DE2640022A1 - Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung

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DE2640022A1
DE2640022A1 DE19762640022 DE2640022A DE2640022A1 DE 2640022 A1 DE2640022 A1 DE 2640022A1 DE 19762640022 DE19762640022 DE 19762640022 DE 2640022 A DE2640022 A DE 2640022A DE 2640022 A1 DE2640022 A1 DE 2640022A1
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Sandoz AG
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Description

SANDOZ-PATENT-GMBH
7850 Lörrach
Case 100.-4408
Neue organische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I,
R, Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
R- Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R.f R und Rfi je Wasserstoff bedeuten oder
R. und R_ gemeinsam für Sauerstoff stehen und Rg Wasserstoff bedeutet oder
R. und Rß gemeinsam eine Bindung bilden und R,- Wasserstoff bedeutet,
und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Der Substituent R-, bedeutet vorzugsweise eine vorstehend definierte Alkylgruppe und steht insbesondere für Methyl oder Isopropyl. Der Substituent R_ steht vorzugsweise für Wasserstoff. Falls R3 eine vorstehend definierte Alkylgruppe bedeutet, stellt diese vorzugsweise Methyl dar. Der Substituent R3 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Methyl.
Die Wasserstoffatome in den Stellungen 4a und 11a des Benzo[5,6]cyclohepta[l,2-b]pyridingerüstes können zueinander eis- oder transständig sein. Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, in Vielehen die Wasserstoff atome in Stellung 4a und 11a zueinander transständig sind.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R3 obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel TI, worin R3 obige Bedeutung besitzt und X die Nitrogruppe oder einen durch partielle Reduktion einer Nitrogruppe erhältlichen Rest bedeutet, reduziert oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin R,, R3/ R4/ R5 und R, obige Bedeutung besitzen und R3 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Verbindungen der Formel Ic, worin R4, R5 und R, obige Bedeutung besitzen, von den Substi-
II I
tuenten R , R3 und R mindestens einer für Wasserstoff und die beiden anderen je für Wasserstoff oder Alkyl mit' 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, alkyliert oder
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c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id, worin R-, R3, R4, R5 und R_ obige Bedeutung besitzen, aus Verbindungen der Formel III, worin R , R , R , R5 und R6 obige Bedeutung besitzen und R einen solvolytisch abspaltbaren Rest bedeutet, den Rest R7 abspaltet, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ie, worin R·^, R2 und R^ obige Bedeutung besitzen, aus Verbindungen der Formel IV, worin R-, und R2 obige Bedeutung besitzen und Rg für Viasserstoff f Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen acidolytisch abspaltbaren Rest steht, Wasser und einen allfälligen acidolytisch abspaltbaren Rest R8 abspaltet oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel If, worin R,, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel V, worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen, Rg Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkyloxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppe bedeutet und R. und Rr gemeinsam für Sauerstoff und R- für !Wasserstoff ste-
II
hen oder R. und R^ gemeinsam eine Bindung bilden
I 6
und R5 Wasserstoff bedeutet, reduziert
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Reduktion einer Nitrogrlippe in Verbindungen der Formel II kann gemäss Verfahren a) nach an sich zur Reduktion von aromatischen Nitrogruppen zu Aminogruppen üblichen Verfahren durchgeführt werden. Hierbei müssen selbstverständlxch die Reduktionsmittel und
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-bedingungen so gewählt werden, dass eine Reaktion der Ketogruppe in 6-SteTlung vermieden wird. Beispielsweise kann die Reduktion durch katalytische Hydrierung unter milden Bedingungen,vorzugsweise-unter. Verwendung von Palladium/Kohle oder -/Bariumsulfat als Katalysator erfolgen. Zweckmässig wird die katalytische Hydrierung bei Normaldruck und Raumtemperatur, vorzugsweise in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel durchgeführt. Die Nitrogruppe kann auch in einer Bechamp-Reduktion mittels Eisen reduziert werden. Verbindungen der Formel II, in welchen X für einen durch partielle Reduktion der Nitrogruppe erhältliehen Rest steht, können unter den gleichen Bedingungen wie die Nitroverbindungen der Formel II reduziert werden.
Die Alkylierung von Verbindungen der Formel Ic gemäss Verfahren b) kann nach an sich zur Aminoalkylierung üblichen Methoden erfolgen. Falls in den Verbindungen der Formel Ic R3 Wasserstoff bedeutet, wird in einer Alkylierungreaktion primär der Piperidinstickstoff. al— kyliert. Art und Menge des Alkylierungsmittels und/oder die Reaktionsbedingungen können selbstverständlich verschieden sein, je nach dem ob nur eine Alkylierung des Piperidinstickstoffes oder auch eine Mono- öder Dialkylierung des Anilinstickstoffes erwünscht ist. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel Ic mit einer Verbindung der Formel R10^r worin R10 Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeutet undY für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, vorzugsweise für Halogen oder einen organischen SuIfonsäurerest steht, umgesetzt werden. Falls nur eine Alkylierung am Piperidinstickstof f und/oder eine Monoalkylierung am Anilinstickstoff erzielt werden soll, werden vorzugsweise Alkylhalogenide, zweckmässigerweise in höchstens äqui-
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valenten Mengen eingesetzt und als Lösungsmittel ha'logenierte Kohlenwasserstoffe, Aceton oder Dimethylformamid verwendet. Vorzugsweise wird in diesem Fall jedoch die Alkylierung der Verbindungen der Formel Ic durch reduktive Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R,Q-CO-R , worin R _ und R je Wasserstoff oder Alkyl bedeuten und gemeinsam höchstens 3 Kohlenstoffatome enthalten, durchgeführt. Die reduktive Alkylierung kann durch katalytisch^ Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-Katalysators unter milden Reaktionsbedingungen, vorzugsweise bei Normaldruck und Raumtemperatur erfolgen. Falls eine Dialkylierung am Anilinstickstoff erzielt werden soll, werden vorzugsweise starke Alkylierungsmittel wie z.B. Dialkyisulfat eingesetzt und die Reaktion in Gegenwart einer anorganischen Base und Wasser gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkohols durchgeführt.
Die Abspaltung des Restes R- aus Verbindungen der Formel III gemäss Verfahren c) kann nach an sich für die Abspaltung von Aminoschutzgruppen aus heterocyclischen Aminen üblichen Methoden solvolytisch, insbesondere hydrolytisch, z.B. unter zur Spaltung von Urethanen üblichen Bedingungen erfolgen. Geeignete solvolytisch abspaltbare Schutzgruppen sind beispielsweise Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppen, insbesondere Niederalkyloxycarbonylgruppen wie die Aethoxycarbonylgruppe oder auch die Nitrilgruppe« Die Spaltung der Verbindungen der Formel III kann je nach Art des Restes R7 bevorzugt in saurem Medium, beispielsweise in Gegenwart starker Mineralsäuren oder in alkalischem Medium, beispielsweise in Gegenwart anorganischer Basen durchgeführt werden.
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Die Wasserabspaltung aus Verbindungen der Formel IV gemäss Verfahren d) kann auf an sich bekannte Weise, z.B. durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel auf die Verbindungen der Formel IV gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels erfolgen. Als wasserabspaltende Mittel können z.B. starke Säuren oder auch Säureanhydride oder Säurehalogenide verwendet werden. Falls Rr, einen acidolytisch abspaltbaren Rest, insbesondere die Aethoxycarbonylgruppe darstellt, wird die Wasserabspaltung vorzugsweise in Gegenwart starker Mineralsäuren in wässriger oder alkoholischer Lösung durchgeführt, wobei gleichzeitig die Abspaltung des ■ acidolytisch abspaltbaren Restes Rß erfolgt.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel V gemäss Verfahren e) kann nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung erfolgen. Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 5 atü und einer Temperatur zwischen 10 und 100 ° unter'Verwendung eines Platin- oder Palladiumkatalysators durchgeführt. Falls solche Ausgangsverbindungen der Formel V eingesetzt werden, worin R. und R1- gemeinsam Sauerstoff bedeuten, muss die katalytische Hydrierung in Gegenwart einer starken Mineralsäure erfolgen. Zur Reduktion solcher Verbindungen der Formel V, worin R. und R- gemeinsam für Sauerstoff stehen, können auch die Methode von Wolff-Kishner und deren Modifikationen oder die Reduktion, nach Clemmensen verwendet werden. Falls Rg in den Verbindungen der Formel V eine Alkyloxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppe bedeutet, wird zweckmässigerweise die Methode von Wolff-Kishner angewandt und vorzugsweise nach der VerfahrensVariante Huang-Minlon ausgeführt,
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Kl*
wobei gleichzeitig der genannte Rest Rg entfernt wird.
Bei den erfindungsgemässen Verfahren bleibt die Stellung der Wasserstoffatome in 4a- und lla-Stellung zueinander unverändert.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. So können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I z.B. mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff oder mit organischen Säuren wie Malein-, Fumar- oder Naphthalin-l,5-disulfonsäure Säureadditionssalze bilden.
Die Aus gangs verb indungen können wie folgt erhalten v/erden s
a1) Verbindungen der Formel II können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R11 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eineiv solvolytisch abspaltbaren Rest bedeutet, auf an sich bekannte Weise nitriert, einen allfälligen solvolytisch abspaltbaren-Rest R-. abspaltet und die erhaltenen Nitroverbindungen gewünschtenfalls partiell reduziert und/oder allfällige N-CH3-Verbindungen der Formel II auf an sich bekannte Weise demethyliert.
b1) Verbindungen der Formel VI können beispielsweise ausgehend von der wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellten 3-Benzyl-4-piperidinessigsäure,(gegebenenfalls Isomerengemisch aus eis- und trans-
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Form) erhalten werden,indem man diese zur Einführung von R... = Alkyl auf an sich bekannte Weise alkyliert oder mit einem Halogenderivät eines solvölytisch abspaltbaren Restes R*; z.B. mit einem Chlorameisensäureester umsetzt und anschliessend cyclisiert, vorzugsweise in Gegenwart eines stark sauren Kondensationsmittels, beispielsweise Pölyphosphorsäure.
. Sofern die Cyclisiefungsprodukte Gemische aus cis-Form und trans-Form der Verbindungen der Formel VI darstellen^ können diese Isomerengemische auf an sich bekannte Weise in ihre einzelnen Isomeren aufgetrennt werderii
c1) Verbindungen der Formel III können beispielsweise erhalten werden, indem man in solchen Verbindungen der Formel I> worin R3'Methyl bedeutet, die Methylgruppe durch einen solvölytisch abspaltbaren Rest R7 ersetzt, beispielsweise durch umsetzung mit Verbindungen der Formel R7HaI, worin R7 obige Bedeutung besitzt und Hai für Chlor oder Brom steht", beispielsweise mit Chlorameisensäüreesternj insbesondere Chlorameisensäureäthylester. ·
d1) Verbindungen der Formel IV können beispielsweise erhalten werden, indem man in Verbindungen' der Formel VII, worin R1, R3 und Rß obige Bedeutung besitzerii die 6-Ketogruppe mit komplexön Metallhydriden reduziert» Bei der Reduktion mit Li'thiumalümihiümhydrid werden allfällige Äryiöxycärbonyl-
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oder Alkoxycarbonylgruppen R^ gleichzeitig zur Methylgruppe reduziert. Bei der Reduktion mit Bor hydriden wie Natriumborhydrid bleibt der Substituent R- unverändert.
Soweit die Herstellung der Äusgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den" hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureaidditionssalze zeichnen sich durch interessante pharmakdlogische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere zeigen die Verbindungen in Tierversuchen für Antidepressiva typische Eigenschaften und wirken beispielsweise antagonistisch gegenüber durch Tetrabenazin hervorgerufenen Symptomen.
Aufgrund ihrer antidepressiven Eigenschaften können die Verbindungen als Antidepressiva Anwendung finden und in der Psychiatrie zur Behandlung von Depressionen verschiedenster Genese verwendet werden.
Ausserdem besitzen die Substanzen für Änticholinergica typische Eigenschaften und erzeugen beispielsweise in Tierversuchen einen Mydriase-Effekt und wirken antagonistisch gegenüber durch Oxotremorin verursachten Symptomen.
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Aufgrund dieser' anticholinergisehen Eigenschaften können die Substanzen als vorzugsweise zentral wirksame Anticholinergica, beispielsweise zur Behandlung von Gliederz ittern. Verwendung finden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstofferi in galeniseheni Zubereitungen wie z.B. Tabletten, Kapseln oder Lösungen enthalten sein. Diese galenischen Zubereitungen können nach an sich bekannten Methoden dargestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Ad
Beispiel 3.:
hy_dro~2-methvl-6H-benzo [ ^l^ 2-c]_£vr idin-6-on
Eine Lösung von 50,0 g trans-1,2,3,4,4a,5,ll,lla~ Octahydro-2-methyl-8-nitro-6H-benzo[5,6]cyclohepta [l,2-c]pyridin-6-on in 500 ml Aethanol wird in Gegenwart von 2,5 g Palladium (10%ig) auf Kohle bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff (30 Minuten —1 Stunde) wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Die Titelverbindung wird durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol isoliert. Smp.: 150-151°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) In eine Lösung von 136 g Phosphonoessigsäuretriäthylester in 125 ml Dimethylformamid werden unter Eiskühlung 67 g Kalium-tert-butylat portionenweise eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 105 g 3-Benzyl-4-oxo-lpiperidincarbonsäureäthylester in 90 ml abs. Toluol tropfenweise so versetzt, dass die Innenteraperatur 35° nicht übersteigt. Nach dem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei 70° gerührt, auf 0 - 10° abgekühlt und tropfenweise mit 400 ml 2,5 N Salzsäure versetzt. Nach Verdünnen mit 800 ml Benzol wird
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Al-
das Gemisch noch 30 Minuten gerührt, die organische Phase abgetrennt, mit 10 %-iger Kaliumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedctmpft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei das 1-Aethoxycarbonyl-3-benzyi-4-piperidylidenessigsäurecithyT-ester bei 160-165 °/0,005 Torr übergeht.
b) Eine Lösung von 114 g l-Aethoxycarbonyl~3-benzyl-4-piperidylidenessigsäureäthylester in 120 ml Essigester wird in Gegenwart von 15 g 10 %-lgen Palladium auf Kohle bei 10 Atü und 50 ° während 18.. Stunden hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das als Rückstand verbleibende 1-Aethoxycarbonyl-3-benzy1-4-piperidinessigsäureäthylester (Isomerengemisch} wird ohne Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt.
c)''.Ein Gemisch von 114 g 1-Aethoxycarbonyl-3-benzy1-4-piperidlnessigsHureäthylester und 2 1 konz. Salzsäure wird unter Rühren 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird dann zur Trockne eingedampft und 2-3 Stunden bei 100 ° am Hochvakuum getrocknet. Das zurückbleibende rohe 3-Benzyl-4-piperidinessigsäure-hydrochlorid (Isomerengemlsch) wird für die nächste Stufe eingesetzt. Das rohe Produkt kann aus Aceton umkristallisiert werden wobei das α-Isomere mit einem Smp. von 178 - 179 ° erhalten wird.
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d) Ein Gemisch von 95 g 3-Benzyl-4-piperidinessigsHurehydrochlorid (Isomerengemisch), 30 ml konz. Ammoniaklösung, 900 ml 33 %-iger Formaldehydlösung und 140 ml 90 %-iger Ameisensäure wird 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und Versetzen mit 120 ml konz. Salzsäure wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand am Hochvakuum 5 Stunden bei 100 ° getrocknet. Das erhaltene rohe 3-Benzyl-l-methyl-4-piperldinessigsäure-hydrochlorid {Isomerengemisch) wird ohne Reinigung weiterumgesetzt.
e) Das vorstehend erhaltene rohe Hydrochlorid wird in 2,5 1 absolutem Aethanol gelöst, mit 12 ml konz. Schwefeisäure versetzt, 24 Stunden zum S..ieden erhitzt, dann nochmals mit 12 ml konz. Schwefelsäure versetzt und wieder 2 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck auf ca. 500 ml eingeengt, mit 2 1 Eiswasser verdünnt, mit Aether ausgewaschen und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Das ausgeschiedene OeI wird mit Aether ausgezogen, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei das 3-Benzyl-l-methyl-4-piperidinessigsiiureiithyleBter (Isomerengemisch) bei 120 - 125 c/0,02 Torr übergeht.
f) Zu 250 g auf 100 ° vorgeheizter Polyphosphorsiiure werden 27 g 3-Benzyl-l~methyl-4-piperidinessigsäure-
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äthylester langsam zugegeben, die Temperatur wird auf 130 ° erhöht und das Reaktionegemisch wird bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es auf 1 1 Wasser gegossen, die erhaltene Lösung mit Aether ausgewaschen und mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt (pH 9 10). Das als OeI abgeschiedene 1,2,3,4,4a,5,11,11a-Octahydro-2-methyl-6H-benzo[5, eicycloheptatl^-clpyridin-G-on wird mit Aether extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und am Hochvakuum destilliert. Sdp. des Isomerengemischest 135 140 °/0,05 Torr.
i EJ-ne Lösung von 95 g des Isomerengemisches in 300 ml Aethanol wird mit einer Lösung von 4 8 g Fumarsäure in 1000 ml Aethanol versetzt und bei Raumtemperatur 4 8 Stunden stehen gelassen, wobei das trans~l,2,3,4,4a,5,ll,lla-Octahydro-2-methyl~6H~benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridln-6-on-hydrogenfumarat auskristallisiert. Smp. 201 - 202 ° (nach Umkrlstallisation aus Aethanol) .
Die bei der ersten Kristallisation verbleibende Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser und mit Methylenchlorid versetzt und durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gestellt. Nach dem Abtrennen der organischen Lösung wird die wässrige Phase noch dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten organischeu Lösungen
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werden mit Wasser gewaschen, Über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure in sein Hydrochlorid übergeführt. Nach mehrstündigem Stehen bei 0° wird das Hydrochlorid des cis-1/2,3,4,4a,5,11,lla-0ctahydro-2-methyl-6H-ben2o [5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridin-6-cn· abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. 241 - 243°.
g) 177 g
thyl-6H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridin-6-on werden in 460 ml 98%iger Schwefelsäure bei 0° gelöst. Innert 15 Minuten wird bei -10° bis -5° ein Gemisch von 62 ml 72%iger Salpetersäure und 94 ml 98%iger Schwefelsäure zugetropft, das Reaktionsgemisch wird noch 15 Minuten bei gleicher Temperatur gerührt, auf Eis gegossen und mit konz. Natronlauge unter starker Kühlung alkalisch (pH 12-14) gestellt. Das abgeschiedene Produkt wird mit Methylenchlorid ausgezogen, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende trans-1,2,3,4,4a,5,11,lla-Octahydro-2-methyl-8~nitro-6H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c] pyridin-6-on wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. Smp.: 117-119°.
Beispiel 2:
[1^2-c] p_y_ridin-6-on
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Eine Lösung von 8,5 g trans-1,2,3,4,4a,5,11,lla-Octahydro-8-nitro-6H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c] pyridin-6-on in 80 ml Eisessig und 15 ml Wasser wird auf 90-98° erwärmt. Bei dieser Temperatur werden 7 g Eisenpulver innert 1 Stunde portionenweise zugegeben, wobei nach der Hälfte der Zugabe nochmals 15 ml Wasser zugegeben werden. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei gleicher Temperatur weiter gerührt, abgekühlt und auf Eiswasser gegossen und mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt (pH 10-12). Dann wird das Gemisch mit Methylenchlorid versetzt, durch Diatomeenerde filtriert, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die als Rückstand verbleibende Titelverbindung wird in Methanol gelöst, in ihr Hydrogenfumarat übergeführt und dieses aus Methanol/Äether umkristallisiert„ Smp0 % Zersa ab 2400C.
Das Äusgangsmaterial kann wie folgt hergestellt Werdens
a) Durch umsetzung von 65P0 g trans-l?2?3,4,4ai5£,
11,lla-Octahydro-2-methyl-6H~benzo[5,6]cyclohepta-[1,2-c1pyridin-6-on und 94y0 g Chlorameisensäureäthylester in 200 ml wasserfreiem Benzol erhält man trans-2-Aethoxycarbony1-1,2,3,4,4a,5,11,llaoctahyäro-6H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridin-6-on.
b) 59 g des obigen Produktes werden analog Beispiel Ig
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nitriert zu trans^-Aethoxycarbonyl-l,^,3,4, 4a,5,11,lla-octahydro-8-nitro-6H~benzo[5,6]-cyclohepta-[l,2-c]pyridin-6-on. Smp.: 112-114°.
c) 7,5 g des obigen Produkts werden in 40 ml Eisessig mit 20 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure gespalten zu trans-1,2,3,4,4a,5,ll,lla-Octahydro-8-nitro-6H-benzo[5^6]cyclohepta[1,2-c]pyridin-6-on-hydrobromid.
Analog Beispiel 1 oder 2 können auch die folgenden Verbindungen der Formel Ia durch Reduktion entsprechender Nitroverbindungen der Formel II erhalten werden:
Bsp. Nr. R3 Konfig. HFu* . Smp. 0CZ+)
2Ä H trans HCl** : 240 "(Z+)
2B CH3 eis s 289
* HFu =
*έ HCl =
unter Zersetzung Hydrogenfumarat
Hydr ο chlorid
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Beispiel 3;
Zu einem Gemisch von 5,0 g ,trans-e-Amino'-l,2,3,4,-4a,5f11,lla-octahydro-2-methyl-6H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-c]pyridin-6-on in 14,5 ml Wasser und 8,5 g Dimethylsulfat gibt man bei 10° portionenweise 7,8 g Natriumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wird nun langsam auf 50° erwärmt und bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt, auf 20° wieder abgekühlt und mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt. Das ausgeschiedene Produkt wird mit Methylenchlori.d ausgezogen, der Auszug mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die als Rückstand verbleibende Titelverbindung -wird in Aethanol gelöst und,in das Hydrogennaphthalin-1,5-disulfonat übergeführt. Smp.: Zers«, ab 300°.
Beispiel 4;
Eine Lösung von 10,0 g trans-8-Amino-l,2/3,4,4a/5, li/lla^octahydro-2-methyl-6H-benzo[5,6]cyclohepta [l,2-c]pyridin-6-on in 200 ml Eisessig und 55 ml Aceton wird in Gegenwart von 5 g lOSigem Palladium auf Kohle bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff (Dauer 7-9'-Stunden) wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung zur Trockne ein-
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100-4408
gedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit konz. Natronlauge alkalisch (pH 12-14) gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird" mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die als öliger Rückstand verbleibende Titelverbindung wird in.das Hydrogenfumarat in Aethanol übergeführt. Smp.: 233-235° (Zers.)
Analog Beispiel 3 oder 4 können die in Beispiel 1 und 2B genannten sowie die folgenden Verbindungen der Formel Ib durch Alkylierung entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel Ic erhalten werdenϊ
Bsp.
Nr. .
Konfig. 4a/lla
Smp,
4A
-CH.
-CH
•CH.
CH,
eis
268-270
4B
-ciTCH3
CH.
trans
r; 185 (Z+)
4C
-CffCH3
CH,
t v
trans
HFu*: 210-211°
4D
CH.
trans
HFu* :208-211°
+ Z = Zersetzung * HFu = Hydrogenfumarat *** HMa = Hydrogenmaleinat
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Case 100-4408
Beispiel 5 : trans^e-Amino-l^g^S^^^^a^S^ll^lla-
7g--traiis-2-Aethoxycarbony 1-8-4a,5,11,lla-octahydro-eH-benzo[5,63cyclohepta tl,2-c3pyridin-6-on werden in 40 ml Eisessig mit 20 ml 48%iger Bromwasserstofflösung versetzt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden zum Sieden erhitzt und zur Trockne eingedampft„ Der Rückstand wird in Wasser und Methylenchlorid aufgenommen, mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die freigesetzte Base mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen^ über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die als OeI verbleibende Tite!verbindung wird in Aethanol in ihr Hydrogenfumarat übergeführt. Smp.-i Zers. ab 240°.
Analog Beispiel 5 können auch die folgenden Verbindungen der Formel Id durch Abspaltung der Piperidinschutzgruppe aus entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel III erhalten werdeng
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100-4408
Bsp
Nr.		 Rl R2 R R5 R
\4/ /6 		Konfigf.
4a/lla		 physikal.
Kennwerte
5A H E trans Rf-Wert++:
0,3
5B CjTCH3 H trans Smp.:DiHCl**
ab 278°(Z) +
/ \
/- ■ \
+ Z = Zersetzung
++ Ef-Werts Dünns chi chtchromatogr amins Adsorbens Kieselgel, Fliessraittel Ben ζ ο 1/Aethanol/ Ammoniak
84/15/1
** DiHCl = Dihydrochlorid
Beispiel £: t^aSSlixS^^^^aj^ll^^lla-HexahYdro^S-
Eine Lösung von 15,0 g trans-2?3 r4ir4a,5r β, 11,11a-Octahydro-8~isopropylamino-2-methyl-lH-benzo[5,6] cyclohepta[lf2-c]pyridin-6-ol in 150 ml konz.
Salzsäure wird 45 Minuten zum Sieden erhitzt, zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in
Wasser aufgenommen^ mit 4O%iger Natronlauge alkalisch CpH 12-14} gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen,? über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand mit Fumarsäure in Aethanol versetzt, wobei das Hydrogenfumarat der Titel verbindung auskristallisiert. Smp.: 210-211°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt
werden:
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1(30-4408
26A0022
a) Zur Suspension von 4,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml wasserfreiem Aether wird eine Lösung von 9,5 g trans-1,2,3,4,4a,5,11,lla-Octahydro-8-isopropylamino-2-methyl-6H-benzo [5,6]cycloheptatl,2-c]pyridin-6-on in 80 ml wasserfreien Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur innerhalb von 1 Stunde zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird nun 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, dann unter starkem Kühlen bei 0-5° nacheinander mit 80 ml Essigester und mit 50 ml Wasser tropfenweise versetzt. Nach 15 Minuten Rühren wird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aether/Petroläther verrieben. Smp. des erhaltenen trans-2,3,4,4a,5,6,11,1Ia-Octahydro-8-isopropylamino-2-methyl-lH-benzo
-G-ol: 169-171°.
Beispiel 7: trans-8-Amino-2i3i4i4arllxlla-hexahYdro-
Ein Gemisch von 12,4 g trans-8-Amino-2,3,4,4a,5,6,11, lla-octahydro-6-hydroxy-lH-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c] ■ pyridin-2-carbonsäureäthylester und 125 ml 48 %-iger Bromwasserstoffsäure wird 20 Minuten zum Sieden erhitzt, wobei die Substanz sich löst. Die erhaltene klare Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt (pH 14) und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Lösungen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Titelver-
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Case 100-440Ö
bindung wird als OeI erhalten. Rf-Wert 0,3.
Analog Beispiel 6 oder 7 werden auch die folgenden Verbindungen der Formel Ie durch Wasserabspaltung aus entsprechenden 6-Hydroxyoctahydroderivaten der Formel XV erhalten:
Bsp.
Nr.		 Rl R2 R3 KonfijJ·
4a./JJa 		Smp.
A H H CH3 trans HFu* 188-189°
•B H -CiTCH3
—-CH3 		H trans DiHCl**:
ab 278° (Z)+-
+ Z = Zersetzung
* HFu = Hydrogenfumarat
** DiHCl= Dihydrochlorid
Beispiel 8;
25/0 g trans-1,2,3,4/4a,5,ll,lla-Octahydro-8-isopropylamino-2~methyl-lH-benzo[5,6]cyclohepta[l/2-c]pyridin-6-on vrerden mit 16,0 ml Hydraz inhydr at und 16,0 g
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- 3-4T- 100-4408
Kaliumhydroxid in 350 ml Diäthylenglykol zuerst 1 Std. auf 150 °, dann 3 Std. auf 200 ° geheizt, wobei das gebildete Wasser abdestilliert. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand wird mit der
theoretischen Menge Maleinsäure umgesetzt (in Aethanol) und das auskristallisierte Hydrogenmaleinat der
Titelverbindung wird abfiltriert und aus Aethanol
umkristallisiert. Smp.: Zers. ab 185 °.
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100-4408
-R,
Ia R.
ί h Λ
1\
-R,
Ic
i\
Ie
709812/1073 N-R,
~* η M—
-R,
II 100-4408
III
IV
VI
VII
- I
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Claims (3)

  1. Case 100-4408
    Patentansprüche
    ί Iy Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I
    R,
    N t?
    worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlen-
    stoffatomen steht,
    R_ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
    R., R_ und R^ je Wasserstoff bedeuten oder 4 ο b
    R und R gemeinsam für Sauerstoff stehen und R,- Wasserstoff bedeutet oder
    R und R gemeinsam eine Bindung bilden und R Wasserstoff bedeutet,
    und ihrer Säureadditionssalze,
    dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) zur Herstellung von Verbindungen der .Formel Ia
    ■1-R.
    worin R_ obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel II
    709812/1073
    Case 100-4408
    worin R obige Bedeutung besitzt und X die Nitro-
    ■J
    gruppe oder einen durch partielle Reduktion einer Nitrogruppe erhältlichen Rest bedeutet, reduziert oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib
    R4 /5 Λ
    worin R1, R , R., RK und R obige Bedeutung be-
    II
    sitzen und R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Verbindungen der Formel Ic
    worin R , R und R obige Bedeutung besitzen, von den Substituenten R , R und R mindestens einer für Wasserstoff und die beiden anderen je für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, alkyliert oder
    c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id
    worin R1 , R„, R.. Rn. und Rfi obige Bedeutung besitzen, aus Verbindungen der Formel III
    709812/1073
    Case 100-4408
    worin Rn, R„, R., R1. und R^ obige Bedeutung be~
    X £. 4 D O
    sitzen und R„ einen solvolytisch abspaltbaren Rest bedeutet, den Rest R^ abspaltet, oder
    d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ie
    worin R1, R und R obige Bedeutung besitzen, aus Verbindungen der Formel IV
    V7orin R und R obige Bedeutung besitzen und
    R0 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstofίο
    atomen oder einen acidolytisch abspaltbaren Rest steht, Wasser und einen allfälligen acidolytisch abspaltbaren Rest R0 abspaltet, oder
    e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel If
    W-R.
    09812/1D7 3
    - &Γ- Case 100-4408
    worin R , R und R obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel V
    worin R. und R„ obige Bedeutung besitzen, Rq Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkyloxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppe bedeutet und R und R gemeinsam für Sauerstoff
    I II
    und R^ für Wasserstoff stehen oder R. und R_ ge-6 4 6
    meinsam eine Bindung bilden und R Wasserstoff bedeutet, reduziert
    und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
    709812/1073
    Case 100-4408 Deutschland West
  2. 2. Verbindungen der Formel I
    worin R, Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
    R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
    R., Rj. und Rfi je Wasserstoff bedeuten oder
    R. und Rj. gemeinsam für Sauerstoff stehen und
    R^ Wasserstoff bedeutet oder 6
    R. und Rfi gemeinsam eine Bindung bilden und R_ Wasserstoff bedeutet,
    und ihre Säureadditionssalze.
  3. 3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze enthalten.
    SANDOZ-PATENT-GMBH
    3700/US/HO
    709812/107
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