Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Cycloalkan(c)pyridazine der Formel A, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, R' für Wasserstoff oder, falls n 1 oder 2 bedeutet, für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht und R" Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cycloalkan(c)pyridazine der Formel I, worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und n für eine ganze Zahl von 5 bis 8 oder, falls R1 nicht Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, auch für 1 oder 2 und, falls R1 nicht Wasserstoff bedeutet, auch für 3 oder 4 steht und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Cycloalkan (c)pyridazinen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren mit einem Überschuss der Verbindung der Formel III, beispielsweise 5-10 Mol einer Verbindung der Formel III bezogen auf ein Mol einer Verbindung der Formel II, oder in Gegenwart eines anderen basischen Mittels, welches die bei der Umsetzung entstehende Säure zu binden vermag, z.B. eines tertiären Amines oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -karbonates durchgeführt.
Die Reaktion kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder einem cyclischen Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen ca. 20 und ca. 1500, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1200 bzw. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt werden, und die Reaktionszeit kann zwischen 5 und 25 Stunden betragen. Gegebenenfalls kann auch ein Überschuss der Verbindung der Formel III als Lösungsmittel dienen.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Hydrazinverbindungen können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in üblicher Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin Rt und n obige Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel, z.B.
mit Phosphoroxychlorid, Phosphortri- oder -pentachlorid oder Phosphoroxybromid, erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen bis zu ca. 1000 bzw. auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Verbindungen der Formel IV können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin Rt und n obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol wie Äthanol, in Gegenwart von mindestens äquivalenten Mengen Eisessig mit Hydrazinhydrat oder einem Salz des Hydrazins gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 70 bis 110 , vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, cyclisiert und die gebildeten Verbindungen der Formel VI, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen, oxydiert, vorzugsweise mit Brom unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform oder Äthylenchlorid als Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel V können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen, mit einem sekun dären Amin, vorzugsweise einem cyclischen Amin wie z.B.
Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungs mittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Ben zol, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, z.B.
p-Toluolsulfonsäure oder eines Molekularsiebes, bei erhöhter
Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktions gemisches, zu einem Enamin der Formel VIII, worin R1 und F n obige Bedeutung besitzen und Y für eine sekundäre Amino gruppe steht, umsetzt, dieses mit Bromessigsäurealkylester in
Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.B.
eines aromatischen Kohlen wasserstoffes wie Benzol, eines Halogenkohlenwasserstoffes wie Chloroform oder eines Äthers oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur versetzt, das Reaktionsgemisch mehrere
Stunden erhitzt, vorzugsweise auf Siedetemperatur, und in dem erhaltenen Reaktionsprodukt der Formel IX, worin R1, n und Y obige Bedeutung besitzen, die Enamingruppierung durch Erhitzen mit Wasser, gegebenenfalls unter Zugabe von verdünnter Lauge, Ammoniaklösung oder verdünnter Mine ralsäure wieder spaltet.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakolo gisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Wie sich bei Versuchen an der hypertonen Grollmann
Ratte zeigt, besitzen die Verbindungen antihypertensive Wir kungen.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach
Art der Substanz, der Administration und des zu behandeln den Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtie ren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigen falls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa
5 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teil dosen etwa 2 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können die
Substanzen in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze al lein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indif ferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich be kannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel I
6-tert. -Butyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydrocin
Eine Aufschlämmung von 13,8 g 6-tert.-Butyl-3-chlor -5,6,7,8-tetrahydrocinnolin in 100 ml Hydrazinhydrat wird in einem Ölbad von 100" während 23 Stunden gerührt, wobei nach 1 Stunde 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt werden. Nach
Beendigung der Reaktion wird mit Eis gekühlt und das aus kristallisierte Material abfiltriert. Die rohe Titelverbindung wird in 200 ml Chloroform gelöst, mit Natriumsulfat ge trocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene öl wird in 40 ml absolutem Äthanol gelöst und mit äthano lischer Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Das kristal lisierte Hydrochlorid wird abfiltriert mit 100 ml konzen triertem Ammoniak verrieben.
Die unlösliche Titelverbindung wird abfiltriert und hat den Smp. 72-73 (Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 6-tert.-Butyl-3-chlor -5,6,7,8-tetrahydrocinnolin kann folgendermassen hergestellt werden: a) Eine Mischung von 154,2 g 4-tert.-Butylcyclohexanon und 106,5 g Pyrrolidin in 1,2 It Benzol werden während 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt, wobei das entstandene Wasser azeotrop entfernt wird. Der Ansatz wird zum gelben öl eingeengt und dieses rohe 4-tert.-Butyl-1-pyr- rolidinylcyclohexen(1) in der nächsten Stufe eingesetzt.
b) Zu einer Mischung von 232,0 g rohem 4-tert.-Butyl-l- -pyrrolidinylcyclohexen(l) in 1,5 It Benzol tropft man innert 5 Minuten 200,4 g Bromessigsäureäthylester. Zur Verdünnung des entstandenen Breis werden weitere 24 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von 750 ml Wasser wird das Zweiphasengemisch weitere 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe 4-tert.-Butylcyclohexanon-2 -essigsäureäthylester wird in der nächsten Stufe direkt eingesetzt.
c) 251,2 g roher 4-tert.-Butylcyclohexanon-2-essigsäure äthylester und 50,0 g Hydrazinhydrat werden in 500 ml absolutem Äthanol und 100 ml Eisessig in einem Stickstoffstrom während 5 Stunden unter Erhitzen zum Rückfluss gerührt. Die rote Mischung wird im Vakuum zum halbkristallinen Rückstand eingeengt und zwischen 250 ml Chloroform und 250 ml 10-prozentiger wässriger Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Das erhaltene öl wird aus 200 ml Äther kristallisiert. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man das analysenreine 4-tert.-Butyl-2,3 ,4,4a,5,6,7,8-octahydro-3-cin- nolinon mit dem Smp. 161-164 (Zersetzung).
d) Zu einer siedenden Lösung von 31,7 g 4-tert,-Butyl- -2,3,4,4a,5,6,7,8-octahydro-3-cinnolinon in 200 ml Chloroform tropft man innert einer Stunde eine Mischung von 24,0 g Brom in 50 ml Chloroform. Der Ansatz wird nach der Bromzugabe während 90 Minuten bei derselben Temperatur gerührt und nach gutem Kühlen mit Eis das rohe Hydrobromid des Oxydationsproduktes abfiltriert. Dieses nimmt man in 150 ml konzentriertem Ammoniak auf und filtriert nach kurzer Einwirkung die unlösliche Base ab. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man das analysenreine 4-tert.-Butyl-5,6,7,8-tetrahydro-3 -hydroxycinnolin mit dem Smp. 220-223 (Zersetzung).
e) 14,1 g 4-tert.-Butyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-hydroxycinno- lin und 125 ml Phosphoroxychlorid werden zum Rückfluss aufgeheizt, wobei nach kurzer Zeit eine vollständige Lösung entsteht. Nach 1 Stunde Rühren unter Rückfluss wird der Ansatz im Vakuum zum halbkristallinen Rückstand eingeengt.
Man versetzt diesen mit 150 ml Eis/Wasser und 30 ml konzentriertem Ammoniak und extrahiert diese wässrige Phase zweimal mit total 400 ml Chloroform. Diese Chloroformteile werden der Reihe nach mit 150 ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das kristalline orange Rohprodukt wird enmal aus Hexan umkristallisiert und ergibt das analysenreine 6-tert. Butyl-3-chlor-5,6,7,8-tetrahydrocinnolin vom Smp. 96-970 (Zersetzung).
Beispiel 2
3-Hydrazino-5,6, 7,8,9,10,1 1,12,13,14-decahydrocyclododeca- -(c)pyridazin-fumarat
9,9 g 3-Chlor-5,6,7,8,9,10,1 1,12,13 ,14-decahydrocyclodode- ca(c)pyridazin und 200 ml Hydrazinhydrat werden während 161/2 Stunden in einem Autoklaven in einem ölbad von 1300 erhitzt. Nach gutem Kühlen der Reaktionslösung mit Eis/ Kochsalz wird das ausgefallene Material abfiltriert. Die rohe Base wird zusammen mit 4,0 g Fumarsäure in 150 ml Isopro: panol kurz aufgekocht. Beim Abkühlen erhält man das kristallisierte Fumarat, das nach einmaligem Umkristallisieren aus 95tonigem Äthanol die analysenreine, im Titel genannte Verbindung vom Smp. 173-174" (Zersetzung) ergibt.
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 1 hergestellt werden: a) 1-Pyrrolidinylcyclododecen(1): aus einer Mischung von 364 g Cyclododecanon und 216 g Pyrrolidin in 2,8 It Benzol, das 6,0 g p-Toluolsulfonsäure enthält. Reaktionszeit 24 Stunden bei Siedetemperatur. Der Ansatz wird zum gelben ö1 eingeengt und im Wasserstrahlvakuum das unveränderte Ausgangsmaterial abgetrennt. Das verbleibende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
b) Cyclododecanon-2-essigsäureäthylester: aus einer Mischung von 162,3 g rohem 1-Pyrrolidinylcyclododecen(1) in 1,01 Benzol und 139,0 g Bromessigsäureäthylester. Reaktionszeit 17 Stunden. Das Rohprodukt wird in der nächsten Stufe direkt eingesetzt.
c) 2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-Tetradecahydrocyclo- dodeca(c)pyridazinon(3), Smp. 186-1880 (Zersetzung) aus Methanol: aus 205,0 g rohem Cyclododecanon-2-essigsäure äthylester und 35,0 g Hydrazinhydrat in 400 ml absolutem Äthanol und 70 ml Eisessig. Reaktionszeit 5 Stunden. Der Ansatz wird anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit Eis gekühlt und das ausgefallene Rohprodukt abfiltriert.
d) 5,6,7,8,9,10,1 1,12J3,14-Decydro-3-hydrocyclodode- ca(c)pyridazin: aus 60 g 2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-Te- tradecahydrocyclododeca(c)pyridazinon(3) in 300 ml Chloroform und 40,6 g Brom in 75 ml Chloroform. Smp. 188-1890 (Zersetzung) aus Isopropanol. Smp. des Hydrobromids 195 198 aus Äthanol/Äther.
e) 3-Chlor-5,6,7,8,9,10,1 1,12,13,1 4-decahydrocyclodode- ca(c)pyridazin: aus 26,0 g 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-Decahydro- -3-hydroxycyclododeca(c)pyridazin und 100 ml Phosphoroxychlorid. Smp. 126-1280 (Zersetzung aus Isopropanol.
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The main patent relates to a process for the preparation of new cycloalkane (c) pyridazines of the formula A, in which n is an integer from 1 to 4, R 'is hydrogen or, if n is 1 or 2, hydrogen, methyl or ethyl and R "denotes hydrogen or methyl, and their acid addition salts.
The invention relates to a process for the preparation of new cycloalkane (c) pyridazines of the formula I, in which R1 is hydrogen or lower alkyl and n is an integer from 5 to 8 or, if R1 is not hydrogen, methyl or ethyl, also for 1 or 2 and, if R1 is not hydrogen, also stands for 3 or 4 and R2 denotes hydrogen or methyl, and their acid addition salts.
According to the invention, the new cycloalkane (c) pyridazines of the formula I and their acid addition salts are obtained by mixing compounds of the formula II in which R1 and n have the above meaning and X is chlorine or bromine with compounds of the formula III in which R2 has the above meaning possesses, and the compounds of formula I obtained are obtained in the form of the free bases or their acid addition salts.
The process according to the invention is preferably carried out with an excess of the compound of the formula III, for example 5-10 mol of a compound of the formula III based on one mole of a compound of the formula II, or in the presence of another basic agent which adds the acid formed during the reaction able to bind, e.g. a tertiary amine or an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate.
The reaction can, for example, be carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alcohol such as methanol or ethanol or a cyclic ether such as dioxane or tetrahydrofuran at temperatures between about 20 and about 1500, preferably at temperatures between 80 and 1200 or at the boiling point of the reaction mixture, and the reaction time can be between 5 and 25 Hours. If appropriate, an excess of the compound of the formula III can also serve as a solvent.
The hydrazine compounds prepared by the process described above can be isolated and purified by known methods. Acid addition salts can be prepared in the usual way from the free bases and vice versa.
The starting compounds of the formula II can be obtained, for example, by treating compounds of the formula IV, in which Rt and n are as defined above, with a suitable chlorinating or brominating agent, e.g.
with phosphorus oxychloride, phosphorus tri- or pentachloride or phosphorus oxybromide, heated, preferably to temperatures of up to about 1000 or to the boiling point of the reaction mixture.
Compounds of the formula IV can be obtained, for example, by treating compounds of the formula V, in which Rt and n are as defined above, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alcohol such as ethanol, in the presence of at least equivalent amounts of glacial acetic acid with hydrazine hydrate or a salt of hydrazine, optionally under an inert gas atmosphere by heating to temperatures between 70 to 110, preferably to the boiling point of the reaction mixture, and the compounds of the formula VI formed, in which R1 and n have the above meaning, oxidized, preferably with bromine using a halogenated hydrocarbon such as chloroform or ethylene chloride as solvent.
Compounds of the formula V can be obtained, for example, by treating compounds of the formula VII, in which R1 and n are as defined above, with a secondary amine, preferably a cyclic amine such as e.g.
Pyrrolidine, morpholine or piperidine, preferably in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. an aromatic hydrocarbon such as benzene, optionally with the addition of a catalyst, e.g.
p-toluenesulfonic acid or a molecular sieve, at increased
Temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture, to form an enamine of the formula VIII, in which R1 and F n have the above meaning and Y is a secondary amino group, this with alkyl bromoacetate in
Presence of an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g.
an aromatic hydrocarbon such as benzene, a halogenated hydrocarbon such as chloroform or an ether or dimethylformamide added at room temperature, the reaction mixture several
Hours heated, preferably to boiling temperature, and in the resulting reaction product of the formula IX, wherein R1, n and Y have the above meaning, the enamine group cleaves again by heating with water, optionally with the addition of dilute alkali, ammonia solution or dilute mineral acid.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies.
As in trying on the hypertonic grudge man
Rat shows the compounds have antihypertensive effects.
The doses to be used naturally vary depending on
Type of substance, administration and condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals with a dose of 0.1 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around
5 to 500 mg. For oral applications, the partial doses contain about 2 to 250 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers.
Due to its antihypertensive effect, the
Find substances in high pressure therapy application.
As medicaments, the compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically indifferent auxiliaries.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
6-tert. -Butyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydrocin
A slurry of 13.8 g of 6-tert-butyl-3-chloro -5,6,7,8-tetrahydrocinnoline in 100 ml of hydrazine hydrate is stirred in an oil bath of 100 "for 23 hours, after 1 hour 20 ml of tetrahydrofuran can be added
Completion of the reaction is cooled with ice and the material which has crystallized out is filtered off. The crude title compound is dissolved in 200 ml of chloroform, dried with sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The oil obtained is dissolved in 40 ml of absolute ethanol and treated with ethereal hydrochloric acid until an acidic reaction. The crystallized hydrochloride is filtered off and triturated with 100 ml of concentrated ammonia.
The insoluble title compound is filtered off and has the melting point 72-73 (decomposition).
The 6-tert-butyl-3-chloro -5,6,7,8-tetrahydrocinnoline required as starting material can be prepared as follows: a) A mixture of 154.2 g of 4-tert-butylcyclohexanone and 106.5 g of pyrrolidine in 1.2 It benzene are heated under reflux for 2 hours with stirring, the water formed being removed azeotropically. The batch is concentrated to the yellow oil and this crude 4-tert-butyl-1-pyrrolidinylcyclohexene (1) is used in the next stage.
b) 200.4 g of ethyl bromoacetate are added dropwise within 5 minutes to a mixture of 232.0 g of crude 4-tert-butyl-l-pyrrolidinylcyclohexene (l) in 1.5 ml of benzene. To dilute the resulting pulp, the mixture is refluxed for a further 24 hours with stirring. After adding 750 ml of water, the two-phase mixture is refluxed for a further 2 hours while stirring. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude 4-tert-butylcyclohexanone-2-acetic acid ethyl ester is used directly in the next stage.
c) 251.2 g of crude 4-tert-butylcyclohexanone-2-acetic acid ethyl ester and 50.0 g of hydrazine hydrate are stirred in 500 ml of absolute ethanol and 100 ml of glacial acetic acid in a stream of nitrogen for 5 hours while heating to reflux. The red mixture is concentrated in vacuo to a semi-crystalline residue and distributed between 250 ml of chloroform and 250 ml of 10 percent aqueous sodium hydroxide solution. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
The oil obtained is crystallized from 200 ml of ether. After a single recrystallization from acetonitrile, the analytically pure 4-tert-butyl-2,3, 4,4a, 5,6,7,8-octahydro-3-cinnolinone with the melting point 161-164 (decomposition) is obtained.
d) A boiling solution of 31.7 g of 4-tert-butyl-2,3,4,4a, 5,6,7,8-octahydro-3-cinnolinone in 200 ml of chloroform is added dropwise within one hour Mixture of 24.0 g of bromine in 50 ml of chloroform. After the addition of bromine, the batch is stirred at the same temperature for 90 minutes and, after thorough cooling with ice, the crude hydrobromide of the oxidation product is filtered off. This is taken up in 150 ml of concentrated ammonia and, after a short exposure, the insoluble base is filtered off. After recrystallization from acetonitrile, analytically pure 4-tert-butyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-hydroxycinnoline with the melting point 220-223 (decomposition) is obtained.
e) 14.1 g of 4-tert-butyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-hydroxycinnoline and 125 ml of phosphorus oxychloride are heated to reflux, a complete solution being formed after a short time. After stirring under reflux for 1 hour, the batch is concentrated in vacuo to give a semicrystalline residue.
150 ml of ice / water and 30 ml of concentrated ammonia are added to this, and this aqueous phase is extracted twice with a total of 400 ml of chloroform. These chloroform parts are washed in turn with 150 ml of water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crystalline orange crude product is recrystallized once from hexane and gives the analytically pure 6-tert. Butyl-3-chloro-5,6,7,8-tetrahydrocinnoline, m.p. 96-970 (decomposition).
Example 2
3-hydrazino-5,6, 7,8,9,10,1 1,12,13,14-decahydrocyclododeca- (c) pyridazine fumarate
9.9 g of 3-chloro-5,6,7,8,9,10,1 1,12,13, 14-decahydrocyclodode- ca (c) pyridazine and 200 ml of hydrazine hydrate are in an autoclave in heated in an oil bath of 1300. After the reaction solution has been thoroughly cooled with ice / common salt, the precipitated material is filtered off. The crude base is briefly boiled together with 4.0 g of fumaric acid in 150 ml of isopropyl alcohol. On cooling, the crystallized fumarate is obtained, which, after recrystallizing once from 95-ton ethanol, gives the analytically pure compound mentioned in the title and having a melting point of 173-174 "(decomposition).
The starting material can be prepared analogously to Example 1: a) 1-Pyrrolidinylcyclododecene (1): from a mixture of 364 g of cyclododecanone and 216 g of pyrrolidine in 2.8 It benzene, which contains 6.0 g of p-toluenesulfonic acid. Reaction time 24 hours at boiling temperature. The batch is concentrated to the yellow oil and the unchanged starting material is separated off in a water jet vacuum. The remaining crude product is used in the next stage without further purification.
b) Cyclododecanone-2-acetic acid ethyl ester: from a mixture of 162.3 g of crude 1-pyrrolidinyl cyclododecene (1) in 1.01 benzene and 139.0 g of ethyl bromoacetate. Reaction time 17 hours. The crude product is used directly in the next stage.
c) 2,3,4,4a, 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-tetradecahydrocyclo-dodeca (c) pyridazinone (3), m.p. 186-1880 (decomposition) Methanol: from 205.0 g of crude ethyl cyclododecanone-2-acetic acid and 35.0 g of hydrazine hydrate in 400 ml of absolute ethanol and 70 ml of glacial acetic acid. Reaction time 5 hours. The batch is then left to stand overnight at room temperature, cooled with ice and the precipitated crude product is filtered off.
d) 5,6,7,8,9,10,1 1,12J3,14-decydro-3-hydrocyclodode- ca (c) pyridazine: from 60 g 2,3,4,4a, 5,6,7, 8,9,10,11,12,13,14-tetradecahydrocyclododeca (c) pyridazinone (3) in 300 ml of chloroform and 40.6 g of bromine in 75 ml of chloroform. M.p. 188-1890 (decomposition) from isopropanol. M.p. of the hydrobromide 195 198 from ethanol / ether.
e) 3-chloro-5,6,7,8,9,10,1 1,12,13,1 4-decahydrocyclododeca (c) pyridazine: from 26.0 g 5,6,7,8,9 , 10,11,12,13,14-decahydro-3-hydroxycyclododeca (c) pyridazine and 100 ml of phosphorus oxychloride. M.p. 126-1280 (decomposed from isopropanol.
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