Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, R, für Wasserstoff oder, falls n 1 oder 2 bedeutet, für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R, und n die obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren mit einem Überschuss der Verbindung der Formel III, beispielsweise 5-10 Mol einer Verbindung der Formel III bezogen auf ein Mol einer Verbindung der Formel II, oder in Gegenwart eines anderen basischen Mittels, welches die bei der Umset zung entstehende Säure zu binden vermaR, z. B. eines tertiären Amines oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- hvdroxides oder -karbonates durchgeführt. Die Reaktion kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder einem cyclischen Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen ca.
20 und ca. 150C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1200C bzw. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, ausgeführt werden, und die Reaktionszeit kann zwischen 5 und 25 Stunden betragen. Gegebenenfalls kann auch ein Überschuss der Verbindung der Formel III als Lösungsmittel dienen.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Hydrazinverbindungen können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in üblicher Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind teilweise bekannt, sie können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin Rl und n obige Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel, z. B. mit Phosphoroxychlorid, Phosphortrioder pentachlorid oder Phosphoroxybromid, erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen bis zu ca. 100ob bzw. auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Verbindungen der Formel IV können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Methanol, in Gegenwart von mindestens äquivalenten Mengen Eisessig mit Hydrazinhydrat oder einem Salz des Hydrazins gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 70 und 110ob, vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, cyclisiert und die gebildeten Verbindungen der Formel VI, worin Rl und n obige Bedeutung besitzen, oxydiert, vorzugsweise mit Brom unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform oder Äthylenchlorid als Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel V können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen, mit einem sekundären Amin, vorzugsweise einem cyclischen Amin wie z. B. Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel,z. B.
einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, oder eines Molekularsiebes, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, zu einem Enamin der Formel VIII, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen und Y für eine sekundäre Aminogruppe steht, 4)) umsetzt, dieses mit Bromessigsäurealkylester in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.
B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol, eines Halogenkohlenwasserstoffes wie Chloroform oder eines Äthers oder Dimethylformamids bei Raumtemperatur versetzt, das Reaktionsgemisch mehrere Stunden erhitzt, vorzugsweise auf Siedetemperatur, und in dem erhaltenen Reaktionsprodukt der Formel IX, worin Rl, n und Y obige Bedeutung besitzen, die Enamingruppierung durch Erhitzen mit Wasser, gegebenenfalls unter Zugabe von verdünnter Lauge, Ammoniaklösung oder verdünnter Mineralsäure wieder spaltet.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Wie sich bei Versuchen an der hypertonen Grollmann-Ratte zeigt, besitzen die Verbindungen antihypertensive Wirkungen.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können die Substanzen in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physilogisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten
Hiifsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1
3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydrocinnolin
Eine Mischung von 20,2 g 3-Chlor-5,6.7,8-tetrahydrocinno lin und 100 ml Hydrazinhydrat in 50 ml absolutem Alkohol wird bei einer Badtemperatur von 110 während 171/. Stunden unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmi schung wird diese fast vollständig eingeengt worauf die Titel verbindung beim Kühlen mit Eis als freie Base auskristallisiert.
Sie wird abfiltriert und aus Dimethoxyäthan/Äther umkristalli siert, Smp. 134 bis 1380. 5,5 g der so gereinigten Titelverbin dung werden in 150 ml absolutem Alkohol mit 7,0 g Fumar säure aufgekocht, wobei nach dem Filtrieren und Kühlen das analysenreine gelbe 3-Hydrazino-5.6,7,8-tetrahydrocinnolin- fumarat vom Smp. 159-161 (Zers.) auskristallisiert.
Beispiel 2 3 -Hydrazino-5 ,6,7 ,8,9 ,1 0-hexahydrocycloocta(c)pyridazin
Eine Mischung von 11,7 g 3-Chlor-5,6,7,8,9,10-hexahydro- cycloocta[c]pyridazin und 60 ml Hydrazinhydrat in 50 ml absolutem Alkohol wird bei einer Badtemperatur von 110o während 17 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die orange Lösung wird vollständig eingeengt, der zurückblei bende kristalline Rückstand abfiltriert und mit Wasser nachge waschen. Das noch feuchte Rohprodukt wird aus 100 ml abso lutem Alkohol umkristallisiert und ergibt die analysenreine, im Titel genannte Verbindung vom Smp. 145-1480 (Zers.).
Beispiel 3 5,6,7,8,9, 10-Hexahydro-3-(1 -methylhydrazino)- cycloocta[c]pyridazin
Eine Aufschlämmung von 9,8 g 3-Chlor-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[c]pyridazin in 50 ml Methylhydrazin wird während 24 Stunden in einem Ölbad von 45 gerührt. Während des Aufheizens entsteht eine vollständige Lösung. Nach Beendigung der Reaktion wird der Ansatz zur Trockne eingeengt. Das kristalline Produkt wird in 50 ml kochendem Ather aufgenommen, mit wenig Natriumsulfat versetzt und filtriert. Beim Kühlen des Filtrats kristallisiert die rohe Titelverbindung aus. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Äther erhält man die analysenreine, im Titel genannte Verbindung vom Smp. 78790 (Zersetzung).
Beispiel 4 Bis[3-Hydrazino-5 ,6,7,8 -tetrahydro-6-methyl- cinnolin]-trifumarat
Eine Aufschlämmung von 9,1 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro6-methylcinnolin in 100 ml Hydrazinhydrat wird in einem Ölbad von 1100 während 6 Stunden gerührt. Das Ausgangsmaterial schmilzt beim Aufheizen und bildet eine ölige Lache.
Deshalb wird der Ansatz während der ganzen Zeit äusserst intensiv gerührt. Nach gutem Kühlen mit Eis wird das kristallin ausgefallene Reaktionsprodukt abfiltriert, in 300 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. 9,0 g des rohen 3-Hydrazino5,6,7,8-tetrahydro-6-methylcinnolins werden mit 5,8 g Fumarsäure in 50 ml Methanol auf dem Wasserbad gelöst, von wenig Ungelöstem abfiltriert und das Filtrat mit Eis gekühlt, wobei das analysenreine, im Titel genannte Fumarat vom Smp. 156 158 (Zersetzung) auskristallisiert.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-methylcinnolin kann folgendermassen hergestellt werden: a) Eine Mischung von 112,1 g 4-Methylcyclohexanon und 106,7 g Pyrrolidin in 1,0 1 Benzol werden während 2 Stunden unter Sieden am Rückfluss erhitzt. Das während dieser Zeit entstandene Wasser wird azeotrop aus der Reaktionsmischung kontinuierlich entfernt. Der Ansatz wird eingeengt und das als gelbes Öl zurückbleibende rohe 4-Methyl- 1 -pyrrolidinylcyclo- hexen(1) in der nächsten Stufe eingesetzt.
b) Eine Mischung von 171,2 g rohem 4-Methyl-1-pyrrolidinylcyclohexen(1) und 200,4 g Bromessigsäureäthylester in 1,5 I Benzol wird während 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird mit 750 ml Wasser versetzt und erneut 3 Stunden unter Kochen am Rückfluss erhitzt. Nach 1 Stunde werden ausserdem 250 ml 10%ige wässrige Ammoniak lösung zugegeben. Die organische Phase wird dann abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe 4-Methyl-cyclohexanon-2-essigsäure- äthylester wird in der nächsten Stufe direkt eingesetzt.
c) 200,1 g roher 4-Methylcyclohexanon-2-essigsäureäthylester und 50,0 g Hydrazinhydrat werden in 600 ml absolutem Äthanol und 100 ml Eisessig in einem Stickstoffstrom während 5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die dunkle Lösung wird im Vakuum vollständig eingeengt und anschliessend zwischen
Chloroform und 10%iger wässriger Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum erneut eingeengt. Das erhaltene Öl kristallisiert beim Versetzen mit
1200 ml Äther. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Essigester erhält man das analysenreine 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahy- dro-6-methyl-3-cinnolinon mit dem Smp. 116 bis 1180.
d) Zu einer siedenden Lösung von 39,0 g 2,3,4,4a,5,6,7,8 Octahydro-6-methyl-3-cinnolinon in 200 ml Chloroform tropft man innert 1 Stunde eine Mischung von 35,6 g Brom in 75 ml Chloroform. Der Ansatz wird nach der Zugabe eine weitere Stunde bei derselben Temperatur gerührt und nach gutem Kühlen mit Eis das ausgefallene Hydrobromid des Reaktionsproduktes abfiltriert. Dieses nimmt man in 150 ml konzentrierter wässriger Ammoniaklösung auf und filtriert nach kurzer Einwirkung das unlösliche 5,6,7,8-Tetrahydro-3-hydroxy6-methylcinnolin ab. Smp. nach Umkristallisieren aus Acetonitril: 193 bis 195 (Zersetzung).
e) 27,5 g ,8-Tetrahydro-3 -hydroxy-6-methylcinnolin werden in 120 ml Phorphoroxychlorid aufgeschlämmt und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Die dabei entstehende Lösung wird während 1 Stunde bei Siedetempertaur gerührt und dann im Vakuum zum Öl eingeengt. Zu diesem gibt man 150 ml Eis/Wasser und 401mol konzentrierte Ammoniaklösung und extrahiert diese wässrige Phase zweimal mit insgesamt 300 ml Chloroform. Die Extrakte wäscht man der Reihe nach mit 100 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum zum halbkristallinen Öl ein. Mit n-Hexan löst man das analysenreine 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-methylcinnolin in der Wärme heraus. Es hat den Smp.65 bis 67 (Zersetzung).
Beispiel 5 3-Hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro(5H)cyclohepta- [c]pyridazin-dihydrochlorid
Eine Aufschlämmung von 13,7 g 3-Chlor-6,7,8,9-tetrahy dro(5H)cyclohepta[c]pyridazin in 100 ml Hydrazinhydrat wird in einem Olbad von 90O während 12 Stunden gerührt, wobei nach 2l/2 Stunden 30 ml Dioxan zugesetzt werden. Der Ansatz wird zum roten Öl eingeengt, dieses in 300 ml Chloroform aufgenommen, wenig einer zweiten Schicht abgetrennt und die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der hellgelbe halbkristalline Rückstand wird mit isopropanolischer Salzsäure sofort in die kristalline Titelverbindung übergeführt. Smp. nach Umkristallisieren aus 95 %igem Äthanol: 225 bis 2280 (Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) 1-Pyrrolidinylcyclohepten(1): hergestellt analog Beispiel 4a) aus einer Mischung von 112,2 g Cycloheptanon und 106,7 g Pyrrolidin in 300 ml Benzol und 2,0 g p-Toluolsulfonsäure, Reaktionszeit 96 Stunden, öliges Rohprodukt ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) Cycloheptanon-2-essigsäureäthylester: hergestellt analog Beispiel 4b aus einer Mischung von 291,5 g rohem 1-Pyrrolidinylcyclohepten(1) und 400,4 g Bromessigsäureäthylester in 1,5 1 Benzol, Reaktionszeit 24 Stunden. Das Rohprodukt wird durch Destillation im Wasserstrahlvakuum gereinigt, Kpl4 = 143 bis 1590.
c) 2,3 ,4,4a,7,8,9-Octahydro(5H)cyclohepta[c]pyridazi- non(3): hergestellt analog Beispiel 4c) aus einer Mischung von 49,5 g Cycloheptanon-2-essigsäureäthylester und 12,5 g Hydrazinhydrat in 250 ml 95 %igem Äthanol und 25 ml Eisessig, Reaktionszeit 4 Stunden. Die gelbe Lösung wird im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende ölige Rohprodukt aus 200 ml Ather kristallisiert und aus 95 %igem Äthanol umkristallisiert: Smp. 108 bis 1090.
d) 6,7,8,9-Tetrahydro(5H)-3-hydroxycyclohepta[c]pyrida- zin: hergestellt analog Beispiel 4d) aus einer Mischung von 21,1 g 2,3,4,4a,6,7,8,9-Octahydro(5H)cyclohepta[c]pyridazi- non(3) in 200 ml Chloroform und 26,1 g Brom in 100 ml Chloroform. Reaktionszeit insgesamt zwei Stunden bei Siedetemperatur. Nach gutem Kühlen mit Eis wird das rohe Hydrobromid mit 10%igem wässrigem Ammoniak versetzt und die entstandene Base mit Chloroform ausgezogen. Smp.
nach Umkristallisieren aus 95%igem Alkohol 200 bis 203 (Zersetzung).
e) 3-Chlor-6,7,8,9-tetrahydro(5H)cyclohepta[c]pyridazin: hergestellt analog Beispiel 4e) aus einer Mischung von 21,6 g 6,7,8 ,9-Tetrahydro(5H)-3 -hydroxycyclohepta[cjpyridazin in 120 ml Phosphoroxychlorid. Smp. nach Umkristallisation aus n-Hexan: 74 bis 75 (Zersetzung).
EMI3.1
The invention relates to a process for the preparation of new compounds of the formula I in which n is an integer from 1 to 4, R is hydrogen or, if n is 1 or 2, is hydrogen, methyl or ethyl and R2 is hydrogen or methyl , and their acid addition salts.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by mixing compounds of the formula II in which R and n have the above meaning and X is chlorine or bromine with compounds of the formula III in which R2 has the above meaning, and, if desired, the resulting compounds of the formula I are converted into their acid addition salts.
The process according to the invention is preferably carried out with an excess of the compound of the formula III, for example 5-10 mol of a compound of the formula III based on one mole of a compound of the formula II, or in the presence of another basic agent which contains the acid formed during the reaction to bind vermaR, e.g. B. a tertiary amine or an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate carried out. The reaction can, for example, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. a lower alcohol such as methanol or ethanol or a cyclic ether such as dioxane or tetrahydrofuran at temperatures between approx.
20 and about 150 ° C., preferably at temperatures between 80 and 1200 ° C. or at the boiling point of the reaction mixture, and the reaction time can be between 5 and 25 hours. If appropriate, an excess of the compound of the formula III can also serve as a solvent.
The hydrazine compounds prepared by the process described above can be isolated and purified by known methods. Acid addition salts can be prepared in the usual way from the free bases and vice versa.
Some of the starting compounds of the formula II are known; they can be obtained, for example, by mixing compounds of the formula IV, in which Rl and n have the above meaning, with a suitable chlorinating or brominating agent, e.g. B. with phosphorus oxychloride, phosphorus tri or pentachloride or phosphorus oxybromide, heated, preferably to temperatures up to about 100ob or to the boiling point of the reaction mixture.
Compounds of the formula IV can be obtained, for example, by adding compounds of the formula V, in which R1 and n are as defined above, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. a lower alcohol such as methanol, in the presence of at least equivalent amounts of glacial acetic acid with hydrazine hydrate or a salt of hydrazine, optionally under an inert gas atmosphere by heating to temperatures between 70 and 110ob, preferably to the boiling point of the reaction mixture, cyclized and the compounds of formula VI formed, wherein Rl and n have the above meaning, oxidized, preferably with bromine using a halogenated hydrocarbon such as chloroform or ethylene chloride as solvent.
Compounds of the formula V can be obtained, for example, by reacting compounds of the formula VII, in which R1 and n are as defined above, with a secondary amine, preferably a cyclic amine such as. B. pyrrolidine, morpholine or piperidine, preferably in an inert organic solvent under the reaction conditions, e.g. B.
an aromatic hydrocarbon such as benzene, optionally with the addition of a catalyst, e.g. B. p-toluenesulfonic acid, or a molecular sieve, at elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture, to an enamine of the formula VIII, where R1 and n are as defined above and Y is a secondary amino group, 4)) reacts this with alkyl bromoacetate in the presence of an inert organic solvent under the reaction conditions, e.g.
B. an aromatic hydrocarbon such as benzene, a halogenated hydrocarbon such as chloroform or an ether or dimethylformamide is added at room temperature, the reaction mixture is heated for several hours, preferably to boiling temperature, and in the resulting reaction product of the formula IX, in which Rl, n and Y have the above meaning, the enamine grouping is cleaved again by heating with water, optionally with the addition of dilute alkali, ammonia solution or dilute mineral acid.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies.
As shown in experiments on the hypertensive Grollmann rat, the compounds have antihypertensive effects.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 0.1 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 5 to 500 mg.
For oral administration, the partial doses contain about 2 to 250 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
Due to their antihypertensive effect, the substances can be used in high pressure therapy.
The compounds of the formula I or
their physologically compatible acid addition salts alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically indifferent ones
Additives are administered.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1
3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydrocinnoline
A mixture of 20.2 g of 3-chloro-5,6.7,8-tetrahydrocinno lin and 100 ml of hydrazine hydrate in 50 ml of absolute alcohol is at a bath temperature of 110 for 171 /. Heated for hours with stirring. After the reaction mixture has cooled, it is almost completely concentrated, whereupon the title compound crystallizes out as a free base on cooling with ice.
It is filtered off and recrystallized from dimethoxyethane / ether, m.p. 134 to 1380. 5.5 g of the title compound purified in this way are boiled in 150 ml of absolute alcohol with 7.0 g of fumaric acid, the analytically pure yellow after filtering and cooling 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydrocinnoline fumarate with a melting point of 159-161 (decomp.) Crystallized out.
Example 2 3 -Hydrazino-5, 6,7, 8,9, 10-hexahydrocycloocta (c) pyridazine
A mixture of 11.7 g of 3-chloro-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta [c] pyridazine and 60 ml of hydrazine hydrate in 50 ml of absolute alcohol is stirred at a bath temperature of 110 ° for 17 hours heated to reflux. The orange solution is concentrated completely, the remaining crystalline residue is filtered off and washed with water. The still moist crude product is recrystallized from 100 ml of absolute alcohol and gives the analytically pure compound mentioned in the title with a melting point of 145-1480 (decomp.).
Example 3 5,6,7,8,9,10-Hexahydro-3- (1 -methylhydrazino) -cycloocta [c] pyridazine
A slurry of 9.8 g of 3-chloro-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta [c] pyridazine in 50 ml of methylhydrazine is stirred in a 45 oil bath for 24 hours. A complete solution is created during the heating process. After the reaction has ended, the batch is concentrated to dryness. The crystalline product is taken up in 50 ml of boiling ether, a little sodium sulfate is added and the mixture is filtered. On cooling the filtrate, the crude title compound crystallizes out. After recrystallization of the crude product from ether, the analytically pure compound mentioned in the title with a melting point of 78790 (decomposition) is obtained.
Example 4 Bis [3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-methyl-cinnoline] -trifumarate
A slurry of 9.1 g of 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro6-methylcinnoline in 100 ml of hydrazine hydrate is stirred in an 1100 oil bath for 6 hours. The starting material melts when heated and forms an oily puddle.
That is why the batch is stirred extremely intensely the whole time. After thorough cooling with ice, the reaction product which has precipitated out in crystalline form is filtered off, dissolved in 300 ml of chloroform, and the solution is dried with sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. 9.0 g of the crude 3-hydrazino5,6,7,8-tetrahydro-6-methylcinnolins are dissolved with 5.8 g of fumaric acid in 50 ml of methanol on a water bath, little undissolved material is filtered off and the filtrate is cooled with ice, the analytically pure fumarate mentioned in the title with a melting point of 156 158 (decomposition) crystallized out.
The 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-methylcinnoline required as starting material can be prepared as follows: a) A mixture of 112.1 g of 4-methylcyclohexanone and 106.7 g of pyrrolidine in 1.0 l of benzene are refluxed for 2 hours. The water formed during this time is continuously removed azeotropically from the reaction mixture. The batch is concentrated and the crude 4-methyl-1-pyrrolidinylcyclohexene (1) which remains as a yellow oil is used in the next stage.
b) A mixture of 171.2 g of crude 4-methyl-1-pyrrolidinylcyclohexene (1) and 200.4 g of ethyl bromoacetate in 1.5 l of benzene is refluxed for 20 hours while stirring. The batch is mixed with 750 ml of water and refluxed again for 3 hours with boiling. After 1 hour, 250 ml of 10% aqueous ammonia solution are also added. The organic phase is then separated off, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude 4-methyl-cyclohexanone-2-acetic acid ethyl ester is used directly in the next stage.
c) 200.1 g of crude ethyl 4-methylcyclohexanone-2-acetic acid ester and 50.0 g of hydrazine hydrate are stirred under reflux in 600 ml of absolute ethanol and 100 ml of glacial acetic acid in a stream of nitrogen for 5 hours. The dark solution is completely concentrated in vacuo and then between
Chloroform and 10% aqueous sodium hydroxide solution distributed. The organic phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated again in vacuo. The oil obtained crystallizes with the addition
1200 ml of ether. After a single recrystallization from ethyl acetate, the analytically pure 2,3,4,4a, 5,6,7,8-octahydro-6-methyl-3-cinnolinone with the melting point 116 to 1180 is obtained.
d) A mixture of 35.6 is added dropwise over 1 hour to a boiling solution of 39.0 g of 2,3,4,4a, 5,6,7,8 octahydro-6-methyl-3-cinnolinone in 200 ml of chloroform g of bromine in 75 ml of chloroform. After the addition, the batch is stirred for a further hour at the same temperature and, after thorough cooling with ice, the precipitated hydrobromide of the reaction product is filtered off. This is taken up in 150 ml of concentrated aqueous ammonia solution and, after a brief exposure, the insoluble 5,6,7,8-tetrahydro-3-hydroxy6-methylcinnoline is filtered off. After recrystallization from acetonitrile: 193 to 195 (decomposition).
e) 27.5 g of 8-tetrahydro-3-hydroxy-6-methylcinnoline are suspended in 120 ml of phosphorus oxychloride and heated to the boil with stirring. The resulting solution is stirred at the boiling point for 1 hour and then concentrated to an oil in vacuo. 150 ml of ice / water and 401 mol of concentrated ammonia solution are added to this, and this aqueous phase is extracted twice with a total of 300 ml of chloroform. The extracts are washed in sequence with 100 ml of water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a semicrystalline oil. The analytically pure 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-methylcinnoline is dissolved out with n-hexane in the heat. It has a m.p. 65 to 67 (decomposition).
Example 5 3-Hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro (5H) cyclohepta- [c] pyridazine dihydrochloride
A slurry of 13.7 g of 3-chloro-6,7,8,9-tetrahydro (5H) cyclohepta [c] pyridazine in 100 ml of hydrazine hydrate is stirred in an oil bath of 90O for 12 hours, after 2l / 2 hours 30 ml of dioxane are added. The mixture is concentrated to the red oil, this is taken up in 300 ml of chloroform, a little of a second layer is separated off and the chloroform solution is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The pale yellow semicrystalline residue is immediately converted into the crystalline title compound with isopropanolic hydrochloric acid. After recrystallization from 95% ethanol: 225 to 2280 (decomposition).
The starting material can be prepared as follows: a) 1-pyrrolidinylcycloheptene (1): prepared analogously to Example 4a) from a mixture of 112.2 g of cycloheptanone and 106.7 g of pyrrolidine in 300 ml of benzene and 2.0 g of p-toluenesulfonic acid, Reaction time 96 hours, oily crude product processed further without purification.
b) Cycloheptanone-2-acetic acid ethyl ester: prepared analogously to Example 4b from a mixture of 291.5 g of crude 1-pyrrolidinylcycloheptene (1) and 400.4 g of ethyl bromoacetate in 1.5 l of benzene, reaction time 24 hours. The crude product is purified by distillation in a water jet vacuum, Kpl4 = 143 to 1590.
c) 2,3, 4,4a, 7,8,9-octahydro (5H) cyclohepta [c] pyridazinone (3): prepared analogously to Example 4c) from a mixture of 49.5 g of cycloheptanone-2-acetic acid ethyl ester and 12.5 g of hydrazine hydrate in 250 ml of 95% ethanol and 25 ml of glacial acetic acid, reaction time 4 hours. The yellow solution is concentrated in vacuo and the oily crude product that remains is crystallized from 200 ml of ether and recrystallized from 95% strength ethanol: mp 108-1090.
d) 6,7,8,9-Tetrahydro (5H) -3-hydroxycyclohepta [c] pyridazine: prepared analogously to Example 4d) from a mixture of 21.1 g 2,3,4,4a, 6,7, 8,9-Octahydro (5H) cyclohepta [c] pyridazinone (3) in 200 ml of chloroform and 26.1 g of bromine in 100 ml of chloroform. Total reaction time of two hours at boiling temperature. After thorough cooling with ice, 10% aqueous ammonia is added to the crude hydrobromide and the base formed is extracted with chloroform. M.p.
after recrystallization from 95% alcohol 200 to 203 (decomposition).
e) 3-chloro-6,7,8,9-tetrahydro (5H) cyclohepta [c] pyridazine: prepared analogously to Example 4e) from a mixture of 21.6 g 6,7,8,9-tetrahydro (5H) - 3-hydroxycyclohepta [cjpyridazine in 120 ml of phosphorus oxychloride. After recrystallization from n-hexane: 74 to 75 (decomposition).
EMI3.1