고, 결합된 반대 이온 A은 약학적 허용 음이온임).
  5. 제1항에 있어서, Ar은 치환되지 않은 페닐이거나 또는 메톡시, 히드록시 또는 메틸설피닐 치환체를 가질 수 있는 페닐이고; Het는 고리가 치환되지 않거나 또는 메톡시, 히드록시 또는 메틸설피닐 치환체를 가질 수 있는 피리딜 또는 피리미디닐이며; 헤테로아릴은 피리딜이고; 할로는 클로로이며; (1~3C)알킬은 메틸이고; (1~4C)알킬은 메틸 또는 에틸이며; (1~5C)알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고; (1~6C)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이며; (1~8C)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-에틸프로필 또는 1-프로필부틸이고; (3~6C)시클로알킬은 시클로프로필 또는 시클로펜틸이며; (3~7C)시클로알킬은 시클로프로필 또는 시클로펜틸이고; (3~8C)시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이며; (3~6C)알케닐은 알릴이고; (1~4C)알카노일은 포르밀 또는 아세틸이며; (1~5C)알카노일은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 이소부티릴인 것이 특징인, 화학식 I의 화합물, Q1의 피페리디노 질소의 N-옥사이드, 이의 약학적 허용염 또는 이의 4차 암모늄염(이 때, Q1의 피페리디노 질소는 4가 공유결합 암모늄 질소이고, 질소의 제4 라디칼 R1은 (1~4C)알킬 또는 벤질이고, 결합된 반대 이온 A은 약학적 허용 음이온임).
  6. 제1항에 있어서, Q1은 4-히드록시-4-페닐피페리디노, 4-아세트아미도-4-페닐피페리디노, 4-(2-메틸설피닐페닐)피페리디노, 4-(2-옥소피페리디노)피페리디노 또는 4-(2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)피페리디노이고; Q2는 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐이며; Q3는 수소이고; Q4는 N-벤질카르바모일옥시, N-[(S)-α-메틸벤질]카르바모일옥시, 3-메틸-3-(2-메톡시벤질)우레이도, 페네틸카르보닐옥시, 3-인단-1-일우레이도, 2-메톡시페네틸카르보닐아미노 또는 2-메톡시벤질옥시카르보닐아미노인 것이 특징인, 화학식 I의 화합물, Q1의 피페리디노 질소의 N-옥사이드, 이의 약학적 허용염 또는 이의 4차 암모늄염(이 때, Q1의 피페리디노 질소는 4가 공유결합 암모늄 질소이고, 질소의 제4 라디칼 R1은 (1~4C)알킬 또는 벤질이고, 결합된 반대 이온 A은 약학적 허용 음이온임).
  7. 제1항에 있어서, Q1은 화학식 Ia, Ib, Ic, Ie, If, Ig, Ih, Ij, Ik 및 Im의 라디칼에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III로 표시되는 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
    화학식 III
    상기 식에서, Q1은 화학식 Ie, If, Ig, Ih, Ij, Ik 및 Im의 라디칼에서 선택된다.
  9. 제1항 기재의 화학식 I의 화합물 또는 Q1의 피페리디노 질소의 N-옥사이드 또는 이의 약학적 허용염 또는 이의 4차 암모늄염(이 때, Q1의 피페리디노 질소는 4가 공유결합 암모늄 질소이고, 질소의 제4 라디칼 R1은 (1~4C)알킬 또는 벤질이고, 결합된 반대 이온 A은 약학적 허용 음이온임)과 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  10. (a) Q4가 산소 결합된 라디칼 -OC(=O)NR3R4인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 VII로 표시되는 알콜을 화학식 OCNR3R4의 적당한 이소시아네이트와 반응시키고,
    (b) 화학식 Q1H의 아민을 환원성 알킬화 반응에 의해 하기 화학식 XIV로 표시되는 알데히드로 알킬화시키며,
    (c) 화학식 I의 산 부가염의 경우에, 유기 염기 형태의 상응하는 화학식 I의 화합물을 산으로 처리하고,
    (d) Q1의 피페리디노 질소의 N-옥사이드의 경우, 화학식 I의 상응하는 화합물의 피페리디노 질소를 산화시키며,
    (e) Q1의 피페리디노 질소의 4차 암모늄염의 경우, 화학식 I의 상응하는 화합물의 피페리디노 질소를 화학식 R1Z(이 때, Z는 이탈기임)의 알킬화제로 알킬화시키고,
    (f) 설피닐기를 갖는 화학식 I의 화합물의 경우, 설피드기를 갖는 화학식 I의 상응하는 화합물의 황을 산화시키며,
    (g) 설포닐기를 갖는 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 I의 상응하는 화합물의 설피드기 또는 설피닐기를 산화시키고,
    (h) 방향족 히드록시기를 갖는 화학식 I의 화합물의 경우, 방향족 알콕시기를 갖는 화학식 I의 상응하는 화합물의 에테르를 분해시키며,
    (i) Q4가 산소 결합된 라디칼 -OC(=O)R16인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 VII의 알콜을 화학식 ClC(=O)R16의 적당한 산 클로라이드 또는 균등한 활성화 산 유도체와 반응시키고,
    (j) Q4가 산소 결합된 라디칼 -NC(=O)R15인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 IX로 표시되는 아민을 화학식 ClC(=O)R15의 적당한 산 클로라이드 또는 균등한 활성화 산 유도체와 반응시키는 것이 특징인, 화학식 I의 화합물 또는 Q1의 피페리디노 질소의 N-옥사이드 또는 이의 약학적 허용염 또는 이의 4차 암모늄염(이 때, Q1의 피페리디노 질소는 4가 공유결합 암모늄 질소이고, 질소의 제4 라디칼 R1은 (1~4C)알킬 또는 벤질이고, 결합된 반대 이온 A은 약학적 허용 음이온임)을 제조하는 방법.
    화학식 VII
    화학식 XIV
    화학식 IX
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