JP2906339B2 - 活性成分としてデヒドロエボジアミン−HClを含有する記憶増強および抗痴呆剤 - Google Patents
活性成分としてデヒドロエボジアミン−HClを含有する記憶増強および抗痴呆剤Info
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Description
次式(I):
を含有する記憶増強および抗痴呆剤に関するもので、さ
らに特にアセチルコリンステラーゼ活性を抑制し記憶を
高めるるデヒドロエボジアミン−HClを含有する抗痴
呆剤として使用に関するものである。
ると知られている老人性痴呆は人種、性別等にかかわら
ず世界中の多くの人々に影響を及ぼす病気である。老年
人口が急激に増加している現状では、老人性痴呆は21
世紀における重大な健康の問題の一つである。最近、韓
国では老人性痴呆および管痴呆の患者は300,000人以上
であると推定されている。
65才以上の人の約10パーセントが、80才以上の人の40な
いし50パーセントがこれが原因となっている。さらに、
アルツハイマー病の患者数は日本や中国では年々増加し
ている。アルツハイマー病に関する多くの理論がある
が、ウイルス性伝染病、アルミニウムによる毒性中毒お
よび最近では神経細胞に沈積したアミロイドベータ蛋白
質が提案されているが、はっきりしていない。
ため原因となる治療を行うことができない。しかしなが
ら、痴呆患者の最も注目すべき特徴が中枢神経系でのコ
リン作動作用の減少であるから、アセチルコリン前駆
体、コリン作動薬またはアセチルコリンエステラーゼ阻
害剤(以下、AChEIと呼ぶ)を投与して脳内のアセ
チルコリンの水準を高めることによって、アルツハイマ
ー病の症状を改善するために多くの研究が行われた。
(カルバメート類および一連のミオトン誘導体)または
L−フペルジンAが開発されたが、これらは未だ満足な
抗痴呆効果を示さなかった。さらに、CNSに特異的な
AChEIの開発は未だ初期の段階であった。世界中で
最近入手できる抗痴呆剤には次のものが含まれる:i)ア
セチルコリン水準を高めることによって認識に関する欠
損の徴候を改善するためのAChEI薬剤、ii) 非特異
的にニューロンのエネルギー代謝を増加する代謝薬、お
よびiii)微小血液の循環を改善する血液循環増強剤。し
かしながら、これら薬剤の効果は一時的二義的であり、
これらの薬剤がアルツハイマー病の患者の病状の治療に
有効であったという報告はない。さらに、従来の薬剤の
副作用は悪心、嘔吐および気管支収縮を含む副交感神経
細胞の刺激が原因である。鬱病、不眠症、高血圧および
便秘のような他の副作用が報告されている。
し、副作用の少ない脳の病理学的変化を改善する抗痴呆
剤の開発を急いで行う必要がある。
記問題を解決するために、本発明者らは努力して、天然
物から抗痴呆剤として新規の物質を見出した。その結
果、Evodia rutaecarpaBenth 抽出物から分離され、式
(I)で示されるデヒドロエボジアミン−HCl(以
下、DHEDと呼ぶ)が新規のアセチルコリンエステラ
ーゼ(以下AChEと呼ぶ)活性を有し、受身回避テス
トにおいてスコポラミンの健忘作用を変えることができ
ることが見出された。これにより発明が完成された。
活性を抑制する、活性成分としてDHEDを含有する抗
痴呆剤を提供すことである。本発明をさらに詳細に説明
すれば次のようになる。本発明は、活性成分としてデヒ
ドロエボジアミン−HClおよびその機能的類似体を、
製薬学的に許容できる担体と共に含有する抗痴呆剤を特
徴とする。
性成分は、Evodia rutaecarpa Benth 抽出物から分離さ
れ、または化学合成により得られる。Evodia rutaecarp
a Benth はいくつかの種類のビブリオコレラ、皮膚糸状
菌および回虫のような寄生虫に対してイン・ヴィトロで
有力な抗菌性および殺虫活性を有する。また子宮収縮、
高血圧および高体温ならびに湿疹または神経皮膚炎に有
効であることが報告された。
式(I)で表されるDHEDは、高血圧〔Yang H. Y et
al., Asian Pac. J. Pharmacol. 3, 191-196 (198
8)〕、陰性変周期作用〔Yang M. C. et al., Eur. J. P
harmacol. 182, 537-542 (1990)〕、イオンチャネル抑
制薬〔Loh S. H. et al., Br. J. Pharmacol. 106, 517
-523 (1992) 〕および脳血流増加〔Haji A. et al., J.
Nat. Prod. 57, 387-389(1994)〕作用のような種々の
生物学的作用を有することが報告された。
力症および麻痺性腸閉塞〔MillardC. B. et al., J. Ne
urochem. 64, 1909-1918 (1995)〕のための有効な治療
剤として使用されるという臨床報告が多くある。Evodia
rutaecarpa Benth.からDHEDを分離するために、Ev
odia rutaecarpa Benth.を80%メタノールで抽出した。
この行程は2回繰り返しメタノール溶液を真空下に濃縮
した。メタノール抽出物から得られたCH2Cl2フラクショ
ンをシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけてサ
ブフラクションに得た。次いで、各フラクションのAC
hE阻害活性を決定し、AChEについて最も強い阻害
を示す1フラクションを選択した。
害効果を与える成分を見つけるために、さらにメタノー
ルで精製し、単一成分を有する結晶成分を得た。この結
晶を同定するために、種々の物理化学的性質と共に、そ
の融点、UV、IR、MSおよびNMRを測定した。ス
ペクトルのデーターから、サブフラクションに存在しA
ChEを阻害するこの成分は既知の式(I)で表される
DHEDとして同定された;DHEDは脳血流量亢進お
よび高血圧の効果を有することが報告されている。
E活性を阻害するDHEDはEvodiarutaecarpa 中の活
性抗コリンエステラーゼ化合物であることを確かめられ
た。イン・ヴィトロでAChEに強い阻害効果を示すD
HEDはアセチルコリン水準をたかめることができ、D
HEDが記憶力を高め痴呆を改善することができること
が予言される。
避テストによる記憶欠損の動物の記憶力亢進でのDHE
Dの実際の効果を確認するためテストを行った。その結
果、DHEDはスコポラミン誘発健忘症の記憶欠損を変
えることができることが見出された。従って、本発明の
抗痴呆剤はEvodia rutaecarpa Benth.から抽出されたD
HEDを、製薬学的に許容される担体と共に含有する。
utaecarpa Benth.から抽出された天然のDHEDの代わりに
活性成分としてDHEDの合成形態を含むことができる。DH
EDを合成する方法は既に報告されている〔Chem. Pharm.
Bull., 33(1), 101-107 (1967); J. Chem. Soc., 85
(1969); J. A. C. S., 29, 6186-6188 (1976); Jr. Pha
rm. J. Vol. 82, 619〕。
すると以下の通りであるが、本発明は実施例によって限
定されるものではない。 実施例1 Evodia rutaecarpa Benth.からのサブフラクションの調
製 10kgのEvodia rutaecarpa Benth.を80%のメタノールを
用いた水浴で還流しメタノール溶液を減圧下に濃縮しメ
タノール抽出物を得た。CH2Cl2と蒸留水の混合物(1:
1)をメタノール抽出物に添加して、次いで攪拌し240g
のCH2Cl2フラクションを得た。120gのCH2Cl2フラクショ
ンを溶媒の混合物(CHCl3, CHCl3:アセトン=30:1(V/
V), 20:1(v/v), 10:1(V/V) および CHCl3:メタノール
=10:1(V/V), 1:1(V/V))を用いてグラジエントエリュー
ションによりシリカゲルカラム(Merck 7734, USA)でク
ロマトグラフィーを行いサブフラクションを得た。薄層
クロマトグラフィー(TLC)によって確認した各サブ
フラクションは同じ特異的バンドで合わせて20サブフラ
クションを得てこれらすべてのフラクションを凍結乾燥
した。
クションのそれぞれについてAChE阻害活性を決定す
るために、10容量のリン酸塩緩衝液(pH7.0 で12.5mMリ
ン酸塩溶液、400mM NaClを含む) をマウスの大脳皮質に
添加し、ポッターエルベージェムホモゲナイザーで均質
化して1,000Gで10分間遠心分離して上澄み液を得た。0.
5%トリトン X-100を含む均質化した緩衝液を上澄み液に
添加後、混合物を30分間攪拌し再度10,000G で10分間遠
心分離した。得られた上澄み液をAChE源として使用
した。抽出工程はすべて4℃で行った。前記実施例1の
凍結乾燥した20サブフラクション抽出物をまず少量の蒸
溜水およびDMSOに溶解した。この溶液をリン酸塩緩
衝液(100mM リン酸ナトリウム、pH8.0;以下、緩衝液
Iと呼ぶ)中に200 μg/mlの濃度で希釈した。1.5ml の
各抽出物を1.5ml の緩衝液I、20μl の75mMアセチルチ
オコリンイオダイド溶液および100 μl の緩衝エルマン
ズ試薬〔10mM DTNB(5,5−ジチオビス−(2−
ニトロ安息香酸))および17.85mM NaHCO3〕と混合し、25
℃で10分間インキュベートした。上記反応混合物に酵素
を添加した直後に410nm にて吸収を読み取った。各サブ
フラクションのAChE阻害活性を決定するために30秒
間隔で5分間繰り返した。ブランク反応は酵素を生理的
食塩水と置き換えて測定した。
計算した。阻害効力はコントロール値(100%)と比較し
た阻害された酵素活性のパーセンテージとして表した。
全実験は5回繰り返してその結果はウイルコキソン−ラ
ンクサムテストおよびメディアン2−試料テストによっ
て分析した。図1に示すように、17番と20番のサブフラ
クションは最も強くAChE活性を阻害したことを示す
ことが判った。従って、AChE活性を阻害する物質を
見出すため、活性フラクションの中で17番のサブフラク
ションをメタノールで数回精製し黄色がかった結晶化合
物を得た。
定 このようにして前記実施例2から得られた、17番サブフ
ラクションの結晶化合物の構造を同定するため、その融
点、UV、IR、MSおよびNMR(図2参照)をその
物理化学的およびスペクトルの性質について測定した。
14(3.71),365(4.36) IRνmax (KBr)cm-1:3437,3235,1709,1611,1557,1501,
1350,1339,1285,1219,1103,766,687 MSm/z(rel.int):302〔M-Cl〕+ 1 H−NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.35(2H,t,J=6.9Hz,H-
6),4.47(2H,t,J=6.7Hz,H-5),4.37(3H,s,CH3),7.29(1H,b
rt,J=7.6Hz,H-10),7.54(1H,brt,J=7.6Hz,H-11),7.69(1
H,brd,J=8.6Hz,H-12),7.81(1H,dt,J=1.2,8.5Hz,H-18),
7.89(1H,brt,J=8.2Hz,H-9),8.14(1H,dt,J=1.1,8.6Hz,H-
17),8.20(1H,brd,J=8.3Hz,H-16),8.36(1H,brd,J=7.8Hz,
H-19),12.33(1H,s,NH)13 C−NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ:18.44(C-6),40.64(C
H3),42.02(C-5),113.37(C-12),118.44(C-16),118.65(C-
20),120.05(C-2),121.50(C-10),121.56(C-9),123.26(C-
8),127.60(C-9),128.55(C-18),128.75(C-11),130.38(C-
7),136.5(C-17),139.62(C-15),141.30(C-13),149.94(C-
3),158.09(C=O) これらの結果は既知の物質であるDHEDが17番サブフ
ラクション中の活性化合物でありAChE活性を阻害す
ることを示している。
次の行程で合成することができる。UV、IR、MSお
よびNMRの測定結果は実施例3のものと一致した。
DによるAChE活性の投与量依存阻害である。図3か
らDHEDは投与量依存法ではAChEの強い阻害効果
を示し、50%酵素阻害(IC50) に必要な濃度は37.8μm
であることが見出された。さらに、図4はDHED(40
μM)が存在する場合と存在してい場合の物質濃度(23な
いし230μM)の範囲にわたるAChE活性のLineweaver-
Burk プロットである。DHEDは非拮抗的方法でAC
hE活性を阻害することが確認された。イン・ヴィトロ
でAChEに強い阻害効果を示すDHEDがアセチルコ
リンレベルで増加するという事実のため、DHEDは記
憶欠損を改善できることが予言される。
め、受身回避テストでラットにDHEDの1回投与およ
び繰り返し投与を行った。 DHEDの一回投与による記憶増強の測定 12h/12h の明暗サイクルに置いた雄の体重が 200〜250g
(12〜16週)のスプラグ・ドーリイラットを受身回避テ
ストのために使用した。食物と水は任意に利用できるよ
うにした。シャトルボックスを備えた自動化装置(モデ
ル PACS-30、Columbus Instruments International Com
pany) を使用して上記(11) のように本質的に学習と記
憶の抽出物の効果を評価した。シャトルボックスは同じ
寸法の2室に分けた(19″L × 9″W ×10.875″H)。こ
れらの区画をギロチンドア(3″L × 2.625″W) によ
って分けた。明室には照明器を備えた。ラットはギロチ
ンドアを通って暗室に行くことができる。ラットは初め
は明室に置きドアを開けておいた。ラットはしばらくの
間は探査挙動を示し暗室に入った。暗室に入るとドアは
自動的に閉まる。ラットが20秒以内に暗室に入るまで訓
練を繰り返した(訓練試験)。
mg/kg)または同量の生理的食塩水をラットの腹腔内に注
射した。30分後に、DHED(6.25mg/kg)またはタクリ
ン(6.25mg/kg)をラットに腹腔内に注射した。さらに30
分後、ラットを照明のある室に置いた。ラットが暗室に
入ると、ギロチンドアが自動的に閉まり電気的フットシ
ョック(1mA) を3秒間格子床を通して与えた(習得試
験)。習得試験の24時間後に、ラットを再び明室に置い
て暗室に入る潜伏期を 180秒間測定した(保持試験)。
カットオフ時間内(180秒) に暗室に入らない場合には、
その潜伏時間として180 秒の値を割り当てた。
DHEDの一回の前処理による有意の記憶増強を示す。 DHEDの繰り返しの投与による記憶増強の測定 DHEDの繰り返しの投与による効果を調べるために、
DHDEをラットに6.25mg/kg の投与量で繰り返し腹腔
内に投与した。スコポラミンの治療前に5日間1日1回
ラットにDHED(6.25mg/kg)で処理した以外は、潜伏
時間を前記の一回投与の場合と同様の方法で測定した。
これらの結果を図6に示した。これらの結果はDHED
の繰り返しの前処理は記憶増強を改善し繰り返しの投与
によって一層有意な効果を与えることができる。長期間
にわたって製薬学的に許容できる担体と共に使用する場
合には、DHEDは有効な抗痴呆薬として使用できるこ
とが判った。
した。前記結果は Evodia rutaecarpa Benth 抽出物の
LD50が皮下注射による投与では体重1kg当たり705mg
であり、腹腔内投与では体重1kg当たり135mg であった
〔参照:Chinese Drug Encyclopedia, Shanghai Scient
ific & Technical Publication Co., Hwanhakkwan, 831
-834 (1995) 〕。DHEDの一回の経口投与による致死
率の結果は次の通りである。
有製薬組成物のLD50が一回投与により体重1kg当たり
2,000mg であることを示している。従って、本発明のD
HEDは、AChE活性の阻害剤として、 Evodia ruta
ecarpa Benth に含まれているので、次のように経口お
よび末梢投与の有効範囲で安全に使用することができ
る。
を経口投与する必要がある。DHEDを末梢に使用する
場合、10mgないし150mg の投与量を静脈投与する必要が
あり、10mgまたは200mg の投与量を皮下注射または筋肉
内注射する。
を含有する製薬組成物は、AChE活性を阻害し、経口
または注射の形態で投与することができる。活性成分に
加えて錠剤およびゼラチンカプセルを含む経口投与形態
は希釈剤(例えばラクトース、デキストロース、スクロ
ース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび
/またはグリシン)、滑剤(例えばシリカ、タルク、ス
テアリン酸およびそのマグネシウムまたはカルシウム塩
および/またはポリエチレングリコール)を含むことが
できる。錠剤形態はまたバインダー(例えばマグネシウ
ムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチ
ン、メチルセルロース、ソジウムカルボキシメチルセル
ロースおよび/またはポリビニルピロリドン)を含む;
ある場合には、崩壊剤(例えば澱粉、寒天、アルギン酸
またはそのナトリウム塩)またはこれらの混合物および
/または吸収剤、着色剤、調味剤および甘味剤を含むこ
とが望ましい。注射形態として等張水溶液または懸濁液
を使用することが望ましい。添加剤(例えば保存料、安
定剤、加湿剤または乳化剤、溶液増強剤、浸透圧を制御
するための塩類および/または緩衝液剤)を含むための
注射形態は殺菌してもよい。さらに、前記注射形態は治
療のための他の種々の物質を含むことができる。
はAChE活性を阻害するDHEDを含有する高齢およ
び管の抗痴呆剤を提供することにある。本発明のDHE
DはAChE活性を阻害し動物モデルのスコポラミン誘
導記憶障害において記憶増強を示すことが見出されてい
る。
ecarpa Benthamからの種々のサブフラクション(200μg/
ml) の効果。阻害効率はコントロール値(100%) と比較
した阻害された酵素活性のパーセンテージとして表し
た。各値はコントロールとサブフラクション群との間の
ウイルコキソンランクサムテストによって平均+S.E.(n
=5): p<0.05を示す。
アセチルコリンエステラーゼ活性の投与量依存阻害。各
値は平均+S.E.(n=5)を示す。阻害効率はコントロール
値(100%) と比較した阻害された酵素活性のパーセンテ
ージとして表した。
角)と存在してい場合(b)(黒丸)の物質濃度(23ない
し230μM)の範囲にわたるAChE活性の Lineweaver-B
urkプロットである。
成される記憶欠損のDHEDまたはタクリンの一回投与
の結果である。DHEDまたはタクリン(6.25mg/kg)は
スコポラミン(1mg/kg) を注射する30分前にラットに前
処理した。データーは平均±S.E.(n=5) を示す;有意に
食塩コントロール群(ウイルコキソンランクサムテスト
によってp<0.05)とは異なる;有意にスコポルアミン
処理群とは異なる(ウイルコキソンランクサムテストに
よってp<0.05)。
憶欠損にDHEDを繰り返し投与した(5日間1日に1
回)結果である。各値は平均±S.E.(n=5) を示す。* ; 有意に食塩コントロール群(ウイルコキソンランク
サムテストによってp<0.05)とは異なる。**;有意に
スコポルアミンコントロール群とは異なる(ウイルコキ
ソンランクサムテストによってp<0.05)。
Claims (3)
- 【請求項1】活性成分として次式(I): 【化1】 で表されるデヒドロエボジアミン−HClまたはその製
薬学的に許容できる塩を、製薬学的に許容できる担体と
共に、含有する記憶増強および抗痴呆剤。 - 【請求項2】前記のデヒドロエボジアミン−HClがE
vodia rutaecarpaBenth抽出物か
ら分離され、又は合成されたものである、請求項1記載
の記憶増強および抗痴呆剤。 - 【請求項3】前記痴呆が老人性および管性痴呆である、
請求項1または2記載の記憶増強および抗痴呆剤。
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