CN1202153A - 氨基甲酸3－(4－取代的哌啶－1－基)－1－(3,4－二氯苯基)丙基酯和脲类以及衍生物作为新型神经激肽拮抗剂 - Google Patents

氨基甲酸3－(4－取代的哌啶－1－基)－1－(3,4－二氯苯基)丙基酯和脲类以及衍生物作为新型神经激肽拮抗剂 Download PDF

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Abstract

通式(Ⅰ)的化合物,其中Q1,Q2,Q3,和Q4具有说明书中给定的任何定义,它们的N－氧化物,和它们的药用可以接受的盐为P物质和NKA的非肽类拮抗剂。用于治疗哮喘等。还公开了药物组合物,用于制备通式(Ⅰ)的化合物和中间体的方法。

Description

氨基甲酸3-(4-取代的哌啶-1-基) -1-(3，4-二氯苯基)丙基酯和脲类 以及衍生物作为新型神经激肽拮抗剂
本发明涉及新型哌啶衍生物，它们特别是在神经激肽1(NK1)和神经激肽2(NK2)受体上拮抗称为神经激肽的内源性的神经多肽速激肽的生理功能。这类新型哌啶衍生物可用于无论何时期待这种拮抗作用的场合。因此，这些化合物在治疗那些与NK1和/或NK2受体有关的疾病时有价值，例如在治疗哮喘以及相关疾病时有价值。本发明还提供含有这类新型哌啶衍生物可用于这些治疗的药用组合物，它们的使用方法，以及新型哌啶衍生物的制备方法和中间体。
哺乳动物神经激肽包括一族多肽类神经递质，这些多肽发现于外周神经系统和中枢神经系统。三种主要的神经激肽是P物质(SP)，神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。还有至少NKA的N-端延伸形式。对于三种主要的神经激肽，至少已知三种类型受体。根据它们的相关的有利于神经激肽激动剂SP，NKA和NKB的选择性，将这些受体分别分类为神经激肽1(NK1)，神经激肽2(NK2)和神经激肽3(NK3)受体。在外周，SP和NKA位于C-传入感觉神经元，这些神经元的特征是非有髓的神经末梢称作C-纤维，并且SP和NKA通过这些神经元选择性去极化而释放，或通过C-纤维的选择性兴奋而释放。C-纤维位于呼吸道内皮，并且已知速激肽引起深度影响，并且该影响与哮喘中观察到的许多综合症明确地平行。哺乳动物呼吸道中速激肽的释放或导入的影响包括支气管狭窄，增加毛细血管通透性，血管舒张，增加粘液分泌和乳房细胞的活化。因此，速激肽与哮喘中观察到的病理生理学和呼吸道的高应答性有关；阻断释放的速激肽作用可用于治疗哮喘以及相关病情。已经证明选择性地作用于NK1和NK2两种受体的环肽拮抗剂(FK-224)对患有哮喘和慢性支气管炎的病人的病人有临床功效。M.Ichinose，et al.，Lancet，1992，340，1248。例如欧洲专利申请中报道了非肽类速激肽拮抗剂，申请号为(EPA)428434，EPA 474561，EPA 512901，EPA 512902，515240和EPA 559538以及在WO94/10146，EPA 0625509，EPA 0630887，EPA 680962，WO 95/05377，WO 95/12577，WO 95/15961，和WO 95/16682。我们已经发现一系列NK1和NK2受体的非肽拮抗剂，这是本发明的基础。
根据本发明，提供了通式I的本发明的化合物(下述实施例描述的通式，与用罗马数字表示的其它通式一起)，其中
Q1为选自通式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，Ig，Ig，Ih，Ij，Ik和Im基团的基因，其中
对于通式Ia的基团，Za为氮原子或CRab基团，其中Rad为氢原子或Rad与Rac以及存在的碳与碳键一块形成双键；Raa为芳基(Ar)或杂环(Het)；Rab为氢以及Rac为氢或羟基或Rac与Rad以及存在的碳与碳键形成双键，或Rac和Rad一起形成双基-(CH2)j-，其中j为从1到5的整数；或Rab和Rac一起形成双基-(CH2)k-，其中k为2到6的整数，或Rab和Rac一起为氧代或通式＝N-O-(CH2)q-NRaeRaf的二烷基氨基烷氧亚氨基，其中q为整数2或3，Rae和Raf独立为氢或(1-4C)烷基，或基团NRaeRaf为吡咯烷子基，哌啶子基或吗啉代基；
对于通式Ib的基团，Zb为取代的亚氨基RbaN或RbaCH2N，其中Rba为(3-7C)环烷基，芳基或杂芳基；或Zb为二取代的亚甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc，其中Rbb为芳基或杂芳基；p为整数0或1；和Rbc为氢、羟基、(1-4C)烷氧基，(1-4C)链酰氧基，COORbd(其中Rbd为氢或(1-3C)烷基)，氰基，NRbeRbf或SRbg，其中Rbe和Rbf独立为氢，(1-4C)烷基，(1-4C)羟烷基或(1-4C)链酰基，或基团NRbeRbf为吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代基；和Rbg为氢或(1-4C)烷基；或Rbc与它连接的及与哌啶环中相邻的碳原子形成双键；
对于通式Ic的基团，Rca为芳基或杂芳基；Zc为氧代，硫代，亚磺酰基、磺酰基或通式-NRcb的亚氨基，其中Rcb为(1-3C)烷基或RccRcdN-(CH2)q-，其中q为整数2或3，其中Rcc和Rcd独立为氢或(1-3C)烷基或基团RccRcdN为吡咯烷子基，哌啶子基或吗啉代基；
对于通式Id的基团，Rda为1，2或3；
对于通式Ie的基团，Je为氧、硫或NRea，其中Rea为氢或(1-3C)烷基；Reb为氢、可能带有1个羟基取代基和/或1至3个氟取代基的(1-6C)烷基，(3-6C)烯基(其中乙烯碳不与氮相连)、2-羟乙基、(3-7C)环烷基、芳基或杂芳基；Rec为氢，可能带有1个羟基取代基和/或1至3个氟取代基的(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(1-5C)烷氧基(只有当Je为氧时)，(3-6C)环烷氧基(只有当Je为氧时)，或含0至7个碳原子的通式NRedRee的氨基，其中每个Red和Ree独立为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRedRee为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代基，硫代吗啉代基(或它的S-氧化物)或哌嗪基(其中哌嗪基在4-位上可能带有(1-3C)烷基取代基)。
对于通式If的基团，Jf为氧，硫或NRfa，其中Rfa为氢或(1-3C)烷基；Lf为二价烃基，其中1-位连接到带有基团Jf的碳上，二价基团Lf选自三亚甲基，顺-1，3-亚丙烯基，四亚甲基，顺-1，4-亚丁烯基，顺-丁-3-亚烯基，顺，顺-亚丁间二烯基，1，5-亚戊基和顺亚戊烯基，其中二价基团Lf本身可带有1或2个甲基取代基；
对于通式Ig的基团，Zg为(1-8C)烷基或可带有1个或多个取代基的(3-8C)环烷基，这些取代基选自卤素、(3-6C)环烷基，氰基，硝基，羟基，(1-4C)烷氧基，(1-5C)链酰氧基，芳酰基，杂芳酰基，氧代、亚氨基(可能带有一个(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(1-5C)链酰基或芳酰基取代基)，羟基亚氨基(羟基亚氨基的氧上可带有1个(1-4C)烷基或苯基取代基)，通式NRgaRgb的氨基，通式NRgcRgd的氨基，通式C(＝NRgg)NRgeRgf的脒基，通式CON(ORgh)Rgi的氨基甲酰基，但不包括其中羟基和氧代取代基一起形成羧基的任何基团，其中通式NRgaRgb的氨基含有0至7个碳原子，并且每个Rga和Rgb独立为氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRgaRgb基为吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或它的S-氧化物)或哌嗪基(哌嗪基在4-位上可带(1-3C)烷基取代基)；且其中Rgc为氢或(1-3C)烷基以及Rgd为(1-5C)链酰基，芳酰基或杂芳酰基；或Rgd为通式C(＝Jg)NRgeRgf的基团，其中Jg为氧、硫、NRgg或CHRgj；并且其中氨基NRgeRgf，含0至7个碳原子，并且每个Rge和Rgf独立为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRgeRgf为吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉代基，硫代吗啉代基(或它的S-氧化物)或哌嗪(在哌嗪的4-位可带(1-3C)烷基取代基)或Rge为氢或(1-4C)烷基，Rgf与Rgg一起形成亚乙基或三亚甲基；Rgg为氢，(1-4C)烷基或Rgg与Rgf一起形成亚乙基或三亚甲基；Rgj为氰基，硝基或SO2Rgk，Rgk为(1-4C)烷基或苯基；Rgh和Rgi独立为(1-3C)烷基；其中为Zg上的取代基或在Zg上取代而形成的环基团可在碳上再带1个或多个(1-3C)烷基取代基；并且其中作为基团Zg的一部分的任何芳基或杂芳基可带1个或多个卤素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，氰基，三氟甲基或硝基取代基。
对于通式Ih的基团，Gh代表单键，双键或二价烃基基团；如果Gh代表双键，Jh代表通过单键连接到环的基团，否则的话则代表通过双键连接的基团；Mh代表杂原子、取代的杂原子或单键；和Lh代表1-位连到Mh的烃基；其中Gh、Jh、Mh和Lh选自：
(a)Gh为单键；Jh为氧代或硫代；Mh为氧(oxy)，硫或NRha；和Lh为Lha；
(b)Gh为单键；Jh为NRhb；Mh为NRha；和Lh为Lha；
(c)Gh为双键；Jh为ORha、SRha或NRhcRhd；Mh为氮；和Lh为Lha；
(d)Gh为可带1个或2个甲基取代基的亚甲基；Jh为氧代，硫代或NRhe；Mh为氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或NRha；和Lh为Lhb；
(e)Gh为单键；Jh为氧代，硫代或NRhe；Mh为氮和Lh为Lhc；
(f)Gh为次甲基，该次甲基可带(1-3C)烷基取代基；Jh为氧代、硫代或NRhe；Mh为氮；和Lh为Lhd；
(g)Gh为顺-1，2-亚乙烯基，该亚乙烯基可带1个或2个甲基取代基；Jh为氧代、硫代或NRhe；Mh为氮；和Lh为Lhe；以及
(h)Gh为单键；Jh为氧代或硫代；Mh为单键；和Lh为Lhf；其中
Rha为氢或(1-3C)烷基；Rhb为氢、(1-3C)烷基、氰基、(1-3C)烷基磺酰基或硝基；Rhc和Rhd独立为氢或(1-3C)烷基或基团NRhcRhd为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代基、硫代吗啉代基(或它的S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基4-位上可带(1-3C)烷基取代基)；Rhe为氢或(1-3C)烷基；Lha为亚乙基、顺-1，2-亚乙烯基、三亚甲基或四亚甲基，该Lha本身可带1个或2个甲基取代基；Lhb为亚乙基或三亚甲基，该Lhb本身可带1个或2个甲基取代基；Lhc为丙-2-烯-1-亚基-3-基，该Lhc基本身可带1个或2个甲基取代基；Lhd为顺-1，2-亚乙烯基，该Lhd基本身可带1个或2个甲基取代基；Lhe为次甲基；该Lhe基本身可带1个(1-3C)烷基取代基；以及Lhf为4-氧杂丁-1，4-二基；
对于通式Ij的基团，Xj为(1-6C)烷基，-CH2ORja、-CH2SRja、-CH2S(O)Rjg、-CH2S(O)2Rjg、-CORja、-COORja、-C(＝Jja)NRjbRjc、-C(Rja)(ORjd)(ORje)，-CH2N(Rja)C(＝Jja)Rjf、-CH2N(Rja)COORjg或-CH2N(Rja)C(＝Jja)NRjbRjc；
Bj为直接的键并且Lj为烃链，该烃链中1-位连到Bj，Lj为选自三亚甲基、四亚甲基，顺-1-亚丁烯基，顺，顺-亚丁二烯；或Bj为N(Rjh)以及Lj为选自亚乙基，三亚甲基和顺亚乙烯基的烃链，或Bj为N并且Lj为烃链，该烃链中1-位连到Bj上，且Lj为顺，顺-丙-2-烯-1-亚基(ylidin)-3-基；Jj和Jja独立为氧或硫；Rja、Rjf和Rjh独立为氢或(1-6C)烷基；Rjb和Rjc独立为氢或(1-6C)烷基；或基团NRjbRjc为吡咯烷子基，哌啶子基、吗啉代基、硫代吗啉代基(或它的S-氧化物)或哌嗪(该哌嗪基在4-位上可带1个(1-3C)烷基取代基)；Rjd和Rje独立为(1-3C)烷基或一起形成选自亚乙基和三亚甲基的二价烃链；Rjg为(1-6C)烷基；
对于通式Ik的基团，Zk为连接通式II基的氮，通式II中，E1、E2、E3和E4形成二价四元链(-E1＝E2-E3＝E4-)，其中E1、E2、E3和E4中每个都为次甲基，或其中E1、E2、E3和E4中的1个或2个为氮，并且其余的E1、E2、E3和E4为次甲基；进一步，其中E1、E2、E3和E4中1个或多个为可带卤素、(1-3C)烷基、羟基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亚磺酰基或(1-3C)烷基磺酰基取代基的次甲基；以及其中基团Fk，Gk和Ik(Xk)选自：
(a)Gk为直接的键，Ik(Xk)为具有通式＝C(Zk)-的基团，并且Fk为选自-CH=和-N＝的基团；
(b)Gk为直接的键，Ik(Xk)为具有通式-C(＝Jk)-的基团，并且Fk为选自-N(Rkf)-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2-N(Rkf)和-CH＝N-的基团；
(c)Gk为具有通式-CH2-的基团，Ik(Xk)为具有通式-C(＝Jk)-的基团，并且Fk选自-CH2-和-N(Rkf)；和
(d)Gk为选自-CH2-、-CH2CH-、-CH＝CH-和-N＝CH-，Ik(Xk)为具有通式-C(＝Jk)-的基团，并且Fk为直接的键；其中
Jk为氧或硫；Zk为-ORka、-SRka、-CORka、-COORka、-C(＝Jka)NRkbRkc或-C(Rka)(ORkd)(ORke)；Jka为氧或硫；Rka和Rkf独立为氢或(1-6C)烷基；Rkb和Rkc独立为氢或(1-6C)烷基；或基团NRkbRkc为吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉代基，硫代吗啉代基(或它的S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位上带1个(1-3C)烷基取代基)；Rkd和Rke独立为(1-3C)烷基或Rkd和Rke一起形成亚乙基或三亚甲基；或Zk为选自邻苯二甲酰亚氨基、琥珀酰亚氨基，马来酸亚氨基，戊二酰亚氨基，和3-氧杂、3-硫杂和3-氮杂戊二酰亚氨基的酰亚氨基团，其中酰亚氨基团可带有1个或多个(1-3C)烷基取代基，和此外，苯二甲酰亚氨基的芳香基部分可带1个或多个卤素、羟基或(1-3C)烷氧基取代基；和
对于通式Im的基团，Rma和Rmb为独立选自氢、(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基、苯基、苄基和苯乙基；并且Rmc为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代基、硫代吗啉代基(或它的S-氧化物)、哌嗪基(该哌嗪基可在4-位上带1个(1-3C)烷基取代基)；或Rmc为-NRmdRme，其中Rmd和Rme为独立选自氢、(1-3C)烷基、苯基、苄基和苯乙基；和其中
对于基团Q1，芳基是苯基基团或邻-位并合的9或10个环原子的双环碳环，其中至少1个环是芳香环，该芳香环可以是未被取代的，也可以带1个或多个选自卤素，氰基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、亚甲二氧基、羟基、巯基、-S(O)nRxa、(1-5C)链酰基、(1-5C)链酰氧基，硝基，NRxbRxc、NRxdRxe、C(＝NRxf)NRxgRxh、CONRxbRxc和COORxj的取代基，其中n为整数0、1或2；Rxa为(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或苯基(该苯基可带卤素、三氟甲基、(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基取代基)；基团NRxbRxc含有0到7个碳，并且Rxb和Rxc独立为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRxbRxc为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代基、硫代吗啉代基(或它的S-氧化物)或哌嗪(该哌嗪基在4-位上可带1个(1-3C)烷基取代基)；并且其中Rxd为氢或(1-4C)烷基和Rxe为(1-5C)链酰基，苯甲酰基；或通式C(＝Jx)NRxgRxh的基团，其中Jx为氧、硫、NRxf或CHRxi；Rxf为氢、(1-5C)烷基，或Rxf与Rxg一起形成亚乙基或三亚甲基二基团，基团NRxgRxh含有0至7个碳，Rxg和Rxh中每个都独立为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRxgRxh为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代基、硫代吗啉代基(或它的S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪可在4-位上带1个(1-3C)烷基取代基)；或Rxg与Rxf一起形成亚乙基或三亚甲基二基团；并且Rxh为氢或(1-5C)烷基；Rxi为氰基、硝基、(1-5C)烷基磺酰基或苯基磺酰基；和Rxj为氢、(1-5C)烷基或苄基；Het为通过含由1至4个选自氧，硫和氮的杂原子的5员或6员单芳香环的环碳原子连接的基团(或它们的稳定N-氧化物)，或通过骈合亚丙烯基，三亚甲基，四亚甲基或苯并二基团而衍生的邻-位骈合的双环杂环的环碳原子连接的基团，其中杂芳基可为未被取代的或在碳上被1个或多个如上为芳基定义的取代基取代，并且在氮上可被(1-3C)烷基取代；
Q2为基团B或CH2B，其中B为苯基，该苯基可带1个或2个独立选自卤素，三氟甲基，羟基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基和亚甲二氧基的取代基；或B为噻吩基，咪唑基，苯并[b]噻吩基或萘基，它们中的任何1个可带卤素取代基；或B为联苯基；或B为碳-键合的在1-位可带苄基取代基的吲哚基；
Q3为氢，或(1-4C)烷基；和
Q4为选自-OC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)OR2，-N(R6)C(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)SR5，-SC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)R15，以及-OC(＝O)R16的基团，其中
R2和R5独立为(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基，芳基、杂芳基、芳基(1-3C)烷基，杂芳基(1-3C)烷基或通式XV的基团，基中任何芳基或杂芳基或通式XV的基团可带1个，2个或3个独立选自卤素，三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12和亚甲基二氧基的取代基，进一步其中任何芳基乙基、芳基丙基，杂芳乙基或杂芳丙基在相对芳基或杂芳基的a位上可被选自氧代和＝NOR13的基团随意取代；
R3和R4独立选自氢、(1-6C)烷基，(3-7C)环烷基，芳基，杂芳基，芳基(1-3C)烷基，杂芳基(1-3C)烷基，和通式XV的基团，其中任何芳基或杂芳基，或通式XV的基团可带1个，2个或3个独立选自卤素，三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12，和亚甲基二氧基的取代基，进一步其中，任何芳基乙基、芳基丙基、杂芳乙基或杂芳丙基在相对芳基或杂芳基的a位置上可被选自氧代，和＝NOR13的基团随意取代；或
-NR3R4代表选自吡咯烷基，哌啶子基，1，2，3，6-四氢-吡啶基、1，2，3，4-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基的环氨基，该环氨基可带有1个或2个独立选自卤素、三氟甲基，羟基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基，氰基、-NR7R8、-C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12，苯基、乙酰氨甲基，和亚甲二氧基的取代基；
R15和R16独立为(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基，芳基，杂芳基，芳基(1-3C)烷基，杂芳基(1-3C)烷基，或通式XV的基团，其中任何芳基或杂芳基或通式XV的基团可带1个，2个或3个独立选自卤素，三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基、氰基、-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12，和亚甲基二氧基的取代基；
E选自-O-、-S-、-N(R14)、-S(＝O)，和-S(O)2-；
m为1、2、或3；和
R6-R14独立选自氢和(1-3C)烷基；
或Q1中哌啶子基氮的N-氧化物；
或它们的药用可以接受的盐；
或Q1中哌啶子基氮为四配价铵氮的它们的季铵盐，其中氮上的第四个基团R1为(1-4C)烷基或苄基以及相关的反离子A为药用上可接受的阴离子；条件为通式I的化合物不为N-苯基-1-(2，4-二氯苯基)-3-哌啶子基丙基氨基甲酸酯、N-苯基-1-(4-甲基苯基)-3-哌啶子基丙基氨基甲酸酯，N-(1-异丙基-1-萘基-3-哌啶子基丙基)乙基氨基甲酸酯，N-苯基-1-苯基-3-哌啶子基丙基氨基甲酸酯、N-苯基-1-苯基-3-吡咯烷子基丙基氨基甲酸酯，N-乙基-1-苯基-3-哌啶子基丙基氨基甲酸酯，或N-苯基-1-(4-丙氧基苯基)-3-哌啶子基丙基氨基甲酸酯。
优选的本发明的化合物的子集为通式I的化合物，其中
Q1选自通式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，Ih，Ig，Ih，IK和Ik的基团，并且Q4为选自-OC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)OR2，-N(R6)C(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)SR5，和-SC(=O)NR3R4的基团；
R2和R5独立为(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基，芳基、杂芳基、芳基(1-3C)烷基，或杂芳基(1-3C)烷基，其中任何芳基或杂芳基可带1个，2个或3个独立选自卤素，三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12和亚甲基二氧基的取代基，并且进一步其中任何芳基乙基、芳基丙基，杂芳乙基，或杂芳基丙基可在相对于芳基或杂芳基的a位置上随意被选自氧代和＝NOR13取代；和
m为1或2；
或Q1中哌啶子基氮的N-氧化物；
或它们的药用可以接受的盐；
或Q1中哌啶子基氮为四价铵氮的它们的季铵盐，其中在氮上的第四个基团R1为(1-4C)烷基或苄基以及相关的相反离子A为药用可接受的阴离子。
另一个优选的本发明的化合物的子集为通式I的化合物，其中：
Q1为4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基，4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基，或4-(2-氧代全氢化嘧啶-1-基)哌啶子基；
Q2为基团B或-CH2B，其中B为可带1个或2个独立选自卤素，三氟甲基，羟基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基和亚甲二氧基的取代基的苯基；B为噻吩基，咪唑基，苯并[b]噻吩基或萘基，其中任何1个可带1个卤素取代基；或B为联苯基；或B为碳连接的可在1-位上带1个苄基取代基的吲哚基；
Q3为氢；和
Q4为选自-OC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)OR2，-N(R6)C(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)SR5，和-SC(＝O)NR3R4的基团；其中
R2和R5独立为(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基，芳基、杂芳基、芳基(1-3C)烷基或杂芳基(1-3C)烷基，其中任何芳基或杂芳基可带1个，2个或3个独立选自卤素，三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12，和亚甲基二氧基的取代基；
R3和R4为独立选自氢、(1-6C)烷基，(3-7C)环烷基，芳基，杂芳基，芳基(1-3C)烷基，杂芳基(1-3C)烷基，和通式XV的基团，其中任何芳基或杂芳基，或通式XV的基均可带1个，2个或3个独立选自卤素，三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12，和亚甲基二氧基的取代基；或
-NR3R4一块代表选自吡咯烷基，哌啶子基，1，2，3，6-四氢吡啶基、1，2，3，4-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基的环氨基团，该环氨基可带1个或2个独立选自卤素、三氟甲基，羟基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基，氰基、-NR7R8、-C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12，苯基、乙酰氨基甲基，和亚甲基二氧基的取代基；
E为-O-；
m为1或2；和
R6-R12和R14独立选自氢和(1-3C)烷基；
或Q1中哌啶子基的氮的N-氧化物；
或它们的药用可以接受的盐；
或其中Q1中哌啶子基氮为四价铵氮的它们的季铵盐，其中氮上的第四个基团R1为(1-4C)烷基或苄基以及相关的反离子A为药用可以接受的阴离子。
将会意识到通式I的化合物可含有1个或多个不对称取代的碳原子，并且这类化合物可被分离为光学活性，外消旋和/或非对映异构体。化合物可显示多晶形式。可以理解，本发明包括任何外消旋的，光学活性的，非对映异构体的，多晶的或立体异构体形式，或它们的混合物，该形式具有NK1和NK2拮抗性质，技术人员已经知道如何制备光学活性形式(例如，通过外消旋体形式的拆分或通过从光学活性原料合成)和如何通过技术人员已知的标准试验和下面描述的那些试验测定NK1和NK2拮抗性质。可优选应用特征为含有例如至少95％，98％，或99％的在通式I的中心用*表示的(S)构型的对映体过量的通式I的化合物。
在本说明书中，R1，R2等等只是一般的基团，并没有其它意义。应当理解一般术语“(1-3C)烷基”和“(1-6C)烷基”包括直链和支链两种烷基，但是标明的个别烷基，例如“丙基”仅具体化为直链(“正常”)的基团，遇指明的“异丙基”一类的支链异构体作为特例提出，类似贯例适用于其它一般基团，例如适用于烷氧基，链酰基等等。卤素指氟，氯，溴或碘。芳基代表苯基或邻位骈合双环碳环基，该基具有大约9至10个环原子，在这种双环中至少1个环是芳香环。杂芳环包括通过含5个环原子单环芳香环环碳连接的基团，单环芳环由碳和1至4个选自氧，硫和氮的杂原子组成，或单环芳环由碳原子和1至2个氮原子组成的6个环原子组成，以及杂芳基包括邻位骈合的大约8至10个原子的从上述衍生来的双环杂环基团，特别是包括苯骈合衍生物或通过骈合亚丙烯基，三亚甲基或四亚甲基二基衍生得到的基团，以及包括它们的稳定的N-氧化物。
下面列出基团，取代基和范围的特定值只是为了说明，并且它们不排除包括在基团或取代基的定义范围内的其它值。
芳基的特定值为未被取代的或可带氯、甲基，甲氧基，羟基，或甲基亚磺酰基取代基的苯基。杂芳基的特定值为呋喃基，噻吩基，α-咪唑基1，3，4-噁二唑-2-基，吡啶基或嘧啶基，它们的环上可未被取代或可带1个氯，甲基，甲氧基，羟基，甲基亚磺酰基，甲氧羰基，或乙氧羰基取代基。芳基的特定值为苯基。杂芳基的特定值为呋喃基，吡啶基，咪唑基，吲哚基或嘧啶基。卤素的特定值为氯或溴。(1-3C)烷基的特定值为甲基、乙基、丙基或异丙基；(1-4C)烷基的特定值为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，异丁基或叔丁基；(1-5C)烷基的特定值为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，异丁基、叔丁基、戊基或异戊基；(1-6C)烷基的特定值为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基或异己基；以及(1-8C)烷基的特定值为甲基、乙基、丙基、异丙基、异戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-丙基丁基或辛基。(3-6C)环烷基的特定值为环丙基、环戊基或环己基；(3-7C)环烷基的特定值为环丙基、环戊基，环己基或环庚基；(3-8C)环烷基的特定值为环丙基、环戊基，环己基、环庚基或环辛基。(3-6C)烯基的特定值为烯丙基、2-丁烯基或3-甲基-2-丁烯基。(1-4C)链酰基的特定值为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或异丁酰基；(1-5C)链酰基的特定值为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基或新戊酰基；
芳基的更特定值为未被取代或可带甲氧基，羟基或甲基亚磺酰基取代基的苯基。杂芳基的更特定的值为吡啶基或嘧啶基，嘧啶环可未被取代或可带甲氧基，羟基或甲基亚磺酰基取代基。杂芳基更特定的值为吡啶基；卤素为氯。(1-3C)烷基更特定的值为甲基；(1-4C)烷基的更特定的值为甲基或乙基；(1-5C)烷基的更特定的值为甲基，乙基、丙基或异丙基；(1-6C)烷基的更特定值为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，异丁基或叔丁基；(1-8C)烷基的更特定值为甲基、乙基、丙基、异丙基1-乙基丙基或1-丙基丁基。(3-6C)环烷基更特定的值为环丙基或环戊基；(3-7C)环烷基的更特定值为环丙基，环戊基；(3-8C)环烷基的更特定值为环丙基、环戊基，环己基或环庚基。(3-6C)烯基的更特定的值为烯丙基。(1-4C)链酰基更特定的值为甲酰基或乙酰基；(1-5C)链酰基的更特定值为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或异丁酰基；
Q1特定值为4-羟基-4-苯基哌啶子基、4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基，4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基，或4-(2-氧代全氢化嘧啶-1-基)哌啶子基；Q2的特定值为3，4-二氯苯基，或3，4-亚甲二氧苯基；Q3的特定值为氢；以及Q4的特定值为N-苄基氨基甲酰氧基、N-[(S)-α-甲基苄基]氨基甲酰基氧基，3-甲基-3-(2-甲氧苄基)脲基，苯乙基羰基氧基，3-1，2-二氢化茚-1-基脲基，2-甲氧苯乙基羰基氨基，和2-甲氧苄氧-羰基氨基。
Q1更特定的值为4-乙酰胺基-4-苯基-哌啶子基。
Q4更特定的值为N-苄基氨基甲酰基氧基，N-[(S)-α-甲基苄基]氨基甲酰基氧基，和3-甲基-3-(2-甲氧基苄基)脲基。
Q2特定值为3，4-二氯苯基，或3，4-亚甲基二氧基苯基。
E特定值为-O-。
通式I特定的化合物组为那些其中Q1为选自通式Ia，Ib，Ic，Ie，If，Ig，Ih，Ij，Ik和Im的基团的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中Q1为选自通式Ia，Ic，Ie，Ie，Ig，Ih，Ij，Ik和Imm的基团的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中Q1为选自通式Ia，Ib，Ic，Ie，Ie，Ig，Ih，Ij，Ik的基团的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中Q1为选自通式Ie，Ie，Ig，Ih，Ij，Ik和Im的基团的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中Q1为选自通式Ie，Ie，Ig，Ih，Ij和Ik的基团的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中Q1为选自通式Ia的基团的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中Q1为选自通式Ib的基团的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中Q1为选自通式Ic的基团的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中Q1为选自通式Id的基团的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中Q1为选自通式Ie的基团的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中Q1为选自通式If的基团的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中Q1为选自通式Ig的基团的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中Q1为选自通式Ih的基团的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中Q1为选自通式Ij的基团的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中Q1为选自通式Ik的基团的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中Q1为选自通式Im的基团的化合物。
通式I的特定化合物组为其中Q1为通式Ib的基团，其中Zb为二取代的亚甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc的化合物。
通式I的特定化合物组为其中Q4为-OC(＝O)NR3R4的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中Q4为-N(R6)C(＝O)OR2的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中Q4为-N(R6)C(＝O)NR3R4的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中Q4为-N(R6)C(＝O)SR5的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中Q4为-SC(＝O)NR3R4的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中Q4为-N(R6)C(＝O)R15的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中Q4为-OC(＝O)R16的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中R2，R3，R4和R5独立选自(1-6C)烷基和(3-7C)环烷基的化合物。
通式I的特定化合物组为那些其中R2，R3，R4和R5独立选自芳基，杂芳基，芳基(1-3C)烷基或杂芳基(1-3C)烷基的化合物，其中任何芳基或杂芳基可带1个，2个或3个独立选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(=O)2NR11R12，和亚甲基二氧基的取代基。
通式I的更特定化合物组为那些其中Q1选自通式Ie，Ie，Ig，Ih，Ij，Ik和Im的基团的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物组为那些其中Q1为选自通式Ie，Ie，Ig，Ih，Ij和Ik的基团的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物组为那些其中Q4为-OC(＝O)NR3R4的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物组为那些其中Q4为-N(R6)C(＝O)OR2的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物组为那些其中Q4为-N(R6)C(=O)NR3R4的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物组为那些其中Q4为-N(R6)C(＝O)SR5的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物组为那些其中Q4为-SC(=O)NR3R4的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物组为那些其中Q4为-N(R6)C(=O)R15的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物组为那些其中Q4为-OC(＝O)R16的通式III的化合物。
药用可以接受的通式I的化合物的盐包括那些与提供生理可接受的阴离子的强无机酸或强有机酸形成的盐，例如诸如与盐酸，硫酸，磷酸，甲磺酸或对甲苯磺酸成的盐。
通式I的化合物可用包括化学技术人员制备基本类似杂环化合物的已知方法的方法制备。提供如上定义的通式I的化合物的这类制备方法作为本发明的进一步的特征，并通过以下操作对本方法加以说明，只要不另作说明，那么其中的一般基团的意义就与上面的定义相同：
(a)制备其中Q4为氧连接基团-OC(＝O)NR3R4的通式I的化合物时，将通式VII的醇与合适的通式OCNR3R4的异氰酸酯在标准条件下反应。该反应，例如，用类似于实施例1中描述的条件可方便地进行。
(b)通式Q1H的胺用通式XIV的醛通过还原烷基化反应进行烷基化。烷基化反应可方便地就地进行酸催化形成亚胺盐，随后与合适的还原剂，例如诸如在醇溶剂中与氰基硼氢化钠进行还原反应。
(c)制备通式I的化合物的酸加合盐时，将相应的通式I的化合物的游离碱与酸反应。盐可在合适的溶剂，例如诸如在乙醚，苯或甲苯中可方便地形成。
(d)制备Q1中哌啶子基氮的N-氧化物时，可氧化相应的通式I的化合物的哌啶子基的氮，用方便的方法，例如诸如在甲醇中用双氧水氧化，在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中用过氧乙酸，3-氯过氧苯甲酸或在丙酮中用二环氧乙烷(dioxirane)氧化。
(e)制备Q1中哌啶子基氮的季铵盐时，用其中Z为离去基例如为氯，溴，碘，对甲苯磺酰基，对溴苯磺酰基，甲磺酰基或三氟甲磺酰基的通式R1Z的烷基化试剂对相应的通式I化合物的哌啶子基的氮进行烷基化。
(f)制备带亚磺酰基的通式I的化合物时，用常规的方法氧化带硫醚基团的通式I的相应化合物的硫。
(g)制备带磺酰基的通式I的化合物时，用常规的方法氧化通式I的相应化合物的硫醚基或亚磺酰基。
(h)制备带芳香羟基的通式I的化合物时，用常规的方法分解去带有芳香烷氧基的通式I的相应化合物的醚。
(i)制备其中Q4为氧连接基团-OC(＝O)R16的通式I的化合物时，在标准条件下，将通式VII的醇与合适的通式ClC(＝O)R16的酰氯或相当的活化的酸衍生物反应。例如用类似于实施例41中描述的条件反应可方便地进行。
(j)制备其中Q4为氧连接基团-NC(＝O)R15的通式I的化合物时，在标准条件下将通式1X的胺与合适的通式ClC(＝O)R15的酰氯或相当的活化的酸的衍生物反应。
在所有上述方法或上述部分方法里都可能希望随意使用保护基；然后在形成最终的化合物时可除去这些保护基。
此后，对于上述任何一种操作，需要通式I的化合物的药用可以接受的盐时，可通过通式I的化合物与提供生理可以接受的反离子的酸反应得到或通过任何其它常规方法得到。
还将认识到本发明化合物中一些各种随意的取代基可通过标准的芳香取代反应引入或通过常规的功能基修饰反应产生，或者在上面的操作之前引入，或者紧接着上面的操作导入，这些也包括在本发明操作方面内。用于这些方法的试剂和反应条件是化学技术人员已知的。
上述方法中必须的原料如果市场上不能买到，则可通过选自有机化学的标准技术的方法制备，该技术类似于已知的合成结构类似的化合物以及类似于上面描述的方法或在实施例中描述的方法。如同技术人员十分清楚的那样有适合于原料制备的各种序列方法，并且如果对合成方法和存在的基团有适当的考虑，那么可以改变获得本发明的原料和产物程序。原料，中间体以及它们的制备方法是本发明的另一方面。通式VII，IX或XIV的中间体，其中基团Q1，Q2，Q3，Q4等具有列在上述的任何意义，特定意义，或更特定的意义，对于制备本发明的化合物特别有用。
如反应式I中说明的，通式VII的醇可从通式Q1H·HCl的盐酸盐制备。与甲醛水溶液反应，随后用乙酸酐处理，得通式IV的过渡态半胺中间体，该中间体可与通式V的酮直接反应得通式VI的酮。酮VI的还原，例如用硼氢化钠，得到期望的醇。
通式IX的胺可如反应式II说明的那样从通式VI的酮制备。酮转化为通式VIII的酰亚胺，随后酰亚胺还原，用标准条件，例如诸如用二酰亚胺还原，得期望的通式IX的胺。如反应式II说明的，使用标准条件通式IX的胺还可直接从通式VII的醇制备，例如诸如通过与三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯反应。通式IX的胺亦可如反应式II说明的通过通式X的邻苯二甲酰亚胺基化合物从通式VII的醇制备。醇功能基转变为合适的离去基，随后用苯二甲酰亚胺基亲核试剂取代，得通式X的化合物，该化合物用标准条件可转化为通式IX的胺。
如反应式III描述的可制备其中Q4是氮连接基团的通式XIV的醛。通式XI的酸在标准条件下，例如诸如在100℃，在甲苯中与二苯基磷酰基叠氮化物和三乙胺反应可转化为通式XII的异腈酸酯。用标准条件，该异腈酸酯通过与通式-OR2，-SR5或-NH(R3)(R4)的亲核试剂(Y)反应转化为通式XIII的烯。烯氧化裂解得通式XIV的醛，其中Q4为氮连接的基团。该氧化断裂可在标准条件下方便地进行，例如诸如通过在四氢呋喃和水中与过碘酸钠和四氢化锇反应。
本发明化合物或它们的药用可接受的盐(此后，统称为“化合物”)的实用性可被标准试验和临床研究加以证明，包括那些上面说明的出版物中公开的，和下述描述的那些试验和研究。SP受体结合测定(试验A)
用在小鼠红白血病(MEL)细胞里表达的人NK1受体进行测定可证实本发明的化合物拮抗SP在NKI受体上的结合能力。如B.Hopkins，etal.“Isolation and characterization of the human lung NKI receptor cDNA”Biochem.Biophys.Res.Comm.，1991，180，1110-1117中描述的分离并定性人NKI受体；用类似于下面试验B中描述的方法，该NKI受体在鼠红白血病(MEL)细胞中表达。神经激肽A(NKA)受体结合测定(试验B)
如Aharony，D.，et al.“Isolation and Pharmacological Characterizationof a Hampster Neurokinin A Receptor cDNA”Molecular Pharmacology，1994，45，9-19中描述的，用使用在鼠红白血病(MEL)细胞中表达的人NK2受体进行测定可证实本发明的化合物拮抗NKA在NK2受体上的结合的能力。在该测定的开始，测定的标准化合物L-659，877的IC50发现是30nM对3H-NKA结合到MEL-膜上。
“化合物”对于在NK1和NK2受体的结合的选择性可被说明，即用标准测定法，例如在对于NK3受体有选择性的组织制剂中用氚标记的NKB衍生物的标准测定法，测定它在其它受体上的结合。通常，被检测的本发明的化合物在试验A和试验B中的以典型被测的1mM或更小的Ki统计学地显示出明显的结合活性。例如，实施例1中的化合物在试验A中显示出163nM的Ki，和在试验B中显示6.81nM的Ki。兔肺动脉：体外的NK1功能测定(试验C)
本发明的化合物在肺组织中拮抗激动剂Ac-[Arg6，Sar9，Met(O2)11]SP(6-11)，ASMSP作用的能力可如下证实。
雄性新西兰白兔通过静脉注射60mg/kg戊巴比妥钠(50mg/ml)到耳静脉中安乐处死。为抗凝目的，在注射戊巴比妥钠之前，静脉中注射肝素(1000单位/ml)0.0025ml/kg。从肋骨骨架的顶部到胸骨打开胸腔，摘除心脏，肺和部分气管。从剩余的组织中剥离出肺动脉，并对开切成1对。该碎片部分悬浮在不锈钢镫形物之间，使得任何内皮都不会被除去，并置于含有如下成份(mM)的生理盐水溶液的水夹套(37.0℃)组织浴中：NaCl，118.0；KCl，4.7；CaCl2，1.8；MgCl2，0.54；NaH2PO4，1.0，NaHCO3，25.0；葡萄糖；11.0；消炎痛，0.005(抑制环氧化酶)；和d1-心得安，0.001(阻断β受体)；连续通入95％O2-5％CO2气体。通过Grass FT-03换能器在Grass多种波动描记器上测定应答。
每块组织上最初的张力为2克，该张力维持在整个1.0小时的平衡期间。组织每隔15分钟用生理盐水溶液洗涤。在洗涤30分钟和45分钟时加如下处理：1×10-6M Thiorphan(阻断E.C.3.4.24.11)，3×10-8M(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺(阻断NK2受体)；给定浓度的被测化合物。1.0小时平衡结束时，在1.0小时加入3×10-6M脱氢肾上腺素盐酸盐。1.0小时结束时，作ASMSP的剂量舒张曲线。每块组织作为个体分开处理，并当它对于2个连续剂量不再进一步舒张时认为结束。当一个组织完成时，为达到最大舒张加入1×10-3M罂粟碱。
当被测化合物产生统计学意义(P＜0.05)的总舒张的减少时测定百分抑制率，计算该舒张时用罂粟碱的总舒张作为100％。用标准方程
KB＝[拮抗剂]/(剂量比-1)计算对于每个测定浓度表面离解常数(KB)测定化合物的能力，在方程中，剂量比＝反对数[(激动剂-log摩尔EC50，没有化合物)-(-log摩尔EC50，有化合物)]。KB值可转变为负log计算，并用-log摩尔KB(即pKB)表示。对于该评价，用1对肺动脉环，在没有和有被测化合物时得到对激动剂的完整的浓度-应答曲线。激动剂的作用强度在每条曲线中它自己最大舒张的50％时测定。该EC50值转变为负log计算，并用-log摩尔EC50表示。NK2体外功能测定(试验D)
本发明的化合物在肺组织中拮抗激动剂[β-ala8]NKA(4-10)，BANK，的作用的能力可按如下证实。
静脉注射60mg/kg戊巴比妥钠(50mg/ml)到雄性新西兰白兔的耳静脉中。注射戊巴比妥钠之前，为达到抗凝目的注射肝素(1000单位/ml)0.0025ml/kg到静脉中，从肋骨骨架的顶部到胸骨打开胸腔，并切开1个小口到心脏，以便左肺和右肺动脉可插聚乙烯管(分别PE260和PE190)。从组织的剩余部分剥离出肺动脉，然后摩擦内膜除去内皮，对半切成成为1对。碎片部分悬浮在不锈钢蹬之间，并置于含如下成分(mM)的生理盐水溶液的水套(37.0℃)组织浴中：NaCl，118.0；KCl，4.7；CaCl2，1.8；MgCl2，0.54；NaH2PO4，1.0；NaHCO3，25.0；葡萄糖，11.0；和消炎痛，0.005(为了抑制环氧化酶)，连续通入95％O2-5％O2气体。在Grass多种波动描记器上通过Grass FT-03换能器测定应答。
每块组织上最初的张力为2克，整个45分钟平衡期间维持该张力。每隔15分钟组织用生理盐水溶液洗涤。45分钟平衡期后，在60分钟期间给3×10-2M KCl检测组织的生存能力。然后该组织被充分洗涤30分钟。然后在30分钟期间加入被测化合物的浓度。30分钟结束时，完成对BANK的累积剂量应答曲线。每块组织单个处理，并且当它对于2个连续剂量不再进一步收缩时认为结束。当一个组织完成时，为达到最大收缩加入3×10-2M BaCl2。
当被测化合物产生统计学意义(p＜0.05)的总收缩的减少，该收缩用BaCl2的总收缩作为100％时测定百分抑制率。用标准公式：
KB＝[拮抗剂]/(剂量比-1)计算对于每个测定浓度表面解离常数(KB)测定化合物的能力，在公式中，剂量比＝反log[(激动剂-log摩尔EC50，没有化合物)-(-log摩尔EC50，有化合物)]。KB值可转变为负log计算，并用-log摩尔KB(即pKB)表达。对于该评价，用1对肺动脉环，在没有和有被测化合物时得到激动剂的完整的浓度应答曲线。激动剂的能力在每条曲线中它自己最大舒张的50％时测定。该EC50值转化为负log计算，并以-log摩尔EC50表达。NK1和NK2体内功能测定(试验E)
如Buckner et al.“Differential Blockade by Tachykinin NK1和NK2Receptor Antagonists of Bronchoconstriction Induced by Direct-ActingAgonists and the Indirect-Acting Mimetics Capsaicin，Serotonin and 2-MethylSerotonin in the Anesthetized Guinea Pig.”J.Pharm.Exp.Ther.，1993，Vol 267(3)，pp1168-1175描述的在实验动物体内还可证实作为NK1和/或NK2受体的激动剂的化合物的活性。该测定如下进行。
麻醉的豚鼠静脉注射消炎痛(10mg/kg，20min)，心得安(0.5mg/kg，15min)，和thiorphan(10mg/kg，10min)预处理测定化合物。分别在增加激动剂浓度之前30和120分钟，静脉和口服拮抗剂或赋形剂。用于这些研究的激动剂是ASMSP(Ac-[Arg6，Sar9，Met(O2)11]-SP(6-11))和BANK(β-ala8 NKA4-10)。静脉给药ASMSP对NK1受体有选择性，以及BANK对NK2受体有选择性。最大应答定义为零传导(GL，1/RP)。计算ED50值(使GL减小到基线50％的激动剂的剂量)，并转变为负log计算(-logED50)。用平均值±SEM表达数据，用ANOVA/Tukey-Kramer和Student’s-检验测定统计学偏差，以p＜0.05为统计显著性。临床研究
为了证实本发明化合物的有效性，临床研究可用标准方法进行。例如用冷空气或过敏原吸入量和用标准肺测试例如诸如FEV，(用力呼出二分之一体积)以及FVC(勉强生存能力)可证实化合物预防或治疗哮喘或哮喘类病情的能力，用统计学分析标准方法分析。
将会懂得，在上述描述的试验中化合物活性的意义不只限于哮喘，而宁可说是，该试验提供对SP和NKA两种一般拮抗作用的证据。
SP和NKA涉及的大量疾病的病状包括：风湿性关节炎，早老性痴呆，水肿，变应性鼻炎，炎症疼痛，胃肠的-运动过强，焦虑，呕吐，Huntington’s疾病，Psycoses，高血压，偏头痛，膀胱运动过强和uticaria。另外，本发明的一个特征是通式I的化合物或其药用可以接受的盐应用于治疗需要它们的涉及SP或NKA以及期望拮抗其作用的人或其它哺乳动物的疾病。
哮喘定义为呼吸道的慢性炎症和高应答性。已知NK1受体介导呼吸道内的炎症和粘液分泌过多，和NK2受体涉及支气管平滑肌健康状况的控制。因此，分别在NK1和NK2受体上对SP和NKA的作用有拮抗作用的试剂能减少慢性炎症和哮喘症状呼吸道高应答性。已经提出，对于NK1和NK2具有混合亲和力的拮抗剂在治疗方面优于受体选择性的拮抗剂。C.M.Maggi“Tachykinin Receptors and AirwayPathophysiology”EUR.Respir .J.，1993，6，735-742，见739页。还提示抵制支气管狭窄的增效作用来源于同时应用NK1拮抗剂和NK2拮抗剂。D.M.Foulon，et al.“NK1 and NK2 Receptors Mediated Tachykininand Resiniferatoxin-induced Bronchospasm in Guinea Pigs”AmericanReview of Respiratory Disease.1993，148，915-921。另外，本发明的另一个特征是通式I的化合物或其药用可以接受的盐应用在需要它们的人类或其它哺乳动物的治疗。
由于作用的范围归于SP和NKA的作用，能够阻断它们的作用的化合物在速激肽家族中也可以作为工具进一步评价其它神经递质的生理功能作用。作为结果，通式I的化合物或它们的盐作为药理标准物用于新疾病模型的开发和标准化的应用或用于开发治疗涉及SP或NKA的疾病的新治疗药物测试或它们的诊断测试提供本发明的另一个特征。
若用于疾病的治疗，本发明的化合物一般以适当的药用组合物给药，该组合物包含前面定义的通式I的化合物或其药用可以接受的盐以及药用可以接受的稀释剂或载体，该组合物适于选定的特殊的给药途径。提供这类组合物作为本发明的另一特征。用常规方法和赋形剂以及粘合剂可得到组合物，并且可以是多种剂量形式中的一种。这些形式包括，例如，片剂，胶囊，用于口服给药的溶液或悬浮液；用于直肠给药的栓剂；用于静脉内或肌内注入或注射的生理盐水或悬浮液；通过吸入给药的气雾剂或喷雾溶液或悬浮液；或与药用可以接受的固体稀释剂，如乳糖一起的粉末通过吸入法给药。
含有至多250mg(典型的5至100mg)的通式I的化合物的用于口服的片剂或胶囊可以方便地使用。对于吸入法给药，给人服用通式I的化合物每天的剂量范围，例如，5至100mg，以单一剂量或每天剂量分为2至4次。类似地，对于静脉内或肌内注射或注入含有至多10％w/w(典型的0.05至5％w/w)的通式I的化合物的生理盐水溶液或悬浮液可以方便地使用。
根据技术人员已知的原则，考虑给药途径和治疗时病情的严重性，以及病人的体重和年龄，服用的通式I的化合物的剂量必然变化。然而，通常给暖血动物(例如人)服用通式I的化合物，使结果达到的剂量范围，例如，0.01至25mg/kg(通常0.1至5mg/kg)。可以理解，可以使用相当量的通式I的化合物的药用可以接受的盐。
现在通过下述非限制实施例阐明本发明，其中，除非另有说明：
(i)给定的温度为摄氏度(℃)；操作在室温或环境温度下，即温度范围在18-25℃。
(ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥，溶剂的蒸发在减压下(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)，浴温至多60℃，用旋转蒸发仪进行；
(iii)色谱指用硅胶闪式色谱；薄层色谱(TLC)在硅胶薄板上进行；
(iv)通常，反应过程用TLC跟踪，反应时间只是说明性的；
(v)熔点未校正，并且(dec)说明分解；给定的熔点是通过如所述制备的物质而得到的；
(vi)最终产物具有良好的质子核磁共振谱(NMR)；
(vii)所给的收率只用于说明，不一定是那些通过深入的方法研究所得到的；
(viii)若给定时，NMR数据是对于大部分判断质子的δ值形式，在一定程度上给的ppm是相对于作为内标的四甲基硅烷，在300MHz时测定，用氘代氯仿(CDCl3)作为溶剂；对于信号形状使用常规缩略语；对于AB谱，报道直接观察到的位移，偶合常数(J)以Hz形式给；给出的Ar指芳香质子。
(ix)化学符号具有它们通常的意义；用SI单位和符号；
(x)给的减压为绝对压力0，以帕斯卡(Pa)计；给的升高的压力为表压，以巴计；
(xi)给的溶剂比以体积：体积(v/v)术语计：和
(xii)使用的质谱(MS)用大气压化学离子化自动体系(APCI)。甲醇流动相进入探针，它气动地转变为气雾，并迅速在探针顶部加热成为气相。来自探针的热气体进入到源的热体积中，其中含有电晕放电针，典型地维持在3KV。甲醇分子迅速与来自电晕放电的离子反应，产生稳定的试剂离子。分析导入至流动相的分子与试剂离子在大气压时的反应，并通常被质子化(正离子)或去质子化(负离子)。若给予说明，使用下面其它的电离方法；a)解析化学电离(CI)，用甲烷试剂气体和直接暴露的探针；b)电子轰击(EI)或c)快原子轰击(FAB)。通常，只报道观察到母体质量的质谱。实施例1.氨基甲酸N-苄基-3-(4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基)-1-(3，4-二氯苯基)丙基酯
苄基异氰酸酯(25μl)加到来自下面b的醇(75mg)与四氢呋喃(1.0ml)中。2小时后再加苄基异氰酸酯(5μl)，混合物搅拌1小时。蒸去溶剂，残留物用色谱纯化，甲醇∶二氯甲烷(5∶95)作洗脱剂，得标题化合物，为白色泡泡糖状物(63mg)；MS(APCI)m+H+554，元素分析C30H33N3O3Cl2·0.25 H2O：计算值：C，64.46；H，6.04；N，7.52；实测值：C，64.24，H，5.99，N；7.52。
中间体醇制备如下。
a.3-(4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基)-1-(3，4-二氯苯基)丙酮盐酸盐。往4-乙酰胺基-4-苯基哌啶(1.73g)中加盐酸(1.32ml，6.25N)。加入甲醛水溶液(0.525ml)，得到的溶液使搅拌过夜。加入乙酸酐(3.4ml)，溶液加热回流75分钟。加入3，4-二氯乙酰苯，混合物回流过夜。蒸去溶剂，残留的固体悬浮到丙酮中，过滤收集固体，用丙酮洗，真空干燥，得到酮的盐酸盐(2.52g)。该产物不经纯化直接用于下面的b步反应。
b.3-(4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基)-1-(3，4-二氯苯基)-1-丙酮。将a步反应得到的酮(530mg)悬浮于乙醇(4ml)中。加入等体积四氢呋喃，接着加硼氢化钠(100mg)。4小时后加水并蒸去溶剂。残留物在乙醚和水之间分配。醚层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得油状物。色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱，得到所需的醇，为白色泡泡糖状物(0.31g)。实施例2.氨基甲酸N-((S)-α-甲基苄基)-3-(4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基)-1-(3，4-二氯苄基)丙基酯
操作方法与实施例1同，用(S)-(-)-α-甲基苄基异氰酸酯代替苄基并氰酸酯制备标题化合物，MS(APCI)：m+H＝568。实施例3.N-(2-甲氧苄基)-N-甲基-N′-[1-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-(S)-甲基亚磺酰苯基)-哌啶子基)丙基]脲。
将来自下面b的醛(0.250g)溶入四氢呋喃(1ml)中。先加入4-(2-(S)-甲基亚磺酰基苯基)哌啶(0.169g)，再加入乙酸(0.055g)。先加入甲醇(8ml)，再加入氰基硼氢化钠(0.051g)。4小时后将混合物浓缩，残留物在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)之间分配。分离有机层，用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残留物用色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到标题化合物(0.175g)，为白色固体。MS(APCI)m+H＝602，元素分析C31H37Cl2N3O3S·0.5H2O：计算值：C，60.88；H，6.26；N，6.87；实测值：C，61.05，H，6.27，N；7.14。
中间体N-(2-甲氧苄基)-N-甲基-N′-[1-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-氧代丙基]脲制备如下。
a.N-(2-甲氧苄基)-N-甲基-N′-[1-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-丁烯基]脲
2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯酸(1.22g)在氮气保护下溶入甲苯中。先加入三乙胺(0.51g)，接着加二苯基膦酰叠氮(1.38g)。该混合物在100℃加热16小时，冷至室温，加入N-甲基-2-甲氧苄胺(1.00g)。2小时后，反应物用HCl(50ml，1N)和乙酸乙酯(50ml)稀释，分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残留物用色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)纯化洗脱，得到的脲为黄色油状物(1.40g)。MS(APCI)：m+H＝393，
b.N-(2-甲氧苄基)-N-甲基-N′-[1-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-氧代丙基]脲
上面的反应步骤a的产物(1.39g)溶于四氢呋喃(30ml)和水(10ml)中。加入四氧化锇(0.01g)。在10分钟内分次逐渐加入高碘酸钠(1.63g)。3小时后反应物用水(20ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)稀释，用乙醚萃取(3×50ml)。合并的有机萃取液用饱和食盐水溶液洗(50ml)。无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残留物用硅胶管过滤纯化，得到醛(0.75g)，为无色油状物。MS(APCI)：m+H＝395。
按国际专利申请号WO 95/16682的实施例68步骤a和b中叙述的方法制备中间体4-(2-(S)-甲基亚磺酰基苯基)哌啶。砜中心的绝对构型为(S)。实施例4-5.用实施例3中描述的类似方法，用需要的哌啶代替4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶制备下面的通式I的化合物，其中Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢，Q4为3-(2-甲氧苄基)-3-甲基脲基，Q1取指明的值。实施例4和5制备通式I中用星号(*)标明的中心为S的对映异构体。实施例4.Q1为4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI) m+H＝597，元素分析C32H38Cl2N4O3·0.4H2O：计算值：C，63.55；H，6.47；N，9.26；实测值：C，63.64，H，6.47，N；9.22。实施例5.Q1＝4-(2-(氧代全氢化嘧啶基)-哌啶子基；MS(APCI)m+H＝562，元素分析C28H37Cl2N5O3·0.4H2O：计算值：C，59.03；H，6.69；N，12.29；实测值：C，59.01；H，6.61，N；12.26。实施例6-12.
用实施例3描述的类似操作，用需要的哌啶代替4-(2-甲基亚磺酰苯基)哌啶，制备以下通式I的化合物，其中Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢，Q4为3-(2，3-二氢化茚-1-基)脲基，Q1取指明的值。制备的化合物为通式I中用星号(*)表明的中心为S的对映异构体。实施例6.Q1＝4-羟基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝538。实施例7.Q1＝4-氨基甲酰基-4-哌啶子基哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝572。实施例8.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)-4-(N-甲基氨基甲酰基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝600。实施例9.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝543。实施例10.Q1＝4-(2-(S)-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝584。实施例11.Q1＝4-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝578。实施例12.Q1＝4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝579。实施例13.Q1＝4-(4-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝584。
采用实施例3中反应步骤a和b类似的方法，用1-氨基-2，3-二氢茚代替反应步骤a中的N-甲基-2-甲氧基苄胺，制备实施例6-13中使用的中间体(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-(2，3-二氢茚-1-基)脲基)丙醛；MS(APCI)：m+H＝377。实施例14-20.
采用实施例3中类似的操作，用所需的哌啶代替其中使用的4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶，制备下面的通式I的化合物，其中Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢，Q4为3-(2-甲氧苄基)-3-甲基脲基，Q1取指定值。制备的化合物为通式I中标星号(*)的中心为S的对映异构体。实施例14.Q1＝4-氨基甲酰基-4-(二甲基氨基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝550。实施例15.Q1＝4-氨基甲酰基-4-哌啶子基哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝590。实施例16.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)-4-(N-甲基氨基甲酰基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝618。实施例17.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝561。实施例18.Q1＝4-(4-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝602。实施例19.Q1＝4-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝596。实施例20.Q1＝4-羟基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝556。实施例21-30.
采用实施例3的相似方法，用所需的哌啶代替其中使用的4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶，制备下面的通式I化合物，其中Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢，Q4为2-甲氧基苯乙羰基氨基，Q1取指明的值。制备的化合物为通式I中用星号(*)标明的中心为(S)的对映异构体。实施例21.Q1＝4-羟基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝541。实施例22.Q1＝4-氨基甲酰基-4-(二甲氨基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝535。实施例23.Q1＝4-氨基甲酰基-4-哌啶子基哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝575。实施例24.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)-4-(N-甲基氨基甲酰基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝603。实施例25.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝546。实施例26.Q1＝4-(4-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝587。实施例27.Q1＝4-(2-(S)-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝587。实施例28.Q1＝4-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝581。实施例29.Q1＝4-(2-氧代全氢化嘧啶-1-基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝547。实施例30.Q1＝4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝582。
用于制备实施例21-30化合物的中间体(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲氧苯乙羰基氨基)丙醛制备如下。
a.(S)-4-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁氧羰基氨基)-1-丁烯。
将(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-丁烯酸(5.00g)在氮气保护下溶入2-甲基-2-丙醇(75ml)中。先往里加二苯基膦酰叠氮(5.61g)，接着加三乙胺(2.06g)。反应混合物在60℃加热1小时，在80℃加热48小时。反应混合物冷至室温，用水(150ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×150ml)。合并有机萃取液，用盐酸水溶液(100ml，1N)洗，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗。用饱和食盐水(100ml)洗。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到氨基甲酸叔丁酯(4.12g)，为无色油状物；MS(APCI)：(m+H＝316)。
b.(S)-4-(3，4-二氯苯基)-4-(2-甲氧苯乙基羰基氨基)-1-丁烯。
上面反应步骤a的产物溶解到二氯甲烷(25ml)中，冷至零度，滴加三氟乙酸。30分钟后混合物蒸发。得到的红色油状物溶入二氯甲烷(5ml)中并在氮气保护下于0℃加到3-(2-甲氧苯基)丙酰氯与二氯甲烷(50ml)的溶液中，加入三乙胺(3.00g)。反应混合物于室温搅拌过夜，用乙醚(150ml)稀释，用盐酸水溶液(100ml，1N)洗，饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗和饱和食盐水(100ml)洗。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物用色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到酰胺(3.26g)，MS(APCI)：m+H＝378。
c.(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲氧苯-乙基羰基氨基)丙醛。
上面的反应步骤b得到的产物(3.00g)溶入四氢呋喃(75ml)和水(10ml)。加四氧化锇(0.02g)。在20分钟内分次逐渐加入过碘酸钠(3.54g)。3小时后反应物用水(100ml)稀释，用乙醚萃取(3×150ml)。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残留物用色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到醛(2.10g)，MS(APCI)：m+H＝380。实施例31-40.
采用实施例3中描述的类似方法，用需要的哌啶代替其中使用的4(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶，制备下述通式I的化合物，其中Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢，Q4为2-甲氧基苄氧羰基氨基，Q1取指定的值。制备的化合物为通式I中用星号(*)标明的中心为(S)的对映异构体。实施例31.Q1＝4-羟基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝543。实施例32.Q1＝4-氨基甲酰基-4-(二甲氨基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝537。实施例33.Q1＝4-氨基甲酰基-4-哌啶子基哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝577。实施例34.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)-4-(N-甲基氨基甲酰基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝605。实施例35.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝548。实施例36.Q1＝4-(4-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝589。实施例37.Q1＝4-(2-(S)-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝589。实施例38.Q1＝4-(2-氧代-2，3-二氯苯并咪唑-1-基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝583。实施例39.Q1＝4-(2-氧代全氢化嘧啶-1-基)哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝549。实施例40.Q1＝4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI)：m+H＝584。
制备实施例31-40的化合物中用的中间体(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲氧基苄氧羰基氨基)丙醛的制备如下。
a.(S)-4-(3，4-二氯苯基)-4-(2-甲氧基苄氧羰基氨基)-1-丁烯，
2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯酸(1.22g)在氮气保护下溶入甲苯(100ml)中。往里先加入二苯基膦酰叠氮(5.61g)，再加入三乙胺(2.06g)。混合物于室温保温30分钟，于60℃加热1小时，于80℃加热2小时。混合物冷至室温。往里加2-甲氧基苄醇(5.63g)，混合物于80℃加热72小时。混合物冷却后用水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)稀释。分离有机层，水层再用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层依次用盐酸水溶液(100ml，1N)洗，饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗，饱和食盐水(100ml)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残留物用乙醚-己烷结晶纯化，得到氨基甲酸酯(6.15g)，为白色固体；MS(APCI)：m+H＝380，
b.(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲氧基苄氧羰基氨基)丙醛，
上面的反应步骤a得到的化合物(6.05g)溶入四氢呋喃(75ml)和水(25ml)中。加四氧化锇(0.04g)。在20分钟内分次逐渐加入过碘酸钠(7.15g)。3小时后反应物用水(100ml)稀释，用乙醚萃取(3×150ml)。合并的有机萃取层用饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)洗，用饱和食盐水(150ml)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残留物用硅胶管过滤，纯化，得到醛(5.22g)，为泡泡糖状固体；MS(APCI)：m+H＝382。实施例41.3-苯基丙酸3-(4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基)-1-(3，4-二氯苯基)丙基酯
在氮气保护下往实施例1反应步骤b制得的醇(50mg)与二氯甲烷(3ml)的溶液中加3-苯基丙酰氯(21mg)和三乙胺(13mg)。混合物于室温搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)及乙酸乙酯(10ml)稀释。分离有机层，用饱和食盐水(5ml)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。得到的黄色油状物用5ml含无水氯化氢(0.2ml×1N乙醚溶液)的二氯甲烷在室温处理10分钟，转化为盐酸盐。蒸发，得到的固体用乙醚研磨纯化，得到标题化合物(40mg)，为白色固体；MS(APCI)：m+H＝553。
Figure A9619835400491
Figure A9619835400501
Figure A9619835400511
Figure A9619835400521
                            反应式I
                              反应式II
Figure A9619835400541
                         反应式III
Figure A9619835400551
Figure A9619835400552
XIII(Q4＝一个氮连接的基)XIV(Q4＝一个氮连接的基)

Claims (10)

1.通式I的化合物：
Figure A9619835400021
其中Q1为选自通式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If，Ig，Ih，Ij，Ik和Im的基：
Figure A9619835400031
在通式Ia基中，Za为氮或CRad基，其中Rad为氢或Rad与Rac一块及存在的碳碳键形成双键；Raa为芳基或杂芳基；Rab为氢，Rac为氢或羟基或Rac与Rad一块及存在的碳碳键形成双键，或Rac和Rad一块形成-(CH2)j-二基，其中j为1至5的整数；或Rab和Rac一块形成-(CH2)k-二基，其中k为2至6的整数，或Rab和Rac一块为氧代或通式＝N-O-(CH2)q-NRaeRaf的二烷基氨基烷氧亚氨基，其中q为整数2或3，Rae和Raf各自独立为氢或(1-4C)烷基，或NRaeRaf基为吡咯烷基，哌啶子基或吗啉子基；
在通式Ib基中，Zb为取代亚氨基RbaN或RbaCH2N，其中Rba为(3-7C)环烷基，芳基或杂芳基；或Zb为取代亚甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc，其中Rbb为芳基或杂芳基；p为整数0或1；Rbc为氢、羟基、(1-4C)烷氧基，(1-4C)链酰氧基，COORbd(其中Rbd为氢或(1-3C)烷基)，氰基，NRbeRbf或SRbg，其中Rbe和Rbf各自独立为氢，(1-4C)烷基，(1-4C)羟烷基或(1-4C)链酰基，或NRbeRbf基为吡咯烷基、哌啶子基或吗啉子基；Rbg为氢或(1-4C)烷基；或Rbc与它连接的碳原子及与哌啶环上相邻的碳原子形成双键；
在通式Ic中，Rca为芳基或杂芳基；Zc为氧代，硫代，亚磺酰基、磺酰基或通式为-NRcb、其中Rcb为(1-3C)烷基的亚胺基或RccRcd-N-(CH2)q-，其中q为整数2或3，Rcc和Rcd各自独立为氢或(1-3C)烷基或RccRcdN基为吡咯烷子基，哌啶子基或吗啉子基；
在通式Id中，Rda为1，2或3；
在通式Ie中，Je为氧、硫或NRea，其中Rea为氢或(1-3C)烷基；Reb为氢、(1-6C)烷基，该烷基可带有1个羟取代基和/或1至3个氟取代基，(3-6C)烯基(其中乙烯碳不与氮相连)、2-羟基乙基、(3-7C)环烷基、芳基或杂芳基；Rec为氢，(1-6C)烷基，该烷基带有1个羟取代基和/或1至3个氟取代基，(3-6C)环烷基，(1-5C)烷氧基(仅当Je为氧时如此)，(3-6C)环烷氧基(仅当Je为氧时如此)，或含零至七个碳原子的通式为NRedRee的氨基，其中每个Red和Ree独立为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或NRedRee基为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉子基，硫代吗啉子基(或它的硫-氧化物)或哌嗪基，该哌嗪基可在4-位上带一(1-3C)烷基取代基；
在通式If中，Jf为氧，硫或NRfa，其中Rfa为氢或(1-3C)烷基；Lf为二价烃基，该烃基的1位连到带Jf基的碳上，二价Lf基选自三亚甲基，顺式亚丙烯基，四亚甲基，顺式亚丁烯基，顺式亚丁-3-烯基，顺式，顺式·亚丁二烯基，五亚甲基和顺式亚戊烯基，二价Lf基本身可以带有1个或2个甲基取代基；
在通式Ig中，Zg为(1-8C)烷基或(3-8C)环烷基，该环烷基可以带一个或多个取代基，这些取代基选自卤素、(3-6C)环烷基，氰基，硝基，羟基，(1-4C)烷氧基，(1-5C)链酰氧基，芳酰基，杂芳酰基，氧代、亚氨基(该基可带(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(1-5C)链酰基或芳酰基等取代基)，羟基亚氨基(该基的氧上可带(1-4C)烷基或苯基取代基)，通式NRgaRgb的氨基，通式NRgcRgd氨基，通式C(＝NRgg)NRgeRgf脒基，以及通式CON(ORgh)Rgi的氨基甲酰基，但不包括其中羟基和氧代取代基一块形成羧基的任何基，其中通式NRgaRgb的氨基含零至七个碳原子，而且Rga和Rgb独立为氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基或NRgaRgb基为吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉子基，硫代吗啉子基(或它的硫-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基的4位可带一个(1-3C)烷基取代基)；Rgc为氢或(1-3C)烷基，Rgd为(1-5C)链酰基，芳酰基或杂芳酰基；或Rgd为通式C(＝Jg)NRgeRgf的基团，其中Jg为氧、硫、NRgg或CHRgj；其中氨基NRgeRgf含零至七个碳原子且Rge和Rgf各自独立为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或NRgeRgf为吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉子基，硫代吗啉子基(或它的硫-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基的4位可带一个(1-3C)烷基取代基)或Rge为氢或(1-4C)烷基以及Rgf与Rgg一块形成亚乙基或三亚甲基；Rgg为氢，(1-4C)烷基或与Rgf一块形成亚乙基或三亚甲基；Rgj为氰基，硝基或SO2Rgk且Rgk为(1-4C)烷基或苯基；Rgh和Rgi各自独立为(1-3C)烷基；其中的环基为Zg上的取代基或通过在Zg上取代形成的环基碳上可带一个或多个(1-3C)烷基作为进一步的取代基；以及其中芳基或杂芳基为Zg的一部分，可带一个或多个卤素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，氰基，三氟甲基或硝基。
在通式Ih的基中，Gh为单键，双键或二价烃基；若Gh为双键，Jh为与环通过单键连接的基，或否则为通过双键与环连接的基；Mh为杂原子、取代的杂原子，或一单键；Lh为烃基，该烃基的1位与Mh连接，其中Gh、Jh、Mh和Lh的取值选自：
(a)Gh为单键；Jh.为氧代或硫代；Mh为氧，硫或NRha；Lh为Lha；
(b)Gh为单键；Jh为NRhb；Mh为NRha；Lh为Lha；
(c)Gh为双键；Jh为ORha、SRha或NRhcRhd；Mh为氮；Lh为Lha；
(d)Gh为亚甲基，该亚甲基可带1个或多个甲基取代基；Jh为氧代，硫代或NRhe；Mh为氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或NRha；Lh为Lhb；
(e)Gh为单键；Jh为氧代、硫代或NRhe；Mh为氮；Lh为Lhc；
(f)Gh为次甲基，该亚甲基可以带一个(1-3C)烷基；Jh为氧代、硫代或NRhe；Mh为氮；Lh为Lhd；
(g)Gh为顺式亚乙烯基，该亚乙烯基可以带有一个或两个甲基取代基；Jh为氧代、硫代或NRhe；Mh为氮；Lh为Lhe；
(h)Gh为单键；Jh为氧代或硫代；Mh为单键；Lh为Lhf，其中
Rha为氢或(1-3C)烷基；Rhb为氢、(1-3C)烷基、氰基、(1-3C)烷基磺酰基或硝基；Rhc和Rhd各自独立为氢或(1-3C)烷基或NRhcRhd基为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉子基、硫代吗啉子基(或它的硫-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基4位可以连有一个(1-3C)烷基)；Rhe为氢或(1-3C)烷基；Lha为亚乙基、顺式亚乙烯基、三亚甲基或四亚甲基，该Lha本身可以连有一个或两个甲基取代基；Lhb为亚乙基或三亚甲基，该Lhb本身可以连有一个或两个甲基取代基；Lhc为丙-2-烯-1-基-亚-3-基(prop-2-en-1-yliden-3-y1)，该Lhc基本身可以连有一个或两个甲基取代基；Lhd为顺式亚乙烯基，该Lhd基自身可以连有一个或两个甲基取代基；Lhe为次甲基，该Lhe基自身可连有一个(1-3C)烷基取代基；Lhf为4-氧杂丁-1，4-二基；
在通式Ij基中，Xj为(1-6C)烷基、-CH2ORja、-CH2SRja、-CH2S(O)Rjg、-CH2S(O)2Rjg、-CORja、-COORja、-C(＝Jja)NRjbRjc、-C(Rja)(ORjd)(ORje)，-CH2N(Rja)C(＝Jja)Rjf、-CH2N(Rja)COORjg或-CH2N(Rja)C(＝Jja)NRjbRjc；
Bj为直接的键，Lj为烃链，该烃链为1位与Bj连接，Lj选自三亚甲基、四亚甲基，顺式亚-1-丁烯基和顺，顺-亚丁二烯基；或Bj为N(Rjh)，Lj为烃链，该烃链选自亚乙基、三亚甲基和顺式亚乙烯基；或Bj为N，Lj为烃链，该烃链的1位连接到Bj上，Lj为顺式，顺式-丙-2-烯-1-基亚-3-基；Jj和Jja各自独立为氧或硫；Rja、Rjf和Rjh各自独立为氢或(1-6C)烷基；Jjb和Jjc各自独立为氢或(1-6C)烷基；或NRjbRjc为吡咯烷子基，哌啶子基、吗啉子基、硫代吗啉子基(或它的硫-氧化物)或哌嗪基，该哌嗪基的4位可以连接一个(1-3C)烷基取代基；Rjd和Rje各自独立为(1-3C)烷基或一块形成二价烃链，该烃链选自亚乙基和三亚甲基；Rjg为(1-6C)烷基；
在Ik基中，Zk为氮连接的通式II基团。
Figure A9619835400081
其中E1、E2、E3和E4形成二价的四元链(-E1＝E2-E3＝E4-)，其中E1、E2、E3和E4各为次甲基；或其中E1、E2、E3和E4中之一或之二为氮，其余E1、E2、E3和E4为次甲基；进一步，E1、E2、E3和E4中的一个或多个，作为亚甲基，可连接卤素、(1-3C)烷基、羟基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亚磺酰基或(1-3C)烷基磺酰基；其中Fk，Gk和Ik(Xk)基选自：
(a)Gk为直接的键，Ik(Xk)为通式＝C(Zk)-的基，Fk为选自-CH＝和-N＝的基；
(b)Gk为直接的键，Ik(Xk)为通式-C(＝Jk)-的基，Fk为选自-N(Rkf)-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2-N(Rkf)和-CH＝N-的基；
(c)Gk为通式-CH2-的基，Ik(Xk)为通式-C(＝Jk)-的基，Fk为选自-CH2-和-N(Rkf)-的基；
(d)Gk为选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-和-N＝CH-的基，Ik(Xk)为通式-C(＝Jk)的基，Fk为直接的键；其中
Jk为氧或硫；Zk为-ORka、-SRka、-CORka、-COORka、-C(＝Jka)NRkbRkc或-C(Rka)(ORkd)(ORke)；Jka为氧或硫；Rka和Rkf各自独立为氢或(1-6C)烷基；Rkb和Rkc各自独立为氢或(1-6C)烷基；或NRkbRkc基为吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉子基，硫代吗啉子基(或它的硫-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基的4位可以连一个(1-3C)烷基)；Rkd和Rke各自独立为(1-3C)烷基或Rkd和Rke一块成为亚乙基或三亚甲基；或Zk为酰亚氨基，该酰亚氨基选自邻苯二甲酰亚氨基、丁二酰亚氨基、顺丁烯二酰亚氨基、戊二酰亚氨基和3-氧杂、3-硫杂和3-氮杂戊二酰亚氨基，其中的酰亚氨基可以常有一个或多个(1-3C)烷基取代基，此外，邻苯二甲酰亚氨基的芳环部分可以带一个或多个卤素、羟基或(1-3C)烷氧基取代基；
在通式Im基中，Rma和Rmb各自独立选自氢、(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基、苯基、苄基和苯乙基；Rmc为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉子基、硫代吗啉子基(或它的硫-氧化物)、哌嗪基(该哌嗪基的4位可带一个(1-3C)烷基取代基)；或Rmc为-NRmdRme，其中Rmd和Rme各自独立选自氢、(1-3C)烷基、苯基、苄基和苯乙基；其中
对于Q1基，Ar为苯基或邻位并合的含9个或10个原子至少一个环为芳环的双环碳环基，该芳基Ar可以未取代的或含一个或多个取代基，该取代基选自卤素，氰基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、亚甲二氧基、羟基、巯基、-S(O)nRxa、(1-5C)链酰基、(1-5C)链酰氧基，硝基NRxbRxc、NRxdRxe、C(＝NRxf)NRxgRxh、CONRxbRxc和COORxj，其中n为零、1或2；Rxa为(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或苯基(该苯基可以连接有卤素、三氟甲基、(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基取代基)；NRxbRxc基含零至七个碳原子，Rxb和Rxc各自独立为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或NRxbRxc基为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉子基、硫代吗啉(或它的硫-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基的4位可连接一个(1-3C)烷基取代基)；其中Rxd为氢或(1-4C)烷基，Rxe为(1-5C)链酰基，苯甲酰基；或通式C(＝Jx)NRxgRxh基，其中Jx为氧、硫、NRxf或CHRxi；Rxf为氢、(1-5C)烷基，或与Rxg一块形成亚乙基或三亚甲基，NRxgRxh基含零至七个碳原子，Rxg和Rxh各自独立为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或NRxgRxh基为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉子基、硫代吗啉子基(或它的硫-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基的4位可以连接一个(1-3C)烷基取代基)；或Rxg与Rxf一块形成亚乙基或三亚甲基，Rxh为氢或(1-5C)烷基；Rxi为氰基、硝基、(1-5C)烷基磺酰基或苯磺酰基；Rxj为氢、(1-5C)烷基或苄基；Het为经过单环芳环的环碳连接的基(或稳定的氮-氧化物)，该单环芳环含5个或6个环原子，环原子由碳原子和1至4个杂原子构成，杂原子选自氧，硫和氮，或为经过邻位并合的双环杂环的环碳连接的基，该双环杂环由上述单环通过亚丙烯基、三亚甲基、四亚甲基或苯并二基并合形成，该Het基可以是未取代的，也可以在碳上被一个或多个为Ar的取代基定义的取代基取代，并可以在氮上被(1-3C)烷基取代；
Q2为B或CH2B基，其中B为苯基，该苯基可被一个或两个取代基取代，取代基独立选自卤素，三氟甲基，羟基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基和亚甲二氧基；或B为噻吩基，咪唑基，苯并[b]噻吩基或萘基，它们中的任何基均可含一个卤素取代基；或B为联苯基；或B为碳连接的吲哚基，该吲哚基的1位可以连接一个苄基取代基；
Q3为氢或(1-4C)烷基；
Q4为选自-OC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)OR2，-N(R6)C(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)SR5，-SC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(=O)R15，和-OC(＝O)R16的基，其中
R2和R5各自独立为(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基，芳基、杂芳基、芳基(1-3C)烷基，杂芳基(1-3C)烷基或通式XV的基，其中任何芳基或杂芳基或式XV基可以连接1个，2个或3个取代基，这些取代基独立选自卤素，三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(=O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12，和亚甲二氧基，而且任何芳乙基、芳丙基，杂芳乙基或杂芳丙基均可在对芳基或杂芳基的α位被随意取代，取代基选自氧代和＝NOR13；
R3和R4各自独立选自氢、(1-6C)烷基，(3-7C)环烷基，芳基，杂芳基，芳基(1-3C)烷基，杂芳基(1-3C)烷基，和通式XV的基，其中任何芳基或杂芳基或通式XV的基均可连接1个，2个或3个取代基，这些取代基各自独立选自卤素，三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12和亚甲二氧基，而且其中的任何芳乙基、芳丙基、杂芳乙基或杂芳丙基均可在对芳基或杂芳基的α位被随意取代，取代基选自氧代和＝NOR13；或
-NR3R4共同为选自吡咯烷基，哌啶子基，1，2，3，6-四氢吡啶基、1，2，3，4-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基的环氨基，该环氨基可以连有1个或2个取代基，这些取代基各自独立选自卤素、三氟甲基，羟基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基，氰基、-NR7R8、-C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12，苯基、乙酰氨基甲基和亚甲二氧基；
R15和R16各自独立为(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基，芳基，杂芳基，芳基(1-3C)烷基，杂芳基(1-3C)烷基或通式XV的基，其中任何芳基、杂芳基或通式XV的基均可连接1个，2个或3个取代基，这些取代基独立选自卤素，三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基、氰基、-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12和亚甲二氧基，
E选自-O-、-S-、-N(R14)、-S(＝O)和-S(O)2-；
m为1、2、或3；
R6-R14各自独立选自氢和(1-3C)烷基；
或Q1中哌啶子基氮的氮-氧化物；
或它们的药物上可以接受的盐；
或它们的季铵盐，其中Q1中哌啶子基氮为四配价铵氮，其中氮上的第四个基R1为(1-4C)烷基或苄基，而且相关联的反离子A为药物上可以接受的阴离子；条件是通式I的化合物不为氨基甲酸N-苯基-1-(2，4-二氯苯基)-3-哌啶子基丙基酯、氨基甲酸N-苯基-1-(4-甲基苯基)-3-哌啶子基丙基酯、氨基甲酸N-(1-异丙基-1-萘基-3-哌啶子基丙基)乙基酯、氨基甲酸N-苯基-1-苯基-3-哌啶子基丙基酯、氨基甲酸N-苯基-1-苯基-3-吡咯烷子基丙基酯、氨基甲酸N-乙基-1-苯基-3-哌啶子基丙基酯、或氨基甲酸N-苯基-1-(4-丙氧基苯基)-3-哌啶子基丙基酯。
2.权利要求1的通式I的化合物，其中Q1为选自通式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If，Ig，Ih，Ij和Ik的基，Q4为选自-OC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)OR2，-N(R6)C(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)SR5，和-SC(＝O)NR3R4的基；
R2和R5各自独立为(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基，芳基、杂芳基、芳基(1-3C)烷基，或杂芳基(1-3C)烷基，其中芳基或杂芳基可以连接1个，2个或3个取代基，取代基独立选自卤素，三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12和亚甲二氧基，而且其中任何芳乙基、芳丙基，杂芳乙基或杂芳丙基可在对芳基或杂芳基的α位随意被选自氧代和＝NOR13的基取代；
m为1或2；
或为Q1中哌啶子基氮的N-氧化物；
或它们的药物上可接受的盐；
或它们的季铵盐，其中Q1中的哌啶子基氮为四配价铵氮，氮上的第四个基R1为(1-4C)烷基或苄基，相关的反离子A为药物上可以接受的阴离子。
3.权利要求1的通式I的化合物，其中Q1为4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基、4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基、4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基，或4-(2-氧代全氢化嘧啶-1-基)哌啶子基；
Q2为B或-CH2B基，其中B为苯基，该苯基可带有1个或2个取代基，取代基各自独立选自卤素，三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基和亚甲二氧基；或B为噻吩基、咪唑基、苯并[b]噻吩基或萘基，且其中任何基均可连接一个卤素取代基；或B为联苯基；或B为碳连接的吲哚基，该吲哚基的1位可连接一个苄基取代基；
Q3为氢；
Q4为选自-OC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)OR2，-N(R6)C(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)SR5，和-SC(＝O)NR3R4的基；其中
R2和R5各自独立为(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基，芳基、杂芳基、芳基(1-3C)烷基或杂芳基(1-3C)烷基，其中任何芳基或杂芳基均可连接1个，2个或3个取代基，这些取代基各自独立选自卤素，三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(=O)2NR11R12和亚甲二氧基；
R3和R4独立选自氢、(1-6C)烷基，(3-7C)环烷基，芳基，杂芳基，芳基(1-3C)烷基，杂芳基(1-3C)烷基，和通式XV的基，其中任何芳基，或杂芳基或通式XV的基均可连接1个，2个或3个取代基，这些取代基独立选自卤素，三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(=O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12，和亚甲二氧基；或
-NR3R4共同构成的环氨基，该环氨基选自吡咯烷基、哌啶子基，1，2，3，6-四氢吡啶基，1，2，3，4-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，该环氨基可以连接1个或2个取代基，这些取代基独立选自卤素、三氟甲基，羟基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基，氰基、-NR7R8、-C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12，苯基、乙酰氨基甲基，和亚甲二氧基；
E为-O-；
m为1或2；
R6-R12和R14独立选自氢和(1-3C)烷基；
或为Q1中哌啶子基氮的N-氧化物；
或它们的药物上可接受的盐类；
或它们的季铵盐，其中Q1的哌啶子基氮为四配价铵氮，其中氮上的第四个基R1为(1-4C)烷基或苄基，相关联的反离子A为药物上可接受的阴离子。
4.权利要求1的通式I化合物，其中：Ar为苯基，该苯基可为未取代，亦可被氯、甲基、甲氧基、羟基或甲基亚磺酰基取代；Het为呋喃基，噻吩基、2-咪唑基、1，3，4-噁二唑-2-基，吡啶基或嘧啶基，该环可为未取代亦可被氯、甲基、甲氧基、羟基、甲基亚磺酰基、甲氧羰基或乙氧羰基取代；芳基为苯基；杂芳基为呋喃基、吡啶基、咪唑基、吲哚基或嘧啶基；卤素为氯或溴；(1-3C)烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；(1-4C)烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，异丁基或叔丁基；(1-5C)烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，异丁基、叔丁基、戊基或异戊基；(1-6C)烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基或异己基；(1-8C)烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、异戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-丙基丁基，或辛基；(3-6C)环烷基为环丙基、环戊基或环己基；(3-7C)环烷基为环丙基、环戊基，环己基或环庚基；(3-8C)环烷基为环丙基、环戊基，环己基、环庚基或环辛基；(3-6C)烯基为烯丙基、2-丁烯基或3-甲基-2-丁烯基；(1-4C)链酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或异丁酰基；(1-5C)链酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基或新戊酰基；
或为Q1中吡咯烷子基氮的氮-氧化物；
或它们的药物上可接受的盐；
或它们的季铵盐，其中Q1中的哌啶子基氮为四配价铵氮，氮上的第四个基R1为(1-4C)烷基或苄基，相关的反离子A为药物上可接受的阴离子。
5.权利要求1的通式I化合物，其中Ar为苯基，该苯基可为未取代，亦可连接1个甲氧基、羟基或甲基亚磺酰基取代基；Het为吡啶基或嘧啶基，该环可以是未取代或可以连接1个甲氧基，羟基或甲基亚磺酰基取代基；杂芳基是吡啶基；卤素为氯；(1-3C)烷基为甲基；(1-4C)烷基为甲基或乙基；(1-5C)烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；(1-6C)烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，异丁基或叔丁基；(1-8C)烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基或1-丙基丁基；(3-6C)环烷基为环丙基或环戊基；(3-7C)环烷基为环丙基或环戊基；(3-8C)环烷基为环丙基、环戊基，环己基或环庚基；(3-6C)烯基为烯丙基；(1-4C)链酰基为甲酰基或乙酰基；(1-5C)链酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或异丁酰基；
或为Q1中哌啶子基氮的氮-氧化物；
或它们的药物上可接受的盐；
或它们的季铵盐，其中Q1中的哌啶子基氮为四配价铵氮，氮上的第四个基R1为(1-4C)烷基或苄基，且相关的反离子A为药物上可以接受的阴离子。
6.权利要求1的通式I化合物，其中Q1为4-羟基-4-苯基哌啶子基、4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基、4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基、4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基，或4-(2-氧代全氢化嘧啶-1-基)哌啶子基；Q2为3，4-二氯苯基、或3，4-亚甲二氧苯基；Q3为氢；Q4为N-苄基氨基甲酰氧基、N-[(S)-α-甲基苄基]氨基甲酰氧基，3-甲基-3-(2-甲氧苄基)脲基、苯乙基羰氧基、3-(2，3-二氢茚-1-基)脲基，2-甲氧苯乙基羰氨基，或2-甲氧苄氧羰基氨基；
或为Q1中哌啶子基氮的氮-氧化物；
或它们的药物上可以接受的盐；
或它们的季铵盐，其中Q1的哌啶子基氮为四配价铵氮，其中氮上的第四个基R1为(1-4C)烷基或苄基，且相关的反离子A为药物上可以接受的阴离子。
7.权利要求1的通式I化合物，其中Q1为选自通式Ia、Ib、Ic、Ie、If、Ig、Ih、Ij、Ik和Im的基。
8.权利要求1的通式I化合物，为通式III的化合物：
Figure A9619835400151
其中：Q1为选自通式Ie、If、Ig、Ih、Ij、Ik和Im的基；或它们的药物上可以接受的盐。
9.药物组合物，该组合物包含通式I的化合物；或Q1中哌啶子基氮的氮-氧化物；或它们的药物上可以接受的盐；或它们的季铵盐，其中Q1中的哌啶子基氮为四配价铵氮，其中氮上的第四个基R1为(1-4C)烷基或苄基，相关的反离子A为药物上可以接受的阴离子；同权利要求1的定义；和药物上可以接受的稀释剂或载体。
10.制备权利要求1-8中定义的通式I的化合物，或Q1中哌啶子基氮的氮-氧化物；或它们的药物上可以接受的盐；或它们的季铵盐，其中Q1中哌啶子基氮为四价季铵氮，氮上的第四个基R1为(1-4C)烷基或苄基，相关的反离子A为药物上可以接受的阴离子，的方法，该制备方法的特征是：
(a)当通式I化合物中Q4为氧连接-OC(＝O)NR3R4基时，将通式VII的醇与通式OCNR3R4的适当异氰酸酯反应：
Figure A9619835400161
(b)采用还原性烷基化的方法用通式XIV的醛将通式Q1H的胺烷基化：
(c)制备通式I化合物的酸加合盐时，将对应的通式I化合物的游离碱与酸反应；
(d)制备Q1中哌啶子基氮的氮-氧化物时，将对应的通式I化合物的哌啶子基氮氧化；
(e)制备Q1中哌啶子基氮的季铵盐时，用其中Z为离去基的通式R1Z的烷基化剂将对应的通式I化合物中的哌啶子基氮烷基化；
(f)制备带有亚磺酰基的通式I的化合物时，将对应的带有硫化物基的通式I的化合物的硫氧化；
(g)制备带有磺酰基的通式I的化合物时，将对应的通式I的化合物的硫基或亚磺酰基氧化；
(h)制备带有芳香羟基的通式I的化合物时，裂解对应的带有芳香烷氧基的通式I的化合物的醚；
(i)制备其中Q4为氧连接基-OC(＝O)R16的通式I的化合物时，将通式VII的醇：
Figure A9619835400171
与适宜的通式ClC(＝O)R16酰氯或等价的活泼羧酸衍生物反应；或
(j)制备其中Q4为氧连接的-NC(＝O)R15基的通式I的化合物时，将通式IX的胺：
Figure A9619835400172
与适宜的通式ClC(＝O)R15酰氯或等价的活泼羧酸衍生物反应。
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