Die Erfindung betrifft neue Benzocycloheptapyridinderivate der Formel I, worin R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit Atomgewicht unter 80 bedeutet, R2 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen, deren Cycloalkylrest mindestens 4 Kohlenstoffatome enthält, Phenylalkyl mit 7-10 Kohlenstoffatomen und, falls R3 Wasserstoff bedeutet, auch für eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringsystems benachbart ist, oder eine Cyclopropylalkylgruppe mit 4-7 Kohlenstoffatomen steht, Rs Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R4 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man aus Verbindungen der Formel II, worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen in ihrem tricyclischen Ringgerüst (vgl. Formel IX) zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in den Positionen 4a und 11a. Es sind daher. zwei Isomeren-Gruppen möglich, nämlich Verbindungen, in welchen die Ringe B und C cis-verknüpft sind und Verbindungen, in welchen die Ringe B und C trans-verknüpft sind. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I bleibt die Verknüpfung der Ringe im tricyclischen Ringgerüst der jeweiligen Ausgangsverbindungen erhalten.
In den Verbindungen der Formel I bedeutet der Substituent R1 vorzugsweise Wasserstoff. Falls R1 für Halogen steht, so stellt diese vorzugsweise Chlor dar. Falls R1 für das vorstehend definierte Alkyl steht, stellt dieses insbesondere Methyl dar.
Der Substituent R2 steht bevorzugt für Wasserstoff oder eine vorstehend definierte Alkylgruppe, insbesondere Methyl oder Äthyl. Falls R2 für eine vorstehend definierte Alkenyloder Alkinylgruppe steht, so enthalten diese vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Falls R2 für die vorstehend definierte Phenylalkylgruppe steht, stellt diese insbesondere Phen äthyl dar. Falls R2 für die vorstehend definierte Cycloalkylalkylgruppe steht, so enthält deren Alkylenkette 1-4, vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylring enthält 4-6, vorzugsweise 4 Kohlenstoffatome.
Vorzugsweise steht der Substituent R3 für die vorstehend definierte Alkylgruppe und stellt insbesondere Methyl dar.
Vorzugsweise steht der Substituent R4 für Wasserstoff.
Falls R4 für die vorstehend definierte Alkylgruppe steht, stellt diese insbesondere Methyl dar.
Bevorzugt sind in den Verbindungen der Formel I die Ringe B und C (vgl. Formel (IX) trans-verknüpft.
Bevorzugt sind insbesondere solche Verbindungen der Formel I, worin Rl Wasserstoff bedeutet, R2 für Wasserstoff oder die vorstehend definierte Alkylgruppe, insbesondere für Methyl steht, R3 für die vorstehend definierte Alkylgruppe, insbesondere Methyl steht, R4 Wasserstoff bedeutet und die Ringe B und C trans-verknüpft sind.
Die Wasserabspaltung aus den Verbindungen der Formel II kann auf an sich bekannte Weise, z. B. durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel auf die Verbindungen der Formel II gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels erfolgen. Als wasserabspaltende Mittel können z. B. starke Säuren oder auch Säureanhydride oder Säurehalogenide verwendet werden. Falls R2 in den Verbindungen der Formel II für eine ungesättigte Gruppe steht, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von Säureanhydriden oder -halogeniden, z. B. Acetanhydrid oder Thionylchlorid, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und 100" C betragen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen können wie folgt erhalten werden: a') Verbindungen der Formel IIa, worin R1, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel m, worin Rl, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, reduziert. Die Reduktion kann z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid oder, falls R2 nicht für eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe steht, auch durch katalytische Hydrierung erfolgen.
Falls R2 für Benzyl steht, wird die Benzylgruppe bei der katalytischen Hydrierung ebenfalls abgespalten.
b') Verbindungen der Formel IIb, worin R1 und R4 obige Bedeutung besitzen und R2I für eine vorstehend für den Substituenten R2 definierte Alkyl, Cydoalkylalkyl- oder Phenylalkylgruppe steht, und R3I Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel lila, worin R1, R21 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IVa oder IVb, worin R3I obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt.
c') Verbindungen der Formel IIc, worin R1, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise durch hydrogenolytische Debenzylierung von entsprechenden N-Benzylverbindungen erhalten werden.
d') Verbindungen der Formel IIIb, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und R4I für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IIIc, worin R1 und R21 obige Bedeutung besitzen, mit vorzugsweise äquivalenten Mengen eines Alkylhalogenids, in Gegenwart einer starken Base, z. B. Kaliumtert.-butylat, alkyliert, aus allfällig erhaltenen N-Methylverbindungen der Formel Eb die Methylgruppe abspaltet und in die erhaltenen NH-Verbindungen weitere gewünschte R2-Reste auf an sich bekannte Weise durch Alkylierung einführt.
e') Verbindungen der Formel IMID, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten werden, indem man aus Verbindungen der Formelme, worin R1 obige Bedeutung besitzt, die Alkoxycarbonylgruppe nach zur Urethanspaltung üblichen Methoden abspaltet und in die erhaltenen NH-Verbindungen weitere gewünschte Reste R2 durch Alkylierung einführt.
f') Verbindungen der Formel mc und IIIe können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R211 die Bedeutungen von R21 besitzt oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, oder deren reaktionsfähige Säurederivate, z. B.
Säurehalogenide oder Ester, cyclisiert vorzugsweise in Gegenwart von Polyphosphorsäure. Die Verbindungen der Formel V besitzen in 3- und 4-Stellung des Piperidinringes zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Es sind daher zwei Isomeren-Gruppen möglich, nämlich Verbindungen, in welchen die Substituenten in 3- und 4-Stellung zueinander cis-ständig sind, und Verbindungen, in welchen diese Substituenten zueinander trans-ständig sind. Zur Cyclisierung kann ein Isomeren-Gemisch von Verbindungen der V eingesetzt werden. Die erhaltenen Cyclisierungsprodukte stellen dann Gemische aus cis Form und trans-Form der Verbindungen der Formel IIIc oder nIe dar. Diese Isomeren-Gemische lassen sich anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre einzelnen Isomeren auftrennen.
g') Verbindungen der Formel Va, worin R1 obige Bedeutung besitzt, können beispielsweise aus Verbindungen der Formel VI, worin R1 obige Bedeutung besitzt, durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart eines Platinoxydoder Palladium-Katalysators erhalten werden. Bei der Hydrierung entstehen Isomeren-Gemische von Verbindungen der Formel Va, in welchen die Substituenten in 3- und 4-Stellung des Piperidinringes zueinander entweder cis- oder trans-ständig sind.
h') Aus Verbindungen der Formel Va können die anderen Verbindungen der Formel V erhalten werden, indem man die Verbindungen der Formel Va durch mehrstündiges Kochen in konzentrierter Salzsäure hydrolysiert, die erhaltenen 3 -Benzyl- 4-piperidinessigsäuren zur Einführung des Restes R211 nach zur Aminoalkylierung üblichen Methoden alkyliert und allfällig erhaltene Ester der Säuren der Formel V anschliessend hydrolysiert.
i') Verbindungen der Formel VI können beispielsweise erhalten werden, indem man Piperidone der Formel VII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit Phosphonodiäthylacetaten der Formel VIII umsetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, beispielsweise eines Alkalimetallalkoholates.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
So zeigen die Verbindungen in Tierversuchen insbesondere für Antidepressiva typische Eigenschaften wie antagonistische Wirkungen gegenüber Tetrabenazin und Oxotremorin und hemmen z. B. in Ratten durch Tetrabenazin induzierte Katalepsie oder Ptosis und in Mäusen durch Oxotremorin erzeugte Hypothermie oder Tremor.
Aufgrund ihrer für Antidepressiva typischen Wirkungen sind die Verbindungen zur Behandlung psychischer Störungen, insbesondere von Depressionen, geeignet.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch' verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in galenischen Zubereitungen, wie z. B. Tabletten, Kapseln oder Lösungen, enthalten sein. Diese galenischen Zubereitungen können nach an sich bekannten Methoden dargestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 trans-2,3,4,4a,1 1,1 la-Hexahydro-2- methyl- 1H-benzo[5 , 6]cyclohepta[1 ,2-c]- pyridin
Eine Lösung von 12,0 g trans-2,3,4,4a,5,6,11,11a-Octahy- dro-2-methyl- 1H-benzo5 ,6]cyclohepta[1,2-c]pyridin-6-ol in 30 ml konz. Salzsäure und 30 ml Wasser wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 20 %iger Natronlauge alkalisch (pH 14) gestellt. Das ausgeschiedene Öl wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 20 ml Äthanol gelöst, mit einer Lösung von 6,0 g Fumarsäure in 40 ml Äthanol versetzt und das auskristallisierte Hydrogenfumarat der Titelverbindung wird nach dem Abkühlen filtriert und aus Äthanol umkristallisiert.
Smp.: 215-216 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) In eine Lösung von 136 g Phosphonoessigsäuretriäthylester in 125 ml Dimethylformamid werden unter Eiskühlung 67 g Kalium-tert-butylat portionenweise eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 105 g 3-Benzyl-4-oxo-1-piperidincarbonsäureäthylester in 90 ml abs. Toluol tropfenweise so versetzt, dass die Innentemperatur 35" nicht übersteigt. Nach dem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei 70" gerührt, auf 0-10 abgekühlt und tropfenweise mit 400 ml 2,5 N Salzsäure versetzt.
Nach Verdünnen mit 800 ml Benzol wird das Gemisch noch 30 Minuten gerührt, die organische Phase abgetrennt, mit 10 %iger Kaliumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei das 1-Äthoxycarbonyl-3-benzyl-4-piperidylidenessigsäureäthylester bei 160-165 /0,005 Torr übergeht.
b) Eine Lösung von 114 g 1-Äthoxycarbonyl-3-benzyl-4piperidylidenessigsäureäthylester in 120 ml Essigester wird in Gegenwart von 15 g 10%dem Palladium auf Kohle bei 10 Atü und 50 während 18 Stunden hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das als Rückstand verbleibende 1-Äthoxycarbonyl-3-benzyl-4-piperidinessigsäureäthylester (Isomerengemisch) wird ohne Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt.
c) Ein Gemisch von 114 g 1-Äthoxycarbonyl-3-benzyl-4piperidinessigsäureäthylester und 2 1 konz. Salzsäure wird unter Rühren 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird dann zur Trockne eingedampft und 2-3 Stunden bei 100" am Hochvakuum getrocknet. Das zurückbleibende rohe 3 -B enzyl-4-piperidinessigsäure-hydrochlorid (Isomerengemisch) wird für die nächste Stufe eingesetzt. Das rohe Produkt kann aus Aceton umkristallisiert werden, wobei das a-Isomere mit einem Smp. von 178-179 erhalten wird.
d) Ein Gemisch von 95 g 3-Benzyl-4-piperidinessigsäure- hydrochlorid (Isomerengemisch), 30 ml konz. Ammoniaklösung, 900 ml 33 %iger Formaldehydlösung und 140 ml 90%iger Ameisensäure wird 18 Stunden zum Sieden erhitzt.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und Versetzen mit 120 ml konz. Salzsäure wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand am Hochvakuum 5 Stunden bei 100" getrocknet. Das erhaltene rohe 3 -B enzyl- 1 -methyl-4-piperidinessigsäure-hydrochlorid (Isomerengemisch) wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
e) Das vorstehend erhaltene rohe Hydrochlorid wird in 2,5 1 absolutem Äthanol gelöst, mit 12 ml konz. Schwefelsäure versetzt, 24 Stunden zum Sieden erhitzt, dann nochmals mit 12 ml konz. Schwefelsäure versetzt und wieder 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck auf ca. 500 ml eingeengt, mit 2 1 Eiswasser verdünnt, mit Äther ausgewaschen und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Das ausgeschiedene Öl wird mit Äther ausgezogen, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei das 3-Benzyl-1-methyl-4-piperidinessigsäureäthylester (Isomerengemisch) bei 120-125 /0,02 Torr übergeht.
f) Zu 250 g auf 100" vorgeheizter Polyphosphorsäure werden 27 g 3-Benzyl-1-methyl-4-piperidinessigsäureäthylester langsam zugegeben, die Temperatur wird auf 1300 erhöht und das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es auf 1 1 Wasser gegossen, die erhaltene Lösung mit Äther ausgewaschen und mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt (pH 9-10). Das als Öl abgeschiedene 1,2,3,4,4a,5,11,11a-Octahy- dro-2-methyl-6H-benzo[5 ,6]cyclohepta[1,2-c]-pyridin-6-on wird mit Äther extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und am Hochvakuum destilliert. Sdp. des Isomerengemisches: 135-140"/0,05 Torr.
Isomerentrennung: Eine Lösung von 95 g des Isomeren- gemisches in 300 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 48 g Fumarsäure in 1000 ml Äthanol versetzt und bei Raumtemperatur 48 Stunden stehengelassen, wobei das trans 1,2, 3,4Pa, 5,11,1 la-Octahydro-2-methyl-6H-benzo[5,6]cyclo- hepta[1,2-b]pyridin-6-on-hydrogenfumarat auskristallisiert.
Smp. 201-202" (nach Umkristallisation aus Äthanol).
Die bei der ersten Kristallisation verbleibende Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser und mit Methylenchlorid versetzt und durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gestellt. Nach dem Abtrennen der organischen Lösung wird die wässrige Phase noch dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure in sein Hydrochlorid übergeführt. Nach mehrstündigem Stehen bei 0" wird das Hydrochlorid des cis- 1,2,3 ,4,4a,5, 11,1 la-Octahydro-2-methyl-6H-ben zo[5,6]cyclohepta{1,2-cpyridin-6-on abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. 241-243".
g) Zu einer Suspension von 8,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 550 ml wasserfreiem Äther lässt man eine Lösung von 10,0 g trans-1 ,2,3,4,4a,5, 11,1 la-Octahydro-2-methyl-6H-ben- zo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridin-6-on in 200 ml wasserfreiem Äther bei Raumtemperatur zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei gleicher Temperatur weiter und versetzt es bei 0-10" tropfenweise mit 150 ml Essigester. Nach Zutropfen von 80 ml Wasser filtriert man den anorganischen Rückstand, wäscht ihn mit Äther aus, trennt aus dem Filtrat das ausgeschiedene Wasser ab und trocknet die ätherische Lösung über Magnesiumsulfat.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels kann das erhaltene trans-2,3,4,4a,5,6,11,1 la-Octahydro-2-methyl- lH-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridin-6-ol aus Aceton umkristallisiert werden. Smp.: 193-194".
Beispiel 2 cis-2,3,4,4a,1 1,1 1a-Hexahydro-2-methyl-
1H-benzo[5,6jcyclohepta[1 ,2-cjpyridin
Analog Beispiel 1 wird aus 8,5 g cis-2,3,4,4a,5,11,11a-Oc tahydro-2-methyl-lH-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridin-6-ol (hergestellt analog Beispiel 1 g durch Reduktion von cis 1,2,3,4,4a,5,11,1 la-Octahydro-2-methyl-6H-benzo[5,6]cyclo- hepta[1,2-c]pyridin-6-on, Smp. 140-144"), 26 ml konz. Salzsäure und 26 ml Wasser die Titelverbindung hergestellt und als Hydrogenfumarat isoliert. Smp.: 116-120" (aus Äthanol/ Äther).
Beispiel 3 trans-2,3,4,4a,5, 11,1 1a-Hexahydro-2,6-di- methyl-1H-benzo[5,6jcyclohepta[1,2-c]- pyridin
12,5 g trans-2,3,4,4a,5,11,1 la-Octahydro-2,6-dimethyl- lH-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridin-6-ol werden in 180 ml konz. Salzsäure und 120 ml Wasser 15 Minuten zum Sieden erhitzt, unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und das als fester Rückstand verbleibende Hydrochlorid der Titelverbindung 2mal aus Aceton umknstallisiert. Smp.: 234-236".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer Lösung von 73 ml 2 M Methyllithium in Äther und 250 ml wasserfreiem Äther lässt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 13,0 g trans-1,2,3,4,4a,5,11,11a-Octahydro- 2-methyl-6H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]-pyridin-6-on in 250 ml wasserfreiem Benzol innerhalb von 1 Stunde zutropfen.
Das Reaktionsgemisch wird5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 700 ml 20 obige Ammoniumchloridlösung gegossen, die organische Lösung abgetrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und das erhaltene trans 2,3,4,4a,5,6,1 1,11 a-Octahydro-2,6-dimethyl-lH-benzo[5,6]- cyclohepta[1 ,2-c]pyridin-6-ol direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 4 trans-2,3,4,4a,5,11,11a-Hexahydro-2,5,6- trimethyl-1H-benzo [5,6]cyclohepta- [1,2-c]pyridin
7,0 g trans-2,3,4,4a,5,6,11,1 la-Octahydro-2,5,6-trime- thyl- 1H-benzo [5,6]cyclohepta[1,2-c]pyndin-6-ol werden in 100 ml konz. Salzsäure und 70 ml Wasser 30 Minuten zum Sieden erhitzt, auf 10" abgekühlt, das Reaktionsgemisch analog Beispiel 1 aufgearbeitet und die als Öl erhaltene Titelverbindung wird in das Hydrogenfumarat übergeführt und umkri- stallisiert. Smp.: 184-185" (aus Isopropanol).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer auf 50" vorgeheizten Lösung von 10,0 g trans-1,2,3 ,4,4a,5, 11,1 1a-Octahydro-2-methyl-6H-ben- zo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridin-6-on in 300 ml Cyclohexan werden 5,9 g Kalium-tert.-butylat unter Rühren langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei gleicher Temperatur gerührt, auf 20" abgekühlt und mit 7,2 g Methyljodid tropfenweise versetzt und anschliessend noch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 300 ml Wasser und 200 ml Benzol wird die organische Lösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das als Rückstand erhaltene trans 1,2,3,4,4a,5,11,1 1a-Octahydw-2,5-dimethyl-6H-benzo{5,6]- cyclohepta[1 ,2-cjpyridin-6-on wird zweimal aus Äther/Hexan umkristallisiert. Smp.: 101-102".
b) Analog Beispiel 3 a) wird aus 6,5 g obigem Produkt in 120 ml wasserfreiem Benzol und 34,5 ml 2 M Methyffithlurn in Äther und 120 ml wasserfreiem Äther das trans 2,3 4 4a 5 6 11 11a-Octahydro-2,5,6-trimethyl-iH-benzo[5,6]- cyclohepta[l,2-c]pyridin-6-ol hergestellt und roh weiterverarbeitet.
Analog Beispielen 1-4 können auch die folgenden 2,3,4,4a, 11,1 1a-Hexahydro-1H-benzo [5,6jcyclohepta[1 ,2-c]- pyridinderivate durch Wasserabspaltung aus entsprechenden 2,3,4,4a,5,6,11,11a-Octahydro-lH-benzo[5,6]cyclohepta- [1,2-c]pyridin-6-olen hergestellt werden:
EMI4.1
<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Struktur <SEP> Smp.
<tb> Nr.
<tb> 4A <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> -CHa <SEP> H <SEP> cis <SEP> HCl*: <SEP> 284-285"
<tb> 4B <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> HCl*: <SEP> 246-247"
<tb> 4C <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> trans <SEP> HCl*: <SEP> 233-234"
<tb> 4D <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> cis <SEP> HCl": <SEP> 1 <SEP> ab <SEP> 255"
<tb> 4E <SEP> H <SEP> -C2Hs <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> trans <SEP> hfu'***:
<SEP> 189-190"
<tb> <SEP> CH3
<tb> 4F <SEP> H <SEP> -Ct <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> trans <SEP> hfu***: <SEP> 220221
<tb> <SEP> CH3
<tb> 4G <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> trans <SEP> heu:. <SEP> 215-216"
<tb> 4H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> cis <SEP> HClk: <SEP> Z* <SEP> ab <SEP> 262"
<tb> 41 <SEP> 8-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> hfu*.:.'*: <SEP> 184-186"
<tb> 4J <SEP> 8-Cl <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> hfu <SEP> Z <SEP> ab <SEP> 184"
<tb> 4K <SEP> 8-Cl <SEP> -CHs <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> trans <SEP> hfu**: <SEP> Z* <SEP> ab <SEP> 206"
<tb> 4L <SEP> H <SEP> CH2-CH2Q <SEP> H3 <SEP> H <SEP> trans
<tb> 4M <SEP> H <SEP> -CH2-CH,Q <SEP> H <SEP> H <SEP> trans
<tb> 4N <SEP> H <SEP> -CH2-CH2 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> trans <SEP> hmlk**b: <SEP> 174-175"
<tb>
* HCl = Hydrochlorid ** Z = Zersetzung *** hfu = Hydrogenfumarat **** hml = Hydrogenmaleinat
EMI4.2
EMI5.1
EMI6.1
The invention relates to new benzocycloheptapyridine derivatives of the formula I, in which R1 denotes hydrogen, alkyl with 1-4 carbon atoms or halogen with an atomic weight of less than 80, R2 denotes hydrogen, an alkyl group with 14 carbon atoms or a cycloalkylalkyl group with 5-10 carbon atoms whose cycloalkyl radical has at least 4 carbon atoms contains, phenylalkyl with 7-10 carbon atoms and, if R3 is hydrogen, also represents an alkenyl or alkynyl group with 3-6 carbon atoms, the multiple bond of which is not adjacent to the nitrogen atom of the tricyclic ring system, or a cyclopropylalkyl group with 4-7 carbon atoms, Rs denotes hydrogen or alkyl with 1-4 carbon atoms and R4 denotes hydrogen or alkyl with 1-4 carbon atoms,
and their acid addition salts and processes for their preparation.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by splitting off water from compounds of the formula II in which R1, R2, R3 and R4 have the above meaning and, if desired, converting the resulting compounds of the formula I into their acid addition salts.
The compounds of the formula I have in their tricyclic ring structure (cf. formula IX) two asymmetric carbon atoms in positions 4a and 11a. There are therefore. two isomer groups are possible, namely compounds in which the rings B and C are cis-linked and compounds in which the rings B and C are trans-linked. In the process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula I, the linkage of the rings in the tricyclic ring structure of the respective starting compounds is retained.
In the compounds of the formula I, the substituent R1 is preferably hydrogen. If R1 stands for halogen, this preferably represents chlorine. If R1 stands for the above-defined alkyl, this is in particular methyl.
The substituent R2 preferably represents hydrogen or an alkyl group defined above, in particular methyl or ethyl. If R2 stands for an alkenyl or alkynyl group defined above, these preferably contain 3 or 4 carbon atoms. If R2 represents the phenylalkyl group defined above, this represents in particular phenethyl. If R2 represents the cycloalkylalkyl group defined above, its alkylene chain contains 1-4, preferably 1-2 carbon atoms and the cycloalkyl ring contains 4-6, preferably 4 carbon atoms.
The substituent R3 preferably represents the alkyl group defined above and in particular represents methyl.
The substituent R4 is preferably hydrogen.
If R4 represents the alkyl group defined above, this represents in particular methyl.
In the compounds of the formula I, the rings B and C (cf. formula (IX)) are preferably trans-linked.
Particular preference is given to those compounds of the formula I in which R1 is hydrogen, R2 is hydrogen or the alkyl group defined above, in particular methyl, R3 is the alkyl group defined above, in particular methyl, R4 is hydrogen and the rings B and C are trans- are linked.
The elimination of water from the compounds of formula II can be carried out in a manner known per se, for. B. by the action of suitable dehydrating agents on the compounds of formula II, optionally with the addition of an organic solvent which is inert under the reaction conditions. As dehydrating agents such. B. strong acids or acid anhydrides or acid halides can be used. If R2 in the compounds of the formula II is an unsaturated group, the reaction is preferably carried out in the presence of acid anhydrides or halides, e.g. B. acetic anhydride or thionyl chloride performed.
The reaction temperature can be between 0 and 100.degree.
The compounds of the formula I obtained according to the invention can be in the form of the free bases or their acid addition salts. The free bases can be converted into their acid addition salts in a manner known per se and vice versa.
The starting compounds can be obtained as follows: a ') Compounds of the formula IIa in which R1, R2 and R4 have the above meanings can be obtained, for example, by reducing compounds of the formula m in which R1, R2 and R4 have the above meanings. The reduction can e.g. B. with lithium aluminum hydride or sodium borohydride or, if R2 is not an alkenyl or alkynyl group, also be carried out by catalytic hydrogenation.
If R2 stands for benzyl, the benzyl group is also split off in the catalytic hydrogenation.
b ') Compounds of the formula IIb in which R1 and R4 have the above meaning and R2I is an alkyl, cycloalkylalkyl or phenylalkyl group defined above for the substituent R2, and R3I is alkyl having 1-4 carbon atoms, can be obtained, for example, by Compounds of the formula purple, in which R1, R21 and R4 have the above meaning, with compounds of the formula IVa or IVb, in which R3I has the above meaning and X is chlorine, bromine or iodine.
c ') Compounds of the formula IIc in which R1, R3 and R4 have the above meanings can be obtained, for example, by hydrogenolytic debenzylation of corresponding N-benzyl compounds.
d ') Compounds of the formula IIIb, in which R1 and R2 have the above meaning and R4I is alkyl having 1-4 carbon atoms, can, for. B. be obtained by compounds of formula IIIc, wherein R1 and R21 have the above meaning, with preferably equivalent amounts of an alkyl halide, in the presence of a strong base, for. B. potassium tert-butoxide, alkylated, the methyl group is split off from any N-methyl compounds of the formula Eb obtained, and further desired R2 radicals are introduced into the NH compounds obtained in a manner known per se by alkylation.
e ') Compounds of the formula IMID, in which R1 and R2 have the above meaning, can be obtained, for example, by splitting off the alkoxycarbonyl group from compounds of the formula in which R1 has the above meaning, using methods customary for urethane cleavage and converting further into the NH compounds obtained introduces desired radicals R2 by alkylation.
f ') Compounds of the formula mc and IIIe can be obtained, for example, by adding compounds of the formula V in which R1 has the above meaning and R211 has the meanings of R21 or is an alkoxycarbonyl group, or their reactive acid derivatives, e.g. B.
Acid halides or esters, preferably cyclized in the presence of polyphosphoric acid. The compounds of the formula V have two asymmetric carbon atoms in the 3- and 4-positions of the piperidine ring. Two isomer groups are therefore possible, namely compounds in which the substituents in the 3- and 4-positions are cis to one another and compounds in which these substituents are trans to one another. An isomer mixture of compounds of V can be used for the cyclization. The cyclization products obtained then represent mixtures of the cis form and trans form of the compounds of the formula IIIc or nIe. These isomer mixtures can then be separated into their individual isomers in a manner known per se.
g ') Compounds of the formula Va in which R1 has the above meaning can be obtained, for example, from compounds of the formula VI in which R1 has the above meaning by catalytic hydrogenation, preferably in the presence of a platinum oxide or palladium catalyst. The hydrogenation gives rise to isomer mixtures of compounds of the formula Va in which the substituents in the 3- and 4-position of the piperidine ring are either cis or trans to one another.
h ') The other compounds of the formula V can be obtained from compounds of the formula Va by hydrolyzing the compounds of the formula Va by boiling for several hours in concentrated hydrochloric acid and the 3-benzyl-4-piperidine acetic acids obtained to introduce the radical R211 to the aminoalkylation customary methods alkylated and any esters obtained of the acids of the formula V then hydrolyzed.
i ') Compounds of the formula VI can be obtained, for example, by reacting piperidones of the formula VII, in which R1 has the above meaning, with phosphonodiethylacetates of the formula VIII. The reaction is preferably carried out in the presence of a basic condensing agent, for example an alkali metal alcoholate.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts are distinguished by interesting pharmacological properties and can therefore be used as medicaments.
In animal experiments, for example, the compounds show properties typical of antidepressants, such as antagonistic effects on tetrabenazine and oxotremorine, and inhibit z. B. catalepsy or ptosis induced by tetrabenazine in rats and oxotremorine induced hypothermia or tremor in mice.
Because of their effects typical of antidepressants, the compounds are suitable for the treatment of mental disorders, in particular of depression.
As remedies, the compounds of formula I and their physiologically 'acceptable acid addition salts can be used together with customary pharmaceutical auxiliaries in pharmaceutical preparations, such as. B. tablets, capsules or solutions may be included. These pharmaceutical preparations can be prepared by methods known per se.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 trans-2,3,4,4a, 1 1,1la-hexahydro-2-methyl-1H-benzo [5, 6] cyclohepta [1, 2-c] pyridine
A solution of 12.0 g of trans-2,3,4,4a, 5,6,11,11a-octahydro-2-methyl-1H-benzo5,6] cyclohepta [1,2-c] pyridine-6 -ol in 30 ml conc. Hydrochloric acid and 30 ml of water are refluxed for 15 minutes, cooled, diluted with 200 ml of water and made alkaline (pH 14) with 20% sodium hydroxide solution. The separated oil is extracted with methylene chloride, the organic phase washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The oily residue is dissolved in 20 ml of ethanol, a solution of 6.0 g of fumaric acid in 40 ml of ethanol is added and the hydrogen fumarate of the title compound which has crystallized out is filtered after cooling and recrystallized from ethanol.
M.p .: 215-216.
The starting material can be prepared as follows: a) 67 g of potassium tert-butoxide are added in portions to a solution of 136 g of triethyl phosphonoacetate in 125 ml of dimethylformamide while cooling with ice. The reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature and treated with a solution of 105 g of 3-benzyl-4-oxo-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester in 90 ml of abs. Toluene is added dropwise so that the internal temperature does not exceed 35 ". After the dropwise addition, the reaction mixture is stirred for 18 hours at 70", cooled to 0-10 and 400 ml of 2.5N hydrochloric acid are added dropwise.
After dilution with 800 ml of benzene, the mixture is stirred for a further 30 minutes, the organic phase is separated off, washed with 10% strength potassium carbonate solution and with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is distilled in a high vacuum, the 1-ethoxycarbonyl-3-benzyl-4-piperidylideneacetic acid ethyl ester passing over at 160-165 / 0.005 Torr.
b) A solution of 114 g of 1-ethoxycarbonyl-3-benzyl-4piperidylideneacetic acid ethyl ester in 120 ml of ethyl acetate is hydrogenated in the presence of 15 g of 10% palladium on carbon at 10 atmospheres and 50 for 18 hours. After the catalyst has been separated off, the solvent is evaporated off under reduced pressure. The 1-ethoxycarbonyl-3-benzyl-4-piperidine acetate (mixture of isomers) remaining as residue is used for the next stage without purification.
c) A mixture of 114 g of 1-ethoxycarbonyl-3-benzyl-4piperidinessigsäureäthylester and 2 1 conc. Hydrochloric acid is heated to boiling with stirring for 24 hours. The resulting solution is then evaporated to dryness and dried for 2-3 hours at 100 "in a high vacuum. The remaining crude 3-benzyl-4-piperidine acetic acid hydrochloride (isomer mixture) is used for the next stage. The crude product can be recrystallized from acetone the α-isomer with a m.p. 178-179 is obtained.
d) A mixture of 95 g of 3-benzyl-4-piperidinessigsäure- hydrochloride (mixture of isomers), 30 ml of conc. Ammonia solution, 900 ml of 33% formaldehyde solution and 140 ml of 90% formic acid are heated to the boil for 18 hours.
After cooling to room temperature and adding 120 ml of conc. Hydrochloric acid, the mixture is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is dried in a high vacuum for 5 hours at 100 ". The resulting crude 3-benzyl-1-methyl-4-piperidine acetic acid hydrochloride (isomer mixture) is reacted further without purification.
e) The crude hydrochloride obtained above is dissolved in 2.5 1 of absolute ethanol, with 12 ml of conc. Added sulfuric acid, heated to boiling for 24 hours, then again with 12 ml of conc. Added sulfuric acid and heated to boiling again for 24 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to approx. 500 ml, diluted with 2 l of ice water, washed with ether and treated with conc. Sodium hydroxide solution made alkaline. The precipitated oil is extracted with ether, the extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is distilled in a high vacuum, the ethyl 3-benzyl-1-methyl-4-piperidine acetate (mixture of isomers) passing over at 120-125 / 0.02 Torr.
f) To 250 g of polyphosphoric acid preheated to 100 ", 27 g of ethyl 3-benzyl-1-methyl-4-piperidine acetate are slowly added, the temperature is increased to 1,300 and the reaction mixture is stirred at this temperature for 2 hours it is poured into 1 liter of water, the solution obtained is washed out with ether and made alkaline with potassium carbonate (pH 9-10). The 1,2,3,4,4a, 5,11,11a-octahydro-2 separated as an oil Methyl-6H-benzo [5, 6] cyclohepta [1,2-c] pyridin-6-one is extracted with ether, the extracts are washed with water, dried over sodium sulfate, evaporated and distilled in a high vacuum Mixture of isomers: 135-140 "/ 0.05 torr.
Isomer separation: A solution of 95 g of the isomer mixture in 300 ml of ethanol is mixed with a solution of 48 g of fumaric acid in 1000 ml of ethanol and left to stand at room temperature for 48 hours, the trans 1,2, 3,4 Pa, 5,11, 1 la-octahydro-2-methyl-6H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridin-6-one hydrogen fumarate crystallized out.
M.p. 201-202 "(after recrystallization from ethanol).
The mother liquor remaining in the first crystallization is evaporated to dryness, the residue is mixed with water and methylene chloride and made alkaline by adding sodium hydroxide solution. After the organic solution has been separated off, the aqueous phase is extracted three more times with methylene chloride, the combined organic solutions are washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The residue is dissolved in isopropanol and converted into its hydrochloride with ethereal hydrochloric acid. After standing at 0 "for several hours, the hydrochloride of cis-1,2,3, 4,4a, 5, 11,1la-octahydro-2-methyl-6H-ben zo [5,6] cyclohepta {1,2- cpyridin-6-one filtered off and recrystallized from isopropanol. Mp. 241-243 ".
g) To a suspension of 8.0 g of lithium aluminum hydride in 550 ml of anhydrous ether, a solution of 10.0 g of trans-1, 2,3,4,4a, 5, 11,1 la-octahydro-2-methyl- 6H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-c] pyridin-6-one in 200 ml of anhydrous ether is added dropwise at room temperature, the reaction mixture is stirred for a further hour at the same temperature and it is added dropwise at 0-10 " with 150 ml of ethyl acetate After the dropwise addition of 80 ml of water, the inorganic residue is filtered off, washed out with ether, the separated water is separated from the filtrate and the ethereal solution is dried over magnesium sulfate.
After evaporation of the solvent, the trans-2,3,4,4a, 5,6,11,1la-octahydro-2-methyl-1H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-c] pyridine- 6-ol can be recrystallized from acetone. M.p .: 193-194 ".
Example 2 cis-2,3,4,4a, 1 1,1 1a-hexahydro-2-methyl-
1H-benzo [5,6jcyclohepta [1,2-cjpyridine
Analogously to Example 1, 8.5 g of cis-2,3,4,4a, 5,11,11a-Oc tahydro-2-methyl-1H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-c] pyridine 6-ol (prepared analogously to Example 1 g by reducing cis 1,2,3,4,4a, 5,11,1la-octahydro-2-methyl-6H-benzo [5,6] cyclohepta [1, 2-c] pyridin-6-one, m.p. 140-144 "), 26 ml conc. Hydrochloric acid and 26 ml water, the title compound was prepared and isolated as hydrogen fumarate. Mp .: 116-120" (from ethanol / ether).
Example 3 trans-2,3,4,4a, 5,11,11a-hexahydro-2,6-dimethyl-1H-benzo [5,6jcyclohepta [1,2-c] pyridine
12.5 g of trans-2,3,4,4a, 5,11,1la-octahydro-2,6-dimethyl-1H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-c] pyridin-6-ol are concentrated in 180 ml. Hydrochloric acid and 120 ml of water were heated to boiling for 15 minutes, evaporated to dryness under reduced pressure and the hydrochloride of the title compound, which remained as a solid residue, was reprecipitated twice from acetone. M.p .: 234-236 ".
The starting material can be obtained as follows: a) A solution of 13.0 g of trans-1,2,3,4,4a, 5 is added at room temperature to a solution of 73 ml of 2M methyllithium in ether and 250 ml of anhydrous ether Add dropwise, 11,11a-octahydro-2-methyl-6H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-c] pyridin-6-one in 250 ml of anhydrous benzene over the course of 1 hour.
The reaction mixture is stirred for 5 hours at room temperature, poured onto 700 ml of the above ammonium chloride solution, the organic solution is separated off and the aqueous phase is extracted by shaking with methylene chloride. The combined organic solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated and the resulting trans 2,3,4,4a, 5,6,1 1,11 a-octahydro-2,6-dimethyl-1H-benzo [5, 6] - cyclohepta [1,2-c] pyridin-6-ol processed further directly.
Example 4 trans-2,3,4,4a, 5,11,11a-hexahydro-2,5,6-trimethyl-1H-benzo [5,6] cyclohepta- [1,2-c] pyridine
7.0 g of trans-2,3,4,4a, 5,6,11,1la-octahydro-2,5,6-trimethyl-1H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-c ] pyndin-6-ol are concentrated in 100 ml. Hydrochloric acid and 70 ml of water are heated to the boil for 30 minutes, cooled to 10 ", the reaction mixture is worked up as in Example 1 and the title compound obtained as an oil is converted into the hydrogen fumarate and recrystallized. Mp .: 184-185" (from isopropanol).
The starting material can be obtained as follows: a) To a 50 "preheated solution of 10.0 g of trans-1,2,3, 4,4a, 5, 11,1 1a-octahydro-2-methyl-6H-ben - zo [5,6] cyclohepta [1,2-c] pyridin-6-one in 300 ml of cyclohexane, 5.9 g of potassium tert-butoxide are slowly added while stirring. The reaction mixture is stirred for 15 minutes at the same temperature. cooled to 20 "and treated with 7.2 g of methyl iodide dropwise and then stirred for a further 4 hours at room temperature. After adding 300 ml of water and 200 ml of benzene, the organic solution is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The trans 1,2,3,4,4a, 5,11,1 1a-octahydw-2,5-dimethyl-6H-benzo {5,6] -cyclohepta [1,2-cjpyridin-6-one obtained as residue is recrystallized twice from ether / hexane. M.p .: 101-102 ".
b) Analogously to Example 3 a), the trans 2,3 4 4a 5 6 11 11a-octahydro-2 is obtained from 6.5 g of the above product in 120 ml of anhydrous benzene and 34.5 ml of 2 M methyffithlurn in ether and 120 ml of anhydrous ether , 5,6-trimethyl-iH-benzo [5,6] -cyclohepta [1,2-c] pyridin-6-ol produced and processed further in the crude state.
Analogously to Examples 1-4, the following 2,3,4,4a, 11,1 1a-hexahydro-1H-benzo [5,6jcyclohepta [1,2-c] pyridine derivatives can also be used by splitting off water from the corresponding 2,3,4, 4a, 5,6,11,11a-octahydro-1H-benzo [5,6] cyclohepta- [1,2-c] pyridin-6-ols can be prepared:
EMI4.1
<tb> Example <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Structure <SEP> Smp.
<tb> No.
<tb> 4A <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> -CHa <SEP> H <SEP> cis <SEP> HCl *: <SEP> 284-285 "
<tb> 4B <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> HCl *: <SEP> 246-247 "
<tb> 4C <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> trans <SEP> HCl *: <SEP> 233-234 "
<tb> 4D <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> cis <SEP> HCl ": <SEP> 1 <SEP> from <SEP> 255"
<tb> 4E <SEP> H <SEP> -C2Hs <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> trans <SEP> hfu '***:
<SEP> 189-190 "
<tb> <SEP> CH3
<tb> 4F <SEP> H <SEP> -Ct <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> trans <SEP> hfu ***: <SEP> 220221
<tb> <SEP> CH3
<tb> 4G <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> trans <SEP> hay :. <SEP> 215-216 "
<tb> 4H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> cis <SEP> HClk: <SEP> Z * <SEP> from <SEP> 262 "
<tb> 41 <SEP> 8-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> hfu *.:. '*: <SEP> 184-186 "
<tb> 4J <SEP> 8-Cl <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> trans <SEP> hfu <SEP> Z <SEP> from <SEP> 184 "
<tb> 4K <SEP> 8-Cl <SEP> -CHs <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> trans <SEP> hfu **: <SEP> Z * <SEP> from <SEP> 206 "
<tb> 4L <SEP> H <SEP> CH2-CH2Q <SEP> H3 <SEP> H <SEP> trans
<tb> 4M <SEP> H <SEP> -CH2-CH, Q <SEP> H <SEP> H <SEP> trans
<tb> 4N <SEP> H <SEP> -CH2-CH2 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> trans <SEP> hmlk ** b: <SEP> 174-175 "
<tb>
* HCl = hydrochloride ** Z = decomposition *** hfu = hydrogen fumarate **** hml = hydrogen maleate
EMI4.2
EMI5.1
EMI6.1