ES2230546T3 - Agente ansiolitico. - Google Patents
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Abstract
UN DERIVADO DE BIOCICLOLACTAMA REPRESENTADO POR LA FORMULA GENERAL (1) Y UTIL COMO UN INGREDIENTE EFECTIVO DE UN AGENTE ANXIOLITICO, EN DONDE R{SUP,1} REPRESENTA HIDROGENO O HIDROXI; R{SUP,2} REPRESENTA OPCIONALMENTE BENZOILO SUSTITUIDO; L REPRESENTA 1 O 2; M REPRESENTA 0 O 1; Y N REPRESENTA, O, 1 O 2, DADO EL CASO DONDE M Y N REPRESENTEN SIMULTANEAMENTE 0 ES EXCLUYE.
Description
Agente ansiolítico.
La presente invención se refiere a agentes
ansiolíticos que comprenden un derivado de biciclolactama como
componente activo, así como al tratamiento de ansiedad.
Con la rápida diversificación del entorno social
en los últimos años, cada vez es mayor el número de personas que
sufren de ansiedad, por lo que se espera desarrollar terapias
psicosomáticas y agentes terapéuticos excelentes.
Está muy extendido el uso de compuestos de
benzodiazepina, como por ejemplo diazepan, como ansiolítico. Este
grupo de agentes, sin embargo, presenta por lo general efectos
secundarios, tales como un efecto hipnótico, un efecto relajante
muscular y un efecto sedante. Asimismo, se han desarrollado
recientemente agentes ansiolíticos de serotonina, como buspirona,
como ansiolíticos diferentes a los compuestos de benzodiazepina en
el mecanismo de actividad. Según los informes, estos agentes de
serotonina por lo general presentan menos efectos secundarios que
las benzodiazepinas, como son el efecto hipnótico, relajante
muscular y sedante, pero su acción ansiolítica es menor y además
presentan el problema de disminuir los movimientos voluntarios,
presumiblemente, como consecuencia de su actividad como antagonistas
de dopamina, y causan el síndrome de serotonina que, según parece,
es atribuible a sus propiedades como agonista completa para el
receptor de serotonina 1 A.
Por otra parte, los derivados de biciclolactama
de la presente invención son compuestos conocidos descritos en la
Descripción Pública Internacional Nº WO 91/11434, y se sabe que
poseen un efecto de mejora de la función cerebral, de activación del
metabolismo cerebral o de protección de lesiones cerebrales
anóxicas, así como un efecto contra la demencia senil. No obstante,
no se sabe nada sobre el efecto ansiolítico de estos compuestos.
La ansiedad es un síntoma esencial de la neurosis
y consiste en un trastorno neurótico que no implica ningún
trastorno orgánico del cerebro.
En contraposición, el término demencia se refiere
a un trastorno mental orgánico que consiste en el deterioro
sostenido de la inteligencia adquirida como consecuencia de un
trastorno orgánico del cerebro. Muchas demencias encuentran su causa
en una amplia variedad de trastornos orgánicos del cerebro y están
relacionadas con un deterioro general de funciones mentales como la
memoria, el cálculo, la orientación y el juicio, lo que lleva la
ausencia de un reconocimiento, juicio o conducta correctos en cuanto
a la propia situación.
"Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders", 3ª edición revisada
(DSM-III-R), muy utilizado como
manual de diagnóstico y publicado por la American Psychiatric
Association en 1987, clasifica claramente estas enfermedades en los
capítulos "Trastornos de ansiedad (o ansiedad y neurosis
fóbicas)" y "Síndromes mentales orgánicos y trastornos mentales
orgánicos" (véase "DSM-III-R
Classification of Mental Disorders and Diagnostic Manual," (2ª
ed.), traducido por Saburo Takahasi y cols., publicado por Igaku
Shoin (1988), pp. 71\sim94 y 121\sim129).
Uno de los objetos de la presente invención
consiste en proporcionar un nuevo agente ansiolítico que comprende
un derivado de biciclolactama como componente activo.
Los autores de la invención han investigado las
actividades farmacológicas de los derivados de biciclolactama en
relación con diferentes aspectos y han observado que estos
compuestos presentan un efecto ansiolítico muy alto y unos efectos
secundarios bastante menores, como son los efectos hipnóticos,
relajante muscular y sedante.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere al uso de un derivado de biciclolactama representado por la
siguiente fórmula:
en la que R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo hidroxilo, R^{2} es un grupo benzoílo que
puede tener opcionalmente al menos un sustituyente, l es 1 ó 2, m
es 0 ó 1, y n es 0, 1 ó 2, siempre que m y n no representen 0
simultáneamente, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la
ansiedad.
La presente invención se refiere asimismo a
nuevos derivados de biciclolactama de formula (1), en los que
R^{1} es un grupo hidroxilo y R^{2}, l, m y n son como se han
definido antes, así como a composiciones farmacéuticas que incluyen
estos nuevos derivados de biciclolactama y un vehículo o excipiente
farmacéutico convencional.
Los derivados de biciclolactama de fórmula (1)
existentes son estereoisómeros debido a la presencia del anillo
biciclo, así como isómeros geométricos e isómeros ópticos debido a
la presencia del átomo de carbono en la posición cabeza de puente
del anillo biciclo y el átomo de carbono que tiene R^{1} unido.
La presente invención incluye todos estos isómeros.
En lo que se refiere a las letras l, m y n,
pueden estar presentes los siguientes diez tipos de estructuras de
anillo biciclo en los compuestos de fórmula (1). La invención
incluye todos los siguientes casos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, entre ellos se incluye el caso
en el que la estructura es (a), (b), (f), (g) o (h). Es más
preferible el caso en el que m es 0, es decir, (a), (b), (f) o (g).
Se prefiere sobre todo (b), (f) o (g).
De acuerdo con la invención, entre los ejemplos
de sustituyentes que pueden estar presentes en el grupo benzoílo
representado por R^{2} se incluyen un átomo de halógeno, un grupo
alquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo nitro, un
grupo ciano, un grupo hidroxilo o un grupo amino. Entre los
ejemplos de átomos de halógeno se incluyen átomo de flúor, cloro,
bromo y yodo, prefiriéndose entre ellos átomo de cloro. Entre los
ejemplos de grupos alquilo inferior útiles se incluyen grupos
alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
pentilo, isopentilo y hexilo. Entre ellos son preferibles los
grupos metilo y etilo, siendo sobre todo preferible un grupo
metilo. Entre los ejemplos de grupos alcoxilo inferior útiles se
incluyen grupos alcoxilo de cadena lineal o ramificada que tienen
de 1 a 6 átomos de carbono, como los grupos metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi,
pentiloxi, isopentiloxi y hexiloxi, prefiriéndose entre ellos los
grupos metoxi y etoxi. Es preferible sobre todo el grupo metoxi.
Se prefiere como R^{2} del compuesto
representado por la fórmula (1) un grupo benzoílo que tiene como
sustituyente un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un
grupo alcoxilo inferior, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo
amino, más preferiblemente un grupo benzoílo que tiene un grupo
alcoxilo inferior. Se prefiere especialmente un grupo benzoílo que
tiene un grupo metoxi. El número de sustituyentes es
preferiblemente de 1 a 3. El sustituyente puede estar presente en
cualquiera de las posiciones orto-, meta- y para del anillo fenilo
del grupo benzoílo.
Entre los compuestos de fórmula (1), se prefieren
aquellos en los que m es 0, más preferiblemente aquellos en los que
R^{2} es un benzoílo que tiene un grupo alcoxi inferior y en el
que l es 1, m es 0 y n es 2, o l es 2, m es 0 y n es 1, o l es 2, m
es 0 y n es 2. Se prefieren sobre todo aquellos en los que R^{2}
es un grupo benzoílo que tiene un grupo metoxi y en el que l es 1, m
es 0 y n es 2, o l es 2, m es 0 y n es 1, o l es 2, m es 0 y n es
2. Cuando R^{1} es un grupo hidroxilo, son preferibles sobre todo
los compuestos en los que l es 1, m es 0 y n es 2.
Entre los ejemplos del compuesto de fórmula (1)
anterior se incluyen:
2-(4-metoxibenzoíl)-2-azabicilo[3.3.0]octano-3-ona,
2-(4-metoxibenzoíl)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona,
2-(p-toluil)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona,
2-(3,4-diclorobenzoíl)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona,
2-(3,5-dimetoxibenzoíl)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona,
2-(4-cianobenzoíl)-2-azabiciclo[4.3.0]-nonano-3-ona,
2-(4-nitrobenzoíl)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona,
2-(4-aminobenzoíl)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona,
2-(4-clorobenzoíl)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona,
8-(4-(metoxibenzoíl)-8-azabiciclo[4.3.0]nonano-7-ona,
2-(4-hidroxibenzoíl)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona,
3-(4-metoxibenzoíl)-3-azabiciclo[3.3.0]octano-4-ona,
3-(4-metoxibenzoíl)-3-azabiciclo[4.3.0]nonano-4-ona,
3-(4-metoxibenzoíl)-3-azabiciclo[5.3.0]decano-4-ona,
3-(4-metoxibenzoíl)-3-azabiciclo[4.4.0]decano-4-ona,
3-(4-metoxibenzoíl)-3-azabiciclo[5.4.0]undecano-4-ona,
7-(4-metoxibenzoíl)-7-azabiciclo[4.3.0]nonano-8-ona,
7-(p-toluil)-7-azabiciclo[4.3.0]nonano-8-ona,
7-(3,4-diclorobenzoíl)-7-azabiciclo[4.3.0]nonano-8-ona,
7-(3,5-dimetoxibenzoíl)-7-azabiciclo[4.3.0]nonano-8-ona,
7-(4-cianobenzoíl)-7-azabiciclo[4.3.0]nonano-8-ona,
7-(4-nitrobenzoíl)-7-azabiciclo[4.3.0]nonano-8-ona,
7-(4-aminobenzoíl)-7-azabiciclo[4.3.0]nonano-8-ona,
7-(4-clorobenzoíl)-7-azabiciclo[4.3.0]nonano-8-ona,
7-(4-hidroxibenzoíl)-7-azabiciclo[4.3.0]nonano-8-ona,
2-(4-metoxibenzoíl)-2-azabiciclo[4.4.0]decano-3-ona,
2-(p-toluil)-2-azabiciclo[4.4.0]decano-3-ona,
2-(3,4-diclorobenzoíl)-2-azabiciclo[4.4.0]decano-3-ona,
2-(3,5-dimetoxibenzoíl)-2-azabiciclo[4.4.0]decano-3-ona,
2-(4-cianobenzoíl)-2-azabiciclo[4.4.0]decano-3-ona,
2-(4-nitrobenzoíl)-2-azabiciclo[4.4.0]decano-3-ona,
2-(4-aminobenzoíl)-2-azabiciclo[4.4.0]decano-3-ona,
2-(4-clorobenzoíl)-2-azabiciclo[4.4.0]decano-3-ona,
2-(4-hidroxibenzoíl)-2-azabiciclo[4.4.0]decano-3-ona,
7-hidroxi-2-(4-metoxibenzoíl)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona,
2-hidroxi-7-(4-metoxibenzoíl)-7-azabiciclo[4.3.0]nonano-8-ona
y
7-hidroxi-2-(metoxibenzoíl)-2-azabiciclo[4.4.0]decano-3-ona.
Entre los ejemplos preferibles se incluyen:
2-(4-metoxibenzoíl)-2-azabiciclo[4.4.0]decano-3-ona,
2-(4-metoxibenzoíl)-2-azabiciclo[3.3.0]octano-3-ona,
2-(4-metoxibenzoíl)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona,
2(p-toluil)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona,
2-(3,4-diclorobenzoíl)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona,
2-(3,5-dimetoxibenzoíl)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona,
2-(4-cianobenzoíl)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona,
2-(4-nitrobenzoíl)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona,
2-(4-aminobenzoíl)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona,
2-(4-clorobenzoíl)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona,
7-(4-metoxibenzoíl)-7-azabiciclo[4.3.0]nonano-8-ona,
8-(4-metoxibenzoíl)-8-azabiciclo[4.3.0]nonano-7-ona
y
7-hidroxi-2-(4-metoxibenzoíl)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona,
Entre los ejemplos que se prefieren sobre todo se
incluyen:
2-(4-metoxibenzoíl)-2-azabiciclo[4.4.0]decano-3-ona,
2-(4-metoxibenzoíl)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona,
7-(4-metoxibenzoíl)-7-azabiciclo[4.3.0]nonano-8-ona
y
7-hidroxi-2-(4-metoxibenzoíl)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona.
Los derivados de biciclolactama de fórmula (1) en
los que R^{1} es un átomo de hidrógeno son compuestos conocidos
que se describen por ejemplo en WO 91/11434 (US-A
5185344, US-A 5214039).
El derivado de biciclolactama
(1-a) de la presente invención en el que R^{1} es
un átomo de hidrógeno se puede preparar por ejemplo a través del
proceso de reacción que se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{2}, l, m y n son
como se han definido antes, X es un átomo de
halógeno.
El compuesto de biciclolactama (2) es un
compuesto conocido y se puede preparar fácilmente a través de los
métodos descritos en Journal of American Chemical Society,
77, 409 (1955), Yakugaku Zasshi, 84, 674 (1964) y
Journal of Chemical Society Perkin Transactions I 11, 2563
(1982). Se puede preparar el compuesto de fórmula
(1-a) haciendo reaccionar el compuesto de
biciclolactama (2) con el compuesto haluro (3), en presencia de una
base en un disolvente apropiado.
El disolvente no está limitado de manera
específica siempre y cuando no participe en la reacción. Entre los
ejemplos de disolventes generalmente útiles se incluyen haluros de
hidrocarburo tales como diclorometano y cloroformo, éteres como
éter etílico y tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos como
benceno y tolueno, disolventes polares apróticos como
N,N-dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo.
En lo que se refiere a la proporción del
compuesto (2) y el compuesto haluro (3), normalmente se emplean de
0,5 a 2 moles, preferiblemente una mol del compuesto (3) por mol del
compuesto (2). Entre los ejemplos de bases se incluyen aminas
orgánicas como trietilamina, piridina y
4-dimetilaminopiridina, y bases inorgánicas como
hidruro sódico y amida sódica. La cantidad de la base es
normalmente de 0,5 a 2 moles, preferiblemente una mol por mol del
compuesto (2). La temperatura de reacción es de 0 a 150ºC,
preferiblemente de 50 a 100ºC. El tiempo de reacción es de 1 a 48
horas, preferiblemente de 2 a 12 horas.
El derivado de biciclolactama
(1-b) de la presente invención, en el que R^{1}
es un grupo hidroxilo se puede preparar por ejemplo a través del
proceso de reacción que se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
en el que R^{3} es un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un
grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo
hidroxilo o un grupo
amino.
(i) Se hace reaccionar un compuesto A conocido,
descrito en J. Org. Chem., 42, 3764\sim3767 (1977) con etilen
glicol en un disolvente adecuado en presencia de un catalizador
ácido para obtener un compuesto B. El disolvente utilizado no está
limitado en particular siempre y cuando no participe en la reacción;
por ejemplo consiste en un hidrocarburo aromático como benceno,
tolueno o xileno. Entre los ejemplos de catalizadores ácidos útiles
se incluyen ácido sulfúrico, ácido
p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
trifluorometanosulfónico y similares. Se lleva a cabo la reacción
utilizando etilen glicol y el catalizador ácido, cada uno de ellos
en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 moles por
mol del compuesto A. La temperatura de reacción es 80ºC hasta una
temperatura en torno al punto de ebullición del disolvente. Para
completar la reacción, el tiempo de reacción es de 1 a 8 horas,
preferiblemente de aproximadamente 4 a 7 horas. El compuesto B
obtenido según la invención se puede utilizar para la siguiente
reacción, tanto aislado como sin aislar.
(ii) A continuación, se hace reaccionar el
compuesto B con un agente de reducción en un disolvente adecuado
para obtener un compuesto C. El disolvente utilizado no está
limitado de manera específica siempre y cuando no participe en la
reacción. Entre los ejemplos de dichos disolventes se incluyen
metanol, etanol, propanol, isopropanol y alcoholes similares,
dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y
éteres similares. Entre los ejemplos de agentes de reducción útiles
se incluyen hidruro de aluminio y litio, hidruro de aluminio y
diisobutilo, diborano, hidruro de sodio y boro y similares. Se lleva
a cabo la reacción utilizando el agente reductor en una cantidad de
aproximadamente 1 a aproximadamente 1,5 moles por mol del compuesto
C. La temperatura de reacción es -5ºC a la temperatura ambiente,
preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 10ºC. El
período de reacción es preferiblemente de aproximadamente 1 a
aproximadamente 3 horas. El compuesto C que resulta de la reacción
se puede utilizar para la siguiente reacción, tanto aislado como sin
aislar.
(iii) Se hace reaccionar el compuesto C con ácido
p-nitrobenzoico, trifenilfosfina y azodicarboxilato
de dietilo en un disolvente adecuado para obtener un compuesto D.
El disolvente utilizado no está limitado específicamente siempre y
cuando no participe en la reacción. Entre los ejemplos de
disolventes se incluyen dioxano, 1,2-dimetoxietano,
tetrahidrofurano y éteres similares, cloroformo, diclorometano,
dicloroetano y haluros de hidrocarburo similares. La reacción se
lleva a cabo utilizando los tres últimos reactivos en una cantidad
de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 moles cada uno por mol del
compuesto C. La temperatura de reacción es de -5 a 50ºC,
preferiblemente de aproximadamente 0ºC a una temperatura en torno a
la temperatura ambiente. El tiempo de reacción es de 1 a 15 horas,
preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 horas. El
compuesto D que resulta de la reacción se puede utilizar para la
siguiente reacción, tanto aislado como sin aislar.
(iv) Se hidroliza el compuesto D en un disolvente
adecuado con el uso de una resina de intercambio de aniones para
obtener un compuesto E. El disolvente utilizado no está limitado
específicamente siempre y cuando no participe en la reacción. Entre
los ejemplos de dichos disolventes se incluyen metanol, etanol,
propanol, isopropanol y alcoholes similares. Se lleva a cabo la
reacción utilizando una resina de intercambio de aniones en una
cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 moles por mol
del compuesto D. La temperatura de reacción oscila entre la
temperatura ambiente y 100ºC, y el período de reacción es de
aproximadamente 10 a aproximadamente 24 horas. El compuesto E que
resulta de la reacción se puede utilizar para la siguiente
reacción, tanto aislado como sin
aislar.
aislar.
(v) Se hace reaccionar el compuesto E con bromuro
de bencilo en un disolvente adecuado en presencia de una base para
obtener un compuesto F. El disolvente utilizado no está limitado
específicamente siempre y cuando no participe en la reacción. Entre
los ejemplos de dichos disolventes se incluyen
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo y disolventes
polares apróticos similares, dioxano,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y éteres
similares. Entre los ejemplos de bases útiles se incluyen
trimetilamina, trietilamina, piridina y aminas terciarias
similares, carbonato de potasio, carbonato sódico y carbonatos de
metal alcalino similares e hidruro potásico, hidruro sódico e
hidruros de metal alcalino similares. Para la reacción, la base y
el bromuro de bencilo se utilizan cada uno de ellos en una cantidad
de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 moles por mol del
compuesto E. La temperatura de reacción oscila entre la temperatura
ambiente y 100ºC, preferiblemente entre la temperatura ambiente y
aproximadamente 70ºC. El período de reacción está comprendido entre
8 y 30 horas, preferiblemente entre aproximadamente 20 y
aproximadamente 28 horas. El compuesto F que resulta de la reacción
se puede utilizar en la siguiente reacción, tanto aislado como sin
aislar.
(vi) Se somete el compuesto F a una reacción de
eliminación de cetal en un disolvente adecuado con el uso de un
ácido para obtener un compuesto G. El disolvente no está limitado
específicamente siempre y cuando no participe en la reacción. Entre
los ejemplos de disolventes se incluyen alcoholes como metanol,
etanol, propanol e isopropanol, y éteres como dioxano,
1,2-dimetoxietano y tetrahidrufurano. Entre los
ejemplos de ácidos útiles se incluyen ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido oxálico y ácidos orgánicos similares, ácido
clorhídrico, ácido brómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácidos
inorgánicos similares. La temperatura de reacción es de 0 a 60ºC,
preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 70ºC. El
tiempo de reacción es de aproximadamente 2 a aproximadamente 8
horas. El compuesto G que resulta de la reacción se puede utilizar
en la siguiente reacción, tanto aislado como sin aislar.
(vii-a) Se hace reaccionar el
compuesto G con una hidroxiamina y acetato sódico en un disolvente
adecuado para obtener una oxima del compuesto G. El disolvente no
está limitado específicamente siempre y cuando no participe en la
reacción. Entre los ejemplos de disolventes útiles se incluyen
metanol, etanol, propanol, isopropanol y alcoholes similares,
dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y
éteres similares. La hidroxilamina y el acetato sódico se emplean
cada uno de ellos en una cantidad de aproximadamente 1,5 a 2 moles
por mol del compuesto G. La temperatura de reacción es de 0 a 50ºC,
preferiblemente, la temperatura ambiente. El tiempo de reacción es
preferiblemente de 5 a 8 horas.
A continuación, se hace reaccionar la oxima del
compuesto G resultante con cloruro de
p-toluensulfonilo en un disolvente adecuado, en
presencia de una base, para obtener un éster de ácido
p-tosílico del compuesto G. Se añade gel de sílice
al éster en el mismo disolvente, seguido de una reacción de
reordenación de Beckmann para obtener una mezcla del compuesto Ha y
el compuesto Hb. El disolvente utilizado no está limitado
específicamente siempre y cuando no participe en la reacción. Entre
los ejemplos de dichos disolventes se incluyen benceno, tolueno,
xileno e hidrocarburos aromáticos similares, cloroformo,
diclorometano, dicloroetano y haluros de hidrocarburo similares.
Entre los ejemplos de bases útiles se incluyen trimetilamina,
trietilamina, piridina y aminas terciarias similares. Para la
reacción, la cantidad de base y de cloruro de
p-tosilo utilizada es de 2 a 3 moles por mol de la
oxima del compuesto G. La temperatura de reacción para la
tosilación es de aproximadamente 0 a 10ºC, y el período de reacción
es de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas. La reacción de
reordenación de Beckmann en gel de sílice se lleva a cabo a una
temperatura de aproximadamente 10 a aproximadamente 30ºC durante
aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas.
(vii-b) Se hace reaccionar la
mezcla resultante con el compuesto I en un disolvente adecuado en
presencia de una base para obtener un compuesto Ja y un compuesto
Jb. El disolvente no está limitado específicamente siempre y cuando
no participe en la reacción. Entre los ejemplos de disolventes
útiles se incluyen cloroformo, diclorometano, dicloroetano y haluros
de hidrocarburo similares. Entre los ejemplos de bases útiles se
incluyen aminas terciarias como trimetilamina, trietilamina y
piridina. Para la reacción, la cantidad de base utilizada es de
aproximadamente 1 a aproximadamente 2 moles por mol de la mezcla.
La temperatura de reacción es de aproximadamente 5 a aproximadamente
50ºC, preferiblemente de aproximadamente 10ºC a una temperatura en
torno a la temperatura ambiente. El período de reacción es de 12 a
36 horas, preferiblemente de aproximadamente 24 a aproximadamente 36
horas. El compuesto Ja o el compuesto Jb que resultan de la
reacción se pueden utilizar en la siguiente reacción, tanto
aislados como sin aislar.
(viii) Se hidrogena el compuesto Ja en un
disolvente adecuado en presencia de
paladio-carbono para obtener un compuesto
(1-b). El disolvente no está limitado
específicamente siempre y cuando no participe en la reacción. Entre
los ejemplos de disolventes útiles se incluyen metanol, etanol,
propanol, isopropanol y alcoholes similares, dioxano,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y éteres
similares, y acetato de metilo, acetato de etilo y ésteres de ácido
acético similares. Para la reacción, se utiliza
paladio-carbono, preferiblemente en una proporción
de 0,5 a 1 en peso en función del compuesto Ja. La temperatura de
reacción oscila preferiblemente entre aproximadamente la temperatura
ambiente y aproximadamente 50ºC. El período de reacción es de
aproximadamente 10 a aproximadamente 20 horas.
El compuesto (1) así obtenido se puede aislar y
purificar a través de métodos habituales tales como
recristalización o cromatografía de columna. El compuesto racémico
obtenido se puede dividir en los isómeros ópticos deseados, como por
ejemplo, por recristalización fraccionada para la separación de
sales en ácidos ópticamente activos o por paso por una columna
rellena con un vehículo ópticamente activo. Los estereoisómeros se
pueden separar individualmente y purificar a través de los métodos
habituales, como cristalización fraccionada o cromatografía.
El agente ansiolítico que es el objeto de la
presente invención se puede administrar por vía oral o parenteral a
mamíferos incluyendo el ser humano. Las preparaciones farmacéuticas
de la presente invención no están limitadas específicamente en la
forma unitaria de administración, sino que pueden adoptar diversas
formas en conformidad con los propósitos terapéuticos o preventivos.
Entre dichas formas de preparación se incluyen por ejemplo
preparaciones orales, inyecciones, supositorios, preparaciones
externas (como cataplasmas y emplastos similares, pomadas, cremas y
lociones), gotas oculares, gotas nasales o pulverizadores, etc.
El agente ansiolítico de la presente invención se
prepara y se utiliza en forma de una composición que incluye un
vehículo o excipiente farmacéutico convencional deseable incorporado
en ella a través de los métodos habituales.
De manera más específica, entre los ejemplos de
vehículos para su uso en la formulación del agente como pastillas,
preparaciones encapsuladas, granulados, polvos, etc. para la
administración oral se incluyen excipientes como lactosa, sacarosa,
cloruro sódico, glucosa, urea, almidón, carbonato cálcico, caolín,
celulosa cristalina y ácido silícico, aglutinantes como agua,
etanol, propanol, jarabe, solución de glucosa, solución de almidón,
solución de gelatina, carboximetil celulosa, hidroxipropil
celulosa, almidón de hidroxipropilo, shellac, metil celulosa, etil
celulosa, fosfato potásico y polivinil pirrolidona, disgregantes
como almidón deshidratado, alginato sódico, agar en polvo,
laminaria en polvo, hidrogencarbonato sódico, carbonato cálcico,
ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano, laurilsulfato
sódico, monoglicérido de ácido esteárico, almidón y lactosa,
agentes de supresión de la disgregación como sacarosa, ácido
esteárico, mantequilla de cacao y aceites hidrogenados, promotores
de la absorción como bases de amonio cuaternario y laurilsulfato
sódico, agentes humectantes como glicerina y almidón, absorbentes
como almidón, lactosa, caolín, bentonita y ácido silícico coloidal,
agentes de glaseado como talco purificado, sales de ácido
esteárico, ácido bórico en polvo y polietilen glicol, agentes de
corrección como sacarosa, peladura de naranja amarga, ácido
cítrico y ácido tartárico, etc. Cuando sea necesario, las pastillas
pueden consistir en pastillas recubiertas con un recubrimiento
habitual, como por ejemplo pastillas recubiertas con azúcar,
pastillas recubiertas con gelatina, pastillas con un recubrimiento
entérico, pastillas recubiertas con una película, pastillas con
doble capa y pastillas con varias capas. Las preparaciones
encapsuladas se obtienen mezclando el compuesto de la invención con
vehículos como los que se han indicado y rellenando de la mezcla en
cápsulas de gelatina duras o blandas.
Las preparaciones líquidas para administración
oral incluyen suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, jarabes y
elixires, y se preparan según el modo habitual añadiendo un agente
de corrección, un tampón, un estabilizante, un agente aromatizante,
al compuesto de la presente invención. En este caso, entre los
ejemplos de agentes de corrección útiles se incluyen los antes
mencionados; entre los agentes de tampón útiles se incluyen citrato
sódico, y entre los estabilizantes útiles se incluyen tragacanto,
goma arábiga y gelatina. etc.
Los inyecciones consisten en suspensiones y
soluciones acuosas u oleosas, o cargas en polvo y preparaciones
liofilizadas que se disuelven en el momento de su uso. Las
inyecciones se preparan según el modo habitual añadiendo al
compuesto de la presente invención un agente de ajuste del pH, un
tampón, un estabilizante, un agente isotónico, un diluyente, un
anestésico local, etc. Entre los ejemplos de agentes ajuste del pH
y tampones para su uso en este caso se incluyen citrato sódico,
acetato sódico, fosfato sódico y similares. Entre los ejemplos de
estabilizantes útiles se incluyen pirosulfito sódico, EDTA, ácido
tioglicólico, ácido tioláctico. etc. Entre los ejemplos de
diluyentes útiles se incluyen agua, solución acuosa de ácido
láctico, alcohol etílico, propilen glicol, alcohol isoestearílico
etoxilado, alcohol polioxiisoestearílico, éster de ácido graso de
polioxietilen sorbitano, etc. Entre los ejemplos de anestésicos
locales útiles se incluyen hidrocloruro de procaína, hidrocloruro
de lidocaína, etc.
En la preparación de supositorios, se pueden
utilizar vehículos como polietilen glicol, lanolina, grasa de cacao,
ésteres de alcoholes superiores, gelatina, glicéridos
semisintéticos, etc. y cuando se requieren agentes tensioactivos
como Tween (marca registrada).
Las pomadas (pastas, cremas, geles, etc) se
preparan mezclando el compuesto de la presente invención con una
base, un estabilizante un lubricante, un conservante, etc. como los
utilizados habitualmente. Entre los ejemplos de bases se incluyen
parafina líquida, petrolato blanco, cera de abeja blanqueada,
alcohol octil dodecílico, parafina y similares. Entre los ejemplos
de conservantes útiles se incluyen
p-hidroxibenzoato de metilo,
p-hidroxibenzoato de etilo, propilo,
p-hidroxibenzoato y similares.
Los emplastos se preparan aplicando la pomada,
crema, gel, pasta o similar sobre un soporte habitual según el modo
convencional. Entre los ejemplos de soportes adecuados se incluyen
telas tejidas y no tejidas de algodón, fibras de punto o fibras
químicas, películas de policloruro de vinilo flexible, polietileno,
poliuretano y similares, y láminas de espuma de dicho material.
Cuando se requiere, estas preparaciones pueden
llevar incorporado además un agente colorante, un conservante, un
perfume, un edulcorante, un aromatizante y similares, así como
otras medicinas.
El método de administración de la preparación
farmacéutica de la invención no está limitado de manera específica,
sino que se determina con arreglo a la forma de preparación, la
edad, el sexo y el estado del paciente, así como el grado de los
síntomas que presenta el paciente. Por ejemplo, las pastillas,
grageas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, granulados y
cápsulas se administran por vía oral. Los supositorios se introducen
por el recto. Las inyecciones se administran por vía intravenosa en
solitario o mezcladas con la solución auxiliar habitual, como por
ejemplo solución de glucosa o aminoácido. Asimismo, cuando se
requiera, se administran en solitario, por vía
intra-arterial, intramuscular, intracutánea,
subcutánea o intraperitoneal. Las pomadas se aplican sobre la piel,
la membrana mucosa de la cavidad oral, etc. Los emplastos se
aplican sobre la piel.
La dosis del componente activo de la preparación
de la invención se puede determinar de manera adecuada con arreglo
al modo de administración, la edad, el sexo, así como el estado del
paciente y el grado de los síntomas que presenta. Generalmente, el
componente activo se administra en una dosis diaria comprendida
normalmente entre 0,001 y 10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente
de 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal. La preparación de la presente
invención se puede administrar de una vez o en aproximadamente 2 a
aproximadamente 4 dosis divididas al día.
La presente invención quedará descrita a
continuación en relación con los ejemplos de referencia, ejemplos y
ejemplos de ensayo. No obstante, la invención no queda limitada con
dichos ejemplos.
Ejemplo de referencia
1
Se disolvieron en 100 ml de diclorometano 3,0 g
(19,6 mmoles) de
2-azabiciclo[4.4.0]decano-3-ona
(Journal of American Chemical Society, 77, 409 (1955), 3,35
g (19,6 mmoles) de cloruro de p-metoxibenzoílo y
2,38 g (23,5 mmoles) de trietilamina y se calentó la solución a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriarla, se lavó la capa
orgánica con agua, ácido clorhídrico al 10% y una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. Después de eliminar el disolvente, se cromatografió el
residuo resultante sobre gel de sílice para obtener 4,5 g
(rendimiento 80%) de
2-(4-metoxibenzoíl)-2-azabiciclo[4.4.0]decano-3-ona
(compuesto 1) en hexano-acetato de etilo (3:1) como
eluato. En la tabla 1 se muestra el punto de fusión y el
rendimiento del compuesto.
Ejemplo de referencia
2
Se obtuvo el compuesto 2 de la misma manera que
en el ejemplo de referencia 1 utilizando como material de partida
2-azabiciclo[3.3.0]octano-3-ona
(Yakugaki Zasshi, 84, 674 (1964). En la tabla 1 se muestra el
punto de fusión y el rendimiento del compuesto.
Ejemplo de referencia
3
Se preparó un compuesto conocido,
2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona
según el método descrito en Journal of American Chemical Society,
77, 409 (1955).
Concretamente, se añadieron a una solución de 50
ml (0,35 moles) de
ciclopentanona-2-carboxilato de
etilo en 130 ml de dioxano 3,8 ml de Triton B. A continuación, se
añadieron a al solución 27,1 ml (0,242 moles) de acrilonitrilo en
50 ml de dioxano. Se agitó la solución a temperatura ambiente
durante 12 horas, y se extrajo con éter después de añadir 100 ml de
ácido clorhídrico al 10%. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de
magnesio anhidro. Después de eliminar el disolvente, se añadieron
300 ml de ácido clorhídrico concentrado al residuo y se calentó la
mezcla a reflujo durante 24 horas. Después del enfriado, se extrajo
la mezcla con éter y se añadió una solución acuosa al 5% de
hidróxido sódico a la capa de éter y se agitó la mezcla. Se aciduló
la capa acuosa con la adición de ácido clorhídrico al 10%, y
después se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el
disolvente, se disolvió el residuo en 150 ml de etanol y 10 ml de
ácido sulfúrico concentrado. Se calentó la mezcla a reflujo durante
14 horas, y después se eliminó el etanol después del enfriado y se
añadió acetato de etilo. Se lavó la mezcla con solución acuosa al
10% de hidróxido sódico y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. Después de eliminar el disolvente, se cromatografíó el
residuo resultante sobre gel de sílice para obtener 45 g
(rendimiento 70%) de 2-oxociclopentanopropionato de
etilo en hexano-acetato de etilo (4:1) como eluato.
Se disolvieron en 150 ml de etanol al 80% 5,5 g (30 mmoles) de este
compuesto. Se añadieron a la solución 4,17 g (60 mmoles) de
hidrocloruro de hidroxiamina y 2,7 g (33 mmoles) de acetato sódico
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche.
Después de eliminar el etanol, se extrajo la mezcla con acetato de
etilo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de
eliminar el disolvente. Se cromatografió el residuo resultante
sobre gel de sílice para obtener 5 g (rendimiento 84%) de
2-hidroxi iminociclopentanopropionato de etilo en
hexano-acetato de etilo (6:1) como eluato. Se
disolvieron en 15 ml de etanol anhidro 4,4 g de este compuesto y se
agitó la solución a 50ºC durante 4 horas bajo una presión de
hidrógeno de 120 atmósferas, con el uso de níquel de Raney (W2)
como catalizador. Después de eliminar el níquel de Raney por
filtración y eliminar el disolvente, se cromatografíó el residuo
resultante sobre gel de sílice para obtener 0,95 g (rendimiento
31%) de
2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona
en acetato de etilol como
eluato.
eluato.
Se obtuvieron los compuestos 3 a 10 de la misma
manera que en el ejemplo de referencia 1 con el uso del compuesto
anterior como material de partida.
Ejemplo de referencia
4
Se preparó un compuesto conocido,
7-azabiciclo[4.3.0]nonano-8-ona
según el método descrito en Yakugaku Zasshi, 84, 674
(1964).
Concretamente, se preparó el
7-azabiciclo[4.3.0]nonano-8-ona
deseado de la misma manera que el ejemplo de referencia 3, mediante
el uso de 2-oxiciclohexilacetato de etilo como
material de partida.
Se obtuvo el compuesto 11 de la misma manera que
en el ejemplo de referencia 1 con el uso del compuesto anterior como
material de partida.
Ejemplo de referencia
5
Se obtuvo el compuesto 12 de la misma manera que
en el ejemplo de referencia 1, con el uso de
8-azabiciclo[4.3.0]nonano-7-ona
como material de partida (Journal of Chemical Society Perkin
Transactions I 11, 2563 (1982). En la tabla 1 se muestran el
punto de fusión y el rendimiento del compuesto.
En la tabla 1, Me y Ome se refieren a metilo y
metoxi, respectivamente.
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Efecto de referencia
6
Se disolvió una cantidad de 9,62 g de
biciclo[3.3.0]octan-2,6-diona
(compuesto A), 0,265 g de monohidrato de ácido
p-toluensulfónico y 4,54 g de etilen glicol en 50
ml de benceno, y se sometió a reflujo la mezcla para su reacción
durante 6 horas al mismo tiempo que se eliminaba el agua como una
mezcla azeotrópica. Después de la reacción, se enfrió la mezcla a
temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 15 minutos con
adición de 3 g de hidrogencarbonato sódico. Se eliminó por
filtración el precipitado resultante y se lavó con benceno. Se
concentró el filtrado para obtener un producto oleoso pardo, que
fue purificado por cromatografía de columna utilizando 180 g de gel
de sílice y hexano-acetato de etilo (5:1) para
obtener 9,28 g del compuesto B antes mencionado en forma de una
sustancia oleosa incolora (rendimiento: 73%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,80 \sim 2,45 (m, 10H), 3,95 (s, 4H).
Ejemplo de referencia
7
Se disolvió una cantidad de 9,23 g del compuesto
B obtenido en el ejemplo de referencia 6 en 70 ml de metanol y se
añadieron 1,93 g de hidruro de boro y sodio a la solución al mismo
tiempo que se enfriaba la solución en un baño de metanol con hielo.
Se retornó la mezcla a la temperatura ambiente 30 minutos después,
seguido de una posterior reacción durante 1 hora. A continuación, se
eliminó por destilación el metanol, se añadieron 70 ml de agua al
residuo y se sometió a extracción la mezcla con 100 ml de
diclorometano y 50 ml de diclorometano dos veces. Se lavó la capa
de diclorometano obtenida con 50 ml de solución de cloruro sódico
acuosa saturada, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
destiló para eliminar el disolvente, para dar un producto oleoso
incoloro. Se purificó el producto por cromatografía de columna
utilizando 150 g de gel de sílice y hexano-acetato
de etilo (4:1 a 2:1) para obtener 6,63 g del compuesto C antes
mencionado en forma de una sustancia oleosa incolora (rendimiento:
71%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,75\sim 2,00 (m, 8H), 2,10\sim2,80 (m, 2H),
3,90\sim4,18 (m, 1H), 3,94 (s, 4H).
Ejemplo de referencia
8
Se disolvió una cantidad de 3,68 g del compuesto
C obtenido en el ejemplo de referencia 7, 6,68 g de ácido
p-nitrobenzoico y 10,5 g de trifenilfosfina en 70
ml de tetrahidrofurano, y se añadió una solución de 7,00 g de
azodicarboxilato de dietilo en 10 ml de tetrahidrofurano, gota a
gota, a la solución con enfriamiento con hielo durante un período
de 10 minutos. Se agitó la mezcla con enfriamiento con hielo
durante 1 hora, después se retornó a la temperatura ambiente y hizo
reaccionar posteriormente durante 16 horas. Se eliminó por
destilación el disolvente de la mezcla de reacción, se añadieron 50
ml de éter y 30 ml de hexano al residuo, y se dejó en reposo la
mezcla resultante en un refrigerador durante 1 día. Se eliminó por
filtración el precipitado resultante (óxido de trifenilfosfina) y
se lavó con hexano - éter (2:1). Se concentró el filtrado obtenido
para obtener un producto oleoso amarillo. Se purificó el producto
por cromatografía de columna utilizando 90 g de gel de sílice,
hexano y hexano-acetato de etilo (10:1), para dar
5,34 g del compuesto D antes mencionado en forma de una sustancia
oleosa amarillo claro (rendimiento:
80%).
80%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,60\sim2,20 (m, 8H), 2,45\sim2,90 (m, 2H), 3,94 (s, 4H),
5,10\sim5,23 (m, 1H), 8,24 (s, 4H).
Ejemplo de referencia
9
Se disolvió una cantidad de 12,85 g del compuesto
D obtenido en el ejemplo de referencia 8 en 100 ml de metanol, y se
añadieron 15 g de resina de intercambio de aniones, Amerlite IR400
(OH-) (producto de Organo Co., Ltd.), a la solución y se dejó en
reflujo la mezcla durante 8 horas. Dado que quedó todavía material
de partida, se añadieron 10 g más de la resina de intercambio de
aniones a la mezcla, seguido de reflujo durante 16 horas. Se retornó
la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se filtró con High
Flow Supercell (producto de Nacalai Tesque Co., Ltd.) y se lavó con
metanol. La filtración dio un filtrado que fue concentrado y
purificado por cromatografía de columna utilizando 100 g de gel de
sílice y hexano-acetato de etilo (3:1), en virtud de
lo cual, se obtuvieron 6,52 g del compuesto E antes mencionado como
una sustancia oleosa incolora (rendimiento 92,%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,20\sim2,15 (m, 8H), 2,30\sim2,80 (m, 2H), 3,80\sim4,10 (m,
1H), 3,91 (s, 4H).
Ejemplo de referencia
10
Se disolvió una cantidad de 6,40 g del compuesto
E obtenido en el ejemplo de referencia 9 en 40 ml de
N,N-dimetilformamida, se añadieron 2,08 g de hidruro
sódico al 60% a la solución y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente. Se elevó la temperatura de reacción a aproximadamente
45ºC con desprendimiento de hidrógeno. Una hora después, se enfrió
la mezcla de reacción con hielo, seguido de la adición de 6,3 ml de
bromuro de bencilo. Se retornó la mezcla a temperatura ambiente 30
minutos después y se agitó durante 24 horas, seguido de una
posterior reacción en un baño de 70ºC durante 4 horas. Se retornó la
mezcla a la temperatura ambiente y se añadieron 80 ml de agua con
hielo. Se sometió la mezcla resultante a extracción con 60 ml de
éter tres veces. Se lavó la capa de éter con 20 ml de agua tres
veces y con 20 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico y a
continuación, se secó sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación
del disolvente de la capa dio un producto oleoso que se purificó
después por cromatografía de columna utilizando 75 g de gel de
sílice y hexano y hexano-éter (15:1), en virtud de lo cual se
obtuvieron 6,65 g del compuesto F mencionado como una sustancia
oleosa (rendimiento:
70%).
70%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,60\sim2,10 (m, 8H), 2,40\sim2,80 (m, 2H), 3,50\sim3,80
(m, 1H), 3,90 (s, 4H), 4,92 (s, 2H), 7,31 (s, 5H).
Ejemplo de referencia
11
Se disolvió una cantidad de 1,94 g del compuesto
F obtenido en el ejemplo de referencia 10 en 10 ml de
tetrahidrofurano y se agitó la solución durante 6 horas añadiendo 3
ml de ácido clorhídrico 2N. Se eliminó por destilación el
tetrahidrofurano de la mezcla de reacción resultante, seguido de
extracción con 20 ml de éter dos veces. Se lavó la capa de éter con
10 ml de solución acuosa saturada de hidrogencarbonato sódico dos
veces y después con 5 ml de solución acuosa saturada de cloruro
sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación del
disolvente de la capa dio 1,60 g del compuesto G mencionado
anteriormente como una sustancia oleosa (rendimiento:
98%).
98%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,30\sim2,40 (m, 8H), 2,60\sim3,00 (m, 2H), 3,70\sim3,90
(m, 1H), 4,51 (s, 2H), 7,33 (s,
5H).
5H).
Ejemplo de referencia
12
Se disolvió una cantidad de 1,54 g del compuesto
G obtenido en el ejemplo de referencia 11 en 15 ml de
tetrahidrofurano, seguido de la adición de 8 ml de agua y a
continuación, de la adición de 0,94 g de hidrocloruro de
hidroxilamina y 1,84 g de trihidrato de acetato sódico. A
continuación, se añadió tetrahidrofurano para obtener una mezcla
homogénea, que se agitó después a temperatura ambiente durante 5
horas. Se eliminó por destilación el tetrahidrofurano de la mezcla
de reacción, seguido de extracción con 80 ml de acetato de etilo.
Se lavó la capa de acetato de etilo con 10 ml de agua, con 10 ml de
solución saturada de hidrogencarbonato sódico y a continuación con
10 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico y, a
continuación, se secó sobre hidrogen sulfato sódico anhidro. La
destilación de la capa para la eliminación del disolvente dio 1,64
g de oxima del compuesto G como una sustancia oleosa incolora.
Se disolvieron 1,60 g de la oxima obtenida en 16
ml de benceno, seguido de la adición de 3,11 g de cloruro de
p-toluensulfonilo y, a continuación, de la adición
de 2,27 ml de trietilamina con enfriamiento con hielo. Se agitó la
mezcla durante 4 horas con enfriamiento con hielo y, posteriormente,
durante 2 horas a temperatura ambiente, y a continuación, se diluyó
con 50 ml de éter. Se lavó la solución resultante con 10 ml de
agua, con 10 ml de ácido clorhídrico 2N dos veces y después con 10
ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico y, a continuación,
se secó sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación del
disolvente de la solución dio un producto oleoso amarillo. Se
disolvió el producto en 50 ml de benceno anhidro, seguido de la
adición de 43 g de gel de sílice (Fuji Silysia,
BW-300 lavado con HCl 2N y después se lavó a fondo
con agua y se secó a 230ºC durante 16 horas) y tras la adición de
benceno anhidro en una cantidad que permitiera agitar la mezcla
resultante. Se agitó la mezcla en un baño de agua que tenía una
temperatura constante de 25ºC durante 18 horas. Se vertió la mezcla
de reacción en una columna rellena con 20 g de gel de sílice, y se
pasaron 300 ml de benceno a través de la columna para causar la
salida por flujo del exceso de cloruro de
p-toluensulfonilo. A continuación, se cambió el
disolvente por benceno-metanol (6:1) para obtener un
eluato. El eluato seguía conteniendo impurezas y fue purificado por
tanto por cromatografía de columna de nuevo utilizando 30 g de gel
de sílice, y clororoformo y cloroformo-metanol
(50:1). Se secó el producto al vacío, a temperatura ambiente, para
obtener 1,233 g de una sustancia oleosa amarillo claro. El análisis
de RMN reveló que el producto era una mezcla de
\gamma-6,c-7-benciloxi-3-azabiciclo[4.3.0]nonan-2-ona
(compuesto Ha) y
\gamma-6-c-7-beciloxi-3-aza-biciclo[4.3.0]-nonan-2-ona
(compuesto Hb) aproximadamente en una relación de 2:1.
Se disolvió la mezcla (1,18 g) obtenida en 15 ml
de diclorometano, se añadieron 1,31 g de cloruro de
p-metoxibenzoílo y 1,34 g de trietilamina a la
solución, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 36
horas. Con la adición de 80 ml de acetato de etilo, se lavó la
mezcla de reacción con 20 ml de ácido clorhídrico 2N dos veces, con
20 ml de solución saturada de hidrogencarbonato sódico dos veces y
después con 10 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico y
se secó sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación del disolvente
dio un producto oleoso pardo, que fue purificado después por
cromatografía de columna utilizando 30 g de gel de sílice y
hexano-acetato de etilo (4:1 a 3:1). El componente
eluido primero fue el compuesto Jb antes mencionado y se obtuvo en
una cantidad de 0,576 g como una sustancia oleosa amarilla
(rendimiento: 25%). El componente eluido después fue el compuesto
Ja antes mencionado. Se destiló la fracción para eliminar el
disolvente y se recristalizó en etanol, para dar 1,05 g del
compuesto (rendimiento: 46%).
Valores característicos del compuesto Ja
p.f. (en disolvente de etanol):
108,5\sim109,5ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,30\sim2,70 (m, 10H), 3,70-4,00 (m, 1H),
3,83 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,34 (s, 5H), 7,58 (d,
2H).
Valores característicos del compuesto Jb
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,30 \sim 3,30 (m, 10H), 3,60\sim4,10 (m, 1H), 3,83 (s,
3H), 4,52 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,33 (s, 5H), 7,54 (d, 2H).
Ejemplo de referencia
13
Se disolvió una cantidad de 1,05 g del compuesto
Ja obtenido en el ejemplo de referencia 12 en 15 ml de dioxano, se
añadieron 0,50 g de paladio-carbono al 10%
(producto de Wako Junyaku Co., Ltd.) a la solución, y se eliminó el
aire del reactor con un aspirador y se reemplazó por hidrógeno de
forma repetida dos veces. A continuación, se agitó la mezcla en una
atmósfera de hidrógeno (1 atm.) durante 16 horas. Se eliminó por
filtración el catalizador y se lavó con dioxano. Se concentró el
filtrado resultante para obtener un producto oleoso incoloro, que
fue purificado después por cromatografía de columna utilizando 15 g
de gel de sílice y cloroformo. La eliminación del disolvente del
producto dio lugar a cristales que se recristalizaron después en
éter, para dar 0,64 g del compuesto 13 antes mencionado en forma de
un polvo incoloro (rendimiento: 81%).
p.f. (en disolvente de éter dietílico):
120\sim121ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,20 \sim 2,70 (m, 10H), 3,84 (s, 3H), 3,90\sim4,30 (m,
1H), 4,20 (q, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,59 (d, 2H)
| Compuesto 1 | 30 mg |
| Celulosa microcristalina | 50 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 20 mg |
| Lactosa | 47 mg |
| Talco | 2 mg |
| Estearato de magnesio | 1 mg |
Siguiendo el método habitual, se obtuvieron
pastillas de los ingredientes indicados en las proporciones
señaladas, que pesaban 150 mg cada una.
| Compuesto 3 | 10 mg |
| Lactosa | 400 mg |
| Almidón de maíz | 370 mg |
| Hidroxipropilmetil celulosa | 20 mg |
Se obtuvo un preparado granulado siguiendo el
método habitual con los ingredientes indicados en las proporciones
señaladas, en una cantidad de 80 mg por envoltorio.
| Compuesto 11 | 55 mg |
| Lactosa | 50 mg |
| Almidón de maíz | 50 mg |
| Celulosa microcristalina | 94 mg |
| Estearato de magnesio | \hskip0,1cm 1 |
Siguiendo el método habitual, se obtuvo un
preparado granulado con los ingredientes indicados en las
proporciones señaladas, en una cantidad de 250 mg en cada
cápsula.
| Compuesto 13 | 10 mg |
| Cloruro sódico | 3,5 mg |
| Agua destilada para inyección, | cantidad adecuada |
Siguiendo el método habitual se obtuvo una
inyección a partir de los ingredientes indicados en las
proporciones señaladas.
| Compuesto 3 | 50 mg |
| Sacarosa purificada | 60 mg |
| Para-hidroxibenzoato de etilo | 5 mg |
| Para-hidroxibenzoato de butilo | 5 mg |
| Perfume | cantidad adecuada |
| Agente colorante | cantidad adecuada |
| Agua purificada | cantidad adecuada |
Siguiendo el método habitual se obtuvo un jarabe
a partir de los ingredientes indicados en las proporciones
señaladas.
| Compuesto 11 | 50 mg |
| Witepsol W35 | 1400 mg |
(marca registrada, mezcla de mono-,
di- y triglicérido de ácidos grasos saturados de ácido láurico a
ácido esteárico, Dynamite Nobel Co.,
Ltd.)
Siguiendo el método habitual, se obtuvieron
supositorios a partir de los ingredientes señalados en las
proporciones indicadas.
Ejemplo de ensayo
1
Se utilizaron ratas Wistar (macho, peso de 140 a
160 g) para el experimento en grupos de 11 a 14.
Se suspendió el compuesto de ensayo, diazepam o
buspirona en una solución de carboximetil celulosa sódica al 0,5% y
se administró por vía oral la suspensión al animal en un volumen de
5 ml /kg una hora antes de comenzar el experimento.
Con referencia al método descrito en "Process
in Anxiolytics and Antidepressants, "editado por Showa Ueki y
Tatsuo Furikawa, Ishiyaku Shuppansha, 56\sim-59
(1981), se sometieron a ensayo los agentes utilizando jaulas
experimentales que tenían un suelo de rejilla y un bebedero de metal
en el suelo. No se suministró agua a las ratas durante 48 horas
antes del experimento. Transcurridas las primeras 24 horas, se
colocó a cada grupo de ratas en la jaula del experimento, se les
permitió acceder al agua durante 30 segundos y se les hizo
reconocer el bebedero de metal. Transcurridas otras 24 horas sin que
se les permitiera acceder al agua, se colocó a las ratas en la caja
de nuevo y se les permitió acceder al agua con la condición de que
pasaba corriente eléctrica entre el bebedero de metal y la rejilla
para dar un electroshock cada 20 veces que se producía la conducta
de beber agua para medir la frecuencia de conducta de beber agua
durante 3 minutos. En la tabla 2 se muestran los resultados. El
compuesto 1, 3, 11 y 13 presentaron un aumento de la frecuencia de
la conducta de beber agua con dosis de 0,001 a 1,0 mg/kg,
produciendo un efecto ansiolítico, pero se observó que diazepan y
buspirona eran prácticamente ineficaces.
La frecuencia se expresa mediante un valor
relativo a la frecuencia del control que se toma como 100.
Ejemplo de ensayo
2
Se utilizaron ratas Wistar (macho, peso de 170 a
220 g) para el experimento en grupos de 4 a 9.
Se suspendió el compuesto de ensayo, diazapan o
buspirona en una solución de carboximetil celulosa sódica al 0,5%,
y se administró por vía oral la suspensión al animal en un volumen
de 5 ml/lg una hora antes de comenzar el experimento.
Se llevó a cabo el ensayo utilizando un
dispositivo experimental, Modelo BTA-2, Sistema de
Análisis de Conducta (producto de Muromachi Kikai Co., Ltd.) en
referencia al método descrito en Psychopharmacology, 99, 48\sim53
(1989). El dispositivo incluía un laberinto que consistía en pares
de brazos abiertos opuestos que no tenían paredes laterales y
estaban colocados a un nivel de aproximadamente 50 cm por encima
del suelo, brazos cerrados que tenían paredes laterales y un
cuadrado central en la intersección. Se colocó a cada grupo de
ratas al que se había administrado oralmente el fármaco de ensayo en
el cuadrado central, y se registró la conducta de los animales
durante 5 minutos utilizando un analizador de la conducta. Se
determinó la relación entre el número de entradas en el brazo
abierto y el número de entradas en todos los brazos para evaluar el
efecto ansiolítico. En la tabla 3 se muestran los resultados. El
compuesto 3 consiguió un aumento del número de entradas en el brazo
abierto con un lapso de tiempo cuando se administró en una dosis de
0,001 mg/kg o superior, presentando así un efecto ansiolítico.
La relación de entradas en el brazo abierto se
expresa mediante un valor relativo a la proporción obtenida con el
control que se toma como 100.
Ejemplo de ensayo
3
Se suspendieron el compuesto 3, el compuesto 13,
diazepan o buspirona en una solución de carboximetil celulosa
sódica al 0,5% y se administró oralmente la suspensión a ratones
ddY macho, de 3 a 4 semanas de vida (en grupos de 5) en un volumen
de 10 ml/kg una hora antes del comienzo del experimento.
En relación con el método descrito en Japan J.
Pharmacol., 49, 337\sim349 (1989), se colgó la pata
delantera del ratón de un cable horizontal, que tenía un diámetro
de 1,2 mm y se fijó a un nivel de 30 cm, tres veces consecutivas.
Cuando la pata trasera no tocó el cable en un lapso de tiempo de 10
segundos, el resultado se interpretó como positivo. Según esto, se
determinó ED_{50} para la evaluación. En consecuencia, los
compuestos 3 y 13 no presentaron un efecto relajante muscular
incluso cuando se administraron a una dosis de 300 mg/kg. La
ED_{50} de diazepan y buspirona fueron 2,2 mg/kg y 427,8 mg/kg
respectivamente.
Ejemplo de ensayo
4
Se suspendió el compuesto 3, el compuesto 13,
diazepan o buspirona en una solución de carboximetil celulosa sódica
al 0,5% y se administró por vía oral la suspensión a ratones ddY
macho, de 3 a 4 semanas de vida (en grupos de 5) en un volumen de
10 ml/kg una hora antes del comienzo del experimento.
Se llevó a cabo el ensayo haciendo referencia al
método descrito en "Evaluation of Medicinal Efficacies (1),
Pharmacological Test Method (I), Basic Lectures on Development of
Pharmaceuticals,", 50\sim54 (1971). Más específicamente, se
administró al grupo de ratones el fármaco de ensayo y, a
continuación, se midió la cantidad de actividad locomotora
espontánea durante 10 minutos, por ratón, utilizando Animex MK 110
(producto de Muromachi Kitai Co., Ltd.). Cuando la cantidad de
actividad fue hasta 50% del grupo de control, se interpretó el
resultado como positivo para determinar la ED_{50}, para
evaluación. En consecuencia, los compuestos 3 y 13 no presentaron un
efecto sedante a una dosis de 300 mg/kg. Diazepan y buspirona
presentaron un valor de 1,7 mg/kg y 149,7 mg/kg, respectivamente,
en este valor.
Ejemplo de ensayo
5
Se suspendieron el compuesto 3, el compuesto 13,
diazepan o buspirona en una solución de carboximetil celulosa
sódica al 0,5%, y se administró por vía oral la suspensión a
ratones ddY macho de 3 ó 4 semanas de vida (en grupos de 5 a 10) en
un volumen de 10 ml/kg una hora antes de comenzar el
experimento.
Se llevó a cabo el ensayo con referencia al
método descrito en "Evaluation of Medicinal Efficacies (1),
Pharmacological Test Method (I), Basic Lectures on Development of
Pharmaceuticals", 144\sim145 (1971). Más específicamente, se
administró al grupo de ratones por vía intraperitoneal pentobarbital
en una dosis de 40 mg/kg y se vigió el tiempo de sueño. Cuando el
tiempo de sueño fue superior al doble del grupo de control, se
interpretó el resultado como positivo para determinar la ED_{50}
para evaluación. En consecuencia, en este valor el compuesto 3
estaba a al menos 300 mg/kg, y el compuesto 13 estaba a 224,5 mg/kg.
Diazepam y buspirona presentaron en estos valores 0,53 mg/kg y 91/7
mg/kg, respectivamente.
Se suspendieron el compuesto 3, el compuesto 13,
diazepam o buspirona en una solución de carboximetil celulosa sódica
al 0,5% y se administró por vía oral la suspensión a ratones ddY
macho de 3 a 4 semanas de vida (en grupos de 6) en un volumen de 10
ml/kg una hora antes del comienzo del experimento.
Se llevó a cabo el ensayo en referencia al método
descrito en Japan. J. Pharmacol., 49, 337\sim349 (1989).
Más específicamente, se administró por vía intraperitoneal al grupo
de ratones etanol al 25% en una dosis de 20 ml/kg y se vigió el
intervalo de tiempo entre la pérdida y recuperación del reflejo de
enderezamiento. Cuando la medida del tiempo superó el doble de la
medida del grupo de control, se interpretó el resultado como
positivo para determinar la ED_{50} para evaluación. En
consecuencia, los compuestos 3 y 13 no produjeron ningún efecto de
mejora con etanol incluso a una dosis de 300 mg/kg. Diazepam y
buspirona presentaron unos valores de 0,48 mg/kg y 120,1 mg/kg,
respectivamente.
Ejemplo de ensayo
6
Se suspendieron el compuesto 3, el compuesto 13,
diazepam o buspirona en una solución de carboximetil celulosa sódica
al 0,5%, y se administró por vía oral la suspensión a ratones ddY
macho de 3 a 4 semanas de vida, (en grupos de 6) en un volumen de 10
ml/kg una hora antes del comienzo del experimento.
Se llevó a cabo el ensayo haciendo referencia al
método descrito en "Evaluation of Medicinal Efficacies (1),
Pharmacological Test Method (I), Basic Lectures on Development of
Pharmaceuticals", 167\sim172 (1971). Más específicamente, se
administró por vía subcutánea pentilentetrazol al ratón en una
dosis de 150 mg/kg, y cuando el ratón no falleció como consecuencia
del inicio de convulsión en el curso de 60 minutos, se interpretó
el resultado como positivo para determinar la ED_{50} para
evaluación. En consecuencia, los compuestos 3 y 13 no presentaron
ningún efecto anticonvulsivo incluso a una dosis de 300 mg/kg.
Diazepam y buspirona presentaron unos valores de 0,35 mg/kg y al
menos 300 mg/kg, respectivamente.
Ejemplo de ensayo
7
Se utilizaron ratones ddY macho de cinco semanas
de vida en grupos de 4 a 5. Se administró a los ratones por vía oral
el compuesto de ensayo suspendido en una solución de carboximetil
celulosa sódica al 0,5% y después se observó durante 3 días para
medir el número de muertes y determinar la LD_{50}. En la tabla 4
se muestran los resultados.
| Compuesto de ensayo | Toxicidad aguda LD50 (mg/kg) | |
| Compuesto 1 | 2000< | |
| Compuesto 3 | 2000< | |
| Compuesto 11 | 2000< | |
| Compuesto 13 | 3000< |
El agente ansiolítico que comprende un derivado
de biciclolactama representado por la fórmula (1) como componente
activo posee un alto efecto ansiolítico, con menos efectos
secundarios, tales como los efectos sedantes, relajantes musculares,
hipnóticos y anticonvulsivos, y además tiene una baja toxicidad. Por
consiguiente, el agente de la presente invención es útil para el
tratamiento o prevención de trastornos de la ansiedad crónicos o
agudos (o ansiedad y neurosis de angustia), tales como trastornos de
pánico acompañados o no de agorafobia, fobia social o simple fobia,
trastornos obsesivos-convulsivos (neurosis),
trastornos por estrés como resultado de una lesión y de trastornos
de la ansiedad sistémicos, y otros trastornos de la ansiedad, así
como para aliviar a personas sanas y de edad con ansiedad.
Adicionalmente, la presente invención es útil
para el tratamiento o prevención de la ansiedad relacionada con los
síntomas de abstinencia como consecuencia de la dependencia de
drogas y/o drogadicción. Por consiguiente, la presente invención es
útil para aliviar los síntomas de abstinencia como consecuencia de
la dependencia de alcohol, dependencia a la nicotina, dependencia a
la cocaína y dependencia a la benzodiazepina y los síntomas de
abstinencia como consecuencia de otros tipos de drogadicción.
Claims (14)
1. Uso de un derivado de biciclolactama
representado por la siguiente fórmula (1):
en la que R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo hidroxilo, R^{2} es un grupo benzoílo que
puede tener opcionalmente al menos un sustituyente, l es 1 ó 2, m
es 0 ó 1 y n es 0, 1 ó 2, siempre y cuando m y n no representen 0
simultáneamente,
en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la
ansiedad.
2. Uso según se ha definido en la reivindicación
1, siendo m 0 en la fórmula (1).
3. Uso según se ha definido en la reivindicación
1, siendo l 1, siendo m 0 y siendo n 2, en la fórmula (1).
4. Uso según se ha definido en la reivindicación
1, siendo l 2, siendo m 0 y siendo n 1 en la fórmula (1).
5. Uso según se ha definido en la reivindicación
1, siendo l 2, siendo m 0 y siendo n 2 en la fórmula (1).
6. Uso según se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, siendo R^{2} un grupo benzoílo que tiene
como sustituyente un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior
de C_{1}-_{6}, un grupo alcoxi de
C_{1-6} inferior, un grupo nitro, un grupo ciano,
un grupo hidroxiilo o un grupo amino en la fórmula (1).
7. Uso según se ha definido en la reivindicación
6, siendo R^{2} un grupo benzoílo que tiene un grupo alcoxi
inferior de C_{1-6} como sustituyente en la
fórmula (1).
8. Uso según se ha definido en la reivindicación
7 siendo R^{2} un grupo benzoílo que tiene un grupo metoxi como
sustituyente en la fórmula (1).
9. Uso según se ha definido en la reivindicación
1, siendo R^{1} un grupo hidroxilo y siendo l 1, siendo m 0 y
siendo n 2, en la fórmula (1).
10. Uso según se ha definido en la reivindicación
1, seleccionándose el compuesto entre:
2-(4-metoxibenzoíl)-2-azabiciclo[4.4.0]decano-3-ona,
2-(4-metoxibenzoíl)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona,
7-(4-metoxibenzoíl)-7-azabiciclo[4.3.0]nonano-8-ona
y
7-hidroxi-2-(4-metoxibenzoíl)-2-azabiciclo[4.3.0]nonano-3-ona.
11. Un derivado de biciclolactama representado
por la fórmula (1) según la reivindicación 1, en el que R^{1} es
un grupo hirdoxilo y R^{2}, l, m y n son como se han definido en
la reivindicación 1.
12. Un derivado de biciclolactama según se ha
definido en la reivindicación 11, en el que l es 1, m es 0 y n es
2, en la fórmula (1).
13.
7-Hidroxi-2-(4-metoxibenzoíl)-2-azabiclco[4.3.0]nonano-3-ona.
14. Una composición farmacéutica que comprende un
derivado de biciclolactama tal como se ha definido en cualquiera de
las reivindicaciones 11 a 13 y un vehículo o excipiente
farmacéutico convencional.
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